ES2659205T3 - Uso de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y relacionadas con el sistema inmune - Google Patents

Uso de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y relacionadas con el sistema inmune Download PDF

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Abstract

Un compuesto para usar en un método para tratar, prevenir o controlar una enfermedad relacionada con el sistema inmune o una enfermedad inflamatoria, en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad eficaz del compuesto, en donde el compuesto es 3-(5-amino-2-metil-4- oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero, mezcla racémica, co-cristal, clatrato, o polimorfo del mismo, aceptable farmacéuticamente.

Description

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síndrome de Sjögren, vasculitis inducida por ANCA, síndrome anti-fosfolipídico y miastenia gravis. En determinadas realizaciones, la enfermedad es lupus o esclerodermia.
La sensibilidad del Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente se puede estudiar en varios ensayos in vivo e in vitro, incluyendo modelos animales conocidos por un experto en la técnica para enfermedades relacionadas con el sistema inmune y con enfermedades inflamatorias, que incluyen, pero no se limitan a el modelo de ratón MRL/MpJ-Faslpr/J del lupus eritematoso sistémico, el modelo de ratón NZBWF1/J del lupus eritematoso sistémico, el modelo de fibrosis cutánea inducida por bleomicina, y el modelo de ratón estricto murino cutáneo-1 (Tsk-1).
Tratamiento de la esclerodermia
En determinadas realizaciones, en la presente memoria se proporcionan métodos para tratar, prevenir y/o manejar la esclerodermia o un síntoma de la misma, que comprende administrar una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente, a un paciente que tiene esclerodermia.
En determinadas realizaciones, en la presente memoria se proporcionan métodos para prevenir la esclerodermia o un síntoma de la misma, que comprende administrar una cantidad eficaz del Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente, a un paciente con riesgo de tener esclerodermia.
En determinadas realizaciones, la esclerodermia es localizada, sistémica, esclerodermia limitada o difusa.
En determinadas realizaciones, la esclerodermia sistémica comprende el síndrome CREST (calcinosis, síndrome de Raynaud, disfunción o dismotilidad esofágica, esclerodactalia, telangiectasia). La esclerodermia también se conoce como esclerosis sistémica o esclerosis sistémica progresiva. En determinadas realizaciones, en la presente memoria se proporcionan métodos para tratar o prevenir la enfermedad o síndrome de Raynaud. En determinadas realizaciones, la esclerosis sistémica comprende enfermedad pulmonar de esclerodermia, crisis renal de esclerodermia, manifestaciones cardíacas, debilidad muscular (incluyendo la fatiga o CREST limitado), dismotilidad y espasmo gastrointestinal, y anomalías en el sistema nervioso central, periférico y autónomo (incluyendo el síndrome del túnel carpiano seguido de neuralgia trigeminal). También incluye discapacidad general, que incluye depresión, e impacto sobre la calidad de vida.
En determinadas realizaciones, el escleroderma limitado se limita a las manos, la cara, cuello, o combinaciones de los mismos.
En determinadas realizaciones, la esclerodermia difusa comprende endurecimiento cutáneo y también aparece sobre las muñecas (o codos). En determinadas realizaciones, la esclerosis sistémica difusa es esclerodermia sinusal, que comprende fibrosis de los órganos internos, pero no hay estiramiento cutáneo; o una esclerosis sistémica progresiva familiar.
En una realización, la esclerodermia no se asocia el con debilitamiento, tal como el debilitamiento asociado a la enfermedad.
En una realización, en la presente memoria se proporcionan métodos para la reducción, inhibición, o prevención de uno o más de los siguientes síntomas de la esclerodermia: (i) calcificación gradual, engrosamiento, y estiramiento cutáneo (por ejemplo, en extremidades, tal como en manos, cara, y pies); (ii) decoloración cutánea; (iii) entumecimiento de las extremidades; (iv) piel brillante; (v) pequeños bultos blanquecinos bajo la superficie cutánea que erupcionan en un fluido blanco como la tiza; (vi) disfunción esofágica de Raynaud (dolor, entumecimiento, y/o cambios de color en las manos causados por espasmos de los vasos sanguíneos en la exposición al calor o al estrés emocional); (vii) telangiectasia (puntos rojos en, por ejemplo, las manos, palmas, antebrazos, cara, y labios);
(viii) dolor y/o rigidez de las articulaciones; (ix) inflamación de las manos y los pies; (x) prurito cutáneo; (xi) rigidez y encorvamiento de los dedos; (xii) úlceras (llagas) en el exterior de determinadas articulaciones, tales como los nudillos y los codos; (xiii) problemas digestivos, tales como ardor, dificultad al tragar, diarrea, intestino irritable, y estreñimiento; (xiv) fatiga y debilidad; (xv) dificultad respiratoria; (xvi) artritis; (xvii) pérdida del cabello; (xviii) problemas en órganos internos; (xix) úlceras digitales; o (xx) auto-amputación digital, que comprende administrar una cantidad eficaz del Compuesto I al paciente que necesita de los mismos.
Sin estar vinculado a ninguna teoría particular, se cree que el Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente, mejora la respuesta del sistema inmune Th1, y suprime la respuesta inmune Th2, lo que puede dar como resultado efectos anti-fibróticos en la piel.
En la presente memoria se proporcionan además métodos para mejorar o reducir el engrosamiento cutáneo de un paciente que tiene esclerodermia que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz del Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente. En una realización, el engrosamiento cutáneo se reduce aproximadamente 20%, aproximadamente 25%,
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En la presente memoria se proporcionan además métodos para alcanzar uno o más desenlaces asociados a la esclerodermia que comprende administrar una cantidad eficaz del Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente, a un paciente que necesita de los mismos.
En la presente memoria se proporcionan además métodos para incrementar la supervivencia general, la tasa de respuesta objetiva, el tiempo de progresión, la supervivencia libre de progresión y/o el tiempo hasta el fracaso del tratamiento de un paciente que tiene esclerodermia, que comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz del Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente.
En la presente memoria se proporcionan además métodos para reducir la mortalidad, la mortalidad respiratoria y/o la hospitalización respiratoria de un paciente que tiene esclerodermia, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz del Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente.
En la presente memoria se proporcionan además métodos para mejorar la puntación cutánea modificada de Rodnan de un paciente que tiene esclerodermia, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz del Compuesto I
o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente. En una realización, la mejora de la puntación cutánea modificada de Rodnan es de 5, 10, 15 ó 20 puntos o más.
En la presente memoria se proporcionan además métodos para mejorar o reducir el engrosamiento cutáneo de un paciente que tiene esclerodermia, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz del Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente. En una realización, el engrosamiento cutáneo se reduce aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, aproximadamente 90% o más.
En la presente memoria se proporcionan además métodos para mejorar o reducir la induración cutánea de un paciente que tiene esclerodermia, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz del Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racdel mismo, aceptable farmacéuticamente.
En la presente memoria se proporcionan además métodos para mejorar el índice de calidad de vida dermatológica de un paciente que tiene esclerodermia, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz del Compuesto I
o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente.
En la presente memoria se proporcionan además métodos para mejorar la función pulmonar de un paciente que tiene esclerodermia, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz del Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente.
En la presente memoria se proporcionan además métodos para mejorar la capacidad de difusión de monóxido de carbono de un paciente que tiene esclerodermia, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz del Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente. En una realización, la capacidad de difusión de monóxido de carbono de un paciente se mejora mediante una mejora en la capacidad de difusión del pulmón del monóxido de carbono (DLCO) de aproximadamente 10%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, aproximadamente 90% o más.
En la presente memoria se proporcionan además métodos para mejorar el índice de Disnea de Mahler de un paciente que tiene esclerodermia, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz del Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente. En una realización, el índice de Disnea de Mahler es de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 puntos o más.
En la presente memoria se proporcionan además métodos para mejorar la puntuación del Cuestionario Respiratorio de Saint George de un paciente que tiene esclerodermia, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz del Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente. En una realización, la mejora de la puntuación del Cuestionario Respiratorio de Saint George es de 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52 puntos o más.
En la presente memoria se proporcionan además métodos para mejorar la puntuación del tracto gastrointestinal del consorcio de ensayos clínicos de esclerodermia de UCLA de un paciente que tiene esclerodermia, que comprende
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paciente tiene uno o más síntomas o que amenazan a la vida (tal como anemia hemolítica, implicación grave del corazón o los pulmones, enfermedad renal, o implicación del sistema nervioso).
En la presente memoria se proporcionan además métodos para lograr uno o más de los objetivos asociados con el SLE que comprende administrar una cantidad eficaz del Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente a un paciente que necesita de los mismos.
En la presente memoria se proporcionan además métodos para incrementar la supervivencia general, la tasa de respuesta objetiva, el tiempo de progresión, la supervivencia libre de progresión y/o el tiempo hasta el fracaso del tratamiento de un paciente que tiene SLE, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz del Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente.
En una realización determinada, el Compuesto I o una sal, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente actúa como un inhibidor de la diferenciación de células B CD19+ de memoria humana primaria para la etapa del plasmoblasto.Sin estar vinculado a ninguna teoría en particular, se cree que el Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente, bloquean así a las células en una etapa prematura descendiendo el número de plasmoblastos que son capaces de producir mayores niveles de inmunoglobulina. Una consecuencia funcional de este efecto es reducir la producción de inmunoglobulina G (IgG) e inmunoglobulina M (IgM) en estos cultivos de diferenciación.
En determinadas realizaciones, el Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente, inhibe la capacidad de las células B CD19+ de memoria humana primaria para diferenciarse a la etapa de plasmoblasto. En determinadas realizaciones el Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente, no tienen un efecto significativo en las células plasmáticas maduras CD138+ en cultivos a corto plazo. En determinadas realizaciones, el Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente, inhibe factores de diferenciación de células B que incluyen el factor 4 regulador del interferón (IRF4), la proteína de maduración inducida por linfocitos (BLIMP), proteína de unión a la caja X-1(XBP-1) y proteína 6 del linfoma de células B (Bcl6).
Tratamiento de Otras Enfermedades o Trastornos Relacionados con el sistema Inmune
En la presente memoria se proporcionan además métodos para tratar, manejar, o prevenir otras enfermedades o afecciones relacionadas con el sistema inmune empleando el Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente. En determinadas realizaciones, por ejemplo, en la presente invención se proporciona un método para tratar un individuo que tiene una enfermedad o trastorno, en donde la enfermedad o trastorno es causada por, o se asocia con, una respuesta inmune inadecuada o no deseable, por ejemplo, una enfermedad, trastorno o afección que se puede tratar beneficiosamente mediante inmunosupresión, que comprende administrar al individuo el Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente.
En varias realizaciones específicas, dicha enfermedad relacionada con el sistema inmune es una o más de las seleccionadas del síndrome de Sjögren, vasculitis inducida por ANCA, síndrome anti-fosfolipídico, miastenia gravis, enfermedad de Addison, alopecia areata, espondilitis anquilosante, síndrome del anticuerpo anti-fosfolipídico, síndrome anti-fosfolipídico (primario o secundario), asma, gastritis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad autoinmune del oído interno, enfermedad linfoproliferativa autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune, enfermedad de Baló, enfermedad de Behcet, penfigoide bulloso, cardiomiopatía, enfermedad celíaca, enfermedad de Chagas, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, penfigoide cicatricial (por ejemplo, penfigoide de la membrana mucosa), enfermedad de aglutinina fría, enfermedad de Degos, dermatitis herpetiforme, crioglobulinemia mixta esencial, síndrome de Goodpasture, síndrome de enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre, tiroiditis de Hashimoto (enfermedad de Hashimoto; tiroiditis autoinmune), fibrosis pulmonar idiopática, púrpura trombocitopénica idiopática, nefropatía IgA, artritis juvenil, líquen plano, enfermedad de Ménière, enfermedad tisular conectiva mixta, morfea, narcolepsia, neuromiotonía, trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes pediátricos (PANDAs), pénfigo vulgar, anemia perniciosa, poliarteritis nodosa, policondritis, polimialgia reumática, agamma globulinemia primaria, cirrosis biliar primaria, enfermedad de Raynaud (fenómeno de Raynaud), síndrome de Reiter, policondritis recidivante, fiebre reumática, síndrome de Sjögren, síndrome de la persona rígida (síndrome de Moersch-Woltmann), arteritis de Takayasu, arteritis temporal (arteritis de las células gigantes), uveítis, vasculitis (por ejemplo, vasculitis no asociada con el lupus eritematoso), vitíligo, y/o granulomatosis de Wegener.
Dosificaciones y cantidades de dosificación
La dosis del Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas del mismo, aceptable farmacéuticamente, que se le administra al paciente es generalmente bastante variable y puede estar sujeta a juicio del profesional sanitario. Las dosis del Compuesto I o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero,
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es adecuado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, la manera en la cual se administrará la forma de dosificación a un paciente. Por ejemplo, formas de dosificación oral, tales como comprimidos pueden contener excipientes no adecuados para el uso en formas de dosificación parenteral. La idoneidad de un excipiente particular puede depender también de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos se puede acelerar por algunos excipientes, tales como lactosa, o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación proporcionadas contienen poca, si la hubiera, lactosa u otros mono-o di-sacáridos. Como se emplea en la presente memoria, el término “libre en lactosa” significa que la cantidad de lactosa presente, si la hubiera, es insuficiente para incrementar sustancialmente la tasa de degradación de un ingrediente activo.
Las composiciones libres en lactosa pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y se enumeran, por ejemplo, en la U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). En general, las composiciones libres en lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/rellenador, y un lubricante en cantidades compatibles farmacéuticamente y aceptables farmacéuticamente. En una realización, las formas de dosificación libres en lactosa comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pre-gelatinizado y estearato de magnesio.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) es ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como un medio de simulación del almacenamiento a largo plazo para determinar características, tales como la vida media o la estabilidad de las formulaciones a largo plazo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2ª Edición, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por tanto, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran significancia ya que la hidratación y/o humedad se encuentran normalmente durante la fabricación, manipulación, empaquetado, almacenamiento, transporte, y uso de las formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras se pueden preparar empleando ingredientes anhidros o que contienen poca hidratación y condiciones de baja hidratación o baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que comprenden lactosa, y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria, son anhidros si se prevé el contacto sustancial con la hidratación y/o humedad durante la fabricación, empaquetado, y/o almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra se debería preparar y almacenar de tal forma que se mantuviera su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras, en una realización, se envasan empleando materiales conocidos para prevenir la exposición al agua, de tal forma que se puedan incluir en kits de formulación adecuados. Ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas selladas herméticamente, plásticos, envases de dosis unitaria (por ejemplo, viales), envases en blíster, y envases en tiras.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la tasa mediante la cual se descompondrá un ingrediente activo. Tales compuestos, que se refieren en la presente memoria como “estabilizantes”, incluyen pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, reguladores del pH, o reguladores de la sal.
Al igual que las cantidades y los tipos de excipientes, las cantidades y los tipos específicos de los ingredientes activos en una forma de dosificación, pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitados a, la vía mediante la cual se va a administrar a los pacientes. En una realización, las formas de dosificación comprenden un compuesto proporcionado en la presente memoria en una cantidad desde aproximadamente 0,10 hasta a aproximadamente 500 mg. En otras realizaciones, las formas de dosificación comprenden un compuesto proporcionado en la presente memoria en una cantidad de aproximadamente 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, ó 500 mg.
En otras realizaciones, las formas de dosificación comprenden el segundo ingrediente activo en una cantidad de a 1 hasta aproximadamente 1000 mg, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 350 mg, o desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 200 mg. Por supuesto, la cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico que se emplee, las enfermedades o trastornos que se están tratando o manejando, y de la cantidad o cantidades de un compuesto proporcionado en la presente memoria, y de cualquier agente activo adicional opcional que se administre simultáneamente al paciente.
Formas de Dosificación Oral
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración oral se pueden proporcionar como formas de dosificación diferenciadas, tales como, pero no limitadas a, comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables), pastillas, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes aromatizados). Tales formas de dosificación
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contienen cantidades predeterminadas de los ingredientes activos, y se pueden preparar mediante métodos farmacéuticos bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase generalmente, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20ª edición; Mack Pubilishing, Easton PA (2000).
Las formas de dosificación oral que se proporcionan en la presente memoria se preparan mediante la combinación de ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente según las técnicas de compuestos farmacéuticos convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para la administración. Por ejemplo, excipientes adecuados para usar en formas de dosificación líquida oral o en aerosol incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para usar en formas de dosificación orales sólidas (por ejemplo, polvos, comprimidos, capsulas, y pastillas) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y agentes disgregantes.
En una realización, las formas de dosificación oral son comprimidos o cápsulas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. En otra realización, los comprimidos se pueden recubrir mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas. Tales formas de dosificación se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente los ingredientes activos de la mezcla con los vehículos líquidos, los vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y dando forma después al producto en la presentación deseada si es necesario.
Por ejemplo, un comprimido se puede preparar mediante compresión o moldeado. Los comprimidos se pueden preparar mediante la compresión en una máquina adecuada de los ingredientes activos en una forma que fluye libremente, tal como en polvos o gránulos, mezclado opcionalmente con un excipiente. El moldeado de los comprimidos se puede realizar mediante el moldeado en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte.
Ejemplos de excipientes que se pueden emplear en las formas de dosificación oral que se proporcionan en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenadores, disgregantes, y lubricantes. Aglutinantes adecuados para su empleo en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata, u otros almidones, gelatina, gomas sintéticas y naturales tales como de acacia, alginato sódico, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, (por ejemplo, Nos 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos.
Formas adecuadas de la celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, el material vendido como AVICELPH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponible en FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), y mezclas de las mismas. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica vendida como AVIVEL RC-581. Excipientes o aditivos adecuados anhidros o de baja humedad incluyen AVICEL-PH-103TM y Almidón 1500 LM.
Ejemplos de rellenadores adecuados para emplear en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que se proporcionan en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato cálcico (por ejemplo, gránulos o polvos), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido salicílico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglutinante o rellenador en las composiciones farmacéuticas está presente en una realización, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 99 por ciento del peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.
Los disgregantes se pueden emplear en las composiciones para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un entorno acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado disgregante puede disgregarse en el almacenamiento, aunque contengan muy poco puede que no se disgreguen en una tasa deseada
o bajo las condiciones que se desean. Por tanto, se puede emplear para formas de dosificación oral sólida, una cantidad suficiente de disgregante que ni sea demasiado ni muy poca para alterar negativamente la liberación de los ingredientes activos. La cantidad de disgregante empleada varía en base al tipo de formulación, y es fácilmente apreciable para los expertos en la técnica. En una realización, las composiciones farmacéuticas comprenden desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 15 por ciento en peso del disgregante, o desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso de disgregante.
Los disgregantes que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas y en las formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato sódico de almidón, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otros alginatos, otras celulosas, gomas, y mezclas de las mismas.
Los lubricantes que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas y en las formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, estearato cálcico, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero,
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En una realización, un kit comprende una forma de dosificación de un compuesto que se proporciona en la presente memoria. Los kits pueden comprenden además ingredientes activos adicionales, tales como compuestos antiinflamatorios, inmunomoduladores o inmunosupresores, o una combinación de los mismos. Ejemplos de ingredientes activos adicionales incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la presente memoria.
En otra realización, los kits pueden comprender además dispositivos que se emplean para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, bolsas por goteo, parches, e inhaladores.
Los kits pueden comprender además células o sangre para trasplante, así como vehículos aceptables farmacéuticamente que se pueden emplear para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en una forma sólida que se tenga que reconstituir para la administración parenteral, el kit puede comprender un envase cerrado de un vehículo adecuado en el que el ingrediente activo se puede disolver para formar una disolución estéril libre de partículas que es adecuada para la administración parenteral. Ejemplos de vehículos aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Cloruro de Sodio para Inyección, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactato; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol de etilo, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se presentan a modo de ilustración, no como limitación.
Ejemplo 1: Efecto del compuesto de ensayo sobre la producción de citoquina y quimioquina en células T humanas estimuladas con CD3 anti-humana
Este ejemplo demuestra el efecto del 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona (compuesto de ensayo) sobre la producción de citoquina y quimioquina en células T humanas estimuladas con CD3 anti-humana empleando Tecnología Luminex multiplex.
Se emplean las siguientes abreviaturas:
Abreviatura Explicación o Definición
IL Interleuquina
G-CSF Factor de Estimulación de la Colonia de Granulocitos
GM-CSF Factor de Estimulación de la Colonia de Granulocitos Macrófagos
IFN-γ Interferón Gamma
TNF-α Factor de Necrosis Tumoral Alfa
RANTES Regulada por Activación, Expresada y Secretada por Células T Normales
En este estudio se emplearon los siguientes materiales:
Medio RPMI-1640 enriquecido con FBS 10%, penicilina 100 unidades/mL, estreptomicina 100 mg/mL y L-glutamina 2 mM (Life Tecnologies)
Cóctel Enriquecido con Células T Humanas RosetteSep® (StemCell, Cat# 15061)
Kit Plex-12 de Citoquina/quimioquina Humana Luminex (Millipore, Cat# MPXHCYTO-60K-12)
Instrumento Luminex IS100 (Millipore)
Anticuerpo CD3 Anti-humano, clon OKT3 (eBioscience, Cat# 16-0037-85)
Los compuestos de ensayo se prepararon como disoluciones madre de 4mM en DMSO. Las células T se aislaron de la capa leucocitaria por selección negativa empleando el Cóctel Enriquecido con Células T Humanas RosetteSep® según los procedimientos del fabricante.
Los 96 pocillos se pre-cubrieron con 3 µg/mL de anticuerpo CD3 anti-humano en 100 µL 1X PBS durante 4 horas a 37ºC. Las placas se lavaron 3 veces con Medio Completo RPMI-1640 antes del ensayo de células T. Las células T se incubaron a continuación en placas pre-cubiertas con anti-CD3 a una densidad de 2,5 x 105 células/pocillo en 180
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µL de Medio Completo RPMI-1640. Las células se trataron con 20 µL 10X de un compuesto de ensayo de titulación a 10, 1, 0,1, 0,01, 0,001, 0,0001, y 0,00001 µM por duplicado. Las concentraciones de DMSO finales fueron 0,25%. Las placas se incubaron durante 48 horas a 37ºC, 5% CO2.
Después de 48 horas, se recogieron los sobrenadantes y se ensayaron mediante ensayo de chip en perla (CBA) citométrico multiplex para las siguientes citoquinas/quimioquinas: IL-2, IL-3, IL-5, IL-10, IL-13, IL-15, IL-17A, GM-CSF, G-CSF, IFN-γ, TNF-α, y RANTES. Las placas CBA se analizaron en el instrumento Luminex IS100.
Los datos a partir de cada donador se representan gráficamente empleando el programa informático GraphPad Prism 5.0 y se expresó como media pg/mL ± SEM y % de DMSO control ± SEM.
El compuesto de ensayo demostró actividad inmunomoduladora en células T humanas primarias estimuladas con anti-CD3, alterando la producción de varias citoquinas y quimioquinas. Los niveles de referencia de las citoquinas y de las quimioquinas producidas mediante estimulación de células T humanas incubadas con el vehículo se presentan en la Tabla 1 de abajo.
Tabla 1: Niveles de referencia de citoquinas y quimioquinas
Citoquina/Quimioquina
Cantidad de Referencia
Producida
(pg/mL)
IL-2
31
IL
38
IL-5
27
IL-10
449
IL-13
205
IL-17A
19
GM-CSF
132
IFN-γ
1271
TNF-α
411
RANTES
314
El compuesto de ensayo mejoró la producción de IL-2, IL-3, IL-5, IL-10, IL-13, GM-CSF, IFN-γ, RANTES, y TNF-α en células T humanas estimuladas. La mejora de la producción por el compuesto de ensayo fue mayormente dependiente de la concentración para la mayoría de las citoquinas y quimioquinas, excepto para IL-10 y IL-5. El compuesto de ensayo mejoró la producción de IL-10 a concentraciones bajas pero inhibió la mejora de la producción de IL-10 a concentraciones más altas. El compuesto de ensayo incrementó la producción de IL-5 3-y 4-veces a 0,01 y 0,1 μM, respectivamente, mostrando menos mejora tanto a concentraciones más bajas como más altas. En las FIGs 1 y 2, se proporciona el efecto del compuesto de ensayo en la producción de citoquina y quimioquina en células T humanas estimuladas con anti-CD3, expresado como cantidad absoluta producida y como porcentaje de las células control del vehículo, respectivamente. En la FIG.2 las líneas discontinuas indican el nivel equivalente a la producción de referencia doble (EC200).
Ejemplo 2: Actividad anti-inflamatoria
La actividad anti-inflamatoria del 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona (compuesto de ensayo) se estudió en células mononucleares de sangre periférica humana (hPBMC, de sus siglas en inglés). Se utilizó la Tecnología Luminex para determinar la concentración (mejora) inhibitoria, IC50, para el compuesto durante la elaboración de perfiles de citoquinas/quimioquinas pro-inflamatorias e IL-10 (citoquina anti-inflamatoria) a partir de PBMCs de donantes humanos sanos estimulados con LPS.
Se emplearon las siguientes abreviaturas:
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Abreviatura Explicación o Definición
GM-CSF Factor de Estimulación de la Colonia de Granulocitos Macrófagos
IL Interleuquina
LPS Lipopolisacárido
MCP-1 Proteína quimioatrayente de monocitos 1
MDC Quimioquina derivada de macrófagos
MIP-1α Proteína inflamatoria de macrófagos 1-alfa
MIP-1β Proteína inflamatoria de macrófagos 1-beta
PBMC Células mononucleares de sangre periférica humana
PPM Modificador de la vía pleiotrópica
RANTES Regulada por Activación, Expresada y Secretada por Células T Normales
TNF-α Factor de Necrosis Tumoral-Alfa
Se obtuvieron 50 ml de una capa leucocitaria de donantes sanos a partir del Banco de Sangre de Nueva Yersey (East Orange, Nueva Yersey). Los liposacáridos (cepa) (Cat# L-1887) se adquirió de Sigma. Los Kits Milliplex con perlas de unión a anticuerpo para Tecnología xMAP Luminex, se adquirieron de Millipore (Billerica, Massachusetts) y se combinaron en un formato multiplex antes del ensayo.
Purificación de Células Mononucleares de Sangre Periférica Humana
50 ml de capa leucocitaria humana se repartieron en alícuotas de 25 ml cada una en dos tubos cónicos de 50 ml y se añadió 25 ml de HBSS estéril a cada tubo cónico. Los tubos se mezclaron suavemente por inversión. Se repartieron en alícuotas quince ml de Ficoll-Paque Plus a temperatura ambiente (GE Healthcare (localización); cat# 17-1440-02) en cuatro tubos cónicos de 50 ml. Después, 25 ml de la mezcla de la capa leucocitaria/HBSS se estratificó suave y lentamente en la superficie del Ficol. Las muestras se centrifugaron a 450 rpm durante 35 minutos. La capa superior que contiene plasma se pipeteó y se desechó. La superficie de contacto que contiene células mononucleares se transfirió a dos tubos cónicos de 50 ml. Los tubos cónicos se llenaron con HBSS hasta un volumen final de 50 ml y se centrifugaron a 1200 rpm durante 10 minutos. Las células se lavaron de nuevo en HBSS y se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 minutos. Las células del sedimento se resuspendieron con 20 ml de medio RPMI completo (RPMI/5% suero humano/1x de penicilina/estreptomicina/glutamina) y se contabilizaron.
Tratamiento de Células Mononucleares de Sangre Periférica Humana
Se añadió un millón de μl (2x106/ml) de hPBMCs a cada pocillo de una placa de fondo plano de 96 pocillos (recuento celular final=2x105/pocillo) y se incubaron a 37ºC durante 1 hora. Se añadieron veinte μl (10x) del compuesto a cada pocillo de ensayo y veinte μl de medio que contiene DMSO 2,5% a cada pocillo control ([DMSO]final=0,25%) y la placa se incubó durante 1 hora a 37ºC. Las células se estimularon después con 80 µl de LPS 2,5 ng/ml ([LPS]final=1 ng/ml) y se incubaron durante 18 horas a 37ºC.
Se transfirieron 50 µl de sobrenadante de cada pocillo a 3 placas de 96 pocillos de fondo redondo y se almacenaron a -20ºC para análisis Luminex. Los pocillos se realizaron por duplicado para cada muestra.
Análisis Luminex
Se analizaron las muestras de sobrenadantes para las citoquinas en formato multiplex según las instrucciones del fabricante (Millipore, Billerica, Ma 01821) empleando un instrumento Luminex IS100. Los análisis de IL-12 y GM-CSF se realizaron en formato dúplex empleando sobrenadantes puros, mientras que para todas las citoquinas se realizaron en un formato multiplex empleando sobrenadantes diluidos 1:20. Los datos de los análisis se realizaron empleando un programa informático Upstate Beadview. Las IC50 se calcularon empleando regresión no-lineal, dosisrespuesta sigmoidal, limitando la cota superior hasta 100% y la inferior a 0%, permitiendo una pendiente variable. Las EC50 se basaron en el límite superior de las curvas sigmoidales iguales a 246,9%, que representan la mejora media de IL-10 producida por pomalidomida (control) a 10 μM y el límite inferior hasta 100%. Las IC50 se realizaron empleando el GraphPad Prism v5.00. Los valores de los datos representan la media + SEM (error estándar de la media) de n (número de experimentos por duplicado).
Como se demostró mediante los datos en la Tabla 2 de abajo y en la FIG.3, el compuesto de ensayo tiene potencias variables para las inhibiciones de las múltiples citoquinas examinadas, por ejemplo, IL-6, IL-8, IL-1β, GM-CSF, MDC, MIP-1α, MIP-1β, y TNF-α, en general. Además, el compuesto de ensayo mejoró la producción de IL-10, MCP-1, y RANTES con varias potencias, como se proporcionan en la Tabla 3 y la FIG.4.
Tabla 2: Resumen del Perfil Inhibitorio de Citoquina del Compuesto de Ensayo
Citoquina
Compuesto de ensayo
IC50 (μM)
IL-6
0,060
IL-8
>10
IL-1β
0,054
GM-CSF
0,95
MDC
0,062
MIP-1α
0,30
MIP-1β
>10
TNF-α
0,034
Tabla 3: Resumen del Perfil de Citoquina frente al % medio de control a 0,1 μM
Citoquina
Compuesto de ensayo
(% de control)
IL-10
480
MCP-1
236
RANTES
131
Ejemplo 3: Efecto en la función de las células asesinas (NK) humanas en respuesta a IgG/Rituximab 10 En este ejemplo se estudió la capacidad del compuesto de ensayo para mejorar la función de las células NK en respuesta a IgG/Rituximab. La actividad inmunomoduladora del compuesto de ensayo se comparó en dos ensayos de la función celular de las células asesinas naturales (NK) (1) IgG y IL-2 inducen la producción de interferóngamma (IFN-γ) y (2) actividad letal, como medida en un modelo ADCC (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo) in vitro.
15 Se emplean las siguientes abreviaturas Abreviatura Explicación o Definición ABC-DLBCL Célula B Activada similar al Linfoma Difuso de
Células B grandes ADCC Citotoxidad Celular Dependiente de Anticuerpo DMSO Sulfóxido de dimetilo IgG Inmunoglobulina G IFN-γ Interferón-gamma NK Asesinas naturales PPM Modificador de la vía pleiotrópica
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