CN117263936A - 一种咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物及其制备方法和在中枢神经系统渗透性HDAC6抑制药物中的应用 - Google Patents
一种咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物及其制备方法和在中枢神经系统渗透性HDAC6抑制药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物,其分子结构如式I,制备方法包括:将4‑乙酰基苯甲酸酯在醋酸中与溴反应制备得到一个关键的中间体化合物2;在乙腈中将化合物2取代的2‑氨基吡啶环化,得到化合物3;将化合物3用氢氧化钠在四氢呋喃中处理,得到化合物4;化合物4与O‑(四氢吡喃‑2‑基)羟胺缩合反应得到化合物5,最后用盐酸溶液处理得到咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物。本发明衍生物对人神经母细胞瘤SH‑SY5Y细胞系具有最强的抗增殖活性,略优于临床批准的HDAC抑制剂SAHA,代表了一类新的中枢神经系统渗透剂HDAC6抑制剂,并显示了对脑癌和中枢神经系统疾病的治疗潜力。
Description
技术领域
本发明属于药物应用技术领域,具体涉及一种咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物及其制备方法和在中枢神经系统渗透性HDAC6抑制药物中的应用。
背景技术
染色质是一种动态结构,通过包括DNA甲基化和翻译后组蛋白修饰在内的多种机制,进行重构以促进转录、复制和修复等代谢过程。目前被充分研究的机制是翻译后修饰,其中组蛋白的修饰是对氨基酸残基的乙酰化。组蛋白乙酰化是由两组酶的相反作用所控制的,即组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)。HATs催化底物乙酰辅酶a的乙酰部分转移到组蛋白上赖氨酸残基的ε-氨基,这中和了组蛋白的正电荷,削弱了它们与带负电荷的DNA的相互作用。这导致了一个更放松的、转录允许的染色质构象。HDAC酶从组蛋白中去除乙酰基,导致染色体凝聚,染色质处于转录抑制的状态。组蛋白乙酰化是组蛋白乙酰转移酶(HATs)和HDACs活性之间的平衡,组蛋白乙酰化通常与基因转录增加有关,而去乙酰化导致基因转录减少。组蛋白乙酰化作为调节基因表达的因子在近十年得到了广泛关注。
目前,在哺乳动物细胞中已鉴定出18种HDAC酶,根据它们与酵母HDACs的同源性,可分为四大类。在这些类中,I类、II类和IV类是锌依赖酶,而III类依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。HDAC酶由HDAC1、2、3和8组成,广泛表达,在调节细胞增殖和存活中具有重要的功能作用,主要定位于细胞核。II类HDAC又细分为IIA类,包括HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9,IIB类,由HDAC6和HDAC10组成。来自IIA类的酶能够在细胞质和细胞核之间穿梭,并表现出较弱的去乙酰化酶活性。IIB类主要存在于细胞质中,偏好于非组蛋白。II类HDACs似乎具有组织特异性的作用。此外,每个HDAC的特定作用与它们各自的特定分子底物直接相关。HDAC11是IV类HDACs中唯一的成员,也主要位于细胞核。最近的证据表明,HDAC11具有免疫调节作用。包括sirtuins1-7在内的III类HDAC酶需要烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)来去乙酰化赖氨酸残基。这些酶与许多疾病和衰老过程有关。
HDAC不仅可以乙酰化组蛋白,还可以通过靶向非组蛋白影响细胞周期阻滞、血管生成、免疫调节和凋亡,包括转录因子(E2F、p53、c-Myc、NF-κB)、缺氧诱导因子1-NF-1α)、雌激素受体(ER α)、雄激素受体(AR)、MyoD、伴侣(HSP90)、信号传导介质(Stat3、Smad7)、DNA修复蛋白(Ku70)、α-微管蛋白、β-连环蛋白、视网膜母细胞蛋白等凋亡。HDAC通过其对致密染色质结构的影响,在基因表达的表观遗传调控中发挥着重要作用。近年来,HDACs已成为很有前途的治疗靶点,有可能逆转与癌症和中枢神经系统疾病相关的异常表观遗传状态。在许多癌细胞系和肿瘤组织中,乙酰化水平的改变和各种HDACs的过表达已被报道。因此,HDAC抑制剂具有多种细胞作用,其作用机制包括细胞周期阻滞、激活凋亡途径、诱导自噬、活性氧生成和血管基因生成。迄今为止,6种HDAC抑制剂已被批准用于癌症治疗(图1)。
近年来,随着脑科学的发展,越来越多的HDAC抑制剂被研究用于治疗中枢神经系统疾病,如抑郁症、阿尔茨海默、认知障碍、神经疼痛症、脑癌和药物成瘾。据报道,许多HDAC抑制剂由于血脑屏障(BBB)通透性差,其脑摄取较低,限制了其在中枢神经系统疾病临床应用。尽管中枢神经系统药物发现存在挑战和差异,但是HDAC抑制剂在中枢神经系统疾病中的潜在治疗益处将促使研究人员开发用于脑癌治疗的中枢神经系统渗透HDAC抑制剂。
发明内容
为解决上述问题,发明人以咪唑并[1, 2-a]吡啶为帽状结构,苯基为连接链,羟肟酸为锌离子结合基团,设计了一系列咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物,如图2,基于其优良的血脑屏障穿透特性,可开发成中枢神经系统渗透性HDAC抑制剂。
本发明提供了咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物IMC 01-12,分子结构如式I,合成工艺如图3所示。
式I
式中,R优选为4-Me、5-Cl、3-Me-5-Br、3-F、5-Br、5-F、4-CHF3、3-F-5-Cl、5-CHF3、5-Me、H、4-OCH3。
本发明具体合成工艺包括以下步骤:4-乙酰基苯甲酸酯(化合物1)在醋酸中与溴反应制备得到一个关键的中间体(化合物2)。在乙腈中化合物2将取代的2-氨基吡啶环化,得到化合物3。然后,将化合物3用氢氧化钠在四氢呋喃中处理,得到化合物4。化合物4与NH2-O-THP O-(四氢吡喃-2-基)羟胺缩合反应得到中间体(化合物5),最后用盐酸溶液处理得到咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物。
其中,化合物2分子结构如式II所示,化合物3分子结构如式III所示,化合物4分子结构如式IV所示,化合物5分子结构如式V所示。
式II
式III
式IV
式V。
本发明具有以下积极有益效果:本发明咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物对人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞系具有最强的抗增殖活性(IC50=22.96 μM),略优于临床批准的HDAC抑制剂SAHA(IC50=25.16 μM),代表了一类新的中枢神经系统渗透剂HDAC6抑制剂,并显示了对脑癌和中枢神经系统疾病的治疗潜力。
附图说明
图1 临床批准的HDAC抑制剂的结构。
图2 以咪唑并[1,2-a]吡啶为母核的HDAC抑制剂的设计。
图3咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物IMC01-12的合成工艺。
图4 IMC12对HDAC1和HDAC6的IC50标准曲线。
图5 IMC12与HDAC6(PDB:5EF7)复合晶体结构的2D和3D图。
图6 蛋白质-配体复合体的RMSD轨迹。
图7 HDAC6-IMC12复合物中HDAC6的蛋白RMSF图。
图8 HDAC6-IMC12复合物的蛋白-配体接触图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细的描述,但本发明的实施方式不限于此。
以TMS为内标,在Bruker光谱仪上获得了1H和13C光谱。多重性的缩写如下:s=单态,d=双态,t=三态,m=多重性,dd=双双态,br=宽。采用预涂覆硅胶板(默克硅胶60 F254,250 μm厚度)进行薄层色谱监测反应,并在紫外光下观察。通过HPLC分析,所有化合物的纯度为>95%。紫外吸收254nm检测,梯度10%B~100%B 30min使用HPLC级水+0.1% TFA(A)和HPLC级乙腈+0.1% TFA(B),流速为1 mL/min,分析HPLC采用安捷伦1100系列仪器进行,柱子规格:Luna 5 C18(2) 100A(150×4.60 mm)5 μm粒径。
一、咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物IMC01-12的合成步骤:
(1)甲基4-(2-溴乙酰)苯甲酸酯的合成
将4-乙酰苯甲酸甲酯(50g,0.28mol)溶于350 mL醋酸,在室温下加入两滴溴,体系退色后,继续加入溴(46.7g,0.29mol),反应温度保持在25-35℃。在反应过程中,固体析出,下降后,反应继续1.5h。薄层色谱检测原料反应完成,停止反应,泵送过滤器,用甲醇再结晶,产物为白色固体,为化合物2。(60g,83%)(1HNMR(600MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J = 8.5 Hz,2H),8.04(d,J = 8.6 Hz,2H),4.48(s,2H),3.96(s,3H)。
(2)化合物3a的合成
将化合物2(2.57g,10 mmol)和4-甲基吡啶-2-胺(0.9g,8.5 mmol)加入乙腈溶液中。然后,加入碳酸氢钠(1.68g,20mmol),并在室温下搅拌12小时。将反应冷却到5-10℃,保持30 min。过滤,用THF(四氢呋喃)和水洗涤,在真空干燥箱中干燥,得到白色固体化合物3a(1.6g,71%)。1H NMR (600 MHz,DMSO-d 6) δ 8.44 (s,1H),8.43 (d,J = 6.9 Hz,1H),8.09(d,J = 8.4 Hz,2H),8.02 (d,J = 8.4 Hz,2H),7.37 (s,1H),6.77 (d,J = 8.2 Hz,1H),3.87 (s,3H),2.36 (s,3H).m/z:[M+H]:267.12。
3b的合成:将2-氨基吡啶上的取代基更换为5-Cl,得一种白色固体(1.53 g,63%)。1HNMR (600 MHz,DMSO-d 6) δ 8.86 (s, 1H),8.52 (s, 1H),8.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H),8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H),7.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H),7.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H),3.88 (s, 3H).m/z:[M+H]:287.06。
3c的合成:将2-氨基吡啶上的取代基更换为3-Me-5-Br,得一种白色固体(1.9g,65%)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 1H),8.51 (s, 1H),8.08 (d, J = 8.4Hz, 2H),8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.41 (s, 1H),3.88 (s, 3H),2.56 (s, 3H).m/z:[M+H+2]:347.02。
3d的合成:将2-氨基吡啶上的取代基更换为3-F,得一种白色固体(1.56g,68%)。1HNMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (d, J = 2.9 Hz, 1H),8.43 (d, J = 6.7 Hz, 1H),8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H),8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.20 (dd, J = 11.2, 7.7 Hz,1H),6.99 – 6.86 (m, 1H),3.88 (s, 3H).m/z:[M+H]:271.09。
3e的合成:将2-氨基吡啶上的取代基更换为5-Br,得一种白色固体(1.8g,64%)。1HNMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz,2H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 10.4Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).m/z:[M+H]:331.00。
3f的合成:将2-氨基吡啶上的取代基更换为5-F,得一种白色固体(1.58g,69%)。1HNMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (dd, J = 4.3, 2.4 Hz, 1H),8.54 (s, 1H),8.11 (d,J = 8.4 Hz, 2H),8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.68 (dd, J = 9.9, 5.2 Hz, 1H),7.44– 7.34 (m, 1H),3.88 (s, 3H).m/z:[M+H]:271.09。
3g的合成:将2-氨基吡啶上的取代基更换为4-CHF3,得一种白色固体(1.74g,64%)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H),8.76 (s, 1H),8.16(d, J = 8.5 Hz, 2H),8.12 (s, 1H),8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.22 (s, 1H),3.88(s, 3H).m/z:[M+H]:321.10。
3h的合成:将2-氨基吡啶上的取代基更换为3-F-5-Cl,得一种白色固体(1.50g,58%)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 1H),8.61 (s, 1H),8.12 (d, J = 8.1Hz, 2H),8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H),7.48 (d, J = 10.6 Hz, 1H),3.88 (s, 3H).m/z:[M+H]:305.08。
3i的合成:将2-氨基吡啶上的取代基更换为5-CHF3,得一种白色固体(1.82g,67%)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (s, 1H),8.63 (s, 1H),8.15 (d, J = 7.8Hz, 2H),8.06 (d, J = 7.7 Hz, 2H),7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H),7.52 (d, J = 9.1Hz, 1H),3.88 (s, 3H).m/z:[M+H]:321.11。
3j的合成:将2-氨基吡啶上的取代基更换为5-Me,得一种白色固体(1.65g,73%)。1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H),8.01 (d, J = 8.4Hz, 2H),7.91 (s, 1H),7.85 (s, 1H),7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H),7.06 (d, J = 9.2Hz, 1H),3.93 (s, 3H),2.33 (s, 3H).m/z:[M+H]:267.13。
3k的合成:将2-氨基吡啶上的取代基更换为H,得一种白色固体(1.6g,75%)。1HNMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H),8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H),8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.39–7.27 (m, 1H),6.97 (t,J = 6.7 Hz, 1H),3.88 (s, 3H).m/z:[M+H]:253.12。
3l的合成:将2-氨基吡啶上的取代基更换为4-OCH3,得一种白色固体(1.75g,73%)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H),8.34 (s, 1H),8.06(d, J = 8.4 Hz, 2H),8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H),6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H),6.64(dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H),3.87 (s, 3H),3.85 (s, 3H).m/z:[M+H]:283.10。
(3)化合物4a的合成
将化合物3a(0.80g,3 mmol)的THF(30 mL)溶液中加入适当的氢氧化钠溶液(6mL,12 mmol),以55℃搅拌2h。薄层色谱检测(石油醚:乙酸乙酯=2:1)显示3a完全反应,冷却至室温,过滤,THF洗涤和干燥。滤饼在水中溶解,然后用2mol/L盐酸调节pH值至5-6。在此过程中,固体沉淀,然后过滤,用水洗涤,在真空干燥箱中干燥,得白色固体化合物4a (0.62g,82%)。LRMS ESI: m/z:[M+H]:253.12。
4b的合成:将原料化合物3a更换为3b,得白色固体(711 mg,87%)。[M+H]:273.04。
4c的合成:将原料化合物3a更换为3c,得白色固体(804 mg,81%)。m/z:[M+H]:331.00。
4d的合成:将原料化合物3a更换为3d,得白色固体(607 mg,79%)。[M+H]:257.07。
4e的合成:将原料化合物3a更换为3e,得白色固体(714 mg,75%)。[M+H+2]:319.00。
4f的合成:将原料化合物3a更换为3f,得白色固体(600 mg,78%)。[M+H]:257.07。
4g的合成:将原料化合物3a更换为3g,得白色固体(626mg,68%)。m/z:[M+H]:307.07。
4h的合成:将原料化合物3a更换为3h,得白色固体(637mg,73%)。m/z:[M+H]:291.03,[M+Na]:303.05。
4i的合成:将原料化合物3a更换为3i,得白色固体(598mg,65%)。[M+H]:307.06。
4j的合成:将原料化合物3a更换为3j,得白色固体(605mg,80%)。m/z:[M+H]:253.10。
4k的合成:将原料化合物3a更换为3k,得白色固体(579mg,81%)。m/z:[M+H]:239.08。
4l的合成:将原料化合物3a更换为3l,得白色固体(644mg,80%)。m/z:[M+H]:269.09。
(4)化合物5a的合成
将化合物4a(504mg,2mmol)、DIPEA N,N-二异丙基乙胺(520mg,4mmol)加入干DMF溶剂中,然后加入HATU2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.14g,3mmol),搅拌15 min后,加入NH2OTHP O-(四氢吡喃-2-基)羟胺(351mg,3mmol),在室温下反应时间为4h。在反应系统中加入30ml水,搅拌30 min后,抽滤,用THF、水洗涤滤饼,用真空干燥箱干燥,得白色固体化合物5a (548mg,78%) m/z:[M+H]:352.17。
5b的合成:将原料化合物4a更换为4b,得白色固体(521mg,70%)。m/z:[M+H]:372.11。
5c的合成:将原料化合物4a更换为4c,得白色固体(575mg,67%)。[M+H+2]:432.08;[M+Na]:452.06。
5d的合成:将原料化合物4a更换为4d,得白色固体(517mg,73%)。[M+H]:356.14;[M+Na]:378.12。
5e的合成:将原料化合物4a更换为4e,得白色固体(572mg,69%)。[M+H]:416.06;[M+Na]:438.04。
5f的合成:将原料化合物4a更换为4f,得白色固体(533mg,75%)。[M+H]:356.14;[M+Na]:378.12。
5g的合成:将原料化合物4a更换为4g,得白色固体(566mg,70%)。[M+H]:406.14。
5h的合成:将原料化合物4a更换为4h,得白色固体(571mg,73%)。[M+H]:390.10;[M+Na]:402.12。
5i的合成:将原料化合物4a更换为4i,得白色固体(553mg,68%)。[M+H]:406.14。
5j的合成:将原料化合物4a更换为4j,得白色固体(535mg,76%)。m/z:[M+H]:352.17。
5k的合成:将原料化合物4a更换为4k,得白色固体(541mg,80%)。m/z:[M+H]:338.14。
5l的合成:将原料化合物4a更换为4l,得白色固体(532mg,72%)。m/z:[M+H]:368.16。
(5)咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物IMC01的合成:
将化合物5a(175mg,0.5mmol)溶解在THF(10mL)和MeOH(10mL)的混合溶液中,然后加入1mol/L盐酸的1, 4-二氧六环溶液(1.0ml,1.0mmol),在冰浴条件下缓慢滴注。固体在滴落过程中沉淀,室温搅拌2h,过滤,THF洗涤,干燥,得到目标化合物115mg,收率为75.6%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.45 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.79 (d, J = 6.9 Hz,1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.36(d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)。13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 163.61 , 145.99, 141.18 , 134.73 , 134.30 , 129.64 , 128.74 , 128.29 , 126.56 , 119.99 ,111.96 , 110.89 , 21.67。HPLC:99.6%,m/z :[M+H]:268.1081。
IMC02的合成:将原料化合物5a更换为5b,得白色固体(110mg,76%)。1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ 11.41 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.95 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H)。13C NMR (151 MHz,DMSO-d 6) δ 163.67 , 140.62 , 137.78 , 134.22 , 132.70 , 130.70 , 128.29 ,127.23 , 126.65 , 123.22 , 114.51 , 112.35。HPLC:99.78%,m/z :[M+H]:288.0536。
IMC03的合成:将原料化合物5a更换为5c,得白色固体(118mg,68%)。1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ 11.37 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 2.71 (s, 3H)。13C NMR (151MHz, DMSO-d 6) δ 163.65 , 140.77 , 137.22 , 134.16 , 130.35 , 130.16 , 128.07, 127.19 , 126.63 , 125.66 , 112.73 , 110.44 , 17.20。HPLC:95.86%,m/z :[M+H]:346.0186。
IMC04的合成:将原料化合物5a更换为5d,得白色固体(107mg,79%)。1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.12(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 – 7.46 (m, 1H), 7.15 (q,J = 7.0 Hz, 1H)。13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 163.99 , 149.59 (d, J = 249.3Hz), 140.91 , 136.19 (d, J = 29.8 Hz), 133.38 , 130.46 , 128.11 , 126.44 ,125.01 (d, J = 4.4 Hz), 114.27 , 112.98 , 111.98。HPLC:99.47%,m/z :[M+H]:272.0830。
IMC05的合成:将原料化合物5a更换为5e,得白色固体(103mg,63%)。1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ 11.45 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 9.5, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 9.5 Hz, 1H)。13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 163.58 , 140.21 , 136.50 , 135.70 ,134.42 , 129.80 , 129.38 , 128.31 , 126.72 , 114.07 , 112.25 , 110.73。HPLC:99.77%,m/z :[M+H]:332.0030。
IMC06的合成:将原料化合物5a更换为5f,得白色固体(93mg,69%)。HPLC:97.86%,1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.38 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.12(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H)。13C NMR (151 MHz,CF3COOD ) δ 167.02 , 155.96 (d,J = 250.0 Hz), 137.93 , 136.40 , 130.83 , 129.82 , 129.08 , 126.92 , 126.36(d, J = 25.6 Hz), 116.00 (d, J = 42.0 Hz), 112.92 (d, J = 8.4 Hz), 112.56。m/z :[M+H]:272.0831。
IMC07的合成:将原料化合物5a更换为5g,得白色固体(112mg,68%)。1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H), 8.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.0Hz, 1H)。13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 163.75 , 141.12 , 140.24 , 134.14 ,131.51 , 130.58 , 130.43 – 129.28 (m), 128.29 , 126.63 , 123.28 (q, J = 272.7Hz), 113.23 , 112.29 , 111.43。HPLC:99.82%,m/z :[M+H]:322.0800。
IMC08的合成:将原料化合物5a更换为5h,得白色固体(109mg,72%)。1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H)。13CNMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 164.09 , 149.41 (d, J = 253.8 Hz), 142.98 , 135.65(d, J = 28.7 Hz), 134.22 , 133.15 , 128.06 , 126.29 , 122.92 (d, J = 5.3 Hz),119.46 (d, J = 8.9 Hz), 113.12 , 112.24 (d, J = 19.7 Hz)。HPLC:98.61%,m/z :[M+H]:306.0441,[M+Na]:318.0640。
IMC09的合成:将原料化合物5a更换为5i,得白色固体(103mg, 65%)。1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4Hz, 2H)。13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 163.68 , 142.49 , 138.63 , 134.31 ,130.66 , 128.95 (q, J = 5.5 Hz), 128.31 , 127.25 , 126.75 , 126.40 – 120.49(m), 118.54 (q, J = 34.3 Hz), 115.01 , 113.20。HPLC:99.67%,m/z [M+H]:322.0790,[M+Na]:344.0614。
IMC10的合成:将原料化合物5a更换为5j,得白色固体(98mg,72%)。1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.03(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62(d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。13C NMR (151 MHz, CF3COOD) δ 167.27 , 139.26, 137.82 , 130.31 , 129.03 , 128.81 , 126.91 , 126.73 , 125.95 , 111.31 ,111.15 , 110.98 , 16.13。HPLC:99.49%,m/z :[M+H]:268.1081。
IMC11的合成:将原料化合物5a更换为5k,得白色固体(96mg,77%)。HPLC:98.52%,1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.41 (s, 1H), 8.88 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 8.12 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t,J = 6.8 Hz, 1H)。13C NMR (151 MHz, CF3COOD ) δ 167.13 , 140.54 , 135.10 ,130.16 , 129.05 , 128.86 , 128.35 , 127.03 , 126.85 , 118.39 , 111.79 ,111.60。m/z [M+H]:254.0924。
IMC12的合成:将原料化合物5a更换为5l,得白色固体(103mg,72%)。1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ 11.47 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.09(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)。13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 163.62 ,163.51 , 143.14 , 134.09 , 130.65 , 129.54 , 128.25 , 126.27 , 111.37 ,111.34 , 91.17 , 57.30 , 49.05。HPLC:98.75%;m/z :[M+H]:284.1030。
二、活性试验
(1)细胞培养
SH-SY5Y细胞在DMEM中生长,其中l-谷氨酰胺添加链霉素(500mg/mL)、青霉素(100单位/mL)和10%胎牛血清(FBS)。细胞在潮湿的气氛中生长(37°C,5%二氧化碳)。
(2)细胞增殖试验
将SH-SY5Y细胞(1.5×103细胞/孔)接种于透明的96孔板中,将培养基体积调至100µL,并让细胞粘附过夜。第二天,在孔中加入不同浓度的化合物或DMSO。然后将细胞在37°C下孵育24h。使用Promega细胞滴度96水溶液细胞增殖试验测定细胞活力。在TecanInfnite F200 Pro平板阅读器上读取490nm处的吸光度,该值以单独在DMSO中孵育的细胞的吸光度百分比表示。
本发明研究了神经母细胞瘤细胞系SH- SY5Y的抗增殖作用,这是一种人恶性转移性神经母细胞瘤的体外模型。如表1所示,化合物IMC12对SH-SY5Y细胞系具有最强的抗增殖活性,并且化合物IMC12半抑制浓度值为22.96uM,参考药物SAHA具有良好的抗增殖活性,对SH-SY5Y细胞系的半抑制浓度值为25.16uM。
表1化合物在SH-SY5Y细胞上的抗增殖作用
化合物 | SH-SY5Y(inhibitiona抑制率,10uM) | 化合物 | SH-SY5Y(inhibitiona抑制率,10uM ) |
IMC01 | 18.37% | IMC07 | 11.05% |
IMC02 | 19.18% | IMC08 | 9.41% |
IMC03 | 17.08% | IMC09 | 8.84% |
IMC04 | 15.64% | IMC10 | 7.36% |
IMC05 | 19.96% | IMC11 | 19.06% |
IMC06 | 13.94% | IMC12 | 24.71% |
SAHA | 18.34% | ||
化合物 | SH-SY5Y(IC50,uM) | Compound化合物 | SH-SY5Y(IC50,uM) |
IMC12 | 22.96 | SAHA | 25.16 |
化合物在SH-SY5Y细胞上的抗增殖作用。a对SH-SY5Y神经母细胞瘤的细胞毒性细胞系(24h)。
(3)HDAC活性测定
HDAC1和6的活性测定按照制造商的协议(BPS生物科学公司)进行。简单地说,酶与不同浓度的化合物IMC12(26)和SAHA在37°C下孵育30 min。将 HDAC检测显影剂加入到混合物中,在室温下孵育15 min。使用Tecan Infnite F200 Pro平板阅读器测量了温度荧光强度。
本发明检测了化合物IMC12对HDAC1和6亚型的抑制活性。为了进行比较,我们将临床批准的HDAC抑制剂SAHA作为参考药物。如表2所示,化合物IMC12对HDAC I类(HDAC1 IC50=2881nM)和IIb类(HDAC6 IC50=43.91 nM)酶有明显的抑制作用,同样,参比药物SAHA对HDAC1和HDAC6酶的抑制作用,半抑制浓度值分别为83.58nM、28.28nM。IMC12相关标准曲线如图4所示。
表2 化合物IMC12和SAHA分别对HDAC1和HDAC6的半抑制浓度值
(4)对接研究
在化合物IMC12与HDAC6(PDB:5EF7)的x射线晶体结构的对接是使用薛定谔程序完成的。HDAC6与化合物IMC12的对接姿态,使用PyMOL1.3(DeLanosciffc)生成图像渲染。
(5)对以上合成咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物的生物学评价表明, IMC12对人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞系具有最强的抗增殖活性(IC50=22.96 μM),略优于临床批准的HDAC抑制剂SAHA(IC50=25.16 μM)。HDACs酶检测进一步发现,化合物IMC12对HDAC6亚型抑制作用更强,大约为HDAC1的60倍,半抑制浓度值分别为43.91nM和2881nM。分子对接研究表明,化合物IMC1以单齿酸锌离子螯合作用占据了HDAC6酶的结合口袋,具有氢键作用和亲脂性π-π相互作用。综上所述,化合物IMC12代表了一类新的中枢神经系统渗透剂HDAC6抑制剂,并显示了对脑癌和中枢神经系统疾病的治疗潜力。
三、分子动力学研究
(1)分子对接
我们采用薛定谔软件进行分子对接。HDAC6酶的晶体结构的特征是在口袋底部的活性的Zn2+离子,疏水通道到达活性的Zn2+离子,以及在口袋入口的表面边缘。为了评估在HDAC6(PDB代码: 5EF7)的结合袋中,IMC12的精确结合姿态,我们进行了分子对接研究如图5。
在对接研究中显示,IMC12的羟肟酸基团利用其在HDAC6异构体中的碳基氧原子,以单齿状的方式螯合了口袋底部的Zn2+离子。IMC12的羟肟酸NH基团与HDAC6的Gly582残基形成了额外的氢键作用。此外,IMC12的苯环进入疏水通道,与HDAC6的亲脂性Phe643残基形成π-π堆叠作用,分别占据HDAC6的疏水通道。IMC12在HDAC6中的对接表明咪唑吡啶的氮原子与Ser531残基形成间接氢键作用,本对接研究证实了IMC12对HDAC6亚型的抑制作用。
(2)分子动力学研究
通过200 ns的分子动力学模拟,研究了配体IMC12在HDAC(PDB:5EF7)活性结合袋上的构象稳定性。换句话说,蛋白质-配体复合物的稳定性是通过生物物理技术,如分子动力学模拟来研究的。蛋白质-配体复合体的RMSD轨迹、蛋白质的RMSF如图6、7所示。
蛋白质的RMSD轨迹用蓝色表示,RMSD值在左y轴上以Å单位表示。配体RMSD轨迹用红色表示,RMSD值以Å单位以右y轴表示。从HDAC6-IMC12复合物的原始框架(即通过对接研究获得的配体的原始结合姿态)来看,蛋白RMSD在0 ns时从1.2 Å左右开始波动。在25 ns左右,蛋白RMSD的运动轨迹逐渐增加到1.75 A以上。在25ns-175 ns,蛋白质RMSD的运动轨迹在1.75Å稳定波动,在175ns-200ns,蛋白质RMSD的运动轨迹在2.0Å左右波动。总的来说,蛋白质的RMSD在1.75Å和2.0 Å之间波动。蛋白质的RMSD轨迹表明,在200 ns 分子动力学模拟过程中,蛋白质的稳定性。在分子动力学模拟开始时,配体RMSD的运动轨迹在4.2左右波动,并且在0-50ns之间,呈现稳定波动。在50ns,配体RMSD运动轨迹趋于下降趋势,在100ns,配体RMSD运动轨迹下降至3.0左右。在100ns以后,配体RMSD运动轨迹在3.0左右波动,处于稳定趋势。
蛋白质RMSF图中的绿条表示与配体相互作用的氨基酸。末端氨基酸残基具有较高的RMSF值。氨基酸残基的蛋白质RMSF平均值保持在1.0 Å以下。除少数氨基酸的残基数在200左右外,大部分相互作用的氨基酸残基的RMSF值也低于1.0Å。
在200 ns分子动力学模拟过程中,HDAC6-IMC12复合物的蛋白-配体接触图见图8。
这些相互作用进一步分为四种亚类型:氢键、疏水相互作用、离子相互作用和水桥。堆叠的柱状图在整个轨迹中采用归一化;例如,较高的相互作用分数表明在200 ns 动力学模拟中,特定的相互作用得到了充分的保持。在MD模拟过程中,IMC12与TYR-745形成了常规的氢键,其相互作用分数在1.0左右。此外,IMC12通过水桥(由水分子介导的氢键蛋白-配体相互作用)与HIS-573、GLY582、HIS-614、PHE643、PHE645、LEU-712和TYR-745相互作用。在MD模拟过程中,IMC12与ASP-612、ASP705形成离子作用,其相互作用分数在2.0左右。在MD模拟过程中,IMC12与HIS-614、PHE-642、PHE643、LEU-712 产生疏水左右,其中HIS-614、PHE643的相互作用分数在0.5以上,PHE-642、LEU-712的相互作用在0.25左右。
四、评价血脑屏障的理化参数
与非中枢神经系统药物相比,氢键、脂溶性和分子大小等理化性质较大地影响化合物的血脑屏障通透能力,如 ① 中枢神经系统药物脂溶性一般较高,其LogP 在2~5 之间; ② 分子质量通常小于450Da;③ 多为中性或弱碱性分子, pKa 在7.5~10.5 之间;④较少的氢键供体数目 (HBD),一般小于3;⑤ 较低的氢键结合能力,△LogP 通常小于2;⑥较低的分子极性表面积 (PSA),一般低于90 Å2;⑦ 多为球形分子,增加支链会降低透过血脑屏障的能力;⑧ 分子柔性较低,可旋转键数目少。为了进行比较,我们将临床批准的HDAC抑制剂SAHA作为参考药物。利用薛定谔软件,计算IMC12和SAHA的相关参数如下表3所示。
表3 化合物IMC12和SAHA的理化参数
化合物 | MW | HBD | Log P | PSA | Ring count | Atom count |
IMC12 | 283.282 | 2 | 1.94 | 76.380 | 3 | 21 |
SAHA | 264.320 | 3 | 1.79 | 78.430 | 1 | 19 |
从表中的数据可以看出,两者的分子量都小于450Da,但是IMC12的摩尔量小于SAHA;IMC12的氢键供体(HDB=2)小于SAHA的氢键供体(HDB=3);两者的lopP都在2之下,但是IMC12的logP更接近于2-5的区间范围;两者的分子极性表面积都小于90 Å2;IMC12的环形结构有3个,比SAHA多2个;基于化合物的重原子数分析,IMC12共计21个重原子,15个原子分布在环形结构上,6个原子在支链上,相反SAHA共计19个重原子,6个原子分布在环形结构上,13个原子在支链上,分子柔性较大,可旋转键数目多,综上所述,化合物IMC12具备透过血脑屏障的条件,且比SAHA更易于透过血脑屏障。
五、体内脑药代动力学试验
将化合物IMC12和SAHA静脉给药于ICR雄性小鼠,剂量为2mg/kg。在0.5和1小时的时间点采集脑样本,以组织重量(g)与PBS体积(mL)1:4的比例混合配置成脑匀浆。并且分别于0.5小时和1小时采集血浆样本,将等分(20 μL)脑匀浆或血浆样品与180 μL乙腈混合均匀,在4℃下15000rpm离心5分钟,得到的上清液用于LC-MS/MS分析。实验数据,如表4所示:体内脑药代动力学研究表明,化合物IMC12显示良好的大脑摄取量(531.8ng/mL 0.5h和60.3 ng/ mL 1 h);相反HDAC抑制剂SAHA表现了较差的大脑摄取量(26.5 ng/ mL 0.5h)。总的来说,体内脑药代动力学研究表明,化合物IMC12能够穿透血脑屏障,进入大脑中枢神经系统。
表4 化合物IMC12和SAHA体内药代动力学试验数据
结论
综上所述,我们设计并合成了一系列新的中枢神经系统渗透剂HDAC抑制剂。生物评价 在这些HDAC抑制剂中,表明咪唑[1,2-a]吡啶IMC12具有最强的抗增殖作用 活性(IC50=22.96 μM)对人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞系的活性,略优于临床疗效 已批准的HDAC抑制剂,SAHA(IC50=25.16 μM)。HDACs酶检测进一步发现,化合物IMC12对HDAC1和HDAC6亚型具有抑制作用,半抑制浓度值分别为2881nM和43.91nM。重要的是,具有HDAC 1半抑制浓度值的化合物IMC 12比HDAC 6高60倍,也就是说,IMC 12对HDAC 6酶的抑制作用比HDAC 1具有更高的选择性。对接研究表明,化合物IMC12通过单齿状锌离子螯合、氢键和亲脂性π-π相互作用占据了HDAC6酶的结合袋。总之,化合物IMC12代表了一类新的中枢神经系统渗透剂HDAC抑制剂,并显示了对脑癌和中枢神经系统疾病的治疗潜力。
Claims (4)
1.一种咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物,其特征在于:分子结构如式I,
式I;
式中,R为4-Me、5-Cl、3-Me-5-Br、3-F、5-Br、5-F、4-CHF3、3-F-5-Cl、5-CHF3、5-Me、H或4-OCH3。
2.权利要求1所述咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物的制备方法,包括以下步骤:
(1)将4-乙酰基苯甲酸酯在醋酸中与溴反应制备得到中间体化合物2;
(2)在乙腈中将化合物2与取代的2-氨基吡啶环化,得到化合物3;
(3)将化合物3用氢氧化钠在四氢呋喃中处理,得到化合物4;
(4)化合物4与O-(四氢吡喃-2-基)羟胺缩合反应得到化合物5,最后用盐酸溶液处理,得到咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物;
其中,化合物2分子结构如式II所示,化合物3分子结构如式III所示,化合物4分子结构如式IV所示,化合物5分子结构如式V所示;
式II
式III
式IV
式V。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述取代的2-氨基吡啶为4-Me、5-Cl、3-Me-5-Br、3-F、5-Br、5-F、4-CHF3、3-F-5-Cl、5-CHF3、5-Me、H或4-OCH3取代。
4.权利要求1所述咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物在制备中枢神经系统渗透性HDAC6抑制药物中的应用。
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