MX2013010153A - Metodos de tratamiento del cancer utilizado 3 - (5 - amino- 2 - metil - 4 - oxo - 4h - quinazolin - 3 - il) - piperidin - 2, 6 - diona. - Google Patents

Metodos de tratamiento del cancer utilizado 3 - (5 - amino- 2 - metil - 4 - oxo - 4h - quinazolin - 3 - il) - piperidin - 2, 6 - diona.

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Hon-Wah Man
Ling-Hua Zhang
Anita Gandhi
Rajesh Chopra
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Abstract

Se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir y/o manejar cánceres, los cuales comprenden administrar a un paciente 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona, o un enantiámero o una mezcla de enantiámeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, cocristales, clatrato, o polimorfos del mismo.

Description

MÉTODOS DE TRATAMIENTO DEL CÁNCER UTILIZANDO 3- (5-AMINO-2- METIL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL) -PIPERIDIN-2 , 6-DIONA Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 61/451,995, presentada el 11 de marzo de 2011, y la solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 51/480,272, presentada el 28 de abril de 2011, la totalidad de las cuales se incorpora en la presente para referencia. 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente métodos de tratamiento, para prevenir y/o manejar cánceres, el cual comprende administrar a un paciente 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4f/-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 2.1 PATOBIOLOGÍA DEL CÁNCER El cáncer se caracteriza principalmente por un incremento en el número de células anormales derivadas a partir de un tejido normal dado, invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales, o propagación linfática o transmitida por la sangre de células malignas a los nodulos linfáticos regionales a los sitios distantes (metástasis) . Datos clínicos y estudios biológicos moleculares indican que el cáncer es un proceso de múltiples etapas que comienza con cambios preneoplásicos menores, los cuales bajo ciertas condiciones pueden progresar a neoplasia. La lesión neoplásica puede evolucionar por clonación y desarrollar una capacidad incrementada para la invasión, crecimiento, metástasis, y heterogeneidad, especialmente bajo condiciones en las cuales las células neoplásicas escapan de la vigilancia inmune del huésped. Roitt, I., Brostoff J y Kale, D., Im nology, 17.1-17.12 (3a ed. , Mosby, St. Louis, o., 1993) .
Existe una enorme variedad de cánceres los cuales se describen en detalle en la literatura médica. Ejemplos incluyen cáncer del pulmón, colon, recto, próstata, de mama, cerebro, e intestino. La incidencia de cáncer sigue en ascenso a medida que envejece la población en general, cuando se desarrollan nuevos tipos de cánceres, y cuando crecen poblaciones susceptibles (por ejemplo, gente infectada con SIDA o expuesta excesivamente a la luz del sol) . Por lo tanto, existe una demanda tremenda para nuevos métodos y composiciones que pueden utilizarse para tratar pacientes con cáncer.
Muchos tipos de cánceres se asocian con nueva formación de vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis . Varios de los mecanismos implicados en la angiogénesis inducida por tumor se han elucidado. El más directo de estos mecanismos es la secreción por las células tumorales de citocinas con propiedades angiogénicas . Ejemplos de estas citocinas incluyen el factor de crecimiento fibroblástico ácido y básico (a, b-FGF) , angiogenina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , y TNF-a. Alternativamente, las células tumorales pueden liberar péptidos angiogénicos a través de la producción de proteasas y el rompimiento subsecuente de la matriz extracelular donde algunas citocinas se almacenan (por ejemplo, b-FGF) . La angiogénesis también puede inducirse indirectamente a través del reclutamiento de células inflamatorias (en particular macrófagos) y la liberación subsecuente de citocinas angiogénicas (por ejemplo, TNF- , b-FGF) .
El linfoma se refiere a cánceres que se originan en el sistema linfático. El linfoma se caracteriza por neoplasmas malignos de linfocitos B y linfocitos T (es decir, células B y células T) . El linfoma generalmente comienza en los nodulos linfáticos o recolecciones de tejido linfático en órganos incluyendo, pero sin limitarse a, el estómago o intestinos.
El linfoma puede implicar la médula y la sangre en algunos casos . El linfoma puede propagarse de un sitio a otras partes del cuerpo.
El tratamiento de diversas formas de linfomas se describe, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos no. 7,468,363, la totalidad de la cual se incorpora en la presente para referencia. Tales linfomas incluyen, pero no se limitan a, linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, linfoma de célula B cutánea, linfoma de célula B activada, linfoma difuso de célula B grande (DLBCL) , linfoma de células del manto (MCL) , linfoma de centro folicular, linfoma transformado, linfoma linfocitico de diferenciación intermedia, linfoma linfocitico intermedio (ILL) , linfoma linfocitico difuso mal diferenciado (PDL) , , linfoma centrocltico, linfoma difuso de células pequeñas hendidas (DSCCL) , linfomas de células T periféricas (PTCL) , linfoma de células T cutáneas y linfoma de zona de manto y linfoma folicular de bajo grado.
El linfoma de no Hodgkin (NHL) es el quinto cáncer más común tanto para hombres como mujeres en los Estados Unidos, con un estimado de 63,190 nuevos casos y 18,660 muertes en 2007. Jemal A, et al., CA Cáncer J Clin 2007; 57(l):43-66. La probabilidad de desarrollar NHL incrementa con la edad y la incidencia de NHL en las personas mayores ha aumentado constantemente en los últimos diez años, provocando preocupación con la tendencia de la edad de la población de los Estados Unidos. Jd. Clarke C A, et al. Cáncer 2002; 94 (7) :2015-2023.
El linfotna difuso de célula B grande (DLBCL) cuenta para aproximadamente un tercio del linfoma de no Hodgkins. Mientras que algunos pacientes con DLBCL se curaron con quimioterapia tradicional, el resto murió de la enfermedad. Los fármacos anticáncer provocan el agotamiento rápido y persistente de linfocitos, posiblemente por la inducción de apoptosis directa en células T y B maduras. Véase K. Stahnke . et al, Blood 2001, 98:3066-3073. El conteo absoluto de linfocitos (ALC) ha mostrado ser un factor de pronóstico en el linfoma folicular de no Hodgkin y resultados recientes han sugerido que el ALC en la diagnosis es un factor de pronóstico importante en el linfoma difuso de célula B grande. Véase D. Kim et al., Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part 1. Vol 25, No. 18S (Junio 20 Suplemento), 2007: 8082.
La leucemia se refiere a neoplasmas malignos de los tejidos que forman la sangre. Diversas formas de leucemias se describen, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos no. 7,393,862 y la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos no. 60/380,842, presentada el 17 de mayo de 2002, la totalidad de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Aunque según se informa que los virus provocan diversas formas de leucemia en animales, las causas de leucemia en humanos son en gran medida desconocidas. The Merck Manual, 944-952 (17a ed. 1999) . La transformación a enfermedad maligna típicamente ocurre en una sola célula a través de dos o más etapas con proliferación subsecuente y expansión clonal . En algunas leucemias, las translocaciones cromosómicas específicas se han identificado con la morfología celular leucémica consistente y características clínicas especiales (por ejemplo, translocaciones de 9 y 22 en la leucemia mielocítica crónica, y de 15 y 17 en la leucemia, promielocítica aguda) . Las leucemias agudas son predominantemente poblaciones de células no diferenciadas y las leucemias crónicas forman células más maduras .
Las leucemias agudas se dividen en los tipos linfoblástico (ALL) y no linfoblástico (ANLL) . The Merck Manual, 946-949 (17a ed. 1999) . Además pueden subdividirse por su apariencia morfológica y citoquímica de acuerdo con la clasificación Francesa-Americana-Británica (FAB) o de acuerdo con su tipo y grado de diferenciación. El uso de anticuerpos monoclonales de antígeno mieloide específicos de células B y T son más útiles para la clasificación. ALL es predominantemente una enfermedad infantil que se establece por hallazgos de laboratorio y examen de la médula ósea. ANLL, también conocida como una leucemia mielógena aguda o leucemia mieloblástica aguda (A L) , aparece en todas las edades y es la leucemia aguda más común entre los adultos: está usualmente en forma asociada con la irradiación como un agente causal .
Las leucemias crónicas se describen como linfocíticas (CLL) o mielocíticas (CML) . The Merck, Manual, 949-952 (17a ed. 1999) . La CLL se caracteriza por la aparición de linfocitos maduros en sangre, médula ósea, y órganos linfoides. La característica distintiva de la CLL es una linfocitosis absoluta y sostenida (> 5.000/uD y un incremento de linfocitos en la médula ósea. La mayoría de los pacientes con CLL también tienen expansión clonal de linfocitos con características de células B. La CLL es una enfermedad de la mediana edad o la vejez. En la CML, el rasgo característico es la predominancia de células granulocíticas de todas las etapas de diferenciación en sangre, médula ósea, hígado, bazo, y otros órganos. En los pacientes sintomáticos el diagnóstico, el conteo total de glóbulos blancos (WBC) es usualmente alrededor de 200, 000/ L, pero puede alcanzar 1, 000, OOO/^L. La CML es relativamente fácil de diagnosticar debido a la presencia del cromosoma Philadelphia .
Además de la categorizacion aguda y crónica, los neoplasmas también se categorizan basados en las células que dan lugar a tal trastorno en el precursor o en la periferia. Véase por ejemplo, la publicación de patente de los Estados Unidos no. 2008/0051379, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los neoplasmas precursores incluyen los ALL y linfomas linfoblásticos y aparecen en los linfocitos antes que se hayan diferenciado en ya sea una célula T ó B. Los neoplasmas periféricos son aquellos que aparecen en los linfocitos que se han diferenciado en ya sea células T o B. Tales neoplasmas periféricos incluyen, pero no se limitan a, CLL de célula B, leucemia prolinfocítica de célula B, linforna linfoplasraacítico, linforna de células del manto, linforna folicular, tejido linfoide asociado con la mucosa del linforna de célula B de la zona marginal extranodal, linforna de zona marginal extranodal, linforna de zona marginal esplénica, leucemia de células pilosas, plasmacitoma, linforna difuso de célula B grande y linforna de Burkitt. En más del 95 por ciento de los casos CLL, la expansión clonal es dde un linaje de célula B. Véase Cáncer: Principies & Practice of Oncology (3a Edición) (1989) (pp. 1843-1847) . En menos del 5 por ciento de los casos CLL, las células tumorales tienen un fenotipo de célula T. A pesar de estas clasificaciones, sin embargo, la alteración patológica de la hematopoyesis normal es la característica distintiva de todas las leucemias.
El mieloma múltiple (MM) es un cáncer de las células plasmáticas en la médula ósea. Normalmente, las células plasmáticas producen anticuerpos que juegan un papel clave en la función inmune. Sin embargo, el crecimiento no controlado de estas células conduce a dolor óseo y fracturas, anemia, infecciones, y otras complicaciones. El mieloma múltiple es la segunda enfermedad maligna hematológica más común, aunque las causas exactas del mieloma múltiple permanecen desconocidas . El mieloma múltiple provoca altos niveles de proteínas en la sangre, orina, y órganos, incluyendo pero no limitándose a la proteína M y otras inmunoglobulinas (anticuerpos), albúmina, y beta-2-microglobulina . La proteína M, corta para la proteína monoclonal, también conocida como paraproteína, es una proteína particularmente anormal producida por las células plasmáticas de mieloma y pueden encontrarse en la sangre u orina de al menos todos los pacientes con mieloma múltiple.
Los síntomas esqueléticos, incluido el dolor óseo, están entre los síntomas clínicamente más significativos de mieloma múltiple. Las células plasmáticas malignas liberan factores estimulantes de osteoclastos (incluyendo IL-1, IL-6 y TNF) que provocan que el calcio se lixivie de los huesos provocando lesiones líticás; la hipercalcemia es otro síntoma. Los factores estimulantes de osteoclastos, también referidos como citocinas, pueden prevenir la apoptosis, o muerte de las células de mieloma. Cincuenta por ciento de los pacientes tienen lesiones esqueléticas relacionadas con el mieloma radiológicamente detectable en la diagnosis. Otros síntomas clínicos comunes para mieloma múltiple incluyen polineuropatia, anemia, hiperviscosidad, infecciones, e insuficiencia renal.
Los tumores sólidos son masas anormales de tejido que pueden, pero usualmente no contienen quistes o áreas líquidas. Los tumores sólidos pueden ser benignos (sin cáncer) , o malignos (cáncer) . Diferentes tipos de tumores sólidos son nombrados por el tipo de células que los forman. Ejemplos de tipos de tumores sólidos incluyen, pero no se limitan a melanoma maligno, carcinoma suprarrenales, carcinoma de mama, cáncer de célula renal, carcinoma del páncreas, carcinoma de célula no pequeña de pulmón (NSCLC) y carcinoma primario desconocido. Los fármacos comúnmente administrados a pacientes con diversos tipos o etapas de tumores sólidos incluyen, pero no se limitan a, Celebrex, etopósido, ciclofosfamida, docetaxel, apecitabina,, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF, o una combinación de los mismos.
Mientas los pacientes que logran una remisión complete después de la terapia inicial tienen una Buena oportunidad para curarse, menos del 10% de estos no responde o logra una cura para la reincidencia o una respuesta que dure más de 3 años. Véase Cerny T, el al., Ann Oncol 2002; 13 Suppl 4:211-216.
El rituximab es conocido por agotar las células B huésped normales. Véase M. Aklilu et al., Annals of Oncology 15: 1 109-11 14, 2004. Los efectos inmunológicos a largo plazo del agotamiento de células B con rituximab y las características de la reconstitución del grupo de células B en pacientes con linfoma no están bien definidos, debido al amplio uso de esta terapia. Véase Jennifer H. Anolik et al., Clinical Immunology, vol . 122, emisión 2, febrero de 2007, páginas 139-145.
El procedimiento para los pacientes con enfermedad reincidente o refractaria depende en gran medida de los tratamientos experimentales seguidos por el trasplante de células madre, que no pueden ser adecuadas a pacientes con un mal estado por rendimiento edad avanzada. Por lo tanto, existe una demanda tremenda para nuevos métodos que puedan utilizarse para tratar pacientes con NHL.
Se ha establecido el vínculo entre el cáncer y un metabolismo celular alterado. Véase Cairns . R.A., et al. Nature Rev. , 2011, 11:85-95. El entendimiento del metabolismo de la célula tumoral y los cambios genéticos asociados del mismo pueden llevar a la identificación de métodos mejorados de tratamiento del cáncer. Id. Por ejemplo, la sobrevivencia y proliferación de .células tumorales a través de un metabolismo incrementado de glucosa se ha enlazado a la ruta PI3, por lo que las mutaciones, en los genes supresores de tumor tales como PTEN, activan el metabolismo de la célula tumoral. Id. AKT1 {a.k.a. , PKB) que estimula el metabolismo de la glucosa asociado con el crecimiento de la célula tumoral por diversas interacciones con PFKFB3 , ENTPD5 , mTOR y TSC2 [a.k.a., tuberina) . Id.
Los factores HIFl y HIF2 de la transcripción son en gran parte responsables de la respuesta celular para condiciones de poco oxígeno a menudo asociadas con tumores. Id. Una vez activado, HIFl promueve la capacidad de la célula tumoral para llevar a cabo la glicólisis. Id. Por lo tanto, la inhibición de HIFl puede alentar o invertir el metabolismo de la célula tumoral. La activación de HIFl se ha enlazado a P13K, proteínas supresoras de tumor tales como VHL, succinato deshidrogenasa (SDH) y fumarato hidratasa. Id. El factor MYC de transcripción oncogénica también puede estar enlazado con el metabolismo de la célula tumoral, específicamente glicólisis. Id. El MYC también promueve la proliferación celular mediante rutas metabólicas de glutamina. Id.
La proteína cinasa activada por AMP (AMP) funciona como un punto de verificación metabólico que las células tumorales deben superar con el fin de proliferar.
Id. Diversas mutaciones se han identificado que suprimen la señalización AMPK en células tumorales. Véase Shackelford, D.B. & Shaw, R.J., iVature Rev. Cáncer, 2009, 9: 563-575. El STK11 se ha identificado como un gen supresor de tumor relacionado con el papel de AMPK. Véase Cairns, R.A. , et al. Nature Rev. , 2011, 11:85-95.
El factor p53 de la transcripción, un supresor de tumor, también tiene un papel importante en la regulación del metabolismo celular. Id. La pérdida de p53 en células tumorales puede ser un contribuyente significativo para los cambios del metabolismo de la célula tumoral a la ruta glicolítica. Id. El factor OCT1 de la transcripción, otro objetivo potencial para las quimioterapias, puede cooperar con p53 en regular el metabolismo de la célula tumoral. Id.
El piruvato cinasa M2 (PKM2) promueve cambios en el metabolismo celular que confiere ventajas metabólicas para las células cancerosas al soportar la proliferación celular. Id. Por ejemplo, se ha encontrado que las células cancerosas de pulmón que expresan PKM2 sobre PKM1 tienen tal ventaja. Id. En la clínica, PKM2 se ha identificado como que se sobre expresa en un número de tipos de cáncer. Id. Por lo tanto, PK 2 puede ser un biomarcador útil para la detección temprana de tumores .
Las mutaciones en las isocitrato deshidrogenasas IDH1 y IDH2 se han enlazado a la tumorogénesis , específicamente, en glioblastoma y leucemia mieloide aguda. Véase Mardis, E.R. et al., N. Engl. J. Med, 2009, 361 : 1058-1066; Parsons, D.W. et al, Science, 2008, 321 : 1807-1812.
La incidencia de cáncer continúa aumentando a medida que envejece la población en general, cuando nuevos cánceres se desarrollan, y cuando crecen las poblaciones susceptibles (por ejemplo, personas infectadas con SlDA, la edad avanzada o excesivamente expuestas a la luz solar) . Por lo tanto, existe una gran demanda para nuevos métodos, tratamientos y composiciones que puedan utilizarse para tratar pacientes con cáncer incluido pero no limitado a aquellos con linfoma, NHL, mieloma múltiple, AML, leucemias, y tumores sólidos.
En consecuencia, los compuestos que pueden controlar y/o inhibir la angiogénesis no deseada o inhibir el rendimiento de ciertas citocinas, incluyendo TNF-a, pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de diversas formas de cáncer. 2.2 MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE CÁNCER La terapia actual de cáncer puede implicar cirugía, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento por radiación para erradicar células neoplásicas en un paciente (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstcin and Federman, eds., Capítulo 12, Sección IV) . Recientemente, la terapia de cáncer también podría implicar terapia biológica o inmunoterapia . Todos estos procedimientos pueden plantear inconvenientes importantes para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede contraindicarse debido a la salud de un paciente o no puede aceptarse por el paciente. Además, la cirugía no puede remover completamente el tejido neoplásico. La terapia de radiación solo es efectiva cuando el tejido neoplásico muestra una alta sensibilidad a la radiación que el tejido normal . La terapia de radiación a menudo también puede provocar efectos secundarios serios . La terapia hormonal rara vez se da como un sólo agente. Aunque la terapia hormonal puede ser efectiva, a menudo se utiliza para prevenir o retrasar la recurrencia de cáncer después que otros tratamientos han removido la mayoría de células cancerosas . Ciertos biológicos y otras terapias se limitan en número y pueden producir efectos secundarios tales como salpullido o inflamación, síntomas similares a gripa, incluyendo fiebre, escalofríos y fatiga, problemas en el tracto digestivo o reacciones alérgicas.
Con respecto a la quimioterapia, existe una variedad de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento de cáncer. Un número de quimioterapéuticos para cáncer actúa al inhibir la síntesis de ADN, ya sea al inhibir directa o indirectamente la biosíntesis de los precursores de desoxirribonucleótido trifosfato, para prevenir la replicación del ADN y división celular simultánea. Gilman et al, Goodman y Gilman's: The Phar acological Basis of Therapeutics, décima Ed. (McGraw Hill, Nueva York) .
Debido a la disponibilidad de una variedad de agentes quimioterapéuticos , la quimioterapia tiene muchos inconvenientes. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds . , ch. 12, sect . 10, 1998. Aunque todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia provoca efectos secundarios significativos y a menudo peligrosos incluyendo náusea severa, depresión de la médula ósea, e inmunosupresión . Adicionalmente, aún con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. En efecto, aquellas células resistentes a los agentes quimioterapéuticos particulares utilizados en el protocolo de tratamiento a menudo prueban ser resistentes a otros fármacos, aún si aquellos agentes actúan por mecanismos diferentes de aquellos fármacos utilizados en el tratamiento específico. Este fenómeno se refiere como resistencia a múltiples fármacos. Debido a la resistencia a los fármacos, muchos cánceres demuestran refractaria a los protocolos de tratamiento quimioterapéutico estándares.
Existe una necesidad significativa para métodos efectivos y seguros de tratar, prevenir y manejar el cáncer, en particular para cánceres que son refractarios a los tratamientos estándar, tales como cirugía, terapia de radiación, quimioterapia y terapia hormonal, mientras que reducen o evitan las toxicidades y/o efectos secundarios asociados con las terapias convencionales . 2 · 3 CEREBLON La proteína Cereblon (CRBN) es una proteína de 442 aminoácidos conservada de planta a humano. En humanos, el gen CRBN se ha identificado como un gen candidato de un retraso mental no sindromático recesivo autosómico (ARNSMR) . Véase Higgins, J J. et al, Neurology, 2004, 63:1927-1931. El CRBN se caracterizó inicialmente como una nueva proteína que contenía RGS que interactuaba con una proteína (SLOl) del canal de potasio activada por calicó en el cerebro de rata, y que después se mostró para interactuar con un canal de cloro (CIC-2) activado por voltaje en la retina con AMP 7 y DDBI. Véase Jo, S. et al., J. Neurochem, 2005, 94: 1212-1224; Hohberger B. fc al., FEBS Lett, 2009, 583:633-637; Angers S. et al., iVature, 2006, 443 : 590-593. La DDBI se identificó originalmente como una proteína de reparación de la escisión de nucleótidos que se asocia con la proteína 2 (DDB2) de unión al ADN dañado. Su actividad defectuosa provoca la reparación del defecto en los pacientes con el grupo E complementario de xeroderma pigmentosum (XPE) . La DDB1 también parece funcionar como un componente de numerosos complejos de la proteína ubiquitina ligasa E3 (DDB1-CUL4 -X-bloque) DCX distintos que median la ubiquitinación y degradación proteosomal subsecuente de las proteínas objetivo. CRBN también se ha identificado como un objetivo para el desarrolla de agentes terapéuticos para enfermedades de la corteza cerebral. Véase WO 2010/137547 Al .
Cereblon recientemente se ha identificado como un objetivo molecular clave que se une a la talidomida que provoca defectos de nacimiento. Véase Ito, T. et al., Science, 2010, 327: 1345-1350. La DDB1 se encontró por interactuar con CRBN y por lo tanto, se asoció indirectamente con la talidomida. Por otra parte, la talidomida es capaz de inhibir la auto-ubiquitinación de CRBN in vitro, sugiriendo que la talidomida es un inhibidor de ubiquitina ligasa E3. Cabe destacar, que esta actividad se inhibió por la talidomida en células de tipo silvestre, pero no en células con sitios de unión CRBN mutados que previenen la unión de talidomida. El sitio de unión a la talidomida se mapeó para una región del aminoácido 104 C-terminal altamente conservado en CRBN. Los mütantes puntuales individuales en CRBN, Y384A y W386A ambos fueron defectuosos para unirse a la talidomida, con el mutante de doble punto que tiene la actividad de unión a la talidomida más baja. Un enlace entre CRBN y el efecto teratogénico de la talidomida se confirmó en modelos animales de embriones de peces cebra y pollos. Entendiendo la talidomida y otros objetivos de fármacos que permitirán la definición de los mecanismos moleculares de eficacia y/o toxicidad y pueden conducir a fármacos con eficacia mejorada y perfiles de toxicidad. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente métodos para tratar y prevenir el cáncer, incluyendo el cáncer primario y metastático, así como el cáncer que es refractario o resistente a la quimioterapia convencional, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, que tiene la estructura de la Fórmula I : o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo como un solo agente o como parte de una terapia de combinación.
También se proporcionan en la presente métodos de manejar el cáncer (por ejemplo, prevenir su recurrencia, o prolongar el tiempo de remisión) , que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal manejo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo.
Se proporcionan además en la presente métodos para tratar, prevenir, o manejar el cáncer, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, prevención, o manejo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4ií-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo; en combinación con una terapia utilizada convencionalmente para tratar, prevenir, o manejar el cáncer. Ejemplos de tales terapias convencionales incluyen, pero no se limitan a, cirugía, quimioterapia, terapia de radiación, terapia hormonal, terapia biológica, e inmunoterapia .
Se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir, o manejar el cáncer, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, prevención, o manejo 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, én una cantidad que es suficiente para proporcionar una concentración plasmática del compuesto en estado estable, de alrededor de 0.001 a aproximadamente 100 µ?. En otra modalidad, la cantidad es suficiente para proporcionar una concentración plasmática pico del compuesto en estado estable, de alrededor de 0.001 a aproximadamente 100 µ?. En otra modalidad, la cantidad es suficiente para proporcionar una concentración plasmática a través del compuesto en estado estable, de alrededor de 0.01 a aproximadamente 100 µ?. En otra modalidad, la cantidad es suficiente para proporcionar un área bajo la curva (AUC) del compuesto, que oscila alrededor de 100 a aproximadamente 100,000 ng*hr/mL .
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento o manejo de linfoma, mieloma múltiple, leucemia, y tumores sólidos.
En algunas modalidades, el linfoma se selecciona del grupo que consiste de linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, linfornas relacionados con SIDA, linfoma anaplásico dé célula grande, linfoma angioinmunoblástico, linfoma de célula NK blástico, linfoma de Burkitt, linfoma similar a Burkitt (linfoma de células pequeñas no hendidas, linfoma linfocítico pequeño, linfoma de célula T cutánea, linfoma difuso de célula B grande, linfoma de célula T tipo enteropatia, linfoma linfoblástico, linfoma de células del manto, linfoma de zona marginal, linfoma de célula T nasal, linfoma pediátrico, linfornas de células T periféricas, linfoma primario del sistema nervioso central, linfornas transformados, linfornas de células T relacionados con el tratamiento y macroglobulinemia de Waldenstrom.
En algunas modalidades, la leucemia se selecciona del grupo que consiste de leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia de célula T, leucemia mieloide crónica (CML) , leucemia linfocítica crónica (CLL) y leucemia linfoblástica aguda (ALL) .
En algunas modalidades, el tumor sólido se selecciona del grupo que consiste de melanoma, tumores de cabeza y cuello, carcinoma de mama, carcinoma de célula no pequeña de pulmón, carcinoma ovárico, carcinoma pancreático, carcinoma de próstata, carcinoma colorrectal, y carcinoma hepatocelular .
En algunas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento o manejo de linfoma de no Hodgkins, incluyendo pero no limitados a, linfoma difuso de célula B grande (DLBCL) , utilizando factores de pronóstico .
En algunas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para el uso de biomarcadores de genes y proteínas como predicción de la sensibilidad clínica al linfoma, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, AML, y/o tumores sólidos y respuesta del paciente al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo.
Los métodos proporcionados en la presenté abarca métodos para detectar o identificar cáncer en pacientes, por ejemplo, linfoma, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, AML, y tumor sólido en pacientes, para el tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo. En particular, se proporcionan en la presente métodos para seleccionar pacientes que tienen un alto índice de respuesta a la terapia con 3- (5-ámino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona.
En una modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la respuesta de tumor para el tratamiento en a linfoma, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, AML o tumor sólido en un paciente, el método comprende obtener tejido tumoral del paciente, purificar la proteína o AR del tumor, y medir tía presencia o ausencia de un biomarcador medianté, por ejemplo, el análisis de expresión de proteína o gen. La expresión monitoreada puede ser, por ejemplo, expresión de ARNm o expresión de proteína.
En ciertas modalidades, el biomarcador es un gen asociado con un fenotipo de célula B activada de DLBGL. Los genes se seleccionan del grupo que consiste de IRF4/MU 1, FOXP1, SPIB, CARP11 y BLIMP/PDRM1. En una modalidad, el biomarcador es NF-KB.
En una modalidad, el ARNm o proteína se purifica del tumor y la presencia o ausencia de un biomarcador se mide por el análisis de expresión del gene o proteína. En ciertas modalidades, la presencia o ausencia de un biomarcador se mide por PCR cuantitativa en tiempo real (QRT-PCR) , microdisposición, citometría de flujo o inmunofluorescencia . En otras modalidades, la presencia o ausencia de un biomarcador se mide por metodologías a base de análisis inmunosorbente ligado a enzima (ELISA) u otros métodos similares conocidos en la técnica.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la respuesta de tumor para el tratamiento en un paciente con linfoma de no Hodgkin, el método comprende obtener células tumorales del paciente, cultivar las células en presencia o ausencia de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, purificar la proteína o ARN de las células cultivadas, y medir la presencia o ausencia de un biomarcador mediante, por ejemplo, el análisis de expresión de proteína o gen. La expresión monitoreada puede ser, por ejemplo, la expresión de ARNm o expresión de proteína.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para monitorear la respuesta de tumor para 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona en el tratamiento de un linfoma, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, A L o tumor sólido en un paciente. El método comprende obtener una muestra biológica del paciente, medir la expresión de un biomarcador en la muestra biológica, administrar 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3 - il) -piperidin-2 , 6-diona al paciente, después obtener una segunda muestra biológica del paciente, medir la expresión del biomarcador en la segunda muestra biológica, y comparar los niveles de expresión, dónde un nivel incrementado de la expresión del biomarcador después del tratamiento indica la probabilidad de una respuesta efectiva de tumor. En una modalidad, un nivel reducido de la expresión del biomarcador después del tratamiento indica la probabilidad de una respuesta efectiva de tumor. La expresión del biomarcador monitoreada puede ser, por ejemplo, la expresión de ARNm o la expresión de proteína. La expresión en la muestra tratada puede incrementar, por ejemplo, por aproximadamente 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, o más.
En aún otra modalidad, se proporciona un método para monitorear el cumplimiento del paciente con un protocolo de tratamiento del fármaco. El método comprende obtener una muestra biológica del paciente, medir el nivel de expresión de al menos un biomarcador en la muestra, y determinar si el nivel de expresión se incrementa o reduce en la muestra del paciente comparada con el nivel de expresión en un control de muestra no tratada, en donde una expresión incrementada o reducida indica el cumplimiento del paciente con el protocolo de tratamiento del fármaco.
En una modalidad, se incrementa la expresión de uno o más biomarcadores . La expresión del biomarcador monitoreado puede ser, por ejemplo, la expresión de ARNm o la expresión de proteína. La expresión en la muestra tratada puede incrementar, por ejemplo, por aproximadamente 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, o más.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la sensibilidad al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona en un linfoma, linfoma de no Hodgkin, miéloma múltiple, leucemia, AML o tumor sólido en un paciente. En una modalidad, el paciente es un paciente con linfoma de no Hodgkin, específicamente, un paciente con DLBCL. El método comprende obtener una muestra biológica del paciente, opcionalmente aislar o purificar el ARNm de la muestra biológica, amplificar los transcriptos de ARNm mediante, por ejemplo, RT-PCR, donde un mayor nivel de referencia de un biomarcador específico indica una probabilidad mayor de que el cáncer será sensible al tratamiento con 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-dioñá. En ciertas modalidades, el biomarcador es un gen asociado con un fenotipo de célula B activada. Los genes se seleccionan del grupo que consiste de IRF4/MUM1. F0XP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRMl .
También se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento o manejo de cáncer con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona utilizando CRBN xomo un factor de predicción o pronóstico. En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para detectar o identificar cáncer en pacientes para el tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona utilizando niveles de CRBN como un factor de predicción o pronóstico. En algunas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para seleccionar pacientes que tienen un alto índice de respuesta a la terapia con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2, 6-diona utilizando niveles de CRBN como un factor de predicción o pronóstico.
En una modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir una respuesta del paciente al tratamiento de cáncer con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona, el método comprende obtener material biológico del paciente, y medir la presencia o ausencia de CRBN.
En una modalidad, El método comprende obtener células cancerosas del paciente, cultivar las células en presencia o ausencia de 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona, purificar la proteína o ARN de las células cultivadas, y medir la presencia o ausencia de un biomarcador mediante el análisis de la expresión de proteína o gen. La expresión monitoreada puede ser, por ejemplo, la expresión de AR m o la expresión de proteína. En una modalidad, el cáncer es linfoma, leucemia, mieloma múltiple, tumor sólido, linfoma de no Hodgkin o melanoma.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para monitorear la respuesta de tumor para el tratamiento con fármaco en un paciente con cáncer. El método comprende obtener una muestra biológica del paciente, medir la expresión de un biomarcador en la muestra biológica, administrar uno o más fármacos al paciente, después obtener una segunda muestra biológica del paciente, medir la expresión del biomarcador en la segunda muestra biológica, y comparar los niveles de expresión, donde un nivel incrementado de la expresión del biomarcador después del tratamiento indica la probabilidad de una respuesta efectiva de tumor. En una modalidad, el cáncer del paciente es un paciente con linfoma, leucemia, mieloma múltiple, tumor sólido, linfoma de no Hodgkin o melanoma.
En una modalidad, un nivel reducido de la expresión del biomarcador después del tratamiento indica la probabilidad de una respuesta efectiva de tumor. La expresión del biomarcador monitoreado puede ser, por ejemplo, la expresión de ARNm o la expresión de próteína. La expresión en la muestra tratada puede incrementar, por ejemplo, por aproximadamente 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, o más. En una modalidad, el tumor es un linfoma, leucemia, mieloma múltiple, tumor sólido, linfoma de no Hodgkin o melanoma.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la sensibilidad al tratamiento con fármaco en un paciente con cáncer, específicamente, un paciente con mieloma múltiple o linfoma de no Hodgkin. El método comprende obtener una muestra biológica del paciente, opcionalmente aislar o purificar el ARNm de la muestra biológica, amplificar los transcriptos de ARNm mediante, por ejemplo, RT-PCR, donde un mayor nivel de referencia de un biomarcador específico indica una probabilidad mayor de que el cáncer será sensible al tratamiento con un fármaco. En ciertas modalidades, el biomarcador es un gen o proteína asociado con mieloma múltiple o linfoma de no Hodgkin. En una modalidad, los genes son aquellos asociados con CRBN y se seleccionan del grupo que consiste de DDB1, DDB2 , GS 3B, CUL4A, CUL4B, XBP-1, FAS 1, RANBP6, DUS3L, PHGDH, AMP, IRF4 y NF B. En otra modalidad, los genes se seleccionan del grupo que consiste de DDB1, DDB2 , IRF4 y NFKB.
En una modalidad, identificar un paciente que tiene linfoma, leucemia, mieloma múltiple, un tumor sólido, linfoma de no Hodgkin, linfoma difuso de célula B grande o melanoma sensible al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4- oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona; la identificación de un gen o proteína asociado con CRBN en donde la presencia del gen o proteína asociado con CRBN es indicativo de linfoma, leucemia, mieloma múltiple, un tumor sólido, linfoma de no Hodgkin, linfoma difuso de célula B grande o melanoma sensible al tratamiento con 3 - (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona. En una modalidad, el gen o proteína asociado con CRBN se selecciona del grupo que consiste de DDBl, DDB2 , IRF4 y NFKB.
En una modalidad, identificar un paciente que tiene linfoma, leucemia, mieloma múltiple, un tumor sólido, linfoma de no Hodgkin o melanoma sensible al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4tf-quinazolin-3-il) -pipéridin-2,6-diona comprende medir el nivel de actividad de CRBN en el paciente. En otra modalidad, medir el nivel de actividad de CRBN en el paciente comprende medir DDBl, DDB2, IRF4 y/o NFKB en células obtenidas del paciente.
En una modalidad, se proporciona en la presente un método para el tratamiento o manejo de linfoma de no Hodgkin, que comprende: (i) identificar un paciente que tiene linfoma, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, AML o un tumor sólido sensible al tratamiento con 3 - ( 5-amino-2 -metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona; y (ii) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato (por ejemplo, hidrato) de la misma.
En una modalidad, el paciente tiene linfomá de no Hodgkin. En una modalidad, el linfoma de no Hodgkin es linfoma difuso de célula B grande. En otra modalidad, el linfoma de no Hodgkin es del fenotipo de célula B activada.
En una modalidad, identificar un paciente que tiene linfoma de no Hodgkin sensible al tratamiento con 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4fí-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona que comprende la identificación de un gen asociado con el fenotipo de célula B activada. En una modalidad, el gen asociado con el fenotipo de célula B activada se selecciona del grupo que consiste de IRF4/MUM1 , FOXP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1.
En una modalidad, identificar un paciente que tiene linfoma de no Hodgkin sensible al tratamiento con 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4Jí-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona que comprende medir el nivel de actividad de NF B en el paciente. En otra modalidad, medir el nivel de actividad de NFKB en el paciente comprende medir el nivel de actividad de NFKB de referencia en células tumorales obtenidas del paciente.
También se proporcionan en la presente kits útiles para predecir la probabilidad de tratamiento efectivo de un linfoma, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, AML o para tratar un tumor sólido o para monitorear la efectividad de un tratamiento con 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona. El kit comprende un soporte sólido, y medios para detectar la expresión de proteína de al menos un biomarcador en una muestra biológica. Tal kit puede emplear, por ejemplo, una tira reactiva, una membrana, un chip, un disco, una tira de prueba, un filtró, una microesfera, un portaobjetos, una placa de pozos múltiples, o una fibra óptica. El soporte sólido del kit puede ser, por ejemplo, un plástico, silicio, un metal, una resina, vidrio, una membrana, una partícula, un precipitado, un gel, un polímero, una hoja, una esfera, un polisacárido, un capilar, una película, una placa, o un portaobjetos. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, un cultivo celular, una línea celular, un tejido, un tejido oral, tejido gastrointestinal, un órgano, un organelo, un fluido biológico, una muestra sanguínea, una muestra de orina, o una muestra de piel. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, una biopsia de nodulo linfático, una biopsia de médula ósea, o una muestra de células tumorales en sangre periférica.
En una modalidad adicional, se proporciona en la presente un kit útil para predecir la probabilidad de un tratamiento efectivo o para monitorear la efectividad de un tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona. El kit comprende un soporte sólido, ácidos nucleicos en contacto con el soporte, donde los ácidos nucleicos son complementarios para al menos 20, 50, 100, 200, 350, o más bases de ARNm, y medios para detectar la expresión del ARNm en una muestra biológica.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un kit útil para predecir la probabilidad de un tratamiento efectivo o para monitorear la efectividad de un tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4íí-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona. El kit comprende un soporte sólido, al menos un ácido nucleico en contacto con el soporte, donde el ácido nucleico es complementario para al menos 20, 50, 100, 200, 350, 500, o más bases de ARNm, y medios para detectar la expresión del ARNm en una muestra biológica.
En ciertas modalidades, los kits proporcionados en la presente emplean medios para detectar la expresión de un biomarcador mediante PCR cuantitativa en tiempo real (QRT-PCR) , microdisposición, citometría de flujo o inmunofluorescencia. En otras modalidades, la expresión del biomarcador se mide por metodologías basadas en ELISA u otros métodos similares conocidos en la técnica.
También se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente 1 a 1,000 mg de 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4íí-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos de las mismas.
Además se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente l a 1,000 mg de 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos de las mismas; y uno o más ingredientes activos adicionales. En ciertas modalidades, uno o más ingredientes activos adicionales se seleccionan de oblimersen, melfalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, un inhibidor de cox-2, topotecan, pentoxifilina, ciprofloxacina, taxotere, iritótecan, dexametasona, doxorubicina, vincristina, IL2 , IFN, dacarbazina, Ara-C, vinorelbina e isotretinoina.
También se proporcionan en la presente kits útiles para predecir la probabilidad de un tratamiento efectivo de un linfoma, leucemia, mieloma múltiple, un tumor sólido, linfoma de no Hodgkin, linfoma difuso de célula B grande o melanoma o para monitorear la efectividad de un tratamiento con uno o más fármacos, por ejemplo, 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin÷2 , 6-diona. El kit comprende un soporte sólido, y medios para detectar la expresión de proteína de al menos un biomarcador en una muestra biológica. Tal kit puede emplear, por ejemplo, una tira reactiva, una membrana, un chip, un disco, una tira de prueba, un filtró, una microesfera, un portaobjetos, una placa de múltiples pozos, o una fibra óptica. El soporte sólido del kit puede ser, por ejemplo, un plástico, silicio, un metal, una resina, vidrio, una membrana, una partícula, un precipitado, un gel, un polímero, una hoja, una esfera, un polisacárido, un capilar, una película, una placa, o un portaobjetos. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, un cultivo celular, una línea celular, un tejido, un tejido oral, tejido gastrointestinal, un órgano, un organelo, un fluido biológico, una muestra sanguínea, una muestra de orina, o una muestra de piel. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, una biopsia de nodulo linfático, una biopsia de médula ósea, o una muestra de células tumorales en sangre periférica .
En otra modalidad, el kit comprende un soporte sólido, ácidos nucleicos en contacto con el soporte, donde los ácidos nucleicos son complementarios para al menos 20, 50, 100, 200, 350, o más bases de ARNm, y medios para detectar la expresión del ARm en una muestra biológica.
En ciertas modalidades, los kits proporcionados en la presente emplean medios para detectar la expresión de un biomarcador mediante PCR cuantitativa en tiempo real (QRT-PCR) , microdisposición, citometría de flujo o inmunofluorescencia . En otras modalidades, la expresión del biomarcador se mide por metodologías basadas en ELISA u otros métodos similares conocidos en la técnica.
También se proporciona en la presente un kit que comprende (i) una composición farmacéutica que comprende 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidiñ-2 , 6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, sólvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos de las mismas; y (ii) una composición farmacéutica que comprende un factor de crecimiento hematopoyético, una citocina, un agente anticáncer, un antibiótico, un inhibidor de cox-2, un agente inmunomodulador, un agente inmunosupresór, un corticosteroide , o un mutante farmacológicamente activo o derivados de los mismos, o una combinación de los mismos.
En una modalidad, se proporciona en la presente un kit que comprende (i) una composición farmacéutica que comprende 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo; y (ii) una composición farmacéutica que comprende oblimersen, melfalan, G-CSF, GM-CSF, ÉPO, un inhibidor de cox-2, topotecan, pentoxifilina, taxotere, iritotecan, ciprofloxacina, dexametasona, doxorubicina, vincristina, IL 2, IFN, dacarbazina, Ara-C, vinorelbina, o isotretinoin.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un kit que comprende (i) una composición farmacéutica que comprende 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos de las mismas; y (ii) sangre de cordón umbilical, sangre de placenta, células madre de sangre periférica, preparación de células madre hematopoyéticas o médula ósea. 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figuras 1A a ID:. Efecto inhibidor de 3-(5-amino- 2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona (Comp. Formula I) en actividad de NFKB en células DLBCL.
Figura 2: Efecto antiproliferativo de 3-(5-amino-2-metil-4 -oxo-4H-quinazolin-3 - il) -piperidin-2 , 6 -diona (Compuesto de la Fórmula I) en un ensayo basado en células DLBCL in vi tro.
Figura 3: 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4íf-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , ß-diona (Compuesto de la Fórmula I) coestimula células T y mejora el rendimiento de citocina.
Figura 4: Efecto antiangiogénico de 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4.fí-quinazolin-3-il ) -piperidin-2, 6-diona en un ensayo de propagación del cordón umbilical de humano inn vi tro.
Figuras 5A y 5B: Efecto antiproliferativo de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona en un ensayo basado en células de mieloma múltiple ( M) in vitro.
Figura 6: Inhibición del efecto antiproliferativo del tumor in vitro de 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4Jí-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona en un modelo de xenoinjerto N929.
Figuras 7A-7C: La expression de Cereblon modula los efectos de 3- ( 5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il ) -piperidin-2 , 6-diona en lineas celulares ABC-DLBCL.
Figura 8 : Caída del CRBN anulado Gl detenido inducido por- 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona.
Figuras 9A-9D : Efecto de la caída de CRBN detenida de 3- (5-amino-2-metil-4-oxo- H-quinazolin-3-il ) -piperidin- 2, 6-diona en la fosforilación de pRb y IRF-4 en células H929.
Figura 10: Actividad antiproliferativa de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona que se inhibe en células de mieloma sensibles a C BN, Figura 11: La expresión de Cereblon modula la actividad anti-invasiva de 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona .
Figuras 12A-12I: 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona inhibe la expresión de HIFl-a inducida por hipoxia en líneas celulares de tumor sólido.
Figuras 13A y 13B : 3- (5-amino-2-metil-4-Oxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona inhibe la formación de colonias de células de cáncer de mama.
Figura 14: 3- (5-amino-2-metil-4-pxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona inhibe el crecimiento de células tumorales de glioiblastoma U87. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente métodos para tratar, manejar , o prevenir el cáncer, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, manejo o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de 3- (5-amino-2-metil-4-óxo-4fl'-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos de las mismas como un sólo agente o como parte de una terapia de combinación.
En ciertas modalidades, 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrató, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra en combinación con uno o más fármacos adicionales (o "segundos agentes activos") para su uso en el tratamiento, manejo, o prevención de cáncer. Segundos agentes activos incluyen moléculas pequeñas y moléculas grandes (por ejemplo, proteínas y anticuerpos) , algunos ejemplos que se proporcionan en la presente, además de las células madre. Métodos o terapias, que pueden utilizarse en combinación con la administración del compuesto proporcionado : en la presente incluyen, pero no se limitan a, cirugía, transfusiones sanguíneas, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de radiación, y otras terapias no basadas en fármacos utilizadas actualmente para tratar, prevenir o manejar cáncer. En ciertas modalidades, el compuesto proporcionado en la presente puede utilizarse como un adyuvante de vacuna.
En algunas modalidades, los métodos proporcionados en la presente se basan, en parte, en la descripción de que la expresión de ciertos genes b proteínas asociados con ciertas células cancerosas pueden utilizarse como biomarcadores para indicar la efectividad o progreso de un tratamiento de enfermedad. Tales cánceres incluyen, pero no se limitan a, linfoma, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, leucemia mieloide aguda (AML) , y tumores sólidos, en ciertas modalidades, el cáncer es del fenotipo de célula B activado en el linfoma de no Hodgkin. En particular, estos biomarcadores pueden utilizarse para predecir, evaluar y rastrear la efectividad del tratamiento de un paciente con 3- ( 5 -amino- 2 -methy-4 -oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona.
En algunas modalidades, los métodos proporcionados en la presente se basan, en parte, en el descubrimiento que cereblon (CRBN) se asocia con las actividades anti-proliferativas de ciertos fármacos, tales como 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4í-'-quinazolin^3-il) -piperidin-2 , 6-diona. En algunas modalidades, los CRBN pueden utilizarse como un biomarcador para indicar la efectividad o progreso de un tratamiento de enfermedad con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4ii-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona. Sin limitarse por una teoría en particular, la unión de CRBN puede contribuir a o incluso requerirse para actividades antiproliferativas u otras actividades de ciertos compuestos, tales como 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona.
Sin limitarse por una teoría en particular, 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona puede mediar la inhibición del crecimiento, apoptosis e inhibición de factores angiogénicos en ciertos tipos de cáncer tales como linfoma, non-Linfoma de Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, A L, y tumores sólidos. Después de examinar la expresión de diversos genes relacionados con el cáncer en diversos tipos celulares antes y después del tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazólin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, se descubrió que los niveles de expresión de diversos genes o proteínas relacionados con cáncer pueden utilizarse como biomarcadores para predecir y monitorear los tratamientos de cáncer.
También se ha descubierto que el nivel de actividad de NF-?? es elevado en células del fenotipo de célula B activada en linfoma de no Hodgkin en relación con otros tipos de células de linfoma, y que tales células pueden ser sensibles al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona. Esto sugiere que la actividad de referencia de la actividad de NF- ? en células de linfoma puede ser un biomarcador de predicción para el tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4fí-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona en pacientes con linfoma de no Hodgkin.
Por lo tanto, en ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para predecir la respuesta de tumor para el tratamiento en un paciente con linfoma de no Hodgkin. En una modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la respuesta dé tumor para el tratamiento en un paciente con linfoma de no Hodgkin, el método comprende obtener tejido tumoral del paciente, purificar la proteína o ARN del tumor, y medir la presencia o ausencia de un biomarcador mediante, por ejemplo, análisis de la expresión de proteína o gen. La expresión monitoreada puede ser, por ejemplo, la expresión de AR m o la expresión de proteína. En ciertas modalidades, el biomarcador es un gen asociado con un fenotipo de célula B activada de DLBCL. Los genes se seleccionan del grupo que consiste de IRF4/MUM1, FOXP1 SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1. En una modalidad, el biomarcador es NF- B.
En otra modalidad, el método comprende obtener células tumorales del paciente, cultivar las células en presencia o ausencia de 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, purificar el ARN o proteína de las células cultivadas, y medir la presencia o ausencia de un biomarcador mediante, por ejemplo, el análisis de genes o la expresión de proteínas.
En ciertas modalidades, la presencia o ausencia de un biomarcador se mide mediante PCR cuantitativa en tiempo real (QRT-PCR) , microdisposición, citometría de flujo o inmunofluorescencia. En otras modalidades, la presencia o ausencia de un biomarcador se mide por metodologías basadas en ELISA u otros métodos similares conocidos en la técnica.
Los métodos proporcionados en la presente abarcan métodos para seleccionar o identificar pacientes con cáncer, por ejemplo, pacientes con linfoma de no Hodgkin, para el tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4i-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona. En particular, se proporcionan en la presente métodos para seleccionar pacientes que tienen, o que es probable que tengan, un alto índice de respuesta a una terapia con 3- (5-amino-2-métil-4-oxo-4-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona.
En una modalidad, el método comprende la identificación de pacientes que probablemente respondan a la terapia al obtener células tumorales del paciente, cultivar las células en presencia o ausencia de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, purificar el ARN o proteína de las células cultivadas, y medir la presencia o ausencia de un biomarcador especifico. La expresión monitoreada puede ser, por ejemplo, la expresión de ARNm o la expresión de proteína. La expresión en la muestra tratada puede incrementar, en algunos casos, reducirse, por ejemplo, por aproximadamente 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, o más. En ciertas modalidades, el biomarcador es un gen asociado con un fenotipo de célula B activada. Los genes se seleccionan del grupo que consiste de IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDR 1. En una modalidad, el biomarcador es NF- ?. Los niveles de expresión de referencia de estos genes pueden predecirse de la sensibilidad de un cáncer al tratamiento con 3 - (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona .
En una modalidad, la expresión de IRF4/MUM1 en células cancerosas, por ejemplo, el linfoma subtipo ABC, puede reducirse con el tratamiento de 3- (5-amino-2-métil-4-oxo-4tf-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona. En algunas modalidades, la desregulación de IRF4 por 3 - (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona puede ser un biomarcador farmacodinámico potencial.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para monitorear una respuesta de tumor al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona en un linfoma, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, AML, o un tumor sólido del paciente. El método comprende obtener una muestra biológica del paciente, medir la expresión de uno o más biomarcadores en la muestra biológica, administrar 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6 diona al paciente, después obtener una segunda muestra biológica del paciente, medir la expresión del biomarcador en la segunda muestra biológica, y comparar los niveles de expresión del biomarcador, donde un nivel incrementado de la expresión del biomarcador después del tratamiento indica la probabilidad de una respuesta efectiva de tumor. En una modalidad, un nivel reducido de la expresión del biomarcador después del tratamiento indica la probabilidad de una respuesta efectiva de tumor. En ciertas modalidades, el biomarcador es un gen asociado con un fenotipo de célula B activada de linfoma de no Hodgkin. Los genes se seleccionan del grupo que consiste de IRF4/MUM1, FOXP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1. En una modalidad, el biomarcador es NF B.
En ciertas modalidades, el método comprende medir la expresión de uno o más genes biomarcadores asociados con un fenotipo de célula B activada. Los genes se seleccionan del grupo que consiste de IRF4/MUM1, FOXP1, SPIB, CÁRD11 y BLIMP/PDRM1. La expresión monitoreada puede ser, por ejemplo, la expresión de ARNm o la expresión de proteína. La expresión en la muestra tratada puede incrementar, por ejemplo, por aproximadamente 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, o más.
En aún otra modalidad, se proporciona un método para monitorear el cumplimiento del paciente con un protocolo de tratamiento del fármaco. El método comprende obtener una muestra biológica del paciente, medir el nivel de expresión de al menos un biomarcador en la muestra, y determinar si el nivel de expresión se incrementa o, reduce en la muestra del paciente comparada con el nivel de expresión en un control de muestra no tratada, en donde una expresión incrementada o reducida indica el cumplimiento del paciente con el protocolo de tratamiento del fármaco. En una modalidad, la expresión de uno o más biomarcadores se incrementa. La expresión monitoreada puede ser, por ejemplo, la expresión de AR m o la expresión de próteína. La expresión en la muestra tratada puede incrementar, por ejemplo, por aproximadamente 1.5X, 2.0X, 3X, 5?, o más. En ciertas modalidades, el biomarcador es un gen asociado con un fenotipo de célula B activada. Los genes se seleccionan del grupo que consiste de IRF4/MUM1, FOXP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1. En una modalidad, el biomarcador es NFKB.
En otra modalidad, se proporciona un método para predecir la sensibilidad al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona en un linfoma, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, AML o un tumor sólido en un paciente. En una modalidad, el paciente es un paciente con linfoma de no Hodgkin, específicamente, un paciente con DLBCL. El método comprende obtener una muestra biológica del paciente, opcionalmente aislar o purificar el ARNm de la muestra biológica, amplificar los transcriptos de ARNm mediante, por ejemplo, RT-PCR, donde un mayor nivel de referencia de uno o más biomarcadores específicos indica una mayor probabilidad de que el cáncer será sensible al tratamiento con 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona. En una modalidad, el biomarcador es un gen asociado con un fenotipo de célula B activada seleccionado del grupo que consiste de IRF4/MUM1 , F0XP1, SPIB. CARD11 y BLIMP/PDRM1.
En otra modalidad, El método para predecir la sensibilidad al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona en un NHL, por ejemplo, un paciente con DLBCL, comprende obtener una muestra de tumor del paciente, embeber la muestra de tumor en un bloque fijo con formalina, embebido en parafina, y teñir la muestra con anticuerpos para CD20, CD10, bcl-6, IRF4/MUMI bcl-2, ciclina D2 , y/o FOXP1, como se describe en Hans et al, Blood, 2004, 103: 275-282, el cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad, la tinción para CD10, bcl-6, y IRF4/MUM-1 puede utilizarse para dividir DLBCL en subgrupos GCB y sin GCB para predecir un resultado.
En una modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la respuesta de tumor para el tratamiento en un paciente con linfoma de no Hodgkin, que comprende ; (i) obtener una muestra biológica del paciente; (ii) medir la actividad de la ruta de NF-?? en la muestra biológica; y (iii) comparar el nivel de actividad de NF- ? en la muestra biológica a la de una muestra biológica de un subtipo de linfoma de una célula B no activada; en donde un nivel incrementado de actividad de NF-?? en relación con el subtipo de células de linfoma de célula B no activada indica una probabilidad de una respuesta efectiva del tumor del paciente al tratamiento con 3- (5-amino-2-melhil-4-oxo-4H-quinazolin^3-il) -piperidin-2 , 6-diona.
En una modalidad, medir la actividad de la ruta de NF- ? en la muestra biológica comprende medir él nivel de NF- ? en la muestra biológica.
En una modalidad, se proporciona en la presente un método para monitorear la respuesta de tumor para el tratamiento en un paciente con linfoma de no Hodgkin, que comprende : (i) obtener una muestra biológica del paciente: (ii) medir el nivel de actividad de NF-?? en la muestra biológica; (iii) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o una sal, solvato o hidrato del mismo al paciente; (iv) obtener una segunda muestra biológica del paciente; (v) medir el nivel de actividad de NF-?? en la segunda muestra biológica; y (vi) comparar el nivel de actividad de F- ? en la primera muestra biológica que en la segunda muestra biológica; en donde un nivel reducido de actividad de NF-KB en la segunda muestra biológica en relación con la primera muestra biológica indica una probabilidad de una respuesta de tumor efectiva del paciente.
En una modalidad, se proporciona en la presente un método para monitorear el cumplimiento del paciente con un protocolo de tratamiento del fármaco en un paciente con linfoma de no Hodgkin, que comprende: (i) obtener una muestra biológica del paciente; (ii) medir el nivel de actividad de NF- ? en la muestra biológica; y (iii) comparar el nivel de actividad de NF-?? en la muestra biológica para un control de muestra no tratada; en donde un nivel reducido de actividad NF- ? en la muestra biológica relacionada con el control indica el cumplimiento del paciente con el protocolo de tratamiento del fármaco.
En una modalidad, el linfoma de no Hodgkin es un linfoma difuso de célula B grande. En otra modalidad, el nivel de actividad de NF- ? se mide por un análisis de inmunosorbente ligado a enzima.
En una modalidad, se proporciona en la presente un método para predecir la respuesta de tumor para el tratamiento en un paciente con linfoma de no Hodgkin, que comprende : (i) obtener una muestra biológica del paciente; (ii) cultivar células de la muestra biológica; (iii) purificar el ARN de las células cultivadas; y (iv) identificar la expresión incrementada de un gen asociado con el fenotipo de célula B activada de linfoma de no Hodgkin en relación con el control del fenotipo de célula B no activada de linfoma de no Hodgkin; en donde la expresión incrementada de un gen asociado con el fenotipo de célula B activada de linfoma de no Hodgkin indica una probabilidad de una respuesta de tumor efectiva del paciente al tratamiento con 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona.
En una modalidad, la expresión incrementada es un incremento alrededor de 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, o más.
En una modalidad, el gen asociado con el fenotipo de célula B activada se selecciona del grupo que consiste de IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 y BLI P/PDRM1.
En una modalidad, identificar la expresión de un gen asociado con el fenotipo de célula B activada de linfoma de no Hodgkin se realiza por PCR cuantitativa en tiempo real.
También se proporciona en la presente un ; método para el tratamiento o manejo de linfoma de no Hodgkin, que comprende : (i) identificar un paciente que tiene linfoma de no Hodgkin sensible al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4 -oxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona y (ii) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de 3- (5-amino-2-metil-4- xo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2, 6-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de la misma.
En una modalidad, el linfoma de no Hodgkin es un linfoma difuso de célula B grande.
En otra modalidad, el linfoma de no Hodgkin es del fenotipo de célula B activada.
En otra modalidad, el linfoma difuso de célula B grande se caracteriza por la expresión de uno o más biomarcadores sobre-expresados en líneas celulares dé RIVA, U2932, TMD8, 0CI-Ly3 u OCI-LylO.
En otra modalidad, el linfoma difuso de célula B grande se caracteriza por la expresión de uno o más biomarcadores sobre-expresados en líneas celulares de RIVA, U2932, TMD8 u OCI-LylO.
En una modalidad, identificar un paciente que tiene linfoma sensible al tratamiento con 3- (5-ámino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona que comprende la caracterización del fenotipo de linfoma del paciente. ' En una modalidad, el fenotipo de linfoma se caracteriza como un subtipo de célula B activada.
En una modalidad, el fenotipo de linfoma se caracteriza como un subtipo de célula B activada de linfoma difuso de célula B grande.
En ciertas modalidades, la identificación del fenotipo de linfoma comprende obtener una muestra biológica de un paciente que tiene linfoma. En una modalidad, la muestra biológica es un cultivo celular o muestra de tejido. En una modalidad, la muestra biológica es una muestra de células tumorales. En otra modalidad, la muestra biológica es una biopsia de nodulo linfático, una biopsia de médula ósea, o una muestra de células tumorales en sangre periférica. En una modalidad, la muestra biológica es una muestra sanguínea.
En una modalidad, identificar un paciente que tiene linfoma de no Hodgkin sensible al tratamiento con 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona que comprende la identificación de un gen asociado con un fenotipo de célula B activada. En una modalidad, el gen asociado con el fenotipo de célula B activada se selecciona del grupo que consiste de IRF4/ UM1, F0XP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDR 1.
En una modalidad, identificar un paciente que tiene linfoma de no Hodgkin sensible al tratamiento con 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona que comprende medir el nivel de actividad de NF- ? en el paciente. En otra modalidad, medir el nivel de actividad de NF-?? en un paciente comprende medir el nivel de actividad de referencia de NF- ? en células tumorales obtenidas del paciente.
En otra modalidad, el linfoma difuso de célula B grande se caracteriza por uno o más de los siguientes: (i) sobreexpresión de SPIB, un factor de la familia Ets hematopoyética específica de la transcripción requerida para la sobrevivencia de células del subtipo célula B activadas; (ii) expresión de I F4/MU 1 altamente constitutiva que las células del subtipo GCB; (iii) expresión de FOXP1 altamente constitutiva sobrerregulada por trisomía 3 ; (iv) Blimpl altamente constitutiva, es decir, PRDM1, expresión; y (v) expresión del gen CARD11 altamente cons itutiva; y (vi) un nivel incrementado de actividad de NF- B en relación con el subtipo de célula B no activada de células DLBCL.
Factores adicionales de pronóstico que pueden utilizarse simultáneamente con aquellos proporcionados en la presente son factores de pronóstico de carga de enfermedad (tumor) , conteo absoluto de linfocitos (ALC) , tiempo desde la última terapia de rituximab para linfornas, o todos los anteriores.
También se proporciona en la presente un método de seleccionar un grupo de pacientes con cáncer basado en el nivel de expresión de CRBN, o en los niveles de expresión de DDB1, DDB2, IRF4 o la expresión de NF B dentro del cáncer, para los propósitos de predecir la respuesta clínica, monitorear la respuesta clínica, o monitorear el cumplimiento del paciente a la dosificación por 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona, un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo; en donde los pacientes con cáncer se seleccionan de mieloma múltiple, linforna de no Hódgkin, linforna difuso de célula B grande, melanoma y tumor sólido de los pacientes. Los niveles de expresión de referencia de estos genes pueden predecirse de la sensibilidad de un cáncer para el tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona.
En una modalidad, la expresión IRF4/MÜ 1 en células cancerosas, por ejemplo, linfoma subtipo ABC, puede reducirse con el tratamiento de 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona. En algunas modalidades, la desregulación de IRF4 por 3 - (5-ámino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona puede ser un biomarcador farmacodinámico potencial.
En una modalidad, los pacientes con cáncer son pacientes con mieloma múltiple.
En una modalidad, los pacientes con cáncer son pacientes con linfoma de no Hodgkin.
En una modalidad, el método de seleccionar un grupo de pacientes con cáncer que se basa en el nivel de expresión de DDB1 dentro del cáncer.
En una modalidad, el método de seleccionar un grupo de pacientes con cáncer se basa en el nivel de expresión de DDB2 dentro del cáncer.
En una modalidad, El método de seleccionar un grupo de pacientes con cáncer se basa en el nivel de expresión de IRF4 dentro del cáncer.
En una modalidad, El método de seleccionar un grupo de pacientes con cáncer se basa en el nivel de expresión de NF B dentro del cáncer.
En otra modalidad, el método comprende seleccionar un grupo de pacientes con cáncer sensibles al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazplin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo; basado en el nivel de expresión de CRBN, o en los niveles de expresión de DDB1, DDB2, IRF4 o la expresión de NFKB dentro de las células T, células B o células plasmáticas, para los propósitos de predecir la respuesta clínica, monitorear la respuesta clínica, o monitorear el cumplimiento del paciente para la dosificación por 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo.
En una modalidad, los pacientes con cáncer se seleccionan de pacientes con mieloma múltiple, linfoma de no Hodgkin, linfoma difuso de célula B grande, melanoma y tumor sólido.
También se proporcionan en la presente métodos para tratar cáncer, por ejemplo, linfoma, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, leucemia mieloide aguda (AML) , y tumores sólidos, que resultan en una mejora de la sobrevivencia global del paciente. En algunas modalidades, la mejora en la sobrevivencia global del paciente se observa en una población de pacientes sensible al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona. En algunas modalidades, la población de pacientes sensibles al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona se caracteriza por uno o más biomarcadores proporcionados en la presente.
En otras modalidades, se proporcionan en la presente métodos para tratar cáncer, por ejemplo, linfoma, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, leucemia mieloide aguda (AML) , y tumores sólidos, que resultan en la sobrevivencia libre de enfermedad del paciente. En algunas modalidades, la sobrevivencia libre de enfermedad del paciente se observa en una población de pacientes sensible al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinázolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona . En algunas modalidades, la población de pacientes sensible al tratamiento con, 3- (5-amino-2 -metil-4 -oxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona se caracteriza por uno o más biomarcadores proporcionados en la presente.
En otras modalidades, se proporcionan en la presente métodos para tratar cáncer, por ejemplo, linfoma, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, leucemia mieloide aguda (AML) , y tumores sólidos, que resultan en una mejora en el Indice de respuesta objetivo en la población de pacientes. En algunas modalidades, la población de pacientes es sensible al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona. En algunas modalidades, la población de pacientes sensible al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona se caracteriza por uno o más biomarcadores proporcionados en la presente.
En otras modalidades, se proporcionan en la presente métodos para tratar cáncer, por ejemplo, linfoma, sin linfoma, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, leucemia mieloide aguda (AML) , y tumores sólidos, que resultan en un tiempo mejorado para la sobrevivencia del paciente con progresión o libre de progresión. En algunas modalidades, el tiempo mejorado para la sobrevivencia del paciente con progresión o libre de progresión se observa en una población de pacientes sensible al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4fí-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona. En algunas modalidades, la población de pacientes sensible al tratamiento con 3 - (5-amino-2-metil-4 -oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona se caracteriza por uno o más biomarcadores proporcionados en la presente.
También se proporcionan en la presente kits útiles para predecir la probabilidad de tratamiento efectivo en un linfoma, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, AML o para tratar a un tumor sólido o para monitorear la efectividad de un tratamiento con 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona. El kit comprende un soporte sólido, y medios para detectar la expresión de un biomarcador en una muestra biológica. Tal kit puede emplear, por ejemplo, una tira reactiva, una membrana, un chip, un disco, una tira de prueba, un filtro, una micro-esfera, un portaobjetos, una placa de pozos múltiples, o una fibra óptica. El soporte sólido del kit puede ser, por ejemplo, un plástico, silicio, un metal, una resina, vidrio, una membrana, una partícula, un precipitado, un gel, un polímero, una hoja, una esfera, un polisacárido, un capilar, una película, una placa, o un portaobjetos. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, un cultivo celular, una línea celul r, un tejido, un tejido oral, tejido gastrointestinal, un órgano, un organelo, un fluido biológico, una muestra sanguínea, una muestra de orina, o una muestra de piel. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, una biopsia de nodulo linfático, una biopsia de médula ósea, o una muestra de células tumorales en sangre periférica.
En una . modalidad, el kit comprende un soporte sólido, ácidos nucleicos en contacto con el soporte, donde los ácidos nucleicos son complementarios para al menos 20, 50, 100, 200, 350, o más bases de ARNm de un gen asociado con un fenotipo de célula B activada en un NHL, y medios para detectar la expresión del ARNm en una muestra biológica. En una modalidad, el gen asociado con el fenotipo de célula B activado se selecciona del grupo que consiste de IRF4/MUM1, FOXPl, SPIB, CARDll y BLIMP/PDRMl.
En una modalidad, se proporciona un kit útil para predecir la probabilidad de un tratamiento efectivo en un linfoma, linfoma de no Hodgkin, mielpma múltiple, leucemia, AML o para tratar un tumor sólido, o para monitorear la efectividad de un tratamiento con 3- (5-amino-2-metil^4-oxo-4H-quinazolin- 3 -il) -piperidin-2 , 6-diona . El kit comprende un soporte sólido, y medios para detectar la expresión de NF-?? en una muestra biológica. En una modalidad, la muestra biológica es un cultivo celular o mue$tra de tejido. En una modalidad, la muestra biológica s una muestra de células tumorales. En otra modalidad, la muestra biológica es una biopsia de nodulo linfático, una biopsia de médula ósea, o una muestra de células tumorales en sangre periférica. En una modalidad, la muestra biológica es una muestra sanguínea. En una modalidad, el NHL es DLBCL .
En ciertas modalidades, los kits proporcionados en la presente emplean medios para detectar la expresión de un biomarcador mediante PCR cuantitativa en tiempo real (QT-PCR) , microdisposición, citometría de flujo o inmunofluorescencia . En otras modalidades, la expresión del biomarcador se mide por metodologías basadas en ELISA u otros métodos similares conocidos en la técnica. El AR m adicional y técnicas de expresión de proteína pueden utilizarse junto con los métodos y kits proporcionados en la presente, por ejemplo, métodos de hibridación de ADNC y serie de perlas citométricas .
En una modalidad, se proporciona en la presente un kit para predecir una respuesta de tumor al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4tf-quinazolin-3-il) -piperidin-2,6-diona en un paciente con linfoma de no Hodgkin, que comprende : (i) un soporte sólido; y (ii) medios para detectar la expresión de un biomarcador de un fenotipo de célula B activada de linfoma de no Hodgkin en una muestra biológica.
En una modalidad, el biomarcador es NF-KB.
En una modalidad, el biomarcador es un gen asociado con el fenotipo de célula B activada y se selecciona del grupo que consiste de IRF4/MU 1, FOXPl, SPIB, CARD11 y BLIM P PDRM1.
Los métodos de la invención, en particular una 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4fí-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona se administra en combinación con una terapia convencionalmente utilizada para tratar, prevenir o manejar cáncer. Ejemplos de tales terapias convencionales incluyen, pero no se limitan a, cirugía, quimioterapia, terapia de radiación, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia .
También se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas, formas de dosificación de una sola dosis, regímenes de dosificación y kits que comprenden 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármacos de los mismos, y un segundo agente activo o adicional. Los segundos agentes activos incluyen combinaciones específicas, o "cocteles" de fármacos.
En algunas modalidades, los métodos para tratar, prevenir y/o manejar los linfornas proporcionados en la presente puede utilizarse en pacientes que no han respondido al tratamiento estándar. En una modalidad, el linforna es reincidente, refractario o resistente a la terapia convencional.
En otras modalidades, los métodos para tratar, prevenir y/o manejar los linfornas proporcionados en la presente pueden utilizarse en el tratamiento de pacientes no tratados, es decir, pacientes que aún no han recibido tratamiento .
En ciertas modalidades, la 3- (5-amino-2-metil-4- oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiomeros de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos de la misma, se administra en combinación o alterna con a cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes activos adicionales. Los segundos agentes activos incluyen moléculas pequeñas y moléculas grandes (por ejemplo, proteínas y anticuerpos) , ejemplos de las cuales se proporcionan en la presente, así como células madre. Métodos o terapias que pueden utilizarse en combinación con la administración del compuesto proporcionado en la presente incluyen, pero no se limitan a, cirugía, transfusiones sanguíneas, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de radiación, y otras terapias no basadas en fármacos actualmente utilizadas para tratar, prevenir o manejar la enfermedad y padecimientos asociados con o caracterizada por la angiogénesis no deseada.
En una modalidad, el agente activo adicional se selecciona del grupo que consiste de un agente alquilatado, un análogo de adenosina, un glucocorticoide, un inhibidor de cinasa, un inhibidor SYK, un inhibidor PDE3 , un inhibidor PDE7, doxorubicina, clorambucilo, vincristina, bendamustina, forskolina, rituximab, o una combinación de los mismos.
En una modalidad, el agente activo adicional es rituximab.
En una modalidad, el glucocorticoide es hidrocortisona o dexametasona .
En una modalidad, la 3- (5-amino-2-metil-4-óxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona se administra en una cantidad alrededor de 5 a aproximadamente 50 mg por día.
En una modalidad, la 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4íf-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona se administra en una cantidad alrededor de 5 a aproximadamente 25 mg por día.
En otra modalidad, la 3 - (5-amino-2-metil- -oxo-4tf-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona se administra en una cantidad alrededor de 5, 10, 15, 25, 30 ó 50 mg por día.
En otra modalidad, 10 ó 25 mg de 3- (5-amino-2-metil-4 -???-4?-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona se administran por día.
En una modalidad, la 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2, 6-diona se administra dos veces por día.
Se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas (por ejemplo, formas de dosificación de una sola dosis) que pueden utilizarse en los métodos descritos en la presente. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4tf- quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos de la misma, y un segundo agente activo.
En una modalidad, la 3- (5-amino-2-metil-4-óxo-4Jí-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona se administra oralmente .
En una modalidad, la 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2, 6-diona se administra en una cápsula o tableta.
En una modalidad, la 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona se administra durante 21 días seguidos por siete días de descanso en un ciclo de 28 días. 5.1 DEFINICIONES Para facilitar el entendimiento de la descripción establecida en la presente, se definen a continuación un número de términos.
El término "sujeto" o "paciente" se refiere a un animal, incluyendo, pero no limitándose a, un mamífero, incluyendo un primate (por ejemplo, humano), baca, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata, o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan intercambiablemente en la presente en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un sujeto humano.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a la erradicación o mejoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. En ciertas modalidades, los términos se refieren a minimizar la propagación o empeoramiento de la enfermedad o trastorno que resulta de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un paciente con tal enfermedad o trastorno. En algunas modalidades, los términos se refieren a la administración de un compuesto proporcionado en la presente, con o sin otro agente activo adicional, después del inicio de los síntomas de la enfermedad particular.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" se refieren a la prevención del inicio, recurrencia o propagación de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas de la misma. En ciertas modalidades, el término se refiere al tratamiento con o administración de un compuesto proporcionado en la presente, con o sin otro compuesto activo adicional, antes del inicio de los síntomas, en particular a pacientes en riesgo de enfermedades o trastornos proporcionados en la presente. Los términos abarcan la inhibición o reducóión de un síntoma de la enfermedad particular. Los pacientes con historial familiar de una enfermedad, en particular son candidatos para regímenes de prevención en ciertas modalidades. Además, pacientes que tienen un historial de síntomas recurrentes también son candidatos potenciales para la prevención. En este sentido, el término "prevención" puede utilizarse de modo intercambiable con el término "tratamiento profiláctico" .
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "manejar", "que maneja" y "manejo" se refieren para prevenir o disminuir la progresión, distribución o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas del mismo. A menudo, los efectos benéficos que derivan de un paciente a partir de un agente profiláctico y/o terapéutico no resultan en una cura de la enfermedad o trastorno. En este sentido, el término "que maneja" abarca tratar un paciente que ha sufrido de la enfermedad particular en un intento para prevenir o minimizar la recurrencia de la enfermedad, o prolongar el tiempo durante el cual permanece en remisión.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de una enfermedad o trastorno, o para retardar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, sólo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o trastorno. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita síntomas o causas de la enfermedad o trastorno, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, una "cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o trastorno, o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, sólo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. El término "cantidad profilácticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o mejora la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico .
El término "portador farmacéuticamente aceptable" , "excipiente farmacéuticamente aceptable" , "portador fisiológicamente aceptable", o "excipiente fisiológicamente aceptable" se refiere a un material, composición, o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un material de relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, solvente, o encapsulante . En una modalidad, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una formulación farmacéutica, y adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad, u otros problemas o complicaciones, de acuerdo con una proporción de riesgo/beneficio. Véase, Remington : The Science y Practice of Pharmacy, 21a Edición; Lippincott Williams & Wilkins : Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a Edición; Rowe et al . , Eds . , The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; y Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a Edición; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed. , CRC Press LLC: Boca Ratón, FL, 2004) .
"Tumor", como se utiliza en la presente, se refiere a todo el crecimiento y proliferación de células neoplásicas, ya sea malignas o benignas, y todas las células y tejidos pre-cancerosos y cancerosos.
"Neoplásico" , como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier forma de crecimiento ! celular desregulado o no regulado, ya sea maligno o benigno, que resultan en el crecimiento de tejido anormal. Por lo tanto, las "células neoplásicas" incluyen células malignas y benignas que tienen crecimiento celular desreguladó o no regulado .
El término "reincidente" se refiere a una situación donde un sujeto o mamífero, que ha tenido una remisión de cáncer después que la terapia tiene un retorno de células cancerosas .
Como se utiliza en la presente, una "respuesta de tumor efectiva del paciente" se refiere a cualquier incremento en el beneficio terapéutico al paciente. Una "respuesta de tumor efectiva del paciente" puede ser, por ejemplo, un 5%, 10%, 25%, 50%, o 100% de reducción en la relación del progreso del tumor. Una "respuesta de tumor efectiva del paciente" puede ser, por ejemplo, un 5%, 10%, 25%, 50%, o 100% de reducción en los síntomas físicos de un cáncer. Una "respuesta de tumor efectiva del paciente" también puede ser, por ejemplo, un 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, o más incremento en la respuesta del paciente, cuando se mide por cualesquier métodos adecuados, tal como una expresión génica, conteos celulares, resultados de ensayo, etc .
El término "probabilidad" se refiere generalmente a un incremento en la probabilidad de un evento. El término "probabilidad" cuando se utiliza en referencia a la efectividad de una respuesta de tumor de un paciente se contempla generalmente una probabilidad incrementada de que la relación del progreso de tumor o crecimiento de la célula tumoral se reducirá. El término "probabilidad" cuando se utiliza con referencia a la efectividad de respuesta de tumor en un paciente generalmente también puede significar el incremento de indicadores, tal como un ARNm o expresión de proteína, que puede evidenciar un incremento en el progreso de tratamiento del tumor.
El término "predecir" generalmente significa determinar o saber de antemano. Cuando se utiliza para "predecir" la efectividad de un tratamiento de cáncer, por ejemplo, el término "predecir" puede significar que la probabilidad del resultado del tratamiento de cáncer, puede determinarse al inicio, antes que el tratamiento comience, o antes que el período de tratamiento haya progresado sustancialmente .
El término "monitoreo" , como se utiliza en la presente, se refiere generalmente a la vigilancia, supervisión, regulación, observación, rastreó, o sobrevivencia de una actividad. Por ejemplo, el término "monitorear la efectividad de un compuesto" se refiere a rastrear la efectividad al tratar un cáncer en un paciente o en un cultivo de células tumorales. De modo similar, el "monitoreo", cuando se utiliza junto con el cumplimiento del paciente, ya sea individualmente, o en una prueba clínica, se refiere al rastreo o confirmación de que el paciente actualmente está tomando el compuesto inmunomodulador que se está probando como se prescribió. El monitoreo puede realizarse, por ejemplo, al seguir la expresión de ARNm o biomarcadores de proteína.
Una mejora en el cáncer o enfermedad relacionada con cáncer puede caracterizarse como una respuesta completa o parcial. Una "respuesta completa" se refiere a una ausencia de enfermedad clínicamente detectablé con normalización de cualesquier estudios radiográficos previamente anormales, médula ósea, y fluido cerebroespinal (CSF) o mediciones anormales de proteína monoclonal. Una "respuesta parcial" se refiere al menos aproximadamente a 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, o 90% de reducción en todas las cargas cuantificables de tumor (es decir, el número de células T malignas presentes en el sujeto, o el volumen medido de masas de tumor o la cantidad de proteína monoclonal anormal) en ausencia de nuevas lesiones. El término "tratamiento" contempla tanto una respuesta completa como parcial.
El término "refractario o resistente" se refiere a una circunstancia donde un sujeto o un mamífero, aún después del tratamiento intensivo, tiene células residuales cancerosas en su cuerpo.
El término "resistencia al fármaco" se refiere a la condición cuando una enfermedad no responde al tratamiento de un fármaco o fármacos. La resistencia al fármaco aún puede ser intrínseca, lo que significa que la enfermedad nunca ha respondido al fármaco o fármacos, o si puede adquirirse, lo que significa que la enfermedad cesa respondiendo a un fármaco o fármacos de que la enfermedad ha respondido previamente a. En ciertas modalidades, la resistencia al fármaco es intrínseca. En ciertas modalidades, se adquiere resistencia al fármaco.
El término "sensibilidad" y "sensible" cuando se hace referencia al tratamiento con un compuesto es un término relativo que se refiere al grado de efectividad del compuesto en la reducción o disminución del progreso de un tumor o la enfermedad a ser tratada. Por ejemplo, el término "sensibilidad incrementada" cuando se utiliza en relación con el tratamiento de una célula o tumor junto con un compuesto se refiere al incremento de, al menos Un 5%, o más, en la efectividad del tratamiento de tumor.
El término "expresado" o "expresión" como se utiliza en la presente se refiere a la transcripción de un gen para dar una molécula de ácido nucleico de ARN ál menos complementaria en parte a una región de una de las dos hebras de ácidos nucleicos del gen. El término "expresado" o "expresión" como se utiliza en la presente también se refiere a la traducción a partir de la molécula de ARN para dar una proteína, un polipéptido o una porción de los mismos.
Un ARNm que se "sobrerregula" generalmente se incrementa después de un tratamiento o condición dada. Un ARNm que se "desregula" generalmente se refiere a una reducción en el nivel de expresión del ARNm en respuesta a un tratamiento o condición dada. En algunas situaciones , el nivel de ARNm puede permanecer sin cambiar después de un tratamiento o condición dada.
Un ARNm desde una muestra de paciente puede "desregularse" cuando se trata con un compuesto inmunomodulador, cuando se compara con un control no tratado. Esta sobrerregulación puede ser, por ejemplo, un incremento alrededor de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 90%, 100%, 200%, 300%, 500%, 1,000%, 5,000% o más del control comparativo del nivel de ARNm.
Alternativamente, un ARNm puede "desregularse", o expresarse en un nivel inferior, en respuesta a la administración de ciertos compuestos inmunomoduladóres u otros agentes. Un ARNm desregulado puede estar, por ejemplo, presente a un nivel alrededor de 99%, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 1% o menor del control comparativo del nivel de ARNm.
De forma similar, el nivel de un polipéptido o biomarcador de proteína a partir de una muestra de paciente que puede incrementarse cuando se trata con un compuesto inmunorregulador, cuando se compara con un control no tratado. Este incremento puede ser alrededor de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 90%, 100%, 200%, 300%, 500%, 1,000%, 5,000% o más del nivel comparativo de proteína control .
Alternativamente, el nivel de un biomarcador de proteína puede reducirse en respuesta para la administración de ciertos compuestos inmunomoduladores u otros agentes. Esta reducción puede estar, por ejemplo, presente a un nivel alrededor de 99%, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 1% o menor del nivel comparativo de la proteína control .
Los términos "determinar" , "medir" , "evaluar" , "evaluación" y "analizar" como se utiliza en la presente generalmente se refiere a cualquier forma de medición, e incluye determinar si un elemento está presente o no. estos términos incluyen tanto determinaciones cuantitativas y/ como cualitativas. La evaluación puede ser relative o absoluta. Una "evaluación de la presencia de" puede incluir determinar la cantidad de algo presente, así como determinar si está presente o ausente.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales ácidas y básicas de adición no tóxicas del compuesto a las cuales se refiere el término. Las sales ácidas de adición no tóxicas incluyen aquellas derivadas de ácidos o bases orgánicas e inorgánicas conocidas en la técnica, que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico , ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embólico, ácido enántico, y similares.
Los compuestos que son ácidos en la naturaleza son capaces de formar sales con diversas bases farmacéuticamente aceptables. Las bases que pueden utilizarse para preparar sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables de tales compuestos ácidos son aquellos que forman sales básicas de adición no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables tales como, pero sin limitarse a, sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos y sales de calcio, magnesio, sodio o potasio en particular. Las bases orgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, N,N dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina (N-metilglucamina) , lisina, y procaina.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "solvato" significa un compuesto proporcionado en la presente o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométricá o no estequiométrica de solvente enlazado por fuerzas intermoleculares no covalentes. Donde el solvente es agua, el solvato es un hidrato.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que se hidroliza, oxida, o de otro modo reacciona bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados del compuesto de la Fórmula I proporcionados en la presente que comprenden porciones biohidrolizables tales como análogos amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables, y de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen derivado del compuesto de la Fórmula I proporcionados en la presente que comprenden porciones -NO, -N02, -ONO, o -ON02. Los profármacos pueden prepararse utilizando los métodos como se describe en Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff 5th ed. 1995), and Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , Elselvier, New York 1985) .
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, los términos "amida biohidrolizable", "éster biohidrolizable" , "carbamato biohidrolizable" , "carbonato biohidrolizable", "ureida biohidrolizable", y "fosfato biohidrolizable" significan una amida, éster, carbamato, carbonato, ureida, o fosfato, respectivamente, de un compuesto que ya sea: 1) no interfiera con la actividad biológica del compuesto pero que pueda conferir en que las propiedades ventajosas del compuesto in vivo, tales como captación, duración de la acción, o inicio de la acción; o 2) es biológicamente inactiva pero se convierte in vivo al compuesto biológicamente activo. Ejemplos de ásteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, ásteres alquilo inferior, ásteres aciloxialquilo inferior (tales como acetoxilmetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo, y pivaloiloxietilésteres) , lactonilésteres (tales como ftalidilo y tioftalidilésters) , alcoxiaciloxialquilésteres inferiores (tales como metoxicarbonil-oximetilo, etoxicarboniloxietilo y isopropoxicarboniloxietilésters) , alcoxialquilésters, colinésteres , y acilaminoalquilésteres (tales como acetamidometilésteres) . Ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, amidas de alquilo inferior, amidas de a-aminoácidos, alcoxiacilamidas , y alquilaminoalquilcarbonilamidas .
Ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas, y polieteraminas .
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoméricamente puro" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de 1 otros estereoisómeros de este compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición^-estereoméricamente pura de un compuesto que tiéne dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. En ciertas modalidades, un compuesto estereoméricamente puro comprende más alrededor de 80% por peso de un estereoisómero del compuesto y menos alrededor de 20% por peso de otros estereoisómeros del compuesto, mayor que aproximadamente 90% por peso de un estereoisómero del compuesto y menos alrededor de 10% por peso de otros estereoisómeros del compuesto, mayor que aproximadamente 95% por peso de un estereoisómero del compuesto y menos alrededor de 5% por peso de otros estereoisómeros del compuesto, o mayor que aproximadamente 97% por peso de un estereoisómero del compuesto y menos alrededor de 3% por peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una que comprende más alrededor de 60% por peso de un estereoisómero o de un compuesto, más alrededor de 70% por peso, o mayor que aproximadamente 80% por peso de un estereoisómero de un compuesto. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "enantioméricamente puro" significa una composición pura estereoméricamente de un compuesto que tiene un centro quiral . De modo similar, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una composición estereoméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral.
El término "alrededor de" o "aproximadamente" significa un error acceptable para un valor particular como se determina por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, que depende en parte sobre cómo el valor se mide o determina. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3, o 4 desviaciones estándar. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, o 0.05% de un valor o intervalo dado. 5.2 CRITERIOS DE VALORACIÓN DE PRUEBAS CLÍNICAS PARA SU APROBACIÓN EN CÁNCER La "sobrevivencia global" se define como el tiempo de aleatorización hasta la muerte por cualquier causa, y se mide en la población que se intenta tratar. La sobrevivencia global debe evaluarse en estudios aleatorizados controlados. La demostración de una mejora estadísticamente significativa en la sobrevivencia general puede considerarse para ser clínicamente significativa si el perfil de toxicidad es aceptable, y a menudo ha soportado nuevas aprobaciones de fármacos.
Diversos criterios de valoración se basan en evaluaciones del tumor. Estos criterios de valoración incluyen la sobrevivencia libre de enfermedad (DFS) , índice de respuesta objetivo (ORR) , tiempo de progresión (TTP) , sobrevivencia libre de progresión (PFS) , y tiempo de falla al tratamiento (TTF) . La recolección y análisis de datos en estos criterios de valoración dependientes del tiempo se basan en evaluaciones indirectas, cálculos, y estimaciones (por ejemplo, mediciones de tumor) .
Generalmente, la "sobrevivencia libre de enfermedad" (DFS) se define como el tiempo de aleatorización hasta la recurrencia de tumor o muerte por cualquier causa. Aunque la sobrevivencia global es un criterio de valoración convencional para muchos ajustes de adyuvantes, la DFS puede ser un criterio de valoración importante en situaciones donde la sobrevivencia puede prolongarse, haciendo un criterio de valoración de sobrevivencia impráctico. La DFS puede ser un sustituto para beneficio clínico o puede proporcionar evidencia directa de beneficio clínico. Esta determinación se basa en la magnitud del efecto, su relación riesgo-beneficio, y el ajuste de enfermedad. La definición de DFS puede complicarse, en particular cuando las muertes se Observan sin progresión previa del tumor. Estos eventos pueden registrarse ya sea como recurrencias de enfermedad o como eventos censurados. Aunque todos los métodos para el análisis estadístico de muertes tienen ciertas limitaciones, considerando todas las muertes (muertes por todas las causas) como recurrencias puede minimizar el sesgo. La DFS puede sobreestimarse utilizando esta definición, especialmente en pacientes que murieron después de ' un largo período sin observación. El sesgo puede introducirse si la frecuencia de visitas de seguimiento a largo plazo es distinta entre los grupos de estudió o si las deserciones no son aleatorias debido a la toxicidad.
El "índice de respuesta objetivo" (ORR) se define como la proporción de pacientes con reducción del tamaño de tumor de una cantidad predefinida y por un período de tiempo mínimo. La duración de la respuesta usualmente se mide desde el tiempo de respuesta inicial hasta que se documenta la progresión del tumor. Generalmente, la FDA ha definido ORR como la suma de respuestas parciales más las respuestas completas. Cuando se define de esta manera, ORR es una medición directa de la actividad del fármaco antitumor, que puede evaluarse en un estudio de un solo grupo. Si están disponibles, los criterios estandarizados pueden utilizarse para determinar la respuesta. Una variedad de criterios de respuesta se han considerado adecuados (por ejemplo, criteruis RECIST) (Therasse et al., (2000) J Nati. Cáncer Inst, 92: 205-16). Se evaluó ía significancia de OR, por su magnitud y duración, y porcentaje de respuestas completas (sin evidencia detectable de tumor) .
El "tiempo de progresión" (TTP) y "sobrevivencia libre de progresión" (PFS) sirvieron como criterios de valoración primarios para la aprobación del fármaco. El TTP se define como el tiempo de aleatorización hasta la progresión del tumor objetivo; el TTP no incluye muertes. PFS se define como el tiempo de aleatorización hasta la progresión del tumor objetivo o muerte. Comparado con TTP, PFS es el criterio de valoración regulador preferido. PFS incluye las muertes y por lo tanto, puede ser una mejor correlación para la sobrevivencia global. PFS asume las muertes de pacientes que están relacionadas aleatoriamente a la progresión del tumor. Sin embargo, en situaciones donde la mayoría de muertes no están relacionadas con cáncer, el TTP puede ser un criterio de valoración aceptable .
Como un criterio de valoración que soporta la aprobación de un fármaco, PFS puede reflejar el crecimiento del tumor y evaluarse antes de la determinación de un beneficio de sobrevivencia. Su determinación no se confunde por la terapia subsecuente. Para un tamaño de muestra dado, la magnitud del efecto en PFS puede ser mayor que el efecto en la sobrevivencia global. Sin embargo, la validación formal de PFS como un sustituto para la sobrevivencia de muchas enfermedades malignas diferentes que existen puede ser difícil. Los datos a veces son insuficientes para permitir una evaluación robusta de la correlación entre los efectos en la sobrevivencia y PFS. Las pruebas de cáncer a menudo son pequeñas, y prueban beneficios de sobrevivencia de los fármacos existentes que son generalmente modestos. El papel de PFS como un criterio de valoración para soportar la aprobación de licencias varía en diferentes ajustes de cáncer. Si una mejora en PFS representa un beneficio clínico directo o un sustituto para el beneficio clínico depende de la magnitud del efecto y el riesgo-beneficio del nuevo tratamiento comparado para terapias disponibles.
El "tiempo de falla al tratamiento" (TTF) se define como un criterio de valoración compuesto para medir el tiempo de aleatorización para descontinuación del tratamiento por cualquier razón, incluyendo la progresión de enfermedad, toxicidad del tratamiento, y muerte. El TTF no se recomienda como un criterio de valoración regulador para aprobación de un fármaco. El TTF no distingue de forma adecuada la eficacia de estas variables adicionales. Un criterio de valoración regulador puede claramente distinguir la eficacia del fármaco desde su toxicidad, retiro del paciente o físico, o intolerancia del paciente. 5.3 EL COMPUESTO El compuesto adecuado para su uso en los métodos proporcionados en la presente es 3- (5-amino-2-metilo-4-oxo-4H-quinazolin-3 -il-piperidin-2 , 6-diona, que tiene la estructura de la Fórmula I: o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo.
El compuesto de la Fórmula I puede prepararse de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos proporcionados en la presente o como se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 7,635,700, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. El compuesto también puede sintetizarse de acuerdo con otros métodos aparentes para aquellos con experiencia en la técnica basados en la enseñanza del presente documento.
El compuesto de la Fórmula I inhibe marcadamente TNF-a, IL-?ß, y otras citocinas inflamatorias en hPBMC estimulada por LPS y en la sangre completa de humano. TNF-a es una citocina inflamatoria producida por macrófagos y monocitos durante la inflamación aguda. TNF- es responsable de un intervalo diverso de eventos de señalización dentro de las células. TNF-a puede jugar un papel patológico en el cáncer. Sin limitarse por la teoría, uno de los efectos biológicos ejercidos por el compuesto inmunomodulador de la Fórmula I es la reducción de la síntesis de TNF-a. El compuesto inmunomodulador de la Fórmula I mejora la degradación del ARNm de TNF^-a. El compuesto de la Fórmula I también inhibe potencialmente IL-1ß y estimula IF-10 bajo estas condiciones.
Además, sin limitarse por la teoría, el compuesto de la Fórmula I es un coestimulador potente de las células T e incrementa la proliferación celular de una manera de cierre dependiente bajo condiciones adecuadas.
En ciertas modalidades, sin limitarse por la teoría, los efectos biológicos ejercidos por el compuesto inmunomodulador de la Fórmula I incluyen, pero1 no se limitan a, efectos antiangiogénicos e inmunomoduladores .
En ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula I es un sólido. En ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula I es hidratado. En ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula I es solvatado. En ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula I es anhidro. En ciertas modalidades, el compuesto de Fórmula I no es higroscópico.
En ciertas modalidades, el compuesto sólido de la Fórmula I es amorfo. En ciertas modalidades, el compuesto sólido de la Fórmula I es cristalino. En ciertas modalidades, el compuesto sólido de la Fórmula I éstá en una forma cristalina descrita en la Patente Provisional de los Estados Unidos No. 61/451,806, presentada el 11 de marzo de 2011, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
Las formas sólidas del compuesto de la Fórmula I pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en la descripción de la Patente Provisional de los Estados Unidos No. 61/451,806. Las formas sólidas también pueden prepararse de acuerdo con otros métodos aparentes para aquellos con experiencia en la técnica.
En ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula I es una sal de clorhidrato de 3- (5-amino-2-metil-4 -oxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona, ? · un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o un solvato farmacéuticamente aceptable, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo. En ciertas modalidades, la sal de clorhidrato es un sólido. En ciertas modalidades, la sal de clorhidrato es anhidra. En ciertas modalidades, la sal de clorhidrato no es higroscópica. En ciertas modalidades, la sal de clorhidrato es amorfa. En ciertas modalidades, la sal de clorhidrato es cristalina. En ciertas modalidades, la sal de clorhidrato está en la Forma A cristalina.
La sal de clorhidrato del compuesto de la Fórmula I y formas sólidas del mismo puede prepararse de acuerdo con los métodos descritos en la descripción de la Solicitud de Patente Estadounidense No. 61/451,806. Las formas sólidas de la sal de clorhidrato del mismo también pueden prepararse de acuerdo con otros métodos aparentes para aquellos con experiencia en la técnica.
El compuesto de la Fórmula I proporcionado en la presente contiene un centro quiral, y puede existir como una mezcla de enantiómeros. Por ejemplo, una mezcla racémica. Esta revelación abarca el uso de formas puras estereoméricamente de tal compuesto, así como el uso de mezclas de aquellas formas. Por ejemplo, las mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros del compuesto de la Fórmula I proporcionado en la presente pueden utilizarse en los métodos y composiciones descritas en la presente. Estos isómeros pueden sintetizarse asimétricamente o redisolverse utilizando técnicas estándar tales como columnas quirales o agentes resolventes. Véase, por ejemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates y Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); ilen, S. H., et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L. , Stereoc eniistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill , NY, 1962); y Wilén, S. H., Tables of Resolving Agents y Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) .
Debe observarse que si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a la estructura, la estructura representada se da a la de mayor peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indican con, por ejemplo, líneas negritas o punteadas, la estructura o porción de la estructura debe interpretarse para abarcar todos los estereoisómeros de la estructura. 5.4 SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS Un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, puede combinarse con uno o más de otros compuestos farmacológicamente activos ("segundos agentes activos") en los métodos y composiciones proporcionados en la presente. Se cree que ciertas combinaciones trabajan de modo sinérgico en el tratamiento de tipos particulares de cáncer, y ciertas enfermedades y padecimientos asociados con o caracterizados por la angiogénesis no deseada. El compuesto de la Fórmula I proporcionado en la presente también puede trabajar para aliviar los efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos, y algunos segundos agentes activos pueden utilizarse para aliviar los efectos asociados adversos con el compuesto de la Formula I proporcionados en la presente.
Uno o más segundos ingredientes activos o agentes pueden utilizarse en los métodos y composiciones proporcionados en la presente con el compuesto de la Fórmula I proporcionada en la presente. Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (por ejemplo, proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas sintéticas inorgánicas, organometálicas, u orgánicas) .
Ejemplos de agentes activos de moléculas grandes incluyen, pero no se limitan a, factores de crecimiento hematopoyéticos, citocinas, y anticuerpos monoclonáles y policlonales . En ciertas mod lidades, los agentes activos de moléculas grandes son moléculas biológicas, tales como proteínas de origen natural o hechas artificialmente. Las proteínas que son particularmente útiles en esta descripción incluyen proteínas que estimulan la sobrevivencia y/o proliferación de células precursoras hematopoyéticas y células poyéticas inmunológicamente activas in vitro o in vivo. Otras estimulan la división y proliferación de progenitores eritroides comprometidos en células in vitro o in vivo. Proteínas particulares incluyen, pero no se limitan a: interleucinas , tales como IL-2 (incluyendo IL-II recombinante ("rIL2") e IL-2 canarypox) , IL-10, IL-12, e IL-18; interferones , tales como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-nl, interferón alfa-n3, interferón beta-I a, e interferón gamma- I fc>; GM-CF y GM-CSF; y EPO.
Proteínas particulares que pueden utilizarse en los métodos y composiciones de la descripción incluyen, pero no se limitan a: filgrastim, que se vende en los Estados Unidos bajo la marca registrada NEUPOGEN® (Amgen, Thousy Oaks, CA) ; sargramostim, que se vende en los Estados Unidos bajo la marca comercial LEUKINE® (Immunex, Seattle, WA) ,- y EPO recombinante, que se vende en los Estados Unidos bajo la marca comercial EPGEN® (Amgen. Thousy Oaks, CA) .
Inhibidores de los receptores ActRII o inhibidores de ActRII activina pueden utilizarse én los métodos y composiciones proporcionados en la presente. Los Receptores ActRII incluyen Inhibidores ActRIIA e inhibidores ActRIIB. Los inhibidores de receptores ActRII pueden ser polipéptidos que comprenden dominios de ActRII de unión a activina. En ciertas modalidades, el dominio de unión a activina que comprende polipéptidos se enlaza a una porción Fe de un anticuerpo (es decir, se genera un conjugado que comprende un dominio de unión a activina que comprende el polipéptido de un receptor ActRII y una porción Fe de un anticuerpo) . En ciertas modalidades, el dominio de unión a activina se enlaza a una Fe porción de un anticuerpo a través de un enlazador, por ejemplo, un enlazador de pép ido. Ejemplos de tales proteínas sin anticuerpo se seleccionan para la unión de activina o ActRIIA y los métodos de diseño y selección de los mismos se encuentran en WO/2002/088171 , WO/2006/055689 , WO/2002/032925, WO/2005/037989 , US 2003/0133939, y US 2005/0238646, cada una de las cuales incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
Las formas recombinantes y mutadas de GM-CSF pueden prepararse como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,391,485; 5,393,870; y 5,229,496; la descripción de cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Las formas recombinantes y mutadas de G-CSF pueden prepararse como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; y 5,580,755; la descripción de cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
Esta descripción abarca el uso de proteínas de origen natural y recombinantes. La descripción además abarca mutantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas) de proteínas de origen natural que muestran, in vivo, al menos cierta de la actividad farmacológica de las proteínas sobre la cual se basan. Ejemplos de mutantes incluyen, pero no se limitan a, proteínas que tienen uno o más residuos de aminoácidos que difieren de los residuos correspondientes en las formas de origen natural . También se describen por el término "mutantes" las proteínas que carecen de porciones carbohidrato normalmente presentes en sus formas de origen natural (por ejemplo, formas no glicosiladas) . Ejemplos de derivados incluyen, pero no se limitan a, derivados pegilados y proteínas de fusión, tales como proteínas formadas por fusionar IgGl o IgG3 a la proteína o porción activa de la proteína de interés. Véase, por ejemplo, Penichet, M.L. y Morrison, S.L., J\ Immunol. Methods 248:91-101 (2001).
Anticuerpos que pueden utilizarse en combinación con el compuesto de la Fórmula I proporcionados en la presente incluyen anticuerpos monoclonales y policlonales . Ejemplos de anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, trastuzumab (HERCEPTIN*) , rituximab (RITUXAN*) , bevacizumab (AVASTIN™) , pertuzumab (OMN1TARG™) , tositumomab (BÉXXAR" ) , edrecolomab (PANOREX*) , panitumumab y G250. El compuesto de la Fórmula I proporcionado en la presente también puede combinarse con o utilizarse en combinación con anticuerpos anti-TNF-a.
Los agentes activos de moléculas grandes pueden administrarse en forma de vacunas anticáncer. Por ejemplo, vacunas que secretan, o provocan la secreción de, citocinas tales como IL-2, SCF, CXC14 (factor 4 de plaquetario) , G-CSF, y GM-CSF pueden utilizarse en los métodos, composiciones farmacéuticas, y kits de la descripción. Véase, por ejemplo, Emens, L.A., et al, Curr. Opinión Mol.
Ther. 3(l):77-84 (2001).
Los segundos agentes activos que son moléculas pequeñas también pueden utilizarse para aliviar efectos adversos asociados con la administración del compuesto de la Fórmula I proporcionado en la presente. Sin embargo, al igual que algunas moléculas grandes, se cree que muchas son capaces de proporcionar un efecto sinérgico cuándo se administran con (por ejemplo, antes, después o de modo simultáneo) el compuesto de la Fórmula I. Ejemplos de segundos agentes activos de moléculas pequeñas incluyen, pero no se limitan a, agentes anticáncer, antibióticos, agentes inmunosupresores, y esteroides.
Ejemplos de agentes anticáncer incluyen, pero no se limitan a: abraxane ; ace-ll; acivicina; aclarubicina,-clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amrubicina; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa,- asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida: bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol: celecoxib (inhibidor de COX-2) ; clorambucilo; cirolemdcina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinpmicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflo nitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbülozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de es ramustina ; etanidazol ; etopósido; fosfato de etopósido ,-etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; herceptina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecanoo; clorhidrato de irinotecanoo; acetato de lanreótida; lapatinib; letrozol; acetato de leuprólido; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotane; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurano; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamust na; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfano; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; ploméstano; porfimer sódico; por iromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; romidepsina; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; sparfosato sódico; sparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromüstina; espiro latino; tratamientos con células madre tales como PDA-001; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; taxotere; tégafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; trimetrexato glucuronato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreótido; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesiria; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorrelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; y clorhidrato de zorubicina.
Otros fármacos anticáncer incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-l,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; arasacrina; anagrelide; anastrozol; andrografílido; inhibidores de angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalizing; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina,- moduladores de genes de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asuíacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas ; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor b-FGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflatp; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol ; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-aminotriazol ; carboxiamidotriazol ; CaRest M3 ; CAR 700; inhibidor derivado de cartílago; carcelesina; inhibidores de caseína cinasa (ICOS) ; castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptofocina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatamo; cipemicina; citarabina ocfosfato; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexame asona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol , 9-; dioxániicina; difenilespiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxiluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogeno ,· antagonistas de estrógeno; etanidazol; etoposida fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol ; flecelastine ; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametilenbisacetamida; hipericina; ácido ibirónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastato; imatinib (por ejemplo, GLEEVEC") , imiquimod; péptidos inmunoestimuladores; inhibidor del receptor de factor 1 de crecimiento similar a insulina; agonistas de interferón; interferones ; interleucinas ; iobénguano; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron: jasplaquinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozol; factor de inhibición de léücemia; interferón alfa de leucocitos; leuprólido + estrógeno + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos de platino lipófílieos ; lisoclinamida 7: lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxántrona,-loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastato ,-masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinasa de matriz; menogarilo; merbárona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; saporina-factor de crecimiento de fibroblasto mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Érbitux, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido A + pared esqueleto celular de myobacterium; mopidamol; agente anticáncer de la mostaza; micaperóxido B; extracto dé pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas ; nafarelina; nagrestip; naíóxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrullyn; oblimersen (GENASENSE*) ; O6-bencilguanina; octreótido; oquicenona; oligonucleótidos ,-onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; inductor de citocina oaral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato sódico de pentosan; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilílico; fenacinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetin A; placetin B; inhibidor del actrivador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2 ; inhibidores de proteasoma; modulador inmune basado en proteína A; inhibidor de proteíná cinasa C; inhibidores de proteína cinasa C, micróalgas; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; porazoloacridina; conjugado de polioxietileno y hemoglobina piridoxilada; antagonistas raf; raltitrexed; ramósetron; inhibidores de ras farnesil proteína transferasa; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohituquina; romürtida,-roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado del envejecimiento; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señal; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermin; ácido espasfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromélisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal superactivo vasoactivo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; metioduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona estimuladora de la tiroides; etil-etiopurpurina de estaño; tirapázamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifena; inhibidores de la traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato,- triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina cinasa; tirphostinas; inhibidores UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreotida,- variolina B; velaresol ; veramina,-verdinas; verteporfina; vinorrelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; ceniplatino; cilascorb; y estimalámero de zinostatina.
Los segundos agentes activos específicos incluyen, pero no se limitan a, oblimersen (GENASENSE") , remicade, docetaxel, celecoxib, melfalana, dexametasona (DECADRON*) , esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etopósido, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbazina, gliadel, tamoxifenoo, topotecano, metotrexato, ARISA0, , taxol, taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecanoo, xeloda, CPT-11, interferón alfa, interferon alfa pegilado (por ejemplo, PEG INTRON-A) , capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, paclitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitíronato, biaxin. busulfan, prednisona, bifosfonato, trióxido de arsénico, vincristina, doxorubicina (DOXIL*) , paclitaxel, ganciclovir, adriaraicina, fosfato sódico de estramustina (EMCYT*) , sulindac, y etoposido. 5.5 BIOMARCADORES Se proporcionan en la presente métodos relacionados con el uso de los ARNm o proteínas como biomarcadores para comprobar la efectividad de la terapia de cáncer. Los niveles de ARNm o proteína pueden utilizarse para determinar si un agente particular es probable para ser exitoso en el tratamiento de un tipo específico de cáncer, por ejemplo, linfoma de no Hodgkin.
Un marcador biológico o "biomarcador" es una sustancia cuya detección indica un estado biológico particular, tal como, por ejemplo, la presencia de cáncer. En algunas modalidades, los biomarcadores pueden ya sea determinarse individualmente, o varios biomarcadores pueden medirse de forma simultánea.
En algunas modalidades, un "biomarcador" indica un cambio en el nivel de expresión de ARNm que puede correlacionarse con el riesgo o progresión de una enfermedad, o con la susceptibilidad de la enfermedad a un tratamiento dado. En algunas modalidades, el biomarcador es un ácido nucleico, tal como un ARNm o ADNc.
En modalidades adicionales, un "biomarcador" indica un cambio en el nivel de polipéptido o expresión de proteína que puede correlacionarse con el riesgo, susceptibilidad al tratamiento, o progresión de una enfermedad. En algunas modalidades, el biomarcado puede ser un polipéptido o proteína, o un fragmento de los mismos. El nivel relativo de proteínas específicas puede determinarse por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, métodos basados en anticuerpos, tales como una inmunotransferencia, análisis inmunosorbente ligado a enzima (ELISA), o pueden utilizarse otros métodos. 5.6 MÉTODOS DE TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN En una modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar y prevenir cáncer, que comprende administrar a un paciente un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para manejar el cáncer, que comprende administrar a un paciente un compuesto proporcionado en la présente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrató, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo. Se proporcionan en la presente métodos de tratamiento ó manejo de linfoma, en particular linfoma de no Hodgkin. En algunas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento o manejo de linfoma de no Hodgkin (NHL) , incluyendo pero no limitados a, linfoma de células B difuso (DLBCL) , utilizando factores de pronóstico.
También se proporcionan en la presente métodos para tratar pacientes que han sido tratados previamente para cáncer pero que no han respondido a las terapias estándar, así como aquellos que no han sido previamente tratados. La invención también abarca métodos para tratar pacientes con respecto a la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o alteraciones son más comunes en ciertos grupos de edad. La invención también abarca métodos para tratar pacientes que han sido objeto de cirugía en un intento tratar la enfermedad o padecimiento en cuestión, así como aquellos que no. Debido a que los pacientes con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variantes, el tratamiento dado a un paciente puede variar, dependiendo de la/su pronóstico. El médico experto será capaz de determinar fácilmente sin la experimentación indebida de agentes secundarios específicos, tipos de cirugía, y tipos de terapia estándar no basada en fármacos que puede utilizarse de forma efectiva para tratar un paciente individual con cáncer.
Como se utiliza en la presente, el término "cáncer" incluye, pero no se limita a, tumores sólidos y tumores transmitidos por la sangre. El término "cáncer" se refiere a una enfermedad de tejidos cutáneos, órganos, sangre, y vasos sanguíneos, incluyendo, pero sin limitarse a, cánceres de la vejiga, óseo, sangre, cerebro, de mama, cérvix, pecho, colon, endometrio, esófago, ojo, cabeza, riñon, hígado, nodulos linfáticos, pulmón, boca, cuello, ovarios, páncreas, de próstata, recto, estómago, testículos, garganta, y útero.
Cánceres específicos incluyen, pero no se limitan a, enfermedad maligna avanzada, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástasis cerebral múltiple, glioblastomas multiformes, glioblastoma, glioma del tronco cerebral, mal pronóstico de tumor cerebral maligno, glioma maligno, glioma maligno recurrente, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendócrino, adenocarcinoma rectal, cáncer colorrectal de Dukes C y D, carcinoma colorrectal irresecable, carcinoma hepatocelular metastático, Sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica de cariotipo agudo, Linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, linfoma de célula T cutánea, linfoma de célula B cutánea, linfoma difuso de célula B grande, linfoma folicular de bajo grado, mélanoma maligno, mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de derrame pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de tejido suave, escleroderma, vasculitis cutánea, histiocitosis de células de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresiva, cáncer de próstata hormono refractario, sarcoma de tejido suave resecado de alto riesgo, carcinoma hepatocelular no resecable, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma latente, mieloma indolente, cáncer en trompas de Falopio, cáncer de próstata independiente de andrógenos, cáncer de próstata no metastático en etapa IV dependiente de andrógenos, cáncer de próstata no sensible a hormonas, cáncer de próstata no sensible a quimioterapia, carcinoma tiroideo papilar, carcinoma tiroideo folicular, carcinoma tiroideo medular, y leiomioma En ciertas modalidades, el cáncer es un tumor transmitido por la sangre. En ciertas modalidades, el tumor transmitido por la sangre es metastático. En ciertas modalidades, el tumor transmitido por la sangre es resistente a un fármaco. En ciertas modalidades, el cáncer es mieloma o linfoma.
En ciertas modalidades, el cáncer es un tumor sólido. En ciertas modalidades, el tumor sólido es metastático . En ciertas modalidades, el tumor sólido es resistente al fármaco. En ciertas modalidades, el tumor sólido es carcinoma hepatocelular, cáncer de próstata, cáncer de ovario, o glioblastoma .
En ciertas modalidades, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva del compuesto es de alrededor de 0.005 a alrededor de 1,000 mg por día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 500 mg por día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 250 mg por día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 100 mg por día, de alrededor de 0.1 a alrededor de 100 mg por día, de alrededor de 0.5 a alrededor de 100 mg por día, de alrededor de 1 a alrededor de 100 mg por día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 50 mg por día, de alrededor de 0.1 a alrededor de 50 mg por día, de alrededor de 0.5 a alrededor de 50 mg por día, de alrededor de 1 a alrededor de 50 mg por día, de alrededor de 0.02 a alrededor de 25 mg por día, o alrededor de 0.05 a alrededor de 10 mg por día.
En cierta modalidad, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva es de alrededor de 0.005 a alrededor de 1,000 mg por día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 500 mg por día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 250 mg por día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 100 mg por día, de alrededor de 0.1 a alrededor de 100 mg por día, de alrededor de 0.5 a alrededor de 100 mg por día, de alrededor de 1 a alrededor de 100 mg por día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 50 mg por día, de alrededor de 0.1 a alrededor de 50 mg por día, de alrededor de 0.5 a alrededor de 50 mg por día, de alrededor de 1 a alrededor de 50 mg por día, de alrededor de 0.02 a alrededor de 25 mg por día, o alrededor de 0.05 a alrededor de 10 mg cada dos días.
En ciertas modalidades, la cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva es de alrededor de 1, alrededor de 2, alrededor de 5, alrededor de 10, alrededor de 15, alrededor de 20, alrededor de 25, alrededor de 30, alrededor de 40, alrededor de 45, alrededor de 50, alrededor de 60, alrededor de 70, alrededor de 80, alrededor de 90, alrededor de 100, o alrededor de 150 mg por día.
En una modalidad, el intervalo de dosis diaria recomendada del compuesto de la Fórmula I para las condiciones descritas en la presente se encuentran dentro de alrededor de 0.5 mg a alrededor de 50 mg por día, de preferencia dada como una sola dosis una vez al día, o en dosis divididas a través de un día. En algunas modalidades, los intervalos de dosificación son alrededor de 1 mg a alrededor de 50 mg por día. En otras modalidades, los intervalos de dosificación son alrededor de 0.5 a alrededor de 5 mg por día. Las dosis específicas por día incluyen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 11, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ó 50 mg por día.
En una modalidad específica, la dosis de inicio recomendada puede ser de 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 ó 50 mg por día. En otra modalidad, la dosis de inicio recomendada puede ser de 0.5, 1, 2, 3, 4, ó 5 mg por día. La dosis puede aumentarse a 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 y 50 mg/día. En una modalidad específica, el compuesto puede administrarse en una cantidad alrededor de 25 mg/día a pacientes con NHL (por ejemplo, DLBCL) . En una modalidad particular, el compuesto puede administrarse en una cantidad alrededor de 10 mg/día a pacientes con NHL (por e emplo, DLBCL) .
En ciertas modalidades, la cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva es de alrededor de 0.001 a alrededor de 100 mg/kg/día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 50 mg/kg/día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 25 mg kg/día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 10 mg/kg/día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 9 mg/kg/día, 0.01 a alrededor de 8 mg/kg/día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 7 mg/kg/día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 6 mg/kg/día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 5 mg/kg/día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 4 mg/kg/día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 3 mg/kg/día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 2 mg/kg/día, o alrededor de 0.01 a alrededor de 1 mg/kg/día.
La dosis administrada también puede expresarse en unidades diferentes que mg/kg/día. Por ejemplo, dosis para la administración parenteral pueden expresarse como mg/m2/día. Aquel con experiencia ordinaria en la técnica sabría fácilmente cómo convertir las dosis de mg/kg/día a mg/m2/día para dar ya sea la altura o peso de un sujeto o ambos (véase, www.fda.gov/cder/cáncer/animalframe.htm) . Por ejemplo, una dosis de 1 mg/kg/día para un humano de 65 kg es aproximadamente igual a 38 mg/m2/día.
En ciertas modalidades, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración plasmática del compuesto en estado estable, oscilando alrededor de 0.001 a alrededor de 500 µ?, alrededor de 0.002 a alrededor de 200 µ?, alrededor de 0.005 a alrededor de 100 µ?, alrededor de 0.01 a alrededor de 50 µ?, de alrededor de 1 a alrededor de 50 µ?, alrededor de 0.02 a alrededor de 25 µ?, de alrededor de 0.05 a alrededor de 20 µ?, de alrededor de 0.1 a alrededor de 20 µ?, de alrededor de 0.5 a alrededor de 20 µ?, o de alrededor de 1 a alrededor de 20 µ?.
En otras modalidades, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración plasmática del compuesto en estado estable, oscilando alrededor de 5 a alrededor de 100 n , alrededor de 5 a alrededor de 50 nM, alrededor de 10 a alrededor de 100 nM, alrededor de 10 a alrededor de 50 nM o alrededor de 50 a alrededor de 100 nM.
Como se utiliza en la presente, el término "concentración plasmática en estado estable" es la concentración alcanzada después de un período de administración de un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo. Una vez que se alcanza el estado estable, existen picos menores y depresiones en la curva dependiente del tiempo de concentración plasmática del compuesto.
En ciertas modalidades, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración plasmática máxima (concentración del pico) del compuesto, oscilando de alrededor de 0.001 a alrededor de 500 uM, alrededor de 0.002 a alrededor de 200 µ?, alrededor de 0.005 a alrededor de 100 µ?, alrededor de 0.01 a alrededor de 50 µ?, o de alrededor de 1 a alrededor de 50 µ?, alrededor de 0.02 a alrededor de 25 µ?, de alrededor de 0.05 a alrededor de 20 µ?, de alrededor de 0.1 a alrededor de 20 µ?, de alrededor de 0.5 a alrededor de 20 µ?, de alrededor de 1 a alrededor de 20 µ?.
En ciertas modalidades, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración plasmática mínima (depresión de la concentración) del compuesto, oscilando alrededor de 0.001 a alrededor de 500 µ?, alrededor de 0.002 a alrededor de 200 µ?, alrededor de 0.005 a alrededor de 100 µ?, alrededor de 0.01 a alrededor de 50 µ?, de alrededor de 1 a alrededor de 50 µ?, alrededor de 0.01 a alrededor de 25 µ , de alrededor de 0.01 a alrededor de 20 µ?, de alrededor de 0.02 a alrededor de 20 µ?, de alrededor de 0.02 a alrededor de 20 µ , o alrededor de 0.01 a alrededor de 20 µ .
En ciertas modalidades, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar un área bajo la curva (AUC) del compuesto, oscilando alrededor dé 100 a alrededor de 100,000 ng*hr/mL, de alrededor de 1,000 a alrededor de 50,000 ng*hr/mL, de alrededor de 5,000 a alrededor de 25,000 ng*hr/mL, o alrededor de 5,000 a alrededor de 10,000 ng*hr/mL.
En ciertas modalidades, el paciente a tratarse con uno de los métodos proporcionados en la presente no se ha tratado con terapia anticáncer antes dé la administración del compuesto de la Fórmula I. En ciertas modalidades, el paciente a tratarse con uno de los métodos proporcionados en la presente se ha tratado con terapia anticáncer antes de la administración del compuesto, de la Fórmula I. En ciertas modalidades, el paciente a tratarse con uno de los métodos proporcionados en la presente ha desarrollado resistencia a un fármaco para la terapia anticáncer.
Los métodos proporcionados en la presente abarcan tratar un paciente con respecto a la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o alteraciones son más comunes en ciertos grupos de edad. También se proporciona en la presente un método para tratar un paciente que h sido objeto de cirugía en un intento para tratar la enfermedad o padecimiento en cuestión, así como en uno que no. debido a que los sujetos con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variantes, el tratamiento dado a un sujeto en particular puede variar, dependiendo de la/su pronóstico. El medico experimentado será capaz de determinar fácilmente sin experimentación indebida, de agentes secundarios específicos, tipos de cirugía, y tipos de terapia estándar no basada en fármacos que pueden utilizarse efectivamente para tratar un sujeto individual con cáncer.
Dependiendo de la enfermedad a tratarse y condición del sujeto, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, pueden administrarse por las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, CIV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea, o implante) , inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica (por ejemplo, transdermal o local) . El compuesto de la Fórmula í, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, pueden formularse, solos o juntos, en una unidad de dosificación adecuada con excipientes farmacéuticamente aceptables, portadores, adyuvantes y vehículos, adecuados para cada vía de administración.
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra oralmente. En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrató, co- ' cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra de manera parenteral. En aún otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatfáto, o polimorfos del mismo, se administra intravenosamente.1 El compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, pueden liberarse como una sola dosis tal como, por ejemplo, inyección en un solo bolo, o tabletas o pildoras orales: o con el tiempo, tal como, por ejemplo, infusión continua con el tiempo o dosis de bolos divididos con el tiempo. El compuesto puede administrarse de forma repetida si es necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente una enfermedad o progresión estable, o hasta que el paciente experimente progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable. Por ejemplo, la enfermedad estable para tumores sólidos generalmente significa que el diámetro perpendicular de lesiones mensurables no se ha incrementado por 25% o más de la última medición. Directrices de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores sólidos (RECIST) , Journal of the National Cáncer Institute 92 (3 ) : 205-216 (2000) . Una enfermedad estable o carencia de la misma se determina por métodos conocidos en la técnica tales como una evaluación de los síntomas del paciente, examen físico, visualización del tumor que se ha formado utilizando rayos X, CAT, PET, o escaneo MRI y otras modalidades de evaluación comúnmente aceptadas.
El compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, puede administrarse una vez al día (QD) , o dividirse en múltiples dosis diarias tales como dos veces al día (BID) , tres veces al día (TID) , y cuatro veces al día (QID) . Además, la administración puede ser continua (es decir, diariamente por días consecutivos o cada día) , intermitente, por ejemplo, en ciclos (es decir, incluyendo el descanso por días, semanas, o meses sin fármaco) . Como se utiliza en la presente, el término" 'diariamente" pretende signifiqar que un compuesto terapéutico, tal como el compuesto de la Fórmula I, se administra una vez o más de una vez al día, por ejemplo, durante un período de tiempo. El término "continuo" pretende significar que un compuesto terapéutico, tal como el compuesto de la Fórmula I, se administra diariamente durante un período ininterrumpido de al menos 10 días a 52 semanas. El término "intermitente" o "de forma intermitente" como se utiliza en la presente pretende significar detenerse e iniciar ya sea en intervalos regulares o irregulares. Por ejemplo, la administración intermitente del compuesto de la Fórmula I es la administración de uno a seis días por semana, la administración en ciclos (por ejemplo, la administración diaria durante dos a ocho semanas consecutivas, luego de un período de descanso sin administración hasta pór una semana), o la administración en días alternos. El término "ciclo" como se utiliza en la presente pretende significar que un compuesto terapéutico, tal como el compuesto de la Fórmula I, se administra diaria o continuamente pero con un período de descanso.
En algunas modalidades, la frecuencia de administración está en el intervalo alrededor de una dosis diaria a alrededor de una dosis mensual. En ciertas modalidades, la administración es una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, una vez cada dos día, dos veces por semana, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, o una vez cada cuatro semanas. En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiomero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo, se administra una vez al día. En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiomero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo, se administra dos veces al día. En aún otra modalidad, el compuesto de la Fórmula ?, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrató, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra tres veces al día. Todavía en otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra cuatro veces al día.
En ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra una vez al día desde un día a seis meses, desde una semana a tres meses, desde una semana a cuatro semanas, desde una semana a tres semanas, o desde una semana a dos semanas. En ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas, o cuatro semanas. En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra una vez al día durante una semana. En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiomero o una mezcla de enantiómeros del, mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo, se administra una vez al día durante dos semanas. En aún otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiomero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal f rmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra una vez al día durante tres semanas. En todavía otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I o un enantiomero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra una vez al día durante cuatro semanas . 5.6.1 TERAPIA DE COMBINACIÓN CON UN SEGUNDO AGENTE ACTIVO El compuesto de la Fórmula I, o un enantiomero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato> co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, también pueden combinarse o utilizarse en combinación con otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento y/o prevención de un cáncer descrito en la presente.
En una modalidad, se proporciona en la presente un método de tratar, prevenir, o manejar el cáncer, que comprende administrar a un paciente 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo; en combinación con uno o más segundos agentes activos, y opcionalmente en combinación con terapia de radiación, transfusiones sanguíneas, o cirugía. Ejemplos de segundos agentes activos se describen en la presente (véase, por ejemplo, la sección 5.3) .
Como se utiliza en la presente, el término "en combinación" incluye el uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos) . Sin embargo, el uso del término "en combinación" no restringe el orden en el cual las terapias (por ejemplo, agentes profilácticos y/o terapéuticos) se administran a un paciente con una enfermedad o trastorno. Una primera terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo) puede adminis rarse antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas. 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes), en forma simultánea con, o subsecuente a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas. 24 horas. 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) la administración de una segunda terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) al sujeto. También se contempla en la presente la terapia triple.
La administración del compuesto de la Fórmula I y uno o más segundos agentes activos a un paciente puede ocurrir simultánea o secuencialmente por la misma o diferentes vías de administración. La conveniencia de una vía de administración particular empleada para un agente activo particular dependerá del agente activo en si mismo (por ejemplo, si éste puede administrarse oralmente sin descomponerse antes de entrar a la corriente sanguínea) y el cáncer a ser tratado.
La vía de administración del compuesto de la Fórmula I es independiente de la vía de administración de una segunda terapia, en una modalidad, el compuesto de la Fórmula I se administra oralmente. En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I se administra intravenosamente. Por lo tanto, de acuerdo con estas modalidades, el compuesto de la Fórmula I se administra oral o intravenosamente, y la segunda terapia puede administrarse oralmente, parenteralmente , intraperitonealmente, intravenosamente, intra-arterialmente, transdérmicámente, sublingualmente , intramuscularmente, rectalmente, transbucalmente, intranasalmente, liposomalmente, a través de inhalación, vaginalmente, intraocularmente, a través deliberación local por catéter o stent, subcutáneamente, intra-adiposalmente, intra-articularmente, intratecalmente, o e una forma de dosificación de liberación lenta. En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I y una segunda terapia se administran por el mismo modo de administración, oralmente o por IV. En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I se administra por un modo de administración, por ejemplo, por IV, mientras el segundo agente (un agente anticáncer) se administra por otro modo de administración, por ejemplo, oralmente.
En una modalidad, el segundo agente activo se administra intravenosa o subcutáneamente y una o dos veces al día en una cantidad alrededor de 1 a alrededor de 1000 mg, de alrededor de 5 a alrededor de 500 mg, de alrededor de 10 a alrededor de 350 mg, o alrededor de 50 a alrededor de 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico utilizado, el tipo de enfermedad a ser tratada o manejada, la severidad y etapa de enfermedad, y la cantidad del compuesto de la Fórmula I proporcionado en la presente y cualesquier agentes activos adicionales opcionales administrados de forma simultánea al paciente. En ciertas modalidades, el segundo agente activo es oblimersen (GENASENSE*) , GM-CSF, G-CSF, SCF, EPO, taxotere, irinotecanoo, dacarbazina, ácido transretinoico, topotecano, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, vincristina, doxorubicina, inhibidor de COX-2, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, vinorrelbina, o una combinación de los mismos .
En ciertas modalidades, GM-CSF, G-CSF, SCF o EPO se administran subcutáneamente durante alrededor de cinco días en un ciclo de cuatro o seis semanas en una cantidad que oscila alrededor de 1 a alrededor de 750 mg/m2/día, de alrededor de 25 a alrededor de 500 mg/m2/día, de alrededor de 50 a alrededor de 250 mg/m2/día, o alrededor de 50 a alrededor de 200 mg/m2/día. En ciertas modalidades, GM-CSF puede administrarse en una cantidad alrededor de 60 a alrededor de 500 mcg/m2 intravenosamente durante 2 horas o alrededor de 5 a alrededor de 12 mcg/m2/día subcutáneamente. En ciertas modalidades, G-CSF puede administrarse subcutáneamente en una cantidad alrededor de 1 mcg/kg/día inicialmente y puede ajustarse dependiendo del aumento de los conteos totales de granulocitos . El mantenimiento de dosis de G-CSF puede administrarse en una cantidad alrededor de 300 (en pacientes pequeños) o 480 mcg subcutáneamente. En ciertas modalidades, EPO puede administrarse subcutáneamente en una cantidad de 10,000 Unidades 3 veces por semana.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo, se administra con melfalan y dexametasona a pacientes con amiloidosis . En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, y esteroides pueden administrarse a pacientes con amiloidosis.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra con gemcitabina y cisplatino a pacientes con cáncer de vejiga de célula transitoria localmente avanzado.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo, se administra en combinación con un segundo ingredienté activo como sigue: temozolomida a pacientes pediátricos con tumores cerebrales o neuroblastoma reincidente o progresivo; celecoxib, etopósido y ciclofosfamida para cáncer CNS reincidente o progresivo; temodar a pacientes con meningioma recurrente o progresivo, meningioma maligno, hemangiopericitoma, metástasis cerebral múltiple, tumores cerebrales recaídos, o nuevas formas múltiples diagnosticadas de glioblastoma; irinotecano a pacientes con glioblastoma recurrente; carboplatino a pacientes pediátricos con glioma del tronco cerebral; procarbazina a pacientes pediátricos con gliomas malignos progresivos; ciclofosfamida a pacientes con mal pronóstico de tumores cerebrales malignos, a pacientes pediátricos; Gliadel0 para gliomas malignos en alto grado recurrentes; temozolomida y tamoxifenoo para astrocitoma anaplásico; o topotecanó para gliomas, glioblastoma, astrocitoma anaplásico u oligodendroglioma anaplásico.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, Sólvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo, se administra con metotrexato, ciclofosfamida, taxano, abraxane, lapatinib, herceptina, inhibidores de arómatasa, moduladores selectivos de estrógeno, antagonistas receptores de estrógeno, y/o PLX3397 (Plexxikon) a pacientes con cáncer metastático de mama.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra con temozolomida a pacientes con tumores neuroendócrinos .
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra con gemcitabina a pacientes con cáncer de^ cabeza o cuello recurrente o metastático.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, sólvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo, se administra con gemcitabina a pacientes con cáncer pancreático .
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, sólvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra a pacientes con cáncer de colon en combinación con ARISA®, avastatina, taxol, y/o taxotere.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, sólvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra con capecitabina y/o PLX4032 (Plexxikon) a pacientes con cáncer colorrectal refractario o pacientes que fallaron la terapia de primera línea o tienen poco rendimiento en el adenocarcinoma de colon o rectal.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra en combinación con fluorouracilo, leucovórina e irinotecanoo a pacientes con cáncer colorrectal de Dukes C y D o a pacientes que fueron previamente tratados para colorrectal cáncer, metastático.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra a pacientes con cáncer colorrectal refractario en combinación con capecitabina, xeloda, y/o CPT-11.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra con capecitabina e irinotecanoo a pacientes con cáncer colorrectal refractario o a pacientes con carcinoma colorrectal irresecable o metastático. 1 En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo, se administra solo o en combinación con interferón alpha o capecitabina a pacientes con carcinoma hepatocelular irresecable o metastático; o con cisplatino y tiotepa a pacientes con cáncer de hígado primario o metastático.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra en combinación con interferón alfa pegilado a pacientes con sarcoma de Kaposi.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra en combinación con fludarabina, carbopiatino, y/o topotecano a pacientes con leucemia mielógena aguda refractaria de alto riesgo.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra en combinación con daunorubicina liposomal, topotecano y/o citarabina a pacientes con leucemia mieloblástica desfavorable con cariotipo agudo.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo, se administra en combinación con gemcitabina, abraxane, erlotinib, geftinib, y/o irinotecanoo a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas .
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra en combinación con carboplatino e irinotecanoo a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra con docetaxel a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que se han tratado previamente con carbo/VP 16 y radioterapia.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo, se administra en combinación con carboplatino y/o taxotere, o en combinación con carboplatino, pacilitaxel y/o radioterapia torácica a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra en combinación con taxotere a pacientes con cáncer dé pulmón de células no pequeñas en etapa IIIB o IV.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra en combinación con oblimersen (Genasense ) a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo, se administra en combinación con ABT-737 (Abbott Laboratories) y/u obatoclax (GX15-070) a pacientes con linfoma y otros cánceres sanguíneos .
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra solos o en combinación con un segundo ingrediente activo tal como vinblastina o fludarabina a pacientes con diversos tipos de linfoma, incluyento, pero sin limitarse a, linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hqdgkin, linfoma de célula T cutánea, linfoma de célula B cutánea, linfoma difuso de célula B grande o linfoma folicular de bajo grado reincidido o refractario.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra en combinación con taxotere, IL-2, IFN, GM-CSF, PLX4032 (Plexxikon) y/o dacarbazina a pacientes con diversos tipos o etapas de melanoma.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, sólvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra solo o en combinación con vinorelbina a pacientes con mesotelioma maligno, o etapa IIIB de cáncer de pulmón de célula no pequeña con implantes pleurales o síndrome de mesotelioma de derrame pleural maligno.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra a pacientes con diversos tipos o etapas de mieloma múltiple en combinación con dexametasona, ácisdo zoledrónico, palmitronato, GM-CSF, biaxin, vinblastina, melfalano, busulfano, ciclofosfamida, IFN, palmidronato, prednisona, bifosfonato, celecoxib, trióxido arsénico, PEG INTRON-A, vincristina, o una combinación de los mismos.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra a pacientes con mieloma múltiple reincidido o refractario en combinación con doxorubicina (Doxil*) , vincristina y/o dexametasona (Decadron0) .
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra a pacientes con diversos tipos o etapas de cáncer de ovario tales como carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, cáncer de ovario refractario o cáncer de ovario recurrente, en combinación con taxol, carboplatino, doxorubicina, gemcitabina, cisplatino, xeloda, paclitaxel, dexametasona, o una combinación de los mismos.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra a pacientes con diversos tipos o etapas de cáncer de próstata, en combinación con xeloda, 5 FU/LV, gemcitabina, irinotecano más gemcitabina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona, GM-CSF, celecoxib, taxotere, ganciclovir, paclitaxel, adriamicina, docetaxel, estramustina, Emcyt, denderon o una combinación de los mismos .
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo, se administra a pacientes con diversos tipos o etapas de cáncer de célula renal, en combinación con capecitabina.
F IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF, Celebrex , o una combinación de los mismos.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra a pacientes con diversos tipos o etapas de cáncer de sarcoma de tejido suave o de útero, ginecológico en combinación con IFN, un inhibidor de cox-2 tal como Celebrex", y/o sulindac.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo, se administra a pacientes con diversos tipos o etapas de tumores sólidos en combinación con Celebrex, etopósido, ciclofosfamida, docetaxel, apecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF, o una combinación de los mismos.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, sólvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra a pacientes con escleroderma o vasculitis cutánea en combinación con celebrex, etopósido, ciclofosfamida, docetaxel, apecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF, o una combinación de los mismos.
También se abarca en la presente un método de incrementar la dosificación de un fármaco o agente anticáncer que pueda administrarse de forma segura y efectiva un paciente, que comprende administrar al paciente (por ejemplo, un humano) o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo. Los pacientes que pueden beneficiarse por este método son aquellos con probabilidad para sufrir de un efecto adverso asociado con fármacos anticáncer para tratar un cáncer específico de la piel, tejido subcutáneo, nodulos linfáticos, cerebro, pulmón, hígado, óseo, intestino, colon, corazón, páncreas, suprarrenales, riñon, de próstata, de mama, colorrectal, o combinaciones de los mismos. La administración de un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo alivia o reduce los efectos adversos de tal severidad que por otra parte pudieran limitar la cantidad de fármaco anticáncer.
En una modalidad, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto^ de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal f rmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra oral y diariamente en una cantidad que oscila alrededor de 0.1 a alrededor de 150 mg, de alrededor de 1 a alrededor de 50 mg, o alrededor de 2 a alrededor de 25 mg, antes de, durante, o después de la aparición del efecto adverso asociado con la administración de un fármaco anticáncer a un paciente. En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra en combinación con agentes específicos tales como heparina, aspirina, coumadina, o G-CSF para prevenir los efectos adversos que se asocian con fármacos anticáncer tales como pero sin limitarse a neutropenia o trombocitopenia.
En una modalidad, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, se administra a pacientes con enfermedades y trastornos asociados con o caracterizados por, angiogénesis no deseada en combinación con ingredientes activos adicionales, incluyendo, pero sin limitarse a, fármacos anticáncer, anti- inflamatorios, antihistamínicos , antibióticos, y esteroides.
En otra modalidad, se abarca en la presente un método de tratar, prevenir y/o manejar el cáncer, que comprende administrar el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo> o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, junto con (por ejemplo antes, durante, o después) la terapia convencional incluyendo, pero sin limitarse a, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de radiación, u otra terapia no basada en fármacos utilizada actualmente para tratar, prevenir o manejar cáncer. El uso combinado del compuesto proporcionado en la presente y en la terapia convencional puede proporcionar un régimen de tratamiento único que es inesperadamente efectivo en ciertos pacientes1. Sin limitarse por la teoría, se cree que el compuesto de la Fórmula I puede proporcionar efectos adicionales o sinérgicos cuando se da de forma simultánea con la terapia convencional.
Como se discute en otra parte en la presente, se abarca en la presente un método de reducir, tratar y/o prevenir efectos adversos o no deseados asociados con la terapia convencional incluyendo, pero sin limitar a, cirugía, quimioterapia, terapia de radiación, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia . Un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantíómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, y otro ingrediente activo puede administrarse a un paciente antes de, durante, o después de la aparición del efecto adverso asociado con la terapia convencional.
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I puede administrarse en una cantidad que oscila alrededor de 0.1 a alrededor de 150 mg, de alrededor de 1 a alrededor de 25 mg, o alrededor de 2 a alrededor de 10 mg oral y diariamente solo o en combinación con un segundo agente activo descrito en la presente (véase, por ejemplo, la sección 4.3), antes de, durante, o después del uso de la terapia convencional.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, sólvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo, y docetaxel se administran a pacientes con cáncer dé pulmón de células no pequeñas que se trataron previamente con carbo/VP 16 y radioterapia. 5.6.2 USO CON TERAPIA DE TRASPLANTE El compuesto de la Fórmula I proporcionado en la presente puede utilizarse para reducir el riesgo de Enfermedad Huésped contra Injerto (GVHD) . Por lo tanto, se abarca en la presente un método de tratar, prevenir y/o manejar el cáncer, que comprende administrar el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, junto con terapia de trasplante .
Como aquellos con experiencia ordinaria en la técnica están conscientes que, el tratamiento de cáncer a menudo se basa en las etapas y mecanismo de la enfermedad. Por ejemplo, cuando la transformación leucémica se desarrolla en ciertas etapas de cáncer, puede ser necesario el trasplante de células madre de sangre periférica, preparación de células madre hematopoyéticas o médula ósea. El uso combinado del compuesto de la Fórmula I proporcionado en la presente y terapia de trasplante proporciona un sinergismo único y no esperado. En particular, el compuesto de la Fórmula I muestra actividad inmunomoduladora que puede proporcionar efectos adicionales o sinérgicos cuando se da de forma simultánea con terapia de trasplante en pacientes con cáncer.
El compuesto de la Fórmula I puede trabajar en combinación con terapia de trasplante que reduce las complicaciones asociadas con el procedimiento invasivo del trasplante y riesgo de GVFID. Se abarca en la presente un método para tratar, prevenir y/o manejar el cáncer que comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un humano) el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o uña sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, antes, durante o después da la trasplantación de sangre de cordón umbilical, sangre de placenta, células madre de sangre periférica, preparación de células madre nematopoyéticas, o médula ósea. Algunos ejemplos de células madres adecuados para su uso en los métodos proporcionados en la presente se describen en la patente de los Estados Unidos No. 7,498, 171, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I se administra a pacientes con mieloma múltiple antes, durante 0 después del trasplante de células progenitoras de sangre periférica autólogas .
En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I se administra a pacientes con mieloma múltiple reincidente después del trasplante de células madre.
En aún otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I y prednisona se administran como terapia de mantenimiento a pacientes con mieloma múltiple seguido del trasplante de células madre autólogas .
En aún otra modalidad, el compuesto de la Fórmula 1 y dexametasona se administran como terapia de rescate para después del trasplante de bajo riesgo a pacientes con mieloma múltiple.
En aún otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I y dexametasona se administran como terapia de mantenimiento a pacientes con mieloma múltiple después del trasplante de médula ósea autóloga.
En aún otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I se administra luego de la administración de melfalano en alta dosis y el trasplante de células madre autólogas a pacientes con respuesta a quimioterapia de mieloma múltiple.
En aún otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I y PEG INT 0-A se administran como terapia de mantenimiento a pacientes con mieloma múltiple seguido del trasplante de células madre periféricas seleccionadas de CD34 autólogas.
En aún otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I se administra después con la quimioterapia de consolidación del trasplante a pacientes con mieloma múltiple nuevamente diagnosticado para evaluar la anti-angiogénesis .
En todavía otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I y dexametasona se administran como terapia de mantenimiento después de la consolidación de DCEP, seguido del tratamiento con alta dosis de melfalano y el trasplante de células madre de sangre periférica a pacientes con 65 años o mayores con mieloma múltiple.
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I se administra a pacientes con NHL (por ejemplo, DLBCL) antes, durante o después del trasplante de células progenitoras sanguíneas periféricas autólogas.
En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I se administra a pacientes con NHL (por ejemplo, DLBCL) después de un trasplante de células madre. 5.6.3 TERAPIA DE CICLO En ciertas modalidades, los agentes profilácticos o terapéuticos proporcionados en la presente se administran cíclicamente a un paciente. La terapia de ciclo implica la administración de un agente activo durante un período de tiempo, seguido por un descanso durante un período de tiempo, y repetir esta administración secuencial. La terapia de ciclo puede reducir el desarrollo de resistencia para una o más de las terapias, evitando, o reduciendo los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejora la eficacia del tratamiento.
En consecuencia, en ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula I proporcionado en la presente se administra diariamente en dosis únicas divididas en un ciclo de cuatro a seis semanas con período de descanso alrededor de una semana o dos semanas. El método de ciclo también permite la frecuencia, número, y longitud de ciclos de dosificación a incrementarse. Por lo tanto, se abarca en la presente en ciertas modalidades la administración de un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatráto, o polimorfos del mismo, durante más ciclos que son típicamente cuando se administran solos. En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrató, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, que se administra para un número mayor de ciclos que pudieran típicamente provocar que se limite la toxicidad de dosis en un paciente a la que un segundo ingrediente activo también no está siendo administrado.
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I se administra diaria y continuamente durante tres o cuatro semanas en una dosis alrededor de 0.1 a alrededor de 150 mg/d seguido por una pausa de una o dos semanas .
En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I y un segundo ingrediente activo se administran oralmente, con administración del compuesto de la Fórmula I que ocurre 30 a SO minutos antes de un segundo ingrediente activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En ciertas modalidades, la combinación del compuesto de la Fórmula I y un segundo ingrediente activo se administran por infusión intravenosa durante alrededor de 90 minutos en cada ciclo.
En ciertas modalidades, un ciclo comprende la administración alrededor de 0.1 a alrededor de 150 mg/día del compuesto de la Fórmula I y alrededor de 50 a alrededor de 200 mg/m2/dia de un segundo ingrediente activo diariamente durante tres a cuatro semanas y luego una o dos semanas de descanso. En ciertas modalidades, el número de ciclos durante los cuales el tratamiento de combinación se administra a un paciente oscila alrededor de uno a alrededor de 24 ciclos, de alrededor de dos a alrededor de 16 ciclos, o alrededor de cuatro a alrededor de tres ciclos . 5.7 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN En una modalidad, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas y formas de dosificación, que comprenden el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación comprenden además uno o más excipientes.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente comprenden además uno o más ingredientes activos adicionales. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionados en la presente comprenden el compuesto de la Fórmula I> o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, y un segundo agente activo. Ejemplos de segundos ingredientes activos opcionales o adicionales se describen en la presente (véase, por ejemplo, la sección 4.3).
Las formas de dosificación de una sola unidad proporcionadas en la presente son adecuadas para la administración oral, mucosa (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular, o intra-arterial) , tópica (por ejemplo, gotas oftálmicas u otras preparaciones oftálmicas) , transdérmica, o transcutánea a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: tabletas; comprimidos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica suave; obleas; grageas; pastillas; dispersiones; supositorios; polvos; pulverizadores (por ejemplo, pulverizadores nasales o inhaladores) ; geles; formas liquidas de dosificación adecuadas para la administración oral o mucosa a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite) , soluciones, y elíxires; formas líquidas de dosificación adecuadas para la administración parenteral a un paciente; gotas oftálmicas u otras preparaciones oftálmicas para la administración tópica; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas líquidas de dosificación adecuadas para la administración parenteral a un paciente.
La composición, forma, y tipo de formas de dosificación proporcionados en la presente pueden cariar dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades mayores de uno o más de los ingredientes activos que una forma de dosificación utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De forma similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades menores de uno o más de los ingredientes activos que una forma de dosificación oral utilizada para tratar la misma enfermedad. Véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) .
Si un excipiente particular es adecuado para su incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación proporcionada en la presente, depende de una variedad de factores, incluidos, pero no limitados a, la vía de administración. Por ejemplo, formas orales de dosificación tales como tabletas pueden contener excipientes no adecuados para su uso en formas de dosificación parenterales . La conveniencia de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes áctivos puede acelerarse por algunos excipientes tales como lactosa, o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son en particular susceptibles para tal descomposición acelerada. En consecuencia, la presente abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca lactosa, si la hay. Como se utiliz en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para incrementar sustancialmente la velocidad de degradación de un ingrediente activo.
Las composiciones libres de lactosa proporcionadas en la presente pueden comprender excipientes que se listan, por ejemplo, en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 25-NF20 (2002), en ciertas modalidades, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/rellenador, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, las formas de dosificación libres de lactosa comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón gelatinizado previamente, y estearato de magnesio.
También se describen en la presente composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) es ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como medios de simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como vida útil o la estabilidad de las formulaciones durante el tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a. Ed. , Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por lo tanto, en efecto del agua en una formulación puede ser de mayor significancia puesto que el contenido de humedad y/o humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, manejo, empacado, almacenamiento, envío, y uso de las formulaciones .
Las composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación proporcionados en la presente pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros o con bajo contenido de humedad y condiciones de bajo contenido de humedad o baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son de preferencia anhidras si se espera el contacto sustancial con un contenido de humedad y/o humedad durante la fabricación, empacado, y/o almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de modo que su naturaleza anhidra se mantiene. En consecuencia, en ciertas modalidades, proporcionadas en la presente son composiciones anhidras empacadas utilizando materiales para prevenir la exposición al agua de modo que pueden incluirse en kits de formulación adecuados. Ejemplos de empacados adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas selladas herméticamente, plásticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, viales), tiras de blíster, y paquetes en tiras.
Se abarcan en la presente composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad por la cual un ingrediente activo se descompondrá. Tales compuestos, que se denominan en la presente como "estabilizadores" , incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes talés como ácido ascórbico, reguladores de H, o reguladores salinos.
Similar a la cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero sin limitarse a, la vía por la cual debe administrarse a los pacientes. En ciertas modalidades, las formas de dosificación proporcionadas en la presente comprenden el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo, en una cantidad que oscila alrededor de 0.10 a alrededor de 1000 mg, de alrededor de 0.10 a alrededor de 500 mg, de alrededor de 0.10 a alrededor de 200 mg, de alrededor de 0.10 a alrededor de 150 mg, de alrededor de 0.10 a alrededor de 100 mg, o alrededor de 0.10 a alrededor de 50 mg. En ciertas modalidades, las formas de dosificación proporcionadas en la presente comprenden el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo, en una cantidad alrededor de 0.1, alrededor de 1, alrededor de 2, alrededor de 5, alrededor de 7.5, alrededor de 10, alrededor de 12.5, alrededor de 15, alrededor de 17.5, alrededor de 20, alrededor de 25, alrededor de 50, alrededor de 100, alrededor de 150, o alrededor de 200 mg. 5.7.1 FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORAL En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionados en la presente que son adecuadas para una administración oral se formulan como formas de dosificación discretas, ejemplos de las cuales incluyen, pero no se limitan a, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables) , comprimidos, cápsulas, y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados) . Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y pueden prepararse por algunos métodos conocidos de farmacia. Véase generalmente, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. , Mack Publishing, Easton PA (1990) .
En ciertas modalidades, las formas orales de dosificación proporcionadas en la presente se preparan al combinar los ingredientes activos en una mezcla intima con al menos un excipiente de acuerdo con las técnicas de composición farmacéutica convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Por ejemplo, excipientes adecuados en formas de dosificación orales líquidas o en pulverizador incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores, y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para su uso en formas de dosificación orales sólidas (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas, y comprimidos) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, y agentes desintegrantes.
Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas de unidad de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean los excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse por técnicas estándar acuosas o no acuosas. Tales formas de dosificación pueden prepararse por algunos métodos conocidos de farmacia. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan por mezclar uniforme e Intimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, potadores sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces formar el producto en la presentación deseada si es necesario.
En ciertas modalidades, una tableta se prepara por compresión o moldeo. En ciertas modalidades, las tabletas comprimidas se preparan al comprimir en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma libre de flujo, por ejemplo, polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente . En ciertas modalidades, las tabletas moldeadas se elaboran al moldear en una máquina adecuada una mezcla de un compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en formas de dosificación oral proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenadores, desintegrantes, y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa, u otros almidones, gelatina, gomas natural y sintética tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa calcica, carboximetilcelulosa sódica) , polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón gelatinizado previamente, hidroxipropilmetilcelulosa, (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos.
Formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH- 105 (FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de las mismas. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo, AVICEL RC-581) . Excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Starch 1500 LM .
Ejemplos de rellenadores adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, granulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sprbitol, almidón, almidón gelatinizado previamente, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el aglutinante o rellenador en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se presenta en aproximadamente 50 a alrededor de 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.
Los desintegrantes que se utilizan en las composiciones proporcionadas en la presente; para proporcionar a las tabletas la capacidad de desintegrarse cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen mucho más desintegrante pueden desintegrarse en el almacenamiento, mientras que aquellas que contienen muy poco pueden no desintegrarse a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. Por lo tanto, una cantidad suficiente de desintegrante que no es ni mucha ni poca para alterar detrimentalmente la liberación de los ingredientes activos debe utilizarse para formas de dosificación oral sólidas proporcionadas en la presente. La cantidad de desintegrante utilizada varía basada en el tipo de formulación. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente comprenden alrededor de 0.5 a alrededor de 15 por ciento en peso o alrededor de 1 a alrededor de 5 por ciento en peso de desintegrante .
Los desintegrantes que son apropiados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crosppyidona, polacrilina potásica, glicolato sódico de almidón, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón gelatinizado previamente, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de los mismos.
Los lubricantes que son adecuados para su1 uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sórbitol, manitol, polietilenglicol , otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soya) , estearato de cinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, pero no se limitan a, un gel de sílice siloide (AEROSIL200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD) , un pulverizador coagulado de sílice sintético (Degussa Co. de Piano, TX) , CAB-O-SIL (un dióxido de sílice pirogénico, Cabot Co. de Boston, MA) , y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, si se utilizan en todo, los lubricantes se utilizan en una cantidad menor alrededor de 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las cuales se incorporan .
En ciertas modalidades, se proporciona en la presente una forma de dosificación oral sólida, que comprende el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo; y uno o más excipientes seleccionados de lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice coloidal anhidro, y gelatina.
En ciertas modalidades, se proporciona en la presente una forma de dosificación oral sólida, que comprende el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co- cristales, clatrato, o polimorfos del mismo; y lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice coloidal anhidro, y gelatina.
En ciertas modalidades, se proporciona en la presente una forma de dosificación oral sólida, que comprende una sal del clorhidrato del compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o un solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos farmacéuticamente del mismo; y uno o más excipientes seleccionados de lactosa anhidra, célulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice coloidal anhidro, y gelatina.
En ciertas modalidades, se proporciona en la presente una forma de dosificación oral sólida, que comprende una sal de clorhidrato del compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o un solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos farmacéuticamente del mismo; y lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice coloidal anhidro, y gelatina. 5.7.2 FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN RETARDADA En ciertas modalidades, los ingredientes activos proporcionados en la presente se administran por medios de liberación controlados o por dispositivos de liberación.
Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos . : 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En . ciertas modalidades, tales formas de dosificación pueden utilizarse para proporcionar la liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizado, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices de polímeros, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de múltiples capas, micropartículas, liposomas, microesferas , o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variantes. Se abarcan en la presente formas de dosificación de una sola unidad adecuadas para la administración oral, que incluyen, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel, y comprimidos que se adaptan para la liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia del fármaco sobre la cual logran sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada de forma óptima n el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco que se emplea para curar o controlar la condición en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosificación reducida, y cumplimiento incrementado del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para afectar el tiempo de inicio de la acción u otras características, tales como niveles sanguíneos del fármaco, y por lo tanto afectan la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos) .
Muchas formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce inmediatamente el efecto terapéutico deseado, y gradual y continuamente la liberación de otras cantidades de fármaco para mantener su nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período extendido de tiempo. Con el fin de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse a partir de la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse por diversas condiciones en las que se incluyen, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. 5.7.3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARENTERAL Las formas de dosificación parenteral pueden administrarse a pacientes por diversas vías en las que se incluyen, pero no se limitan a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección de bolo) , intramuscular, e intra-arterial . Debido a que su administración típicamente desvía las defensas naturales contra los contaminantes, formas de dosificación parenteral son de preferencia estériles o capaces de esterilizarse antes de su administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos en seco listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente acceptable para su inyección, suspensiones listas para inyección, y emulsiones.
Algunos vehículos adecuados que pueden utilizarse para proporcionar las formas de dosificación parenteral proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactato vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitarse a, alcohol etílico, polietilenglicol , y polipropileriglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo.
Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente también pueden incorporarse en las formas de dosificación parenteral proporcionadas en la presente. Por ejemplo, la ciclodextrina y sus derivados pueden utilizarse para incrementar la solubilidad de un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo. Véase, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos No. 5,134,127, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. 5.7.4 FORMAS DE DOSIFICACIÓN TÓPICAL Y MUCOSA Las formas de dosificación tópica y mucosa proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, pulverizadores, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, gotas oftálmicas u otras preparaciones oftálmicas, u otras formas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a eds . , Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990) ; e Introduction to Phar aceutical Dosage Form, 4a ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Las formas de dosificación adecuadas para tratar la mucosa de tejidos dentro de la cavidad oral pueden formularse como lavados bucales o como geles orales .
Excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosificación tópica y mucosa abarcadas en la presente en el tejido particular para el cual se aplicará una composición farmacéutica dada o forma de dosificación. Con este hecho en mente, en ciertas modalidades, los excipientes incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones o geles, los cuales no son tóxicos y farmacéuticamente aceptables . Los hidratantes o humectantes también pueden agregarse a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación si se desea. Ejemplos adicionales de tales ingredientes pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a eds . , Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990) .
El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación también puede ajustarse para mejorar la liberación de uno o más ingredientes activos. De forma similar, la polaridad de un portador solvente, su fuerza iónica, o tonicidad puede ajustarse para mejorar la liberación. Los compuestos tales como estearatos también pueden agregarse a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar de forma ventajosa la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos de modo para mejorar la liberación. En este sentido, los estearatos pueden servir como un vehículo de lípidos para la formulación, como un agente emulsionante o tensioactivo , y como un agente mej orador de la liberación o mej orador de la penetración. Diversas sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden utilizarse para ajustar también las propiedades de la composición resultante . 5.7.5 KITS En ciertas modalidades, los ingredientes activos proporcionados en la presente no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma vía de administración. Por lo tanto, la presente abarca kits los cuales, cuando se utilizan por el profesional médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos a un paciente.
En ciertas modalidades, un kit proporcionado en la presente comprende una forma de dosificación de un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo. En ciertas modalidades, el kit proporcionado en la presente también comprende ingredientes activos adicionales, tales como oblimersen (GENÁSESE®) , melfalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecano, dacarbazina, irinotecano, taxotere, IFN, inhibidor de COX-2, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2 , IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoina, ácido 13 cis-retinoico, o un mutante farmacológicamente activo o derivados de los mismos, o una combinación de los mismos. Ejemplos de los ingredientes activos adicionales incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la presente (Véase, por ejemplo, la sección 4.3).
En ciertas modalidades, el kit proporcionado en la presente también comprende un dispositivo que se utiliza para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, bolsas por goteo, parches, e inhaladores.
En ciertas modalidades, el kit proporcionado en la presente también comprende células o sangré para trasplante así como vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente1 activo se proporciona en una forma sólida que puede reconstituirse para la administración parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado con el ingrediente activo que puede disolverse para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para la administración parenteral.
Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactato; vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitarse a, alcohol etílico, polietilenglicol , y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. 6. EJEMPLOS Ciertas modalidades de la invención se ilustran por los siguientes ejemplos no limitantes.
PREPARACIÓN DE 3- (5-AMINO-2-METILO-4-OXO-4H QUINAZOLIN-3 -IL) -PIPERIDIN-2 , 6 -DIONA Etapa 1: A una solución de hidróxido de potasio (16.1 g, 286 mmol) en agua (500 mL) , se agregó 3-nitroftalimida (25.0 g, 130 mmol) en porciones a 0°C. La suspensión se agitó a 0°C durante 3 horas, y luego se calentó a 30°C durante 3 horas. A la solución, se agregó HC1 (100 mL, 6N) . La suspensión resultante se enfrió a 0°C durante 1 hora. La suspensión se filtró y se lavó con agua fría (2 x 10 mL) para dar ácido 3 -nitro- ftalámico como un sólido blanco (24.6 g, rendimiento 90%): XH R (DMS0-dff) d 7.69 (brs, 1H, NHff) , 7.74 (t, J= 8 Hz, 1H, Ar) , 7.92 (dd, J= 1, 8 Hz, 1H, Ar) , 8.13 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar) , 8.15 (brs, 1H, NH) , 13.59 (s, 1H, OH); 13C NMR (DMSO-d6) d 125.33, 129.15, 130.25, 132.54, 136.72, 147.03, 165.90, 167.31.
Etapa 2: A una mezcla de ácido 3 -nitro- ftalámico (24.6 g, 117 mmol) e hidóxido de potasio (6.56 g, 117 mmol) en agua (118 mL) , se agregó una mezcla de bromo (6 mL) , hidóxido de potasio (13.2 g, 234 mmol) en agua (240 mL) a 0°C, seguido de la adición de una solución de hidóxido de potasio (1.8 g, 351 mmol) en agua (350 mL) . Después de 5 minutos a 0°C, la mezcla se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y entonces, en un baño de hielo-agua durante 30 minutos. A la mezcla, se agregó por goteo una solución de HO (240 mL, 2N) a 0°C, y la mezcla resultante se mantuvo durante 1 hora. La suspensión se filtró y lavó con agua (5 mL) para dar ácido 2-amino-6-nitro-benzoico como un sólido amarillo (15.6 g, rendimiento 73%) : HPLC: Waters Symmetry C18, 5µp?, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, CH3CN/0.1% H3P04, 5% graduado al 95% durante 5 min, 5,83 min (85%) ; ? NMR (DMSO-d6) d 6.90 (dd, J= 1, 8 Hz, 1H, Ar) , 7.01 (dd, J= 1, 9 Hz, 1H, Ar) , 7.31 (t, J= 8 Hz, 1H, Ar) , 8.5-9.5 (brs, 3H, OH, N¾) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 105.58, 110.14, 120.07, 131.74, 149.80, 151.36, 166.30; LCMS : MH = 183.
Etapa 3: Una mezcla de ácido 2 -amino- 6 -nitro-benzoico (1.5 g, 8.2 mmol) en anhídrido acético (15 mL) se calentó a 200 °C durante 30 minutos en un horno de microondas . La mezcla se filtró y lacó con acetato de etilo (20 mL) . El filtrado se concentró in vacuo. El sólido se agitó en éter (20 mL) durante 2 horas. La suspensión se filtró y lavó con éter (20 mL) para dar 2-metil-5-nitro-benzo [d] [1, 3] oxazin-4-ona como un sólido café claro (1.4 g, rendimiento 85%) : HPLC: Waters Symmetry C18, 5\im, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm. CH3CN/0.1% H3P04, 5% graduado a 95% en 5 min, 5.36 min (92%); XH M (DMSO-d6) d 2.42 (s, 3H, C¾) , 7.79 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar) , 7.93 (dd, J = 1, 8 Hz , 1H, Ar) , 8.06 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar) ; 13C MR (DMSO-d6) d 20.87. 107.79, 121.54, 128.87, 137.19, 147.12, 148.46, 155.18, 161.78; LCMS : MH = 207.
Etapa 4 : Dos viales cada uno con una suspensión de 5-nitro-2-metilo-benzo [d] [1, 3] oxazin-4-ona (0.60 g, 2.91 mmol) y se calentaron en cloruro de hidrogeno de 3÷amino-piperidin-2 , 6-diona (0.48 g. 2.91 mmol) en piridina (15 mL) a 170°C durante 10 minutos en un horno de microoñdas. La suspensión se filtró y se lavó con piridina (5 mL) . El filtrado se concentró in vacuo. La mezcla resultante se agitó en HC1 (30 mL, 1N) , acetato de etilo (15 mL) y éter (15 mL) durante 2 horas. La suspensión se filtró y se lavó con agua (30 mL) y acetato de etilo (30 mL) para dar un sólido café oscuro, que se agitó con metanol (50 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se filtró y se lavó con metanol para dar 3- (2-metilo-5-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona como, un sólido negro (490 mg, rendimiento 27%) . El sólido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5: Una mezcla de 3 - ( 2 -metilo- 5 -nitro-4 -oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona (250 mg) y Pd(0H)2 en carbono (110 mg) en DMF (40 mL) se agitó bajo hidrógeno (50 psi) durante 12 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con DMF (10 mL) . El filtrado se concentró in vacuo y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, metanol/cloruro de metileno) para dar 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona como un sólido blanco (156 mg, rendimiento 69%) : HPLC: Waters Symmetry Ci8, 5µp?, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3P04/ 3.52 min (99.9%); punto de fusión: 293-295°C; 1H NMR (DMSO-d6) d 2.10-2.17 (m, 1H, CHH) , 2.53 (s, 3H, C¾), 2.59-2.69 (m, 2H, CH2) , 2.76-2.89 (m, 1H, CHJJ) , 5.14 (dd, J = 6, 11 Hz , 1H, NCíí) , 6.56 (d, J- 8 Hz, 1H, Ar) , 6.59 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar) , 7.02 (s, 2H, N¾) , 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar) , 10.98 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-dG) d 20.98. 23.14, 30.52, 55.92, 104.15, 110.48, 111.37, 134.92, 148.17, 150.55, 153.62, 162.59, 169.65, 172.57; LCMS: MH = 287; Análisis Calculado para C14H14 4O3 + 0.3 H20: C, 57.65; H, 5.05: N, 19.21. Encontrado: C, 57.50; H, 4.73; N, 19.00. 6.2 ENSAYOS 6.2.1 ENSAYO DE INHIBICIÓN DE TNFa EN PMBC Se obtuvieron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de donadores normales por centrifugación de densidad Ficoll Hypaque (Pharmacia, Piscataway, NJ, USA) . Las células se cultivaron en RPMI 1640 (Life Technologies, Granel Island, N Y. USA) suplementadas con 10% AB + suero humano (Gemini Bio-products , Woodly, CA, USA), L-glutamina 2 mM, 100 U/mL de penicilina, y 100 µs/mL de estreptomicina (Life Technologies) ) .
Las PBMC (2 x 105 células) se colocaron en placas para cultivo de tejidos Costar de fondo plano de 96 pozos (Corning, NY, USA) por triplicado. Las células se estimularon con LPS (a partir de Salmonella abortus equi, Sigma no. de catálogo L-87, St. Louis, MO, USA) a 1 ng/mL final en ausencia o presencia de los compuestos a probarse. Los compuestos se disolvieron en DMSO (Sigma) y las diluciones adicionales se hicieron en el medio de cultivo inmediatamente antes de su uso.
La concentración final de DMSO en todos los ensayos fue alrededor de 0.25%. Los compuestos se agregaron a las células 1 hora antes de la estimulación con LPS. Las células entonces se incubaron durante 18-20 horas a 37°C en C02 al 5%, y los sobrenadantes entonces se recolectaron, se diluyeron con medio de cultivo y se analizaron para niveles de TNFa mediante ELISA (Endogen, Boston, MA, USA) . Los valores IC50 se calcularon utilizando regresión no lineal, dosis de respuesta signoidal, restricción en la parte superior a 100% y en la inferior a 0%, permitiendo la variable pendiente (GraphPad Prism V3.02). 6.2.2 INHIBICIÓN DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR DE MM La capacidad de los compuestos para efectuar la proliferación de las líneas celulares MM se investigó en un estudio in vitro. La absorción de [3H] -timidina por las células MM H929 y la absorción de 7-AAD en diversas líneas celulares MM (H929, U266B1, Anbl-6, KMS-34, OPM-2, DF-15, DF15/R, CAG, MM1. S y LP-1) se midió como un indicador de proliferación celular. Las células se incubaron en presencia de los compuestos durante 72 horas ( [3H] -timidina se incluyó para las últimas 6 horas del periodo de incubación) o 5 días seguidos por la absorción de 7-AAD para medir y contar las células viables . 6.2.3 PRODUCCIÓN DE CITOCINA POR CÉLULAS T Las células T se aislaron a partir de una capa leucocitaria por la selección negativa utilizando el Coctel de Enriquecimiento de Células T RosetteSep®. En consecuencia, se siguieron los procedimientos del fabricante . Todas las placas de 96 pozos de recubrieron previamente con 3 g/ml del anticuerpo CD3 anti-humano en 100 µ? IX PBS durante 4 horas a 37°C. Las placas se lavaron tres veces con Medio Completo RPMI-1640 antes del ensayo con células T. Las células T entonces se colocaron n las placas recubiertas previamente con CD3 a una densidad de 2.5 x 105 células/pozo en 180 µ? de Medio Completo RPMI- 1640. Las células se trataron con 20 µ? de 10X compuestos titulados a 10. 1. 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001 y 0.00Ó01 µ?. Las concentraciones finales de DMSO fueron de 0.25%. Las placas se incubaron durante 48 horas a 37 °C, C02 al 5%. Después de 48 horas, los sobrenadantes se cosecharon y probaron con un ensayo de la técnica de inmunoensayo y citometría de flujo (CBA) para las siguientes citocinas/quimiocinas : IL-2, IL-3, IL-5, IL-10, IL-13, IL-15, IL-17a, GM-CSF, G-SCF, IFN-?, TNF-a y RANTÉS . Las placas CBA se analizaron en el instrumento Luminex ISlOO.
Los niveles de citocina se normalizaron para la cantidad producida en presencia de la cantidad de un compuesto probado, y los valores EC5o se calcularon utilizando una regresión no lineal, dosis de respuesta sigmoidal, restringiendo la parte superior a 100% y la parte inferior a 0%, permitiendo la variable pendiente (GraphPad Prism V3.02) .
Ensayo de células T humanas estimuladas con anti-CD3 Todas las placas de 96 pozos se recubrieron previamente con 3 µ?/mL del anticuerpo CD3 anti-humano en 100 µL IX PBS durante 4 horas a 37 °C. Las placas se lavaron 3 veces con Medio Completo RPMI-1640 antes del ensayo con células T. Las células T entonces se colocaron en placas recubiertas previamente con anti-CD3 a una densidad de 2.5 x 105 células/pozo en 180 µ?a, Medio Completo RPMI-1640. Las células se trataron con 20 µ?? 10X de compuestos titulados Celgene a 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001, y ?.????? µ? por duplicado. Las concentraciones finales de DMSO fueron de 0.25%. Las placas se incubaron durante 48 horas a 37°C, C02 al 5%. Después de 48 horas, los sobrenadantes se cosecharon y probaron con un ensayo de la técnica de inmunoensayo y citometría de flujo (CBA) para las siguientes citocinas/quimiocinas : IL-2, IL-3, IL-5, IL-10, IL-13, IL-15, IL-17A, GM-CSF, G-CSF, IFN-?, TNF-a, y RANTES . Las placas CBA se analizaron en el instrumento Luminex IS100. 6.2.4 ENSAYO DE CITOTOXICIDAD La linea de células Farage, DOHH2 y Réc-1 se obtuvieron de la Colección Americana de Tipos de Cultivo (Manassas, VA, USA) . Los ensayos de citotoxicidad se midieron en el día 3 de los ensayos de producción de ATP como sigue: Las células se colocaron en medios por pozo en placas TC de 96 pozos en fondo negro/claro (BD Falcon, Cat # 353948) a 3000 células/75 µ?, (para células DoHH-2 y Farage) o 6000 células/75 µL (células Rec-1) . Las soluciones madre (40X) de los compuestos se prepararon en DMSO y 4X soluciones se prepararon al diluir 4ÓX las soluciones madre 1:10 con DMSO al 1% en medio de cultivo.
En cada pozo de la placa de ensayo, se agregaron 25 µ?? del compuesto de la Fórmula I en DMSO al 1% a las células por triplicado de modo que el volumen final fue de 100 µ?, y [DMSO] el final fue de 0.25%. Entonces las placas se sellaron con películas de sellado transpirable (ISC BioExpress, Cat # T-2421-50) y se colocaron en una incubadora humidificada a 37°C, C02 al 5% durante 72 horas. Además, las células se preclasificaron en una placa separada de la misma manera como en lo anterior, se agregó 25 medio en DMSO al 1% en cada pozo. Esta placa se probó inmediatamente en el Ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente CellTiter-Glo (Promega, Cat # G7572) como punto de tiempo 0 y los resultados se utilizaron para calcular GIC50 en los experimentos con células Fairage y DOHH-2.
Después de 72 horas de incubación, se agregaron 100 \i del reactive CellTiter-Glo a cada pozo y se incubaron a temperatura ambiente con agitación suave durante 30 minutos. Las placas entonces se analizaron para luminiscencia en un Lector TopCount NXT (Packard) , Cada pozo se contó durante un segundo. Los valores para los pozos por duplicado se promediaron y entonces se compararon con el punto de tiempo cero de control DMSO (0% de inhibición) para calcular el porcentaje de inhibición del crecimiento celular. La media de los valores GIC50 de DOHH-2 y valores GIC50 de Farage se calcularon a partir de los tres experimentos. Los valores IC50 de Rec-1 se calcularon a partir de los dos experimentos . 6.2.5 ANÁLISIS DEL CICLO CELULAR Las células se trataron con DMSO o una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente durante 48 horas . La tinción con yoduro de propidio para el ciclo celular se realizó utilizando CycleTEST PLUS (Becton Dickinson) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Después de la tinción, las células se analizaron por un citómetro de flujo FACSCalibur utilizando el software ModFit LT (Becton Dickinson) . 6.2.6 ANÁLISIS DE APOPTOSIS Las células se trataron con DMSO o una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente en diversos puntos de tiempo, luego se lavaron con el regulador de lavado anexina V (BD Biosciences) . Las células se incubaron con la proteína de enlace a anexina V y yoduro de propidio (BD Biosciences) durante 10 minutos. Las muestras se analizaron utilizando citometría de flujo. 6.2.7 ANÁLISIS DE CÉLULAS NK Se recubrieron placas de fondo plano de noventa y seis pozos con 100 g/mL de IgG humana (Sigma) durante la noche a 4°C. El siguiente día, se lavó apartada de la IgG sin enlazar con IX PBS frío. Se agregaron las células NK entonces se colocaron en las placas de 96 pozos recubiertas con IgG a 2 x 105 células por pozo en 180 µ?? de Medio RPMI-1640 y 10 ng/mL de rhIL-2 (R & D Systems, MN) . Los compuestos de prueba se agregaron en un volumen de 20 µ?, de DMSO. Las concentraciones finales de los compuestos de prueba fueron de 0.0001, 0.001, 0.01, 0.1, 1, o 10 µ?. Las concentraciones finales de DMSO fueron de 0.25%. Después de 48 horas, los sobrenadantes se cosecharon y analizaron por ELISA para la producción de IFN-?. 6 . 2 . 8 RESULTADOS Las actividades biológicas del compuesto de la Fórmula I se resumen en las Tablas 1 a 5. En el ensayo de células T humanas estimuladas con anti-CD3 descrito en lo anterior, el compuesto de la Fórmula I mejoró la producción de IL-2, IL-3, IL-5, IL-10, IL-15, GM-CSF, INF-?, RANTES, y TNF- OÍ a las concentraciones de 0.01 a 10 µ?. La mejora de IL-2, IL-3, IL-13, GM- CS F , TNF-a , y RANTES por el compuesto fue dependiente de la concentración. A una concentración de 0.1 µ? del compuesto de la Fórmula I, la producción de IL-2 e IL-13 se mejoró a aquellos niveles de 14x y 7x en células control, respectivamente. A una concentración de 1 µ? del compuesto de la Fórmula I, la producción de IL-2 e IL-l se mejoró a aquellos niveles de 17x y 8x en células control, respectivamente. El compuesto mejoró la producción de IL-10 2 veces a bajas concentraciones (= 0.01 µ?) pero inhibió la concentración de IL- 10 a 1 y 10 µ?.
El compuesto incremento la producción de IL-5 3 y 4 veces a 0.01 y 0.1 µ?, respectivamente, mostrando menos mejora tanto a bajas y altas concentraciones.
Además , se observó que , en un ensayo de arteria umbilical de humano, el compuesto de la Fórmula I fue un agente anti-angiogénico potente con una IC50 de 9.4 tiM; y el compuesto de la Fórmula I sin inhibir la proliferación de HUVEC.
En un ensayo de angiogénesis en ratón Matrigeltm, se observó que el compuesto de la Fórmula I inhibió significativamente el crecimiento de vasos sanguínéos a 30 mpk y mostró una inhibición de angiogénesis dependiente de la dosis.
Se observó que el compuesto de la Fórmula I indujo la restricción Gl en DoHH2 y WSU-DLCL2. También se observó que, en ensayos de proliferación, el compuésto de la Fórmula I actuó de forma sinérgica con Rituxan, cuando se calculó utilizando el método de Chou-Talalay.
En un modelo de xenoinjerto DoHH2 , se observó que el compuesto de la Fórmula I inhibió el crecimiento del tumor y que la combinación del compuesto de la Fórmula I con Rituxan retrasó significativamente el tiempo de referencia del tumor (63%) a una dosis de 30 mg/kg. Se observó la inhibición del crecimiento del tumor a 3 y 30 mpk del compuesto de la Fórmula I en combinación con Rituxan (1 mg/kg) , a 45% y 55% en el día 12, respectivamente . También se observó que el compuesto de la Fórmula I inhibió significativamente el conteo de vasos sanguíneos en el tumor.
En un modelo de xenoinjerto WSU-DLCL2, la combinación del compuesto de la Fórmula I con Rituxan (2 mg/kg iv qw) produjo 60% y 90% de regresiones completas (volumen del tumor < 25 mm3) a 3 y 30 mg, respectivamente.
En un modelo de xenoinjerto NCI-H929 MM, el compuesto de la Fórmula I inhibió el crecimiento del tumor H929 de una manera dependiente de la dosis. En el día 19, el compuesto mostró 93% de inhibición del crecimiento del tumor a 30 mg/kg, 73% de inhibición de crecimiento del tumor a 3 mg/kg, y 59% de inhibición de crecimiento del tumor a 0.3 mg/kg.
En un modelo de xenoinjerto U8 GB, se observó la inhibición del volumen del tumor dependiente de la dosis. El compuesto de la Fórmula I inhibió significativamente el crecimiento del tumor U87 a 3 y 30 mg/kg qd.
TABLA 1. Actividades in vitro a = IC50, b = GIC50, c = EC50 TABLA 2. Actividades in vitro (Ensayo de Incorporación de 3H Timidina de 5 días) TABLA 3. Actividad del compuesto de la Fórmula I contra Líneas Celulares Resistentes a Lenalidomida (IC50 (µ?) ) TABLA 4. Efecto del compuesto de la Fórmula I en la expresión de proteína HIF-?a en células de tumor sólido TABLA 5. Actividad Anti-Proliferativa del compuesto de la Fórmula I en líneas celulares DLBCL 6.3 FARMACOCINÉTICA Se observó que el compuesto de la Fórmula I tuvo tx2 de 230 minutos en plasma humano. Los parámetros de farmacocinética oral en ratón, rata, y mono se resumen en las Tablas 5 a 7. Las exposiciones (AUC(0-t)) del compuesto de la Fórmula I incrementaron de una manera proporcional a la dosis hasta 30 mg/kg en ratón SCID, rata CD-IDS, y mono macho. El compuesto de la Fórmula I no inhibió cualesquier células progenitoras de megacariocito a 10 µ?.
TABLA 6. Farmacocinética Oral TABLA 7. Perfiles PK en Monos Macho TABLE 8. Farmacocinética en Monos en el Día 1 La administración oral del compuesto de la Fórmula I a 100, 300, y 10000 mg/kg/día durante 7 días consecutivos en la rata macho CD-IGS resulta generalmente en incrementos de exposición proporcionales cercanos a la dosis. El NOAEL se determina para ser de 1000 mg/kg/día. 6.4 ENSAYO IN VITRO DE INCORPORACIÓN DE TIMIDINA EN CÉLULAS DLBCL Se probó un panel de líneas celulares DLBCL de diversas características citogenéticas para su sensibilidad a la actividad antiproliferativa del compuesto de la Fórmula I (FIG. 2) . Las células se trataron con el compuesto de la Fórmula I durante 5 días a 37°C; la proliferación de las células se determinó utilizando el método de incorporación de 3H-timidina. En la Figura 2 se muestran los resultados de 3 experimentos independientes (media ± DS) . El compuesto comenzó a 0.1-1 µ? e inhibió significativamente (p<0.05) la proliferación de diversas líneas de células DLBCL, en particular células del subtipo ABC tales como células Riva, U2932, TMD8 , OCI-Ly3 y OCI-LylO. Las células subtipo ABC aparecen más sensibles al efecto antiproliferativo que otros subtipos celulares incluyendo células GCB-DLBCL y PMBL. 6.5 EFECTO INHIBIDOR EN LA ACTIVIDAD NFKB EN CÉULAS DLBCL Se trataron células DLBCL con el compuesto de la Fórmula I o un inhibidor dual IKK 1/2 (utilizado como un control inhibidor positivo) durante 2 días. La actividad de NFKB se examinó con un ensayo del factor de la transcripción de Motivo Activo utilizando extractos nucleares a partir del tratamiento seguido a las células. Los resultados se muestran en la FIGURA 1 (media ± DS) . El compuesto de la Fórmula I inhibió significativamente la actividad de NFKB de p65 y p50 a concentraciones de 0.1 µ?, 1 µ? y 10 µ?. El compuesto de la Fórmula I se encontró que inhibe la actividad de NFKB en algunas líneas DLBCL del subtipo ABC subtipo, tales como células U2932 y OCI-LylO. Estos resultados sugieren que un efecto en la transducción de señal en NFKB puede implicarse en la actividad antiproliferativa del compuesto de la Fórmula I contra células ABC-DLBCL, y que la actividad de referencia de NFKB puede ser un marcador de predicción de la respuesta del tumor de linfoma a la terapia con el compuesto. 6.6 MODELO IN VIVO DE XENOINJERTO EN RATÓN PARA EL SUBTIPO CELULAR OCI-LY10 Se investigó la eficacia del compuesto de la Fórmula I contra el subtipo celular OCI-LylO en un modelo de in vivo de xenoinjerto en ratón. Se inyectaron en el costado ratones hembra CB.17 SCID de 6 a 12 semanas de edad con aproximadamente 0.2mL/ratón de lxio7 células tumorales OCI-LylO en Matrigel al 100%. El tratamiento con el compuesto de la Fórmula I comenzó una vez que el tumor alcanzó un tamaño promedio de 100 a 150 mg. Él peso corporal se midió 5/2 y luego cada dos semanas hasta el final del estudio. La medición del calibre del tumor se realiza cada dos semanas. El criterio de valoración del estudio fue el retraso de crecimiento del tumor (TGD) . Se calculó el porcentaje de TGD. Os animales se monitprearon individualmente. El criterio de valoración del estudio fue un volumen de tumor alrededor de 1000 m3 o 60 días, lo que ocurrió primero. Los que respondieron a la terapia pudieron seguirse más tiempo.
Recolección del tumor: Los tumores se recolectaron en un ambiente libre de ARNasa (dividido en 3 partes) . La parte se conserva a través del congelamiento rápido como un polvo para futuros análisis de proteínas, condición de envío a -80°C. La parte 2 se conservó después en ARN, congelamiento rápido, condición de envío a -80°C. La parte 3 se conservó en formalina durante 24 horas, luego en etanol al 70%, enviado a temperatura ambiente a PÁI para embeberse en parafina. El plan de tratamiento se muestra a continuación . 6.7 MODELOS DE MIELOMA MÚLTIPLE La capacidad de 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona para inhibir el crecimiento de células cancerosas se evaluó en un número de líneas celulares de mieloma múltiple (MM) utilizados en métodos in vitro e in vivo (FIGURAS 5A y 5B) . La 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona mostró inhibir la proliferación celular MM en un número de líneas celulares (FIGURAS 5A, 5B y 6) . Por ejemplo, el efecto antiproliferativo de 3- (5-amino-2-metil-4rpxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona se demostró en un modelo de xenoinjerto N929 (FIGURA 6) . 6.8 MODELOS DE CEREBLON EN ABC-DLBCL, MIELOMA MÚLTIPLE Y CÉLULAS CANCEROSAS COLORRECTALES Se estudió el efecto de la proteína cereblon (CRBN) en la eficacia del compuesto de la Fórmula I para inhibir la proliferación, progresión del ciclo celular y/o invasión celular de diversas líneas celulares cancerosas. El compuesto de la Fórmula I se encontró para interactuar con el mieloma endógeno CRBN y de una manera dependiente de la dosis. El compuesto de la Fórmula I también interactúa con HepG2 HCC CRBN de una manera dependiente de la: dosis. Además, el compuesto de la Fórmula I se encontró para inhibir la ubiquitinación de CRBN con un ICS0 de 208.7 µ?.
Modelo de la célula de ABC-DLBCL La expresión de cereblon se encontró para modular la eficacia del compuesto de la Fórmula I contra la proliferación de las líneas celulares de ABC-DLBCL (FIGURAS 7A-7C) . El cereblon se requirió para la inhibición de cada uno de la expresión en IRF4, actividad de ÍTKB, y proliferación celular.
Modelos en células de mielorna También se evaluó el efecto de cereblon en células de mieloma H929. Las células H929 se transfectaron con el control negativo simulado durante 24, 48, 72 y 96 horas. Las células se trataron 24 horas después de la transfección con DMSO (0.1 %) o el compuesto de la Fórmula I durante 1, 2, 3 días y se investigaron el efecto en el ciclo celular y la proliferación. El compuesto de la Fórmula I indujo un retraso de la progresión del ciclo celular, medido como la reducción del número de células en la fase S, en células de control simulado y de control negativo transfectadas con siARN después de 72 horas de tratamiento (FIGURA 8) . La caída del retraso se indujo por el fármaco marcadamente anulado de CRBN en la progresión del ciclo celular en células FI929 de 65 a 22% por el compuesto de la Fórmula I .
Los análisis RT-PCR y Western blot se utilizaron para medir los niveles del ciclo celular clave y reguladores apoptóticos con el fin de investigar además los efectos de CRBN en el ciclo celular detenido inducido por el compuesto de la Fórmula I. En células H929, eí ciclo celular se detuvo en la fase Gl por el compuesto de la Fórmula I que coincide con una reducción del supresor de tumor, pRb, la fosforilación y el oncogen y el factor IRF4 de sobrevivencia del mieloma. El análisis Western blot mostró que el compuesto de la Fórmula I redujo la fosforilación de pRB (FIGURAS 9A y 9B) y el nivel total de proteína IRF4 (FIGURAS 9C y 9D) . El efecto se redujo por la caída de CRBN que sugiere la inhibición de progresión del ciclo celular por los fármacos requiere de la proteína CRB .
El compuesto de la Fórmula I se encontró para inhibir la proliferación de las líneas celulares MM de U266, 100-1 y 1K-2 sensibles a CRBN (FIGURA 10) .
Modelo de células colorrectales La expresión de cereblon también modula la actividad anti- invasiva del compuesto de la Fórmula I en células cancerosas colorrectales HCT-15 (FIGURA 11). La capacidad del compuesto de la Fórmula I para inhibir la invasión de células HCT-15 se redujo por siCRB . ¡ 6.9 MODELOS DE TUMOR SÓLIDO El compuesto de la Fórmula I se evaluó para su efecto en líneas celulares de tumor sólido a partir de una variedad de histologías (por ejemplo, de mama, ovárico, colorrectal, HCC) . El compuesto de la Fórmula I inhibe la expresión de HIFl-a inducida por hipoxia en muchas dé tales líneas celulares de tumor sólido (FIGURAS 12A-12I) . Además, el compuesto de la Fórmula I inhibe la invasión de células de tumor sólido para diversos grados (Tabla 10) y la formación de colonias de células (Tabla 11) . La inhibición de la formación de colonias de células en el tumor sólido se estudió por un tratamiento simple en alta concentración del compuesto de la Fórmula I (??µ?) en el día 1, seguido por el monitoreo de la formación de colonias de células sobre el curso de 10 a 20 días (Tabla 11, FIGURAS, 13A y 13B) .
El compuesto de la Fórmula I inhibe el crecimiento celular del tumor de glioiblastoma U87 a 3 y 30 mg/kg q.d. en un modelo de xenoinjerto (FIGURA 14) . ' TABLA 10 : Efectos del compuesto de la Fórmula I en la Invasión de Células de Tumor Sólido TABLA 11: Efectos del compuesto de la Fórmula I en Células de Tumor Sólido a: 10 µ? del Compuesto de la Fórmula I. *: p < 0.5; **: p < 0.001 (contra DMSO) . 6.10 PERFILES DE CITOCINA EN PBMC El compuesto de la Fórmula I se seleccionó para los perfiles de actividad de once (11) citocinas y quimiocinas, es decir, interleucinas (ID-?ß, 1L-6, IL-8, factor estimulante de colonias de granulocitos (GM-CSF) , quimiocina derivada de macrófagos (MDC) , proteína-1 alfa inflamatoria de macrófagos (???-?a) , proteína-1 beta inflamatoria de macrófagos (???-1ß) , factor alfa de necrosis de tumor (TNF-a) , IL-10, proteína-1 quimiotáctica de monocitos (MCP-1) , y RA TES (célula T expresada y secretada regulada tras la activación normal) utilizando células mononucleares de sangre periférica estimuladas por lipopolisacáridos (hPBMC) obtenidas de 2-6 donadores.
El compuesto de la Fórmula I inhibió la producción de (en orden de potencia) TNF- (IC50 - 0.034 µ ) , > IL-?ß (IC50 = 0.054 µ ) > IL-6 (IC50 = 0.060 µ?) > MDC (IC50 = 0.062 µ?) > MIP-l (IC50 = 0.30 µ?) > GM-CSF (IC50 = 0.95 µ?) > IL-8 (IC50 > 10 µ?) > ???-1ß (IC$0 > 10 µ?) (Tabla 12) . El compuesto de la Fórmula I también mejoró la producción de IL-10, MCP-1, y RANTES con un por ciento medio de valores control de 480%, 236%, y 131%, respectivamente a la concentración de 0.1 µ?.
TABLA 12 : Resumen del Perfil Inhibidor de Citocinas del Compuesto de la Fórmula I 6.11 FORMACIÓN, MIGRACIÓN E INVASIÓN DEL TUBO HUVEC INDUCIDA POR VEGF, BFGF Y HGF El compuesto de la Fórmula I demostró una actividad inhibidora potente en un ensayo in vi tro de invasión de célula endotelial vascular umbilical de humano (HUVEC) . El compuesto de la Fórmula I inhibió fuertemente la invasión inducida por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , el factor de crecimiento de fibroblastos básicos (bFGF) , y el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) , inhibió débilmente la formación y migración del tubo HUVRC inducidas por VEGF y bFGF, y ya sea mejorado o no inhibió la proliferación del factor de crecimiento inducido por la proliferación HUVEC. El valor IC50 para la inhibición de la invasión HUVEC inducida por VEGF fue de 0.29 nM. El valor IC50 para la inhibición de la invasión HUVEC inducida por bFGF fue de 5.5 nM. El valor IC50 para la inhibición de la invasión HUVEC inducida por HGF fue de 110 nM. El compuesto de la Fórmula I inhibió la migración inducida por VEGF y bFGF en 38% y 28%, respectivamente a una concentración de 1 µ?. 6.12 PROTOCOLO CLÍNICO Se proporcionó un estudio clínico de Fase la/lb, para determinar la seguridad, capacidad de tolerancia, farmacocinética y eficacia del compuesto de la Fórmula I cuando se administró oralmente a sujetos con tumores sólidos avanzados, linfoma de no Hodgkin, o mieloma múltiple. La dosis no tolerada (NTD) , la dosis . máxima tolerada (MTD) y la dosis de fase 2 recomendada (RP2D) son como se definen en el estudio. Se evaluará el efecto del compuesto en los biomarcadores de angiogénesis en las biopsias previas y durante el tratamiento.
Diseño del Estudio El estudio se diseñó como un estudio de fase la/lb que consiste de dos partes: aumento de dosis (Parte A) , y extensión de dosis (Parte B) . En la parte A, los sujetos recibirán dosis ascendentes únicas y múltiples del compuesto de la Fórmula I para medir la farmacocinética (P) e identificar la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis de fase 2 recomendada (RP2D) . Se utilizará un diseño de aumento (3+3) de dosis estándar (Simón et al., 1997) para identificar la toxicidad inicial. A las cohortes iniciales de tres sujetos se les dará el compuesto de la Fórmula I (0.5 mg una vez al día) en incrementos de dosis del 100% hasta que se sospeche el primer caso de grado 3 o de alta toxicidad para relacionarse con el fármaco en el primer ciclo, en cuyo punto la cohorte particular se extenderá a un total de seis sujetos. Este programa de aumento estándar iniciará con el fin de establecer la dosis no tolerada (NTD) y MTD. Incrementos más pequeños y sujetos adicionales dentro de una cohorte de la dosis también pudieron evaluarse para seguridad. Aproximadamente de 20 a 40 sujetos se tratarán y evaluarán en la parte A; sin embargo, el número total de sujetos en la parte A depende del número de cohortes de dosis necesarias para establecer el MTD. Una dosis se considerará la NTD cuando 2 o más de los 6 sujetos evaluables en una cohorte experimentan toxicidad limitando la dosis relacionada con el fármaco (DLT) durante el Ciclo 1. Cuando el NTD se establezca, el aumento de dosis se detendrá. El MTD se define como el último nivel de dosis por debajo del NTD con 0 ó 1 de los 6 sujetos evaluables experimentando DLT durante el Ciclo 1. Una dosis intermedia (es decir, una entre el NTD y el ultimo nivel de dosis antes del NTD) o sujetos adicionales dentro de cualquier cohorte de dosis puede requerirse para determinar de forma más precisa el MTD y RP2D.
En la parte B, los sujetos pueden comenzar con la dosificación en el MTD y/o un nivel de dosis menor con base en datos de seguridad, PK y/o PD de la Parte A. Aproximadamente 100 sujetos (hasta 20 por cohorte) , estratificados por el tipo de tumor, se tratarán y evaluarán para seguridad y actividad antitumor después de cada dos ciclos de terapia. También se determinará la dosis, dosis, o programa adecuado. Durante la Parte : B, los datos de seguridad se recibirán regularmente con respecto a la continuación del estudio, cuando sea adecuado.
Población de Estudio Hombres y mujeres, de 18 años o mayores, con tumores sólidos avanzados (ST) , linfoma de no Hodgkin (NHL) , mieloma múltiple (MM) , o tumores sólidos avanzados irresecables , incluyendo sujetos que han progresado en (o no son capaces de tolerar) la terapia estándar ó para aquellos donde no existe la terapia anticáncer estándar. Los tipos de tumor seleccionados incluyen cáncer metastático de mama (mBC) , glioblastoma multiforme (GBM) , carcinoma hepatocelular (HCC) , linfoma difuso de célula B grande (DLBCL) , y mieloma múltiple (MM) .
Dosificación y Duración del Estudio Durante el primer ciclo, sólo en la parte A, a cada sujeto se le administrará una sola dosis diaria del compuesto de la Fórmula I en el Día 1 seguido por una observación a las 48 -horas y un período de muestreo PK, después del Día 1 por una dosificación diaria ininterrumpida durante 28 días (Ciclo 1 = 30 días) . En los ciclos subsecuentes de la Parte A, los sujetos se trataron en ciclos de 28 días con dosificación continua desde el Día 1 al 28. El compuesto de la Fórmula I se proporcionará una o dos veces al día en una dosis de 0.1, 0.5, 1, 2, 4, 5, 7.5, 10, 20, 25, ó 50 mg en una dosis inicial. La dosis puede ser de 0.1, 0.5, 1, 2, 4, 5, 7.5, 10 mg dados una vez al día. La dosis puede ser de 50, 25, o 10 mg dados dos veces al día. La dosis puede ajustarse arriba o debajo de la dosis de inicio durante el tratamiento. Como se describe en lo anterior, si es necesario, el fármaco puede darse de una manera cíclica.
En la Parte B, los sujetos reciben dosificación continua durante 28 días a partir del comienzo, no hay un período de recolección PK de 48 horas de dosis única después del inicio.
La terapia se descontinuará si hay evidencia de progreso, toxicidad inaceptable o decisión del sujeto/médico para detenerse. Los sujetos pueden continuar recibiendo el compuesto sin interrupción siempre y cuando derive un beneficio cuando se juzgue por el Investigador.
Se espera que ocurra la inscripción durante aproximadamente 24 meses. El término del tratamiento activo y seguimiento de los sujetos se espera que tome unos 3-6 meses adicionales.
Tratamientos de Estudio El Celgene Corporation suministrará el compuesto de la Fórmula I (HC1) como cápsulas de 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg y 3 mg cápsulas para su administración oral . El compuesto se empacará en frascos dentro de cajas que contienen fármaco para 28 días.
En la Parte A (la fase de aumento de dosis) , el nivel de dosis iniciará a 0.5 mg una vez al día después de la dosis PK simple. Después que la primera dosis se administra al último sujeto en cualquier cohorte, los sujetos se observaron por al menos 30 días antes del siguiente aumento, que puede iniciar con la dosis de cohorte especificada en el protocolo. El aumento de dosis en los sujetos no se permite a menos que se apruebe por el Comité de Revisión de la Seguridad (SRC) que consistirá del investigador principal y el monitor médico de Celgene.
En la Parte B, los sujetos pueden recibir el compuesto de la Fórmula I en el MTD y/o un nivel de. dosis menor, basado en seguridad, evaluaciones PK y PD de la Parte A. Aproximadamente 100 sujetos (tipos de tumor preseleccionados en grupos de hasta 20) se evaluarán para seguridad y efectos antitumor.
Vista general de las Evaluaciones de Eficacia Los sujetos se evaluarán para eficacia después cada 2 ciclos. La variable de eficacia principal es la respuesta. La respuesta de tumor se basará en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1), Criterios de Trabajo Internacionales (IWC) de NHL, Criterios de Respuesta Uniforme internacionales para ieloma Múltiple (IURC) (Apéndice A, Sección 18.1), o Evaluación de Respuestas para Neuro-Oncología (RANÓ)i Grupo de Trabajo para GBM.
Los criterios de valoración secundarios/exploratorios incluyen mediciones del biomarcador en sangre y tumor, respuesta histopatológica y correlaciones con hallazgos farmacogenómicos . Se examinarán las variables de eficacia complementaria (por ejemplo, estado de rendimiento ECOG, resultados PET) ; además, los cambios en la hipovascularización se medirán por la constante de transferencia de volumen (Ktrans) y AUC inicial (IAUC) utilizando los DC-MRI.
Vista, general de las Evaluaciones de Seguridad Las variables de seguridad de este estudio son eventos adversos, variables de laboratorio clínico, ECG de 12 derivaciones (revisado centralmente) , evaluaciones, LVEF, exámenes físicos y signos vitales.
Vista, general de las Evaluaciones Farmacocinéticas Los Perfiles PK del compuesto de la Fórmula I y sus metabolitos se determinarán a partir de recolecciones en serie de sangre y orina durante el primer ciclo de tratamiento. Estas se recolectarán con resultados farmacodinámicos (PD) cuando sea posible.
Los ejemplos establecidos en lo anterior se proporcionan para dar a aquellos con experiencia ordinaria en la técnica una complete revelación y descripción de cómo elaborar y utilizar las modalidades reivindicadas, y no se pretende limitar el alcance de lo que se revela en la presente. Las modificaciones que son obvias para las personas con experiencia en la técnica se pretenden estén dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en esta especificación se incorporan en la presente para referencia si cada una de tales publicaciones, patentes o solicitudes de patentes se indicaron específica e individualmente para incorporarse en la presente para referencia.

Claims (62)

REIVINDICACIONES
1. Un método de tratamiento o manejo de cáncer, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o manejo de cantidad terapéuticamente efectiva de 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4ií-quinazolin-3-il) -piperidin-2,6-diona, que tiene la siguiente estructura: o un enantiómero o mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo.
2. El método de la reivindicación 1, en donde el cáncer es una enfermedad maligna avanzada, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástasis cerebral múltiple, glioblastomas multiformes, glioblastoma, glioma del tronco cerebral, mal pronóstico de tumor cerebral maligno, glioma maligno, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendócrino, adenocarcinoma rectal, cáncer colorrectal de Dukes C y D, carcinoma colorrectal irresecable, carcinoma hepatocelular metastático, Sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica con cariotipo agudo, Linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, linfoma de célula T cutánea, linfoma de célula B cutánea, linfoma difuso de célula B grande, linfoma folicular de bajo grado, melanoma maligno, mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de derrame pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de tejido suave, escleroderma, vasculitis cutánea, histiocitosis de células de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresiva, cáncer de próstata hormono refractario, sarcoma de tejido suave resecado de alto riesgo, carcinoma hepatocelular irresecable, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma latente, mieloma indolente, cáncer en trompas de Falopio, cáncer de próstata independiente de andrógenos, cáncer de próstata no metastático de etapa IV dependiente de andrógenos, cáncer de próstata no sensible a hormonas, cáncer de próstata no sensible a quimioterapia, carcinoma tiroideo papilar, carcinoma tiroideo folicular, carcinoma tiroideo medular, o leiomioma.
3. El método de la reivindicación 1, en donde el cáncer es un tumor transmitido por la sangre.
4. El método de la reivindicación 1, en dónde el cáncer es mieloma o linfoma.
5. El método de la reivindicación 1, en donde el cáncer es un tumor sólido.
6. El método de la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de mama, colorrectal, ovárico, de próstata, pancreático, o renal.
7. El método de la reivindicación 1, en donde el cáncer es carcinoma hepatocelular, cáncer de próstata, cáncer de ovario, o glioblastom .
8. El método de la reivindicación 1, en donde el cáncer es linfoma de no Hodgkin.
9. El método de la reivindicación 8 , en donde el linfoma de no Hodgkin es linfoma difuso de célula B grande.
10. El método de la reivindicación 9, en donde el linfoma difuso de célula B grande es del fenotipo de célula B activado.
11. El método de la reivindicación 10, en donde el linfoma difuso de célula B grande se caracteriza por la expresión de uno o más biomarcadores sobre-expresados en las líneas celulares RIVA, U2932, TMD8 u OCI-LylO.
12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el cáncer es reincidente o refractario.
13. El método de cualquiera dé las reivindicaciones 1 a 12, en donde el cáncer es resistente al fármaco.
14. Un método para el tratamiento o manejo linfoma de no Hodgkin, que comprende: (i) identificar un paciente que tiene linfoma de no Hodgkin sensible al tratamiento con 3- (5-amino÷2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona; y (ii) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
15. El método de la reivindicación 14, en donde el linfoma de no Hodgkin es linfoma difuso de célula B grande .
16. El método de la reivindicación 14, en donde el linfoma de no Hodgkin es del fenotipo de célula B activado.
17. El método de la reivindicación 15, en donde el linfoma difuso de célula B grande es del fenotipo de célula B activado.
18. El método de la reivindicación 17, en donde el linfoma difuso de célula B grande se caracterizaj por la expresión de uno o más biomarcadores sobre-expresados en las líneas celulares RIVA, U2932, TMD8 u OCI-LylO.
19. El método de la reivindicación 14, en donde identificar un paciente que tiene linfoma de no Hodgkin sensible al tratamiento con 3- (5-amino-2-metilo-4-oxo-4H-qutnazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o una sal, solvato o hidrato del mismo, comprende la caracterización del fenotipo de linfoma de no Hodgkin del paciente como ún subtipo de célula B activado.
20. El método de la reivindicación 19, en donde el fenotipo de linfoma de no Hodgkin se caracteriza como un subtipo de célula B activado de linfoma difuso de célula B grande .
21. El método de la reivindicación 19, en donde el fenotipo del linfoma de non-Hodgkin se caracteriza por la expresión de uno o más biomarcadores sobre-expresados en las líneas celulares RIVA, U2932, TMD8 u OCI-LylO.
22. El método de la reivindicación 14, en donde la identificación del fenotipo de linfoma de no Hodgkin comprende obtener una muestra biológica de un paciente que tiene linfoma.
23. El método de la reivindicación 22, en donde la muestra biológica es una biopsia de nodulo linfático, una biopsia de médula ósea, o una muestra de células tumorales en sangre periférica.
24. El método de la reivindicación 14, en donde se identifica un paciente que tiene linfoma de no Hodgkin sensible al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4Jí-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona, o una sal, solvato o hidrato del mismo, comprende la identificación de un gen asociado con el fenotipo de célula B activado.
25. El método de la reivindicación 24, en donde el gen asociado con el fenotipo de célula B activado se selecciona del grupo que consiste de IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARDll y BLI P/PDRMl.
26. El método de la reivindicación 14, en donde se identifica un paciente que tiene linfoma de no Hodgkin sensible al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4ií-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o una sal, solvato o hidrato del mismo, comprende medir el nivel de actividad de NF- ? en una muestra biológica obtenida del paciente.
27. El método de la reivindicación 26, eri donde la muestra biológica es una biopsia de nodulo linfático, una biopsia de médula ósea, o una muestra de células tumorales en sangre periférica.
28. El método de la reivindicación 19, en donde la caracterización del fenotipo del paciente con linfoma de no Hodgkin como un subtipo de célula B activado comprende medir uno o más de los siguientes: (i) sobreexpresión de SP1B, un factor de transcripción de la familia Ets hematopoyética requerido para la sobrevivencia de células subtipo célula B activadas ; (ii) expresión IR/ UM1F altamente constitutiva que las células subtipo GCB; (iii) expresión FOXP1 altamente constitutiva sobrerregulada por la trisomía 3 ; (iv) Blimpl altamente constitutivo, es decir, PRDM1, expresión; (v) un gen de expresión CARD11 altamente constitutivo; y (vi) un nivel incrementado de actividad de NF-KB en relación con células DLBCL del subtipo célula B no activada.
29. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-28, en donde el compuesto es clorhidrato de 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4fí-quinazolin-3-il) -piperidin-2,6-diona, o una sal, solvato o hidrato del mismo.
30. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-29, además comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes activos adicionales.
31. El método de la reivindicación 30, en donde el agente activo adicional se selecciona del grupo que consiste de un agente alquilante, un análogo de adenosina, un glucocorticoide, un inhibidor de cinasa, un inhibidor SYK, un inhibidor PDE3, un inhibidor PDE7, doxorubicina, clorambucilo, vincristina, bendamustina, forsk lina y rituximab .
32. El método de la reivindicación 31, en donde el agente activo adicional es rituximab.
33. El método de cualquiera de las reivindicaciones .1-32, en donde 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2, 6-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo se administra en una cantidad de alrededor de 0.5 a alrededor de 50 mg por día.
34. El método de la reivindicación 33, efi donde el compuesto se administra en una cantidad alrededor de 0.5 a alrededor de 5 mg por día.
35. El método de la reivindicación 33, en donde el compuesto se administra en una cantidad alrededor de 0.5, 1, 2, 4, 5, 10, 15, 20, 25 ó 50 mg por día.
36. El método de la reivindicación 33, eri donde el compuesto se administra oralmente.
37. El método de la reivindicación 33, en donde el compuesto se administra en una cápsula o tableta.
38. El método de la reivindicación 37, en donde el compuesto se administra en 10 mg o 25 mg de una cápsula.
39. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-38, en donde el linfoma difuso de célula B grande es reincidente, refractario o resistente a la terapia convencional.
40. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-39, en donde el compuesto se administra durante 21 días seguido por siete días de descanso en un ciclo de 28 días.
41. Un método para predecir la respuesta de tumor para el tratamiento en un paciente con linfoma de no Hodgkin, que comprende: (i) obtener una muestra biológica del paciente; (ii) medir el nivel de actividad de NF-?? en la muestra biológica; y (iii) comparar el nivel de actividad de NF- ? en la muestra biológica a la de una muestra biológica de un subtipo de linfoma de célula B no activado; en donde un nivel incrementado de actividad de NF- ? en relación con células de linfoma subtipo célula B activadas indican una probabilidad de una respuesta de tumor efectiva del paciente al tratamiento con 3-(5-amino- 2-metil-4 -oxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona .
42. Un método para monitorear la respuesta de tumor para el tratamiento en un paciente con linfoma de no Hodgkin, que comprende: (i) obtener una muestra biológica del paciente; (ii) medir el nivel de actividad de NF-?? en la muestra biológica: (iii) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4ií-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o una sal, solvato o hidrato del mismo al paciente; (iv) obtener una segunda muestra biológica del paciente : (v) medir el nivel de actividad de NF- ? en la segunda muestra biológica; y (vi) comparar el nivel de actividad de NF-?? en la primera muestra biológica que en la segunda muestra biológica; en donde un nivel reducido de actividad de NF-KB en la segunda muestra biológica en relación con la primera muestra biológica indica una probabilidad de una respuesta de tumor efectiva del paciente.
43. Un método para monitorear el cumplimiento del paciente con un protocolo de tratamiento del fármaco en un paciente con linfoma de no Hodgkin, que comprende: < ' (i) obtener una muestra biológica del paciente ; (ii) medir el nivel de actividad de NF- ? en la muestra biológica; y (iii) comparar el nivel de actividad de NF-?? en la muestra biológica para un control de muestra no tratada; en donde un nivel reducido de Actividad dé NF-KB en la muestra biológica relacionada con el control indica el cumplimiento del paciente con el protocolo de tratamiento del fármaco.
44. El método de cualquiera de las reivindicaciones 41-43, en donde el linfoma de no Hodgkin es un linfoma difuso de célula B grande.
45. El método de cualquiera de las reivindicaciones 41-44, en donde el nivel de actividad de NF-KB se mide por un análisis inmunosorbente ligado a enzima .
46. Un método para predecir la respuesta de tumor para el tratamiento en un paciente con linforna de no Hodgkin, que comprende: (i) obtener una muestra biológica del paciente; (ii) purificar la proteína o ARN de la muestra; y (iii) identificar la expresión incrementada de un gen asociado con el fenotipo de célula B activado de linfoma de no Hodgkin en relación con el control del fenotipo de célula B no activado de linfoma de no Hodgkin; en donde la expresión incrementada de un gen asociado con el fenotipo de célula B activado de linfoma de no Hodgkin indica una probabilidad de una respuesta de tumor efectiva del paciente al tratamiento con 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-dioha.
47. El método de la reivindicación 46, en donde la muestra biológica es tejido tumoral.
48. El método de la reivindicación 46, en donde la expresión incrementada es un incremento alrededor de 1.5X. 2.0X. 3X, 5X, o más.
49. El método de cualquiera dé las reivindicaciones 41 -46, en donde el gen asociado con el fenotipo de célula B activado se selecciona del grupo que consiste de IRF4/MUM1 , FOXP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDR 1.
50. El método de cualquiera de las reivindicaciones 41-46, en donde se identifica la expresión de un gen asociado con el fenotipo de célula B activado de linfoma de no Hodgkin que se realiza por PCR cuantitativa en tiempo real.
51. Un kit para predecir una respuesta de tumor al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o una sal, solvato o hidrato del mismo, en un paciente con linfoma de no Hodgkin, que comprende: (i) un soporte sólido; y (ii) un medio para detectar la expresión de un biomarcador de un fenotipo de célula B activado de linfoma de no Hodgkin en una muestra biológica.
52. El kit de la reivindicación 51, en dónde el biomarcador es NF-KB.
53. El kit de la reivindicación 51, en dónde el biomarcador es un gen asociado con el fenotipo de célula B activado y se selecciona del grupo que consiste de IRF4/MU 1, F0XP1 , SP1B, CARD11 y BLI P/PDRM1.
54. Un método de seleccionar un grupo de pacientes con cáncer basado en el nivel de expresión de CRBN, o en los niveles de expresión de DDB1 , DDB2 , IRF4 o NFKB dentro del cáncer, para los propósitos de predecir la respuesta clínica, monitorear la respuesta clínica, ..o monitorear el cumplimiento del paciente a la dosificación por 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4ií-quinazolin-3-il) -piperidin-2,6-diona, un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo; en donde los pacientes con cáncer se seleccionan de mieloma múltiple, linfoma de no Hodgkin, linfoma difuso de célula B grande, melanoma y pacientes con tumor sólido.
55. El método de la reivindicación 54, en donde los pacientes con cáncer son pacientes con mieloma múltiple .
56. El método de la reivindicación 54, en donde los pacientes con cáncer son pacientes con linfoma de no Hodgkin.
57. El método de la reivindicación 54, en donde el método de seleccionar un grupo de pacientes con cáncer se basa en nivel de expresión de DDBl dentro del cáncer.
58. El método de la reivindicación 54, en donde el método de seleccionar un grupo de pacientes con cáncer se basa en nivel de expresión de DDB2 dentro del cáncer.
59. El método de la reivindicación 54, en donde el método de seleccionar un grupo de pacientes con, cáncer se basa en el nivel de expresión de IRF4 dentro del cáncer.
60. El método de la reivindicación 54, en donde el método de seleccionar un grupo de pacientes con cáncer se basa en el nivel de expresión de NFKB dentro del cáncer.
61. Un método para seleccionar un grupo de pacientes con cáncer sensibles al tratamiento con 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2 , 6-diona, un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo; basados en el nivel de expresión de CRBN, o los niveles de DDB1, DDB2, IRF4 o expresión de NFKB dentro de las Células T del paciente, Células B, o células plasmáticas, para los propósitos de predecir la respuesta clínica, monitorear la respuesta clínica, o monitorear el cumplimiento del paciente a la dosificación por 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3 -il) -piperidin-2, 6-diona, un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristales , clatrato, o polimorfos del mismo.
62. El método de la reivindicación 61, en donde los pacientes con cáncer se seleccionan de mieloma múltiple, linfoma de no Hodgkin, linfoma difuso de célula B grande, melanoma y pacientes con tumor sólido. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir y/o manejar cánceres, los cuales comprenden administrar a un paciente 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4Jí-quinazolin-3-il) -piperidin-2 , 6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrató, co-cristales, clatrato, o polimorfos del mismo.
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