UA110965C2 - Застосування 3-(5-аміно-2-метил-4-оксохіназолін-3(4h)-іл)-піперидин-2,6-діону в лікуванні імунних і запальних захворювань - Google Patents
Застосування 3-(5-аміно-2-метил-4-оксохіназолін-3(4h)-іл)-піперидин-2,6-діону в лікуванні імунних і запальних захворювань Download PDFInfo
- Publication number
- UA110965C2 UA110965C2 UAA201311940A UAA201311940A UA110965C2 UA 110965 C2 UA110965 C2 UA 110965C2 UA A201311940 A UAA201311940 A UA A201311940A UA A201311940 A UAA201311940 A UA A201311940A UA 110965 C2 UA110965 C2 UA 110965C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- skin
- scleroderma
- cells
- patient
- Prior art date
Links
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 62
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 44
- RSNPAKAFCAAMBH-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound CC1=NC2=CC=CC(N)=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O RSNPAKAFCAAMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 170
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 71
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 35
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 92
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 58
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 57
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 31
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 31
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 31
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 30
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 30
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 18
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 17
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 13
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 13
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 13
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims description 12
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims description 11
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 10
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 7
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 7
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 7
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 claims description 5
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032912 Local swelling Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 4
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 4
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims description 3
- 201000003088 Limited Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024140 Limited cutaneous systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000010339 dilation Effects 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 3
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 101150095408 CNMD gene Proteins 0.000 claims description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002266 amputation Methods 0.000 claims description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 claims description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 2
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 claims description 2
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 claims 2
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 claims 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims 1
- 241001482237 Pica Species 0.000 claims 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 claims 1
- 206010050637 Skin tightness Diseases 0.000 claims 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 claims 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims 1
- 101150021123 msrA gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 50
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 50
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 29
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 21
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 20
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 17
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 17
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 17
- -1 i.e. Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 15
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 13
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 10
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 10
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 9
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 7
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 6
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 6
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 6
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 6
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 5
- 101000840540 Homo sapiens Iduronate 2-sulfatase Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000002957 persistent organic pollutant Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 4
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 206010040867 Skin hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 4
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003720 plasmablast Anatomy 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 3
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000011947 six minute walk test Methods 0.000 description 3
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical group C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 101000766306 Homo sapiens Serotransferrin Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102100028647 Mu-type opioid receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710178223 Mu-type opioid receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000012192 Mucous membrane pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 201000004997 drug-induced lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 108010055790 immunoglobulin B Proteins 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC1 PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- FGCSIJPPCNCQJB-FAOVPRGRSA-M sodium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O FGCSIJPPCNCQJB-FAOVPRGRSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEPOKWHJYJXUGD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylmethoxyphenyl)-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CSC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=N1 OEPOKWHJYJXUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KJDSORYAHBAGPP-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-diaminophenyl)benzene-1,2-diamine;hydron;tetrachloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 KJDSORYAHBAGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 240000005369 Alstonia scholaris Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 241000023814 Apisa Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 1
- 108090000749 Aurora kinase B Proteins 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009299 Benign Mucous Membrane Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- 102100031092 C-C motif chemokine 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710155856 C-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100031102 C-C motif chemokine 4 Human genes 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004709 Chlorinated polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000018728 Inhibitor of Differentiation Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052370 Inhibitor of Differentiation Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100030126 Interferon regulatory factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000000209 Isaacs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010064281 Malignant atrophic papulosis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072359 Neuromyotonia Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920012485 Plasticized Polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 241001154506 Vatica papuana Species 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 241000212749 Zesius chrysomallus Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000027625 autoimmune inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002769 b effector cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001601 blood-air barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N bosentan hydrate Chemical compound O.COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000012578 cell culture reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000014564 chemokine production Effects 0.000 description 1
- 239000002820 chemotaxin Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229920005558 epichlorohydrin rubber Polymers 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CGPRUXZTHGTMKW-UHFFFAOYSA-N ethene;ethyl prop-2-enoate Chemical compound C=C.CCOC(=O)C=C CGPRUXZTHGTMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 102000057422 human IDS Human genes 0.000 description 1
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 108010051920 interferon regulatory factor-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920000554 ionomer Polymers 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 108091027597 miR-1d stem-loop Proteins 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 230000028550 monocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M sodium;(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyloxy-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate Chemical compound [Na+].O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C([O-])=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229920006027 ternary co-polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920011532 unplasticized polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 230000003845 vascular endothelial function Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000002982 water resistant material Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940026385 zzip Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу застосування сполуки І для модулювання активності лімфоцитів, включаючи активність В-клітин і/або Т-клітин, при імунних захворюваннях або запальних захворюваннях.
Description
1. Перехресне посилання на споріднені заявки
По даній заявці вимагається пріоритет на основі попередньої патентної заявки США Мо 61/451995, поданої 11 березня 2011 р., і попередньої патентної заявки США Мо 61/480272, поданої 28 квітня 2011 р., повний зміст яких включений в даний документі за допомогою посилання. 2. Список послідовностей
Дана заявка подана разом зі списком послідовностей, представленим у вигляді файлу з назвою 12827-263-228 5ецді ісііпд. хі, розміром 6571 байт, створеного 8 березня 2012 р. Повний зміст списку послідовностей включений в даний документ за допомогою посилання. 3. Галузь техніки
Даний винахід стосується способів лікування, запобігання і/або контролювання захворювань, пов'язаних з активністю лімфоцитів, включаючи активність В-клітин і/або Т-клітин, наприклад, імунних захворювань або запальних захворювань, що включає введення сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера, рацемічної суміші, спів-кристала, клатрату або поліморфа, де сполука І являє собою 3-(5-аміно-2-метил-4- оксохіназолін-3(4Н)-іл)піперидин-2,6-діон. У даному документі також представлені фармацевтичні композиції і режими дозування для такого лікування, запобігання і/або контролювання. 4. Рівень техніки
Запальні і імунні захворювання, що модулюються активністю лімфоцитів, включаючи активність В-клітин і/або Т-клітин, такі як вовчак, склеродермія, синдром Шегрена, АМСА- індукований васкуліт, антифосфоліпідний синдром і міастенія, продовжують залишатися важливими медичними проблемами.
Вовчак або системний червоний вовчак, являє собою сукупність аутоїмунних захворювань, які можуть спричиняти хронічне запалення в різних частинах тіла, особливо в шкірі, суглобах, крові і нирках. Імунна система організму звичайно виробляє білки, що називаються антитілами, для захисту організму від вірусів, бактерій і інших чужорідних матеріалів (тобто, антигенів). При аутоїмунних захворюваннях, таких як вовчак, імунна система втрачає здатність розрізняти антигени і власні клітини і тканини, і може продукувати антитіла, спрямовані проти власних
Зо клітин і тканин, з утворенням імунних комплексів. Ці імунні комплекси можуть нагромаджуватися в тканинах і спричиняти запалення, пошкодження тканин і/або болю. Три найпоширеніші типи вовчака включають системний червоний вовчак (СЧВ) (ЗЕ), шкірний червоний вовчак (ШЧВ) (СІЕ) і медикаментозний вовчак. Більш докладний опис вовчака або системного червоного вовчака, можна знайти в книзі Умайасе, 2000, Те Гири5 ВооК: А Сиціде ог Раїїепіб5 апа ТНеїг
Еатійев5, Охіога Опімегейу Ргез5, перероблене і доповнене видання, повний зміст якого включений в даний документ за допомогою посилання.
Склеродермія є рідкісним захворюванням, зі стабільною частотою зустрічальності приблизно 19 випадків на 1 мільйон чоловік. Точна причина виникнення склеродермії невідома.
Аномалії включають аутоїмунні вияви і зміну функції ендотеліальних клітин і фібробластів.
Системна склеродермія звичайно починається з потовщення шкіри, як правило, на пальцях, що супроводжується синдромом Рейно. Хвороба Рейно звичайно передує подальшим виявам системної склеродермії. На ранніх стадіях захворювання уражені ділянки шкіри можуть бути опухлими і м'якими. Як правило, потовщені і затверділі ділянки шкіри знаходяться переважно на обличчі, руках і пальцях. Часто має місце склеродактилія. Шум тертя сухожиль часто визначається при пальпації і може супроводжуватися болем. На більш пізніх стадіях захворювання можуть виникати виразки на пальцях і відбуватися аутоампутація. Характерною рисою є порушення моторики шлунково-кишкового тракту, що часто виявляється у вигляді печії або діареї з порушенням всмоктування або псевдообструкцією. Уперше виникаюча гіпертензія або ниркова недостатність є виявами супутнього пошкодження судин. Також можливий розвиток серцевої недостатності або аритмії через серцевий фіброз. (Наспиа Е., І ашпау 0., Оіадпові5 апа сіазвіїісаніоп ої зувієтіс зсіеговів, Сіїп Нем АПегду Іттипої! 2010; 40(2): 78-83).
Основними виявами склеродермії і, зокрема, системного склерозу, є надлишковий синтез і відкладення колагену, ендотеліальна дисфункція, спазм, колапс і облітерація в результаті фіброзу. З точки зору діагностики, важливим клінічним параметром є потовщення шкіри безпосередньо поблизу зап'ястно-фалангових суглобів. Синдром Рейно є частим, майже універсальним компонентом склеродермії. Він діагностується по зміні кольору шкіри під впливом холоду. Ішемія і потовщення шкіри є симптомами хвороби Рейно.
Як і раніше існує потреба в профілактичних або терапевтичних лікарських засобах, які можна використовувати для лікування або запобігання імунним або запальним захворюванням,
включаючи вовчак, склеродермію, синдром Шегрена, АМСА-індукований васкуліт, антифосфоліпідний синдром і міастенію. 5. Суть винаходу
Даний винахід стосується способів лікування, менеджменту, полегшення і/або запобігання захворюванням, розладів і/або станів, пов'язаних з імунними і запальними захворюваннями, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І
МН» бо
МН
М (в) м-
Сполука ї, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоіїзомера, таутомера, рацемічної суміші, спів-кристала, клатрату або поліморфа.
У одному варіанті здійснення сполука являє собою 3-(5-аміно-2-метил-4-оксохіназолін-З(4Н)- іл)упіперидин-2,6-діон.
У деяких варіантах здійснення захворювання вибирають з вовчака, склеродермії, синдрому
Шегрена, АМСА-індукованого васкуліту, антифосфоліпідного синдрому і міастенії.
У одному варіанті здійснення даний винахід стосується способів модулювання, наприклад, зниження, активності лімфоцитів, в тому числі активності В-клітин і/або Т-клітин, що включає створення контакту В-клітини і/або Т-клітини з ефективною кількістю сполуки І.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, одиничних лікарських форм і наборів, прийнятних для застосування в лікуванні, запобіганні, послабленні і/або менеджменті захворювань, розладів і/або станів, пов'язаних з імунними і запальними захворюваннями, що містять сполуку І, необов'язково в поєднанні з одним або більше іншими терапевтичними засобами.
У деяких варіантах здійснення сполуку І вводять в поєднанні з одним або більше терапевтичними засобами, тобто, фармацевтичними засобами, які є модуляторами активності лімфоцитів, в тому числі активності В-клітин і/або активності Т-клітин. Поєднання охоплюють одночасне, а також послідовне введення. 6. Короткий опис креслень
На Фіг. 1 показаний ефект 3-(5-аміно-2-метил-4-оксохіназолін-З(4Н)-іл)піперидин-2,6б-діону на продукцію цитокінів і хемокінів в стимульованих анти-СОЗ людських Т-клітинах, представлений у вигляді абсолютної виробленої кількості.
Зо На Фіг. 2 показаний ефект 3-(5-аміно-2-метил-4-оксохіназолін-З(4Н)-іл)піперидин-2,6б-діону на продукцію цитокінів і хемокінів в стимульованих анти-СОЗ людських Т-клітинах, представлений у вигляді процентів від контролю.
На Фіг. 3 показане інгібування продукції цитокінів і хемокінів в стимульованих ліпополісахаридом мононуклеарних клітинах периферичної крові 3-(5-аміно-2-метил-4- оксохіназолін-3(4Н)-іл)/піперидин-2,6-діоном.
На Фіг. 4 показане збільшення продукції цитокінів і хемокінів в стимульованих ліпополісахаридом мононуклеарних клітинах периферичної крові 3-(5-аміно-2-метил-4- оксохіназолін-3(4Н)-іл)/піперидин-2,6-діоном.
На Фіг 5 показане збільшення продукції НК-клітинами ІЕМ-гамма у відповідь на іммобілізування Іде і ІЇ-2, представлене у вигляді абсолютної виробленої кількості, для 3-(5- аміно-2-метил-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)піперидин-2,6б-діону.
На Фіг б показане збільшення продукції НК-клітинами ІЕМ-гамма у відповідь на іммобілізування Ідс і 1-2, представлене у вигляді процентів від кількості ІЕМ-гамма, продукованої в присутності 1 мкМ помалідоміду, для 3-(5-аміно-2-метил-4-оксохіназолін-З(4Н)- іл)упіперидин-2,6-діону.
На Фіг. 7 показаний ефект 3-(5-аміно-2-метил-4-оксохіназолін-З(4Н)-іл)піперидин-2,6б-діону на опосередковану НК-клітинами АОСС відносно покритих ритуксимабом клітин лімфоми.
На Фіг. 8 приведені мікрофотографії забарвлених гематоксиліном і еозином зрізів шкіри, що демонструють дермальне потовщення пошкодженої шкіри в мишачій моделі індукованого блеоміцином шкірного фіброзу (запобігання викликаному запаленням фіброзу).
На Фіг. 9 приведені мікрофотографії забарвлених гематоксиліном і еозином зрізів шкіри, що демонструють дермальне потовщення пошкодженої шкіри в мишачій моделі індукованого блеоміцином шкірного фіброзу (регресія розвиненого фіброзу). 7. Докладний опис винаходу
Якщо не вказано інше, всі технічні і наукові терміни, що використовуються в даному документі, мають те ж значення, якого їм звичайно надають фахівці в даній галузі. Повний зміст всіх патентів, патентних заявок, опублікованих заявок і інших публікацій включено в даний документ за допомогою посилань. У випадку, коли є множина визначень термінів, приведених в даному документі, терміни, приведені в даному розділі, будуть мати переважну силу, якщо не вказано інше.
Використовувані в даному документі терміни "лікувати", "що лікує" і "лікування", якщо не вказано інше, означають полегшення або зменшення тяжкості захворювання або симптому, пов'язаного із захворюванням або станом, який лікують.
Використовувані в даному документі терміни "запобігати", "запобігання" і іншим формам слова включають інгібування початку або прогресування захворювання або розладу, або симптому конкретного захворювання або розладу. У деяких варіантах здійснення пацієнти з сімейною історією раку є кандидатами для режиму профілактики. Як правило, в контексті раку, термін "запобігання" означає введення лікарського засобу до появи ознак або симптомів раку, зокрема у пацієнтів з ризиком розвитку раку.
Використовуваний в даному документі термін "менеджмент", якщо не вказано інше, означає запобігання рецидиву конкретного захворювання або розладу у суб'єкта, який страждав на нього, збільшення терміну, протягом якого суб'єкт, страждаючий на захворювання або розлад, залишається в стадії ремісії, зниження смертності серед суб'єктів і/або підтримування нижчого ступеня тяжкості захворювання, або запобігання симптомам, пов'язаним із захворюванням або контрольованим станом.
Використовуваний в даному документі термін "суб'єкт" означає тварину, як правило, ссавця, включаючи людину. Використовуваний в даному документі термін "пацієнт" означає суб'єкта - людину.
Використовувані в даному документі терміни "терапевтично ефективна кількість" і "ефективна кількість" сполуки, якщо не вказано інше, означають кількість, достатню для забезпечення терапевтичного ефекту при лікуванні, запобіганні і/або менеджменті захворювання, для затримування появи або мінімізації одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням або станом, який лікують. Терміни "терапевтично ефективна кількість" і
Зо "ефективна кількість" можуть включати кількість, яка поліпшує загальні результати терапії, знижує або запобігає симптомам або причинам захворювання або розладу, або збільшує терапевтичну ефективність іншого терапевтичного засобу.
Використовуваний в даному документі термін "профілактично ефективна кількість" сполуки, якщо не вказано інше, означає кількість, достатню для запобігання захворюванню або стану, або одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням або станом, або для запобігання їх рецидиву. Профілактично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного засобу, одного або в поєднанні з іншими засобами, що забезпечує профілактичний ефект, запобігаючи захворюванню. Термін "профілактично ефективна кількість" може включати кількість, яка поліпшує загальну профілактику або посилює профілактичну ефективність іншого профілактичного засобу.
Використовуваний в даному документі термін "фармацевтично прийнятна сіль", якщо не вказано інше, включає, але не обмежується ними, сіль кислотної групи, яка може бути присутньою в сполуках за винаходом. При певних кислих умовах сполуки може утворювати самі різноманітні солі з різними неорганічними і органічними кислотами. Кислотами, які можна використовувати для отримання фармацевтично прийнятних солей таких основних сполук, які утворюють солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, включаючи, але не обмежуючись ними, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бітартрат, бромід, кальцію едетат, камсилат, карбонат, хлорид, бромід, йодид, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едисилат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідроксинафтоат, ізетіонат, лактат, лактобіонат, малат, малеат, манделат, метансульфонат (мезилат), метилсульфат, мускат, напсилат, нітрат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, сукцинат, сульфат, танат, тартрат, теоклат, триєтіодид і памоат.
Використовуваний в даному документі термін "гідрат"», якщо не вказано інше, означає сполуку за винаходом або її сіль, що додатково включає в стехіометричній або нестехіометричній кількості воду, пов'язану нековалентними міжмолекулярними силами. Гідрати можуть бути кристалічними або некристалічними.
Використовуваний в даному документі термін "сольват", якщо не вказано інше, означає сольват, утворений в результаті зв'язування однієї або більше молекул розчинника із сполукою за винаходом. Термін "сольват" включає гідрати (наприклад, моногідрат, дигідрат, тригідрат, тетрагідрат і тому подібні). Сольвати можуть бути кристалічними або некристалічними.
Використовуваний в даному документі термін "стереоїзомер", якщо не вказано інше, охоплює всі енантіомерно/стереомерно чисті і енантіомерно/стереомерно збагачені сполуки за винаходом.
Використовуваний в даному документі термін "стереомерно чистий" або "енантіомерно чистий", якщо не вказано інше, означає, що сполуки містить один стереоізомер і практично не містить його стереомер або енантіомер з протилежною конфігурацією. Наприклад, сполуки є стереомерно або енантіомерно чистим, якщо сполука містить 80 95, 90 95 або 95 95 або більше одного стереоіїзомера і 2095, 1095 або 595 або менше стереоіїзомера з протилежною конфігурацією. У деяких випадках сполука за винаходом вважається оптично активною або стереомерно/енантіомерно чистою (тобто, практично в К-формі або практично в 5-формі) відносно хірального центра, коли сполука являє собою приблизно 80 95 ЕЇ (енантіомерний надлишок) або більше, переважно, дорівнює або більше ніж 90 95 ЕЇ відносно конкретного хірального центра, і більш переважно, 95 95 ЕІ відносно конкретного хірального центра.
Використовуваний в даному документі термін "стереомерно збагачений" або "енантіомерно збагачений", якщо не вказано інше, охоплює рацемічні суміші, а також інші суміші стереоізомерів сполук за винаходом (наприклад, К/5-30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 і 70/30).
Терміни "спільне введення" і "в поєднанні з" означають введення двох або більше терапевтичних засобів (наприклад, сполуки І або композиції за винаходом і іншого модулятора активності лімфоцитів, в тому числі активності В-клітин і/або Т-клітин, або іншого активного засобу) або спільно, одночасно, або послідовно без яких-небудь конкретних термінів. У одному варіанті здійснення сполука І і щонайменше один інший засіб присутні в клітині або в організмі суб'єкта в один і той же час або виявляють свій біологічний або терапевтичний ефект в один і той же час. У одному варіанті здійснення терапевтичний засіб(засоби) присутні в одній і тій же композиції або стандартній лікарській формі. У іншому варіанті здійснення терапевтичний засіб(засоби) присутні в різних композиціях або стандартних лікарських формах. "В-клітина" являє собою лімфоцит, який дозріває в кістковому мозку, і включає "ненавчену"
Зо В-клітину, В-клітину пам'яті або ефекторну В-клітину (плазматичні клітини). У даному документі
В-клітина може бути нормальною або незлоякісною В-клітиною. "Т-клітина" являє собою лімфоцит, який дозріває в тимусі, і включає хелперну Т-клітину, Т- клітину пам'яті і цитотоксичну Т-клітину.
Використовуваний в даному документі термін "загальна виживаність" означає час з моменту рандомізації до загибелі по будь-якій причині, і вимірюється в популяції всіх включених в дослідження пацієнтів, що прийняли хоча б одну дозу препарату. Загальну виживаність можна оцінювати в рандомізованих контрольованих дослідженнях.
Використовуваний в даному документі термін "частота об'єктивної відповіді" означає пропорцію пацієнтів із зменшеними попередньо визначеними симптомами склеродермії в кінці заданого періоду часу. Тривалість відповіді звичайно вимірюється з моменту початкової відповіді до того моменту, коли було відмічено прогресування склеродермії.
Використовуваний в даному документі термін "час до прогресування" означає час з моменту рандомізації до об'єктивного прогресування склеродермії. У деяких варіантах здійснення час до прогресування не включає смерті.
Використовуваний в даному документі термін "виживаність без прогресування" означає час з моменту рандомізації до об'єктивного прогресування склеродермії або смерті.
Використовуваний в даному документі термін "час до констатації відсутності ефекту терапії" означає час визначення будь-якого клінічного виходу(ів) з моменту рандомізації до моменту припинення лікування по будь-якій причині, включаючи прогресування захворювання, токсичність лікувального препарату і смерть.
Використовуваний в даному документі термін "смертність" означає кількість смертних випадків в даній популяції.
Використовуваний в даному документі термін "смертність від респіраторних захворювань" означає кількість пацієнтів, які вмерли від гострої гіпоксії або іншого конкретного погіршення дихальної функції що приводить до смерті, наприклад, виникнення потреби в штучній вентиляції легенів, результатом чого є смерть, зупинки дихання, або будь-якого іншого стану у суб'єкта, що за своєю природою вважається респіраторним.
Використовуваний в даному документі термін "респіраторна госпіталізація" означає випадки госпіталізації в результаті погіршення легеневого статусу, про що свідчать записи при бо госпіталізації пацієнта або інші медичні висновки.
Використовуваний в даному документі термін "модифікована оцінка стану шкіри по Роднану (Кодпап)" означає валідовану числову систему оцінки в балах дермального потовщення шкіри.
Використовуваний в даному документі термін "потовщення шкіри" означає жорсткість або ущільнення шкіри, які можна оцінювати за допомогою різних методів, в тому числі з використанням дюрометра і тк55.
Використовуваний в даному документі термін "ущільнення шкіри" стосується шкіри, що стала жорсткою, почервонілою, запаленою, потовщеною або чутливою.
Використовуваний в даному документі термін "дерматологічний індекс якості життя" означає оцінку якості життя з точки зору шкірних симптомів для пацієнта, страждаючого на склеродермію.
Використовуваний в даному документі термін "легенева функція" означає будь-яке вимірювання потоку форсованого видиху, форсованої життєвої місткості, РЕМ 25-75 95, об'єму або життєвої місткості легенів.
Використовуваний в даному документі термін "дифузійна здатність для окису вуглецю" означає оцінку поглинання окису вуглецю через альвеолярно-капілярну мембрану. Це може служити заміною для вимірювання здатності легенів перенести кисень з легенів в кров.
Використовуваний в даному документі термін "індекс задишки по Малеру (Мапйіег)" означає інструмент, що дозволяє проводити клінічні вимірювання задишки.
Використовуваний в даному документі термін "бальна система анкети лікарні святого
Георгія при патології органів дихання" означає інструмент, що дозволяє вимірювати якість життя у пацієнтів з хворобою легенів.
Використовуваний в даному документі термін "оцінка стану шлунково-кишкового тракту згідно з консорціумом по клінічних випробуваннях склеродермії на базі Каліфорнійського університету (ОСГА зсіегодегта сіїпіса! їгіаї сопзогімт давзігоїпіевзіїпа! їгасі зсоге")" означає анкету, яку повинні заповнити пацієнти зі склеродермією для оцінки шлунково-кишкових симптомів, пов'язаних зі склеродермією (системним склерозом).
Використовуваний в даному документі термін "потіксопосередкована дилатація" означає будь-яке вимірювання функції судинного ендотелію у пацієнта, страждаючого на склеродермію.
Використовуваний в даному документі термін "тест шестихвилинної ходьби" означає будь-
Зо яку оцінку відстані, яку пацієнт, що страждає на склеродермію, може пройти за 6 хвилин, або будь-яку стандартизовану процедуру для оцінки здатності ходити протягом фіксованого періоду часу або на фіксовану відстань.
При використанні в даному документі помалідомід означає наступну сполуку: пи
Со о
Мн З 1.1 Сполука
У деяких варіантах здійснення сполука І для застосування в способах за винаходом, включаючи комбіновану терапію, і в композиціях за винаходом являє собою сполуку формули:
МН» еще;
МН
М (в) м сполука І, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрати, стереоізомер, таутомер, рацемічну суміш, спів-кристал, клатрат або поліморф.
У одному варіанті здійснення сполука являє собою 3-(5-аміно-2-метил-4-оксохіназолін-З(4Н)- іл)упіперидин-2,6-діон.
Сполуку І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоізомер, таутомер, рацемічну суміш, спів-кристал, клатрат або поліморф можна отримувати способами, відомими фахівцям в даній галузі, наприклад, методом, описаним в патенті США 7635700 і попередній патентній заявці США Мо 61/451806.
У деяких варіантах здійснення сполука формули І! є твердою. У деяких варіантах здійснення сполука формули | є гідратованою. У деяких варіантах здійснення сполука формули | є сольватованою. У деяких варіантах здійснення сполука формули І є безводною. У деяких варіантах здійснення сполука формули І є негігроскопічною.
У деяких варіантах здійснення тверда сполука формули І є аморфною. У деяких варіантах здійснення тверда сполука формули І! є кристалічною. У деяких варіантах здійснення тверда сполука формули І! знаходиться в кристалічній формі, описаній в попередній патентній заявці
США Мо 61/451806, поданій 11 березня 2011 р., повний зміст якої включений в даний документ задопомогою посилання.
Тверді форми сполуки формули | можна отримувати способами, описаними в попередній патентній заявці США Мо 61/451806. Тверді форми також можна отримувати іншими методами, відомими фахівцям в даній галузі.
У деяких варіантах здійснення сполука формули | являє собою гідрохлоридну сіль 3-(5- аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6-діону, або його енантіомера або суміші енантіомерів; або його фармацевтично прийнятного сольвату, гідрату, спів-кристала, клатрату або поліморфа. У деяких варіантах здійснення гідрохлоридна сіль є твердою. У деяких варіантах здійснення гідрохлоридна сіль є безводною. У деяких варіантах здійснення гідрохлоридна сіль є негігроскопічною. У деяких варіантах здійснення гідрохлоридна сіль є аморфною. У деяких варіантах здійснення гідрохлоридна сіль є кристалічною. У деяких варіантах здійснення гідрохлоридна сіль знаходиться в кристалічній формі А.
Гідрохлоридну сіль сполуки формули І і її тверді форми можна отримувати способами, описаними в попередній патентній заявці США Мо 61/451806. Гідрохлоридну сіль і її тверді форми можна також отримувати іншими методами, відомими фахівцям в даній галузі.
Сполука формули І! за винаходом містить один хіральний центр і може існувати у вигляді суміші енантіомерів, наприклад, рацемічної суміші. Даний опис охоплює застосування стереомерно чистих форм такої сполуки, а також застосування сумішей таких форм. Наприклад, в способах і композиціях, розкритих в даному документі, можна використовувати суміші, що містять рівні або нерівні кількості енантіомерів сполуки формули І! за винаходом. Ці ізомери можуть бути синтезовані асиметрично або розділені з використанням стандартних методів, таких як хіральні колонки або хіральні розділювальні речовини. Див., наприклад, щдасднев, ., еї аІ,, Епапіотег5, Насетаїевз апа Везої!шіопв (У/їеу-Іпіегвсієпсе, Мем/ Моїк, 1981); М/Пеп, 5. Н., єї а!., Теманеагоп 33: 2725 (1977); Ейеї, Е. Г., єІегеоспетівігу ої Сапроп Сотрошпаз (Месстгам-НІЇ,
МУ, 1962) і УМіеп, 5. Н., Таріе5 ої Кезоїміпд Адепів апа Оріїса! Кезоїшіопз5 р. 268 (Е.І... Еїеї, Еа.,
Коо) Опім. ої Моїте Оате Ргев5, Моїге бате, ІМ, 1972).
Потрібно зазначити, що якщо існує розходження між зображеною структурою і назвою, даною цій структурі, більш важливою є зображена структура. Крім того, якщо стереохімія структури або частини структури не вказана, наприклад, напівжирною або пунктирною лінією, структуру або частину структури потрібно інтерпретувати як таку, що охоплює всі стереоізомери структури. 7.2 Способи лікування
Даний винахід стосується способів лікування, запобігання і/або контролювання захворювань, розладів і/або станів, пов'язаних з імунними і запальними захворюваннями, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоіїзомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту, який потребує цього. У деяких варіантах здійснення захворювання вибирають з вовчака, склеродермії, синдрому Шегрена, АМСА-індукованого васкуліту, антифосфоліпідного синдрому і міастенії. У деяких варіантах здійснення, захворювання являє собою вовчак або склеродермію.
Чутливість до сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, таутомеру або рацемічних сумішей можна вивчати в різних тестах іп мімо і іп міго, включаючи відомі фахівцям в даній галузі тваринні моделі для імунних і запальних захворювань, включаючи, але не обмежуючись ними, модель системного червоного вовчака на мишах МК /Мру-Равзіргу, модель системного червоного вовчака на мишах МАВУМЕ1/), модель індукованого блеоміцином шкірного фіброзу і мишачу модель системної склеродермії на мишах з товстою шкірою-1 (Т5К-1). 7.2.1 Лікування склеродермії
У деяких варіантах здійснення даного винаходу запропоновані способи лікування, запобігання і/або контролювання склеродермії або її симптомів, що включають введення терапевтично ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоїзомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту, який страждає на склеродермію.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу запропоновані способи запобігання склеродермії або її симптомам, які включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних бо сумішей пацієнту з ризиком розвитку склеродермії.
У деяких варіантах здійснення склеродермія являє собою локалізовану, системну, обмежену або дифузну склеродермію.
У деяких варіантах здійснення системна склеродермія включає синдром СКЕ5Т (кальциноз, синдром Рейно, дисфункція або порушення моторики стравоходу, склеродактилія, телеангіектазія). Склеродермія також відома як системний склероз або прогресуючий системний склероз. У деяких варіантах здійснення винаходу запропоновані способи лікування або запобігання хворобі або синдрому Рейно. У деяких варіантах здійснення системний склероз включає ураження легенів в результаті склеродермії, нирковий криз в результаті склеродермії, серцеві вияви, м'язову слабкість (включаючи втому або обмежену СКЕ5Т), порушення моторики і спазм шлунково-кишкового тракту, а також відхилення в центральній, периферичній і вегетативній нервовій системі (включаючи тунельний синдром зап'ястка з подальшою невралгією трійчастого нерва). Він також включає загальну втрату працездатності, в тому числі депресію і погіршення якості життя.
У деяких варіантах здійснення обмежена склеродермія обмежена виявами на руках, обличчі, шиї або їх поєднанні.
У деяких варіантах здійснення дифузна склеродермія включає ущільнення шкіри і також спостерігається на ділянках вище зап'ястка (або ліктів). У деяких варіантах здійснення дифузний системний склероз являє собою склеродермію без склеродермії і включає фіброз внутрішніх органів, але без потовщення шкіри; або сімейний прогресуючий системний склероз.
У одному варіанті здійснення склеродермія не пов'язана з виснаженням, таким як виснаження, викликане хворобою.
У одному варіанті здійснення запропоновані способи зменшення, пригнічення або запобігання одному або більше з наступних симптомів склеродермії: (ї) поступовому затвердженню, потовщенню і ущільненню шкіри (наприклад, на кінцівках, наприклад, на руках, обличчі і ногах); (ії) зміні кольору шкіри; (ІІ), онімінню кінцівок; (ім) блискучій шкірі; (ми) невеликим білим вузликам під поверхнею шкіри, при розриві яких витікає біла як крейда рідина; (мі) дисфункції стравоходу Рейно (біль, оніміння і/або зміна кольору в руках, викликана спазмом судин під впливом холоду або емоційного стресу); (мії) телеангіектазії (червоні плями, наприклад, на руках, долонях, передпліччях, обличчі і губах); (мії) болю і/або ригідності в
Зо суглобах; (їх) набряку рук і ніг; б) шкірного свербежу; (хі) здерев'янінню і скручуванню пальців; (хі) виразкам на зовнішній стороні деяких суглобів, таких як міжфалангові суглоби пальців і лікті; (хії) проблемам з травленням, таким як печія, труднощі при ковтанні, діарея, подразнений кишечник і запор; (хім) втомі і слабкості; (хм) задишці; (хмі) артриту; (хмії) випаданню волосся; (хмії) проблемам з внутрішніми органами; (хіх) виразкам на пальцях або (хх) аутоампутації пальців, що включають введення ефективної кількості сполуки І пацієнту, який потребує цього.
Без зв'язку з якою-небудь конкретною теорією, вважається, що сполука | або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, гідрат, стереоіїзомер, таутомер або рацемічні суміші посилює Тйп1 імунну відповідь і пригнічує Тп2 імунну відповідь, що може приводити до антифіброзних ефектів на шкірі.
Крім того, за винаходом запропоновані способи для поліпшення стану або зменшення товщини шкіри у пацієнта, який страждає на склеродермію, що включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту. У одному варіанті здійснення товщина шкіри зменшується на приблизно 20 95, приблизно 25 95, приблизно 30 95, приблизно 40 95, приблизно 95, приблизно 60 95, приблизно 70 95, приблизно 80 95, приблизно 90 95 або більше.
Крім того, за винаходом запропоновані способи досягнення одного або більше клінічних результатів, які мають відношення до склеродермії, що включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту, що потребує цього. 50 Крім того, за винаходом запропоновані способи збільшення загальної виживаності, частоти об'єктивної відповіді, часу до прогресування, виживаності без прогресування і/або часу до констатації відсутності ефекту терапії у пацієнта, який страждає на склеродермію, що включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту.
Крім того, за винаходом запропоновані способи для зниження смертності, смертності від респіраторних захворювань і/або респіраторної госпіталізації пацієнта, який страждає на склеродермію, що включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту.
Крім того, за винаходом запропоновані способи для поліпшення показників модифікованої бо оцінки стану шкіри по Роднану у пацієнта, який страждає на склеродермію, що включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоіїзомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту. У одному варіанті здійснення поліпшення показників модифікованої оцінки стану шкіри по Роднану становить 5, 10, 15 або 20 балів або більше.
Крім того, за винаходом запропоновані способи для поліпшення стану або зменшення товщини шкіри у пацієнта, який страждає на склеродермію, що включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту. У одному варіанті здійснення товщина шкіри зменшується на приблизно 20 95, приблизно 25 95, приблизно 30 95, приблизно 40 95, приблизно 50 95, приблизно 60 95, приблизно 70 95, приблизно 80 95, приблизно 90 95 або більше.
Крім того, за винаходом запропоновані способи для поліпшення стану або зменшення ущільнення шкіри у пацієнта, який страждає на склеродермію, що включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту.
Крім того, за винаходом запропоновані способи для поліпшення дерматологічного індексу якості життя пацієнта, який страждає на склеродермію, що включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту.
Крім того, за винаходом запропоновані способи для поліпшення функції легенів у пацієнта, який страждає на склеродермію, що включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту.
Крім того, за винаходом запропоновані способи поліпшення дифузійної здатності для окису вуглецю у пацієнта, який страждає на склеродермію, що включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту. У одному варіанті здійснення дифузійна здатність для окису вуглецю у пацієнта поліпшується за рахунок поліпшення дифузійної здатності легенів для окису вуглецю (0 СО) на приблизно 10 95, приблизно 20 95, приблизно 25 95, приблизно 95, приблизно 40 95, приблизно 50 95, приблизно 60 95, приблизно 70 95, приблизно 80 95,
Зо приблизно 90 95 або більше.
Крім того, за винаходом запропоновані способи поліпшення індексу задишки по Малеру у пацієнта, який страждає на склеродермію, що включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту. У одному варіанті здійснення поліпшення індексу задишки по
Малеру становить 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 балів або більше.
Крім того, за винаходом запропоновані способи поліпшення показника в балах анкети лікарні святого Георгія при патології органів дихання у пацієнта, який страждає на склеродермію, що включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту.
У одному варіанті здійснення поліпшення показника в балах анкети лікарні святого Георгія при патології органів дихання становить 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52 балів або більше.
Крім того, за винаходом запропоновані способи поліпшення показників оцінки стану шлунково-кишкового тракту згідно з консорціумом по клінічних дослідженнях склеродермії на базі Каліфорнійського університету у пацієнта, який страждає на склеродермію, що включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоіїзомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту.
Крім того, за винаходом запропоновані способи лікування або запобігання виразкам на пальцях у пацієнта або групи пацієнтів зі склеродермією, що включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту.
Крім того, за винаходом запропоновані способи поліпшення потік-опосередкованої дилатації у пацієнта, який страждає на склеродермію, що включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту.
Крім того, за винаходом запропоновані способи поліпшення або збільшення відстані в тесті шестихвилинної ходьби для пацієнта, який страждає на склеродермію, що включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоіїзомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту. У одному варіанті здійснення збільшення відстані в тесті шестихвилинної ходьби становить приблизно 200 метрів, приблизно 250 метрів, приблизно 300 метрів, приблизно 350 метрів, приблизно 400 метрів або більше. 7.2.2 Лікування червоного вовчака
У деяких варіантах здійснення винаходу запропоновані способи лікування, запобігання і/або контролювання червоного вовчака або його симптомів, що включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту, страждаючому на червоний вовчак.
У одному варіанті здійснення винаходу запропоновані способи запобігання червоному вовчаку або його симптомам, які включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту з ризиком розвитку червоного вовчака.
У деяких варіантах здійснення винаходу запропоновані способи лікування, запобігання і/або контролювання системного червоного вовчака (СЧВ), шкірного червоного вовчака (ШЧВ) і медикаментозного вовчака.
Термін "системний червоний вовчак" використовується в даному документі взаємозамінно з термінами "СЧВ" і "вовчак" і стосується всіх виявів захворювання, відомих в даній галузі (включаючи ремісії і раптове загострення хвороби). При СЧВ ключову роль грає аномальна гіперактивність В-лімфоцитів і масоване аномальне виробництво аутоантитіл імуноглобуліну гамма (дб). Цей патологічний процес приводить до секвестрації і руйнування покритих Ід клітин, фіксації і розщеплення білків комплементу, і викиду хемотаксинів, вазоактивних пептидів і руйнівних ферментів в тканині (Напйп В. Н. Бузієтіс Гири5 Егуїпетаїйози5. В: Нагтізоп'є
Рііпсірієз ої Іпіетаї! Медісіпе (16-е видання), під редакцією Казрег 0. І.., Вгашипу/аіа Е., Рацсі А.
З., Наизег 5. Г.., І опдо 0. Г., Ухатезоп, у. Г., Мем Моїк (05): МсСтгам/-НІЇЇ; 2005. рр. 1960-1967).
Симптоми СЧВ варіюються від людини до людини, і можуть з'являтися і зникати. У більшості пацієнтів симптоми включають біль і набряк в суглобах. Часто вражаються суглоби пальців, рук, зап'ястки і коліна. У деяких хворих розвивається артрит. Інші загальні симптоми включають: біль в грудях при глибокому зітханні, втома, лихоманка без видимих причин, загальний дискомфорт, неспокій або відчуття нездоров'я (нездужання), випадання волосся, виразки в порожнині рота, збільшення лімфатичних вузлів, підвищену чутливість до сонячного світла, висип на шкірі -
Зо висип на щоках і переніссі у вигляді "метелика" спостерігається у приблизно половини людей, страждаючих на СЧВ, у деяких пацієнтів висип гіршає під впливом сонячного світла, і, крім того, висип може розповсюджуватися.
Інші симптоми залежать від того, яка частина тіла уражена, і можуть включати наступне:
Головний мозок і нервова система: головний біль, оніміння, поколювання, судоми, проблеми зі зором, зміни особистості,
Травний тракт: біль в животі, нудота і блювання,
Серце: аномальні серцеві ритми (аритмії),
Легкі: кашель з кров'ю і утруднене дихання, і
Шкіра: неоднорідний колір шкіри, зміна кольору пальців на холоді (синдром Рейно).
У деяких пацієнтів є тільки шкірні симптоми. Це називається дискоїдний вовчак.
У одному варіанті здійснення винаходу запропоновані способи лікування помірного, тяжкого або дуже тяжкого СЧВ. Використовуваний в даному документі термін "тяжкий СЧВ" означає стан
СЧВ, при якому пацієнт має один або більше тяжких або небезпечних для життя симптомів (таких як гемолітична анемія, значне ураження серця або легенів, захворювання нирок або ураження центральної нервової системи).
Крім того, за винаходом запропоновані способи досягнення одного або більше клінічних результатів, що стосуються СЧВ, які включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту, що потребує цього.
Крім того, за винаходом запропоновані способи збільшення загальної виживаності, частоти об'єктивної відповіді, часу до прогресування, виживаності без прогресування і/або часу до констатації відсутності ефекту терапії у пацієнта, страждаючого на СЧВ, що включають введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоіїзомера, таутомера або рацемічних сумішей пацієнту.
У деяких варіантах здійснення сполуки І, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, гідрат, стереоізомер, таутомер або рацемічні суміші, діє як інгібітор диференціації первинних людських СО19-- В-клітин пам'яті до стадії плазмабластів. Без зв'язку з якою-небудь конкретною теорією, вважається, що сполука І, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, гідрат, стереоіїзомер, таутомер або рацемічні суміші, блокує клітини на стадії недостатнього бо дозрівання, тим самим зменшуючи кількість плазмабластів, які здатні продукувати високі рівні імуноглобуліну. Функціональним наслідком даного ефекту є знижена продукція імуноглобуліну С (ІдС) і імуноглобуліну М (І9М) в цих диференційованих культурах.
У деяких варіантах здійснення сполука І або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, гідрат, стереоїзомер, таутомер або рацемічні суміші, інгібує здатність первинних людських
СО19- В-клітин пам'яті диференціюватися до стадії плазмабластів. У деяких варіантах здійснення сполука | або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, гідрат, стереоізомер, таутомер або рацемічні суміші, не надає істотного ефекту на зрілі СО138.-- плазматичні клітини в молодих культурах. У деяких варіантах здійснення сполука І, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, гідрат, стереоіїзомер, таутомер або рацемічні суміші, інгібує фактори диференціації В-клітин, включаючи регуляторний фактор інтерферонів 4 (ІКЕ4), індукований лімфоцитами білок дозрівання (ВІ ІМР), Х-бокс-білок-1 (ХВР-1) і білок 6 В-клітинної лімфоми (Всіб). 7.2.3 Лікування інших імунних захворювань або розладів
Крім того, за винаходом запропоновані способи лікування, менеджменту або запобігання іншим імунним захворюванням або станам з використанням сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних сумішей. У деяких варіантах здійснення винаходу, наприклад, запропонований спосіб лікування індивідуума, що страждає на захворювання або розлад, у випадках, коли захворювання або розлад викликане, або пов'язане з, неадекватною або небажаною імунною відповіддю, наприклад, захворювання, розлад або стан, який можна лікувати за допомогою імуносупресії шляхом введення індивідууму сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних сумішей.
У різних конкретних варіантах здійснення вказане імунне захворювання являє собою одне або більше захворювань, вибраних із синдрому Шегрена, АМСА-індукованого васкуліту, антифосфоліпідного синдрому, міастенії хвороби Аддісона, осередкової алопеції, анкілозуючого спондиліту, синдрому антифосфоліпідних антитіл, антифосфоліпідного синдрому (первинного або вторинного), астми, аутоїмунного гастриту, аутоїмунної гемолітичної анемії, аутоїмунного гепатиту, аутоїмунного захворювання внутрішнього вуха, аутоїмунного лімфопроліферативного захворювання, аутоіїмунної тромбоцитопенічної пурпури, хвороби Бало, хвороби Бехчета, бульозного пемфігоїду, кардіоміопатії, целіакії, хвороби Шагаса, хронічної запальної демієлінізуючої полінейропатії, рубцевого пемфігоїду (наприклад, пемфігоїду слизових оболонок), синдрому холодової аглютинації, хвороби Дегоса, герпесоподібного дерматиту, спадкової змішаної кріоглобулінемії, синдрому Гудпасчера, хвороби Грейвса, синдрому Гійєна-Барре, тиреоїдиту Хашимото (хвороби Хашимото; аутоїмунного тиреоїдиту), ідіопатичного легеневого фіброзу, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, ІдА-нефропатії, ювенільного артриту, червоного плоского лишаю, хвороби Меньєра, змішаного захворювання сполучної тканини, кільцеподібної склеродермії, нарколепсії, нейроміотонії, педіатричних аутоїмунних нервово-психічних розладів (РАМОА5), звичайної пухирчатки, злоякісної анемії, вузликового поліартриту, поліхондриту, ревматичної поліміалгії, первинної агамаглобулінемії, первинного біліарного цирозу, хвороби Рейно (синдрому Рейно), синдрому Рейтера, рецидивуючого поліхондриту, ревматизму, синдрому Шегрена, синдрому м'язової скутості (синдрому Мерша-Вольтмена), артериїту Такаясу, скроневого артериїту (гігантоклітинного артериїту), увеїту, васкуліту (наприклад, васкуліту, не пов'язаного з червоним вовчаком), вітиліго і/або гранулематозу Вегенера. 7.3 Дозування і дозовані кількості
Доза сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічних сумішей, яку потрібно вводити пацієнту, досить широко варіюється і може залежати від думки медичного працівника. Дози сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоїзомера, таутомера або рацемічних сумішей варіюються залежно від таких факторів, як: конкретний стан, який треба лікувати, запобігати або контролювати; вік і стан здоров'я пацієнта і кількість другої активної речовини, якщо така є. Як правило, сполуку І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоізомер, таутомер або рацемічні суміші можна вводити пацієнту від одного до чотирьох або більше разів на добу в дозі від приблизно 0,005 мг/кг маси тіла пацієнта до приблизно 10 мг/кг маси тіла пацієнта, однак вищезгадане дозування можна відповідним чином змінювати залежно від віку, маси тіла і стану здоров'я пацієнта, а також способу введення. У одному варіанті здійснення доза складає від приблизно 0,01 мг/кг маси тіла пацієнта до приблизно 5 мг/кг маси тіла пацієнта, від приблизно 0,05 мг/кг маси тіла пацієнта до приблизно 1 мг/кг маси тіла пацієнта, від приблизно 0,1 мг/кг маси тіла пацієнта до приблизно 0,75 мг/кг маси тіла пацієнта, або від бо приблизно 0,25 мг/кг маси тіла пацієнта до приблизно 0,5 мг/кг маси тіла пацієнта.
У одному варіанті здійснення вводять одну дозу на добу. У будь-якому випадку, кількість сполуки !/, що вводиться, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоіїзомера, таутомера або рацемічних сумішей буде залежати від таких факторів, як розчинність активного компонента, використовуваний препарат і спосіб введення. У одному варіанті здійснення застосування концентрації місцевої форми забезпечує внутрішньоклітинний вплив концентрацій приблизно 0,01-10 мкМ.
У деяких варіантах здійснення сполуку І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідраті, стереоізомер, таутомер або рацемічні суміші використовують в кількості від приблизно 0,1 мг до приблизно 1000 мг на добу, і її можна регулювати звичайним чином (наприклад, однакову кількість вводять кожний день періоду лікування, профілактики або контролювання), циклами (наприклад, один тиждень вводять, інший пропускають) або в кількості, яка збільшується або зменшується протягом курсу лікування, профілактики або контролювання. У інших варіантах здійснення доза може складати від приблизно 1 мг до приблизно 300 мг, від приблизно 0,1 мг до приблизно 150 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 200 мг, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг, від приблизно 0,1 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 10 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 30 мг або від приблизно 1 мг до приблизно 20 мг. 7.4 Комбінована терапія
У способах і композиціях за даним винаходом сполуку І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоізомер, таутомер або рацемічні суміші можна комбінувати з іншими фармацевтично активними сполуками ("другими активними речовинами"). Визначені поєднання можуть працювати синергічно при лікуванні конкретних типів захворювань або розладів, а також станів і симптомів, пов'язаних з такими захворюваннями або розладами. Сполука І або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, гідрат, стереоіїзомер, таутомер або рацемічні суміші, може також діяти, зменшуючи побічні ефекти, пов'язані з певними другими активними речовинами, і навпаки.
У способах і композиціях за винаходом можна використовувати один або більше других активних інгредієнтів або речовин. Другі активні речовини можуть бути великими молекулами (наприклад, білками) або малими молекулами (наприклад, синтетичними неорганічними,
Зо металоорганічними або органічними молекулами).
У іншому варіанті здійснення спосіб лікування за винаходом включає введення другого терапевтичного засобу, при цьому другий терапевтичний засіб являє собою протизапальний препарат, наприклад, стероїдний протизапальний препарат або нестероїдний протизапальний препарат (М5АЇІЮ), ацетамінофен, напроксен, ібупрофен, ацетилсаліцилову кислоту і тому подібне. У більш конкретному варіанті здійснення, в якому вводять М5АЇЮ, можна також вводити інгібітор протонного насоса (РРІ), наприклад, омепразол. У одному варіанті здійснення протизапальний засіб являє собою кортикостероїд. У іншому варіанті здійснення протизапальний засіб являє собою колхіцин.
У іншому варіанті здійснення другий терапевтичний засіб являє собою імуномодулючу сполуку або імунодепресант, такий як азатіоприн (Ітигап'м, Аазап'"Мм), метотрексат (КПешптаїгех "м, Тгехаї!"М), пеніциламін (Оереп"М, Сиргітіпе"м), циклофосфамід (Суїюхап М), мікофенолат (СеїІСері "м, Мугогіїс М), босентан (Тгасієеге), преднізон (Оеказопе "М, | їдцід Ргеа м) і інгібітор РОЕ5. У іншому варіанті здійснення, коли хворіюча людина має виразки на пальцях і легеневу гіпертензію, можна вводити судинорозширювальний засіб, такий як простациклін (ілопрост).
У іншому варіанті здійснення другий терапевтичний засіб являє собою інгібітор рецепторів
АСІКІЇ або інгібітор активін-АсСіКІ!. Інгібітори рецепторів АсСіКіІ! включають інгібітори АсСіКІА і інгібітори АСІіКІІВ. Інгібітори рецепторів АсСіІКІЇ можуть являти собою поліпептиди, що містять активін-зв'язувальні домени АсСіКіІІ. У деяких варіантах здійснення поліпептиди, що містять активін-зв'язувальні домени, пов'язані з Ес-частиною антитіла (тобто, отримують кон'югат, який містить поліпептид, що містить активін-зв'язувальний домен рецептора АСІКІїЇ, і Ес-частину антитіла). У деяких варіантах здійснення активін-зв'язувальний домен пов'язаний з Ес-частиною антитіла через лінкер, наприклад, пептидний лінкер.
Типовий поліпептид активін-зв'язувального АсіКИПА, злитий з людським Ес-доменом, приведений в 5ЕО ІЮО МО: 1.
ЗЕОІЮО МО: 1
ПІ ОК5ЕТОЕС.ЕЕМАММУЕКОКТМОТОУЕРСУСОКОКККНСЕАТУКМІВО
ІНУКОССУГОПІМСУОКТОСУЕККОВРЕУУ ЕСССЕОММСМЕКЕВУЕРЕМ
ЕУТОРІТБМРУТРКРРІССОТНІСРРСРАРЕГ СОСРЗУМЕГЕРРКРКОТІ МІ
ЗАТРЕМІТІСУУМЮУЗВНЕОРЕУКЕМУ УУЮОМЕУНМАКТКРКЕЕЕО У МТУ КУМ
ЗМІЛУ.НОО УМ МОКЕУКСКУВМКАГРУРІЕКТІБКАКООРКЕРОМУТІ РР
ЗзКЕЕМІТКМОУБІЛТЛСУКОЕУРБОТАУМЕМЕБМООРЕММУ КТТРРУТО5ОС 5
ЕК І ТУ ОКВКЕ М ООСМУгБСЗУМНЕАІНМНУТОКБІ ВІ ВРОК
Типовий злитий білок, що містить розчинний позаклітинний домен АСсСІіКІіІВ, злитий з Ес- доменом, приведений в 5ЕО ІЮ МО: 2.
ЗЕОІЮ МО: 2
ЕТКЕСІУУМАМУЕГЕКТМОБОГЕКСЕСЕООККІНСУ АБУ КМЗОТЕСУК
КОоСМУПООЕМСУОКОЕСУАТЕЕМРОУУЕСССЕОМЕСМЕКЕТНІ РЕАОСОРЕУ
ТУЕРРРТОСОТНІСРРСРАРЕ ДЛ ОССРЗУЕКЕГЕРРКРКОТІ МІЗКТРЕУТСМУ
УУВУ5НЕОРЕУКЕМУ УМО МЕУНМАКТКРКЕЕО У МТУ КУ УВУ ГТУ ГНОЮ
МУІГМОКЕУКСКУ5МКАГРАРІЕКТІВБКАКООРКЕРОМУМУТІ.РРУОКЕЕМТК МО
УМ5БІЛС.УКОЕУРБОТАУМЕМЕЗМОСОРЕММУ КТТРРУОБООБЕКЕУВКІЛУ в оКБКУМОООМУЕ5СЗУМНЕАГІНМНУТОКВІ ВІ ВРОоК
Додаткові приклади відмінних від антитіл білків, вибраних для зв'язування активіну або
АсСІКІА, а також способи їх конструювання і вибору приведені в УМО/2002/088171,
УМО/2006/055689, УМО/2002/032925, УМО/2005/037989, 05 2003/0133939 ії 05 2005/0238646, повний зміст кожного з яких включений в даний документ за допомогою посилання.
Можна вводити будь-яке поєднання вищезгаданих терапевтичних засобів, прийнятних для лікування захворювань або їх симптомів. Такі терапевтичні засоби можна вводити в будь-якому поєднанні із сполукою | або її фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, гідратом, стереоіїзомером, таутомером або рацемічними сумішами, одночасно або у вигляді окремого курсу лікування. 7.5 Циклічна терапія
У деяких варіантах здійснення сполуку І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоіїзомер, таутомер або рацемічні суміші за винаходом циклічно вводять пацієнту.
Циклічна терапія включає введення активної речовини протягом певного періоду часу з подальшим відпочинком (тобто, припиненням введення) протягом певного періоду часу, і повторення такої послідовності введення. Циклічна терапія може знижувати розвиток стійкості до одного або декількох терапевтичних засобів, допомагати уникати або зменшувати побічні ефекти одного з терапевтичних засобів і/або підвищувати ефективність лікування.
Отже, в одному варіанті здійснення сполуку за винаходом вводять щодня в одній або декількох дозах в чотири-шеститижневому циклі з періодом відпочинку протягом приблизно тижня або двох тижнів. Циклічна терапія також дозволяє збільшити частоту, кількість і протяжність циклів дозування. Таким чином, інший варіант здійснення включає введення сполуки за винаходом протягом більшої кількості циклів, ніж це звичайно відбувається, коли її вводять самостійно. У ще одному варіанті здійснення сполуку за винаходом вводять протягом більшої кількості циклів, ніж та, яка викликала б обмежуючу дозу токсичності для пацієнта, якому додатково не вводять другий активний інгредієнт.
У одному варіанті здійснення сполуку за винаходом вводять щодня і безперервно протягом трьох або чотирьох тижнів в дозі від приблизно 0,1 мг до приблизно 500 мг на добу, з подальшим відпочинком протягом одного або двох тижнів. У інших варіантах здійснення доза може складати від приблизно 1 мг до приблизно 300 мг, від приблизно 0,1 мг до приблизно 150 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 200 мг, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг, від приблизно 0,1 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 10 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 30 мг або від приблизно 1 мг до приблизно 20 мг, з подальшим відпочинком.
У одному варіанті здійснення сполуку за винаходом і другий активний інгредієнт вводять перорально, при цьому сполуку за винаходом вводять за 30-60 хвилин до введення другого активного інгредієнта, протягом циклу, що продовжується від чотирьох до шести тижнів. У іншому варіанті здійснення поєднання сполуки за винаходом і другого активного інгредієнта вводять внутрішньовенною інфузією протягом приблизно 90 хвилин кожного циклу.
Як правило, кількість циклів, протягом яких пацієнту вводять комбіновані терапевтичні засоби, буде складати від приблизно одного до приблизно 24 циклів, від приблизно двох до приблизно 16 циклів або від приблизно чотирьох до приблизно трьох циклів. 7.8 Фармацевтичні композиції і лікарські форми
Фармацевтичні композиції можна використовувати для отримання окремих одиничних лікарських форм. Фармацевтичні композиції і лікарські форми за винаходом містять сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоіїзомер, рацемат, клатрат або проліки. Фармацевтичні композиції і лікарські форми можуть додатково містити один або більше ексципієнтів.
Фармацевтичні композиції і лікарські форми за винаходом можуть також містити один або більше додаткових активних інгредієнтів. Приклади необов'язкових других або додаткових активних інгредієнтів приведені вище.
Одиничні лікарські форми за винаходом підходять для перорального введення, введення на слизову оболонку (наприклад, назального, сублінгвального, вагінального, букального або ректального), парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньовенного, болюсної ін'єкції, внутрішньом'язового або внутрішньоартеріального), місцевого (наприклад, очні краплі або інші офтальмологічні препарати), трансдермального або черезшкірного введення пацієнту.
Приклади лікарських форм включають, але не обмежуються ними: таблетки; каплети; капсули, такі як м'які еластичні желатинові капсули; крохмальні капсули; пастилки; таблетки для розсмоктування; дисперсії; супозиторії; порошки; аерозолі (наприклад, назальні спреї або інгалятори); гелі; рідкі лікарські форми, прийнятні для перорального введення або введення на слизову оболонку пацієнту, включаючи суспензії (наприклад, водні або неводні рідкі суспензії, емульсії масло-в-воді або рідкі суспензії вода-в-маслі), розчини і еліксири; рідкі лікарські форми, прийнятні для парентерального введення пацієнту; очні краплі або інші офтальмологічні препарати, прийнятні для місцевого застосування, і стерильні тверді речовини (наприклад, кристалічні або аморфні тверді речовини), які можна відновлювати для отримання рідких лікарських форм, прийнятних для парентерального введення пацієнту.
Зо Склад, форма і тип лікарських форм, як правило, варіюється залежно від їх використання.
Наприклад, лікарська форма, що використовується для невідкладного лікування захворювання, може містити більші кількості одного або більше активних інгредієнтів, ніж лікарська форма, що використовується для хронічного лікування того ж захворювання. Аналогічно, парентеральна лікарська форма може містити менші кількості одного або більше активних інгредієнтів, ніж пероральна лікарська форма, що використовується для лікування того ж захворювання. Існують і інші параметри, по яких конкретні лікарські форми, що використовуються, будуть відрізнятися одна від одної, вони будуть очевидні для фахівців в даній галузі. Див., наприклад, Кептіпдфоп'є
Ріпаптасеціїса! бсіепсез, 20-е видання, Маск Рибіїхпіпу, Еаєіоп РА (2000).
У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції і лікарські форми містять один або більше ексципієнтів. Прийнятні ексципієнти добре відомі фахівцям в галузі фармацевтики, і необмежувальні приклади прийнятних ексципієнтів приведені в даному описі. Чи підходить конкретний ексципієнт для включення до складу фармацевтичної композиції або лікарської форми, залежить від різних факторів, добре відомих в даній галузі, включаючи, але не обмежуючись ними, спосіб, в якому лікарську форму будуть вводити пацієнту. Наприклад, пероральні лікарські форми, такі як таблетки, можуть містити ексципієнти, не прийнятні для застосування в парентеральних лікарських формах. Придатність конкретного ексципієнта може також залежати від конкретних активних інгредієнтів в лікарській формі. Наприклад, розкладання деяких активних інгредієнтів може бути прискорене деякими ексципієнтами, такими як лактоза, або при контакті з водою. Активні інгредієнти, що містять первинні або вторинні аміни, особливо чутливі до такого прискореного розкладання. Отже, запропоновані фармацевтичні композиції і лікарські форми, які містять в малій кількості, якщо містять, лактозу і інші моно- і дисахариди. Використовуваний в даному документі термін "вільний від лактози" означає, що кількість присутньої лактози, у разі її присутності, є недостатньою, щоб істотно збільшити швидкість розпаду активного інгредієнта.
Вільні від лактози композиції можуть містити ексципієнти, які добре відомі в даній галузі і приведені, наприклад, в О.5. Рпаппасореїа (О5Р) 25-МЕ20 (2002). Як правило, вільні від лактози композиції містять активні інгредієнти, зв'язувальну речовину/нлаповнювач і лубрикант в фармацевтично сумісних і фармацевтично прийнятних кількостях. У одному варіанті здійснення вільні від лактози лікарські форми містять активні інгредієнти, мікрокристалічну целюлозу, бо попередньо желатинізований крохмаль і стеарат магнію.
Також запропоновані безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми, що містять активні інгредієнти, оскільки вода може сприяти розпаду деяких сполук. Наприклад, додавання води (наприклад, 595) широко поширене в галузі фармацевтики як засіб імітації тривалого зберігання для того, щоб визначати такі характеристики, як термін зберігання або стабільність препаратів з плином часу. Див., наприклад, деп5 Т. Сагвієпзеп, ЮОгид ейаріїйу: Ргіпсіріе5 85
Ргасіїсє, 2-е видання, МагсеІ ЮОекККег, ММ, МУ, 1995, рр. 379-80. По суті, вода і тепло прискорюють розкладання деяких сполук. Таким чином, вплив води на препарат може мати велике значення, оскільки волога і/або вологість звичайно мають місце в процесі виробництва, обробки, упаковування, зберігання, перевезення і використання препаратів.
Безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми можна отримувати з використанням безводних інгредієнтів або інгредієнтів, які містять мало вологи, і в умовах низької вологості.
Фармацевтичні композиції і лікарські форми, які містять лактозу і щонайменше один активний інгредієнт, який включає первинний або вторинний амін, є безводними, якщо очікується істотний контакт з вологою і/або вологістю в процесі виробництва, упаковування і/або зберігання.
Безводну фармацевтичну композицію потрібно отримувати і зберігати таким чином, щоб зберігався її безводний стан. Відповідно, в одному варіанті здійснення безводні композиції упаковують з використанням захищаючих від води матеріалів таким чином, що їх можна включати у відповідні набори з препаратом. Приклади відповідних упаковок включають, але не обмежуються ними, фольгу, що герметично запечатує, пластмаси, контейнери з одиничною дозою (наприклад, ампули), блістерну упаковку і контурну упаковку.
Також запропоновані фармацевтичні композиції і лікарські форми, що містять одну або більше сполук, які знижують швидкість, з якою активний інгредієнт буде розкладатися. Такі сполуки, які називаються в даному документі "стабілізаторами", включають, але не обмежуються ними, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, рН-буфери або сольові буфери.
Подібно до кількостей і типів наповнювачів, кількості і певні типи активних інгредієнтів в лікарській формі можуть відрізнятися залежно від таких факторів, як, але не обмежуючись ними, спосіб, яким її будуть вводити пацієнтам. У одному варіанті здійснення лікарські форми містять сполуку за винаходом в кількості від приблизно 0,10 до приблизно 500 мг. У інших варіантах здійснення лікарські форми містять сполуку за винаходом в кількості приблизно 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5,15,17,5, 20, 25,50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 або 500 мг.
У інших варіантах здійснення лікарські форми містять другий активний інгредієнт в кількості від 1 до приблизно 1000 мг, від приблизно 5 до приблизно 500 мг, від приблизно 10 до приблизно 350 мг або від приблизно 50 до приблизно 200 мг. Зрозуміло, конкретна кількість другої активної речовини буде залежати від конкретної використовуваної речовини, захворювань або розладів, що підлягають лікуванню або контролювання, а також кількості(кількостей) сполуки за винаходом і будь-яких необов'язкових додаткових активних речовин, що одночасно вводяться пацієнту.
Пероральні лікарські форми
Фармацевтичні композиції, прийнятні для перорального введення, можна надавати у вигляді дискретних форм, таких як, але не обмежуючись ними, таблетки (наприклад, жувальні таблетки), каплети, капсули, і рідини (наприклад, ароматизовані сиропи). Такі лікарські форми містять попередньо визначені кількості активних інгредієнтів і можуть бути отримані фармацевтичними методами, добре відомими фахівцям в даній галузі. Див., в основному,
Ветіпдюп'в РНаптасеціїйса! Зсієпсев, 20-е видання, Маск Рибіїхпіпд, Еазіоп РА (2000).
Пероральні лікарські форми за винаходом готують шляхом об'єднання активних інгредієнтів в однорідній суміші зі щонайменше одним ексципієнтом відповідно до загальноприйнятих фармацевтичних методів складання сумішей. Ексципієнти можуть приймати дуже різноманітні форми залежно від форми препарату, який потрібно вводити. Наприклад, ексципієнти, прийнятні для використання в пероральних рідких або аерозольних лікарських формах, включають, але не обмежуються ними, воду, гліколі, масла, спирти, віддушки, консерванти і барвники. Приклади ексципієнтів, прийнятних для використання в твердих пероральних лікарських формах (наприклад, порошках, таблетках, капсулах і каплетах), включають, але не обмежуються ними, крохмаль, цукор, мікрокристалічну целюлозу, розріджувачі, гранулюючі речовини, лубриканти, зв'язувальні речовини і розпушувачі.
У одному варіанті здійснення пероральні лікарські форми являють собою таблетки або капсули, в цьому випадку використовують тверді ексципієнти. У іншому варіанті здійснення таблетки можна покривати за допомогою стандартних водних або неводних методів. Такі лікарські форми можна отримувати будь-яким з фармацевтичних методів. Як правило, бо фармацевтичні композиції і лікарські форми отримують шляхом однорідного і ретельного змішування активних інгредієнтів з рідкими носіями, тонко подрібненими твердими носіями або обома, з подальшим наданням продукту бажаної форми, якщо це необхідно.
Наприклад, таблетку можна отримувати пресуванням або формуванням. Пресовані таблетки можна отримувати пресуванням у прийнятному апараті активного компонента у вільно-текучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішаного з ексципієнтом.
Формовані таблетки можна отримувати формуванням у відповідному апараті суміші порошкоподібного сполуки, зволоженого інертним рідким розріджувачем.
Приклади ексципієнтів, які можна використовувати в пероральних лікарських формах за винаходом, включають, але не обмежуються ними, зв'язувальні речовини, наповнювачі, розпушувачі і лубриканти. Зв'язувальні речовини, прийнятні для використання в фармацевтичних композиціях і лікарських формах, включають, але не обмежуються ними, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або інший крохмаль, желатин, природні і синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, альгінат натрію, альгінову кислоту, інші альгінати, порошкоподібний трагакант, гуарову камедь, целюлозу і її похідні (наприклад, етилцелюлозу, ацетат целюлози, кальцій-карбоксиметилцелюлозу, натрій-карбоксиметилцелюлозу), полівінілпіролідон, метилцелюлозу, попередньо желатинізований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлозу, (наприклад, МоМо 2208, 2906, 2910), мікрокристалічну целюлозу, а також їх суміші.
Прийнятні форми мікрокристалічної целюлози включають, але не обмежуються ними, матеріали, що продаються під назвами АМІСЕГ-РН-101, АМІСЕЇ-РН-103, АМІСЕЇ НАОС-581,
АМІСЕГ-РН-105 (постачальник ЕМС Согрогайоп, Атегісап Мізсозе Оімізіоп, Амісе! ЗаІе5, Магсив5
НоокК, РА), а також їх суміші. Конкретна зв'язувальна речовина являє собою суміш мікрокристалічної целюлози і натрію-карбоксиметилцелюлози, що продається під назвою
АМІСЕЇ ВО-581. Прийнятні безводні або з низькою вологістю ексципієнти або добавки включають АМІСЕГ-РН-103 м ї Хатсп 15001 М.
Приклади наповнювачів, прийнятних для використання в фармацевтичних композиціях і лікарських формах за винаходом, включають, але не обмежуються ними, тальк, карбонат кальцію (наприклад, гранули або порошок), мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, декстрани, каолін, маніт, кремнієву кислоту, сорбіт, крохмаль, попередньо
Зо желатинізований крохмаль, а також їх суміші. У одному варіанті здійснення зв'язувальна речовина або наповнювач в фармацевтичних композиціях присутні в кількості від приблизно 50 до приблизно 99 масових процентів від маси фармацевтичної композиції або лікарської форми.
Розпушувачі можна використовувати в композиціях для отримання таблеток, які розпадаються при контакті з водним середовищем. Таблетки, які містять дуже багато розпушувача, можуть розпадатися при зберіганні, в той час як ті, які містять його дуже мало, можуть не розпадатися з бажаною швидкістю або при бажаних умовах. Таким чином, для отримання твердих пероральних лікарських форм можна використовувати достатню кількість розпушувача, не дуже багато і не дуже мало, щоб вона не впливала негативно на вивільнення активних інгредієнтів. Кількість розпушувача, що використовується, варіюється залежно від типу препарату, і це очевидно для фахівців в даній галузі У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції містять від приблизно 0,5 до приблизно 15 масових процентів розпушувача, або від приблизно 1 до приблизно 5 масових процентів розпушувача.
Розпушувачі, які можна використовувати в фармацевтичних композиціях і лікарських формах, включають, але не обмежуються ними, агар-агар, альгінову кислоту, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, кросповідон, калійполакрилін, натрію гліколят крохмалю, картопляний крохмаль або крохмаль тапіоки, інший крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль, інший крохмаль, глини, інші альгіни, іншу целюлозу, камеді, а також їх суміші.
Лубриканти, які можна використовувати в фармацевтичних композиціях і лікарських формах, включають, але не обмежуються ними, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральне масло, легке мінеральне масло, гліцерин, сорбіт, маніт, поліетиленгліколь, інші гліколі, стеаринову кислоту, лаурилсульфат натрію, тальк, гідрогенізовану рослинну олію (наприклад, арахісову олію, бавовняну олію, соняшникову олію, кунжутну олію, оливкову олію, кукурудзяну олію і соєву олію), стеарат цинку, етилолеат, етиллаурат, агар, а також їх суміші. Додаткові лубриканти включають, наприклад, силоїдний силікагель (АЕКОБІЇ 200, що виробляється МУ... (згасе Со. ої
ВаШтоге, МО), коагульований аерозоль синтетичного діоксиду кремнію (що постачається на ринок Юеди5за Со. ої Ріапо, ТХ), САВ-О-5ІЇ (пірогенний препарат діоксиду кремнію, що продається Сабої Со. ої Вовіоп, МА), а також їх суміші. У випадку їх використання, лубриканти можна використовувати в кількості меншій ніж приблизно 1 масовий процент від маси бо фармацевтичних композицій або лікарських форм, в які їх включають.
У одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма містить сполуку за винаходом, безводну лактозу, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, стеаринову кислоту, колоїдний безводний діоксид кремнію і желатин.
Лікарські форми з контрольованим вивільненням
Активні інгредієнти, такі як сполуки за винаходом, можна вводити за допомогою засобів контрольованого вивільнення або за допомогою пристроїв доставки, які добре відомі фахівцям в даній галузі. Приклади включають, але не обмежуються ними, ті, які описані в патентах США
МоМо: 3845770, 3916899, 3536809, 3598123 і 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556, 5639480, 5733566, 5739108, 5891474, 5922356, 5972891, 5980945, 5993855, 6045830, 6087324, 6113943, 6197350, 6248363, 6264970, 6267981, 6376461, 6419961, 6589548, 6613358, 6699500, кожний з яких включений в даний документ за допомогою посилання. Такі лікарські форми можна використовувати для забезпечення повільного або контрольованого вивільнення одного або більше активних інгредієнтів, використовуючи, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, інші полімерні матриці, гелі, проникні мембрани, осмотичні системи, багатошарові покриття, мікрочастинки, ліпосоми, мікросфери, або їх поєднання в різних пропорціях, щоб забезпечити бажаний профіль вивільнення. Прийнятні препарати з контрольованим вивільненням відомі рядовим фахівцям в даній галузі, включаючи ті, які описані в даному документі, можна легко вибирати для використання з активними інгредієнтами за винаходом. Таким чином, запропоновані композиції включають одиничні лікарські форми, прийнятні для перорального введення, такі як, але не обмежуючись ними, таблетки, капсули, желатинові капсули і каплети, які пристосовані для контрольованого вивільнення.
Всі фармацевтичні препарати з контрольованим вивільненням мають загальну мету поліпшення лікарської терапії в порівнянні з тим, що досягається за рахунок таких же препаратів без контрольованого вивільнення. У ідеалі, використання оптимально розробленого препарату з контрольованим вивільненням в лікуванні характеризується використанням мінімуму лікарської субстанції для лікування або контролювання стану за мінімальну кількість часу.
Переваги препаратів з контрольованим вивільненням включають більш тривалу активність лікарського засобу, меншу частоту дозування і краще дотримання пацієнтами режиму терапії.
Зо Крім того, препарати з контрольованим вивільненням можна використовувати для надання впливу на час початку дії або інші характеристики, такі як рівні лікарського засобу в крові, і, таким чином, можна впливати на виникнення побічних (наприклад, несприятливих) ефектів.
Більшість препаратів з контрольованим вивільненням розроблені так, щоб спочатку вивільняти деяку кількість лікарського засобу (активного інгредієнта), що швидко приводить до бажаного терапевтичного ефекту, і поступово і безперервно вивільняти інші кількості лікарського засобу для підтримування цього рівня терапевтичного або профілактичного ефекту протягом тривалого періоду часу. Для підтримування цього постійного рівня лікарського засобу в організмі, лікарський засіб повинен вивільнятися з лікарської форми зі швидкістю, яка забезпечує заміну кількості препарату, що метаболізується і виводиться з організму.
Контрольоване вивільнення активного інгредієнта можна стимулювати різними умовами, включаючи, але не обмежуючись ними, рН, температуру, ферменти, воду або інші фізіологічні умови або сполуки.
У деяких варіантах здійснення лікарський засіб можна вводити з використанням внутрішньовенної інфузії, імплантованого осмотичного насоса, трансдермального пластиру, ліпосом або інших способів введення. У одному варіанті здійснення можна використовувати насос (див. Зейоп, СКС Стії. Кеї. Віотейа. Епд. 14: 201 (1987); Виспучаїа еї а!І., зигдегу 88: 507 (1980); Зацаек еї аїІ., М. Епд! У. Меа. 321: 574 (1989)). У іншому варіанті здійснення можна використовувати полімерні матеріали. У ще одному варіанті здійснення систему з контрольованим вивільненням можна вміщувати в певну ділянку тіла суб'єкта, що визначається практикуючим фахівцем, тобто, в цьому випадку буде потрібна лише частина системної дози (див., наприклад, Сооадзоп, Меаїсаї! Арріїсайопв ої СопітоїІєйа Реїеазе, мої. 2, рр. 115-138 (1984)).
Інші системи контрольованого вивільнення обговорюються в огляді І апдег (Зсіепсе 249: 1527- 1533 (1990)). Активний інгредієнт може бути диспергований в твердій внутрішній матриці з, наприклад, поліметилметакрилату, полібутилметакрилату, пластифікованого або непластифікованого полівінілхлориду, пластифікованого нейлону, пластифікованого поліетилентерефталату, натурального каучуку, поліїзопрену, поліїззобутилену, полібутадієну, поліетилену, співполімерів етилен-вінілацетату, силіконових каучуку, полідиметилсилоксанів, силіконів-карбонатних співполімерів, гідрофільних полімерів, таких як гідрогелі складного ефіру акрилової і метакрилової кислоти, колагену, зшитого полівінілового спирту і зшитого частково бо гідролізованого полівінілацетату, яка оточена зовнішньою полімерною мембраною з, наприклад,
поліетилену, поліпропілену, співполімерів етилену/пропілену, співполімерів етилену/етилакрилату, співполімерів етилену/вінілацетату, силіконових каучуку, полідиметилсилоксанів, неопренового каучуку, хлорованого полієтилену, полівінілхлориду, співполімерів вінілхлориду з вінілацетатом, вініліденхлориду, співполімерів етилену і пропілену, іономера поліетилентерефталату, бутилового каучуку, епіхлоргідринового каучуку, співполімеру етилену/вінілового спирту, потрійного співполімеру етилену/вінілацетату/вінілового спирту і співполімеру етилену/вінілоксіетанолу, яка нерозчинна в рідинах організму. Потім на етапі вивільнення з контрольованою швидкістю активний інгредієнт дифундує через зовнішню полімерну мембрану. Процентний вміст активного компонента в таких парентеральних композиціях значною мірою залежить від його специфічної природи, а також від потреби суб'єкта.
Парентеральні лікарські форми
Парентеральні лікарські форма можна вводити пацієнтам різними способами, включаючи, але не обмежуючись ними, підшкірним, внутрішньовенним (в тому числі болюсна ін'єкція), внутрішньом'язовим і внутрішньоартеріаальним. У деяких варіантах здійснення введення парентеральної лікарської форми обходить природний захист пацієнта від чужорідних речовин і, таким чином, в цих варіантах здійснення парентеральні лікарські форми є стерильними або можуть бути стерилізовані перед введенням пацієнту. Приклади парентеральних лікарських форм включають, але не обмежуючись ними, розчини, готові для ін'єкції, сухі препарати, готові для розчинення або суспендування в фармацевтично прийнятному середовищі для ін'єкції, суспензії, готові для ін'єкції, і емульсії.
Прийнятні носії, які можна використовувати для доставки парентеральних лікарських форм, добре відомі фахівцям в даній галузі. Приклади включають, але не обмежуються ними: воду для ін'єкцій ОБР; водні носії, такі як, але не обмежуючись ними, розчин хлориду натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлориду натрію для ін'єкцій і розчин Рінгера з лактатом для ін'єкцій; носії, що змішуються з водою, такі як, але не обмежуючись ними, етиловий спирт, поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні носії, такі як, але не обмежуючись ними, кукурудзяна олія, бавовняна олія, арахісова олія, кунжутна олія, етилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат.
Зо Сполуки, які підвищують розчинність одного або більше активних інгредієнтів, розкритих в даному документі, також можна включати в парентеральні лікарські форми. Наприклад, циклодекстрин і його похідні можна використовувати для збільшення розчинності сполуки за винаходом. Див., наприклад, патент США Мо 5134127, який включений в даний документ за допомогою посилання.
Лікарські форми для місцевого застосування або для нанесення на слизову
Лікарські форми для місцевого застосування або для нанесення на слизову за винаходом включають, але не обмежуються ними, спреї, аерозолі, розчини, емульсії, суспензії, очні краплі або інші офтальмологічні препарати, або інші форми, відомі фахівцям в даній галузі. Див., наприклад, Кетіпдіоп'є Рпагтасецшііса! Зсієепсев, 16бе, 18е і 20е видання, Маск Рибіїхпіпо, Еабіоп
РА (1980, 1990 ї 2000 р. м.); і Іпігодисійоп То РІагтасешіса! Созаде Еоттв, 4-е видання, і єа 5
Еебідег, Ріийадеїрпіа (1985). Лікарські форми, прийнятні для обробки слизової тканини в порожнині рота, можуть бути сформульовані як рідини для полоскання рота або як пероральні гелі.
Прийнятні ексципієнти (наприклад, носії і розріджувачі) і інші матеріали, які можна використовувати для забезпечення доставки лікарських форм для місцевого застосування або для нанесення на слизову за даним винаходом, добре відомі фахівцям в фармацевтичній галузі, і залежать від конкретної тканини, на яку дана фармацевтична композиція або лікарська форма буде нанесена. У одному варіанті здійснення ексципієнти включають, але не обмежуються ними, воду, ацетони, етанол, етиленгліколь, пропіленгліколь, бутан-1,3-діол, ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, мінеральне масло і їх суміші для отримання розчинів, емульсій або гелів, які є нетоксичними і фармацевтично прийнятними. Зволожуючі засоби або зволожувачі також можна додавати до фармацевтичних композицій і лікарських форм.
Приклади додаткових інгредієнтів добре відомі в даній галузі. Див., наприклад, Кептіпдіоп'є
Рпагтасецшіїйса! бсієпсев, 16-е, 18-е і 20-е видання, Маск Рибіїхпіпу, Еазіоп РА (1980, 1990 і 2000 р. м.).
Величину рН фармацевтичної композиції або лікарської форми також можна регулювати для поліпшення доставки одного або більше активних інгредієнтів. Крім того, для поліпшення доставки можна регулювати полярність розчинника носія, його іонну силу або тонічність. Такі сполуки, як стеарати, також можна додавати до фармацевтичних композицій або лікарських бо форм для зміни гідрофільності або ліпофільності одного або більше активних інгредієнтів з метою поліпшення доставки. У інших варіантах здійснення стеарати можуть служити як ліпідний носій для препарату, як емульгатор або сурфактант, або як поліпшуючий доставку або збільшуючий проникність засіб. У інших варіантах здійснення солі, сольвати, гідрати, проліки, клатрати, або стереоізомери активних інгредієнтів можна використовувати для подальшого регулювання властивостей отриманої композиції.
Набори
У одному варіанті здійснення активні інгредієнти за винаходом не вводять пацієнту одночасно або одним і тим же способом введення. У іншому варіанті здійснення запропоновані набори, здатні полегшувати введення відповідних кількостей активних інгредієнтів.
У одному варіанті здійснення набір містить лікарську форму сполуки за винаходом. Набори можуть також включати додаткові активні інгредієнти, такі як інші протизапальні, імуномодулюючі сполуки або імунодепресанти, або їх поєднання. Приклади додаткових активних інгредієнтів включають, але не обмежуються ними, ті, які розкриті в даному документі.
У інших варіантах здійснення набори можуть додатково включати пристрої, які використовують для введення активних інгредієнтів. Приклади таких пристроїв включають, але не обмежуються ними, шприци, крапельниці, пластири і інгалятори.
Набори можуть також включати клітини або кров для трансплантації, а також фармацевтично прийнятні носії, які можуть бути використані для введення одного або більше активних інгредієнтів. Наприклад, якщо активний інгредієнт постачається в твердій формі і повинен бути відновлений для парентерального введення, в комплект може входити герметичний контейнер з прийнятним носієм, в якому активний інгредієнт може бути розчинений з отриманням вільного від частинок стерильного розчину, прийнятного для парентерального введення. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв включають, але не обмежуються ними: воду для ін'єкцій О5Р; водні носії, такі як, але не обмежуючись ними, розчин хлориду натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлориду натрію для ін'єкцій і розчин Рінгера з лактатом для ін'єкцій; носії, що змішуються з водою, такі як, але не обмежуючись ними, етиловий спирт, поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні носії, такі як, але не обмежуючись ними, кукурудзяна олія, бавовняна олія, арахісова олія, кунжутна олія, етилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат.
Приклади
Наступні приклади приведені з метою ілюстрації, а не обмеження. 8.1 Приклад 1: Ефект тестованої сполуки на продукцію цитокінів і хемокінів в людських Т- клітинах, стимульованих антитілом проти СОЗ людини
Даний приклад демонструє ефект 3-(5-аміно-2-метил-4-оксохіназолін-3З(4Н)-іл)/піперидин-2,6- діону (тестовані сполуки) на продукцію цитокінів і хемокінів в стимульованих антитілом проти
СОЗ людини людських Т-клітинах з використанням технології мультиплексування І итіпех.
Використані наступні скорочення:
Абревіатура Пояснення або Визначення
ІС Інтерлейкін а-с5Е Гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор амМ-С5Е Гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор
ІЕМ-у Інтерферон гамма
ТМЕ-о; Фактор некрозу пухлин альфа
ВАМТЕ5 Хемокін, експресований і секретований нормальними Т-клітинами при активації
У даному дослідженні були використані наступні матеріали:
Середовище КРМІ-1640 з додаванням 1095 ЕВ5, 100 одиниць/мл пеніциліну, 100 мг/мл стрептоміцину і 2 мМ Г-глутаміну (Се Тесппоподієв5).
Коктейль Козейезер-?, збагачений людськими Т-клітинами (5їетсеї, каталожний Мо 15061). 12-плексний набір людських цитокінів/хемокінів І итіпех (Мійроге, каталожний / Мо
МРХНОМТО-6ОК-12).
Прилад І итіпех ІЗ 100 (МіПіроге).
Антитіло проти СОЗ людини, клон ОКТЗ (еВіозсіепсе, каталожний Мо 16-0037-85).
Вихідні розчини тестованих сполук готували в концентрації 4МмМ в ДМСО. Т-клітини виділяли з лейкоцитарної плівки негативною селекцією з використанням коктейлю Козейцезере, збагаченого людськими Т-клітинами, відповідно до інструкцій виробника.
Всі ямки 96-ямкових планшетів попередньо покривала антитілом проти СОЗ людини в концентрації З мкг/мл в 100 мкл 1Х РВ5 протягом 4 годин при 37 "С. Планшети промивали З рази повним середовищем КРМІ-1640 до проведення Т-клітинного аналізу. Потім Т-клітини висівали на попередньо покриті анти-СОЗ антитілами планшети при щільності клітин 2,5х105 клітин/ямку в 180 мкл повного середовища КРМІ-1640. До клітин додавали 20 мкл серійно 10- кратно розведеної тестованої сполуки в концентраціях 10, 1, 0,1, 0,01, 0,001, 0,0001 ї 0,00001
МКМ в двох повторах. Кінцеві концентрації ДМСО становили 0,25 95. Планшети інкубували протягом 48 годин при 37 "С, 595 СО». Через 48 год. супернатанти збирали і тестували за допомогою мультиплексного цитометричного аналізу з матрицею з мікрочастинок (СВА) на наступні цитокіни/хемокіни: І--2, 1-3, 11 -5, 1-10, 11-13, 1-15, І -17А, СМ-С5Е, С-С5Е, ІЕМ-у,
ТМЕ-а, ії КАМТЕ5. Планшети для аналізу СВА аналізували на приладі І итіпех ІЗ 100.
Дані для кожного донора зображали графічно, використовуючи програму сгарпРай Ргізєт 5.0, і виражали у вигляді середнього значення пг/мл ж 5ЕМ і 95 від контролю з ОМ5О 5 ЗЕМ.
Тестована сполука виявляла імуномодулюючу активність відносно стимульованих анти-СОЗ первинних людських Т-клітин, змінюючи продукцію деяких цитокінів і хемокінів. Базові рівні цитокінів і хемокінів, продуковані стимульованими людськими Т-клітинами, інкубованими з носієм, приведені в таблиці 1 нижче.
Таблиця 1
Базові рівні цитокінів і хемокінів
Цитокін/Хемокін Продукована базова кількість (пг/мл)
ІЕМ-у 1271
Тестована сполука збільшувала продукцію 1-2, І -3, 11 -5, 1-10, 11-13, аМ-С5Е, ІЕМ-у,
КЕАМТЕЗ і ТМЕ-о в стимульованих людських Т-клітинах. Збільшення продукції за рахунок тестованої сполуки було значною мірою залежним від концентрації для більшості цитокінів і хемокінів, за винятком 1-10 ї І--5. Тестована сполука підвищувала продукцію 1І--10 при низьких концентраціях, однак інгібувала збільшення продукції І/-10 при високих концентраціях.
Тестована сполука збільшувала продукцію І/-5 в З і 4 рази при 0,01 і 0,1 мкМ, відповідно, демонструючи менше збільшення як при нижчих, так і при вищих концентраціях. Ефект тестованої сполуки на продукцію цитокінів і хемокінів в стимульованих анти-СОЗ людських Т- клітинах, виражений у вигляді абсолютної продукованої кількості і у вигляді процента від контрольних клітин з додаванням носія, показаний на Фіг. 1 і 2, відповідно. Пунктирна лінія на
Фіг. 2 означає рівень, еквівалентний подвоєній базовій продукції (ЕС20О0). 8.2 Приклад 2: Протизапальна активність
Протизапальну активність 3-(5-аміно-2-метил-4-оксохіназолін-З(4Н)-іл)/піперидин-2,б-діону (тестованої сполуки) вивчали на людських мононуклеарних клітинах периферичної крові
Зо (лЛлМКПК) (пРВМС). Технологію І птіпех використовували для визначення інгібуючої (стимулюючої) концентрації, ІСсо для сполуки з метою одночасного отримання профілів протизапальних цитокінів/хемокінів і І/-10 (протизапального цитокіну) для стимульованих ЛІС (ГРБ5) людських МКПК від здорового донора.
Використані наступні скорочення:
Абревіатура Пояснення або Визначення амМ-С5Е Гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор
ІС Інтерлейкін лИПпс Ліпополісахарид
МОР-1 Білок хемотаксису моноцитів 1
Мосс Макрофагальний хемокін
МІР-1о; Макрофагальний запальний білок 1-альфа
МІР-1Д Макрофагальний запальний білок 1-бета
МКПК Мононуклеарні клітини периферичної крові
РРМ Плейотропний модифікатор шляху
ВАМТЕ5 Хемокін, експресований і секретований нормальними Т-клітинами при активації
ТМЕ-о; Фактор некрозу пухлин альфа 50 мл лейкоцитарних плівок від здорових донорів отримували з Центра крові в Нью-Джерсі (Еа5і Огапде, Мем Уегзеу). Ліпополісахарид (штам) (каталожний Мо І -1887) купували у Зідта.
Мультиплексні набори з гранулами, покритими антитілами, для технології І штіпех хМАР купували у МіПйіроге (ВіМПегіса, Махзаспизейе) і об'єднували в мультиплексний формат перед аналізом.
Очищення мононуклеарних клітин периферичної крові людини 50 мл людських лейкоцитарних плівок розносили аліквотами по 25 мл кожна в дві 50-мл конічні пробірки, і по 25 мл стерильного розчину НВОЗ додавали в кожну конічну пробірку.
Пробірки обережно перемішували перевертанням. Аліквоти по п'ятнадцять мл Фіколл-Пак Плюс (СЕ Неайсаге (Іосайоп); каталожний Мо 17-1440-02) кімнатної температури вносили в 50-мл конічні пробірки. Потім 25 мл суміші лейкоцитарних плівок/НВ55 обережно і повільно нашаровували на поверхню фікола. Проби центрифугували при 450 об/хв протягом 35 хвилин.
Верхній шар, що містить плазму, відбирали піпеткою і відкидали. Поверхню розділення, що містить мононуклеарні клітини, переносили в дві 50-мл конічні пробірки. У обидві конічні пробірки додавали НВЗ5 до загального об'єму 50 мл і центрифугували при 1200 об/хв протягом 10 хвилин. Клітини знову промивали в НВ5О5 і центрифугували при 1000 об/хв протягом 10 хвилин. Клітинний осад ресуспендували в 20 мл повного середовища КРМІ (КРМІ/5 95 людської сироватки/1х суміш пеніцилін/стрептоміцин/глутамін) і робили підрахунок клітин.
Обробка людських мононуклеарних клітин периферичної крові
Сто мкл лМКПК (2х105/мл) додавали в кожну ямку 96-ямкового плоскодонного планшета (кінцеве число клітин - 2х105/ямку) і інкубували при 37 "С протягом 1 години. Двадцять мкл (10х) сполуки додавали в кожну ямку для аналізу і двадцять мкл середовища, що містить 2,5 Фо
ДМСО, додавали в кожну контрольну ямку (ОМ5ОЇ(кінцева концентрація - 0,25 95) і планшет інкубували протягом 1 години при 37 "С. Потім клітини стимулювали 80 мкл ЛПС в концентрації 2,5 нг/мл (ЛПС кінцева концентрація - 1 нг/мл) і інкубували протягом 18 годин при 37 "С. 50 мкл супернатанта з кожної ямки переносили в З нові круглодонні 96-ямкові планшети і зберігали при -20 "С для аналізу І штіпех. Для кожного зразка використовували ямки в двох повторах.
Аналіз І итіпех
Зо Зразки супернатанта аналізували на цитокіни в мультиплексному форматі відповідно до інструкцій виробника (Міїроге, Віегіса, Ма 01821) на приладі І штіпех ІЗ 100. Аналізи для ІІ -12 і
СМ-С5Е проводили в дуплексному форматі, використовуючи нерозбавлені супернатанти, тоді як інші цитокіни аналізували в мультиплексному форматі, використовуючи супернатанти, розбавлені 1:20. Аналіз даних проводили з використанням програмного забезпечення Орзіаїе
Веадмієм/. Значення ІСво розраховували з використанням нелінійної регресії, сигмоїдальної кривої доза-відповідь, накладаючи обмеження зверху до 100 95 і знизу до 0 95, допускаючи варіабельний нахил кривої. Значення ЕСво були основані на верхньому обмеженні сигмоїдальною кривою, що дорівнює 246,9 95, що являє собою середнє збільшення продукції І - 10, викликане помалідомідом (контроль) в концентрації 10 мкМ, і нижньому обмеженні до 100 95.
Значення визначали, використовуючи СгарпРай Ргізт м5.00. Дані являють собою середні значення я ЗЕМ (стандартна помилка середнього) з п (кількість експериментів в двох повторах).
Як показали дані в таблиці 2 нижче і на Фіг. 3, загалом, тестована сполука має різну ефективність відносно інгібування різних цитокінів, що вивчаються, наприклад, ІЇ-6, ІІ -8, І -1р,
С,М-С5Е, МОСС, МІР-То, МІР-1р ї ТМЕ-сес. Крім того, тестована сполука стимулювала продукцію І - 10, МОР-1 і КАМТЕЗ з різною ефективністю, як видно з таблиці З і фігури 4.
Таблиця 2
Зведені дані профілів інгібування продукції цитокінів тестованою сполукою
ІСво тестованої сполуки (мкМ)
І -1в8 0,054 мірі
Таблиця З
Зведені дані профілів цитокінів, середні значення у 95 від контролю при 0,1 мкм
Цитокін Тестована сполука (95 від контролю) 8.3 Приклад 3: Ефект на функцію людських клітин - натуральних кілерів (НК) у відповідь на
ІдС/ритуксимаб
У даному прикладі вивчали здатність тестованої сполуки стимулювати функцію людських
НК-клітин у відповідь на ІдсС/ритуксимаб. Імуномодулюючу активність тестованої сполуки порівнювали в двох аналізах на функції клітин - натуральних кілерів (НК): (1) індуковану Ідзе і І - 2 продукцію інтерферону-гамма (ІЕМ-у) і (2) здатність до знищення клітин, що вимірюється в іп міго моделі АОСС (антитіло-залежної клітинної цитотоксичності).
Використані наступні скорочення:
Абревіатура Пояснення або Визначення
АВС-ОПІ ВС. Подібна до активованих В-клітин дифузна В-великоклітинна лімфома
АрСС Антитіло-залежна клітинна цитотоксичність дев) Диметилсульфоксид
Ке1Є Імуноглобулін б
ІЕМ-у Інтерферон-гамма
НК Натуральний кілер
РРМ Плейотропний модифікатор шляху "ІС-2 Людський рекомбінантний інтерлейкін-2
Матеріали, що використовуються в дослідженні, і їх джерела приведені нижче:
Лейкоцитарні плівки від здорових добровольців (Центр крові Нью-Джерсі).
Фікол-Гіпак Плюс (Різпег Зсіепіййс Со І І С, РА, каталожний Мо 17144002).
Середовище КРМІ-1640 з додаванням 1095 ЕВ5 (фетальної бичачої сироватки), 100 одиниць/мл пеніциліну, 100 мг/мл стрептоміцину і 2 мМ Г-глутаміну (Іпмйгодеп, каталожний Мо 21870-076).
Середовище КРМІ-1640 (без фенолу червоного) з додаванням 10 95 ЕВ5, 100 одиниць/мл пеніциліну, 100 мг/мл стрептоміцину і 2 мМ І -глутаміну (Іпмігодеп, каталожний Мо 11835-030).
Ритуксимаб (Рітуксан, Коспе, Іпс.) (каталожний Мо СІМ 02241927, лот Мо В50177).
Людська АВ» сироватка (Сетіпі Віо Ргодисі5, СА, каталожний Ме 100-512).
Набір для нерадіоактивного аналізу на цитотоксичність СуюТох 96 (Рготеда, УМ, каталожний Мо (51780).
Коктейль КозецйебЗер, збагачений людськими НК-клітинами (5іет СеїЇ Тесппоїодієв,
Мапсоимег, ВС, каталожний Мо 15065).
Кон'югат АРС з антитілами миші проти СО56- людини (ВО Віоб5сіепсе5, СА, каталожний Мо 555518).
Людський імуноглобулін б з сироватки (дос) (Зідта, 5. І оці5, МО; каталожний Мо 12511- 1ОМа).
Людський рекомбінантний ІІ -2 (850 Зузіет5, ММ, каталожний Мо 202-ІІ -050/С Р).
Набір для ЕГІЗА для визначення людського ІЕМ-гамма (ТпегтоРібпег, каталожний Мо
РІЕНІЕМО5).
Використовували наступні клітинні лінії:
Подібна до активованих В-клітин дифузна В-великоклітинна лімфома (АВС-ОІ ВСІ): клітини
Віма (МСІ, МО).
Подібна до В-клітин гермінативного центра дифузна В-великоклітинна лімфома (С5СВ-
РІ ВСІ): М/5О-0І СІ 2 (СеІдепе 5ідпаї, СА).
Еагаде (АТСОС, МА).
Фолікулярна лімфома: ОонННа2 (054М42, Німеччина).
Лімфома Беркітта (ВІ): Каїї (АТСС, МА).
НК-клітини від здорових донорів виділяли з лейкоцитарних плівок крові негативною селекцією, використовуючи коктейль Козейебер, збагачений НК-клітинами (5іет СеїЇ
Зо Тесппоодієз, Мапсоимег, ВС), перед центрифугуванням в градієнті щільності суміші фікол-гіпак (Рівпег Зсієпійіс Со ІІ С, РА), слідуючи інструкціям виробника. СО56бж НК-клітини виділяли до 85 95 чистоти, що визначається методом протокової цитометрії (ВО Віозсіепсез, СА).
Аналіз індукованої Ідс продукції НК-клітинами інтерферону-гамма (ІЕМ-гамма)
Ямки 96-ямкових плоскодонних планшетів покривала людськими Ідс (зідта) в концентрації 100 мкг/мл протягом ночі при 4 "С. На наступний день незв'язані ЇДо видаляли промиванням холодним 1Х РВ5. Потім НК-клітини висівали в покриті (3 96-ямкові планшети при щільності клітин 2х105 клітин в ямку в середовищі 180 КРМІ-1640 і додавали 10 нг/мл гпІЇ-2 (НО
Зузівет5, ММ). Тестовану сполуку додавали в об'ємі 20 мкл ДМСО. Кінцеві концентрації тестованої сполуки становили 0,0001, 0,001, 0,01, 0,1, 1 або 10 мкМ. Кінцеві концентрації ДМСО становили 0,25 95. Через 48 годин супернатанти збирали і аналізували методом ЕГІЗА на продукцію ІЕМ-у.
Дані, що використовуються для визначення здатності тестованої сполуки стимулювати продукцію ІЕМ-у НК-клітинами у відповідь на стимуляцію іммобілізованими дс і гпІ/--2, аналізували для кожного донора з використанням програми СгарпРай Ргібєт м5.0. Дані представляли в двох видах, (1) як абсолютна кількість продукованого ІЄМ-у (пг/мл ж ЗЕМ) і (2) як процент від кількості ІЕМ-у, продукованого в присутності 1 мкМ помалідоміду. Величина ЕСво являє собою концентрацію тестованої сполуки, що забезпечує напівмаксимальну продукцію
ІЕМ-у, при цьому максимальну продукцію визначали як кількість ІЕМ-у, продукованого в присутності 1 мкМ помалідоміду. Значення ЕСво розраховували з використанням нелінійної регресії, сигмоїдальної кривої доза-відповідь, накладаючи обмеження зверху до 100 95 і знизу до 095, допускаючи варіабельний нахил кривої. Значення ЕСв5хо для тестованої сполуки становило 0,0015 мкМ.
Тестована сполука стимулювала продукцію ІЕМ-у НК-клітинами дозозалежним чином у відповідь на стимуляцію іммобілізованими дос і ІІЇ-2. Результати приведені на Фіг. 5 (виражені в пг/мл продукованого ІЕМ-у), відповідно. На Фіг. 6 приведені результати для тестованої сполуки, виражені у вигляді збільшення в процентах продукованого ІЄМ-у відносно ІЕМ-у, продукованого в присутності помалідоміду в концентрації 1 мкМ. Кожне значення, представлене на Фіг. 5 і 6, являє собою середнє значення з 12-14 визначень х ЗЕМ.
Аналіз АОСС
Очищені НК-клітини (5х107) висівали в 9б-ямкові круглодонні планшети в 100 мкл середовища КРМІ-1640 без фенолу (Іпмігодеп) ї- 2956 людська АВ ж сироватка (Сетіпі Віо
Ргодисів, СА) і обробляли 10 нг/мл гПІІ--2 і ритуксимабом (5 мкг/мл) плюс тестована сполука в різних концентраціях від 0,01 до 10 мкМ протягом 48 годин.
Різні лінії клітин лімфоми (ЗСВ-0І ВСІ: МУ5И-ОІ СІ 2 і Рагаде; фолікулярна лімфома: бонНа2г;
АВОС-БПІ ВСІ: Кіма; лімфома Беркітта ІВЦ: Каїї) обробляли ритуксимабом в концентрації 5 мкг/мл протягом 30 хвилин при 37 "С. Непов'язаний ритуксимаб видаляли промиванням, цільові клітини (5х103/100 мкл/ямку) додавали до попередньо оброблених ефекторних клітин (НК- клітин) в співвідношенні 101, і спільно інкубували їх протягом 4 годин при 37 "С.
Контрольні умови являли собою НК-клітини плюс пухлинні клітини, оброблені (1) тільки середовищем, (2) тільки ритуксимабом або (3) тільки 1Ї/-2. Використовуючи аліквоту супернатанта (50 мкл), цитотоксичність НК-клітин відносно пухлинних клітин аналізували за допомогою стандартного тесту на вивільнення лактатдегідрогенази (ОН) для вимірювання
АрСС (Набір для нерадіоактивного аналізу на цитотоксичність СуїоТох 96, Рготеда, УМІ).
Спонтанне вивільнення одними тільки цільовими клітинами становило «15 95 від максимального вивільнення, яке визначали лізисом цільових клітин в 190 ТиИйоп о Х-100. Величину експериментального вивільнення коректували шляхом віднімання величини спонтанного вивільнення для ефекторних клітин при відповідному розведенні. Процент специфічного лізису розраховували за формулою:
Процент специфічного лізису - 100 х (експериментальний - спонтанний ефекторних клітин - спонтанний цільових клітин)/максимальний цільових клітин - спонтанний цільових клітин).
Тестована сполука індукувала дозозалежну опосередковану НК-клітинами АЮСС у всіх клітинних лініях. Для кожної клітинної лінії проводили три експерименти, і зразки від кожного з трьох донорів тестували в кожному експерименті. Дані представлені на Фіг. 8 у вигляді середнього значення з 9 визначень х ЗЕМ. 8.4 Приклад 4: Ефект на експресію факторів транскрипції в моделі диференціації первинних людських В-клітин
У даному прикладі вивчали ефект 3-(5-аміно-2-метил-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)піперидин-2,6- діону (тестованої сполуки) на експресію факторів транскрипції, контролюючих диференціацію
Зо плазматичних клітин і продукцію імуноглобулінів, використовуючи культуральну систему іп міго диференціації людських В-клітин.
У даному прикладі використані наступні скорочення: спеціальний термін мл лейкоцитарних плівок від здорових добровольців отримували з Центра крові Нью-
Джерсі. Зразки МКПК пацієнтів з системного червоного вовчака (СЧВ) отримували з Сопмегзапі
Віо (Хантсвіль, штат Алабама 35806).
У даному дослідженні використовували наступні реагенти для культивування клітин.
У протоково-цитометричному аналізі використовували наступні реагенти.
Для ЗТ-ПЛР використовували наступні праймери: 8.4.1 Очищення лМКПК 50 мл людських лейкоцитарних плівок розносили аліквотами по 25 мл кожна в дві 50-мл конічні пробірки, і по 25 мл стерильного розчину НВОЗ додавали в кожну конічну пробірку.
Пробірки обережно перемішували перевертанням. Аліквоти по п'ятнадцять мл Фікол-Пак Плюс (СЕ Неайсаге; каталожний Ме 17-1440-02) кімнатної температури вносили в чотири 50-мл конічні пробірки. Потім 25 мл суміші лейкоцитарних плівок/НВ55 обережно і повільно нашаровували на поверхню фікола. Проби центрифугували при 450 об/хв протягом 35 хвилин.
Верхній шар, що містить плазму, відбирали піпеткою і відкидали. Поверхню розділення, що містить мононуклеарні клітини, переносили в дві 50-мл конічні пробірки. У обидві конічні пробірки додавали НВЗ55 до загального об'єму 50 мл і центрифугували при 1200 об/хв протягом 10 хвилин. Клітини знову промивали в НВ5О5 і центрифугували при 1000 об/хв протягом 10 хвилин. Клітинний осад ресуспендували в 20 мл середовища для В-клітин (Ісков 4-10 95 РЕВ5, 195 пен/стреп і 5 мкг/мл людського інсуліну) і робили підрахунок клітин, використовуючи цитометр. 8.4.2 Збагачення В-клітин по СО19--
Очищені МКПК підраховували і розносили аліквотами по 2х108 клітин в пробірку. Клітини центрифугували при 1200 об/хв протягом 5 хвилин, після чого супернатант відкидали. Клітини ресуспендували в 4 мл буфера КоБрозер (5іетсеїЇ ТесппоЇодіеє каталожний Мо 20104), переносили в 14-мл круглодонну пробірку з полістиролу (ВО каталожний Мо 352057) і ретельно змішували. Потім додавали 200 мкл коктейлю ЕазузЗер, збагаченого людськими В-клітинами (Жетсеї! Тесппоїодіеє каталожний Мо 19054). Зразки перемішували на вихровій мішалці і інкубували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Потім в пробірку додавали 300 мкл магнітних частинок Еазузер (інтенсивно перемішаних) (е2їетсСеїЇ Тесппоіодіез каталожний Мо 19054). Зразки перемішували на вихровій мішалці і інкубували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Після 5-хвилинної інкубації 5 мл буфера КоБрозер додавали в пробірку і добре перемішували піпетуванням вгору і вниз. Пробірку негайно вміщували в срібний магніт (Зїетсеї! ТесппоЇодіеєх каталожний Мо 19054) і інкубували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Після інкубації, одним безперервним рухом перевертали магніт і пробірку і зливали потрібну фракцію в 50-мл конічну пробірку. Ці процедури повторювали для решти МКПК (від одного донора), які об'єднували. Об'єднану фракцію центрифугували при 1200 об/хв протягом 5 хвилин, а потім супернатанти відкидали і клітини ресуспендували в 5 мл середовища для В- клітин. Виділені СО19-- клітини підраховували за допомогою цитометра. 8.4.3 Аналіз диференціації В-клітин
Етап 1 - Активація В-клітин - дні 0-4: Готували свіжий коктейль В-клітин, додаючи людський трансферин в концентрації 50 мкг/мл до середовища для В-клітин. (Ісков -10 95 РЕВ5, 1 95 пен/стреп і 5 мкг/мл людського інсуліну). Фільтрували об'єм середовища, необхідний для експерименту, через 0,22-мкм фільтр. Додавали до клітин коктейль для диференціації В-клітин (кінцева концентрація): рекомбінантний людський 1-2 (20 Од/мл), 1-10 (50 нг/мл), 1-15 (10 нг/мл), ліганд СО4О/ТМЕ5ЗЕ5/гістидин-мічений (50 нг/мл), антитіло ЇДО1 миші до полігістидину (5 мкг/мл) ії ОМ 2006 - ліганд ТІ КУ людини (10 мкг/мл). П'ять мілілітрів (1х105/мл)у СО19ж В-клітин додавали в кожну ямку б-ямкового плоскодонного планшета (кінцеве число клітин - 5х105/ямку).
П'ять мкл (їх) х сполуку/ДМСО додавали в кожну експериментальну ямку (кінцева концентрація
ДМСО 0,1 95) і інкубували при 37 "С протягом 4 днів.
Етап 2 - Отримання плазмабластів - дні 4-7: Клітини збирали і підраховували на цитометрі;
Зо аліквоту відбирали для протокового аналізу, клітини, що залишилися, промивали РВ5. Готували свіжий коктейль В-клітин, додаючи людський трансферин в концентрації 1 мкг/мл до середовища для В-клітин. (Ісков 1095 РЕВ5, 1 95 пен/стреп і 5 мкг/мл людського інсуліну).
Фільтрували об'єм середовища, необхідний для експерименту, через 0,22-мкм фільтр.
Додавали до клітин коктейль для диференціації В-клітин (кінцева концентрація): рекомбінантний людський 1-2 (20 Од/мл), 1-10 (50 нг/мл), ІС-15 (10 нг/мл), 1-6 (50 нг/мл). Додавали свіжий коктейль В-клітин і переносили клітини назад у вихідні ямки і доводили об'єм знову до 5 мл.
П'ять мкл (їх) х сполуки/ДМСО додавали в кожну експериментальну ямку (кінцева концентрація
ДМСО 0,1 95) і інкубували при 37 "С протягом 4 днів.
У день 7 клітини збирали і підраховували на цитометрі. Потім відділяли частину клітин для протокового аналізу і клітини, що залишилися, лізували буфером КІТ і зберігали при -80 "С для екстракції РНК і експресії генів. Супернатанти розділяли на аліквоти і заморожували при -20 С для аналізів з імуноглобулінами. 8.4.4 Отримання вихідних розчинів тестованої сполуки і розведення
Тестовані сполуки зважували і розчиняли в стерильному 100 96 ДМСО (диметилсульфоксид;
Кезеагсп Огдапісз, СіІемеіапа, ОН), отримуючи 40 мМ вихідного розчину. Розведення 40 мМ вихідного розчину використовували в аналізі, отримуючи кінцеві концентрації тестованої сполуки, що відповідають дизайну експерименту. 8.4.5 Екстракція РНК і експресія генів
Диференційовані В-клітини (див. розділ 4.3.3) збирали для отримання сумарного препарату рибонуклеїнової кислоти (РНК) за допомогою пристрою для екстракції РНК Оіасибе (Оіадеп,
МаїІепсіа, СА) з використанням набору міні спін-колонок ОІАСЕМ КМеазу. Очищену РНК піддавали зворотній транскрипції в КДНК в термоциклері (МО Кезеагсі; Іпс., 5І. Вгипо, Оцерес,
Сапада), використовуючи набір для зворотної транскрипції (Арріїей Віозузіетв5). Аналіз експресії генів проводили з використанням системи ЗТ-ПЛР 7500 (Арріїеа Віозузієтв) в трьох повторах. Для кожного зразка проводили аналіз експресії контрольного гена гліцеральдегід-3- фосфатдегідрогенази, який використовували як нормуючий контроль. Для кожного гена зразки в межах кожного експерименту нормували на обробку 0,1 96 ДМСО тільки для цієї конкретної часової точки.
Супернатанти (з розділу 8.4.3) збирали і аналізували методом ЕГІ5А на продукцію Ідс і дм (510) (7еріоМеїгіх Согр. Вимаїо, МУ).
8.4.6 Фенотипування клітин
Диференційовані В-клітини (див. розділ 4.3.3) збирали, підраховували і розділяли на аліквоти приблизно по 1х105 клітин або менше на 4-мл пробірку. Клітини промивали 1 раз буфером для фарбування. Потім клітини блокували сумішшю 10 95 людська сироватка/РВ5 протягом 20-30 хвилин. Після блокування клітини центрифугували протягом 5 хвилин при 1200 об/хв і супернатанти відкидали. У 100 мкл буфера 20 мкл різних антитіл, що залишилися, для протокового аналізу (ІВО РІагтідеп) додавали відповідно до дизайну експерименту. Клітини забарвлювали протягом 20-30 хвилин при 4 "С. Потім клітини промивали 2 рази буфером для фарбування і супернатанти відкидали. Потім в пробірки додавали 500 мкл буфера для фарбування або РВ5. Зразки аналізували негайно або зберігали протягом ночі при 4 "С. Клітини забарвлювали антитілами миші проти СО20 і СбО38 людини, СО19 і СО27 людини, або відповідними контролями по ізотипу. Всі зразки аналізували, використовуючи протоковий цитометр ЕАСзЗСапіо, аналітичну програму ГАСЗОЇма (ВО Віозсієепсе) і аналітичну програму
Ніому 90. 8.4.7 Аналіз життєздатності клітин
Для визначення кількості живих клітин В-клітини (див. розділ 4.3.3) забарвлювали 0,4 95 розчином трипанового синього, і живі клітини підраховували за допомогою автоматичного лічильника клітин Сошипіев5 (Іпмігодеп) в дублікатах зразків.
Дані зображали графічно, використовуючи програму СгтарпРай Ргізт 5.0. Значення ІСво розраховували з використанням нелінійної регресії, сигмоїдальної кривої доза-відповідь, накладаючи обмеження зверху до 10095 і знизу до 095, допускаючи варіабельний нахил кривий. Результати для тестованих сполук в аналізах Ід виражали у вигляді процента інгібування відносно контрольних значень з ДМСО.
Здатність до інгібування продукції Їдс і (ДОМ нормальними МКПК і МКПК хворих з СЧВ у тестованої сполуки була наступною: 8.5 Приклад 5: Вплив на запобігання і лікування індукованого блеоміцином шкірного фіброзу
У даному прикладі вивчали вплив 3-(5-аміно-2-метил-4-оксохіназолін-З3(4Н)-іл)піперидин-2,6-
Зо діону (тестованої сполуки) на прогресування експериментального фіброзу і регресію розвиненого фіброзу на мишачій моделі індукованого блеоміцином шкірного фіброзу.
У даному прикладі використані наступні скорочення: 00777717 | Дозуванняодинразнадобу./:7/7/7/:////СС(Е
У даному дослідженні використовували мишей лінії ОВА/2. У дослідженні використовували по вісім тварин на групу лікування.
Мишей утримували в приміщенні для тварин в стандартних умовах з наданням корму і води аа Прідит.
Носій, суміш 0,595 карбоксиметилцелюлози (СМС)/0,25 95 Туееп 80, готували в дистильованій НО і розчиняли протягом ночі перемішуванням на магнітній мішалці (додавали 0,5 г СМС; (бБідта каталожний Мо С9481) і 0,25 мл Тмеєп 80 (5Бідта каталожний Мо Р8О74) до 99,75 мл, отримуючи загальний об'єм 100 мл суміші 0,5 У5 СМС/0,25 95 Тмеєп 80).
Порошок тестованої сполуки зважували і суспендували кожний день наново в носії 0,5 95
СМС/0,25 95 Тмееп 80, щоб уникнути гідролізу лікарського засобу у водному середовищі. У цьому носії сполука суспендувалась, а не розчинялася. Препарат гомогенізували за допомогою тефлонового товкача і ступка (пристрій для розтирання тканин Робцег-ЕІменпієт), використовуючи гомогенізатор тканин Ереграсії з електроприводом. Концентрація добового запасу лікарського засобу, що використовується в даному дослідженні, становила З мг/мл.
Блеоміцин отримували в аптеці університету Епапдеп-Мигетрбегод і наново готували раз на тиждень. Шкірний фіброз індукували у б--ижневих мишей ЮВА місцевою внутрішньо шкірною ін'єкцією 100 мкл блеоміцину, розчиненого в 0,9 95 Масі, з концентрацією 0,5 мг/мл через день в певні зони площею 1,5 см? на верхній частині спини.
Дизайн дослідження
Мишачу модель індукованого блеоміцином шкірного фіброзу широко використовують для оцінки антифіброзних терапевтичних засобів. У даній моделі локалізований шкірний фіброз викликають внутрішньошкірною ін'єкцією блеоміцину через день протягом З тижнів. Ця модель нагадує ранні, запальні стадії 556. Для оцінки потенційного впливу на запобігання фіброзу лікування починали одночасно з першою ін'єкцією блеоміцину. Для вивчення впливу тестованої сполуки на запобігання індукованого блеоміцином шкірного фіброзу іп мімо, були створені наступні групи лікування: - Контрольна група: Внутрішньошкірна ін'єкція масі протягом З тижнів. Лікування полягало у введенні носія (0,5 95 СМС/0,25 95 Тумеєп 80). - Не одержуюча лікування група блеоміцину: Внутрішньошкірні ін'єкції блеоміцину протягом трьох тижнів. Введення носія (0,5 95 СМС/0,25 95 Гиуееп 80). - Група тестованої сполуки: Внутрішньошкірні ін'єкції блеоміцину протягом трьох тижнів.
Тестовану сполуку вводили в концентрації 30 мг/кг маси тіла; п/о, 00. - Група позитивного контролю: Внутрішньошкірні ін'єкції блеоміцину протягом трьох тижнів.
Ін'єкція іматинібу (50 мг/кг маси тіла; в/б, ОО). Раніше було показано, що іматинібу мезилат чинить потужний антифіброзний ефект на індукований блеоміцином шкірний фіброз. ДИВ.
АКптеївпіпа А. евї аї., Апйпийїв Апеит 2009; 60(1): 219-224.
Для оцінки регресії фіброзу використовували модифіковану модель індукованого блеоміцином шкірного фіброзу. Мишам попередньо вводили блеоміцин, щоб викликати повноцінний шкірний фіброз. Одна група отримувала лікування тестованою сполукою, при тому, що введення блеоміцину продовжували протягом додаткових трьох тижнів. Результат в даній групі порівнювали з результатом у мишей, яким вводили блеоміцин протягом шести тижнів (запобігання подальшому прогресуванню), і у мишей, яким вводили блеоміцин протягом трьох тижнів, з подальшим введенням МасСі протягом наступних трьох тижнів (індукції регресії).
Зо Наступні групи використовували в дослідженні регресії: - Контрольна група: Внутрішньошкірні ін'єкції Масі протягом 6 тижнів. Контрольне лікування полягало у введенні носія. - Не одержуюча лікування група блеоміцину 1 (регресія): Внутрішньошкірні ін'єкції блеоміцину протягом трьох тижнів з подальшим введенням Масі протягом наступних трьох тижнів. Лікування полягало у введенні носія. Не одержуюча лікування група блеоміцину 2 (запобігання прогресуванню): Внутрішньошкірні ін'єкції блеоміцину протягом 6 тижнів. Лікування полягало у введенні носія. - Група тестованої сполуки: Внутрішньошкірні ін'єкції блеоміцину протягом б тижнів.
Тестовану сполуку вводили в дозі 30 мг/кг маси тіла; п/о, 00. - Група позитивного контролю: Внутрішньошкірні ін'єкції блеоміцину протягом б тижнів.
Ін'єкції іматинібу (50 мг/кг маси тіла; в/б, 00).
Експериментальна методика
Товщину шкіри визначали шляхом фарбування гематоксиліном і еозином, а активовані фібробласти шляхом використання імуногістохімічного фарбування на альфа-актин гладких м'язів (04-5МА). Товщина шкіри, що визначається на основі модифікованої оцінки стану шкіри по
Роднану, в цей час є найпоширенішим основним критерієм ефективності в клінічних випробуваннях на людях антифіброзних лікарських засобів при 55с. Зрізи шкіри забарвлювали гематоксиліном/еозином для кращої візуалізації структури тканин. Товщину шкіри аналізували за допомогою мікроскопа Мікоп Есіїрзе 80і (Мікоп, Вайпоемедогр, Тпе МеїШепгіапавз), вимірюючи максимальну відстань між епідермально-дермальною сполукою і сполукою дерми з підшкірною жировою клітковиною на 4 різних зрізах шкіри у кожної миші. Оцінку проводили 2 незалежних дослідника.
Для кількісного визначення міофібробластів зрізи шкіри депарафінували і інкубували з 5 95 розчином бичачого сироваткового альбуміну протягом 60 хвилин. Клітини, позитивні по с0-5МА, виявляли шляхом інкубації з моноклональними антитілами проти с0-ЗМА (клон 1А4; бідта-
Аїагіспй, е(еіппейт, Сеппапу) протягом 2 годин при кімнатній температурі з подальшою інкубацією з З 95 розчином перекису водню протягом 10 хвилин. Як вторинні антитіла використовували антитіла кози проти імуноглобулінів кролика, мічених пероксидазою хріну (ОСако, Натбриго, Сегтапу). Експресію с-ЗМА візуалізували за допомогою 3,3'-діамінобензидину тетрагідрохлориду (Зідта-Айагісп). Моноклональні мишачі до антитіла (СаІБіоспет, зап Оіедо,
СА) використовували як контроль.
Крім того, кількість колагену в пошкодженій шкірі вимірювали за допомогою аналізу на колаген ЗігСоЇї; РНК і плазму всіх мишей зберігали для подальших аналізів.
Тестована сполука значно зменшує товщину шкіри в пошкоджених ділянках шкіри в мишачій моделі індукованого блеоміцином шкірного фіброзу. Тестована сполука в дозі 30 мг/кг маси тіла, п/о, ФО, значною мірою запобігала потовщенню шкіри приблизно на 220,49 95 (р«е0,0001).
Репрезентативні мікрофотографії забарвлених гематоксиліном і еозином шкірних зрізів приведені на Фіг. 8. Товщину шкіри оцінювали, вимірюючи максимальну відстань між епідермально-дермальною сполукою і сполукою дерми з підшкірною жировою клітковиною.
Лінія, проведена між точками сполуки, показує відносну товщину у тварин в групах лікування.
Для визначення ефектів варіантів лікування на активацію фібробластів, о-5МА «з міофібробласти підраховували в зрізах пошкодженої шкіри. Тестована сполука в дозі 30 мг/кг маси тіла; п/о, ОО, приводила до зменшення кількості міофібробластів на 3020,23 95 (р«0,0001).
Ефект на регресію індукованого блеоміцином шкірного фіброзу
Інгібуюча дія тестованої сполуки на прогресування фіброзу також була підтверджена в модифікованій блеоміциновій моделі, розробленій для дослідження потенційної регресії фіброзу. Досліджувана сполука приводила до зменшення товщину шкіри у разі викликаного блеоміцином потовщення шкіри на 22:20,28 95 (р«е0,0001). На Фіг. 9 приведені мікрофотографії репрезентативних забарвлених гематоксиліном і еозином зрізів шкіри. Товщину шкіри оцінювали, вимірюючи максимальну відстань між епідермально-дермальною сполукою і сполукою дерми з підшкірною жировою клітковиною. Лінія, проведена між точками сполуки, показує відносну товщину у тварин в групах лікування.
Даний винахід не повинен бути обмежений в об'ємі конкретними варіантами здійснення, описаними в даному документі. Дійсно, різні модифікації винаходу, в доповнення до описаних, стануть очевидними для фахівців в даній галузі з попереднього опису і супроводжуючих фігур.
Такі модифікації потрапляють в об'єм прикладеної формули винаходу.
Повний зміст різних публікацій, патентів і патентних заявок, що цитуються в даному документі, включений в даний документ за допомогою посилань.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 Се депе Сохрокаєісп,
Апіса Свтціні
Ресак Н. Бебабек «120х ЗАСТОСУВАННЯ 3-(5-АМІНО-2-МЕТИЛ- Я ОКСОХІНАЗОЛІН-З(Я- ТЛ ПІПЕРИДИН- 2,8ДІОНУ В ЛІКУВАННІ ІМУННИХ ї ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ «1302 12827-2643-928 «1402 «141» ««150» 61/451, 595 «-1515 2011-03-11 «1505 61/480,272 «1512 2011-04-28 «16йз 2 «170з БавкЗЕО бок Міпбонв Уеквісп 4.0 «піп» 1 «811» 344 «12з БІЛОК «2135 Штучна послідовність «220» «23» АСсСЕВІЇА людини, злитьй з людським Ге-доменом «3005 7
Ті Пен біу Аку бек біо ТБ о біп біб Сув ГБеа ББе Ре Авп о Аїа Авп 1 5 10 15
Ткр о а1с: Був Ар о Аку ТВх о Аво біп Тк о біу Уаї бій Рко Су Тук щу 29 25 зо
Авр був Авор о Був Акоа Аху пів Суз Рбе Аіа Тк Тер Був Аво Т1є6 бек
За 40 45 сіу бек Ії 01 ї1еє Уаі цув 010 біу Сув Ткр без Лавр Авр Т1е Авп
Бо за 50
Сув Туг Авр Ако Так о АвзроСув Маї пі Був Мув Авробдех Рко бій Уаї я 7а ть 86
Тук Ве Суз Суз Сув бій с1у Авп Мес Сув Дапобіц Був РБе бах Тук 920 за впе Бко бів Мек біб Ма) Тв об10 Рро Твх бек Авап Бсо Уак Тк Рко 100 105 110 їв о Вко Рко Тахо біу зі б1у ТЕ Нів Тк Сув Рко Рго Сув Бко лід 115 120 125
Бго бій Ббец Ге) біу біУу Рко Бек Ма) ре еп Рюке Рко Рко Гуз БкКо 130 135 140 їув Ар Тахо Бе) Мек К1е Бех Ах Тпж Рко бів Маї Тк о Сув Маї ву 145 150 155 160
Уві Аве Уаі1 бех Мі бій Авр Рхто бій Маії Був Бе Авп о Ткр о Тук Уві 165 уто 175
Ар обіу Уді Сі: уаї Нів Ап о діа Ппув Так Був Рхо Асе біб 010 Сіп 180 185 190
Тух Авп бет ТВпг Тух Ак Уаі Уаї Зех маю пецй Тих Уаї Бей Нів біл 195 200 205
Авр оТкройей Ап о біу цпуз 014 Тук Пйцув Сув Був Заї Бе Авп Був Діта 210 215 ве їви Ро Уві Вго ї112е бів Пув ТВк І1е Бех Гув А1а цув б1іу бій рЕго ях 230 235 249
Ака біо Рго піп Уаї Тух Тпж Пез Бко Рко пек Ак біо бій Ме Тек 248 250 255
Муз Авп 017 уУаї бек цей Тк о Сув Мен Маії Гуд аіу Рпе Тух Рко Чет бо ев та
Ако оТ1е Аза уві бій Тер ойпіц бек Авп о біу біб ко бій Ап Ази оТук 27тА 2ва 285 мух Тих Так Бгто Бко Уаї Ме Авробех Авробіу бех Рле Рье це Тус 235 300
Бак Губ цей ТАС Уаї АБр о Суя дак Ах Ткр біп чіп БРіу Аво Мві ЕБе
ЗО 310 315 320 бек Сув бек Уа1ї Мес нів біц діа Гео ід Аяп Ні Тук ТВ біл Був 325 330 335
Чех їеци Зеїг Пец Зехк Рко бі Гу 340 «2105 2 «2112 335 «212з БІЛОК «г13з Штучна послідовність «вай» «аа» Процесований злитий білок АСЕВІЇІВ-КсС, У якого б М-кінцевих амінокислот ЕС-домену делетовані 1
З С-кінцеві амінокислоти ЕС-домену делетовані (амінокислоти 25-13) в БКО ІВ МО 28) і є мутація ДТЗ «4002 25 біб Так Аку біб Сув Т1е Тух Тук Ап оАїа АвпоТКробіц Ген сій Ака 1 м 10 15
Тптх Авп бів бек біу Бей бій Ако Сук бій бзіу біц біп Авробув Ага 20 28 30 ви Ні Сув ТУук Аза бек Ткр Ахо Ав о бех Зек сіу ТпжЖ Т1іе сій бец
Уві бує Був п01у Сув Ткр Авєр Ар Авровпе Ап о Сув Тук Авр Ака сів 25 бо бін Сув Маї Аїа ТЕ 510 бій Ап Рхо біп о уаії Тухк Рпе Суз Сув Сув во то 75 во
Зі зЗ1у Авп Впе Сук Авп осі) Ако Бе Тпх Нія Бей Рко сьо Аза бІіу 85 0 з5 зву вко сі чЗаї ТВк о Тук сій Рко Рко Рто ТВк о б1у сіу піу ТБх Ні 100 105 110
Твк Сук Рхто Рхо Сув ко Азка Рко Біб без йец біу б1у Его бек Маї 115 120 125
Рпе цем Ре Рко Ро ув Рго Пуз Ар о Твх Бей Ме ї11є бек Аку ТЕ 130 135 140
Еко 31 Уа) Тс о Сув Уаії Уві Уаї Авр оуа1ї бек Нія бі. Аврорко 1 145 150 135 160
Чаї Суз Ре АяпоТер о Тук о Уаї Авросіу Уаї бі Уаї Нів Авп Аза Був 155 370 175
Так Був Рко Ака бі сі біп Тут Азп бек Твж Тух Аку Маї Уді Бех 180 185 130 у7аї Пец Тву Уа1 Без Нів бів АвроТер Ген Авп о сіу Пув біо тТук пу 195 200 205
Су Був ча)! бехт Ап оГбув Аїа пед Ркго Аза ко її 51 Був ТЕ Т1е 218 215 ей
Зеї Пуз діа Був біу піп Рко Ака бій Рхто біп Уві Тук Твк Бей Еко 225 230 235 240
Бго Бех Ак піз біб Меє Тк Був Азп о біп Уаї Зек о йво Тс Сувз ев «45 «о 235
Уаї був п1у Ре Тук Рко бек Авр ч1іа Аза Узі бра Ттр бу беє Авп 280 285 27о
СЕУ біп го біз Авп о Авзп о Тук Був ТВх ТБ ого ВБко Уа1ї без Авр Бек й го 285
Зо
Авр о Біу бек Рпре Ене Гей Тук бек Був Ме ТвВкК Мазі АвроБув Вех Ако 250 295 зо
ТІр чіп зЗіп сіУу АвпоУаії Ре Бех Сув Зех Уаї Месє Нів бій Аїа ви 05 318 315 ЗО
Ні Аяп Нів Тук ТВк біп Був бек Пец Чек Бей бехї Бк буу Був 325 330 335
Claims (14)
1. Спосіб лікування, запобігання або контролювання імунного захворювання або запального захворювання, що включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості 3-(5- аміно-2-метил-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)піперидин-2,6б-діону або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера, рацемічної суміші, співкристала, клатрату або поліморфа.
2. Спосіб за п. 1, де захворювання являє собою системний червоний вовчак, склеродермію, синдром Шегрена, АМСА-індукований васкуліт, антифосфоліпідний синдром або міастенію.
3. Спосіб за п. 1 або 2, де захворювання являє собою системний червоний вовчак.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де захворювання являє собою системний червоний вовчак у тяжкій формі.
5. Спосіб за п. 1 або 2, де захворювання являє собою склеродермію.
6. Спосіб за п. 5, де склеродермія являє собою локалізовану, системну, обмежену або дифузну склеродермію.
7. Спосіб за п. 6, де системна склеродермія включає синдром СРЕЗ5Т.
8. Спосіб зменшення, інгібування або запобігання симптому системного червоного вовчака, що включає введення ефективної кількості 3-(5-аміно-2-метил-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)піперидин- 2,6-діону або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера або рацемічної суміші пацієнту з симптомом системного червоного вовчака, де симптом вибирають з групи, яка складається з болю в суглобах, опухання суглобів, артриту, болю в грудях при глибокому вдиху, втомі, пропасниці без видимих причин, загального дискомфорту, неспокою, випадання волосся, виразок в порожнині рота, збільшення лімфатичних вузлів, підвищеної чутливості до сонячного світла, висипання на шкірі, головного болю, оніміння, поколювання, судом, проблем із зором, змін особистості, болю в животі, нудоти, блювання, аномальних серцевих ритмів, кашлю з кров'ю і утрудненого дихання, неоднорідного кольору шкіри і синдрому Рейно. Зо
9. Спосіб зменшення, інгібування або запобігання симптому склеродермії, що включає введення пацієнту, який має симптом склеродермії, ефективної кількості 3-(5-аміно-2-метил-4- оксохіназолін-3(4Н)-іл)/піперидин-2,6-діону або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера, рацемічної суміші, співкристала, клатрату або поліморфа, де симптом вибирають з групи, яка складається з (ї) поступового затвердження, потовщення і ущільнення шкіри; (ії) зміни кольору шкіри; (ії) оніміння кінцівок; (їм) блискучої шкіри; (м) невеликих білих вузликів під поверхнею шкіри, при розриві яких витікає біла, як крейда рідина; (м) дисфункції стравоходу Рейно; (мії) телеангіектазії; (мії) болю і/або ригідності в суглобах; (їх) набряку рук і ніг; б) шкірного свербежу; (хі) здерев'яніння і скручування пальців; (хії) виразок на зовнішній стороні деяких суглобів, таких як міжфалангові суглоби пальців і лікті; (хії) проблем з травленням, таких як печія, труднощі при ковтанні, діарея, подразнений кишечник і запор; (хім) втоми і слабості; (хм) задишки; (хмі) артриту; (хмії випадання волосся; (хмії) проблем з внутрішніми органами; (хіх) виразок на пальцях або (хх) аутоампутації пальців.
10. Спосіб поліпшення показників модифікованої оцінки стану шкіри по Роднану, поліпшення стану або зменшення товщини шкіри, поліпшення стану або зменшення ущільнення шкіри, поліпшення функції легенів, поліпшення дерматологічного індексу якості життя, поліпшення дифузійної здатності для окису вуглецю, поліпшення індексу задишки по Малеру, поліпшення показника в балах анкети лікарні святого Георгія при патології органів дихання, поліпшення показників оцінки стану шлунково-кишкового тракту згідно з консорціумом по клінічних дослідженнях склеродермії на базі Каліфорнійського університету, поліпшення потік- опосередкованої дилатації або поліпшення або збільшення відстані в тесті шестихвилинної ходьби для пацієнта, страждаючого на склеродермію, що включає введення пацієнту ефективної кількості 3-(5-аміно-2-метил-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)/упіперидин-2,6-діону або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоіїзомера, таутомера, рацемічної суміші, співкристала, клатрату або поліморфа.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, який додатково включає введення другої активної речовини, яка являє собою протизапальну або імуномодулюючу сполуку.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, де ефективна кількість складає від приблизно 0,005 мг/кг до приблизно 10 мг/кг маси тіла пацієнта.
13. Спосіб модулювання активності В-клітини, що включає створення контакту клітини з бо ефективною кількістю 3-(5-аміно-2-метил-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)піперидин-2,б-діону або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоіїзомера, таутомера, рацемічної суміші, співкристала, клатрату або поліморфа.
14. Спосіб модулювання активності Т-клітини, що включає створення контакту клітини з ефективною кількістю 3-(5-аміно-2-метил-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)піперидин-2,б-діону або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомера, таутомера, рацемічної суміші, співкристала, клатрату або поліморфа. ,В 2009 Ж 3 Е Ф т а 3 - 1 я о ж - 5 мо Ше я ОО та І Її --- -1о о о ху 1 й щу . й е я н сн о ; і йо ТЕ» льно хе поь а М. Як СМС ко сени ий дан, певен м -Е шт ; з с: я а Шале -щж- КАТЕ вс тт жк асо а м я и БАЛА ек | І ж ран к се- В: ж жЯ по Фо «у Концентрація (МКМ) Фіг, ! 8 "во ; | Як З ЕБЗ ; - в Я щов | ка о ОЬСВЕ я |: й --їз Я Е ОО в ж я І ! : ее ЖМотамнх що ЕВ і пе и рон і. 5 8 о ТАТА аа ан ВАТА що | р че М -к. рАчТЕВ шо | ри ЗИ Ат ха В жо Мінснне -зййнін не шк, дае ес вання ВОМ» піка З тушу " : й че млі ся ж се че че «а є - " ще У Концентрація (мк Мі)
Фіг. 2
В А А в це ооомю ві ще ; к а кі У ' й жів »ю Є шк Ж А з цЦлю ОМ те ще й мож ж ОМС5Е 055 "7 Я і й Мірла Я г ще й се я МРЛЕ з
Е о. СТА 25 ЖК їНЕа по Е І сом ом оби и б і 10 т Концентрація (МЕМ)
Фіг. З 50о- - БЮ ; що їх Е В і « Що 5 шо МсРа я З « ВАЧТЕВ кв і ХК 200
СУ . ом ою ох ом ої03 о Концентрація (МЕМ
Фіг. 4
ЗО : і В 1800 и - і " Ж я 4 -к 12. ,
п . «8 зі БОЮ н Ка; ; 4
В. : о пої 000 Ом ом 1.0 Кз Конпентрація (МКМ)
Фіг. 5 хі в і їх - 1 з на гм я м щ'Е : . ЧА в : де 0 ря г ва ї : в'я о: ше щ В ет Я ; Ух а н « вх Ще г й ж і и ша я й їй
К.І єї, Мак С Ж й ко ше ще я шк й Фо в ооо бом ом о лою Концентрація (мк М)
Фіг. 6 Ві тільки м а нн ЕЕ. 5 ритуксимаб .. кодек шк 07 ВОВНІ о й - ше ; : Кот ро в Е кА я ЕЕ т «и ш в Ї : Ка. як ча г. зх р. де 1 ча Концентрація (МКМ)
Фіг. 7 зв
ПОЕТА: Ул ОВК сг ін: БКЦ ВЕВ КВ сен ви и кокос ДК ов в р В Кк шо ех полон с о Керн СД ати У СИН Ах ло Беж . а о а Е що КВ ОАЕ ТА со Коней Й УМ . нон уки тея ММК о Месії Блеоміцинн ве и и о а НЕ Ве пов КН, пото виз мк З о І не Кк ДАХ км. ми ув ВК. НН ати ОО В п ; ДЖ у ДОН І СК. пе о Дер дну КК Ка ко Ж иа о НИ КК БД вно А Ки ме МН пи не в НО В ОО - Я пах ск «У 7 а Е й Й Мо як А ох не саги, щ - свя зга ету ск и. га: й є хі а гучілжех Сполука, яка тестується (30 му/кг) 0 Їматиніб (50 ме/кг) .
Фіг. 8 ОК ка т со КО фе и те зд ВН В о Во вий по шк В шен ВІН р Во Я опа Не Кв А КК М же о гу он Б ек ж КОКО САН ; ЕК М А КК АВ «ВЕК а КК щі Ві Й я : 33 шк у ВК і ВХ с й ЩІ єї й КА Бош | КІ Я НЕ 07 Я БЕ Ше 7 я от ще я з 4 споккіляних ср : Ши р ; З г й щ Х ї - : сх Й к. - | . Що Й Блеоміцин З тиж. я Масі3 тиж, Блеоміщин б тиж. кИМе ее жено Завод от сх вакч М ее о ОО и он в ен и Же о НЕ Ам ЛА СЛУ ЗК ек в шен що ЩЕ ши ве а Рг г 4. «их ка Моя є - У з К ч Сполука. яка тестується (30 мкг) Імативіб (50 мг/кг .
Фіг. 9
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161451995P | 2011-03-11 | 2011-03-11 | |
| PCT/US2012/028538 WO2012125475A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-03-09 | Use of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)piperidine-2-6-dione in treatment of immune-related and inflammatory diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA110965C2 true UA110965C2 (uk) | 2016-03-10 |
Family
ID=55698808
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201311939A UA110964C2 (uk) | 2011-03-11 | 2012-09-03 | Застосування 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4h-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6-діону для лікування раку |
| UAA201311940A UA110965C2 (uk) | 2011-03-11 | 2012-09-03 | Застосування 3-(5-аміно-2-метил-4-оксохіназолін-3(4h)-іл)-піперидин-2,6-діону в лікуванні імунних і запальних захворювань |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201311939A UA110964C2 (uk) | 2011-03-11 | 2012-09-03 | Застосування 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4h-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6-діону для лікування раку |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (2) | UA110964C2 (uk) |
-
2012
- 2012-09-03 UA UAA201311939A patent/UA110964C2/uk unknown
- 2012-09-03 UA UAA201311940A patent/UA110965C2/uk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA110964C2 (uk) | 2016-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2683383B1 (en) | Use of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)piperidine-2-6-dione in treatment of immune-related and inflammatory diseases | |
| CA3092279C (en) | Treatment of immune-related and inflammatory diseases | |
| US20210008150A1 (en) | Peptidomimetics for the treatment of coronavirus and picornavirus infections | |
| US20210122727A1 (en) | Treatment of immune-related and inflammatory diseases | |
| Archer et al. | 2015 Clinical trials update in sickle cell anemia | |
| EA024147B1 (ru) | Комбинированные композиции для лечения болезни альцгеймера и родственных заболеваний зонизамидом и акампросатом | |
| JP2002525298A (ja) | トロンビン阻害剤の投与による炎症疾患の処置法 | |
| KR20080086483A (ko) | 유기 화합물의 용도 | |
| EP2453743B1 (en) | N-acetyl cysteine compositions and their use in improving the therapeutic efficacy of acetaminophen | |
| TWI745271B (zh) | 全身紅斑性狼瘡之治療 | |
| US20070015803A1 (en) | Methods for treating diseases through interruption of protein maturation, compounds that inhibit the function of molecular chaperones such as protein disulfide isomerases or interfere with glycosylation, pharmaceutical compositions comprising them, and screening methods for identifying therapeutic agents | |
| JP2011515469A (ja) | シクロプロピル−ｎ−｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミドを使用した乾癬又は乾癬性関節炎の治療 | |
| JP2015038152A (ja) | プロテインａ組成物およびその使用方法 | |
| US20190046564A1 (en) | Compositions and methods for treating inflammatory arthritis | |
| UA110965C2 (uk) | Застосування 3-(5-аміно-2-метил-4-оксохіназолін-3(4h)-іл)-піперидин-2,6-діону в лікуванні імунних і запальних захворювань | |
| US20110301102A1 (en) | Compositions and methods for treating myelodysplastic syndrome | |
| US20230263817A1 (en) | High dose nicotinamide adenine dinucleotide (nad) precursor regimens for reduction of inflammation in human patients with preexisting inflammation | |
| AU2011202637A1 (en) | Composition and methods for treating myelodysplastic syndrome | |
| KR20190096379A (ko) | Ilc2 세포와 연관된 질환을 치료하는 방법 | |
| Bhatt et al. | Red blood cells as therapeutic target to treat sickle cell disease | |
| Breseghello et al. | Mouth gel containing phthalocyanine derivative attenuates TNF-α through NF-κB inhibition in experimental periodontitis | |
| CA3166545A1 (en) | Methods of using momelotinib to treat joint inflammation | |
| NZ614347B2 (en) | Use of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)piperidine-2-6-dione in treatment of immune-related and inflammatory diseases | |
| NZ616875B2 (en) | Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of autoimmune and inflammatory diseases |