CN103561743A - 利用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4h-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮治疗癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了治疗、预防和/或控制癌的方法，包括向患者给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或者其对映异构体或对映异构体的混合物，或者其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。

Description

利用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮治疗癌症的方法
本专利申请主张2011年3月11日提交的美国临时专利申请No.61/451995和2011年4月28日提交的美国临时专利申请No.61/480272的权益，以上专利的全部内容作为参考并入本文。
1.技术领域
本文提供了治疗、预防和/或控制癌的方法，其包括向患者给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或者对映异构体或其对映异构体的混合物，或者其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
2.背景技术
2.1癌症的病理学
癌症的主要特征为来自特定正常组织中的异常细胞数量上升，这些异常细胞入侵邻近组织，或将恶性细胞通过淋巴或血源传播至局部的淋巴结和远端位点（转移）。临床数据和分子生物学研究显示癌症是一个多步过程，它起始于微小的癌前变化，并可能在特定条件下发展至瘤形成。肿瘤性病变可克隆演化并发展出提高的入侵、生长、转移和异质性的能力，特别是在肿瘤性细胞脱离了宿主免疫监视的情况下。Roitt,I.,Brostoff,J和Kale,D.,Immunology,17.1-17.12（第3版，Mosby,St.Louis,Mo.,1993）。
癌症的种类繁多，其具体信息可见于医学文献。实例包括肺、结肠、直肠、前列腺、乳腺、脑和肠的癌症。随着整体人群的老龄化，新型癌症的产生，以及易感人群（例如，感染AIDS的人或是过度暴露在阳光中的人）的增长，癌症的发病率持续攀升。因此，仍非常需要可以用于治疗癌症患者的新方法和组合物。
许多类型的癌症均与新血管的形成（一种称为血管生成的过程）有关。人们已经阐明了几种涉及肿瘤诱导血管生成的机制。其中最直接的机制是由肿瘤细胞分泌具有血管生成性质的细胞因子。这些细胞因子的例子包括酸性和碱性纤维原细胞生长因子（a，b-FGF）、血管生成素、血管内皮生长因子（VEGF）以及TNF-α。作为另外一种选择，肿瘤细胞可以通过蛋白酶生成以及储存某些细胞因子（例如，b-FGF）的胞外基质的后续分解释放血管生成肽。血管生成还可通过炎性细胞（特别是巨噬细胞）的募集及其后续释放血管生成细胞因子（例如，TNF-a，b-FGF）而被间接诱导。
淋巴瘤是指发生于淋巴系统中的癌症。淋巴瘤的特征在于淋巴细胞—B淋巴细胞和T淋巴细胞（即B细胞和T细胞）的恶性赘生物。淋巴瘤通常开始于淋巴结或器官中淋巴组织集中的地方，所述器官包括（但不限于）胃或肠。在一些情况下，淋巴瘤可以包括骨髓和血液。淋巴瘤可以从一个位点扩展到身体的其他部分。
例如，在美国专利No.7468363中描述了多种形式的淋巴瘤的治疗，该专利申请的全部内容作为参考并入本文。这些淋巴瘤包括（但不限于）霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤B-细胞淋巴瘤、激活的B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤（DLBCL）、外套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡中心型淋巴瘤、转化型淋巴瘤、中度分化的淋巴细胞性淋巴瘤、中间淋巴细胞性淋巴瘤（ILL）、弥漫性低分化淋巴细胞性淋巴瘤（PDL）、中心细胞性淋巴瘤、弥漫性小核裂细胞淋巴瘤（DSCCL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、皮肤T-细胞淋巴瘤和外套层淋巴瘤和低级别滤泡性淋巴瘤。
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是美国男性和女性中第五常见的癌症，在2007年预计新发病63190例，死亡18660例。Jemal A等人，CA Cancer J Clin2007;57(1):43-66。发生NHL的可能性随年龄增加，并且在过去十年中，NHL在老年人中的发病率稳步增加，从而导致对美国人口老龄化趋势的担忧。同上。Clarke C A等人,Cancer2002;94(7):2015-2023。
弥漫性大B-细胞淋巴瘤（DLBCL）约占非霍奇金淋巴瘤的三分之一。尽管使用常规化疗治愈了一些DLBCL患者，但其余患者死于该疾病。抗癌药导致淋巴细胞快速并且持续减少，这可能是通过成熟T和B细胞中直接细胞凋亡诱导所造成的。参见，K.Stahnke等人,Blood2001,98:3066-3073。绝对淋巴细胞计数（ALC）已表明是滤泡性非霍奇金淋巴瘤中的预后因素，并且近期的结果表明在诊断时ALC是弥漫性大B-细胞淋巴瘤的重要预后因素。参见，D.Kim等人，Journal of Clinical Oncology,2007ASCO年度会议论文集，第I部分，第25卷，No.18S（6月20日增刊），2007:8082。
白血病是指血液形成组织的恶性赘生物。例如，在美国专利No.7393862和2002年5月17日提交的美国临时专利申请No.60/380842中描述了多种形式的白血病，以上专利的全部内容作为参考并入本文。尽管据报道病毒在动物中造成了几种形式的白血病，但是人类中白血病的原因很大程度上仍是未知的。The Merck Manual,944-952（第17版，1999）。通常在单个细胞中通过两步或更多步以及后续增殖和克隆扩增发生了向恶性肿瘤的转化。在一些白血病中，已鉴别特定染色体易位具有稳定的白血病细胞形态和特定的临床特征（例如，慢性粒细胞性白血病中9和22的易位，以及急性早幼粒细胞白血病中15和17的易位）。急性白血病是主要未分化细胞群体和慢性白血病更成熟的细胞形式。
急性白血病分为成淋巴细胞型（ALL）和非成淋巴细胞型（ANLL）。The Merck Manual,946-949（第17版，1999）。还可以根据法国-美国-英国（FAB）分类通过它们的形态学或细胞化学形态或根据它们的类型和分化程度将它们再分类。特异性B细胞和T细胞以及骨髓-抗原单克隆抗体的使用对于分类来说是最有用的。ALL主要是儿童疾病，其通过化验所见和骨髓检查确诊。ANLL（也称为急性髓性白血病或急性髓母细胞性白血病（AML））在所有年龄发生并且是成年人中最常见的急性白血病；它是通常与辐射作为致病因素有关的形式。
慢性白血病被称为是淋巴细胞（CLL）或髓细胞（CML）的。The MerckManual,949-952（第17版，1999）。CLL的特征在于血液、骨髓和淋巴器官中成熟淋巴细胞的出现。CLL的标志是绝对淋巴细胞持续增多（>5000/μL）以及骨髓中淋巴细胞的提高。大部分CLL患者还具有B细胞特性的淋巴细胞的无性扩增。CLL是中年或老年疾病。在CML中，特征在于血液、骨髓、肝、脾及其他器官中所有分化阶段的粒细胞占优势。在诊断的具有症状的患者中，白细胞（WBC）总计数通常为约200000/μL，但可以达到1000000/μL。由于费城染色体的存在，CML是相对容易诊断的。
除了急性和慢性分类外，还基于导致该病症的细胞将赘生物分为前体或周围赘生物。参见，例如，美国专利公开No.2008/0051379，该专利的公开内容以其全部内容作为参考并入本文。前体赘生物包括ALL和成淋巴细胞性淋巴瘤并且在它们分化为T细胞或B细胞前在淋巴细胞中发生。周围赘生物是在已分化为T细胞或B细胞的淋巴细胞中发生的那些。这些周围赘生物包括（但不限于）B细胞CLL、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、膜相关淋巴组织的结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、浆细胞瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤和非洲淋巴瘤。在95%以上的CLL病例中，无性扩增属于B细胞系。参见“癌症：肿瘤学原理和实践（Cancer:Principles&Practice of Oncology）”（第3版）（1989）（第1843-1847页）。在不到5%的CLL病例中，肿瘤细胞具有T细胞表型。尽管有这些分类，然而，正常造血作用的病理损伤是所有白血病的标志。
多发性骨髓瘤（MM）是骨髓中的浆细胞癌。通常，浆细胞产生抗体并在免疫功能中起关键作用。然而，这些细胞不受控制的生长导致骨痛和骨折、贫血、感染及其他并发症。多发性骨髓瘤是第二常见的血液恶性肿瘤，尽管造成多发性骨髓瘤的准确原因仍是未知的。多发性骨髓瘤导致血液、尿液和器官中高蛋白水平，其包括（但不限于）M-蛋白及其他免疫球蛋白（抗体）、白蛋白和β-2-微球蛋白。M-蛋白是单克隆蛋白的缩写（也称为副蛋白），它是骨髓瘤浆细胞所产生的特别异常的蛋白并且可以存在于几乎所有多发性骨髓瘤患者的血液和尿液中。
包括骨痛在内的骨骼症状是临床上最显著的多发性骨髓瘤症状。恶性浆细胞释放破骨细胞刺激因子（包括IL-1、IL-6和TNF），其导致钙从骨中析出，从而导致溶骨病变；血钙过多是另一种症状。破骨细胞刺激因子也称为细胞因子，它可以防止细胞凋亡或骨髓瘤细胞死亡。在诊断时，50%的患者具有放射性可检测的骨髓瘤相关骨骼病变。多发性骨髓瘤的其他常见临床症状包括多神经病、贫血、高血粘度、感染和肾功能不全。
实体瘤是异常组织块，它可以但通常不含囊肿或液体区域。实体瘤可以是良性的（非癌症）或恶性的（癌症）。不同类型的实体瘤通过形成它们的细胞类型来命名。实体瘤类型的实例包括但不限于恶性黑色素瘤、肾上腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和未知的原发性癌。一般给予于患有多种类型或阶段的实体瘤的患者的药物包括但不限于西乐葆（celebrex）、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它们的组合。
尽管在初始疗法后实现完全缓解的患者具有良好的治愈机会，但是不起反应或复发的那些患者中有不到10%的患者实现了治愈或持续超过3年的反应。参见Cerny T等人，Ann Oncol2002;13Suppl4:211-216。
已知利妥昔单抗能够除去正常的宿主B细胞。参见，M.Aklilu等人，Annals of Oncology15:1109-1114,2004。尽管这种疗法广泛使用，但是使用利妥昔单抗的B细胞减少的长期免疫学作用以及在淋巴瘤患者中重新组成B细胞混合物的特征仍未明确定义。参见，Jennifer H.Anolik等人，ClinicalImmunology,第122卷，第2期，2007年2月，第139-145页。
用于患有复发性或难治性疾病的患者的方法主要依赖于实验治疗以及随后的干细胞移植，这可能不适合表现状态较差或老年患者。因此，仍非常需要可以用于治疗NHL患者的新方法。
已经明确确定了癌症和改变的细胞代谢之间的联系。参见，Cairns,R.A.等人，Nature Rev.,2011,11:85-95。对肿瘤细胞代谢及其相关遗传变化的了解可以导致鉴别改善的癌症治疗方法。同上。例如，已经将通过提高的葡萄糖代谢的肿瘤细胞存活和增殖与PIK3途径相联系，借此肿瘤抑制基因（如PTEN）中的突变激活肿瘤细胞代谢。同上。AKT1（也称为PKB）通过与PFKFB3、ENTPD5、mTOR和TSC2（也称为马铃薯球蛋白）之间的多种相互作用来刺激与肿瘤细胞生长有关的葡萄糖代谢。同上。
转录因子HIF1和HIF2主要负责细胞对通常与肿瘤有关的低氧条件的反应。同上。一旦激活，HIF1促进肿瘤细胞进行糖酵解的能力。同上。因此，HIF1的抑制可以减缓或逆转肿瘤细胞代谢。HIF1的激活已与PI3K、肿瘤抑制蛋白质（如VHL）、琥珀酸脱氢酶（SDH）和延胡索酸水化酶相联系。同上。致癌转录因子MYC也与肿瘤细胞代谢，具体地糖酵解相联系。同上。MYC还通过谷氨酰胺代谢途径促进细胞增殖。同上。
AMP-激活的蛋白激酶（AMPK）起代谢检查点的作用，为了增殖肿瘤细胞必须克服该代谢检查点同上。已鉴别了几种抑制肿瘤细胞中AMPK信号的突变。参见，Shackelford,D.B.&Shaw,R.J.，Nature Rev.Cancer,2009,9:563-575。已将STK11鉴别为与AMPK作用有关的肿瘤抑制基因。参见，Cairns,R.A.等人，Nature Rev.,2011,11:85-95。
作为肿瘤抑制剂的转录因子p53在细胞代谢调控中还具有重要作用。同上。肿瘤细胞中p53的丧失可以是肿瘤细胞代谢中向糖酵解途径改变的重要原因。同上。作为化疗的另一个可能目标的OCT1转录因子可以在调节肿瘤细胞代谢中与p53配合。同上。
丙酮酸激酶M2（PKM2）促进细胞代谢改变，这通过支持细胞增殖赋予癌细胞代谢优势。同上。例如，已发现表达PKM2超过PKM1的肺癌细胞具有这种优势。同上。临床上，已在多种癌症类型中将PKM2鉴别为过表达。同上。因此，PKM2可以是肿瘤早期检测的有用的生物标志物。
具体地，在成胶质细胞瘤和急性髓细胞性白血病中，已将异柠檬酸脱氢酶IDH1和IDH2中的突变与肿瘤发生相联系。参见，Mardis,E.R.等人，N.Engl.J.Med.,2009,361:1058-1066；Parsons,D.W.等人，Science,2008,321:1807-1812。
随着整体人群的老龄化，新型癌症的产生，以及易感人群（例如，感染AIDS的人、老年人或是过度暴露在阳光中的人）的增长，癌症的发病率持续攀升。因此，仍非常需要可以用于治疗癌症患者的新方法、治疗和组合物，所述癌症患者包括（但不限于）那些淋巴瘤、NHL、多发性骨髓瘤、AML、白血病和实体瘤患者。
因此，可以控制和/或抑制不希望的血管生成或抑制某些细胞因子（包括TNF-α）产生的化合物可用于治疗和预防多种形式的癌症。
2.2治疗癌症的方法
目前的癌症疗法可包括通过外科手术、化学疗法、激素疗法和/或放射治疗以根除患者体内的肿瘤性细胞（参见，例如，Stockdale,1998,Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman主编，第12章，第IV节）。近来，癌症治疗还可以包括生物疗法或免疫疗法。所有这些疗法对患者均可能有显著的缺陷。例如，可能由于患者的健康状况或患者不愿接受而无法使用外科手术。此外，手术可能无法完全去除肿瘤性组织。放射疗法仅在肿瘤性组织比普通组织对放射具有更高的敏感度时才能有效。放射治疗还常常会引发严重的副作用。激素疗法极少作为单独的试剂使用。尽管激素疗法可能有效，它通常用于在其他疗法去除大部分癌症细胞后预防或延迟癌症的复发。某些生物疗法及其他疗法数量有限且可能产生如皮疹或肿胀、流感样症状（包括发烧）、寒战和疲劳、消化道问题或过敏反应等副作用。
关于化学疗法，现已存在多种用于治疗癌症的化学治疗剂。多数癌症化疗剂均通过直接地或间接抑制脱氧核苷酸三磷酸前体的生物合成抑制DNA合成以防止DNA复制和伴随的细胞分裂而产生作用。Gilman等人，Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版（McGraw Hill,New York）。
尽管已经存在多种化学治疗剂，化学疗法存在许多缺陷。Stockdale,Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman主编，第12章，第10节，1998。几乎所有的化学治疗剂都有毒性，且化学疗法会引起明显的、通常甚至危险的副作用，包括重度恶心、骨髓抑制以及免疫抑制反应。此外，即使给予化学治疗剂的组合，许多肿瘤细胞仍对化学治疗剂具有耐药性或形成耐药性。事实上，对治疗方案中所用的特定化学治疗剂具有耐药性的细胞通常被证明对其他药物也有耐药性，即使这些治疗剂与在特定治疗中使用的药物以不同的机制产生作用。这种现象被称为多药耐药性。由于这种耐药性，许多癌症对于标准的化疗治疗方案具有难治性。
对于能治疗、预防和控制癌症，特别是对于标准治疗（例如，外科手术、放射疗法、化学疗法和激素疗法）具有难治性的癌症，同时能减少或避免传统疗法伴随的毒性和/或副作用的安全有效的方法仍有着巨大的需求。
2.3CEREBLON
蛋白质Cereblon（CRBN）是一种在植物和人中均为保守的442个氨基酸的蛋白质。在人类中，已将CRBN基因鉴别为常染色体隐性遗传非综合征轻型精神发育迟缓（ARNSMR）的候选基因。参见Higgins,J.J.等人，Neurology,2004,63:1927-1931。起初，将CRBN鉴定为大鼠脑中与钙激活钾通道蛋白（SLO1）相互作用的含有RGS的新型蛋白，随后CRBN显示在视网膜中通过电压门控氯通道（CIC-2）与AMPK7和DDB1相互作用。参见，Jo,S.等人，J.Neurochem,2005,94:1212-1224；Hohberger B.等人，FEBS Lett,2009,583:633-637；Angers S.等人，Nature,2006,443:590-593。DDB1最初被鉴别为与受损的DNA结合蛋白2（DDB2）有关的核苷酸切除修复蛋白。它的缺陷活性导致患有遗传性E群着色性干皮病（XPE）的患者中的修复缺陷。DDB1似乎还起到多种不同DCX（DDB1-CUL4-X-盒）E3泛素-蛋白质连接酶复合物组分的作用，所述复合物介导靶标蛋白质的泛素化和后续的蛋白酶体降解。还已将CRBN鉴别为开发用于大脑皮层疾病的治疗剂的靶标。参见WO2010/137547A1。
最近，已将Cereblon鉴别为与沙利度胺结合并导致先天缺陷的重要分子靶标。参见Ito,T.等人，Science,2010,327:1345-1350。发现DDB1与CRBN相互作用，并因此与沙利度胺间接相关。此外，沙利度胺能够抑制CRBN体外自泛素化，这表明沙利度胺是E3泛素-连接酶抑制剂。重要的是，在野生型细胞中通过沙利度胺抑制了该活性，但是在具有防止沙利度胺结合的突变CRBN结合位点的细胞中不能抑制。在CRBN中，将沙利度胺结合位点定位在高度保守的C末端104氨基酸区域。作为CRBN中单个的点突变体，Y384A和W386A对沙利度胺结合均为缺陷型，其中双重点突变体具有最低的沙利度胺结合活性。在斑马鱼和鸡胚动物模型中确认了CRBN和沙利度胺致畸作用之间的联系。对沙利度胺及其他药物靶标的了解将允许定义效力和/或毒性的分子机制并且可以导致产生效力和毒性谱改善的药物。
3.发明内容
本文提供了治疗和预防癌症（包括原发性癌和转移性癌，以及对常规化疗难治或耐受的癌）的方法，其包括向需要这种治疗或预防的患者给予治疗或预防有效量的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮其具有式I所表示的结构：
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或者对映异构体或其对映异构体的混合物，或者其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物作为单一试剂或作为组合疗法的一部分。
本文还提供了控制癌（例如，预防其复发，或延长症状缓解时间）的方法，其包括向需要这种控制的患者给予治疗或预防有效量的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或者对映异构体或其对映异构体的混合物，或者其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
本文还提供了治疗、预防或控制癌的方法，其包括与通常用于治疗、预防或控制癌的疗法结合，向需要这种治疗、预防或控制的患者给予治疗或预防有效量的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或者其对映异构体或对映异构体的混合物，或者其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。这些常规疗法的实例包括，但不限于，手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法和免疫疗法。
本文提供了治疗、预防或控制癌的方法，其包括以足以提供约0.001至约100μM的处于稳态的化合物血浆浓度的量，向需要这种治疗、预防或控制的患者给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或者其对映异构体或对映异构体的混合物，或者其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。在另一种实施方式中，所述量足以提供约0.001至约100μM的处于稳态的化合物最大血浆浓度。在另一种实施方式中，所述量足以提供约0.01至约100μM的处于稳态的化合物最小血浆浓度。在另一种实施方式中，所述量足以提供在约100至约100,000ng*hr/ml范围内的化合物曲线下面积（AUC）。
在某些实施方式中，本文提供了治疗或控制淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病和实体瘤的方法。
在一些实施方式中，所述淋巴瘤选自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、母细胞性NK细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、伯基特样淋巴瘤（小无裂细胞性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、鼻T细胞淋巴瘤、小儿淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、转化型淋巴瘤、治疗相关性T细胞淋巴瘤和Waldenstrom氏巨球蛋白血症。
在一些实施方式中，所述白血病选自急性髓细胞性白血病（AML）、T细胞白血病、慢性粒细胞性白血病（CML）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和急性淋巴细胞性白血病（ALL）。
在一些实施方式中，所述实体瘤选自黑素瘤、头颈瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌和肝细胞癌。
在一些实施方式中，本文提供了使用预后因素治疗或控制非霍奇金淋巴瘤（包括但不限于弥漫性大B-细胞淋巴瘤（DLBCL））的方法。
在一些实施方式中，本文提供了利用基因和蛋白生物标志物作为对淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML和/或实体瘤的临床敏感性以及患者对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或者对映异构体或其对映异构体的混合物，或者其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物的治疗的反应的预报因子的方法。
本文所提供的方法涵盖了筛选或鉴别使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或者其对映异构体或对映异构体的混合物，或者其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物治疗的癌症患者（例如，淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML和/或实体瘤患者）的方法。具体地，本文提供了选择对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的疗法具有较高响应率的患者的方法。
在一种实施方式中，本文提供了预测肿瘤对淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML或实体瘤患者中治疗的反应的方法，所述方法包括从患者获得肿瘤组织，从该肿瘤纯化蛋白质或RNA并通过（例如）蛋白质或基因表达分析测量生物标志物的存在与否。所监测的表达可以是（例如）mRNA表达或蛋白质表达。
在某些实施方式中，所述生物标志物是与激活的DLBCL的B细胞表型有关的基因。所述基因选自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1组成的组。在一种实施方式中，所述生物标志物是NF-κB。
在一种实施方式中，mRNA或蛋白质纯化自肿瘤并且生物标志物的存在与否是通过基因或蛋白质表达分析测量的。在某些实施方式中，通过实时定量PCR（QRT-PCR）、微阵列、流式细胞术或免疫荧光测量生物标志物的存在与否。在其他实施方式中，生物标志物的存在与否是通过基于酶联免疫吸附测定（ELISA）的方法或本领域中已知的其他类似方法测量的。
在另一种实施方式中，本文提供了预测肿瘤对非霍奇金淋巴瘤患者中治疗的反应的方法，所述方法包括从患者获得肿瘤细胞，在存在或不存在3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的情况下培养该细胞，从所培养的细胞纯化蛋白质或RNA并通过（例如）蛋白质或基因表达分析测量生物标志物的存在与否。所监测的表达可以是（例如）mRNA表达或蛋白质表达。
在另一种实施方式中，本文提供了监测淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML或实体瘤患者中肿瘤对3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮治疗的反应的方法。该方法包含从患者获得生物样品，测量所述生物样品中生物标志物的表达，向患者给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，此后从该患者获得第二生物样品，测量第二生物样品中生物标志物的表达并比较表达水平，其中治疗后生物标志物表达水平的升高表明有效肿瘤反应的可能性。在一种实施方式中，治疗后生物标志物表达水平的降低表明有效肿瘤反应的可能性。所监测的生物标志物表达可以是（例如）mRNA表达或蛋白质表达。治疗样品中的表达可以升高（例如）约1.5×、2.0×、3×、5×或以上。
在另一种实施方式中，提供了监测患者对药物治疗方案顺应性的方法。所述方法包含从患者获得生物样品，测量该样品中至少一种生物标志物的表达水平，并且确定与对照未处理样品中的表达水平相比，患者样品中的表达水平是否升高或降低，其中该升高或降低的表达表明患者对药物治疗方案的顺应性。在一种实施方式中，一种或多种生物标志物的表达升高。所监测的生物标志物表达可以是（例如）mRNA表达或蛋白质表达。治疗样品中的表达可以升高（例如）约1.5×、2.0×、3×、5×或以上。
在另一种实施方式中，本文提供了预测淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML或实体瘤患者中对3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮治疗的敏感性的方法。在一种实施方式中，所述患者为非霍奇金淋巴瘤患者，具体地，为DLBCL患者。所述方法包括从患者获得生物样品，可选地从所述生物样品分离或纯化mRNA，通过（例如）RT-PCR扩增mRNA转录本，其中特定生物标志物较高的基线水平表明了癌症将对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感的更高可能性。在某些实施方式中，所述生物标志物是与激活的B细胞表型有关的基因。所述基因选自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1组成的组。
本文还提供了使用CRBN作为预测或预后因子通过3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮治疗或控制癌症的方法。在某些实施方式中，本文提供了使用CRBN水平作为预测或预后因子筛选或鉴别通过3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮治疗的癌症患者的方法。在一些实施方式中，本文提供了使用CRBN水平作为预测或预后因子选择对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的疗法具有较高响应率的患者的方法。
在一种实施方式中，本文提供了预测患者对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的癌症治疗的反应的方法，所述方法包括从患者获得生物材料和测量是否存在CRBN。
在一种实施方式中，所述方法包括从患者获得癌细胞，在存在或不存在3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的情况下培养该细胞，从所培养的细胞纯化蛋白质或RNA并通过（例如）蛋白质或基因表达分析测量生物标志物的存在与否。所监测的表达可以是（例如）mRNA表达或蛋白质表达。在一种实施方式中，所述癌为淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或黑素瘤。
在另一种实施方式中，本文提供了监测癌症患者中肿瘤对药物治疗的反应的方法。所述方法包括从患者获得生物样品，测量所述生物样品中生物标志物的表达，向患者给予一种或多种药物，此后从该患者获得第二生物样品，测量第二生物样品中生物标志物的表达并比较表达水平，其中治疗后生物标志物表达水平的升高表明有效肿瘤反应的可能性。在一种实施方式中，所述癌症患者为淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或黑素瘤患者。
在一种实施方式中，治疗后生物标志物表达水平的降低表明有效肿瘤反应的可能性。所监测的生物标志物表达可以是（例如）mRNA表达或蛋白质表达。治疗样品中的表达可以升高（例如）约1.5×、2.0×、3×、5×或以上。在一种实施方式中，所述肿瘤为淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或黑素瘤。
在另一种实施方式中，本文提供了预测癌症患者（具体地，多发性骨髓瘤或非霍奇金淋巴瘤患者）中对药物治疗的敏感性的方法。所述方法包括从患者获得生物样品，可选地从所述生物样品分离或纯化mRNA，通过（例如）RT-PCR扩增mRNA转录本，其中特定生物标志物较高的基线水平表明了癌症将对使用药物的治疗敏感的更高可能性。在某些实施方式中，所述生物标志物是与多发性骨髓瘤或非霍奇金淋巴瘤有关的基因或蛋白质。
在一种实施方式中，所述基因是与CRBN有关的那些并且选自由DDB1、DDB2、GSK3B、CUL4A、CUL4B、XBP-1、FAS1、RANBP6、DUS3L、PHGDH、AMPK、IRF4和NFκB组成的组。在另一种实施方式中，所述基因选自由DDB1、DDB2、IRF4和NFκB组成的组。
在一种实施方式中，鉴别患有淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤或黑素瘤的患者对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感；与CRBN有关的基因或蛋白质的鉴别，其中与CRBN有关的基因或蛋白质的存在是淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤或黑素瘤对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感的指征。在一种实施方式中，与CRBN有关的基因或蛋白质选自由DDB1、DDB2、IRF4和NFκB组成的组。
在一种实施方式中，鉴别患有淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或黑素瘤的患者对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感包括测量该患者中CRBN的活性水平。在另一种实施方式中，测量患者中CRBN活性水平包括测量获自患者的细胞中的DDB1、DDB2、IRF4和/或NFκB。
在一种实施方式中，本文提供了治疗或控制非霍奇金淋巴瘤的方法，包括：
（i）鉴别患有淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML或实体瘤的患者对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感；和
（ii）向患者给予治疗有效量的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或其可药用盐或溶剂化物（例如，水合物）。
在一种实施方式中，所述患者患有非霍奇金淋巴瘤。在一种实施方式中，所述非霍奇金淋巴瘤为弥漫性大B-细胞淋巴瘤。在另一种实施方式中，所述非霍奇金淋巴瘤具有激活的B细胞表型。
在一种实施方式中，鉴别患有非霍奇金淋巴瘤的患者对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感包括与激活的B细胞表型有关的基因的鉴别。在一种实施方式中，与激活的B细胞表型有关的基因选自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1组成的组。
在一种实施方式中，鉴别患有非霍奇金淋巴瘤的患者对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感包括测量患者中NF-κB活性水平。在另一种实施方式中，测量患者中NF-κB活性水平包括测量得获该患者的肿瘤细胞中基线NF-κB的活性水平。
本文还提供了用于预测有效淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML或实体瘤治疗的可能性或用于监测使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗的有效性的试剂盒。所述试剂盒包含固体载体，和检测生物样品中至少一种生物标志物的蛋白质表达的装置。这种试剂盒可以使用（例如）量杆、膜、芯片、盘、测试带、过滤器、微球体、载玻片、多孔板或光学纤维。所述试剂盒的固体载体可以是（例如）塑料制品、硅、金属、树脂、玻璃、膜、颗粒、沉淀物、凝胶、聚合物、片材、球体、多糖、毛细管、薄膜、板或载玻片。所述生物样品可以是（例如）细胞培养物、细胞系、组织、口腔组织、胃肠组织、器官、细胞器、生物流体、血液样品、尿液样品或皮肤样品。所述生物样品可以是（例如）淋巴结活体组织检查、骨髓活体组织检查或周围血液肿瘤细胞样品。
在其他实施方式中，本文提供了用于预测有效治疗的可能性或用于监测使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮治疗的有效性的试剂盒。所述试剂盒包含固体载体，与所述载体接触的核酸，其中所述核酸与mRNA的至少20、50、100、200、350个或更多个碱基互补，以及用于检测生物样品中mRNA表达的装置。
在另一种实施方式中，本文提供了用于预测有效治疗的可能性或用于监测使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮治疗的有效性的试剂盒。所述试剂盒包含固体载体，与所述载体接触的至少一种核酸，其中所述核酸与mRNA的至少20、50、100、200、350、500或更多个碱基互补，以及用于检测生物样品中mRNA表达的装置。
在某些实施方式中，本文所提供的试剂盒使用了通过定量实时PCR（QRT-PCR）、微阵列、流式细胞术或免疫荧光检测生物标志物表达的装置。在其他实施方式中，生物标志物的表达是通过基于酶联免疫吸附测定（ELISA）的方法或本领域中已知的其他类似方法测量的。
本文还提供了包含约1至1000mg的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物的药物组合物。
本文还提供了包含约1至1000mg的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物；和一种或多种其他活性成分的药物组合物。在某些实施方式中，一种或多种其他活性成分选自奥利默森、美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、cox-2抑制剂、拓扑替康、己酮可可碱、环丙沙星、泰索帝、iritotecan、地塞米松、多柔比星、长春新碱、IL2、IFN、达卡巴嗪、阿糖胞苷、长春瑞滨和异维A酸。
本文还提供了用于预测有效淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤或黑素瘤治疗的可能性或用于监测使用一种或多种药物（例如，3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮）的治疗的有效性的试剂盒。所述试剂盒包含固体载体，和检测生物样品中至少一种生物标志物的蛋白质表达的装置。这样的试剂盒可以使用（例如）量杆、膜、芯片、盘、测试带、过滤器、微球体、载玻片、多孔板或光学纤维。所述试剂盒的固体载体可以是（例如）塑料制品、硅、金属、树脂、玻璃、膜、颗粒、沉淀物、凝胶、聚合物、片材、球体、多糖、毛细管、薄膜、板或载玻片。所述生物样品可以是（例如）细胞培养物、细胞系、组织、口腔组织、胃肠组织、器官、细胞器、生物流体、血液样品、尿液样品或皮肤样品。所述生物样品可以是（例如）淋巴结活体组织检查、骨髓活体组织检查或周围血液肿瘤细胞样品。
在另一种实施方式中，所述试剂盒包含固体载体，与所述载体接触的核酸，其中所述核酸与mRNA的至少20、50、100、200、350个或更多个碱基互补，以及用于检测生物样品中mRNA表达的装置。
在某些实施方式中，本文所提供的试剂盒使用了通过定量实时PCR（QRT-PCR）、微阵列、流式细胞术或免疫荧光检测生物标志物表达的装置。在其他实施方式中，生物标志物的表达是通过基于酶联免疫吸附测定（ELISA）的方法或本领域中已知的其他类似方法测量的。
本文还提供了试剂盒，其包含（i）包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物的药物组合物；和（ii）包含造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇或药理学活性突变体或其衍生物或它们的组合的药物组合物。
在一种实施方式中，本文提供了试剂盒，其包含（i）包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物的药物组合物；和（ii）包含奥利默森、美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、cox-2抑制剂、拓扑替康、己酮可可碱、泰索帝、iritotecan、环丙沙星、地塞米松、多柔比星、长春新碱、IL2、IFN、达卡巴嗪、阿糖胞苷、长春瑞滨和异维A酸的药物组合物。
在另一种实施方式中，本文提供了试剂盒，其包含（i）包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物的药物组合物；和（ii）脐带血、胎盘血、周围血液干细胞、造血干细胞制剂或骨髓。
4.附图说明
图1A至图1D：3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮（式I的化合物）对DLBCL细胞中NFκB活性的抑制作用。
图2：体外DLBCL细胞基测定中3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮（式I的化合物）的抗增殖作用。
图3：3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮（式I的化合物）共刺激T细胞并提高细胞因子产生。
图4：3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮在体外人脐带外植体测定中的抗血管原作用。
图5A和图5B：3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮在体外多发性骨髓瘤（MM）细胞基测定中的抗增殖作用。
图6：N929异种移植模型中3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的抗增殖作用的体外肿瘤抑制。
图7A-图7C：Cereblon表达调节3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮在ABC-DLBCL细胞系中的作用。
图8：CRBN的抑制终止了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮诱导的G1期停滞。
图9：CRBN的抑制终止了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮对H929细胞中pRb和IRF-4磷酸化的作用。
图10：CRBN敏感性骨髓瘤细胞中3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮抗增殖活性抑制。
图11：Cereblon表达调节3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的抗侵袭活性。
图12A-图12I：3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮抑制实体瘤细胞系中缺氧诱导的HIF1-α表达。
图13A和图13B：3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮抑制乳腺癌细胞集落形成。
图14：3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮抑制U87成胶质细胞瘤肿瘤细胞生长。
5.具体实施方式
本文提供了治疗、控制或预防癌的方法，其包括向需要这种治疗、控制或预防的患者给予治疗或预防有效量的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或者其对映异构体或对映异构体的混合物，或者其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物作为单一试剂或作为组合疗法的一部分。
在某些实施方式中，与一种或多种其他药物（或“第二活性剂”）联合给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物以用于癌症的治疗、控制或预防。第二活性剂包括小分子和大分子（例如，蛋白质和抗体，在本文中提供了它们的一些实例），以及干细胞。可以与本文所提供的化合物的给药结合使用的方法或疗法包括，但不限于，手术、输血、免疫疗法、生物疗法、放射疗法及其他目前用于治疗、预防或控制癌的非药物基疗法。在某些实施方式中，本文所提供的化合物可以用作疫苗佐剂。
在一些实施方式中，本文所提供的方法部分基于以下发现：与某些癌细胞有关的某些基因或蛋白质的表达可以用作生物标志物以表明疾病治疗的有效性或进程。这些癌包括，但不限于，淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、急性髓细胞性白血病（AML）和实体瘤。在某些实施方式中，在非霍奇金淋巴瘤中，癌具有激活的B细胞表型。具体地，这些生物标志物可用于预测、评价和追踪使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的患者治疗的有效性。
在一些实施方式中，本文所提供的方法部分基于以下发现：cereblon（CRBN）与某些药物（如3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮）的抗增殖活性有关。在一些实施方式中，CRBN可以用作生物标志物以表明使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的疾病治疗的有效性或进展。不受具体理论的束缚，CRBN结合可以促进某些化合物（如3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮）的抗增殖或其他活性，或者是这些活性所必需的。
不受具体理论的限制，3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮可以在某些癌症类型（如淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML和实体瘤）中调节生长抑制、细胞凋亡和血管生成因子抑制。在检查使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮治疗前后几种细胞类型中几种癌症相关基因的表达时，人们发现几种癌症相关基因或蛋白质的表达水平可以用作预测和监测癌症治疗的生物标志物。
还发现与其他类型的淋巴瘤细胞相比，非霍奇金淋巴瘤中具有激活的B细胞表型的细胞中NF-κB活性水平升高，并且这些细胞可以对3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮治疗敏感。这表明淋巴瘤细胞中NF-κB活性的基线活性可以作为非霍奇金淋巴瘤患者中3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮治疗的指示性生物标志物。
因此，在某些实施方式中，本文提供了预测非霍奇金淋巴瘤患者中肿瘤对治疗的反应的方法。在一种实施方式中，本文提供了预测非霍奇金淋巴瘤患者中肿瘤对治疗的反应的方法，所述方法包括从患者获得肿瘤组织，从所述肿瘤纯化蛋白质或RNA和通过（例如）蛋白质或基因表达分析测量生物标志物的存在与否。所监测的表达可以是（例如）mRNA表达或蛋白质表达。在某些实施方式中，所述生物标志物是与激活的DLBCL的B细胞表型有关的基因。
所述基因选自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1组成的组。在一种实施方式中，所述生物标志物为NF-κB。
在另一种实施方式中，所述方法包括从患者获得肿瘤细胞，在存在或不存在3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的情况下培养这些细胞，从所培养的细胞纯化RNA或蛋白质并通过（例如）基因或蛋白质表达分析测量生物标志物的存在与否。
在某些实施方式中，通过定量实时PCR（QRT-PCR）、微阵列、流式细胞术或免疫荧光测量生物标志物的存在与否。在其他实施方式中，生物标志物的存在与否是通过基于ELISA的方法或本领域中已知的其他类似方法测量的。
本文所提供的方法包括筛选或鉴别使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮治疗的癌症患者（例如，非霍奇金淋巴瘤患者）的方法。具体地，本文提供了选择对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的疗法具有或者可能具有较高响应率的患者的方法。
在一种实施方式中，所述方法包括通过从患者获得肿瘤细胞，在存在或不存在3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的情况下培养这些细胞，从所培养的细胞纯化RNA或蛋白质并测量特定生物标志物的存在与否来鉴别可能对疗法响应的患者。所监测的表达可以是（例如）mRNA表达或蛋白质表达。治疗样品中的表达可以提高，或者在一些情况下降低，例如，约1.5×、2.0×、3×、5×或以上。在某些实施方式中，所述生物标志物是与激活的B细胞表型有关的基因。所述基因选自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1组成的组。在一种实施方式中，所述生物标志物是NF-κB。这些基因的基线表达水平可以作为癌症对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗的敏感性的指征。
在一种实施方式中，癌细胞（例如，ABC-亚型淋巴瘤）中IRF4/MUM1的表达可以随着3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗而减少。在一些实施方式中，通过3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的IRF4下调可以是潜在的药效生物标志物。
在另一种实施方式中，本文提供了监测淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML或实体瘤患者中肿瘤对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮治疗的反应的方法。所述方法包括从患者获得生物样品，测量所述生物样品中一种或多种生物标志物的表达，向患者给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，此后从该患者获得第二生物样品，测量第二生物样品中生物标志物的表达并比较生物标志物表达水平，其中治疗后生物标志物表达水平的提高表明有效肿瘤反应的可能性。在一种实施方式中，治疗后生物标志物表达水平的降低表明有效肿瘤反应的可能性。在某些实施方式中，所述生物标志物是与激活的DLBCL的B细胞表型有关的基因。所述基因选自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1组成的组。在一种实施方式中，所述生物标志物是NF-κB。
在某些实施方式中，所述方法包括测量与激活的B细胞表型有关的一种或多种生物标志物基因的表达。所述基因选自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1组成的组。所监测的表达可以是（例如）mRNA表达或蛋白质表达。治疗样品中的表达可以提高（例如）约1.5×、2.0×、3×、5×或以上。
在另一种实施方式中，提供了监测患者对药物治疗方案顺应性的方法。所述方法包含从患者获得生物样品，测量该样品中至少一种生物标志物的表达水平，并且确定与对照未处理样品中的表达水平相比，患者样品中的表达水平是否提高或降低，其中提高或降低的表达表明患者对药物治疗方案的顺应性。在一种实施方式中，一种或多种生物标志物的表达提高。所监测的表达可以是（例如）mRNA表达或蛋白质表达。治疗样品中的表达可以提高（例如）约1.5×、2.0×、3×、5×或以上。在某些实施方式中，所述生物标志物是与激活的B细胞表型有关的基因。所述基因选自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1组成的组。在一种实施方式中，所述生物标志物是NF-κB。
在另一种实施方式中，提供了预测淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML或实体瘤患者中对3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮治疗的敏感性的方法。在一种实施方式中，所述患者为非霍奇金淋巴瘤患者，具体地，为患者。所述方法包括从患者获得生物样品，任选地从所述生物样品分离或纯化mRNA，通过（例如）RT-PCR扩增mRNA转录本，其中一种或多种特定生物标志物较高的基线水平表明了癌症将对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感的更高可能性。在一种实施方式中，所述生物标志物是与激活的B细胞表型有关的基因，其选自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1组成的组。
在另一种实施方式中，预测NHL（例如，DLBCL）患者中对3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮治疗的敏感性的方法包括从患者获得肿瘤样品，将所述肿瘤样品包埋到石蜡包埋、福尔马林固定的块中，并用抗CD20、CD10、bcl-6、IRF4/MUM1、bcl-2、细胞周期蛋白D2和/或FOXP1的抗体对样品进行染色，如Hans等人，Blood,2004,103:275-282中所述，该参考文献以其全部内容作为参考并入本文。在一种实施方式中，CD10、bcl-6和IRF4/MUM-1染色可用于将DLBCL分为GCB和非GCB亚群以预测结果。
在一种实施方式中，本文提供了预测非霍奇金淋巴瘤患者中肿瘤对治疗的反应的方法，包括：
（i）从患者获得生物样品；
（ii）测量所述生物样品中NF-κB途径的活性；和
（iii）将所述生物样品中NF-κB的活性水平与未激活的B细胞淋巴瘤亚型的生物样品的水平相比较；
其中，相对于未激活的B细胞亚型淋巴瘤细胞，NF-κB活性水平的升高表明对3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮治疗的有效患者肿瘤反应的可能性。
在一种实施方式中，测量生物样品中NF-κB途径的活性包括测量生物样品中NF-κB的水平。
在一种实施方式中，本文提供了监测非霍奇金淋巴瘤患者中肿瘤对治疗的反应的方法，包括：
（i）从患者获得生物样品；
（ii）测量所述生物样品中NF-κB的活性水平；
（iii）向患者给予治疗有效量的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或其盐、溶剂化物或水合物；
（iv）从所述患者获得第二生物样品；
（v）测量第二生物样品中NF-κB的活性水平；和
（vi）将第一生物样品中的NF-κB活性水平与第二生物样品中的活性水平相比较；
其中，相对于第一生物样品，第二生物样品中NF-κB活性水平的降低表明了有效患者肿瘤反应的可能性。
在一种实施方式中，本文提供了监测非霍奇金淋巴瘤患者中患者对药物治疗方案顺应性的方法，包括：
（i）从患者获得生物样品；
（ii）测量所述生物样品中NF-κB的活性水平；和
（iii）将生物样品中的NF-κB活性水平与对照未处理样品相比较；
其中，相对于对照，所述生物样品中NF-κB活性水平的降低表明了患者对药物治疗方案的顺应性。
在一种实施方式中，所述非霍奇金淋巴瘤为弥漫性大B-细胞淋巴瘤。
在另一种实施方式中，NF-κB活性水平是通过酶联免疫吸附测定测量的。
在一种实施方式中，本文提供了预测非霍奇金淋巴瘤患者中肿瘤对治疗的反应的方法，包括：
（i）从患者获得生物样品；
（ii）培养来自所述生物样品的细胞；
（iii）从所培养的细胞纯化RNA；和
（iv）相对于非霍奇金淋巴瘤的对照未激活B细胞表型，鉴别与非霍奇金淋巴瘤激活的B细胞表型有关的基因表达的升高；
其中，与非霍奇金淋巴瘤激活的B细胞表型有关的基因表达的提高表明了有效的患者肿瘤对3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮治疗的反应的可能性。
在一种实施方式中，表达的提高为约1.5×、2.0×、3×、5×或以上的提高。
在一种实施方式中，与激活的B细胞表型有关的基因选自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1组成的组。
在一种实施方式中，通过定量实时PCR进行鉴别与非霍奇金淋巴瘤激活的B细胞表型有关的基因表达。
本文还提供了治疗或控制非霍奇金淋巴瘤的方法，包括：
（i）鉴别患有非霍奇金淋巴瘤的患者对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感；和
（ii）向患者给予治疗有效量的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在一种实施方式中，所述非霍奇金淋巴瘤为弥漫性大B-细胞淋巴瘤。
在另一种实施方式中，所述非霍奇金淋巴瘤具有激活的B细胞表型。
在另一种实施方式中，弥漫性大B-细胞淋巴瘤的特征在于在RIVA、U2932、TMD8、OCI-Ly3或OCI-Ly10细胞系中过表达的一种或多种生物标志物的表达。
在另一种实施方式中，弥漫性大B-细胞淋巴瘤的特征在于在RIVA、U2932、TMD8或OCI-Ly10细胞系中过表达的一种或多种生物标志物的表达。
在一种实施方式中，鉴别患有非霍奇金淋巴瘤的患者对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感包括患者淋巴瘤表型的鉴别。
在一种实施方式中，淋巴瘤的表型鉴别为激活的B细胞亚型。
在一种实施方式中，淋巴瘤的表型鉴别为弥漫性大B-细胞淋巴瘤激活的B细胞亚型。
在某些实施方式中，淋巴瘤表型的鉴别包括从患有淋巴瘤的患者获得生物样品。在一种实施方式中，所述生物样品为细胞培养物或组织样品。在一种实施方式中，所述生物样品为肿瘤细胞样品。在另一种实施方式中，所述生物样品为淋巴结活体组织检查、骨髓活体组织检查或周围血液肿瘤细胞样品。在一种实施方式中，所述生物样品是血液样品。
在一种实施方式中，鉴别患有非霍奇金淋巴瘤的患者对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感包括与激活的B细胞表型有关的基因的鉴别。在一种实施方式中，与激活的B细胞表型有关的基因选自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1组成的组。
在一种实施方式中，鉴别患有非霍奇金淋巴瘤的患者对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感包括测量患者中NF-κB的活性水平。在另一种实施方式中，测量患者中NF-κB的活性水平包括测量得自所述患者的肿瘤细胞中的基线NF-κB活性水平。
在另一种实施方式中，弥漫性大B-细胞淋巴瘤的特征在于以下中一种或多种：
（i）SPIB的过表达，其中SPIB为激活的B细胞亚型细胞存活所需的造血特异性Ets家族转录因子；
（ii）比GCB亚型细胞更高的组成型IRF4/MUM1表达；
（iii）3号染色体三体上调的较高的组成型FOXP1表达；
（iv）较高的组成型Blimp1（即PRDM1）表达；和
（v）较高的组成型CARD11基因表达；和
（vi）相对于未激活的B细胞亚型DLBCL细胞，NF-κB活性水平的升高。
可以与本文所提供的预后因素同时使用的其他预后因素为以下预后因素：疾病（肿瘤）负荷、绝对淋巴细胞计数（ALC）、距最后一次用于淋巴瘤的利妥昔单抗疗法的时间或者上述全部。
本文还提供了基于CRBN表达水平或癌症中DDB1、DDB2、IRF4或NFκB的表达水平，选择用于预测对给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮、或其立体异构体、或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物的临床反应、监测所述临床反应或监测患者对给予所述药物的顺应性的一组癌症患者的方法；其中所述癌症患者选自多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、黑素瘤和实体瘤患者。这些基因的基线表达水平可以作为癌症对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗的敏感性的指征。
在一种实施方式中，癌细胞（例如，ABC-亚型淋巴瘤）中IRF4/MUM1的表达可以随着3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗而减少。在一些实施方式中，通过3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的IRF4下调可以是潜在的药效生物标志物。
在一种实施方式中，所述癌症患者为多发性骨髓瘤患者。
在一种实施方式中，所述癌症患者为非霍奇金淋巴瘤患者。
在一种实施方式中，选择一组癌症患者的方法是基于癌症中DDB1的表达水平。
在一种实施方式中，选择一组癌症患者的方法是基于癌症中DDB2的表达水平。
在一种实施方式中，选择一组癌症患者的方法是基于癌症中IRF4的表达水平。
在一种实施方式中，选择一组癌症患者的方法是基于癌症中NFκB的表达水平。
在另一种实施方式中，所述方法包括基于CRBN表达水平或患者T细胞内DDB1、DDB2、IRF4或NFκB的表达水平，选择用于预测对给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮、或其立体异构体、或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物的临床反应、监测所述临床反应或监测患者对给予所述药物的顺应性的一组对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗起反应的癌症患者。
在一种实施方式中，所述癌症患者选自多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、黑素瘤和实体瘤患者。
本文还提供了治疗癌症的方法，例如，淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、急性髓细胞性白血病（AML）和实体瘤，其导致患者整体生存期的改善。在一些实施方式中，在对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感的患者群体中观察到了患者整体生存期的改善。在一些实施方式中，对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感的患者群体的特征在于本文所提供的一种或多种生物标志物。
在其他实施方式中，本文提供了治疗癌症的方法，例如，淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、急性髓细胞性白血病（AML）和实体瘤，其使得患者健康存活。在一些实施方式中，在对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感的患者群体中观察到了患者的健康存活。在一些实施方式中，对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感的患者群体的特征在于本文所提供的一种或多种生物标志物。
在其他实施方式中，本文提供了治疗癌症的方法，例如，淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、急性髓细胞性白血病（AML）和实体瘤，其使得患者群体中目标反应率的改善。在一些实施方式中，患者群体对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感。在一些实施方式中，对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感的患者群体的特征在于本文所提供的一种或多种生物标志物。
在其他实施方式中，本文提供了治疗癌症的方法，例如，淋巴瘤、非淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、急性髓细胞性白血病（AML）和实体瘤，其使得患者进展或无进展存活时间的改善。在一些实施方式中，在对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感的患者群体中观察到了患者进展或无进展存活时间的改善。在一些实施方式中，对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感的患者群体的特征在于本文所提供的一种或多种生物标志物。
本文还提供了用于预测有效淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML或实体瘤治疗的可能性或用于监测使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗的有效性的试剂盒。所述试剂盒包含固体载体，和检测生物样品中生物标志物的表达的方式。这种试剂盒可以使用（例如）量杆、膜、芯片、盘、测试带、过滤器、微球体、载玻片、多孔板或光学纤维。所述试剂盒的固体载体可以是（例如）塑料制品、硅、金属、树脂、玻璃、膜、颗粒、沉淀物、凝胶、聚合物、片材、球体、多糖、毛细管、薄膜、板或载玻片。所述生物样品可以是（例如）细胞培养物、细胞系、组织、口腔组织、胃肠组织、器官、细胞器、生物流体、血液样品、尿液样品或皮肤样品。所述生物样品可以是（例如）淋巴结活体组织检查、骨髓活体组织检查或周围血液肿瘤细胞样品。
在一种实施方式中，所述试剂盒包含固体载体，与所述载体接触的核酸，其中所述核酸与NHL中与激活的B细胞表型有关的基因的mRNA的至少20、50、100、200、350或更多个碱基互补，以及用于检测生物样品中mRNA表达的装置。在一种实施方式中，与激活的B细胞表型有关的基因选自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1组成的组。
在一种实施方式中，提供了用于预测有效淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML或实体瘤治疗的可能性或用于监测使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗的有效性的试剂盒。所述试剂盒包含固体载体，和检测生物样品中NF-κB的表达的装置。在一种实施方式中，所述生物样品为细胞培养物或组织样品。在一种实施方式中，所述生物样品为肿瘤细胞样品。在另一种实施方式中，所述生物样品为淋巴结活体组织检查、骨髓活体组织检查或周围血液肿瘤细胞样品。在一种实施方式中，所述生物样品是血液样品。在一种实施方式中，NHL为DLBCL。
在某些实施方式中，本文所提供的试剂盒使用了通过定量实时PCR（QT-PCR）、微阵列、流式细胞术或免疫荧光检测生物标志物表达的装置。在其他实施方式中，生物标志物的表达是通过基于酶联免疫吸附测定（ELISA）的方法或本领域中已知的其他类似方法测量的。其他mRNA和蛋白表达技术可以与所提供的方法和试剂盒结合使用，例如，CDNA杂交和流式微珠阵列法。
在一种实施方式中，本文提供了预测非霍奇金淋巴瘤患者中肿瘤对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗的反应的试剂盒，其包括：
（i）固体载体；和
（ii）检测生物样品中非霍奇金淋巴瘤的激活的B细胞表型的生物标志物的表达的装置。
在一种实施方式中，所述生物标志物是NF-κB。
在一种实施方式中，所述生物标志物是与激活的B细胞表型有关的基因，其选自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1组成的组
在本发明的具体方法中，与通常用于治疗、预防或控制癌症的疗法联合给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮。这些常规疗法的实例包括（但不限于）手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法和免疫疗法。
本文还提供了包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形物或前体药物，以及第二或其他活性剂的药物组合物、单一单位剂量形式、剂量给药方案和试剂盒。第二活性剂包括药物的特定组合或“混合物”。
在一些实施方式中，本文所提供的用于治疗、预防和/或控制淋巴瘤的方法可以在对标准疗法无反应的患者中使用。在一种实施方式中，所述淋巴瘤是复发性的、对常规疗法难治性的或耐受性的。
在其他实施方式中，本文所提供的用于治疗、预防和/或控制淋巴瘤的方法可以在初治患者（即尚未接受治疗的患者）的治疗中使用。
在某些实施方式中，与治疗有效量的一种或多种其他活性剂结合或交替给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。第二活性剂包括小分子和大分子（例如，蛋白质和抗体，在本文中提供了它们的一些实例），以及干细胞。可以与本文所提供的化合物的给药结合使用的方法或疗法包括，但不限于，手术、输血、免疫疗法、生物疗法、放射疗法及其他目前用于治疗、预防或控制与不希望的血管生成有关或以其为特征的疾病和病况的非药物基疗法。
在一种实施方式中，其他活性剂选自烷化剂、腺苷类似物、糖皮质激素、激酶抑制剂、SYK抑制剂、PDE3抑制剂、PDE7抑制剂、多柔比星、苯丁酸氮芥、长春新碱、苯达莫司汀、毛喉素、利妥昔单抗或它们的组合。
在一种实施方式中，所述其他活性剂为利妥昔单抗。
在一种实施方式中，所述糖皮质激素为氢化可的松或地塞米松。
在一种实施方式中，以约5至约50mg/天的量给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮。
在一种实施方式中，以约5至约25mg/天的量给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮。
在另一种实施方式中，以约5、10、15、25、30或50mg/天的量给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮。
在另一种实施方式中，每天给予10mg或25mg的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮。
在一种实施方式中，每天给予两次3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮。
本文提供了可以在本文所公开的方法中使用的药物组合物（例如，单一单位剂量形式）。在某些实施方式中，所述药物组合物包括3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物，和第二活性剂。
在一种实施方式中，口服给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮。
在一种实施方式中，以胶囊或片剂给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮。
在一种实施方式中，在28天的循环中给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮21天，然后停止7天。
5.1定义
为了有利于理解本文所述的发明公开，以下定义了多个术语。
术语“受试者”或“患者”是指动物，其包括，但不限于，哺乳动物，包括灵长类（例如人）、母牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。在表示（例如）哺乳动物受试者（如人类受试者）时，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
如本文所使用的并且除非另作说明，术语“治疗”表示疾病或病症，或者与所述疾病或病症有关的一种或多种症状的根除或改善。在某些实施方式中，术语表示由向患有该类疾病或病症的患者给予一种或多种预防或治疗剂所产生的使所述疾病或病症的扩散或恶化最小化。在一些实施方式中，所述术语表示特定疾病症状发病后，本文所提供的化合物与或不与其他额外活性剂的给予。
如本文所使用的并且除非另作说明，术语“预防”表示疾病或病症，或者其一种或多种症状的发生、复发或扩散的预防。在某些实施方式中，该术语是指在症状发生前，具体地，通过与其他额外的活性化合物一起或不一起向具有患本文所提供的疾病或病症风险的患者给予本文所提供的化合物的治疗。该术语涵盖了特定疾病症状的抑制或减轻。具体地，在某些实施方式中，具有家族病史的患者是预防方案的候选。另外，具有复发症状史的患者也是预防的可能候选。在此处，术语“预防”可以与术语“预防性治疗”互换使用。
如本文所使用的并且除非另作说明，术语“控制”表示疾病或病症，或者其一种或多种症状的发展、扩散或恶化的预防或延缓。通常，患者得自预防和/或治疗剂的有益效果不会导致疾病或病症的治愈。在此处，术语“控制”涵盖了治疗患有特定疾病的患者以求预防或最大程度降低疾病的复发，或者延长保持症状缓解的时间。
如本文所使用的并且除非另作说明，化合物的“治疗有效量”是在疾病或病症的治疗或管理中足以提供治疗益处，或者足以延缓或最大程度降低与所述疾病或病症有关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量表示单独或与其他疗法结合，在疾病或病症的治疗或管理中提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以涵盖改善整体疗法，降低或避免疾病或病症的症状或原因，或者提高另一种治疗剂的治疗效力的量。
如本文所使用的并且除非另作说明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或病症或预防其复发的量。化合物的预防有效量表示单独或与其他试剂结合，在疾病的预防中提供预防益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可以涵盖改善整体预防或者提高另一种预防剂的预防效力的量。
术语“可药用载体”、“可药用赋形剂”、“生理学可用的载体”或“生理学可用的赋形剂”是指可药用材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在一种实施方式中，每个组分是“可药用”，其意义在于与药物制剂的其他组分相容并且适合于接触人和动物的组织或器官使用而无过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的受益/风险比相称。参见，“雷明顿：药学科学和实践（Remington:The Science and Practice of Pharmacy）”，第21版，Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；“药物赋形剂手册（Handbook ofPharmaceutical Excipients）”，第5版，Rowe等人主编，The PharmaceuticalPress and the American Pharmaceutical Association:2005；和“药物添加剂手册（Handbook of Pharmaceutical Additives）”，第3版，Ash和Ash主编，GowerPublishing Company:2007；“药物前制剂和制剂（PharmaceuticalPreformulation and Formulation）”，Gibson主编，CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004。
如本文所使用的，“肿瘤”是指所有新生细胞的生长和增殖，无论是恶性或良性的，并且指所有的癌前细胞和癌细胞及组织。如本文所使用的，“新生的”是指失调或不受管制的细胞生长的任何形式，无论是恶性或良性的，从而造成异常组织生长。因此，“新生细胞”包括具有失调或不受管制的细胞生长的恶性和良性细胞。
术语“复发”是指在治疗后具有癌症症状缓解的受试者或哺乳动物中癌细胞恢复的情况。
如本文所使用的，“有效患者肿瘤反应”是指任何对患者的治疗益处的增加。“有效患者肿瘤反应”可以是（例如）肿瘤发展速率的5%、10%、25%、50%或100%的降低。“有效患者肿瘤反应”可以是（例如）癌症物理症状的5%、10%、25%、50%或100%的降低。“有效患者肿瘤反应”还可以是（例如）患者反应的5%、10%、25%、50%、100%、200%或更大的提高，如通过任何合适的方法（如基因表达、细胞计数、测定结果等）所测量的。
术语“可能性”一般地是指事件可能性的提高。当用于表示患者肿瘤反应的有效性时，术语“可能性”一般是指肿瘤发展速率或肿瘤细胞生长将减低的可能性的提高。当用于表示患者肿瘤反应的有效性时，术语“可能性”还可以一般地表示可能表现出肿瘤治疗进展提高的指示物（如mRNA或蛋白质表达）的增加。
术语“预测”一般表示提前确定或分辩。例如，当用于“预测”癌症治疗有效性时，术语“预测”可以表示在一开始，在开始治疗之前或在进行了大部分治疗期之前，确定癌症治疗结果的可能性。
如本文所使用的，术语“监测”一般是指对活动的监督、监察、管理、监视、追踪或管制。例如，术语“监测化合物的有效性”是指追踪治疗患者中或肿瘤细胞培养中的癌症的有效性。类似地，当结合患者顺应性使用时，“监测”单独地或在临床试验中是指追踪或确认患者确实按照处方接受所测试的免疫调节化合物。可以（例如）通过追踪mRNA或蛋白质生物标志物的表达进行监测。
癌症或癌症相关疾病的改善可以鉴别为完全或部分反应。“完全反应”是指临床可检测的疾病的消失，任何先前异常的放射照相研究、骨髓和脑脊髓液（CSF）或异常单克隆蛋白测量转为正常。“部分反应”是指在不存在新的病变的情况下，所有可测量的肿瘤负荷（即受试者中存在的恶性细胞的个数，或所测量的整个肿瘤量或异常单克隆蛋白质的量）的至少约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的降低。术语“治疗”考虑了完全和部分反应。
术语“难治的或耐受的”是指即使在强化治疗后，受试者或哺乳动物的体内仍具有残留癌细胞的情况。
术语“耐药性”是指当疾病对药物治疗不起反应时的情况。耐药性可以是固有的，它是指疾病从来不对药物起反应，或者可以是获得的，它表示疾病对该疾病先前起反应的药物停止起反应。在某些实施方式中，耐药性是固有的。在某些实施方式中，耐药性是获得的。
当表示使用化合物治疗时，术语“敏感性”和“敏感”是表示化合物减轻或降低待治疗肿瘤或疾病的发展的有效性程度的相对术语。例如，当用于表示与化合物有关的细胞或肿瘤的治疗时，术语“提高的敏感性”是指肿瘤治疗的有效性至少5%或以上的提高。
如本文所使用的，术语“表达的”或“表达”是指从基因转录以提供与所述基因的两条核酸链之一的区域至少部分互补的RNA核酸分子。如本文所使用的，术语“表达的”或“表达”还是指从RNA分子翻译以提供蛋白质、多肽或其部分。
在给定的治疗或条件下，一般会提高“上调的”mRNA。“下调”的mRNA一般是指对给定的治疗或条件起反应，mRNA的表达水平的降低。在一些情况下，在给定的治疗或条件下，mRNA水平可以保持不变。
与未治疗的对照相比，当用免疫调节化合物治疗时，来自患者的mRNA样品可以“上调”。这种上调可以是（例如）比较对照mRNA水平的约5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、90%、100%、200%、300%、500%、1000%、5000%或以上的提高。
作为另外一种选择，对某些免疫调节化合物或其他试剂的给药起反应后，mRNA可以“下调”或以较低水平表达。下调的mRNA可以（例如）以比较对照mRNA水平的约99%、95%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、1%或更低的水平存在。
类似地，当用免疫调节化合物治疗时，与未治疗的对照相比，来自患者的多肽或蛋白生物标志物的水平可以提高。这种提高可以是比较对照蛋白水平的约5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、90%、100%、200%、300%、500%、1000%、5000%或以上。
作为另外一种选择，对某些免疫调节化合物或其他试剂的给药起反应后，蛋白生物标志物的水平可以降低。这种降低可以（例如）以比较对照蛋白水平的约99%、95%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、1%或更低的水平存在。
如本文所使用的术语“确定”，“测量”，“评价”，“估计”和“测定”一般是指任何形式的测量，并且包括确定元素是否存在。这些术语包括定量和/或定性测定。估计可以是相对或绝对的。“估计存在性”可以包括确定所存在的某物的量以及确定它存在与否。
如本文所使用的并且除非另外说明，术语“可药用盐”涵盖了所述术语所提及的化合物的无毒的酸和碱加成盐。可用的无毒酸加成盐包括来源于本领域中已知的有机和无机酸或碱的那些，其包括（例如）盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲基磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、扑酸（embolic acid）、庚酸等。
本质上是酸性的化合物能够与多种可药用碱形成盐。可以用于制备这些酸性化合物的可药用碱加成盐的碱为形成无毒碱加成盐的那些，即含有药理学可用的阳离子的盐，例如但不限于碱金属或碱土金属盐，并且具体地为钙、镁、钠或钾盐。适合的有机碱包括，但不限于，N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺（N-甲葡糖胺）、赖氨酸和普鲁卡因。
如本文所使用的并且除非另外说明，术语“溶剂化物”是指本文所提供的化合物或其盐，其进一步包含通过非共价分子间作用力结合的化学计量的或非化学计量量的溶剂。当溶剂为水时，所述溶剂化物为水合物。
如本文所使用的并且除非另外说明，术语“前体药物”是指可以在生物条件（体外或体内）下水解、氧化或另外反应以提供所述化合物的化合物的衍生物。前体药物的实例包括，但不限于，包含生物可水解部分（如生物可水解酰胺、生物可水解酯、生物可水解氨基甲酸酯、生物可水解碳酸酯、生物可水解酰脲和生物可水解磷酸酯类似物）的本文所提供的式I所表示的化合物的衍生物。前体药物的其他实例包括本文所提供的式I所表示的化合物的衍生物，其含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分。可以使用Burger’sMedicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178,949-982（Manfred E.Wolff主编，第5版，1995）和Design of Prodrugs（H.Bundgaard主编，Elselvier,New York1985）中所述的这些方法制备前体药物。
如本文所使用的并且除非另外说明，术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯”分别是指具有以下性质中任一种的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯：1）不干扰所述化合物的生物活性，但可以赋予该化合物有利的体内性质，如吸收、作用持续时间或作用的发生；或者2）是生物学失活的，但在体内转化为生物学活性化合物。生物可水解的酯的例子包括（但不限于）低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯（如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)、内酯（如酞基和硫代酞基酯）、低级烷氧基酰氧烷基酯（如甲氧基羰酰氧基甲基酯、乙氧基羰酰氧基乙基酯和异丙氧基羰酰氧基乙基酯）、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰氨基烷基酯（如乙酰氨基甲基酯）。生物可水解的酰胺的实例包括（但不限于）：低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧酰基酰胺以及烷氨基烷基羰酰胺。生物可水解的氨基甲酸酯的实例包括，但不限于，低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环和杂芳香胺以及聚醚胺。
如本文所使用的并且除非另外说明，术语“立体异构纯的”是指包含化合物的一个立体异构体并且基本不含该化合物的其他立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物将基本不含该化合物相反的对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物将基本不含该化合物的其他非对映体。在某些实施方式中，立体异构纯的化合物包含大于约80wt%的所述化合物的一个立体异构体和小于约20wt%的所述化合物的其他立体异构体，大于约90wt%的所述化合物的一个立体异构体和小于约10wt%的所述化合物的其他立体异构体，大于约95wt%的所述化合物的一个立体异构体和小于约5wt%的所述化合物的其他立体异构体，或大于约97wt%的所述化合物的一个立体异构体和小于约3wt%的所述化合物的其他立体异构体。如本文所使用的并且除非另外说明，术语“立体异构富集的”是指含有大于约60wt%的该化合物的一种立体异构体，大于约70wt%或大于约80wt%的该化合物的一种立体异构体的组合物。如本文所使用的并且除非另外说明，术语“对映体纯的”是指具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物。相似的，术语“立体异构富集的”是指具有一个手性中心的该化合物的立体异构富集的组合物。
术语“约”或“大约”表示如本领域的技术人员所确定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”表示在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”表示给定值或范围的50%，20%、15%，10%，9%，8%，7%，6%，5%，4%，3%，2%，1%，0.5%或0.05%之内。
5.2用于癌症批准的临床试验终点
将“整体生存期”定义为从无规则分布直至由任何原因所导致的死亡的时间，并且是在意图治疗的群体中测量的。应在随机对照研究中评价整体生存期。如果毒性谱图是可接受的并且通常支持新药批准，则可以认为整体生存期中统计学显著的改善的证明是临床上有意义的。
几种终点是以肿瘤评价为基础的。这些终点包括无病生存期（DFS）、客观反应率（ORR）、进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）和治疗失败时间（TTF）。与这些时间依赖性终点有关的数据的采集和分析是基于间接评价、计算和估计（例如，肿瘤测量）的。
通常，“无病生存期”（DFS）定于为从无规则分布直至肿瘤复发或由任何原因所导致的死亡的时间。尽管整体生存期是大部分佐剂环境的常规终点，但是在可以延长生存期从而使生存期终点不实际的情况下，DFS可以是重要的终点。DFS可以是临床益处的替代或者它可以提供临床益处的直接证据。这种确定是基于效果的大小，其风险-益处关系和疾病环境。DFS的定义可以是复杂的，特别是在无先前肿瘤发展记录的情况下观察到死亡时。这些事件可以作为疾病复发或者作为审查事件来打分。尽管所有死亡的统计分析方法具有某些限制，但是将所有死亡（由所有原因导致的死亡）作为复发考虑可以最大程度降低偏倚。使用该定义可以过高估计DFS，特别是在长期未观察的死亡患者中。如果研究分组间长期随访的频率不同或者如果中途退出不是由于毒性所造成的随机的，则可以引入偏倚。
“客观反应率”（ORR）的定义是肿瘤尺寸具有预定量减小并且对于最短时间段的患者的比例。反应时间通常是从初始反应时间直至所记录的肿瘤发展来测量的。通常，FDA定义的ORR为部分反应加完全反应之和。当以这种方式定义时，ORR是药物抗癌活性的直接测量，它可以在单一分组研究中评价。如果可行，应使用标准化标准来确定反应。已认为多种反应标准是适合的（例如，RECIST标准）。（Therasse等人，(2000)J.Natl.CancerInst,92:205-16）。通过其大小和时间以及完全反应的百分比来评价ORR的显著性（无可检测的肿瘤迹象）。
“进展时间”（TTP）和“无进展生存期”（PFS）已用作药物批准的主要终点。TTP的定义为从无规则分布直至目标肿瘤发展的时间；TTP不包括死亡。PFS的定义为从无规则分布直至目标肿瘤发展或死亡的时间。与TTP相比，PFS是优选的控制终点。PFS包括死亡并因此可以更好地与整体生存期关联。PFS假定患者死亡与肿瘤发展是随机相关的。然而，在大部分死亡与癌症无关的情况下，TTP可以是可接受的终点。
作为支持药物批准的终点，PFS可以反映肿瘤生长并且可以在确定生存期益处之前评价。它的确定不受后续疗法的混淆。对于给定样本大小，对PFS影响的大小可以大于对整体生存期的影响。然而，PFS的正规验证作为所存在的多种不同恶性肿瘤的生存期的替代可以是困难的。有时，数据不足以在对生存期和PFS的影响之间建立稳健的相关性评价。癌症试验通常是小规模的，并且现有药物已证明的生存期益处通常是适度的。在不同癌症背景中，PFS作为支持许可证批准的终点的作用是不同的。PFS的改善是代表直接临床益处还是临床益处的替代取决于与可用的疗法相比，新的治疗作用的大小以及风险-益处。
“治疗失败时间”（TTF）的定义为测量从无规则分布到由于任何原因的治疗停止的时间的复合终点，所述原因包括疾病发展、治疗毒性和死亡。不建议TTF作为药物批准的控制终点。TTF不足以将效力与这些其他变量相区分。控制终点应明确区分药物效力与毒性、患者或医生的退出或患者的不耐性。
5.3化合物
适合在本文所提供的方法中使用的化合物为3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，其具有式I所表示的结构：
Figure BDA0000411766230000331
或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
可以根据本文所提供的实施例中所述的方法或者如美国专利No.7,635,700中所述制备式I所表示的化合物，以上专利公开以其全部内容作为参考并入本文。还可以基于本文所教导的内容根据对本领域技术人员显而易见的其他方法合成所述化合物。
式I所表示的化合物显著抑制LPS刺激的hPBMC和人全血中的TNF-α、IL-1β以及其他炎症性细胞因子。TNF-α是急性炎症期间通过巨噬细胞和单核细胞产生的炎症性细胞因子。TNF-α导致细胞内信号事件不同的范围。TNF-α在癌症中可能起到病理作用。不受理论的限制，式I所表示的免疫调节化合物所起的生物学作用中的一种是降低TNF-α的合成。式I所表示的免疫调节化合物提高了TNF-αmRNA的降解。在这些条件下，式I所表示的化合物还有力地抑制了IL-1β并刺激了IL-10。
此外，不受理论的限制，式I所表示的化合物是T细胞有效的共刺激物并且在适当的条件下以剂量依赖的方式提高了细胞增殖。
在某些实施方式中，不受理论的限制，式I所表示的免疫调节化合物所起的生物学作用包括，但不限于，抗血管原性和免疫调节作用。
在某些实施方式中，式I所表示的化合物是固体。在某些实施方式中，式I所表示的化合物是水合物。在某些实施方式中，式I所表示的化合物是溶剂化物。在某些实施方式中，式I所表示的化合物是无水的。在某些实施方式中，式I所表示的化合物是不吸湿的。
在某些实施方式中，式I所表示的固体化合物是无定形的。在某些实施方式中，式I所表示的固体化合物是晶体。在某些实施方式中，式I所表示的固体化合物为2011年3月11日提交的美国临时专利申请No.61/451,806中所述的结晶形式，该专利申请以其全部内容作为参考并入本文。
可以根据美国临时专利申请No.61/451,806的公开内容中所述的方法制备式I所表示的化合物的固体形式。还可以根据对本领域技术人员显而易见的其他方法制备所述固体形式。
在某些实施方式中，式I所表示的化合物是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的盐酸盐，或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。在某些实施方式中，所述盐酸盐是固体。在某些实施方式中，所述盐酸盐是无水的。在某些实施方式中，所述盐酸盐是不吸湿的。在某些实施方式中，所述盐酸盐是无定形的。在某些实施方式中，所述盐酸盐是晶体。在某些实施方式中，所述盐酸盐为结晶形式A。
可以根据美国临时专利申请No.61/451,806的公开内容中所述的方法制备式I所表示的化合物的盐酸盐及其固体形式。还可以根据对本领域技术人员显而易见的其他方法制备所述盐酸盐及其固体形式。
本文所提供的式I所表示的化合物含有一个手性中心，并可以作为对映异构体的混合物（例如，外消旋混合物）存在。本发明公开涵盖了该化合物的立体异构纯的形式的使用，以及这些形式的混合物的使用。例如，包含相等或不等量的本文所提供的式I所表示的化合物的对映异构体的混合物可以在本文所公开的方法和组合物中使用。可以不对称地合成这些异构体或使用标准技术（如手性柱或手性拆分剂）分离。参见，例如，Jacques,J.等人，“对映异构体、外消旋体和拆分（Enantiomers,Racemates andResolutions）”（Wiley-Interscience,New York,1981）；Wilen,S.H.等人，Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel,E.L.，“碳化合物的立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）”（McGraw-Hill,NY,1962）；和Wilen,S.H.，“拆分剂和光学拆分表（Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions）”，第268页（E.L.Eliel主编，Univ.of Notre Dame Press,NotreDame,IN,1972）。
应注意如果所示的结构和名称给出的结构之间存在差异，则更看重所示的结构。另外，如果没有用（例如）黑体或下划线标出结构的立体化学或结构部分，则所述结构或所述结构部分应理解为涵盖所述结构的所有立体异构体。
5.4第二活性剂
在本文所提供的方法和组合物中，本文所提供的化合物（例如，式I所示的化合物）或者其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物可以与一种或多种其他药理学活性化合物（“第二活性剂”）混合。据信某些组合可以在治疗特定类型的癌和与不希望的血管生成相关或以其为特征的某些疾病和病况中起协同作用。本文所提供的式I所表示的化合物还可以起作用以缓解与某些第二活性剂有关的副作用，并且一些第二活性剂可用于缓解与本文所提供的式I所表示的化合物有关的副作用。
一种或多种第二活性成分或试剂可以与本文所提供的式I所表示的化合物一起在本文所提供的方法和组合物中使用。第二活性剂可以是大分子（例如，蛋白质）或小分子（例如，合成的无机、有机金属或有机分子）。
大分子活性剂的实例包括，但不限于，造血生长因子、细胞因子以及单克隆抗体和多克隆抗体。在某些实施方式中，大分子活性剂为生物分子，如天然存在的或人工制备的蛋白质。在本发明公开中特别有用的蛋白包括能在体外或体内刺激造血前体细胞和免疫活性造血细胞的存活和/或增殖的蛋白质。其他蛋白在体外或体内刺激定向红系祖细胞分裂和分化。具体的蛋白质包括，但不限于：白细胞介素，如IL-2（包括重组IL-II（“rIL2”）和金丝雀痘IL-2）、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia和干扰素γ-Ib；GM-CF和GM-CSF；和EPO。
可用于本发明的方法和组合物的具体蛋白质包括，但不限于，在美国以商品名
Figure BDA0000411766230000351
（Amgen,Thousand Oaks,CA）出售的非格司亭；在美国以商品名
Figure BDA0000411766230000352
（Immunex,Seattle,WA）出售的沙莫司亭；以及在美国以商品名
Figure BDA0000411766230000353
（Amgen,Thousand Oaks,CA）出售的重组EPO。
ActRII受体的抑制剂或活化素-ActRII抑制剂可以在本文所提供的方法和组合物中使用。ActRII受体包括ActRIIA抑制剂和ActRIIB抑制剂。ActRII受体的抑制剂可以是包含ActRII的活化素-结合域的多肽。在某些实施方式中，将包含活化素-结合域的多肽连接至抗体的Fc部分（即，产生了包含含有活化素-结合域的ActRII受体多肽和抗体的Fc部分的结合物）。在某些实施方式中，通过接头（例如，肽接头）将活化素-结合域连接至抗体的Fc部分。选择用于活化素或ActRIIA结合的这些非抗体蛋白质的实例以及所述非抗体蛋白质的设计和选择的方法可见于WO/2002/088171、WO/2006/055689、WO/2002/032925、WO/2005/037989、US2003/0133939和US2005/0238646，以上每篇专利以其全部内容作为参考并入本文。
重组和突变形式的GM-CSF可根据美国专利NO.5,391,485；5,393,870；和5,229,496的记载而制备；以上每篇专利的公开内容以其全部内容作为参考并入本文。重组和突变形式的G-CSF可根据美国专利NO.4,810,643；4,999,291；5,528,823；和5,580,755的记载而制备；以上每篇专利的公开内容以其全部内容作为参考并入本文。
本发明涵盖了原生的、天然产生的和重组的蛋白质的使用。本发明还涵盖了天然产生的蛋白质的突变体以及衍生物（例如，修饰型），这些突变体在体内至少具有突变源蛋白质的一些药理学活性。突变体的实例包括（但不限于）具有一个或多个与天然产生型蛋白质的相应残基不同的氨基酸残基的蛋白质。术语“突变型”还涵盖了缺少碳水化物部分的蛋白质，而该部分在天然产生型（例如，非糖基化型）中通常是存在的。衍生物的实例包括（但不限于）PEG化的衍生物和融合蛋白，如通过向所关心的蛋白或蛋白的活性部分融合IgGl或IgG3形成的蛋白质。参见，例如，Penichet,M.L.和Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods248:91-101(2001)。
可用于与本文所提供的式I所表示的化合物相结合的抗体包括单克隆和多克隆抗体。抗体的实例包括（但不限于）曲妥珠单抗（HERCEPTIN）、美罗华（RITUXAN）、贝伐单抗（AVASTIN）、帕妥珠单抗（OMNITARG）、托西莫单抗（BEXXAR）、依决洛单抗（PANOREX）、帕尼单抗和G250。本文所提供的式I所表示的化合物还可以与抗-TNF-α抗体相结合或结合使用。
大分子活性剂可以抗癌疫苗的形式给予。例如，分泌或引起细胞因子（如IL-2、SCF、CXCl4（血小板因子4）、G-CSF和GM-CSF）分泌的疫苗可用于本发明的方法、药物组合物和试剂盒。参见，例如，Emens,L.A.等人,Curr.Opinion Mol.Ther.3(1):77-84(2001)。
小分子第二活性剂还可以用于减轻与给予本文所提供的式I所示的化合物有关的副作用。然而，像一些大分子一样，当与式I所示的化合物（例如，之前，之后或同时）一起给予时，认为多种小分子活性剂能够提供协同作用。小分子第二活性剂的实例包括，但不限于，抗癌剂、抗生素、免疫抑制剂和类固醇。
抗癌剂的实例包括，但不限于：abraxane、ace-11、阿西维辛；阿柔比星；阿考达唑盐酸盐；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；阿美蒽醌乙酸盐；氨柔比星；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；比生群盐酸盐；双奈法德二甲磺酸盐；比折来新；博来霉素硫酸盐；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；卡柔比星盐酸盐；卡折来新；西地芬戈；塞来考昔（COX-2抑制剂）；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；克立那托甲磺酸盐；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；柔红霉素盐酸盐；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；地扎胍宁甲磺酸盐；地吖醌；多西他赛；多柔比星；多柔比星盐酸盐；屈洛昔芬；屈洛昔芬柠檬酸盐；屈他雄酮丙酸盐；达佐霉素；依达曲沙；依氟鸟氨酸盐酸盐；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；表柔比星盐酸盐；厄布洛唑；依索比星盐酸盐；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；依托泊苷磷酸盐；氯苯乙嘧胺；法倔唑盐酸盐；法扎拉滨；芬维A胺；氮尿苷；氟达拉滨磷酸盐；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；吉西他滨盐酸盐；赫赛汀；羟基脲；伊达比星盐酸盐；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；伊立替康；伊立替康盐酸盐；兰瑞肽乙酸盐；拉帕替尼；来曲唑；亮脯利特乙酸盐；利阿唑盐酸盐；洛美曲索钠；洛莫司汀；洛索蒽醌盐酸盐；马索罗酚；美登素；氮芥盐酸盐；甲地孕酮；十六次甲基甲地孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；草绿霉素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；米托蒽醌盐酸盐；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；培洛霉素硫酸盐；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；吡罗蒽醌盐酸盐；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸甲基下肼；嘌罗霉素；嘌罗霉素盐酸盐；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗米地辛（romidepsin）；沙芬戈；沙芬戈盐酸盐；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；锗螺胺盐酸盐；螺莫司汀；螺铂；干细胞治疗剂，如PDA-001；链黑霉素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；泰索帝；替加氟；替洛蒽醌盐酸盐；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫唑嘌呤胺；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；托瑞米芬柠檬酸盐；曲托龙乙酸盐；曲西立滨磷酸盐；三甲曲沙；三甲曲沙葡萄糖醛酸盐；曲普瑞林；妥布氯唑盐酸盐；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸醛基长春碱；长春地辛；长春地辛硫酸盐；长春匹定硫酸盐；长春甘酯硫酸盐；长春罗新硫酸盐；长春瑞滨酒石酸盐；长春罗定硫酸盐；长春利定硫酸盐；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；和佐柔比星盐酸盐。
其他抗癌药包括，但不限于：20-表-1,25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；3,4-二羟基苄胺肟（amidox）；氨磷汀；氨基-γ-酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯（antarelix）；抗背侧形态发生蛋白-1；抗雄激素物质，前列腺癌；抗雌激素物质；抗瘤酮；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；无嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；阿扎司琼；阿扎毒素；氮杂酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩；苯甲酰星孢菌素；β内酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁硫堇；卡泊三醇；卡弗他丁C；喜树碱衍生物；卡培他滨；氨甲酰基氨基三唑；羧酰氨三唑；CaRest M3；CARN700；软骨源性抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂（ICOS）；栗精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；绿素类（chlorlns）；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺式-卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；考布他丁A4；考布他丁类似物；conagenin；crambescidin816；克立那托；cryptophycin8；cryptophycin A衍生物；curacin A；环戊烯蒽醌（cyclopentanthraquinone）；环铂（cycloplatam）；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱水代代宁B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；3，4-二羟荃苯并氧肟酸（didox）；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮胞苷；9-二氢紫杉醇；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌毒素SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸盐；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓斯汀；氟阿固酮（fluasterone）；氟达拉滨；fluorodaunorunicin盐酸盐；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；德克萨卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；伊马替尼（
Figure BDA0000411766230000381
）；咪喹莫特；免疫刺激剂肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；片螺素-N三醋酯盐；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮脯利特+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；直链聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7；洛铂；胍乙基磷酸丝氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；德克萨卟啉镥；利索茶碱；裂解肽；美坦新；制甘糖酶素A；马立马司他；马索罗酚；maspin；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆（merbarone）；美替瑞林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；米托毒素（mitotoxin）成纤维细胞生长因子-肥皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；爱必妥，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰酯A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；芥末抗癌剂；印度洋海绵B（mycaperoxide B）；分支杆菌细胞壁萃取；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；奥利默森（
Figure BDA0000411766230000391
）；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口腔细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕榈酰根霉素；帕米磷酸；人参三醇；帕诺米芬；副球菌素；帕折普汀；培门冬酶；培得星；木聚硫钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；苯连氮霉素；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；帕斯婷A；帕斯婷B；纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻蛋白激酶C抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫红素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧乙烯结合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化的瑞替普汀；羟乙二磷酸铼Re186；根霉素；核糖酶；RII视黄酰胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衰老源抑制剂1（senescence derived inhibitor1）；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；促生长因子结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；脾脏五肽；海绵抑制素1；角鲨胺；stipiamide；基质降解酶抑制剂；sulfinosine；超强血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆碱；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；未端酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；菌体胚素；噻可拉林；促血小板生成素；促血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；本紫红素乙酯锡；替拉扎明；二氯环戊二烯钛；topsentin；托瑞米芬；转化抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿甙（triacetyluridine）；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸蛋白激酶抑制剂（tyrphostins）；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦源生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；维拉雷琐；藜芦明；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；整合素拮抗剂（Vitaxin）；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；和净司他丁斯酯。
具体的第二活性剂包括，但不限于：奥利默森（oblimersen）（
Figure BDA0000411766230000401
）、类克（remicade）、多西他赛、塞来昔布、美法仑、地塞米松（
Figure BDA0000411766230000402
）、类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、替莫唑胺、卡铂、丙卡巴胼、卡莫斯汀、他莫昔芬、拓普替康、甲氨喋呤、
Figure BDA0000411766230000403
紫杉醇、泰索帝、氟尿嘧啶、亚叶酸、依立替康、希罗达、CPT-11、干扰素α、PEG化的干扰素α（例如，PEGINTRON-A）、卡培他滨、顺铂、塞替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、doxetaxol、紫杉醇（pacilitaxel）、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来磷酸、帕米膦酸（palmitronate）、biaxin、白消安、泼尼松、双磷酸酯、三氧化二砷、长春新碱、多柔比星（
Figure BDA0000411766230000404
）、紫杉醇、更昔洛韦、多柔比星、雌莫司汀磷酸钠（
Figure BDA0000411766230000405
）、舒林酸和依托泊苷。
5.5生物标志物
本文提供了与mRNA或蛋白质作为生物标志物以确定癌症疗法有效性的使用有关的方法。mRNA或蛋白水平可用于确定特定试剂是否可能在特定类型的癌症（例如，非霍奇金淋巴瘤）的治疗中成功。
生物学标志物或“生物标志物”是其检测表明特定生物状态（如，例如，癌症的存在）的物质。在一些实施方式中，可以单独确定生物标志物，或者可以同时测量几个生物标志物。
在一些实施方式中，“生物标志物”表明了可以与疾病风险或发展或者疾病对给定治疗的易感性相关联的mRNA表达水平的改变。在一些实施方式中，所述生物标志物是核酸，如mRNA或cDNA。
在其他实施方式中，“生物标志物”表明了可以与疾病的风险、对治疗的易感性或发展相关联的多肽或蛋白质表达水平的改变。在一些实施方式中，所述生物标志物可以是多肽或蛋白质，或其片段。可以通过本领域中已知的方法确定特定蛋白的相对水平。例如，可以使用基于抗体的方法，如免疫印迹法、酶联免疫吸附测定（ELISA）或其他方法。
5.6治疗和预防的方法
在一种实施方式中，本文提供了治疗和预防癌症的方法，包括向患者给予本文所提供的化合物，例如，式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
在另一种实施方式中，本文提供了控制癌症的方法，其包括向患者给予本文所提供的化合物，例如，式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
本文提供了治疗或控制淋巴瘤，具体地，非霍奇金淋巴瘤的方法。在一些实施方式中，本文提供了使用预后因素治疗或控制非霍奇金淋巴瘤（NHL，包括但不限于弥漫性大B-细胞淋巴瘤（DLBCL））的方法。
本文还提供了治疗先前已治疗了癌症但对标准疗法不起反应的患者以及先前未治疗的患者的方法。本发明还涵盖了不考虑患者年龄来治疗患者的方法，尽管一些疾病或病症在某些年龄组中更为常见。本发明还涵盖了治疗已进行手术以尝试治疗有争论的疾病或病况的患者以及未进行手术的患者的方法。由于癌症患者具有不同的临床表现和不同的临床结果，因此基于他的预后，给予患者的治疗可以是不同的。熟练的临床医师将能够容易地确定可以有效地用于治疗个体癌症患者的具体的第二试剂、手术类型和非药物基标准疗法的类型而无需过度的实验。
如本文所使用的，术语“癌症”包括，但不限于，实体瘤和血源性肿瘤。术语“癌症”是指皮肤组织、器官、血液和脉管的疾病，这些疾病包括，但不限于，膀胱癌、骨癌、血癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胸癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头癌、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、口腔癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌和子宫癌。具体的癌症包括，但不限于，晚期恶性肿瘤、淀粉样病变、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移肿瘤（multiple brainmetastase）、多形性成神经胶质细胞瘤、成神经胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良恶性脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、再发性恶性神经胶质瘤、退行发育性星形细胞瘤、退行发育性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、Dukes C期和D期结肠直肠癌、不可切除直肠结肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、karo型急性成髓细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、表皮T细胞淋巴瘤、表皮B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、低级别滤泡淋巴瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸膜渗漏间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、表皮脉管炎、郎格罕细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、耐激素性前列腺癌、可切除的高危软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、Waldenstrom's巨球蛋白血症、郁积型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖性前列腺癌、雄激素依赖型IV期非转移性前列腺癌、非激素敏感性前列腺癌、非化疗敏感性前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌以及平滑肌瘤。
在某些实施方式中，所述癌症是血源性肿瘤。在某些实施方式中，所述血源性肿瘤是转移性的。在某些实施方式中，所述血源性肿瘤是抗药性的。在某些实施方式中，所述癌症是骨髓瘤或淋巴瘤。
在某些实施方式中，所述癌症是实体瘤。在某些实施方式中，所述实体瘤是转移性的。在某些实施方式中，所述实体瘤是抗药性的。在某些实施方式中，所述实体瘤是肝细胞癌、前列腺癌、卵巢癌或成胶质细胞瘤。
在某些实施方式中，化合物的治疗或预防有效量是约0.005至约1000mg/天，约0.01至约500mg/天，约0.01至约250mg/天，约0.01至约100mg/天，约0.1至约100mg/天，约0.5至约100mg/天，约1至约100mg/天，约0.01至约50mg/天，约0.1至约50mg/天，约0.5至约50mg/天，约1至约50mg/天，约0.02至约25mg/天或约0.05至约10mg/天。
在某些实施方式中，治疗或预防有效量是约0.005至约1000mg/天，约0.01至约500mg/天，约0.01至约250mg/天，约0.01至约100mg/天，约0.1至约100mg/天，约0.5至约100mg/天，约1至约100mg/天，约0.01至约50mg/天，约0.1至约50mg/天，约0.5至约50mg/天，约1至约50mg/天，约0.02至约25mg/天或每隔一天约0.05至约10mg。
在某些实施方式中，治疗或预防有效量是约1、约2、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约45、约50、约60、约70、约80、约90、约100或约150mg/天。
在一种实施方式中，用于本文所述病况的式I所表示的化合物的建议日剂量范围在约0.5mg至约50mg/天的范围内，优选地作为单一每天一次的剂量给予或分为几个剂量在一天内给予。在一些实施方式中，剂量范围为约1mg至约50mg/天。在其他实施方式中，剂量范围为约0.5至约5mg/天。每天具体的剂量包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg/天。
在具体的实施方式中，建议的起始剂量可以是0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25或50mg/天。在另一种实施方式中，建议的起始剂量可以是0.5、1、2、3、4或5mg/天。所述剂量可以逐步提高至15、20、25、30、35、40、45和50mg/天。在具体的实施方式中，可以向NHL（例如，DLBCL）患者给予约25mg/天的量的化合物。在具体的实施方式中，可以向NHL（例如，DLBCL）患者给予约10mg/天的量的化合物。
在某些实施方式中，治疗或预防有效量是约0.001至约100mg/kg/天，约0.01至约50mg/kg/天，约0.01至约25mg/kg/天，约0.01至约10mg/kg/天，约0.01至约9mg/kg/天，0.01至约8mg/kg/天，约0.01至约7mg/kg/天，约0.01至约6mg/kg/天，约0.01至约5mg/kg/天，约0.01至约4mg/kg/天，约0.01至约3mg/kg/天，约0.01至约2mg/kg/天或约0.01至约1mg/kg/天。
给药剂量还可以表示为除mg/kg/天之外的单位。例如，肠胃外给药的剂量可以表示为mg/m2/天。本领域的技术人员将容易地知道如何将剂量从mg/kg/天转化为对于给定的受试者高度或体重或两者的mg/m2/天（参见，www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm）。例如，对于65kg的人，1mg/kg/天的剂量近似等于38mg/m2/天。
在某些实施方式中，所给予的化合物的量足以提供处于稳态的化合物的血浆浓度，所述浓度的范围为约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM。
在其他实施方式中，所给予的化合物的量足以提供处于稳态的化合物的血浆浓度，所述浓度的范围为约5至约100nM、约5至约50nM、约10至约100nM、约10至约50nM或约50至约100nM。
如本文所使用的，术语“处于稳态的血浆浓度”是在本文所提供的化合物给药一段时间之后所达到的浓度，所述化合物例如式I所表示的化合物，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。一旦达到稳态，在化合物血浆浓度与时间有关的曲线上存在较少的峰值和谷值。
在某些实施方式中，所给予的化合物的量足以提供化合物的最大血浆浓度（峰值浓度），所述浓度的范围为约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM。
在某些实施方式中，所给予的化合物的量足以提供化合物的最小血浆浓度（谷值浓度），所述浓度的范围为约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.01至约25μM、约0.01至约20μM、约0.02至约20μM、约0.02至约20μM或约0.01至约20μM。
在某些实施方式中，所给予的化合物的量足以提供以下范围的化合物的曲线下面积（AUC），所述范围为约100至约100,000ng*hr/mL、约1,000至约50,000ng*hr/mL、约5,000至约25,000ng*hr/mL或约5,000至约10,000ng*hr/mL。
在某些实施方式中，使用本文所提供的方法之一治疗的患者在给予式I所表示的化合物之前未接受过抗癌疗法治疗。在某些实施方式中，使用本文所提供的方法之一治疗的患者在给予式I所表示的化合物之前已接受过抗癌疗法治疗。在某些实施方式中，使用本文所提供的方法之一治疗的患者对抗癌疗法发展出耐药性。
本文所提供的方法涵盖了不考虑患者年龄来治疗患者，尽管一些疾病或病症在某些年龄组中更常见。本文还提供了治疗已进行手术以尝试治疗有争论的疾病或病况的患者以及未进行手术的患者的方法。由于癌症受试者具有不同的临床表现和不同的临床结果，因此基于他的预后，给予特定受试者的治疗可以是不同的。熟练的临床医师将能够容易地确定可以有效地用于治疗个体癌症受试者的具体的第二试剂、手术类型和非药物基标准疗法的类型而无需过度的实验。
基于待治疗的疾病和受试者的情况，可以通过口服、肠胃外（例如，肌内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入）、吸入、鼻部、阴道、直肠、舌下或局部（例如，透皮或局部）给药途径给予式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。可以单独配制式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物，或者可以以适合的剂量单元与适合于每种给药途径的可药用赋形剂、载体、佐剂和载体一起配制。
在一种实施方式中，口服给予式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。在另一种实施方式中，肠胃外给予式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。在另一种实施方式中，静脉内给予式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物可以作为单一剂量递送，如单一推注剂或口服片剂或丸剂；或随时间递送，例如随时间连续输注或随时间分为推注剂量。如有必要，可以反复给予所述化合物，例如，直至患者病情稳定或疾病消退，或直至患者疾病发展或经受不可接受的毒性。例如，实体瘤稳定的病情一般是指与上次测量相比，可测量病变的垂直直径增加不到25%或以上。实体瘤反应评价标准（RECIST）指南（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)Guidelines），Journal of the National Cancer Institute92(3):205-216(2000)。通过本领域中已知的方法确定稳定的疾病或缺少稳定的疾病，所述方法如患者症状评价、身体检查、已使用X射线、CAT、PET或MRI扫描成像的肿瘤显象以及其他通常接受的评价方式。
式I所表示的化合物，或对映异构体或其对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物可以每天给予一次（QD），或者每天分成多个剂量，如每天两次（BID）、每天三次（TID）和每天四次（QID）。另外，所述给药可以是连续的（即，连续日每日给予或者每日给予）、间歇的，例如，循环给药（即包括不给予药物停止数天、数周或数月）。如本文所使用的，术语“每天”意在表示每天给予治疗性化合物，如式I所表示的化合物一次或一次以上，并给予（例如）一段时间。术语“连续”旨在表示每天给予治疗性化合物，如式I所表示的化合物，并给予至少10天至52周的不间断的一段时间。如本文所使用的术语“间歇的”或“间歇地”意在表示以规则或不规则的间隔停止和开始。例如，式I所表示的化合物的间歇给予是每周给予1至6天，循环给予（例如，每天给予，连续给予2至8周，然后是停止期，不给予多至一周），或者隔日给予。如本文所使用的术语“循环”意在表示每天或连续给予治疗性化合物，如式I所表示的化合物，但是有停止期。
在一些实施方式中，给予频率在约每日剂量至约每月剂量的范围内。在某些实施方式中，给予是每天一次，每天两次，每天三次，每天四次，每隔一天一次，每周两次，每周一次，每两周一次，每三周一次或每四周一次。在一种实施方式中，每天给予一次式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。在另一种实施方式中，每天给予两次式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。在另一种实施方式中，每天给予三次式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。在另一种实施方式中，每天给予四次式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药物仍用的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
在某些实施方式中，每天给予一次式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物，给予一天至六个月，一周至三个月，一周至四周，一周至三周或一周至两周。在某些实施方式中，每天给予一次式I所表示的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，给予一周、两周、三周或四周。在一种实施方式中，每天给予一次式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物，给予一周。在另一种实施方式中，每天给予一次式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物，给予两周。在另一种实施方式中，每天给予一次式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物，给予三周。在另一种实施方式中，每天给予一次式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药物仍用的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物，给予四周。
5.6.1与第二活性剂的组合疗法
式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物还可以与在本文所述的癌症的治疗和/或预防中有用的其他治疗剂混合或组合使用。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防或控制癌症的方法，其包括结合一种或多种第二活性剂并且可选地结合放射疗法、输血或手术，向患者给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。本文公开了第二活性剂的实例（参见，例如，5.3节）。
如本文所使用的，术语“结合”包括不止一种疗法（例如，一种或多种预防剂和/或治疗剂）的使用。然而，术语“结合”的使用不限制向患有疾病或病症的患者给予疗法（例如，预防剂和/或治疗剂）的顺序。可以在向受试者给予第二疗法（例如，预防剂或治疗剂）之前（例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周），与所述第二疗法一起或者在所述第二疗法之后（例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周），给予第一疗法（例如，预防剂或治疗剂，如本文所提供的化合物，本文所提供的化合物例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物）。本文还考虑了三重疗法。
式I所表示的化合物和一种或多种第二活性剂向患者的给予可以同时进行或者通过相同或不同的给药途径顺序进行。用于特定活性剂的特定给药途径的适合性将取决于活性剂本身（例如，它是否可以口服给予而不会在进入血流之前分解）和待治疗的癌症。
式I所表示的化合物的给药途径与第二疗法的给药途径无关。在一种实施方式中，口服给药式I所表示的化合物。在另一种实施方式中，静脉内给予式I所表示的化合物。因此，根据这些实施方式，口服或静脉内给予式I所表示的化合物，并且可以口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌内、直肠、经口含化、鼻内、脂质体、通过吸入法、阴道、眼内、通过导管或支架的局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓释剂量形式给予第二疗法。在一种实施方式中，通过相同给予方式（口服或通过IV）给予式I所表示的化合物和第二疗法。在另一种实施方式中，通过一种给药方式（例如，通过IV）给予式I所表示的化合物，而通过另一种给药方式（例如，口服）给予第二试剂（抗癌剂）。
在一种实施方式中，静脉内或皮下给予第二活性剂，并且以约1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约200mg的量每天给予一次或两次。第二活性剂的具体的量将取决于所使用的具体试剂、待治疗或控制的疾病类型、疾病的严重程度和阶段以及本文所提供的式I所表示的化合物的量和同时给予患者的任何任选的其他活性剂。在某些实施方式中，所述第二活性剂是奥利默森（
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）、GM-CSF、G-CSF、SCF、EPO、泰索帝、伊立替康、达卡巴嗪、反式视黄酸、拓扑替康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、长春新碱、多柔比星、COX-2抑制剂、IL2、IL8、IL18、IFN、阿糖胞苷、长春瑞滨或它们的组合。
在某些实施方式中，在4周或6周循环中在约5天内，以约1至约750mg/m2/天，约25至约500mg/m2/天，约50至约250mg/m2/天或约50至约200mg/m2/天的量皮下给予GM-CSF、G-CSF、SCF或EPO。在某些实施方式中，可以以约60至约500mcg/m2的量在2小时内静脉内给予GM-CSF，或者以约5至约12mcg/m2/天的量皮下给予。在某些实施方式中，可以开始以约1mcg/kg/天的量皮下给予G-CSF，然后可以根据粒性白细胞总数的升高进行调节。可以以约300（在较小的患者中）或480mcg的量皮下给予维持剂量的G-CSF。在某些实施方式中，可以以10000单位的量每周皮下给予EPO三次。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与美法仑和地塞米松一起向患有淀粉样病变的患者给药。在某些实施方式中，可以将本文所提供的化合物，例如，式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与类固醇一起向患有淀粉样病变的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与吉西他滨和顺铂一起向患局部发展或转移性移行细胞膀胱癌的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与如下所示的第二活性成分：与替莫唑胺结合向患有复发性或进行性脑肿瘤或复发性神经母细胞瘤的儿童患者给药；与塞来昔布、依托泊苷和环磷酰胺结合向患有复发性或进行性CNS癌症的患者给药；与替莫唑胺（temodar）结合向患有复发性或进行性脑膜瘤、恶性脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移、复发性脑肿瘤或新诊断的多形性胶质母细胞瘤的患者给药；与依立替康结合向患有复发性胶质母细胞瘤的患者给药；与卡铂结合向患有脑干神经胶质瘤的儿童患者给药；与丙卡巴肼结合向患有进行性恶性神经胶质瘤的儿童患者给药；与环磷酰胺结合向患有预后不良恶性脑肿瘤、新诊断的或复发的多形性胶质母细胞瘤的患者给药；与
Figure BDA0000411766230000481
结合向患有高度复发性恶性神经胶质瘤的患者给药；与替莫唑胺和他莫昔芬结合向患有退行发育性星形细胞瘤的患者给药；或与拓普替康结合向患有神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、退行发育性星形细胞瘤或退行发育性少突神经胶质瘤的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与甲氨蝶呤、环磷酰胺、紫杉烷、abraxane、拉帕替尼、赫赛汀、芳香酶抑制剂、选择性雌激素调节剂、雌激素受体拮抗剂和/或PLX3397（Plexxikon）结合向患有转移性乳腺癌的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，式I所表示的化合物，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与替莫唑胺一起向患有神经内分泌肿瘤的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与吉西他滨一起向患有复发性或转移性头颈部癌的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与吉西他滨一起向患有胰腺癌的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与ARISA、阿瓦斯丁、红豆杉醇和/或泰索帝一起向患有结肠癌的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与卡培他滨和/或PLX4032（Plexxikon）一起向患有难治性结肠直肠癌的患者、或在一线疗法中失败的患者、或在结肠或直肠腺癌中表现较差的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康一起向患有Dukes C期和D期结肠直肠癌的患者或之前进行过转移性结肠直肠癌治疗的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与卡培他滨、希罗达和/或CPT-11一起向患有难治性结肠直肠癌的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与卡培他滨和伊立替康一起向患有难治性结肠直肠癌的患者、或患有不可切除性或转移性结肠直肠癌的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物单独或与干扰素α或卡培他滨结合向患有不可切除性或转移性肝细胞癌患者给药；或者与顺铂和塞替派结合向患有原发性或转移性肝癌的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与聚乙二醇化的干扰素α结合向患有卡波西肉瘤的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与氟达拉滨、卡铂和/或拓扑替康一起向患有难治性或复发性或高危性急性骨髓性白血病的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与脂质体柔红霉素、拓扑替康和/或阿糖胞苷一起向患有不利的karo型急性成髓细胞白血病的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与吉西他滨、abraxane、厄洛替尼、吉非替尼和/或伊立替康一起向患有非-小细胞肺癌的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与卡铂和伊立替康结合向患有非-小细胞肺癌的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与多西他赛一起向患有非-小细胞肺癌并且之前用carbo/VP16和放射疗法进行治疗的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与卡铂和/或泰索帝结合或与卡铂、pacilitaxel（紫杉醇）和/或胸部放射疗法结合向患有非小细胞肺癌的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与泰索帝结合向患有IIIB或IV期非-小细胞肺癌的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与奥利默森（
Figure BDA0000411766230000511
）结合向患有非小细胞肺癌的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与ABT-737（Abbott Laboratories）和/或obatoclax（GX15-070）结合向患有淋巴瘤及其他血癌的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物单独或与第二活性成分（如长春碱或氟达拉滨）结合向患有多种类型的淋巴瘤的患者给药，所述淋巴瘤包括，但不限于，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、皮肤B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤或者复发性或难治性低级别滤泡淋巴瘤。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与泰索帝、IL-2、IFN、GM-CSF、PLX4032（Plexxikon）和/或达卡巴嗪结合向患有多种类型或阶段的黑素瘤的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与单独或与长春瑞滨结合向患有恶性间皮瘤、或含胸膜移植物的IIIB期非小细胞肺癌或恶性胸膜渗漏间皮瘤综合征的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与地塞米松、唑来膦酸、帕米膦酸（palmitronate）、GM-CSF、biaxin、长春碱、美法仑、白消安、环磷酰胺、IFN、palmidronate（帕米膦酸）、泼尼松、二膦酸盐、塞来考昔、三氧化二砷、PEG INTRON-A、长春新碱或它们的组合结合向患有多种类型或阶段的多发性骨髓瘤的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与多柔比星（）、长春新碱和/或地塞米松（）结合向患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与红豆杉醇、卡铂、多柔比星、吉西他滨、顺铂、希罗达、紫杉醇、地塞米松结合向患有多种类型或阶段的卵巢癌（如腹膜癌、乳头状浆液性癌、难治性卵巢癌或复发性卵巢癌）的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与希罗达、5FU/LV、吉西他滨、伊立替康加吉西他滨、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松、GM-CSF、塞来考昔、泰索帝、更昔洛韦、紫杉醇、多柔比星、多西他赛、雌莫司汀、Emcyt、denderon或它们的组合结合向患有多种类型或阶段的前列腺癌的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、
Figure BDA0000411766230000524
或它们的组合结合向患有多种类型或阶段的肾细胞癌的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与IFN、COX-2抑制剂（如
Figure BDA0000411766230000523
）和/或舒林酸结合向患有多种类型或阶段的妇科、子宫或软组织肉瘤癌症的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与celebrex（希乐葆）、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它们的组合结合向患有多种类型或阶段的实体瘤的患者给药。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与celebrex（希乐葆）、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它们的组合结合向患有硬皮病或皮肤血管炎的患者给药。
本文还涵盖了增加抗癌药物或试剂的剂量的方法，该试剂或药物可安全有效地向患者给药，该方法包括向患者（例如，人）给予本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。可以从此方法中受益的患者是那些可能产生副作用的患者，这些患者的副作用是与治疗特定的皮肤癌、皮下组织癌、淋巴结癌、脑癌、肺癌、肝癌、骨癌、肠癌、结肠癌、心脏癌、胰腺癌、肾上腺癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌或它们的组合的抗癌药物有关的。给予本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物能减缓或减轻严重的副作用，所述副作用是如此严重以致限制了抗癌药物的用量。
在一种实施方式中，本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物以约0.1至约150mg、约1至约50mg或约2至约25mg的量在与给予抗癌药物有关的副作用发生之前、期间或之后每天口服向患者给药。在某些实施方式中，本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与具体的试剂（如肝素、阿司匹林、苄丙酮香豆素钠或G-CSF）联合给药，以避免与抗癌药物有关的副作用，例如但不限于中性粒细胞减少或血小板减少。
在一种实施方式中，本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与其他活性成分（其包括但不限于抗癌药、抗炎剂、抗组胺药、抗生素和类固醇）结合向患有与不希望的血管生成有关或以之为特征的疾病和病症的患者给药。
在另一种实施方式中，本文涵盖了治疗、预防和/或控制癌症的方法，其包括结合常规疗法（例如，在此之前、与此同时或在此之后）给予式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物，所述常规疗法包括但不限于目前用于治疗、预防或控制癌症的手术、免疫疗法、生物学疗法、放射疗法或其他非药物基疗法。本文所提供的化合物与常规疗法的结合使用可以提供独特的治疗方案，该治疗方案对于某些患者具有意想不到的效果。不受理论的限制，据信当与常规疗法一同使用时，式I所表示的化合物可以提供相加或协同效果。
如在本文中其他部分所讨论的，本文涵盖了减少、治疗和/或预防与常规疗法有关的副作用或不希望的作用的方法，所述常规疗法包括但不限于手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物学疗法和免疫疗法。本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物以及其他活性成分可以在与常规疗法有关的副作用发生之前、期间或之后向患者给药。
在一种实施方式中，可以在常规疗法使用之前、期间或之后以约0.1至约150mg，约1至约25mg或约2至约10mg的量每天单独或与本文所公开的第二活性剂（参见，例如，第4.3节）结合口服给予式I所表示的化合物。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与多西他赛一起向患有非小细胞肺癌并且之前用carbo/VP16和放射疗法进行治疗的患者给药。
5.6.2与移植疗法的结合使用
本文所提供的式I所表示的化合物可用于降低移植物抗宿主病（GVHD）的风险。因此，本文涵盖了治疗、预防和/或控制癌症的方法，其包括结合移植疗法给予式I所表示的化合物，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
如本领域技术人员所意识到的，癌症治疗通常基于疾病的阶段和机制。例如，在癌症的某一阶段，由于不可避免的白血病转化的发生，外周血液干细胞、造血干细胞制剂或骨髓的移植可能是必需的。本文所提供的式I所表示的化合物与移植疗法的结合使用提供了独特并且出人意料的协同作用具体地，当与移植疗法同时在患有癌症的患者中给予时，式I所表示的化合物表现出可以提供相加或协同效果的免疫调节活性。
式I所表示的化合物可以结合移植疗法一起起作用，以减少与移植术侵入性操作相关的并发症和GVHD的发生危险。本文涵盖了治疗、预防和/或控制癌症的方法，所述方法包括在脐带血、胎盘血、外周血液干细胞、造血干细胞制剂或骨髓移植之前、期间或之后，向患者（例如，人）给予式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。在美国专利No.7,498,171中公开了适合在本文所提供的方法中使用的干细胞的一些实例，该专利的公开内容以其全部内容作为参考并入本文。
在一种实施方式中，在自体周围血液祖细胞的移植之前、期间或之后向患有多发性骨髓瘤的患者给予式I所表示的化合物。
在另一种实施方式中，在干细胞移植之后向患有复发性多发性骨髓瘤的患者给予式I所表示的化合物。
在另一种实施方式中，在自体干细胞移植后，向患有多发性骨髓瘤的患者给予式I所表示的化合物和泼尼松作为维持疗法。
在另一种实施方式中，式I所表示的化合物和地塞米松作为低风险移植后补救疗法给予于患有多发性骨髓瘤的患者。
在另一种实施方式中，在自体骨髓移植后，向患有多发性骨髓瘤的患者给予式I所表示的化合物和地塞米松作为维持疗法。
在另一种实施方式中，在给予高剂量的美法仑和自体干细胞移植后向患有化疗反应性多发性骨髓瘤的患者给予式I所表示的化合物。
在另一种实施方式中，在自体CD34-选择性外周干细胞移植后，向患有多发性骨髓瘤的患者给予式I所表示的化合物和PEGINTRO-A作为维持疗法。
在另一种实施方式中，向患有新近诊断的多发性骨髓瘤的患者给予式I所表示的化合物和移植后实变化学疗法以评价抗血管生成。
在另一种实施方式中，在高剂量的美法仑治疗和外周血液干细胞移植后，作为DCEP实变之后的维持疗法，向患有多发性骨髓瘤的65岁或年龄更大的患者给予式I所表示的化合物和地塞米松。
在一种实施方式中，在自体周围血液祖细胞的移植之前、期间或之后向患有NHL（例如，DLBCL）的患者给予式I所表示的化合物。
在另一种实施方式中，在干细胞移植后向患有NHL（例如，DLBCL）的患者给予式I所表示的化合物。
5.6.3循环疗法
在某些实施方案中，向患者循环给予本文所提供的预防性或治疗性试剂。循环疗法涉及在一段时间内给予活性剂，然后停止一段时间，然后重复此给予顺序。循环疗法可减少对一种或多种疗法的耐药性的发展、避免或减少一种疗法的副作用和/或提高治疗效力。
因此，在某些实施方式中，本文所提供的式I所表示的化合物在4-6个周（其中停止给予约1或2周）内以单个或分开剂量每日给予。循环法还允许增加给药循环的频率、次数和时长。因此，在某些实施方式中，本文涵盖了当单独给予时，本文所提供的化合物（例如，式I所表示的化合物，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物）比典型情况下更多次循环的给予。在某些实施方式中，本文所提供的化合物，例如式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物以可典型地引起患者剂量限制性毒性的更多次循环给予，且该患者没有给予第二活性成分。
在一种实施方式中，式I所表示的化合物以约0.1至约150mg/d的剂量，每日且连续给予3或4周随后中断1周或2周。
在另一种实施方式中，在4-6周的循环中，口服给予式I所表示的化合物和第二活性成分，其中在给予第二活性成分之前30-60分钟，给予式I所表示的化合物。在某些实施方式中，式I所表示的化合物和第二活性成分的组合在每次循环内通过静脉输注而给予约90分钟。在某些实施方式中，一个循环包括每天给予约0.1mg/天至约150mg/天的式I所表示的化合物和约50mg/m2/天至约200mg/m2/天的第二活性成分，给予3-4周，然后停止给予1或2周。在某些实施方式中，向患者给予组合治疗期间的循环次数在约1至约24个循环，约2至约16个循环或约4至约3个循环的范围内。
5.7药物组合物和剂量形式
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物和剂量形式，其包含式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。在另一种实施方式中，药物组合物和剂量形式还包含一种或多种赋形剂。
在某些实施方式中，本文所提供的药物组合物和剂量形式还包含一种或多种其他活性成分。因此，本文所提供的药物组合物和剂量形式包含式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物和第二活性剂。本文公开了任选的第二或其他活性成分的实例（参见，例如，第4.3节）。
本文所提供的单一单位剂量形式适合于口服、粘膜（例如，鼻部、舌下、阴道、口腔或直肠）、肠胃外（例如，皮下、静脉内、推注、肌内或动脉内）、局部（例如，滴眼剂或其他眼科制剂）、透皮或经皮方式向患者给药。剂量形式的实例包括，但不限于，片剂；囊片剂；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；锭剂；糖锭剂；分散剂；栓剂；粉末；气溶剂（例如，鼻部喷雾剂或吸入剂）；凝胶剂；适于口腔或粘膜给药患者的液体剂量形式，包括混悬剂（例如，水性或非水性液体混悬液、水包油乳液或油包水液体乳液）、溶液剂和酏剂；适于向患者肠胃外给药的液体剂量形式；适于局部给药的滴眼剂或其他眼科制剂；以及可重新配制以提供适于患者肠胃外给药的无菌固体（例如，晶替或无定形固体）。
本文所提供的剂量形式的组成、形状和类型可以根据它们的用途而改变。例如，用于疾病的急性治疗的剂量形式与用于相同疾病慢性治疗的剂量形式相比，可以含有更大量的一种或多种活性成分。相似的，肠胃外剂量形式与用于治疗相同疾病的口服剂量形式相比，可以含有更少量的一种或多种活性成分。参见，例如，“雷明顿氏药学科学（Remington’sPharmaceutical Sciences）”，第18版，Mack Publishing,Easton PA(1990)。
特定赋形剂是否适合掺入到本文所提供的药物组合物或剂量形式中取决于多种因素，其包括（但不限于）给药途径。例如，口服剂量形式（如片剂）可能含有不适合于在肠胃外剂量形式中使用的赋形剂。特定赋形剂的适合性还可以取决于所述剂量形式中具体的活性成分。例如，通过一些赋形剂（如乳糖），或者当暴露于水时，可以加快一些活性成分的分解。包含伯胺或仲胺的活性成分对这种加速分解是特别敏感的。因此，本文涵盖了含有少量（如果有的话）乳糖的药物组合物和剂量形式。如本文所使用的，术语“不含乳糖的”是指所存在的乳糖的量（如果有的话）不足以显著提高活性成分的降解速率。
本文所提供的不含乳糖的组合物可以包含（例如）美国药典（USP）25-NF20（2002）中所列的赋形剂。在某些实施方式中，不含乳糖的组合物包含药物相容的并且可药用量的活性成分、粘结剂/填充剂和润滑剂。在某些实施方式中，不含乳糖的剂量形式包含活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
由于水可以有利于一些化合物的降解，因此本文还涵盖了包含活性成分的无水药物组合物和剂量形式。例如，在药学领域中加入水（例如，5%）作为模拟长期储存的方式以确定制剂随时间的特性（如货架期或稳定性）是广泛接受的。参见，例如，Jens T.Carstensen,“药物稳定性：原理与实践（Drug Stability:Principles&Practice）”，第2版，Marcel Dekker,NY,NY,1995,第379-80页。实际上，水和热加快了一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可以是显著的，这是因为在制剂的生产、处理、包装、存储、运输和使用期间一般会遇到水分和/或潮气。
可以使用无水或含有低水分的成分以及低水分或低湿度条件制备本文所提供的无水药物组合物和剂量形式。如果预期在生产、包装和/或存储期间会与水分和/或潮气发生显著接触，则包含乳糖和至少一种含有伯氨或仲胺的活性成分的药物组合物和剂量形式优选地为无水的。
应制备和存储无水药物组合物从而维持其无水性质。因此，在某些实施方式中，本文提供了使用防止暴露于水的材料包装的无水组合物，从而使它们可以包含在适合的配方试剂盒中。适合的包装的实例包括（但不限于）气密性箔片、塑料制品、单位剂量容器（例如，小瓶）、泡罩包装和条状包装。
本文涵盖了药物组合物和剂量形式，其包含一种或多种降低活性成分分解速率的化合物。这些化合物（在本文中称为“稳定剂”）包括（但不限于）抗氧化剂（如抗坏血酸）、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
像赋形剂的量和类型一样，剂量形式中活性成分的量和特定类型可以根据因素而不同，例如但不限于向患者给药的途径。在某些实施方式中，本文所提供的剂量形式包含约0.10至约1000mg、约0.10至约500mg、约0.10至约200mg、约0.10至约150mg、约0.10至约100mg或者约0.10至约50mg范围内的量的式I所表示的化合物，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。在某些实施方式中，本文所提供的剂量形式包含约0.1、约1、约2、约5、约7.5、约10、约12.5、约15、约17.5、约20、约25、约50、约100、约150或约200mg的量的式I所表示的化合物，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
5.7.1口服剂量形式
在某些实施方式中，将适合于口服的本文所提供的药物组合物作为分开的剂量形式配制，其实例包括但不限于片剂（例如，咀嚼片）、囊片剂、胶囊和液体剂（例如，调味糖浆）。这些剂量形式含有预定量的活性成分，并且可以通过一些已知的药学方法制备。一般地，参见，雷明顿氏药物科学（Remington’s Pharmaceutical Sciences），第18版，Mack Publishing,EastonPA(1990)。
在某些实施方式中，本文所提供的口服剂量形式是根据常规药物混合技术通过将活性成分与至少一种赋形剂密切混合制备的。根据给药所期望的制剂形式，赋形剂可以采取多种形式。例如，适用于在口服液体或气溶胶剂量形式中使用的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油剂、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于在固体口服剂量形式（例如，粉剂、片剂、胶囊和囊片）中使用的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶微结晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂。
由于它们易于给药，因此片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下使用固体赋形剂。如果需要，可以通过标准水性或非水性技术涂覆片剂。可以通过一些已知的药学方法制备这些剂量形式。在某些实施方式中，通过将活性成分与液体载体、细碎的固体载体或两者均匀并且密切地混合，然后如有必要将产物成形为所需的外观来制备药物组合物和剂量形式。
在某些实施方式中，通过挤压或模制制备片剂。在某些实施方式中，通过将任选地与赋形剂混合的自由流动形式（例如，粉末或颗粒）的活性成分在适合的机械中挤压来制备压制片剂。在某些实施方式中，通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物在适合的机械中模制来制备模制片剂。
可以在本文所提供的口服剂量形式中使用的赋形剂的实例包括但不限于粘结剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用在本文所提供的药物组合物和剂量形式中使用的粘结剂包括但不限于玉米淀粉，马铃薯淀粉或其他淀粉，明胶，天然和合成树胶，如阿拉伯胶，海藻酸钠，海藻酸，其他海藻酸盐，粉末黄芪胶，瓜耳豆胶，纤维素及其衍生物（例如，乙基纤维素，醋酸纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠），聚乙烯基吡咯烷酮，甲基纤维素，预胶凝淀粉，羟丙基甲基纤维素（例如，No.2208、2906、2910）、微晶纤维素及其混合物。
适合的微晶纤维素的形式包括但不限于AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105（FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA）和它们的混合物。具体的粘结剂为微晶纤维素和羧甲基纤维素钠（例如，AVICEL RC-581）的混合物。适合的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和淀粉1500LM。
适合在本文所提供的药物组合物和剂量形式中使用的填充剂的实例包括但不限于滑石、碳酸钙（例如，颗粒或粉末）、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、白陶土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉及其混合物。在某些实施方式中，本文所提供的药物组合物中的粘结剂或填充剂以所述药物组合物或剂量形式的约50wt%至约99wt%存在。
在本文所提供的组合物中使用崩解剂以为片剂提供当暴露于水相环境时分解的能力。含有过多崩解剂的片剂可能会在储存时分解，而含有过少的那些可能在所需条件下不会以所需的速率分解。因此，应使用既不多也不少的不会有害地改变活性成分释放的足够量的崩解剂来形成本文所提供的固体口服剂量形式。所使用的崩解剂的量基于制剂类型改变。在某些实施方式中，本文所提供的药物组合物包含约0.5wt%至约15wt%或约1wt%至约5wt%的崩解剂。
适合于在本文所提供的药物组合物和剂量形式中使用的崩解剂包括但不限于琼脂，海藻酸，碳酸钙，微晶纤维素，交联羧甲纤维素钠，交聚维酮，波拉克林钾，淀粉羟基乙酸钠，马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶凝淀粉、其他淀粉、粘土，其他褐藻胶，其他纤维素，树胶及其混合物。
适合在本文所提供的药物组合物和剂量形式中使用的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙，硬脂酸镁，矿物油，轻质矿物油，甘油，山梨糖醇，甘露醇，聚乙二醇，其他乙二醇，硬脂酸，月桂基硫酸钠，滑石，氢化植物油（例如，花生油，棉花子油，向日葵油，芝麻油，橄榄油，玉米油和豆油），硬脂酸锌，油酸乙酯，月桂酸乙酯，琼脂及其混合物。其他润滑剂包括但不限于syloid硅胶（AEROSIL200,W.R.Grace Co.,Baltimore,MD）、凝固的合成二氧化硅气溶胶（Degussa Co.of Plano,TX）、CAB-O-SIL（焦化二氧化硅，Cabot Co.of Boston,MA）和它们的混合物。在某些实施方式中，如果非要使用，则润滑剂以小于其所掺入的药物组合物或剂量形式的约1wt%的量使用。
在某些实施方式中，本文提供了固体口服剂量形式，其包含式I所表示的化合物，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物；和一种或多种赋形剂，其选自无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水氧化硅和明胶。
在某些实施方式中，本文提供了固体口服剂量形式，其包含式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物；和无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水氧化硅和明胶。
在某些实施方式中，本文提供了固体口服剂量形式，其包含式I所表示的化合物的盐酸盐，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物；和一种或多种赋形剂，其选自无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水氧化硅和明胶。
在某些实施方式中，本文提供了固体口服剂量形式，其包含式I所表示的化合物的盐酸盐，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物；和无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水氧化硅和明胶。
5.7.2缓释剂量形式
在某些实施方式中，通过缓释方式或通过递送装置给予本文所提供的活性成分。实例包括但不限于美国专利No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566中所述的那些，以上每篇专利以其全部内容作为参考并入本文。在某些实施方式中，通过以不同的比例使用（例如）羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球或它们的组合以提供所需的释放分布图，这些剂量形式可以用于提供一种或多种活性成分的缓慢或控制释放。本文涵盖了适合于口服的单一单位剂量形式，其包括但不限于适合于缓释的片剂、胶囊、胶丸（gelcaps）和囊片剂。
所有缓释药物产品具有共同的目标：改善药物疗法以优于其不缓释的对应物。理想地，在医学治疗中优化设计的缓释制剂的使用的特征在于在最短的时间内使用最少的药物物质来治愈或控制病况。缓释制剂的优势包括延长的药物活性、降低的剂量频率和提高的患者顺应性。另外，缓释制剂可以用于影响作用或其他特征的发生时间，如药物的血液水平，并因此可以影响副作用（例如，不良作用）的发生。
大部分缓释制剂设计在开始时释放快速产生所需治疗效果的药物（活性成分）量，并逐渐和不断地释放其他量的药物以在延长的一段时间内维持这种治疗或预防效果的水平。为了在体内维持药物的这种恒定水平，必须以将替代代谢掉和从体内排出的药物量的速率从所述剂量形式中释放药物。可以通过多种条件刺激活性成分缓释，其包括但不限于pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
5.7.3肠胃外剂量形式
肠胃外剂量形式可以通过多种途径向患者给药，包括但不限于皮下、静脉内（包括推注）、肌内和动脉内给予。由于肠胃外剂量形式的给药通常绕过了患者对污染物的天然防御，因此肠胃外剂量形式优选地为无菌的或者能够在向患者给药前灭菌。肠胃外剂量形式的实例包括但不限于注射用溶液、溶解或悬浮在注射用可药用载体中的干产品、注射用混悬剂和乳剂。
可用于提供本文所提供的肠胃外剂量形式的一些适合的载体包括但不限于：注射用水USP；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格氏注射液；水可混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水载体，例如但不限于玉米油、棉花子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
本文所公开的提高一种或多种活性成分溶解性的化合物也可以加入到本文所提供的肠胃外剂量形式中。例如，环糊精及其衍生物可用于提高本文所提供的化合物（例如，式I所表示的化合物），或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物的溶解性。参见（例如）美国专利No.5,134,127，该专利的公开内容以其全部内容作为参考并入本文。
5.7.4局部和粘膜剂量形式
本文所提供的局部和粘膜剂量形式包括但不限于喷雾剂、气溶剂、溶液、乳液、混悬剂、滴眼剂或其他眼科制剂或者本领域技术人员已知的其他形式。参见，例如，“雷明顿氏药学科学（Remington’s PharmaceuticalSciences），第16版和第18版，Mack Publishing,Easton PA(1980&1990)；和“药学剂量形式简介（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）”，第4版，Lea&Febiger,Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔内粘膜组织的剂量形式可以配制成漱口药或口腔凝胶剂。
本文所涵盖的可用于提供局部和粘膜剂量形式的适合的赋形剂（例如，载体和稀释剂）和其他材料取决于将给予给定药物组合物或剂量形式的特定组织。考虑到这一事实，在某些实施方式中，所述赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒的和可药用的溶液、乳剂或凝胶剂。如果需要，也可以向药物组合物和剂量形式中加入增湿剂或润湿剂。这些成分的其他实例可见于，例如，“雷明顿氏药学科学（Remington’sPharmaceutical Sciences），第16版和第18版，Mack Publishing,Easton PA(1980&1990)。
还可以调节药物组合物或剂量形式的pH以改善一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来改善递送。还可以将化合物（如硬脂酸酯）加入至药物组合物或剂量形式中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲油性，从而改善递送。在此处，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、用作乳化剂或表面活性剂以及用作递送增强剂或透过增强剂。可以使用活性成分的不同的盐、水合物或溶剂化物以进一步调节得到的组合物的性质。
5.7.5试剂盒
在某些实施方式中，本文所提供的活性成分未同时或通过相同给予途径向患者给药。因此，本文涵盖了试剂盒，当开业医生使用时，所述试剂盒可以简化适当量的活性成分向患者的给予。
在某些实施方式中，本文所提供的试剂盒包含本文所提供的化合物（例如，式I所表示的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物）的剂量形式。在某些实施方式中，本文所提供的试剂盒还包含其他活性成分，如奥利默森（GENASESE）、美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、拓扑替康、达卡巴嗪、伊立替康、泰索帝、IFN、COX-2抑制剂、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、阿糖胞苷、长春瑞滨、异维A酸、13顺式-视黄酸或其药理学活性突变体或衍生物。其他活性成分的实例包括但不限于本文所公开的那些（参见，例如，4.3节）。
在某些实施方式中，本文所提供的试剂盒还包含用于给予活性成分的装置。这些装置的实例包括但不限于注射器、输液袋（drip bag）、贴剂和吸入器。
在某些实施方式中，本文所提供的试剂盒还包含用于移植的细胞或血液以及可用于给予一种或多种活性成分的可药用载体。例如，如果活性成分是以必须复原以用于肠胃外给予的固体形式提供的，则所述试剂盒可以包括适合载体的密封容器，其中所述活性成分可以溶解以形成适合于肠胃外给予的不含颗粒的无菌溶液。可药用载体的实例包括,但不限于：注射用水USP；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格氏注射液；水溶性载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水载体，例如但不限于玉米油、棉花子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。6.实施例
通过以下非限制性实施例说明了本发明的某些实施方式。
6.13-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的制备
Figure BDA0000411766230000631
步骤1：在0℃，向氢氧化钾（16.1g，286mmol）的水溶液（500mL）中部分地加入3-硝基邻苯二甲酰亚胺（25.0g，130mmol）。在0℃，将混悬液搅拌3小时，然后加热至30℃三小时。向所述溶液中加入HCl（100mL，6N）。将所得的混悬液冷却至0℃一小时。将所述混悬液过滤并用冷水清洗（2×10mL），得到白色固体的3-硝基-酞氨酸（24.6g，产率90%）：1HNMR(DMSO-d6)δ7.69(brs,1H,NHH),7.74(t,J=8Hz,1H,Ar),7.92(dd,J=1,8Hz,1H,Ar),8.13(dd,J=1,8Hz,1H,Ar),8.15(brs,1H,NHH),13.59(s,1H,OH);13C NMR(DMSO-d6)δ125.33,129.15,130.25,132.54,136.72,147.03,165.90,167.31。
步骤2：在0℃，向3-硝基-酞氨酸（24.6g，117mmol）和氢氧化钾（6.56g，117mmol）在水（118mL）中的混合物中加入溴（6mL）、氢氧化钾（13.2g，234mmol）在水（240mL）中的混合物，然后加入氢氧化钾（19.8g，351mmol）在水（350mL）中的溶液。在0℃5分钟后，将混合物在100℃的油浴中加热1小时。将反应溶液冷却至室温，然后在冰-水浴中保持30分钟。在0℃向所述混合物中滴加HCl溶液（240mL，2N），并将所得混合物保持1小时。将混悬液过滤并用水清洗（5mL），得到黄色固体的2-氨基-6-硝基-苯甲酸（15.6g，产率73%）：HPLC：Waters SymmetryC18,5μm,3.9×150mm,1mL/min,240nm,CH3CN/0.1%H3PO4,5分钟内5%至95%的梯度，5.83min(85%)；1H NMR(DMSO-d6)δ6.90(dd,J=1,8Hz,1H,Ar),7.01(dd,J=1,9Hz,1H,Ar),7.31(t,J=8Hz,1H,Ar),8.5-9.5(brs,3H,OH,NH2);13C NMR(DMSO-d6)δ105.58,110.14,120.07,131.74,149.80,151.36,166.30;LCMS:MH=183。
步骤3：将2-氨基-6-硝基-苯甲酸（1.5g，8.2mmol）在乙酸酐（15mL）中的混合物在微波炉中在200℃加热30分钟。将混合物过滤并用乙酸乙酯（20mL）清洗。真空浓缩滤液。将固体在乙醚（20mL）中搅拌2小时。将混悬液过滤并用乙醚（20mL）清洗，得到浅棕色固体的2-甲基-5-硝基-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮（1.4g,产率85%）：HPLC：Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1mL/min,240nm,CH3CN/0.1%H3PO4,5分钟内5%至95%的梯度，5.36min(92%)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.42(s,3H,CH3),7.79(dd,J=1,8Hz,1H,Ar),7.93(dd,J=1,8Hz,1H,Ar),8.06(t,J=8Hz,1H,Ar);13C NMR(DMSO-d6)δ20.87,107.79,121.54,128.87,137.19,147.12,148.46,155.18,161.78;LCMS:MH=207。
步骤4：将分别装有5-硝基-2-甲基-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮（0.60g，2.91mmol）和3-氨基-哌啶-2,6-二酮盐酸盐（0.48g，2.91mmol）在吡啶（15mL）中的混悬液的两个小瓶在微波炉中在170℃加热10分钟。将混悬液过滤并用吡啶（5mL）清洗。真空浓缩滤液。将所得混合物在HCl（30mL，1N）、乙酸乙酯（15mL）和乙醚（15mL）中搅拌2小时。将所述混悬液过滤并用水（30mL）和乙酸乙酯（30mL）清洗，得到深棕色固体，将该固体与甲醇（50mL）在室温下搅拌过夜。将所述混悬液过滤并用甲醇清洗以获得黑色固体3-(2-甲基-5-硝基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮（490mg，产率27%）。将所述固体不用进一步纯化而用于下一步骤。
步骤5：将3-(2-甲基-5-硝基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮（250mg）和碳上Pd(OH)2（110mg）在DMF（40mL）中的混合物在氢气（50psi）气氛下振摇12小时。将混悬液过滤通过硅藻土垫并用DMF（10mL）清洗。真空浓缩滤液并将所得的油通过快速柱色谱（硅胶，甲醇/二氯甲烷）纯化以获得白色固体的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮（156mg，产率69%）：HPLC：Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1mL/min,240nm,10/90CH3CN/0.1%H3PO4,3.52min(99.9%);mp:293-295℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.17(m,1H,CHH),2.53(s,3H,CH3),2.59-2.69(m,2H,CH2),2.76-2.89(m,1H,CHH),5.14(dd,J=6,11Hz,1H,NCH),6.56(d,J=8Hz,1H,Ar),6.59(d,J=8Hz,1H,Ar),7.02(s,2H,NH2),7.36(t,J=8Hz,1H,Ar),10.98(s,1H,NH);13C NMR(DMSO-d6)δ20.98,23.14,30.52,55.92,104.15,110.48,111.37,134.92,148.17,150.55,153.62,162.59,169.65,172.57;LCMS:MH=287;C14H14N4O3+0.3H2O的理论值：C,57.65;H,5.05;N,19.21。实测值：C,57.50;H,4.73;N,19.00。
6.2测定
6.2.1PMBC中TNFα抑制测定
通过Ficoll Hypaque（Pharmacia,Piscataway,NJ,USA）密度离心，获得来自正常供体的外周血单核细胞（PBMC）。在补充有10%AB+人血清（Gemini Bio-products,Woodland,CA,USA）、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素（LifeTechnologies）的RPMI1640（LifeTechnologies,Grand Island,NY,USA）中培养细胞。
将PBMC（2×105个细胞）在96孔平底Costar组织培养板（Corning，NY，USA）中铺板，重复三次。在不存在或存在待测试化合物的情况下，用LPS（来自马流产沙门氏菌（Salmonella abortus equi），Sigma目录号L-1887，St.Louis，MO，USA）以1ng/ml的终浓度刺激细胞。将所述化合物溶于DMSO（Sigma）中，并在使用前即刻用培养基进一步稀释。在所有测定中，最终的DMSO浓度为约0.25%。在LPS刺激前1小时，将化合物加入到细胞中。然后在37℃下，在5%CO2中培养细胞18-20小时，然后收集上清液，用培养基稀释，并通过ELISA（Endogen，Boston，MA，USA）测定TNFα水平。使用非线性回归、S形剂量-应答计算IC50值，限制顶部为100%而底部为0%，允许可变斜率（GraphPad Prism3.02版）。
6.2.2MM细胞增殖的抑制
在体外研究中研究了化合物对MM细胞系增殖的影响能力。测量了H929MM细胞对[3H]-胸苷的吸收以及几种MM细胞系（H929、U266B1、Anbl-6、KMS-34、OPM-2、DF-15、DF15/R、CAG、MM1.S和LP-1）中7-AAD的吸收以作为细胞增殖的指示。在存在化合物的情况下将细胞培育72小时（在培育期的最后6小时加入[3H]-胸苷）或5天，然后进行7-AAD吸收以测量和活细胞计数。
6.2.3通过T细胞的细胞因子产生
使用RosetteSepT细胞富集混合物通过阴性选择从白细胞层中分离T细胞。相应地，根据生产商的程序进行。在37℃，用3mg/ml抗人CD3抗体在100ml1×PBS中的溶液预涂覆所有96孔板4小时。在T细胞测定之前用RPMI-1640完全培养基清洗板三次。然后，将T细胞在CD3预涂覆的板中以在180ml RPMI-1640完全培养基中2.5×105个细胞/孔的密度铺板。将细胞用20ml10、1、0.1、0.01、0.001、0.0001和0.00001mM的10×滴定的化合物处理。DMSO的最终浓度为0.25%。将板在37℃，5%CO2下培育48小时。48小时后，收获上清液并通过multi-plex流式微珠阵列（CBA）测定测试以下细胞因子/趋化因子：IL-2、IL-3、IL-5、IL-10、IL-13、IL-15、IL-17a、GM-CSF、G-SCF、IFN-g、TNF-a和RANTES。在Luminex IS100仪上分析CBA板。
将细胞因子水平归一化为在存在所测试化合物的量的情况下所产生的量，并且使用非线性回归、S形剂量-应答计算IC50值，限制顶部为100%而底部为0%，允许可变斜率（GraphPad Prism3.02版）。
抗CD3刺激的人T细胞测定
在37℃，用3μg/mL抗人CD3抗体在100μL1×PBS中的溶液预涂覆所有96孔板4小时。在T细胞测定之前用RPMI-1640完全培养基清洗板三次。然后，将T细胞在抗CD3预涂覆的板中以在180μL RPMI-1640完全培养基中2.5×105个细胞/孔的密度铺板。将细胞用20μL10、1、0.1、0.01、0.001、0.0001和0.00001μM的10×滴定的Celgene化合物处理，重复两次。所述DMSO的最终浓度为0.25%。将板在37℃，5%CO2下培育48小时。48小时后，收获上清液并通过multi-plex流式微珠阵列（CBA）测定测试以下细胞因子/趋化因子：IL-2、IL-3、IL-5、IL-10、IL-13、IL-15、IL-17A、GM-CSF、G-CSF、IFN-γ、TNF-α和RANTES。在Luminex IS100仪上分析CBA板。
6.2.4细胞毒性测定
细胞系Farage、DOHH2和Rec-1获自美国典型培养物保藏中心（Manassas，VA，USA）。在3天ATP产生测定中测量细胞毒性测定，如下所示：
将细胞在黑色/透明底96孔TC板（BD Falcon,Cat#353948）中以每孔3000个细胞/75μl（对于DoHH-2和Farage细胞）或6000个细胞/75μl培养基（Rec-1细胞）铺板。在DMSO中制备化合物的母液（40×），并且通过用1%DMSO在培养基中的溶液稀释40×母液制备4×溶液。在每个测定板的孔中，将25μl在1%DMSO中的式I所表示的化合物加入到细胞中（重复三次），从而使最终体积为100μL并且最终的[DMSO]为0.25%。然后，用透气性密封薄膜（ISC BioExpress,Cat#T-2421-50）密封板并在37℃，5%CO2加湿培育箱中放置72小时。另外，以如上所述的相同方式，将细胞接种到单独的板中，将25μL培养基在1%DMSO中的溶液加入到每个孔中。立即在CellTiter-Glo光学细胞活力测定（Promega,Cat#G7572）中测试该板以作为0时间点，并使用结果计算Farage和DOHH-2细胞实验中的GIC50
在培育72小时后，将100μL的celltiter-Glo试剂加入到每个孔中并在室温下轻轻振荡培育30分钟。然后，在TopCount NXT读板仪（Packard）中分析板的发光。每孔计数1秒。将两个重复孔的值平均，然后与0时间点的DMSO对照（0%抑制）相比以计算细胞生长的抑制百分比。从三个实验计算DOHH-2GIC50的平均值和Farage GIC50的平均值。从两个实验计算Rec-1IC50的值。
6.2.5细胞周期分析
用DMSO或一定量的本文所提供的化合物处理细胞48小时。按照生产商的方案，使用CycleTEST PLUS（Becton Dickinson）对细胞周期进行碘化丙啶染色。在染色后，通过FACSCalibur流式细胞仪，使用ModFit LT软件（Becton Dickinson）分析细胞。
6.2.6细胞凋亡分析
在多个时间点，用DMSO或一定量本文所提供的化合物处理细胞，然后用膜联蛋白-V清洗缓冲液（BD Biosciences）清洗。用膜联蛋白-V结合蛋白和碘化丙啶（BD Biosciences）培养细胞10分钟。使用流式细胞术分析样品。
6.2.7NK细胞分析
在4℃，用100μg/mL的人IgG（Sigma）涂覆96孔平底板过夜。第二天，用1×冷PBS冲洗掉未结合的IgG。然后，将NK细胞在IgG涂覆的96孔板中以在180μL RPMI-1640培养基中2×105个细胞/孔铺板，并加入10ng/mL的rhIL-2（R&D Systems,MN）。将测试化合物加入到体积20μL的DMSO中。测试化合物的最终浓度为0.0001、0.001、0.01、0.1、1或10μM。DMSO的最终浓度为0.25%。48小时后，收获上清液并通过ELISA分析IFN-γ的产生。
6.2.8结果
表1至表5中总结了式I所表示的化合物的生物活性。在如上所述的抗CD3刺激的人T细胞测定中，浓度为0.01μM至10μM的式I所表示的化合物提高了IL-2、IL-3、IL-5、IL-10、IL-15、GM-CSF、INF-γ、RANTES和TNF-α的产生。化合物对IL-2、IL-3、IL-13、GM-CSF、TNF-α和RANTES的提高是浓度依赖的。式I所表示的化合物的浓度为0.1μM时，IL-2和IL-13的产生分别提高至对照细胞中14×和7×的水平。式I所表示的化合物的浓度为1μM时，IL-2和IL-13的产生分别提高至对照细胞中17×和8×的水平。在低浓度（≤0.01μM）时，化合物将IL-10的产生提高了2倍，但在1和10μM时抑制IL-10的产生。在0.01μM和0.1μM时，化合物将IL-5的产生分别提高了3倍和4倍，表明在较低和较高浓度提高的较少。
另外，在人脐动脉测定中可以看出式I所表示的化合物是有效的抗血管原性试剂，其IC50为9.4nM；并且式I所表示的化合物不抑制HUVEC增殖。
在小鼠Matrigeltm血管生成测定中，可以看出在30mpk时，式I所表示的化合物显著抑制血管生长并且表现出剂量依赖性血管生成抑制。
可以看出式I所表示的化合物在DoHH2和WSU-DLCL2中引起G1期停滞。在增殖测定中，还观察到式I所表示的化合物与Rituxan协同作用，如使用周-特氏方法（Chou-Talalay method）所计算的。
在DoHH2异种移植模型中，可以看出在30mg/kg剂量下，式I所表示的化合物抑制肿瘤生长并且式I所表示的化合物与Rituxan的组合显著延迟了达到肿瘤终点的时间（63%）。在3mpk和30mpk式I所表示的化合物与Rituxan（1mg/kg）结合时，在第12天分别观察到了45%和55%的肿瘤生长抑制。还观察到式I所表示的化合物显著抑制肿瘤中的血管计数。
在WSU-DLCL2异种移植模型中，3mg和30mg的式I所表示的化合物与Rituxan（2mg/kg iv qw）的组合分别获得了60%和90%的完全复原（肿瘤体积<25mm3）。
在NCI-H929MM异种移植模型中，式I所表示的化合物以剂量依赖的方式抑制H929肿瘤生长。在第19天，化合物在30mg/kg时表现出93%的肿瘤生长抑制，在3mg/kg时表现出73%的肿瘤生长抑制，在0.3mg/kg时表现出59%的肿瘤生长抑制。
在U87GB异种移植模型中，观察到了肿瘤体积的剂量依赖性抑制。在3和30mg/kg qd时，式I所表示的化合物显著抑制U87肿瘤生长。
表1.体外活性
测定 IC50或EC50（μM）
PBMC TNFα 0.063a
WB TNFα 0.164a
LPS诱导的TNFα 0.017a
T细胞IL-2 0.012-0.014c
REC1(MCL) 0.47a
DoHH2(FL) 0.61b
Farage(GCB-DLBCL) 0.70b
人血管生成 0.0094a
NK细胞IFNγ 0.0015c
B细胞增殖 0.015c
B细胞IgG 0.061a
不成熟的MK集落 >10a
a=IC50,b=GIC50,c=EC50
表2.体外活性（第5天时3H胸苷掺入测定）
Figure BDA0000411766230000691
表3.式I所表示的化合物抗耐来那度胺细胞系的活性（IC50(μm)）
H929 D1 1051 1052 1053 1054
IC50 IC50 IC50 IC50 IC50
表4.式I所表示的化合物在实体瘤细胞中的HIF-1α蛋白质表达中的作用
Figure BDA0000411766230000692
表5.式I所示化合物在DLBCL细胞系中的抗增殖活性
Figure BDA0000411766230000701
6.3药代动力学
可以看出式I所表示的化合物在人血浆中的t1/2为230分钟。表5至7中总结了小鼠、大鼠和猴子中的口服药代动力学参数。在SCID小鼠、CD-IDS大鼠和雄性猴子中，式I所表示的化合物的暴露（AUC(0-t)）以与剂量成比例的方式提高至30mg/kg。10μM的式I所表示的化合物不抑制任何巨核细胞祖细胞。
表6.口服药代动力学
Figure BDA0000411766230000702
表7.雄性猴子中的PK谱图
剂量（mg/kg） Cmax(ng/mL) AUC0-t(ng*h/mL)
0.3 100(0.36μM) 1300(4.5μM-h)
3 1100(3.8μM) 14000(49μM-h)
10 3100(11μM) 38000(130μM-h)
30 7700(27μM) 99000(350μM-h)
表8.第1天猴子中的药代动力学
Figure BDA0000411766230000711
a.m：雄性；b.f：雌性。
表9.第27天猴子中的药代动力学
Figure BDA0000411766230000712
a.m：雄性；b.f：雌性。
在雄性CD-IGS大鼠中以100、300和10000mg/kg/天连续7天口服给予式I所表示的化合物一般会导致与剂量近似成比例的暴露提高。NOAEL确定为1000mg/kg/天。
6.4体外DLBCL细胞胸苷掺入测定
测试了具有多种细胞发生特征的一组DLBCL细胞系对式I所表示的化合物的抗增殖活性的敏感性（图2）。将细胞在37℃用式I所表示的化合物处理5天；使用3H-胸苷掺入法确定细胞增殖。图2中显示了3次独立实验的结果（平均值±SD）。从0.1-1mM开始的化合物显著（p<0.05）抑制几种DLBCL细胞系的增殖，特别是ABC亚型细胞，如Riva、U2932、TMD8、OCI-Ly3和OCI-Ly10细胞。ABC亚型细胞比其他亚型细胞（包括GCB-DLBCL和PMBL细胞）对抗增殖作用表现的更敏感。
6.5对DLBCL细胞中NFκB活性的抑制作用
用式I所表示的化合物或IKK1/2双重抑制剂（用作阳性抑制剂对照）处理DLBCL细胞2天。使用处理后的细胞核提取物通过Active Motif转录因子测定检验NFκB活性。图1中显示了结果（平均值±SD）。以0.1mM、1mM和10mM的浓度，式I所表示的化合物显著抑制NFκB p65和p50活性。发现在ABC亚型的一些DLBCL系中（如U2932和OCI-Ly10细胞），式I所表示的化合物抑制NFκB活性。这些结果表明在式I所表示的化合物对ABC-DLBCL细胞的抗增殖活性中可能包括对NFκB信号转导的作用，并且基线NFκB活性可以是淋巴瘤肿瘤对使用所述化合物的疗法起反应的指示性生物标志物。
6.6OCI-LY10细胞亚型的体内小鼠异种移植模型
在体内小鼠异种移植模型中研究了式I所表示的化合物对OCI-Ly10细胞亚型的效力。对6至12周大的雌性CB.17SCID小鼠从侧面皮下注射在100%Matrigel中的约0.2mL/只小鼠的1×107个OCI-Ly10肿瘤细胞。一旦肿瘤达到100mg至150mg的平均尺寸，则开始使用式I所表示的化合物的治疗。5/2测量体重，然后每两周测量一次直至研究结束。每两周进行一次肿瘤的卡尺测量。研究终点是肿瘤生长的延缓（TGD）。计算TGD百分比。单个监测动物。研究终点是肿瘤体积为约1000m3或60天，哪个先达到以哪个为准。可以跟踪对疗法起反应的动物更长时间。
肿瘤采集：在不含RNA酶的环境中采集肿瘤（分成3份）。通过突然冷冻（snap freeze）将一部分作为粉末保存以用于以后的蛋白质分析，运输条件为-80℃。将部分2保存在RNA中，然后突然冷冻（snap freeze），运输条件为-80℃。将部份3在福尔马林中保存24小时，然后在70%乙醇中保存，在室温下运输至PAI以用于石蜡包埋。处理方案如下所示。
组别 数量 试剂mg/kg 途径 日程表
1 10 载体1-- po qd×28
2 10 式I所表示的化合物3 po qd×28
3 10 式I所表示的化合物10 po qd×28
4 10 式I所表示的化合物30 po qd×28
5 10 长春新碱1 iv q4d×28
6.7多发性骨髓瘤模型
使用体外和体内方法在多个多发性骨髓瘤（MM）细胞系中评价了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮抑制癌细胞生长的能力（图5A和图5B）。3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮在多个细胞系中表现出对MM细胞增殖的抑制（图5A、图5B和图6）。例如，在N929异种移植模型中证明了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的抗增殖作用（图6）。
6.8ABC-DLBCL、多发性骨髓瘤和结肠直肠癌细胞中的CEREBLON模型
研究了蛋白cereblon（CRBN）对式I所表示的化合物抑制多种癌细胞系的增殖、细胞周期发展和/或细胞侵袭的效力的影响。发现式I所表示的化合物以剂量依赖的方式与内源骨髓瘤CRBN相互作用。式I所表示的化合物也以剂量依赖的方式与HepG2HCC CRBN相互作用。另外，发现式I所表示的化合物抑制CRBN泛素化，其IC50为208.7μM。
ABC-DLBCL细胞模型
发现cereblon的表达调节式I所表示的化合物对ABC-DLBCL细胞系增殖的效力（图7A-图7C）。Cereblon是抑制IRF4表达、NFκB活性和细胞增殖中每一种所必需的。
骨髓瘤细胞模型
还在H929骨髓瘤细胞中评价了cereblon的作用。用空白阴性对照siRNA（mock,negative control siRNA）和CRBN-siRNA-7转染H929细胞24、48、72和96小时。转染后24小时，用DMSO（0.1%）或式I所表示的化合物处理细胞1、2、3天，并研究对细胞周期和增殖的作用。在对照空白和阴性对照siRNA转染的细胞中，在72h处理后，式I所表示的化合物诱导了细胞周期发展的延缓，如作为S期细胞个数减少所测量的。对于式I所表示的化合物，CRBN从65%至22%的抑制显著消除了H929细胞中药物诱导的细胞周期发展的延缓。
将RT-PCR和免疫印迹分析用于测量关键细胞周期和细胞凋亡调节因子的水平以进一步研究CRBN对式I所表示的化合物诱导的细胞周期阻滞的影响。在H929细胞中，式I所表示的化合物引起的G1期细胞周期阻滞与肿瘤抑制剂、pRb、磷酸化作用以及致癌基因和骨髓瘤存活因子IRF4的减少一致。免疫印迹分析显示式I所表示的化合物降低了pRB的磷酸化作用（图9A和图9B）以及蛋白IRF4的总水平（图9C和图9D）。CRBN的抑制降低了这种作用，表明药物对细胞周期发展的抑制需要CRBN蛋白质。
发现式I所表示的化合物抑制CRBN-敏感MM细胞系U266、100-1和1K-2的增殖（图10）。
结肠直肠细胞模型
cereblon的表达还调节HCT-15结肠直肠癌细胞中式I所表示的化合物的抗侵袭活性（图11）。siCRBN降低了式I所表示的化合物抑制HCT-15细胞侵袭的能力。
6.9实体瘤模型
评价了式I所表示的化合物对来自多种组织（例如，乳腺、卵巢、结肠直肠、HCC）的实体瘤细胞系的作用。式I所表示的化合物抑制多种这类实体瘤细胞系中缺氧引起的HIF1-α表达（图12A-图12I）。另外，式I所表示的化合物不同程度地抑制实体瘤细胞的侵袭（表10）和细胞集落形成（表11）。通过第1天时式I所表示的化合物的单次高浓度处理（10μM），然后通过监测10至20天期间细胞集落形成来研究实体瘤细胞集落形成的抑制（表11、图13A和图13B）。
在异种移植模型中，3mg/kg和30mg/kg q.d.的式I所表示的化合物抑制U87成胶质细胞瘤肿瘤细胞生长（图14）。
表10：式I所表示的化合物对实体瘤细胞侵袭的影响
Figure BDA0000411766230000741
表11：实体瘤细胞集落形成中式I所表示的化合物的作用
Figure BDA0000411766230000742
a:10μM式I所表示的化合物。
*:p<0.5；**:p<0.001（相对于DMSO）。
6.10PBMC细胞因子谱图
使用得自2-6个供体的脂多糖刺激的人周围血单核细胞（hPBMC），选择式I所表示的化合物用于11种细胞因子和趋化因子的活性谱图，即白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、粒性白细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞来源的趋化因子（MDC）、巨噬细胞炎症性蛋白质-1α（MIP-1α）、巨噬细胞炎症性蛋白质-1β（MIP-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-10、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和RANTES（激活正常T-细胞表达和分泌的调节物）。
式I所表示的化合物抑制TNF-α（IC50=0.034μM），>IL-1β（IC50=0.054μM）>IL-6（IC50=0.060μM）>MDC（IC50=0.062μM）>MIP-1α（IC50=0.30μM）>GM-CSF（IC50=0.95μM）>IL-8（IC50>10μM）>MIP-1β（IC50>10μM）的产生（按照效力顺序，表12）。在0.1μM浓度，式I所表示的化合物还分别将IL-10、MCP-1和RANTES的产生提高了480%、236%和131%的平均百分比对照值。
表12：式I所表示的化合物的细胞因子抑制谱的总结表
IL-6 IL-8 IL-1β GM-CSF MDC MIP-1α MIP-1β TNF-α
IC50 0.060 >10 0.054 0.95 0.062 0.30 >10 0.034
6.11VEGF-、BFGF-和HGF-诱导的HUVEC管的形成、迁移和侵袭
式I所表示的化合物表明了在体外人脐静脉血管内皮细胞（HUVEC）侵袭测定中的有效抑制活性。式I所表示的化合物强烈抑制血管内皮生长因子（VEGF）-、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）-和肝细胞生长因子（HGF）-诱导的侵袭，轻微抑制VEGF和bFGF-诱导的HUVEC管形成和迁移，并且提高或不抑制生长因子-诱导的HUVEC增殖。VEGF-诱导的HUVEC侵袭的抑制的IC50值为0.29nM。bFGF-诱导的HUVEC侵袭的抑制的IC50值为5.5nM。HGF-诱导的HUVEC侵袭的抑制的IC50值为110nM。在1μM浓度时，式I所表示的化合物分别将VEGF-和bFGF-诱导的迁移抑制了38%和28%。
6.12临床实验方案
提供了用于确定当口服给予于患有晚期实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的受试者时，式I所表示的化合物的安全性、耐受性、药代动力学和效力的临床1a/1b期研究。在本研究中，定义了非耐药量（NTD）、最大耐药量（MTD）和推荐的2期剂量（RP2D）。将评价治疗前和治疗期间该化合物对肿瘤活检中血管生成生物标志物的影响。
研究设计
将本研究设计为1a/1b期研究，由两部分组成：剂量提高（部分A）和剂量扩大（部分B）。在部分A中，受试者将接受单次或多次式I所表示的化合物的提高的剂量以测量药代动力学（PK）并鉴别最大耐药量（MTD）和推荐的2期剂量（RP2D）。标准剂量（3+3）提高设计（Simon等人，1997）将用于识别初期毒性。在第一个循环中，将对由三位受试者组成的初期群组以100%剂量增加的方式给予式I所表示的化合物（每天1次，0.5mg）直至怀疑与药物有关的3级或更高级毒性的第一次情况出现，在此时将特定群组扩大为总计6位受试者。将起始该标准提高日程表以建立非耐药量（NTD）和MTD。较小的增加量以及剂量群组内额外的受试者也可以评价安全性。在部分A中，将处理和评价约20至40位受试者；然后，部分A中受试者的总数取决于建立MTD所需的剂量群组的个数。在循环1期间，群组中6位可评价的受试者中有2位或以上的受试者经受药物相关剂量限度毒性（DLT）时，将认为该剂量是NTD。当建立NTD时，将停止剂量提高。MTD定义为低于NTD的上一个剂量水平，其中循环1期间6位可评价受试者中0或1位经受DLT。可能需要中间剂量（即NTD和NTD之前的上一个剂量水平之间的一个剂量）或任何剂量群组内的额外受试者以更准确地确定MTD和RP2D。
在部分B中，基于来源于部分A的安全性、PK和/或PD数据，受试者可以以MTD和/或较低的剂量水平开始剂量给予。将治疗通过肿瘤类型分类的约100位受试者（每个群组多至20位受试者），并在每两次治疗循环后评价安全性和抗癌活性。还将确定适合的剂量或日程表。在部分B期间，根据情况，考虑到研究的延续性将定期检查安全性数据。
研究人群
18岁或以上的患有晚期实体瘤（ST）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多发性骨髓瘤（MM）或晚期不可切除性实体瘤的男性或女性，其包括正在进行（或已不能耐受）标准疗法的受试者或者未进行标准抗癌疗法的受试者。所选的肿瘤类型包括转移性乳腺癌（mBC）、多形性胶质母细胞瘤（GBM）、肝细胞癌（HCC）、弥漫性大B-细胞淋巴瘤（DLBCL）和多发性骨髓瘤（MM）。
剂量给予和研究长度
在第一次循环期间，仅在部分A中，将对每位受试者在第1天给予单次式I所表示的化合物的日剂量，然后进行48小时的观察和PK采样周期，然后在第1天每天连续剂量给予28天（循环1=30天）。在连续部分A循环中，在28天循环（从第1天至第28天连续剂量给予）中治疗受试者。在初期剂量中，以0.1、0.5、1、2、4、5、7.5、10、20、25或50mg的剂量每天给予一次或两次式I所表示的化合物。所述剂量可以是0.1、0.5、1、2、4、5、7.5、10mg，每天给予一次。所述剂量可以是50、25或10mg，每天给予两次。在治疗期间，可以将剂量从起始剂量上调或下调。如上所述，如果需要，可以以循环方式给予药物。
在部分B中，受试者从一开始接受28天的连续剂量给予—在初始单次剂量给予后没有48小时的PK采集期。
如果出现疾病发展的迹象、不可接受的毒性或受试者/医师停止的决定，则将停止疗法。只要根据研究人员的判断，受试者获得益处，则受试者可以无间断地连续接受化合物。
预期在约24个月中招收病人。积极疗法和受试者随访的完成预期需要另外3-6个月。
研究治疗
Celgene公司将提供作为0.1mg、0.5mg、1mg和3mg口服胶囊的式I所表示的化合物（HCl）。所述化合物将包装在瓶中，并将瓶放在含有28天药物的箱内。
在部分A（剂量提高期）中，在单次PK剂量后，剂量水平将以0.5mg开始，每天一次。在将第一次剂量向任何群组中的最后一位受试者给药后，在可以开始下一次较高的方案指定的剂量群组之前，观察受试者至少30天。除非通过由主要研究者和Celgene医学监督人员组成的安全审查委员会（SRC）的批准，否则不允许受试者内的剂量提高。
在部分B中，基于来源于部分A的安全性、PK和PD评价，受试者可以以MTD和较低的剂量水平接受式I所表示的化合物。将评价约100受试者（在多至20位受试者的组中预选的肿瘤类型）的安全性和抗癌作用。
效力评价概述
将在每2次循环后对受试者评价效力。基本的效力变量是反应。肿瘤反应将基于实体瘤中的反应评价标准（RECIST1.1）、NHL的国际研讨会标准（IWC）、多发性骨髓瘤的国际统一反应标准（IURC）（附录A，18.1节）或GBM的神经肿瘤学研讨会反应评价（RANO）。
次要/探索性终点包括血液和肿瘤中的生物标志物测量，组织病理学反应和与药物基因组学发现的相关性。还将检查补充的效力变量（例如，ECOG表现状态、PET结局）；另外，将使用DCE-MRI通过容量转移常数（Ktrans）和初始AUC（IAUC）测量血管形成減少的变化。
安全性评价概述
本研究的安全性变量是不利事件、临床实验室变量、12导联心电图（集中概述）、LVEF评价、身体检查和生命体征。
药代动力学评价概述
将根据第一治疗循环期间的连续血液和尿液采集确定式I所表示的化合物及其代谢产物的PK谱图。有可能的话，这些将与药效（PD）结局相关联。
提供了上述实施例，从而为本领域普通技术人员提供了如何实施和使用所主张的实施方式的完整发明公开和说明，而上述实施例不是意在限制本文所公开内容的范围。对于本领域技术人员而言显而易见的是，改变包括在所附权利要求的范围内。在本说明书中引用的所有专利公开、专利和专利申请如具体并且单独指明每个专利公开、专利或专利申请作为参考并入本文的一样作为参考并入本文。

Claims (62)

1.一种治疗或控制癌症的方法，包括向需要这种治疗或控制的患者给予治疗有效量的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，其具有以下结构：
Figure FDA0000411766220000011
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是晚期恶性肿瘤、淀粉样病变、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移肿瘤、多形性成神经胶质细胞瘤、成神经胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良恶性脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、退行发育性星形细胞瘤、退行发育性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、Dukes C期和D期结肠直肠癌、不可切除直肠结肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、karo型急性成髓细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、表皮T细胞淋巴瘤、表皮B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、低级别滤泡淋巴瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸膜渗漏间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、表皮脉管炎、郎格罕细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、耐激素性前列腺癌、可切除的高危软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、Waldenstrom's巨球蛋白血症、郁积型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖性前列腺癌、雄激素依赖型IV期非转移性前列腺癌、非激素敏感性前列腺癌、非化疗敏感性前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌以及平滑肌瘤。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是血源性肿瘤。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是骨髓瘤或淋巴瘤。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是实体瘤。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌或肾癌。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是肝细胞癌、前列腺癌、卵巢癌或成胶质细胞瘤。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是非霍奇金淋巴瘤。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B-细胞淋巴瘤。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述弥漫性大B-细胞淋巴瘤具有激活的B细胞表型。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述弥漫性大B-细胞淋巴瘤的特征在于在RIVA、U2932、TMD8或OCI-Ly10细胞系中过表达的一种或多种生物标志物的表达。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，所述癌症是复发性或难治性的。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，所述癌症是耐药性的。
14.一种治疗或控制非霍奇金淋巴瘤的方法，包括：
（i）鉴别患有非霍奇金淋巴瘤的患者对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的治疗敏感；和
（ii）向所述患者给予治疗有效量的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B-细胞淋巴瘤。
16.根据权利要求14所述的方法，其中，所述非霍奇金淋巴瘤具有激活的B细胞表型。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述弥漫性大B-细胞淋巴瘤具有激活的B细胞表型。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述弥漫性大B-细胞淋巴瘤的特征在于在RIVA、U2932、TMD8或OCI-Ly10细胞系中过表达的一种或多种生物标志物的表达。
19.根据权利要求14所述的方法，其中，鉴别患有非霍奇金淋巴瘤的患者对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮或其盐、溶剂化物或水合物的治疗敏感包括表征所述患者的非霍奇金淋巴瘤表型为激活的B细胞亚型。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述非霍奇金淋巴瘤表型被表征为弥漫性大B-细胞淋巴瘤的激活的B细胞亚型。
21.根据权利要求19所述的方法，其中，所述非霍奇金淋巴瘤表型的特征在于在RIVA、U2932、TMD8或OCI-Ly10细胞系中过表达的一种或多种生物标志物的表达。
22.根据权利要求14所述的方法，其中，非霍奇金淋巴瘤表型的鉴别包括从患有淋巴瘤的患者获得生物样品。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述生物样品为淋巴结活体组织检查、骨髓活体组织检查或周围血液肿瘤细胞样品。
24.根据权利要求14所述的方法，其中，鉴别患有非霍奇金淋巴瘤的患者对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮或其盐、溶剂化物或水合物的治疗敏感包括鉴别与激活的B细胞亚型有关的基因。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述与激活的B细胞表型有关的基因选自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1组成的组。
26.根据权利要求14所述的方法，其中，鉴别患有非霍奇金淋巴瘤的患者对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮或其盐、溶剂化物或水合物的治疗敏感包括测量获自患者的生物样品中的NF-κB活性水平。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述生物样品为淋巴结活体组织检查、骨髓活体组织检查或周围血液肿瘤细胞样品。
28.根据权利要求19所述的方法，其中，将患者的非霍奇金淋巴瘤表型表征为激活的B细胞亚型包括测量以下一种或多种：
（i）SPIB的过表达，其中SPIB为激活的B细胞亚型细胞存活所需的造血特异性Ets家族转录因子；
（ii）比GCB亚型细胞更高的组成型IRF4/MUM1表达；
（iii）3号染色体三体上调的较高的组成型FOXP1表达；
（iv）较高的组成型Blimp1，即PRDM1，表达；
（v）较高的组成型CARD11基因表达；和
（vi）相对于未激活的B细胞亚型DLBCL细胞，NF-κB活性水平的提高。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中，所述化合物是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮盐酸盐，或其盐、溶剂化物或水合物。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，还包括给予治疗有效量的一种或多种其他活性剂。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述其他活性剂选自烷化剂、腺苷类似物、糖皮质激素、激酶抑制剂、SYK抑制剂、PDE3抑制剂、PDE7抑制剂、多柔比星、苯丁酸氮芥、长春新碱、苯达莫司汀、毛喉素和利妥昔单抗。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述其他活性剂为利妥昔单抗。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其中，以约0.5mg/天至约50mg/天的量给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，以约0.5mg/天至约5mg/天的量给予所述化合物。
35.根据权利要求33所述的方法，其中，以约0.5、1、2、4、5、10、15、20、25或50mg/天的量给予所述化合物。
36.根据权利要求33所述的方法，其中，口服给予所述化合物。
37.根据权利要求33所述的方法，其中，以胶囊或片剂给予所述化合物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，以10mg或25mg的胶囊给予所述化合物。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中，所述弥漫性大B-细胞淋巴瘤是复发性的、对常规疗法是难治性或耐受性的。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中，在28天的循环中给予所述化合物21天，然后停止7天。
41.一种预测非霍奇金淋巴瘤患者中肿瘤对治疗的反应的方法，包括：
（i）从患者获得生物样品；
（ii）测量所述生物样品中的NF-κB活性水平；和
（iii）将所述生物样品中的NF-κB活性水平与未激活的B细胞淋巴瘤亚型的生物样品的水平相比较；
其中，相对于未激活的B细胞亚型淋巴瘤细胞，NF-κB活性水平的提高表明对3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮治疗的有效患者肿瘤反应的可能性。
42.一种监测非霍奇金淋巴瘤患者中肿瘤对治疗的反应的方法，包括：
（i）从患者获得生物样品；
（ii）测量所述生物样品中的NF-κB活性水平；
（iii）向患者给予治疗有效量的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，或其盐、溶剂化物或水合物；
（iv）从所述患者获得第二生物样品；
（v）测量第二生物样品中的NF-κB活性水平；和
（vi）将第一生物样品中的NF-κB活性水平与第二生物样品中的活性水平相比较；
其中，相对于第一生物样品，第二生物样品中NF-κB活性水平的降低表明了有效患者肿瘤反应的可能性。
43.一种监测非霍奇金淋巴瘤患者中患者对药物治疗方案顺应性的方法，包括：
（i）从患者获得生物样品；
（ii）测量所述生物样品中的NF-κB活性水平；和
（iii）将所述生物样品中的NF-κB活性水平与对照未处理样品相比较；
其中，相对于对照，所述生物样品中NF-κB活性水平的降低表明了患者对药物治疗方案的顺应性。
44.根据权利要求41-43中任一项所述的方法，其中，所述非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B-细胞淋巴瘤。
45.根据权利要求41-44中任一项所述的方法，其中，NF-κB活性水平是通过酶联免疫吸附测定测量的。
46.一种预测非霍奇金淋巴瘤患者中肿瘤对治疗的反应的方法，包括：
（i）从患者获得生物样品；
（ii）从所述样品纯化蛋白质或RNA；和
（iii）相对于非霍奇金淋巴瘤的对照未激活B细胞表型，鉴别与非霍奇金淋巴瘤的激活的B细胞表型有关的基因表达的升高；
其中，与非霍奇金淋巴瘤的激活的B细胞表型有关的基因表达的升高表明了有效的患者肿瘤对3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮治疗的反应的可能性。
47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述生物样品是肿瘤组织。
48.根据权利要求46所述的方法，其中，表达的升高为约1.5×、2.0×、3×、5×或以上的升高。
49.根据权利要求41-46中任一项所述的方法，其中，所述与激活的B细胞表型有关的基因选自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1组成的组。
50.根据权利要求41-46中任一项所述的方法，其中，通过定量实时PCR来鉴别与非霍奇金淋巴瘤激活的B细胞表型有关的基因表达。
51.一种预测非霍奇金淋巴瘤患者中肿瘤对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮或其盐、溶剂化物或水合物的治疗的反应的试剂盒，包括：
（i）固体载体；和
（ii）检测生物样品中非霍奇金淋巴瘤的激活的B细胞表型的生物标志物的表达的装置。
52.根据权利要求51所述的试剂盒，其中，所述生物标志物是NF-κB。
53.根据权利要求51所述的试剂盒，其中，所述生物标志物是与激活的B细胞表型有关的基因并且选自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1组成的组。
54.一种基于CRBN表达水平或癌症中DDB1、DDB2、IRF4或NFκB的表达水平，选择用于预测对给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮、或其立体异构体、或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物的临床反应、监测所述临床反应或监测患者对给予所述药物的顺应性的一组癌症患者的方法；其中，所述癌症患者选自多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、黑素瘤和实体瘤患者。
55.根据权利要求54所述的方法，其中，所述癌症患者为多发性骨髓瘤患者。
56.根据权利要求54所述的方法，其中，所述癌症患者为非霍奇金淋巴瘤患者。
57.根据权利要求54所述的方法，其中，选择一组癌症患者的方法是基于所述癌症中DDB1的表达水平。
58.根据权利要求54所述的方法，其中，选择一组癌症患者的方法是基于所述癌症中DDB2的表达水平。
59.根据权利要求54所述的方法，其中，选择一组癌症患者的方法是基于所述癌症中IRF4的表达水平。
60.根据权利要求54所述的方法，其中，选择一组癌症患者的方法是基于所述癌症中NFκB的表达水平。
61.一种基于CRBN表达水平或患者的T细胞、B细胞或浆细胞中DDB1、DDB2、IRF4或NFκB的表达水平，出于预测对给予3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮、或其立体异构体、或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物的临床反应、监测所述临床反应或监测患者对给予所述药物的顺应性的目的，选择对使用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮、其立体异构体或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物的治疗起反应的一组癌症患者的方法。
62.根据权利要求61所述的方法，其中，所述癌症患者选自多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、黑素瘤和实体瘤患者。
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WO (2) WO2012125475A1 (zh)
ZA (2) ZA201306148B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107073122A (zh) * 2014-07-11 2017-08-18 细胞基因公司 恶性肿瘤的联合治疗
CN110996955A (zh) * 2017-06-22 2020-04-10 细胞基因公司 以乙型肝炎病毒感染为特征的肝细胞癌的治疗

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2420497T3 (en) 2006-09-26 2016-03-07 Celgene Corp 5-substituted quinazolinone derivatives as anticancer agents
CN102448472A (zh) 2009-05-25 2012-05-09 国立大学法人东京工业大学 包含与中枢神经细胞的增殖和分化相关的核因子的药物组合物
TWI601722B (zh) 2011-03-11 2017-10-11 西建公司 ３-（５-胺基-２-甲基-４-氧基-４ｈ-喹唑啉-３-基）-六氫吡啶-２，６-二酮之固體型式及其醫藥組合物及用途
AU2012236655B2 (en) 2011-03-28 2016-09-22 Deuterx, Llc, 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
US9365640B2 (en) 2011-04-29 2016-06-14 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
JP6318152B2 (ja) 2012-06-29 2018-04-25 セルジーン コーポレイション セレブロン関連タンパク質を利用して薬物効能を決定する方法
NZ628078A (en) * 2012-08-09 2017-01-27 Celgene Corp Methods of treating cancer using 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
ES2814952T3 (es) 2012-09-04 2021-03-29 Celgene Corp Isotopólogos de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il) piperidina-2-6-diona y métodos de preparación de los mismos
US9694015B2 (en) * 2012-09-10 2017-07-04 Celgene Corporation Methods for the treatment of locally advanced breast cancer
AU2014205043B2 (en) * 2013-01-14 2018-10-04 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
CA2941560A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Deuterx, Llc 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
US9474757B2 (en) * 2013-04-17 2016-10-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy
NZ631082A (en) * 2013-04-17 2017-06-30 Signal Pharm Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
CA2910971A1 (en) * 2013-05-01 2014-11-06 Celgene Corporation Synthesis of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)piperidine-2,6-dione
WO2014179661A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Celgene Corporation Methods for treating cancer using combination therapy
US20160282354A1 (en) 2013-11-08 2016-09-29 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for selecting a treatment for b-cell neoplasias
WO2015085172A2 (en) * 2013-12-06 2015-06-11 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy for the treatment of diffuse large b-cell lymphoma, multiple myeloma, and myeloid cancers
US20150196562A1 (en) * 2014-01-15 2015-07-16 Celgene Corporation Formulations of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione
ES2843973T3 (es) 2014-06-27 2021-07-21 Celgene Corp Composiciones y métodos para inducir cambios conformacionales en cereblon y otras ubiquitina ligasas E3
HUE061382T2 (hu) 2014-08-22 2023-06-28 Celgene Corp Eljárás myeloma multiplex kezelésére immunomoduláló vegyületekkel, antestekkel kombinálva
US10786461B2 (en) * 2014-11-17 2020-09-29 Context Biopharma Inc. Onapristone extended-release compositions and methods
TW201642857A (zh) * 2015-04-06 2016-12-16 西建公司 以組合療法治療肝細胞癌
EA201890199A1 (ru) * 2015-07-02 2018-06-29 Селджин Корпорейшн Комбинированная терапия для лечения гемобластозов и солидных опухолей
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
ES2865289T3 (es) 2015-08-27 2021-10-15 Celgene Corp Composiciones farmacéuticas que comprenden 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona
US11459613B2 (en) 2015-09-11 2022-10-04 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods of characterizing resistance to modulators of Cereblon
BR112018005999A2 (pt) 2015-09-25 2019-01-08 Context Biopharma Inc métodos para a produção de intermediários de onapristona
EP3383398A1 (en) * 2015-12-02 2018-10-10 Celgene Corporation Cycling therapy using 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione
KR20180113988A (ko) 2015-12-15 2018-10-17 컨텍스트 바이오파마 인코포레이티드 비정질 오나프리스톤 조성물 및 그 제조방법
US10830762B2 (en) 2015-12-28 2020-11-10 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
RU2730500C2 (ru) 2016-01-14 2020-08-24 Канпу Биофармасьютикалз, Лтд Производное хиназолинона, способ его получения, фармацевтическая композиция и применения
MX2018011216A (es) * 2016-03-16 2019-08-29 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Moléculas pequeñas contra cereblon para mejorar la función efectora de los linfocitos t.
US20180148471A1 (en) 2016-11-30 2018-05-31 Arno Therapeutics, Inc. Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection
WO2018165142A1 (en) * 2017-03-07 2018-09-13 Celgene Corporation Solid forms of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses
WO2019077968A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Canon Kabushiki Kaisha PACKAGING CONTAINER AND PACKAGE
EP3774815A1 (en) * 2018-03-30 2021-02-17 Biotheryx Inc. Thienopyrimidinone compounds
KR20210032430A (ko) 2018-07-11 2021-03-24 에이치 리 모피트 캔서 센터 앤드 리서어치 인스티튜트 아이엔씨 세레블론-기반 메커니즘에 대한 이량체 면역-조절 화합물
WO2020048547A1 (zh) * 2018-09-07 2020-03-12 南京明德新药研发有限公司 三环并呋喃取代哌啶二酮类化合物
CA3114401A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Celgene Corporation Combination therapy for the treatment of cancer
WO2020197227A1 (ko) * 2019-03-22 2020-10-01 울산대학교 산학협력단 간세포암 진단용 바이오마커 세레브론 및 이에 특이적인 신규한 단일클론항체
US20230150978A1 (en) * 2020-03-30 2023-05-18 Enyo Pharma Quinazolinone derivatives and uses thereof for treating a cancer
WO2024040036A2 (en) * 2022-08-16 2024-02-22 iTeos Belgium SA Adenosine receptor antagonists and compositions thereof for use in the treatment of disease associated with expression of at least one antibody-secreting cell marker

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101535291A (zh) * 2006-09-26 2009-09-16 细胞基因公司 作为抗肿瘤剂的5-取代的喹唑酮衍生物

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
ES8702440A1 (es) 1984-10-04 1986-12-16 Monsanto Co Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa.
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
JPS63500636A (ja) 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5360352A (en) 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
DE69632684T2 (de) 1995-06-27 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
PT839525E (pt) 1996-10-31 2004-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao prolongada
DK0946169T3 (da) 1996-12-20 2003-04-22 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med vedvarende frigivelse
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
AU2002213251B2 (en) 2000-10-16 2007-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
YU45103A (sh) * 2000-12-06 2006-08-17 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Upotreba sarp/1 za lečenje i prevenciju skleroderme
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
ATE472609T1 (de) 2001-04-26 2010-07-15 Amgen Mountain View Inc Kombinatorische bibliotheken von monomerdomänen
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
EP1824796A4 (en) 2004-11-16 2010-02-17 Avidia Res Inst PROTEIN SKELETONS AND USES THEREOF
US20080051379A1 (en) 2004-12-01 2008-02-28 Trustees Of Boston University Compositions and Methods for the Treatment of Peripheral B-Cell Neoplasms
GB0709092D0 (en) * 2007-05-11 2007-06-20 Borrebaeck Carl Diagnosis and method of disease
CN104211684A (zh) * 2007-09-26 2014-12-17 细胞基因公司 6-、7-或8-取代的喹唑啉酮衍生物、含有它的组合物及其使用方法
EP2232267A1 (en) * 2007-12-07 2010-09-29 Celgene Corporation Biomarkers for monitoring the treatment by quinazolinone compounds
CN102448472A (zh) 2009-05-25 2012-05-09 国立大学法人东京工业大学 包含与中枢神经细胞的增殖和分化相关的核因子的药物组合物
US9365640B2 (en) * 2011-04-29 2016-06-14 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101535291A (zh) * 2006-09-26 2009-09-16 细胞基因公司 作为抗肿瘤剂的5-取代的喹唑酮衍生物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107073122A (zh) * 2014-07-11 2017-08-18 细胞基因公司 恶性肿瘤的联合治疗
CN110996955A (zh) * 2017-06-22 2020-04-10 细胞基因公司 以乙型肝炎病毒感染为特征的肝细胞癌的治疗

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Publication number Publication date
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