WO2018127236A1 - 一种(2s,3r,4s)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的制备方法，解决了现有技术中反应条件苛刻、工艺复杂、所得产品收率低，纯度不高、难以实现工业化问题。本发明将D-山梨醇与苯甲醛在酸性条件下反应生成2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇，然后与氧化剂反应生成2,4-O-苯亚甲基-L-木糖，2,4-O-苯亚甲基-L-木糖最后在酸性条件下水解制备出(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛粗品，最后重结晶得到(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛。本发明工艺简单，操作方便，条件温和，反应速度快，产品收率及纯度高，设备投资低，适于大规模的工业化生产。

Description

一种(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的制备方法 技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种由D-山梨醇为原料制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的方法。
背景技术
(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛又名L-(-)-木糖、L-戊醛糖，可用于医药、食品等领域。在医药领域，(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛可用于合成多种药物，如抗糖尿病药、对抗慢性丙型肝炎病毒感染的硫代核苷类化合物、可有效预防或治疗肝细胞癌的CDK(细胞周期蛋白依赖性激酶)抑制剂以及适合于治疗如黑色素瘤、前列腺癌、乳癌、肾脏癌、结肠癌、肺癌、白血病和淋巴瘤等的硫代呋喃阿拉伯糖基类抗癌药物等；另外(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛还可合成5-脱氧-5-甲硫基呋喃木糖或5-脱氧-5-甲基硫氧基呋喃木糖，这类化合物用于调节免疫反应，治疗炎症和免疫疾病例如类风湿性关节炎。在合成D-2'-叠氮基-2',3'-二脱氧阿糖呋喃糖-4'-硫代-嘧啶和嘌呤过程中，利用(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛进行叠氮化2'位取代，是该反应的关键步骤，这类化合物表现出一定的抗病毒和抗癌活性，包括抗艾滋病毒HIV-1活性。除了在医药方面的用途，在食品方面，(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛可用于合成一种健康的甜味剂-木糖醇。
目前，(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛一般是以C6糖类化合物作为原料，通过化学或生物方法来制备。
生物转化法是采用相应的酶作为催化剂，可选择性地合成(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛。酶包括丙酮酸脱羧酶、L-海藻糖异构化酶、乳酸脱氢酶等。
化学方法包括加氢脱羧、羟基选择性保护等。2002年专利WO2002088155公开了一种(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛制备方法，分别以D-葡萄糖醛酸、2-酮-L-古洛糖酸为原料，在雷尼镍、Ru等催化下加氢、脱羧制得L-木糖。
2002年Yang等人在文献(Tetrahedron 58,253-259)中提到以D-葡萄糖酸酯为原料，在SnCl 2存在下可选择性地保护邻羟基与脱保护缩酮，在戴斯-马丁过碘烷的氧化下制得L-木糖。
2000年Chun等人在文献(Carbohydrate Research,328(1),49-59)中提到以D-山梨醇为起始原料，首先与苯甲醛反应保护2，4位羟基，再经高碘酸钠氧化、 盐酸水解制备了甲基-α/β-L-呋喃木糖苷，收率62％。但其存在以下问题：1)D-山梨醇与苯甲醛反应后完全固化，搅拌、放料困难；2)在氧化过程中在产品中残留有高碘酸钠、碘酸钠，影响品质，因此，该工艺难以实现工业化。
因此提供一种(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的制备方法，解决现有技术中反应条件苛刻、工艺复杂、所得产品收率低，纯度不高、难以实现工业化问题，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明提供了一种(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的制备方法，该方法工艺简单，操作方便，条件温和，反应速度快，产品收率及纯度高，设备投资低，适于大规模的工业化生产。
本发明采用的技术方案如下：
本发明所述的一种(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的制备方法，制备路线如下：
Figure PCTCN2018075920-appb-000001
进一步地，该制备方法具体步骤包括：
步骤1：将D-山梨醇、水、酸催化剂加入到反应器中，搅拌溶解，将苯甲醛加入到所述反应器中进行第一次反应，反应完毕后，过滤，滤液另器收集，滤饼用少量水冲洗至中性，将冲洗后的酸水与所述滤液合并得母液，将冲洗后的滤饼真空干燥得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇；
重复循环套用母液：将所述母液加入所述反应器，加入苯甲醛进行第二次反应，所述第二次反应完毕后，过滤，所得第二次反应后的滤饼用少量水冲洗至中 性，真空干燥，得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇；
步骤2：将步骤1制得的2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇溶解于第一溶剂后，降温，滴加入氧化剂进行氧化反应，生成含2,4-O-苯亚甲基-L-木糖的悬浮液，加入碱性试剂进行中和反应，过滤，滤液浓缩，萃取，萃取液干燥后得到2,4-O-苯亚甲基-L-木糖；
步骤3：制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛粗品：可采用以下两种方式中的任意一种进行，第一种方式为：将步骤2所得2,4-O-苯亚甲基-L-木糖溶解于第二溶剂后，升温，加入盐酸，发生水解反应，生成含(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的悬浮液，过滤，得(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛粗品；
第二种方式为：将步骤2所得2,4-O-苯亚甲基-L-木糖与水在酸催化剂作用下反应，生成含L-木糖的水相溶液和含苯甲醛有机相溶液，分相，将分离后的水相溶液通过阴离子交换树脂脱除酸后，浓缩干燥，得到(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛粗品；
步骤4：将所述(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛粗品重结晶，得到(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛。
进一步地，所述步骤1中所述酸催化剂为水溶性强酸、水溶性中强酸或水溶性强酸弱碱盐，所述水溶性强酸为盐酸、硫酸、二壬基萘二磺酸、二壬基萘磺酸、十二烷基苯磺酸或对甲基苯磺酸，所述水溶性中强酸为磷酸，所述水溶性强酸弱碱盐为硫酸铜、硫酸亚铁、硫酸铵、氯化铜、氯化亚铁、氯化铵、硝酸铜、硝酸亚铁或硝酸铵。
进一步地，所述步骤1中以摩尔比计，D-山梨醇:水:酸催化剂:苯甲醛＝2～10:14～72:0.5～3:1，将苯甲醛滴加入所述反应器中，反应从苯甲醛滴加完毕后开始计时，所述反应的时间为0.5～2h。
进一步地，所述步骤2中2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇、氧化剂摩尔比为1：1～2.5，所述第二溶剂的用量为5～15ml/g2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇。
进一步地，所述步骤2中降温为温度降至-20～10℃，所述氧化反应的温度为-20～10℃，氧化反应从氧化剂滴加完毕后开始计时，所述氧化反应的时间为0.5～5h。
进一步地，所述步骤2中所述氧化剂选自高碘酸、高碘酸钠、四乙酸铅中的 一种；所述第一溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二氧六环中的任意一种或几种；所述碱性物质选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，所述萃取所用溶剂选自正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、苯中的一种。
进一步地，所述步骤3的第一种方式中，所述第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯的一种，其用量为2～15ml/g2,4-O-苯亚甲基-L-木糖，盐酸用量为0.02～0.2g/g2,4-O-苯亚甲基-L-木糖，水解反应的温度为25～55℃，水解反应的时间为6～24h。
进一步地，所述步骤3的第二种方式中，以摩尔比计，2,4-O-苯亚甲基-L-木糖:水:酸催化剂＝1:10～40:0.05～0.5，所述反应的时间为1～8h，所述反应的温度为10-50℃，所述酸催化剂为C1～C5低碳酸或二壬基萘二磺酸、二壬基萘磺酸、十二烷基苯磺酸、对甲基苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸、H型阳离子交换树脂型固体酸催化剂，所述阴离子交换树脂为D-301、D-311、D-318、D-202或D-213型阴离子交换树脂。
进一步地，所述步骤4中重结晶所用溶剂为乙醇或90％-95％乙醇水溶液。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明将D-山梨醇与苯甲醛在酸催化剂作用下反应生成2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇，将其与氧化剂反应生成2,4-O-苯亚甲基-L-木糖，2,4-O-苯亚甲基-L-木糖最后在酸性条件下水解制备出(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛粗品，最后重结晶得到(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛。本发明工艺简单，操作方便，条件温和，反应速度快，产品收率及纯度高，设备投资低，适于大规模的工业化生产。
本发明步骤1中，通过少量多次加入苯甲醛进行反应，可以使苯甲醛完全转化，使得产品收率及纯度增高，后处理简单，只需少量水洗涤至中性，不需要再处理苯甲醛。将冲洗后的酸水与滤液合并，重复循环使用，与苯甲醛反应，降低了原材料成本和后处理成本，且循环套用，能使原料完全反应，无“三废”产生，实现绿色环保、清洁生产。
本发明步骤2中，通过在低温状态以滴加方式加入氧化剂，并在低温状态下发生氧化反应，使氧化反应完全，氧化反应副产物少；采用萃取法使2,4-O-苯亚甲基-L-木糖与无机盐完全分离，得到高纯度中间产品。
本发明步骤3的第一种方式，采用在有机溶剂中进行水解反应，产品从溶剂中直接析出，后处理简单，消解反应副产物少。步骤3的第二种方式，在水中反应生成含(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的水相溶液和含苯甲醛有机相溶液，水油两相分层，可直接回收苯甲醛，后处理简单，可实现绿色环保、清洁生产。
本发明方法所得产品收率高，达到80％以上，产品纯度高，达到98％以上；所用催化剂稳定性好；本发明设备简单，原料易得，投资及生产成本低，适于大规模生产。
附图说明
附图1为本发明制备的(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的核磁谱图。
附图2为本发明制备的(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的液相谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作更进一步的说明，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，不应被解释或理解为对本发明保护的限制。
实施例中所有原料均来自市售。
实施例中液相色谱法为：仪器型号为WATERS 2695，分析条件：氨基柱(Thermo,Hypersil GOLD Amino，250mm×4.6mm)；2414示差折光检测器；流动相：800ml乙腈加入6ml(1:1)的磷酸水溶液与1000ml容量瓶中，用水定容至刻度；柱温55℃；流速：0.8ml/min。
样品制备：称取0.2～0.5g样品于50mL容量瓶中，加入10ml水，超声，样品全部溶解后，用乙腈定容至刻度，滤过，上机。
产品纯度通过定性分析得出。
实施例1
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：
步骤1：在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.27mol)D-山梨醇、6.77g(0.0686mol)浓盐酸，35.3g(1.96mol)水，搅拌全部溶解，滴加苯甲醛10.4g(0.098mol)，苯甲醛加毕后，反应1h，抽滤，滤饼用少量水洗涤至中性，再次抽滤，干燥得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇白色固体25.4g，收率96％。在母液中继续滴加10.4g(0.098mol)苯甲醛，待苯甲醛滴加完毕后，计时反应1h，析出固体，过滤，滤饼用少量水洗涤至中性，真空干燥即得25.4g 白色粉末状固体物质2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇，收率96％，产品经液相色谱测定纯度为99.5％。
步骤2：在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.18mol)2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇、250ml去离子水与500ml乙醇，搅拌并降温至-20℃，将高碘酸41.03g(0.18mol)溶于250ml去离子水，滴加至三口瓶中，保持温度-20℃反应5h，反应结束后用碳酸氢钠固体中和，抽滤，滤液浓缩至1/2体积，用二氯甲烷萃取，油相用饱和食盐水洗涤，再无水硫酸钠干燥，50℃浓缩得2,4-O-苯亚甲基-L-木糖白色固体40.7g，收率95％。
步骤3：在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入30g(0.12mol)2,4-O-苯亚甲基-L-木糖、250ml丙酮，搅拌分散，加入浓盐酸0.6g，反应温度25℃下反应24h，反应结束后抽滤。
步骤4：滤饼用无水乙醇重结晶，干燥得(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛16.2g，总收率82％(相对于苯甲醛，下同)，HPLC纯度99％，比旋光度-19.8°。
实施例2
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤2、3、4如实施例1所述，步骤1如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.27mol)D-山梨醇、13.72g(0.137mol)浓硫酸，91.4g(5.08mol)水，搅拌全部溶解，滴加苯甲醛14.6g(0.137mol)，苯甲醛加毕后，反应1h，抽滤，滤饼用少量水洗涤至中性，再次抽滤，干燥得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇白色固体35.8g，收率96.4％。在母液中继续滴加14.6g(0.137mol)苯甲醛，待苯甲醛滴加完毕后，计时反应1h，析出固体，过滤，滤饼用少量水洗涤至中性，真空干燥即得35.8g白色粉末状固体物质2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇，收率96.4％，产品经液相色谱测定纯度为99.5％。最终产品(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛总收率82.4％，纯度99％，比旋光度-19.6°。
实施例3
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤2、3、4如实施例1所述，步骤1如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.27mol) D-山梨醇、37.11g(0.0686mol)二壬基萘二磺酸，177.9g(9.88mol)水，搅拌全部溶解，滴加苯甲醛14.6g(0.138mol)，苯甲醛加毕后，反应2h，抽滤，滤饼用少量水洗涤至中性，真空干燥即得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇白色固体35.2g，收率95％。最终产品(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛总收率81.2％，纯度99％，比旋光度-19.8°。
实施例4
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤2、3、4如实施例1所述，步骤1如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.27mol)D-山梨醇、30.35g(0.0659mol)二壬基萘磺酸，87.0g(4.83mol)水，搅拌全部溶解，滴加苯甲醛11.7g(0.11mol)，苯甲醛加毕后，反应0.5h，抽滤，滤饼用少量水洗涤至中性，真空干燥即得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇白色固体28.2g，收率95％。最终产品(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛总收率81.2％，纯度99％，比旋光度-19.8°。
实施例5
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤2、3、4如实施例1所述，步骤1如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.27mol)D-山梨醇、20.48g(0.0627mol)十二烷基苯磺酸，84.7g(4.71mol)水，搅拌全部溶解，滴加苯甲醛8.3g(0.0784mol)，苯甲醛加毕后，反应1.5h，抽滤，滤饼用少量水洗涤至中性，真空干燥即得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇白色固体20.2g，收率95.3％。最终产品(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛总收率81.5％，纯度99％，比旋光度-19.8°。
实施例6
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤2、3、4如实施例1所述，步骤1如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.27mol)D-山梨醇、17.7g(0.103mol)对甲基苯磺酸，30.9g(1.72mol)水，搅拌全部溶解，滴加苯甲醛3.6g(0.0343mol)，苯甲醛加毕后，反应2h，抽滤，滤饼用少量 水洗涤至中性，真空干燥即得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇白色固体8.8g，收率95.2％。最终产品(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛总收率81.4％，纯度99％，比旋光度-19.8°。
实施例7
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤2、3、4如实施例1所述，步骤1如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.27mol)D-山梨醇、15.5g(0.137mol)磷酸，36.2g(2.01mol)水，搅拌全部溶解，滴加苯甲醛9.7g(0.0915mol)，苯甲醛加毕后，反应1.5h，抽滤，滤饼用少量水洗涤至中性，真空干燥即得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇白色固体23.7g，收率95.8％。最终产品(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛总收率81.9％，纯度99％，比旋光度-19.8°。
实施例8
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤2、3、4如实施例1所述，步骤1如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.27mol)D-山梨醇、8.32g(0.0521mol)硫酸铜，32.1g(1.78mol)水，搅拌全部溶解，滴加苯甲醛2.9g(0.0274mol)，苯甲醛加毕后，反应0.5h，抽滤，滤饼用少量水洗涤至中性，真空干燥即得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇白色固体7.0g，收率95％。最终产品(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛总收率81.2％，纯度99％，比旋光度-19.8°。
实施例9
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤2、3、4如实施例1所述，步骤1如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.27mol)D-山梨醇、25.4g(0.0915mol)硫酸亚铁，14.8g(0.82mol)水，搅拌全部溶解，滴加苯甲醛4.9g(0.0457mol)，苯甲醛加毕后，反应2h，抽滤，滤饼用少量水洗涤至中性，真空干燥即得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇白色固体11.7g，收率95％。最终产品(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛总收率81.2％，纯度99％，比旋光度-19.8°。
实施例10
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤2、3、4 如实施例1所述，步骤1如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.27mol)D-山梨醇、8.7g(0.0659mol)硫酸铵，13.8g(0.77mol)水，搅拌全部溶解，滴加苯甲醛5.8g(0.0549mol)，苯甲醛加毕后，反应2h，抽滤，滤饼用少量水洗涤至中性，真空干燥即得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇白色固体14.1g，收率95.1％。最终产品(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛总收率81.3％，纯度99％，比旋光度-19.8°。
实施例11
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤2、3、4如实施例1所述，步骤1如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.27mol)D-山梨醇、16.6g(0.124mol)氯化铜，111.2g(6.18mol)水，搅拌全部溶解，滴加苯甲醛14.6g(0.137mol)，苯甲醛加毕后，反应1.5h，抽滤，滤饼用少量水洗涤至中性，真空干燥即得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇白色固体35.6g，收率96％。最终产品(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛总收率82.1％，纯度99％，比旋光度-19.8°。
实施例12
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤2、3、4如实施例1所述，步骤1如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.27mol)D-山梨醇、15.1g(0.119mol)氯化亚铁，75.2g(4.18mol)水，搅拌全部溶解，滴加苯甲醛12.7g(0.119mol)，苯甲醛加毕后，反应1h，抽滤，滤饼用少量水洗涤至中性，真空干燥即得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇白色固体31.0g，收率96.1％。最终产品(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛总收率82.2％，纯度99％，比旋光度-19.8°。
实施例13
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤2、3、4如实施例1所述，步骤1如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.27mol)D-山梨醇、24.0g(0.128mol)硝酸铜，49.4g(2.74mol)水，搅拌全部溶解，滴加苯甲醛9.7g(0.0915mol)，苯甲醛加毕后，反应1h，抽滤，滤饼用少量水洗涤至中性，真空干燥即得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇白色固体23.9g，收率96.5％。 最终产品(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛总收率82.5％，纯度99％，比旋光度-19.8°。
实施例14
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤2、3、4如实施例1所述，步骤1如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.27mol)D-山梨醇、49.4g(0.275mol)硝酸亚铁，98.8g(5.49mol)水，搅拌全部溶解，滴加苯甲醛14.6g(0.137mol)，苯甲醛加毕后，反应1h，抽滤，滤饼用少量水洗涤至中性，真空干燥即得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇白色固体35.9g，收率96.8％。最终产品(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛总收率82.8％，纯度99％，比旋光度-19.8°。
实施例15
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤2、3、4如实施例1所述，步骤1如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.27mol)D-山梨醇、6.6g(0.124mol)氯化铵，35.8g(1.99mol)水，搅拌全部溶解，滴加苯甲醛7.3g(0.0686mol)，苯甲醛加毕后，反应1h，抽滤，滤饼用少量水洗涤至中性，真空干燥即得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇白色固体17.7g，收率95.6％。最终产品(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛总收率81.7％，纯度99％，比旋光度-19.8°。
实施例16
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤2、3、4如实施例1所述，步骤1如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.27mol)D-山梨醇、7.1g(0.0884mol)硝酸铵，34.3g(1.91mol)水，搅拌全部溶解，滴加苯甲醛4.9g(0.0465mol)，苯甲醛加毕后，反应1h，抽滤，滤饼用少量水洗涤至中性，真空干燥即得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇白色固体12.0g，收率95.4％。最终产品(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛总收率81.6％，纯度99％，比旋光度-19.8°。
实施例17
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤1、3、4如实施例1所述，步骤2如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.18mol) 2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇、1000ml表1中的溶剂，搅拌并降温至-20℃，慢慢加入四乙酸铅79.8g(0.18mol)，保持温度-20℃反应5h，抽滤，加水溶解，将不溶物过滤除去，滤液用二氯甲烷萃取，油相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，50℃浓缩得2,4-O-苯亚甲基-L-木糖白色固体。
表1不同溶剂结果的对比
Figure PCTCN2018075920-appb-000002
实施例18
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤1、3、4如实施例1所述，步骤2如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.18mol)2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇、750ml去离子水与750ml四氢呋喃，用40％氢氧化钠溶液调节pH至6，搅拌并降温至10℃，将高碘酸钠96.25g(0.45mol)溶于500ml去离子水，滴加至三口瓶中，保持温度10℃反应0.5h，反应结束后用40％氢氧化钠溶液中和，抽滤，浓缩至1/2体积，用表2中的萃取溶剂萃取，油相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，50℃浓缩得2,4-O-苯亚甲基-L-木糖白色固体。
表2不同萃取溶剂结果的对比
Figure PCTCN2018075920-appb-000003
实施例19
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤1、3、4如实施例1所述，步骤2如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.18mol) 2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇、500ml去离子水与500ml甲醇，搅拌并保持温度为-20℃，将高碘酸82g(0.36mol)溶于500ml去离子水，慢慢滴加至三口瓶中，滴加完毕后反应2.5h，反应结束后用碳酸氢钠中和，抽滤，浓缩至1/2体积，用二氯甲烷萃取，油相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，50℃浓缩得2,4-O-苯亚甲基-L-木糖白色固体35.5g，收率83％，最终产品(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛总收率71.6％，纯度99％，比旋光度-19.7°。
实施例20
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤1、2如实施例1所述，步骤3、4如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入30g(0.12mol)2,4-O-苯亚甲基-L-木糖、450ml表3中的溶剂，搅拌至全部溶解，加入浓盐酸6g，反应温度25℃反应24h，反应结束后抽滤，滤饼用95％乙醇重结晶，干燥得(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛。
表3不同溶剂结果的对比
Figure PCTCN2018075920-appb-000004
实施例21
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤1、2如实施例1所述，步骤3、4如下：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入30g(0.12mol)2,4-O-苯亚甲基-L-木糖、60ml丙酮，搅拌至全部溶解，加入浓盐酸0.06g，反应温度55℃反应6h，反应结束后抽滤，滤饼用90％乙醇重结晶，干燥得(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛16.5g，收率91.6％，总收率83.6％，HPLC纯度99％，比旋光度-19.8°。
实施例22
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤1、2如实施例1所述，步骤3、4如下：
在装有机械搅拌、温度计与冷凝管的三口瓶中加入30g(0.12mol)2,4-O-苯亚甲基-L-木糖、72.0g(4.00mol)水和0.99g(0.0099mol)浓硫酸，搅拌并升温至40℃反应2h后结束，静置分层，分出下层苯甲醛后，上层水相通过D-301阴离子交换树脂脱除H 2SO 4后，水相在60℃，-0.09Mpa的条件下，经过喷雾干燥得到白色粉末状固体物质，用无水乙醇重结晶，干燥得(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛15.1g，收率84.1％，总收率76.7％，HPLC纯度99％，比旋光度-19.3°。
实施例23
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤1、2如实施例1所述，步骤3、4如下：
在装有机械搅拌、温度计与冷凝管的三口瓶中加入30g(0.12mol)2,4-O-苯亚甲基-L-木糖、60.0g(3.33mol)水和0.66g(0.0067mol)浓盐酸，搅拌并升温至30℃反应3h后结束，静置分层，分出下层苯甲醛后，上层水相通过D-311阴离子交换树脂脱除HCl后，水相在60℃，-0.09Mpa的条件下，经过喷雾干燥得到白色粉末状固体物质，用无水乙醇重结晶，干燥得(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛14.85g，收率82.5％，总收率75.2％，HPLC纯度99％，比旋光度-19.4°。
实施例24
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤1、2如实施例1所述，步骤3、4如下：
在装有机械搅拌、温度计与冷凝管的三口瓶中加入30g(0.12mol)2,4-O-苯亚甲基-L-木糖、36.0g(2.00mol)水和0.39g(0.0065mol)乙酸，搅拌并在20℃反应4h后结束，静置分层，分出下层苯甲醛后，上层水相通过D-301阴离子交换树脂脱除乙酸后，水相在60℃，-0.09Mpa的条件下，经过喷雾干燥得到白色粉末状固体物质，用无水乙醇重结晶，干燥得(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛14.58g，收率81.0％，总收率73.9％，HPLC纯度99％，比旋光度-19.1°。
实施例25
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤1、2如实施例1所述，步骤3、4如下：
在装有机械搅拌、温度计与冷凝管的三口瓶中加入30g(0.12mol)2,4-O-苯亚甲基-L-木糖、45.0g(2.50mol)水和1.86g(0.0161mol)磷酸，搅拌并降温至10℃反应8h后结束，静置分层，分出下层苯甲醛后，上层水相通过D-213阴离子交换树脂脱除磷酸后，水相在60℃，-0.09Mpa的条件下，经过喷雾干燥得到白色粉末状固体物质，用无水乙醇重结晶，干燥得(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛14.85g，收率82.5％，总收率75.2％，HPLC纯度99％，比旋光度-19.1°。
实施例26
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤1、2如实施例1所述，步骤3、4如下：
在装有机械搅拌、温度计与冷凝管的三口瓶中加入30g(0.12mol)2,4-O-苯亚甲基-L-木糖、88.5g(4.92mol)水和20.55g(0.0629mol)十二烷基苯磺酸，搅拌并降温至15℃反应5h后结束，静置分层，分出下层苯甲醛后，上层水相通过D-318阴离子交换树脂脱除十二烷基苯磺酸后，水相在60℃，-0.09Mpa的条件下，经过喷雾干燥得到白色粉末状固体物质，用95％乙醇重结晶，干燥得(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛14.58g，收率81.0％，总收率73.9％，HPLC纯度99％，比旋光度-19.2°。
实施例27
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤1、2如实施例1所述，步骤3、4如下：
在装有机械搅拌、温度计与冷凝管的三口瓶中加入30g(0.12mol)2,4-O-苯亚甲基-L-木糖、22.74g(1.26mol)水和17.4g(0.0378mol)二壬基萘磺酸，搅拌并升温至50℃反应1h后结束，静置分层，分出下层苯甲醛后，上层水相通过D-311阴离子交换树脂脱除二壬基萘磺酸后，水相在60℃，-0.09Mpa的条件下，经过喷雾干燥得到白色粉末状固体物质，用95％乙醇重结晶，干燥得(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛14.58g，收率81.0％，总收率73.9％，HPLC纯度99％，比旋光度-19.4°。
实施例28
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤1、2如实施例1所述，步骤3、4如下：
在装有机械搅拌、温度计与冷凝管的三口瓶中加入30g(0.12mol)2,4-O-苯亚甲基-L-木糖、72.0g(4.00mol)水和15g(0.024mol)H型阳离子交换树脂，搅拌并在20℃反应6h后结束，滤出阳离子交换树脂后，分出苯甲醛，水相在60℃，-0.09Mpa的条件下，经过喷雾干燥得到白色粉末状固体物质，用95％乙醇重结晶，干燥得(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛14.58g，收率81.0％，总收率73.9％，HPLC纯度99％，比旋光度-19.5°。
实施例29
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤1、2如实施例1所述，步骤3、4如下：
在装有机械搅拌、温度计与冷凝管的三口瓶中加入30g(0.12mol)2,4-O-苯亚甲基-L-木糖、77.7g(4.32mol)水和1.65g(0.0359mol)甲酸，搅拌并升温至30℃反应3h后结束，静置分层，分出下层苯甲醛后，上层水相通过D-213阴离子交换树脂脱除甲酸后，水相在60℃，-0.09Mpa的条件下，经过喷雾干燥得到白色粉末状固体物质，用95％乙醇重结晶，干燥得(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛14.49g，收率80.5％，总收率73.4％，HPLC纯度99％，比旋光度-19.4°。
实施例30
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤1、2如实施例1所述，步骤3、4如下：
在装有机械搅拌、温度计与冷凝管的三口瓶中加入30g(0.12mol)2,4-O-苯亚甲基-L-木糖、72.0g(4.00mol)水和2.58g(0.025mol)正戊酸，搅拌并在20℃反应4h后结束，静置分层，分出下层苯甲醛后，上层水相通过D-301阴离子交换树脂脱除正戊酸后，水相在60℃，-0.09Mpa的条件下，经过喷雾干燥得到白色粉末状固体物质，用92％乙醇重结晶，干燥得(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛14.44g，收率80.2％，总收率73.1％，HPLC纯度99％，比旋光度-19.4°。
实施例31
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤1、2如实施例1所述，步骤3、4如下：
在装有机械搅拌、温度计与冷凝管的三口瓶中加入30g(0.12mol)2,4-O-苯亚甲基-L-木糖、45.3g(2.52mol)水和30g(0.055mol)二壬基萘二磺酸，搅拌 并在20℃反应4h后结束，静置分层，分出下层苯甲醛后，上层水相通过D-202阴离子交换树脂脱除二壬基萘二磺酸后，水相在60℃，-0.09Mpa的条件下，经过喷雾干燥得到白色粉末状固体物质，用92％乙醇重结晶，干燥得(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛14.63g，收率81.3％，总收率74.1％，HPLC纯度99％，比旋光度-19.5°。
实施例32
制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛，制备方法包括以下步骤：步骤1、2如实施例1所述，步骤3、4如下：
在装有机械搅拌、温度计与冷凝管的三口瓶中加入30g(0.12mol)2,4-O-苯亚甲基-L-木糖、79.2g(4.40mol)水和5.67g(0.033mol)对甲基苯磺酸，搅拌并在20℃反应4h后结束，静置分层，分出下层苯甲醛后，上层水相通过D-202阴离子交换树脂脱除对甲基苯磺酸后，水相在60℃，-0.09Mpa的条件下，经过喷雾干燥得到白色粉末状固体物质，用95％乙醇重结晶，干燥得(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛14.68g，收率81.6％，总收率74.4％，HPLC纯度99％，比旋光度-19.5°。
实施例33
对比例，制备2,4-O-苯亚甲基-L-木糖，包括以下步骤：
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入50g(0.27mol)D-山梨醇、35ml 6mol/L盐酸溶液、苯甲醛31.84g(0.30mol)，室温反应6h，体系固化，加入200ml水打浆，再次抽滤，用乙酸乙酯洗涤，并用碳酸钠溶液打浆干燥得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇白色固体32.8g，收率45％。
在装有机械搅拌、温度计与恒压滴液漏斗的三口瓶中加入30g(0.11mol)2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇、120ml去离子水，将高碘酸钠32g(0.15mol)溶于120ml去离子水，室温下加入三口瓶中，之后用碳酸钠固体中和，加入300ml乙醇搅拌10分钟，抽滤，滤液浓缩至1/3体积，再次抽滤，滤液浓缩成固体，用150ml乙醇溶解，过滤除去不溶物，浓缩成白色固体14.67g，得2,4-O-苯亚甲基-L-木糖，收率56％。
实施例34
对比例(以1,5-D-葡萄糖内酯为原料合成(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛)， 包括以下步骤：
将4.16g(40mmol)2,2-二甲氧基丙烷、300mg(1.6mmol)SnCl 2、1.78g(10mmol)1,5-D-葡萄糖内酯溶于10mL无水DMF中，在Ar气保护中40℃反应15h，减压蒸馏除去溶剂，残留物经过硅胶层析柱分离得到5,6-O-亚异丙基-1,4-D-葡萄糖内酯1.85g，收率85％。
将360mg(1.3mmol)5,6-O-亚异丙基-1,4-D-葡萄糖内酯溶于5mL无水DMF中，室温下加入2.7mL(36mmol)吡啶、785mg(2.6mmol)TBDMSOTf，室温下反应20h，减压蒸馏除去溶剂，残留物经过硅胶层析柱纯化得到白色固体2,3-二-O-叔丁基二甲基硅氧烷-5,6-O-亚异丙基-1,4-D-葡萄糖内酯662mg，收率92％。
将500mg(1.12mmol)2,3-二-O-叔丁基二甲基硅氧烷-5,6-O-亚异丙基-1,4-D-葡萄糖内酯溶于10mL四氢呋喃水溶液(9:1)，加入200mg(5.2mmol)硼氢化钠，室温下反应2h，加入2mL冰醋酸淬灭反应，继续搅拌30min，用乙酸乙酯萃取3次(20mL*3)，油相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物经过硅胶层析柱分离，得到504mg二醇，将其溶于15mL无水二氯甲烷，加入722mg(6.6mmol)TBDMSOTf，室温下反应15h，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次(20mL*3)，油相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物经过硅胶层析柱分离，得到1,2,3,4-四-O-叔丁基二甲基硅氧烷-5,6-O-亚异丙基-D-山梨醇680mg，收率90％。
将100mg(0.15mmol)1,2,3,4-四-O-叔丁基二甲基硅氧烷-5,6-O-亚异丙基-D-山梨醇、70mg(0.37mmol)SnCl 2加入5mL无水二氯甲烷中室温下反应0.5h，TLC检测试验过程，不溶的SnCl 2通过过滤除去，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物经过硅胶层析柱纯化得到1,2,3,4-四-O-叔丁基二甲基硅氧烷-D-山梨醇88mg，收率92％。
将186mg(0.30mmol)1,2,3,4-四-O-叔丁基二甲基硅氧烷-D-山梨醇溶于20mL无水二氯甲烷中，室温下与戴斯-马丁过碘烷混合反应10h，TLC显示出现新的点，反应用2mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭成为澄清溶液，搅拌5分钟，用二氯甲烷萃取，油相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥减压蒸馏，残留物经过硅胶层析柱分离，得到2,3,4,5-四-O-叔丁基二甲基硅氧烷-L-木糖136mg，收率73％。
将63mg(0.1mmol)2,3,4,5-四-O-叔丁基二甲基硅氧烷-L-木糖溶于5mLTHF 中，加入0.5mL(0.5mmol)四丁基氟化铵(0.1M，THF)，在0℃反应2h，滤液浓缩后经过硅胶层析柱分离得到(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛15mg，总收率46％。
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

  1. 一种(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的制备方法，其特征在于，制备路线如下：
    Figure PCTCN2018075920-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的一种(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的制备方法，其特征在于，具体步骤包括：
    步骤1：将D-山梨醇、水、酸催化剂加入到反应器中，搅拌溶解，将苯甲醛加入到所述反应器中进行第一次反应，反应完毕后，过滤，滤液另器收集，滤饼用少量水冲洗至中性，将冲洗后的酸水与所述滤液合并得母液，将冲洗后的滤饼真空干燥得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇；
    重复循环套用母液：将所述母液加入所述反应器，加入苯甲醛进行第二次反应，所述第二次反应完毕后，过滤，所得第二次反应后的滤饼用少量水冲洗至中性，真空干燥，得2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇；
    步骤2：将步骤1制得的2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇溶解于第一溶剂后，降温，滴加入氧化剂进行氧化反应，生成含2,4-O-苯亚甲基-L-木糖的悬浮液，加入碱性试剂进行中和反应，过滤，滤液浓缩，萃取，萃取液干燥后得到2,4-O-苯亚甲基-L-木糖；
    步骤3：制备(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛粗品：可采用以下两种方式中的任意一种进行，第一种方式为：将步骤2所得2,4-O-苯亚甲基-L-木糖溶解于第二溶剂后，升温，加入盐酸，发生水解反应，生成含(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基- 戊醛的悬浮液，过滤，得(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛粗品；
    第二种方式为：将步骤2所得2,4-O-苯亚甲基-L-木糖与水在酸催化剂作用下反应，生成含L-木糖的水相溶液和含苯甲醛有机相溶液，分相，将分离后的水相溶液通过阴离子交换树脂脱除酸后，浓缩干燥，得到(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛粗品；
    步骤4：将所述(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛粗品重结晶，得到(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛。
  3. 根据权利要求2所述的的一种(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的制备方法，其特征在于：所述步骤1中所述酸催化剂为水溶性强酸、水溶性中强酸或水溶性强酸弱碱盐，所述水溶性强酸为盐酸、硫酸、二壬基萘二磺酸、二壬基萘磺酸、十二烷基苯磺酸或对甲基苯磺酸，所述水溶性中强酸为磷酸，所述水溶性强酸弱碱盐为硫酸铜、硫酸亚铁、硫酸铵、氯化铜、氯化亚铁、氯化铵、硝酸铜、硝酸亚铁或硝酸铵。
  4. 根据权利要求3所述的一种(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的制备方法，其特征在于：所述步骤1中以摩尔比计，D-山梨醇:水:酸催化剂:苯甲醛＝2～10:14～72:0.5～3:1，将苯甲醛滴加入所述反应器中，反应从苯甲醛滴加完毕后开始计时，所述反应的时间为0.5～2h。
  5. 根据权利要求2所述的(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的制备方法，其特征在于：所述步骤2中2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇、氧化剂摩尔比为1：1～2.5，所述第二溶剂的用量为5～15ml/g2,4-O-苯亚甲基-D-山梨醇。
  6. 根据权利要求2所述的(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的制备方法，其特征在于：所述步骤2中降温为温度降至-20～10℃，所述氧化反应的温度为-20～10℃，氧化反应从氧化剂滴加完毕后开始计时，所述氧化反应的时间为0.5～5h。
  7. 根据权利要求2所述的(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的制备方法，其特征在于：所述步骤2中所述氧化剂选自高碘酸、高碘酸钠、四乙酸铅中的一种；所述第一溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二氧六环中的任意一种或几种；所述碱性物质选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，所述萃取所用溶剂选自正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、苯中的一种。
  8. 根据权利要求2所述的(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的制备方法，其特征在于：所述步骤3的第一种方式中，所述第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯的一种，其用量为2～15ml/g2,4-O-苯亚甲基-L-木糖，盐酸用量为0.02～0.2g/g2,4-O-苯亚甲基-L-木糖，水解反应的温度为25～55℃，水解反应的时间为6～24h。
  9. 根据权利要求2所述的(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的制备方法，其特征在于：所述步骤3的第二种方式中，以摩尔比计，2,4-O-苯亚甲基-L-木糖:水:酸催化剂＝1:10～40:0.05～0.5，所述反应的时间为1～8h，所述反应的温度为10-50℃，所述酸催化剂为C1～C5低碳酸或二壬基萘二磺酸、二壬基萘磺酸、十二烷基苯磺酸、对甲基苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸、H型阳离子交换树脂型固体酸催化剂，所述阴离子交换树脂为D-301、D-311、D-318、D-202或D-213型阴离子交换树脂。
  10. 根据权利要求2所述的(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的制备方法，其特征在于：所述步骤4中重结晶所用溶剂为乙醇或90％-95％乙醇水溶液。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2584129A (en) * 1950-02-15 1952-02-05 Heinz M Wuest Production of l-xylose
JPH01309205A (ja) * 1988-06-06 1989-12-13 Mitsubishi Petrochem Co Ltd 高分子ゲル電解質組成物
JPH01313481A (ja) * 1988-06-10 1989-12-18 Mitsubishi Petrochem Co Ltd ソルビトール化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2584129A (en) * 1950-02-15 1952-02-05 Heinz M Wuest Production of l-xylose
JPH01309205A (ja) * 1988-06-06 1989-12-13 Mitsubishi Petrochem Co Ltd 高分子ゲル電解質組成物
JPH01313481A (ja) * 1988-06-10 1989-12-18 Mitsubishi Petrochem Co Ltd ソルビトール化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHUN, B.K. ET AL: "Synthesis of 2',3'-dideoxy-3' -fluoro-L-ribonucleosides as potential antiviral agents from D-sorbitol", CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 328, no. 1, 16 August 2000 (2000-08-16), pages 49 - 59, XP004215269 *
E DIMANT, AND M BANAY: "Preparation of L-Xylose", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 25, no. 3, March 1960 (1960-03-01), pages 475 - 476, XP055511373 *

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