UA124802C2 - Поліциклічні антагоністи tlr7/8 і їх застосування в лікуванні імунних розладів - Google Patents

Поліциклічні антагоністи tlr7/8 і їх застосування в лікуванні імунних розладів Download PDF

Info

Publication number
UA124802C2
UA124802C2 UAA201807881A UAA201807881A UA124802C2 UA 124802 C2 UA124802 C2 UA 124802C2 UA A201807881 A UAA201807881 A UA A201807881A UA A201807881 A UAA201807881 A UA A201807881A UA 124802 C2 UA124802 C2 UA 124802C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
disease
compounds
chemical structure
mmol
Prior art date
Application number
UAA201807881A
Other languages
English (en)
Inventor
Брайан А. ШЕРЕР
Надя Бруггер
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of UA124802C2 publication Critical patent/UA124802C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Даний винахід стосується сполук формули І і їх фармацевтично прийнятних композицій, корисних, як антагоністи toll-подібних рецепторів 7/8 (TLR7/8). У формулі (І) кільце А являє собою арил або гетероарил; кільце В являє собою арил або гетероарил; і X являє собою C(R4)2, O, NR4, S, S(R4) або S(R4)2. І

Description

(54) ПОЛІЦИКЛІЧНІ АНТАГОНІСТИ ТІ В7/8 І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ В ЛІКУВАННІ ІМУННИХ РОЗЛАДІВ (57) Реферат:
Даний винахід стосується сполук формули І ії їх фармацевтично прийнятних композицій, корисних, як антагоністи (0ЇІ-подібних рецепторів 7/8 (ТІ К7/8). У формулі (І) кільце А являє собою арил або гетероарил; кільце В являє собою арил або гетероарил; і Х являє собою С(К)»,
О, МАУ, 5, (ВУ) або 5(КУ)». ж оч Ду Н «в (Ар З, о ра
М ши Ах «КАВУ х. шй їх «РО й У
М
(Кк
Дана заявка просить пріоритет відповідно до попередньої заявки США Мо 62/268765, поданої 17 грудня 2015 року, і попередньої заявки США Мо 62/353603, поданої 23 червня 2016 року. Зміст вищевказаних заявок включений в дану заявку за допомогою посилання у всій їх повноті.
Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід забезпечує сполуки формули (І) як антагоністи (їІ-подібного рецептора 7/8 (ТК?7/8) і їх застосування в лікуванні імунних розладів і інших захворювань, пов'язаних з надмірною експресією ТІ К7/8.
Передумови створення винаходу
ТоіІ-подібні рецептори (ТІ ЕК), що на даний момент включають сімейство генів 10 рецепторів з різною специфічністю, є частиною системи розпізнавання клітинного патогенного патерна, яка сформувалася для захисту проти різних інфекцій (бактерій, вірусів, грибів). Активація ТІ К5 приводить до відповідей цитокінів, наприклад, з вивільненням інтерферонів і активацією специфічних імунних клітин. Функціональна експресія певних ТІК у тканинах сильно відрізняється. Частина рецепторів розташована на клітинній поверхні, такі як Ті К4 (стимульованих ліпополісахаридами І Р Е. соїї), наприклад на епітеліальних клітинах, або
ТІКЗ, 7, 8 ї 9, що знаходяться на ендосомальних мембранах у визначених імунних клітинах.
Останні всі активуються нуклеїновими кислотами, але розпізнають їх різні типи. Наприклад,
ТКУ активується одноланцюжковою ДНК, що містить Сро субпослідовності, ТІК7 і 8 активуються одноланцюжковою РНК, і ТІ КЗ активується дволанцюжковою РНК.
ТІК залучені в різні аутоїмунні й запальні захворювання, при цьому найбільш наочним прикладом є роль, яку відіграє ТІ К7 у патогенезі системного червоного вовчака (Вагтаї апа
Сойтап, Іттипої. Вем., 223:271-283, 2008). Крім того, поліморфізм ТІ К8 асоційований з ревматоїдним артритом (Епемоїй еї аї.,9. Кпештаїйої., 37:905-10, 2010). Хоча були описані різні інгібітори ТІК, ТІ К8 ії ТІ КУ, бажані додаткові інгібітори ТІК. Зокрема, полінуклеотиди, що містять інгібіторні мотиви для одного або декількох з ТІ К7, ТІ К8 і ТІ К9, необхідні для точного інгібування імунної відповіді у суб'єкта (наприклад, пацієнта, що має аутоїмунне захворювання або запальний розлад).
Протягом декількох років в усьому світі докладають активні зусилля використовувати сильну
Зо імунну активацію, індуковану агоністами ТІ К7, 8 або 9, для лікування раку. Однак імунотерапія раку мала довгу історію невдач. Тому в останні роки знання про імунологічний нагляд для виявлення раку й функції субпопуляцій імунних клітин були значно поліпшені. Агоністи ТІ К7 або
ТІК знаходяться у стадії клінічних досліджень для моно- або комбінованих терапій раку або як ад'ювант вакцини. Підхід з використанням агоністів ТІ К для імунотерапії раку відрізняється від попередніх спроб з використанням, наприклад, цитокінів, інтерферонів або моновалентних вакцин. ТІК агоніст-опосередкована імунна активація є плейотропною через специфічні імунні клітини (в основному дендритні клітини й В-клітини, а потім інші клітини) і генерує вроджену й адаптивну імунну відповідь. Крім того, індукується не тільки один інтерферон, але багато які різні ізоформи всі разом, і не тільки тип | (альфа, бета), але також (опосередковано) тип ЇЇ (гамма, МК-клітини).
Суть винаходу
В одному аспекті винахід забезпечує сполуки формули (1): р ; ввУ- З-е»
М
А - а) ву, (Кк
І і їх фармацевтично прийнятні похідні, сольвати, солі, гідрати й стереоізомери.
В іншому аспекті винахід забезпечує сполуки формули (І), які є подвійними антагоністами
ТІК ії ТІ К8. В іншому аспекті винахід забезпечує сполуки формули (І), які є придатними для лікування й/або профілактики розладів, пов'язаних з ТІ К7/8. В іншому аспекті винахід забезпечує сполуки, які здатні модулювати, зокрема інгібувати, активність або функцію ТІ К7/8 у хворобливих станах у ссавців, особливо у людини.
Відповідно до іншого аспекту винаходу, забезпечуються способи для лікування й/або профілактики аутоїмунних розладів.
Відповідно до іншого аспекту, даний винахід забезпечує сполуки формули (І), які є селективними відносно ТІ К7 або ТІ 8.
Відповідно до іншого аспекту, даний винахід забезпечує сполуки формули (І), які є селективними відносно ТІ К7 і ТІ 8.
Докладний опис деяких варіантів здійснення 1. Загальний опис сполук за винаходом
У деяких аспектах даний винахід забезпечує антагоністи ТІ! К7/8. У деяких варіантах здійснення такі сполуки включають сполуки формул, описаних у даній заявці, або їх фармацевтично прийнятні солі, де кожна змінна має значення, визначене й описане в даній заявці. 2. Сполуки й визначення
Сполуки за даним винаходом включають сполуки, описані в загальному вигляді вище й далі проілюстровані класами, підкласами й видами, розкритими в даній заявці. У контексті даної заявки, застосовуються наступні визначення, якщо не зазначене інше. Для цілей даного винаходу хімічні елементи зазначені відповідно до Періодичної Таблиці Елементів, СА5 мегвіоп,
Напарсок ої Спетівігу апа Рнузісв, 751" Ей. Крім того, загальні принципи органічної хімії описані в "Огдапіс Спетівзігу", Тпотав5 зоїтеїЇ, Опімегейу Зсіепсе ВооКк5, Заизаійо: 1999 і "Магсп'5
Адуапсей Огдапіс Спетівігу", Б Ей., Ед.: Зтіїйп М.В. апа Магсй у., доп У/їєу в Боп5, Мем Моїк: 2001, повний зміст яких включений в дану заявку за допомогою посилання.
Термін "аліфатичний" або "аліфатична група", у контексті даної заявки, означає лінійний (тобто нерозгалужений) або розгалужений, заміщений або незаміщений вуглеводень ланцюг, який є повністю насиченим або який містить одну або декілька одиниць ненасиченості, або моноциклічний вуглеводень або біциклічний вуглеводень, який є повністю насиченим або який містить одну або декілька одиниць ненасиченості, але який не є ароматичним (також
Зо зазначений у даній заявці як "карбоцикл", "циклоаліфатичний" або "циклоалкіл"), який має одну точку приєднання до іншої частини молекули. Якщо не зазначене інше, аліфатичні групи містять 1-6 аліфатичних атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення аліфатичні групи містять 1-5 аліфатичних атомів вуглецю. В інших варіантах здійснення аліфатичні групи містять 1-4 аліфатичних атоми вуглецю. У деяких інших варіантах здійснення аліфатичні групи містять 1-3 аліфатичних атоми вуглецю, і ще в деяких варіантах здійснення аліфатичні групи містять 1-2 аліфатичних атоми вуглецю. У деяких варіантах здійснення "циклоаліфатичний" (або "карбоцикл", або "циклоалкіл") стосується моноциклічного Сз-Св-вуглеводню, який є повністю насиченим або який містить одну або декілька одиниць ненасиченості, але який не є ароматичним, який має одну точку приєднання до іншої частини молекули. Приклади аліфатичних груп включають лінійні або розгалужені, заміщені або незаміщені С1-Св-алкільні,
С2-Св-алкенільні, Со-Св-алкінільні групи і їх комбінації, такі як (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкеніл)алкіл або (циклоалкіл)алкеніл.
Термін "нижчий алкіл" стосується С|і-4 лінійної або розгалуженої алкільної групи. Приклади нижчих алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил і трет-бутил.
Термін "нижчий галогеналкіл" стосується С|і-4 лінійної або розгалуженої алкільної групи, яка заміщена одним або декількома атомами галогену.
Термін "гетероатом" означає один або декілька з кисню, сірки, азоту або фосфору (включаючи, будь-яку окиснену форму азоту, сірки або фосфору; кватернізовану форму будь- якого основного азоту або заміщуваний азот гетероциклічного кільця, наприклад М (як в 3, 4- дигідро-2Н-піролілі), М11 (як у піролідинілі) або МЕ: (як в М-заміщеному піролідинілі)).
Термін "ненасичений", у контексті даної заявки, означає, що група має одну або декілька одиниць ненасиченості.
У контексті даної заявки термін "двовалентний С:-в (або С:-6) насичений або ненасичений, лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг" стосується двовалентних алкіленових, алкеніленових і алкініленових ланцюгів, які є лінійними або розгалуженими, як визначено в даній заявці.
Термін "алкілен" стосується двовалентної алкільної групи. "Алкіленовий ланцюг" являє собою поліметиленову групу, тобто -(СНг)-, де п являє собою ціле позитивне число, переважно від 1 до 6, від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2 або від 2 до 3. Заміщений алкіленовий ланцюг являє бо собою поліметиленову групу, у якій один або декілька атомів водню метилену заміщені замісником. Придатні замісники включають такі, які описані нижче для заміщеної аліфатичної групи.
Термін "алкенілен" стосується двовалентної алкенільної групи. Заміщений алкеніленовий ланцюг являє собою поліметиленову групу, що містить щонайменше один подвійний зв'язок, де один або декілька атомів водню заміщені замісником. Придатні замісники включають такі, які описані нижче для заміщеної аліфатичної групи.
Термін "галоген" означає Р, СІ, Вг або І.
Термін "арил", використовуваний окремо або як частина більшої групи, як в "аралкілі", "аралкокси" або "арилоксіалкілі", стосується моноциклічних і біциклічних кільцевих систем, що містять загалом від п'яти до чотирнадцяти кільцевих членів, де щонайменше одне кільце в системі є ароматичним, і де кожне кільце в системі містить три-сім кільцевих членів. Термін "арил" використовується взаємозамінно з терміном "арильне кільце". У деяких варіантах здійснення даного винаходу "арил" стосується ароматичної кільцевої системи. Приклади арильних груп включають феніл, біфеніл, нафтил, антрацил і т. п., які необов'язково включають один або декілька замісників. Також обсягом терміна "арил", як він використовується в даній заявці, охоплюється група, у якій ароматичне кільце є конденсованим з одним або декількома неароматичними кільцями, такими як інданіл, фталімідил, нафтимідил, фенантридиніл або тетрагідронафтил і т. п.
Терміни "гетероарил" і "гетероар-", використовувані окремо або як частина більшої групи, наприклад "гетероаралкілу" або "гетероаралкокси", стосуються груп, що містять 5-10 кільцевих атомів, переважно 5, б або 9 кільцевих атомів; які містять б, 10 або 14 л-електронів, розподілених у циклічній структурі; і містять, крім атомів вуглецю, від одного до п'яти гетероатомів. Термін "гетероатом" стосується азоту, кисню або сірки й включає будь-яку окиснену форму азоту або сірки й будь-яку кватернізовану форму основного азоту.
Гетероарильні групи включають, без обмеження, тієніл, фураніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індолізиніл, пуриніл, нафтиридиніл і птеридиніл.
Терміни "гетероарил" і "гетероар-", у контексті даної заявки, також включають групи, у яких гетероароматичне кільце конденсоване з одним або декількома арильними, циклоаліфатичними
Зо або гетероциклільними кільцями, де радикал або точка приєднання знаходиться на гетероароматичному кільці. Необмежувальні приклади включають індоліл, ізоіндоліл, бензотієніл, бензофураніл, дибензофураніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, 4Н-хінолізиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл і піридо|2,3-
БІ-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероарильна група необов'язково є моно- або біциклічною. Термін "етероарил" використовується взаємозамінно з термінами "гетероарильне кільце", "гетероарильна група" або "гетероароматичний", при цьому будь-який із цих термінів включає кільця, які необов'язково заміщені. Термін "гетероаралкіл" стосується алкільної групи, заміщеної гетероарилом, де алкільна й гетероарильна частини незалежно є необов'язково заміщеними.
У контексті даної заявки терміни "гетероцикл", "гетероцикліл", "гетероциклічний радикал" і "гетероциклічне кільце" використовуються взаємозамінно й стосуються стабільної 5-7-членної моноциклічної або 7-10-членної біциклічної гетероциклічної групи, яка є або насиченою, або частково ненасиченою і містить, крім атомів вуглецю, один або декілька, переважно один- чотири, гетероатомів, визначених вище. При використанні у зв'язку з кільцевим атомом гетероциклу, термін "азот" включає заміщений азот. Як приклад, у насиченому або частково ненасиченому кільці, що містить 0-3 гетероатоми, вибрані з кисню, сірки або азоту, азот являє собою М (як в 3,4-дигідро-2Н-піролілі), МН (як у піролідинілі) або «МЕ (як в М-заміщеному піролідинілі).
Гетероциклічне кільце може бути зв'язане з його бічною групою по будь-якому гетероатому або атому вуглецю, що приводить до стабільної структури, і будь-який з кільцевих атомів може бути необов'язково заміщеним. Приклади таких насичених або частково ненасичених гетероциклічних радикалів включають, без обмеження, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, піролідиніл, піперидиніл, піролініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, оксазолідиніл, піперазиніл, діоксаніл, діоксоланіл, діазепініл, оксазепініл, тіазепініл, морфолініл і хінуклідиніл. Терміни "гетероцикл", "гетероцикліл", "гетероциклільне кільце", "гетероциклічна група", "гетероциклічний фрагмент" і "гетероциклічний радикал" використовуються взаємозамінно в даній заявці й також включають групи, у яких гетероциклільне кільце конденсоване з одним або декількома арильними, гетероарильними або циклоаліфатичними кільцями, такі як індолініл, ЗН-індоліл, хроманіл, фенантридиніл або тетрагідрохінолініл, де бо радикал або точка приєднання знаходиться на гетероциклільному кільці. Гетероциклільна група необов'язково є моно- або біциклічною. Термін "гетероциклілалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної гетероциклілом, де алкільна й гетероциклільна частини незалежно необов'язково заміщені.
У контексті даної заявки, термін "частково ненасичений" стосується кільцевої групи, яка включає щонайменше один подвійний або потрійний зв'язок. Термін "частково ненасичений" призначений для охоплення кілець, що містять декілька ділянок ненасиченості, але не передбачає включення арильних або гетероарильних груп, як вони визначені в даній заявці.
Як описано в даній заявці, деякі сполуки за винаходом містять "необов'язково заміщені" групи. Як правило, термін "заміщений", незалежно від того, передує йому термін "необов'язково" чи ні, означає, що один або декілька воднів зазначеної групи заміщені придатним замісником. "Заміщений" стосується одного або декількох воднів, які або конкретно зазначені, або маються
С. М - на увазі зі структури (наприклад, я належить до щонайменше що ; і тв
Ух В щи
ШЕ Їй ДІ в належить до щонайменше Е або
Фе ". Якщо не зазначене інше, "необов'язково заміщена" група містить придатний замісник у кожному заміщуваному положенні групи, і, коли більше ніж одне положення в якій- небудь конкретній структурі заміщене більше ніж одним замісником, вибраним із зазначеної групи, замісники в кожному положенні є або однаковими, або відмінними один від одного.
Комбінації замісників, передбачувані даним винаходом, переважно є такими, які приводять до утворення стабільних або хімічно можливих сполук. Термін "стабільний", у контексті даної заявки, стосується сполук, які по суті не змінюються, коли їх піддають умовам, що роблять можливими їх одержання, детекцію й, у деяких варіантах здійснення, їх виділення, очищення й застосування за одним або декількома з призначень, розкритих у даній заявці.
Придатні одновалентні замісники на заміщуваному атомі вуглецю "необов'язково заміщеної" групи незалежно являють собою дейтерій; галоген; -(СНг)о4"; - (СНг)о-2О"; -«О(СНг)оаА, -О- 25. (СНг)оаС(О)ОК"; -«(СНг)оа«СН(ОВ) 2; - (СНг)о-45АК"; -(СНг)о-аРИ, які необов'язково заміщені групою
КЕ"; -(СНг)ю«О(СНг)о1РИ, який необов'язково заміщений групою КК"; -СНАСНРИ, який необов'язково заміщений групою ЕК"; -(СНг)о2«О(СНг)о-і-піридил, який необов'язково заміщений групою КК"; -МОг2; -СМ; -Ма; - (СНг)оаМ(К)2; «(«СНг)оаМ()С(О; -М(КОС (5); - (СНе)о-
АМ(А)С(ОМЕ»; -ЩА)С(З)МЕА»; -(СНг.до2МЩ(АС(ООК; -ЩКЕЗЩАЗС(ОК; -
Зо ММА С(ОМА 2; ЩАЗМА СО"; - (СН) аЄ (ФО); -С(3К «(«СНг)оа СО) (СНг)о- 4С(О)5К; «(СНг)о« С(О)О51Кз; «(СНг) (ОК; -ОС(ОХСНг)о-аЗА, ЗС(5)5К7; ««СНг)о СОКУ; - (СНг)оаС(О)МА 2; -С(5)МКО 2; -6(5)58"; -556(5)5К7, -(СНг)о а С(О)МА"»; -С(О)МОКЗОС- с(Оо)сСО -С(О)СНае(ОК; -С(МОК А"; «(СНг)о-аЗ5А; «(СНг)о-а (2 «(СНг)о- (020; - (СНг)ю«О5(О)2А; -5(0)2МК2; -(СНг)о (ОК М(КІЗ(О)2МАК г; -М(К)Б(О)2А; -МЩОКЗА-
С(МНУМЕА»; -Р(О)2КУ; -Р(О)2; «ОР(О 2; -«ОР(ОХОК")»; БІК з; -(С1.4 лінійний або розгалужений алкілен) О-М(К")2 або -(С1-4 лінійний або розгалужений алкілен) С(О)О-М(К")2, де кожний КК" необов'язково є заміщеним, як визначено нижче, і незалежно являє собою водень, Сі-6 аліфатичну групу, -«СНеРИ, -«Ф(СНг)о РИ, -СНег-(5-6-ч-ленне гетероарильне кільце) або 5-6--ленне насичене, частково ненасичене або арильне кільце, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або, незалежно від визначення вище, два незалежно присутні
Е", узяті разом з їх проміжним атомом (атомами), утворюють 3-12-ч-ленне насичене, частково ненасичене або арильне моно- або біциклічне кільце, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, яке необов'язково є заміщеним, як визначено нижче.
Придатні одновалентні замісники на К" (або кільці, утвореному взятими разом двома незалежно присутніми К" з їх проміжними атомами) незалежно являють собою дейтерій, галоген, -(СНг)о-г", -(галогене"), -«"«СНг)о2 ОН, - (СНг)о28 ОВ", -«СНг)о2 СН (ОК )2; -О(галогені:), -СМ, -Мз, - (СНг)ооС(ОЖ, -«(СНг)о2 С(О)ОН, -(СНг)юог СО), -«(СНг)ог5А, -«(СНг)о25Н, -(СНг)ог МН», - (СНг)ог2 МНЕ, -«(СНег)о2 МА», -МО», -51Аз, -О51Вз, -С(О)58", - (С1-4 лінійний або розгалужений алкілен)С(О)ОРК" або -5513", де кожний ЕЕ" є незаміщеним або, якщо йому передує термін "галоген", заміщений тільки одним або декількома галогенами і незалежно вибраний з Сі-4 аліфатичної групи, -СНеРИ, -О(СНг)о1РИ або 5-6--ленного насиченого, частково ненасиченого або арильного кільця, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки.
Придатні двовалентні замісники на насиченому атомі вуглецю К" включають 50 і -5.
Придатні двовалентні замісники на насиченому атомі вуглецю "необов'язково заміщеної" групи включають наступні: 50, -5, ММК", -ММНСТсув -ММнОе(оюв" -ММНО(О)2В, -МА",
МО", О(С(К2))2-30- або -5(С(К"2))2з35-, де в кожному незалежному випадку К" вибраний з водню, С:і-є аліфатичної групи, яка заміщена, як визначено нижче, або незаміщеного 5-6- членного насиченого, частково ненасиченого або арильного кільця, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. Придатні двовалентні замісники, які зв'язані з віцинальними заміщуваними вуглецями "необов'язково заміщеної" групи, включають: -О(СВА2)»2- 30-, де в кожному незалежному випадку К" вибраний з водню, С:-є аліфатичної групи, яка необов'язково заміщена, як визначено нижче, або незаміщеного 5-6--ленного насиченого, частково ненасиченого або арильного кільця, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки.
Придатні замісники на аліфатичній групі Е" включають галоген, -В", - (галогенк"), -ОН, -ОВ", -
О(галогеніє), -СМ, С(О)ОН, -С(О)ОНВ", -МН», -МНА", -МА"2 або -МО», де кожний Е" є незаміщеним або, якщо йому передує термін "галоген", заміщений тільки одним або декількома галогенами і незалежно являє собою Сі-4 аліфатичну групу, -«СНе2РИ, -О(СНг)о-1РІИ або 5-6--ленне насичене, частково ненасичене або арильне кільце, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки.
Придатні замісники на заміщуваному азоті "необов'язково заміщеної" групи включають -НІ, -
МАТ», -С(О)ВІ, -С(О0)ОВІ, С(О)С(О)ВІ, -С(О)СНаС(ОВ, -5(0)28Т, -550)2МАТ», -С(5)МА»,
С(МН)МАТ» або -М(А)5(О)2АТ; де кожний К! незалежно являє собою водень, Сі-є аліфатичну групу, яка необов'язково заміщена, як визначено нижче, незаміщений -ОРІ або незаміщене 5-6- членне насичене, частково ненасичене або арильне кільце, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або, незалежно від визначення вище, два незалежно присутні РІ, узяті разом з їх проміжним атомом (атомами) утворюють незаміщене 3-
Зо 12--ленне насичене, частково ненасичене або арильне моно- або біциклічне кільце, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки.
Придатні замісники на аліфатичній групі КЕ! незалежно являють собою галоген, -В", - (галогені:), -ОН, -ОЕ", -Ф(галогені:), -СМ, -С(О)ОН, -С(О)О, -МН», -МНЕА", -МА"2 або -МО», де кожний КЕ: є незаміщеним або, якщо йому передує термін "галоген", заміщений тільки одним або декількома галогенами і незалежно являє собою Сі-4 аліфатичну групу, -«СНе2РИ, -Ф(СНг)о РИ або 5-6-членне насичене, частково ненасичене або арильне кільце, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки.
У деяких варіантах здійснення терміни "необов'язково заміщений", "необов'язково заміщений алкіл, " "необов'язково заміщений алкеніл, " "необов'язково заміщений алкініл", "необов'язково заміщена карбоциклічна група", "необов'язково заміщений арил", "необов'язково заміщений гетероарил", "необов'язково заміщена гетероциклічна група" і будь-яка інша необов'язково заміщена група в контексті даної заявки стосуються груп, які є незаміщеними або заміщені шляхом незалежної заміни одного, двох, трьох або більше атомів водню на них типовими замісниками, що включають, але не обмежуються цим: -Е, -СІ, -Вг, -І, дейтерій, -ОН, захищений гідрокси, алкокси, оксо, тіооксо, -МО», -СМ, СЕз, Мв3з, -МН», захищений аміно, -МН-алкіл, -МН-алкеніл, -МН-алкініл, -МН-циклоалкіл, -МН-арил, -МН- гетероарил, -МН-гетероциклічна група, -діалкіламіно, -діариламіно, -дигетероариламіно, -О-алкіл, -О-алкеніл, -О-алкініл, -О-циклоалкіл, -О-арил, -О-гетероарил, -О-гетероциклічна група, -С(О)-алкіл, -С(О)-алкеніл, -С(О)-алкініл, -С(О0)-карбоцикліл, -С(0)-арил, -С(О)-гетероарил, -
С(О)-гетероцикліл, -СОМН», -СОМН-алкіл, -СОМН-алкеніл, -СОМН-алкініл, -«СОМН-карбоцикліл, -«СОМН-арил, -
СОМН-гетероарил, -«СОМН-гетероцикліл, -ОСО»2-алкіл, -ОСО»-алкеніл, -ОСОг2-алкініл, -ОСО2-карбоцикліл, -ОСОо-арил, -ОСО5- гетероарил, -ОСО:-гетероцикліл, -ОСОМН», -ОСОМН-алкіл, -«ОСОМН-алкеніл, -ОСОМН -алкініл, -
ОСОМН-карбоцикліл, ОСОМН-арил, -ОСОМН-гетероарил, -«ОСОМН-гетероцикліл, -МНО(О)-алкіл,. -МНО(О)-алкеніл, -МНО(О)-алкініл,. -МНО(О)-карбоцикліл, -МНО(О)-арил, - 60 МНОС(О)-гетероарил, -МНО(О)-гетероцикліл, -МНСОг»-алкіл, -МНОСО»-алкеніл, -МНОО»-алкініл, -
МНСоО»-карбоцикліл,. -МНСО»-арил, -МНСО»2-гетероарил, -МНОСО:»-гетероцикліл, -МНОС(О)МН», -
МНеСес)умМН-алкіл, -МНС(О)МН-алкеніл, -МНС(О)МН-алкініл, -МНС(О)МН-карбоцикліл, -МНС(СМН- арил, МНе(О)МН-гетероарил, -МНО(О)МН-гетероцикліл, МНС(З)МН»:, МНО(5)МН-алкіл, -
МНО(5)МН-алкеніл,. -МНО(5)МН-алкініл, -МНО(5)МН-карбоцикліл,. -МНО(5)МН-арил, -МНО(5)МН- гетероарил, -МНО(5)МН-гетероцикліл, -МНОС(МН)МН», -МНО(МН)МН-алкіл, -МНОС(МН)МН-алкеніл, -
МНС(МН)МН-алкініл,. -ЧМНС(МН)МН-карбоцикліл,. -МНОС(МН)ІМН-арил,. МНС(МН)МН-гетероарил, -
МНС(мМнН)МН-гетероцикліл, -МНС(МН)-алкіл, -МНО(МН)-алкеніл, -МНОС(МН)-алкініл, -МН!НС(МН)- карбоцикліл, МНС(МН)-арил, -МНОС(МН)-гетероарил, -МНО(МН)-гетероцикліл, -С(МН)МН-алкіл, -С(МН)МН-алкеніл, -С(МН)МН-алкініл,8 С(МНІМН-карбоцикліл, -С(МНУІМН- арил, -С(МН)МН-гетероарил, С(МН)МН-гетероцикліл, -5(0)-алкіл, -5(0)-алкеніл, -5(0)-алкініл, -5Х0)-карбоцикліл, -5(0)-арил, -5(0)-гетероарил, - 5(О)-гетероцикліл, -502МНг, -5О2МН-алкіл, -502МН-алкеніл, -502МН-алкініл, -502МН- карбоцикліл, -502МН-арил, -502МН-гетероарил, -502МН-гетероцикліл, -МНЗО»-алкіл, -МНЗО»-алкеніл, -МНОО»-алкініл, -МНОО»-карбоцикліл, -МНОО»-арил, -МНЗО»- гетероарил, -«МНбОО»-гетероцикліл, -СНаМН», -СНгЗО»СнНз, -МОНО-, ди- або триалкілсиліл, -алкіл, -алкеніл, -алкініл, -арил, -арилалкіл, -гетероарил, -гетероарилалкіл, "- гетероциклоалкіл, -циклоалкіл, -ксарбоциклічна група, -гетероциклічна група, поліалкоксіалкіл, поліалкокси, метоксиметокси, -метоксіетокси, -ЗН, -5-алкіл, -5-алкеніл, -5-алкініл, -95- карбоцикліл, -5-арил, -5-гетероарил, -5-гетероцикліл або метилтіометил.
У контексті даної заявки, термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується тих солей, які, у рамках здорового медичного судження, придатні для використання в контакті з тканинами людей і нижчих тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції й тому подібного і порівнянні з розумним співвідношенням користь/ризик. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі. Наприклад, 5.М. Вегде еї а). докладно описують фармацевтично прийнятні солі в 9. Рпагтасешііса! Зсіепсе5, 1977, 66, 1-19, включеному в дану заявку за допомогою посилання. Фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом включають сполуки, утворені з придатних неорганічних і органічних кислот і основ. Прикладами
Зо фармацевтично прийнятних нетоксичних кислотно-адитивних солей є солі аміногрупи, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота й перхлорна кислота, або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або з використанням інших способів, відомих у даній галузі, таких як іонний обмін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, фенілпропіонат, фосфат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, п-толуолсульфонат, ундеканосат, валерат і т. п.
Солі, утворені з відповідних основ, включають солі лужних металів, лужноземельних металів, амонію й М" (Сі---алкіл)у. солі. Репрезентативні солі лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію й т. п. Інші фармацевтично прийнятні солі включають, якщо вони є придатними, нетоксичні амонієві, четвертинні амонієві й амінові катіони, утворені з використанням протиіонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкілсульфонат і арилсульфонат.
Якщо не зазначене інше, також передбачається, що структури, представлені в даній заявці, включають усі ізомерні (наприклад, енантіомерні, діастереомерні й геометричні (або конформаційні)) форми структури; наприклад, К- і 5-конфігурації для кожного асиметричного центру, 2- і Е-ізомери подвійного зв'язку й 7 і Е конформаційні ізомери. Тому в обсяг винаходу входять окремі стереохімічні ізомери, а також енантіомерні, діастереомерні й геометричні (або конформаційні) суміші представлених сполук. Якщо не зазначене інше, усі таутомерні форми сполук за винаходом охоплюються обсягом винаходу.
Крім того, якщо не зазначене інше, передбачається, що структури, представлені в даній заявці, включають сполуки, які відрізняються тільки наявністю одного або декількох ізотопно збагачених атомів. Наприклад, сполуки, які мають представлені структури, що включають 60 заміщення водню дейтерієм або тритієм або заміщення вуглецю "Зб або 74С збагаченим вуглецем, входять в обсяг даного винаходу. У деяких варіантах здійснення група включає один або декілька атомів дейтерію.
Крім того, передбачається, що сполука формули І включає ізотопно мічені форми. Ізотопно мічена форма сполуки формули І ідентична цій сполуці, за винятком того, що один або декілька атомів сполуки заміщені атомом або атомами, що мають атомну масу або масове число, які відрізняються від атомної маси або масового числа цього атома, звичайно присутніх у природі.
Приклади ізотопів, які легко комерційно доступні і які можуть бути включені в сполуку формули відомими способами, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору й хлору, наприклад 2Н, УЗН, 79, 196, 15М, 180, 170, зр, з2р, 855, 18 ї з6СІ, відповідно. Сполука формули І, її проліки або її фармацевтично прийнятна сіль, які містять один або декілька з вищевказаних ізотопів і/або інші ізотопи інших атомів, є частиною даного винаходу. Ізотопно мічену сполуку формули І можна вигідно використовувати для різних цілей. Наприклад, ізотопно мічена сполука формули І, у яку включений, наприклад, радіоїзотоп, такий як ЗН або "С, є придатною для аналізів розподілу лікарського засобу й/або субстрату. Ці радіоіїзотопи, тобто тритій (Н) і вуглець-14 (17С), є особливо переважними через простоту одержання й відмінну виявлюваність. Включення більш важких ізотопів, наприклад дейтерію (2Н), у сполуку формули І має терапевтичні переваги через більш високу метаболічну стабільність цієї ізотопно міченої сполуки. Більш висока метаболічна стабільність безпосередньо трансформується в збільшений період напіввиведення іп мімо або більш низькі дози, що в більшості випадків буде являти собою переважний варіант здійснення даного винаходу. Ізотопно мічену сполуку формули І звичайно можна одержати шляхом здійснення процедур, розкритих на схемах синтезу й у відповідному описі в розділі, що описує приклади, і в розділі, що описує одержання, у даному тексті, заміняючи немічений ізотопом реагент легкодоступним ізотопно міченим реагентом.
Дейтерій (2Н) також може бути включений у сполуку формули І для цілей маніпуляції окисним метаболізмом сполуки за допомогою первинного кінетичного ізотопного ефекту.
Первинним кінетичним ізотопним ефектом є зміна швидкості хімічної реакції, яка виникає в результаті обміну ізотопними ядрами, що, у свою чергу, обумовлено зміною енергій основного стану, необхідних для утворення ковалентних зв'язків після цього ізотопного обміну. Обмін більш важкого ізотопу звичайно приводить до зниження енергії основного стану для хімічного
Зо зв'язку й, отже, приводить до зменшення швидкості обмежуючого швидкість розриву зв'язку.
Якщо розрив зв'язку відбувається в або поблизу області сідлової точки уздовж координати мультипродукційної реакції, то коефіцієнти розподілу продуктів можуть бути суттєво змінені.
Для пояснення: якщо дейтерій зв'язаний з атомом вуглецю в необмінюваному положенні, то різниці швидкості Км/Ко-2-7 є типовими. Якщо ця різниця швидкостей успішно застосовується до сполуки формули І, яка піддано окисненню, профіль цієї сполуки іп мімо може бути радикально модифікований і в результаті дає поліпшені фармакокінетичні властивості.
При відкритті й розробці терапевтичних засобів фахівець у даній галузі може оптимізувати фармакокінетичні параметри, зберігаючи при цьому бажані властивості іп мійго. Розумно припустити, що багато які сполуки з поганими фармакокінетичними профілями чутливі до окисного метаболізму. Існуючі на даний час мікросомальні аналізи печінки іп міго забезпечують цінну інформацію про хід окисного метаболізму цього типу, що, у свою чергу, дозволяє раціонально сконструювати дейтеровані сполуки формули І з поліпшеною стабільністю завдяки стійкості до такого окисного метаболізму. Таким чином, досягається значне поліпшення фармакокінетичних профілів сполук формули І, і це можна виразити кількісно як збільшення періоду напівжиття іп мімо (/2), концентрація при максимальному терапевтичному ефекті (Стах), площа під кривою доза-відповідь (АС) і Е і як зменшення кліренсу, дози й вартості матеріалів.
Для ілюстрації представленого вище наводиться наступне: сполука формули І, яка має множину потенційних ділянок атаки для окисного метаболізму, наприклад бензилові атоми водню й атоми водню, зв'язані з атомом азоту, одержують у вигляді ряду аналогів, у яких різні
БО комбінації атомів водню заміняють атомами дейтерію, так що деякі, більшість або всі із цих атомів водню заміщені атомами дейтерію. Визначення періоду напіврозпаду забезпечують вигідне й точне визначення ступеня, до якого відбулося поліпшення стійкості до окисного метаболізму. Таким чином, визначається, що період напівжиття вихідної сполуки може бути збільшений до 100 95 у результаті дейтерій-водневого обміну цього типу.
Дейтерій-водневий обмін у сполуці формули І можна також використовувати для досягнення сприятливої модифікації спектра метаболітів вихідної сполуки з метою зменшення або усунення небажаних токсичних метаболітів. Наприклад, якщо токсичний метаболіт виникає через окисне розщеплення вуглец-водневого (С-Н) зв'язку, розумно припустити, що дейтерований аналог буде значно зменшувати або виключати продукцію небажаного метаболіту, навіть якщо бо конкретне окиснення не є стадією, що визначає швидкість. Додаткову інформацію про рівень техніки, що стосується дейтерій-водневого обміну, можна знайти, наприклад, в Напліїк еї аї., ..
Ог9. Спет. 55, 3992-3997, 1990, Веїдег еї а!., У. Огу. Спет. 52, 3326-3334, 1987, Еовієг, Аду.
Огид Вев. 14, 1-40, 1985, СіШейце єї а!Ї, Віоспетівігу, 33(10) 2927-2937, 1994, і даптап еї аї.
Сагсіподепевів, 16(4), 683-688, 1993.
У контексті даної заявки, термін "модулятор" визначається як сполука, яка зв'язує й/або інгібує мішень із вимірною спорідненістю. У деяких варіантах здійснення модулятор має ІСво іабо константу зв'язування менше ніж близько 50 мкМ, менше ніж близько 1 мкМ, менше ніж близько 500 нМ, менше ніж близько 100 нМ або менше ніж близько 10 нМ.
Терміни "вимірювана спорідненість" і "вимірюване інгібування", у контексті даної заявки, означають вимірну зміну ТІ К7/8 активності між зразком, що включає сполуку за даним винаходом або її композицію й ТІ К7/8, і еквівалентним зразком, що включає ТІК7/8 за відсутності зазначеної сполуки або її композиції.
Комбінації замісників і змінних, що передбачаються даним винаходом, являють собою тільки такі, які приводять до утворення стабільних сполук. Термін "стабільний", у контексті даної заявки, стосується сполук, які мають стабільність, достатню для можливості їх одержання, яка підтримує цілісність сполуки протягом достатнього періоду часу, щоб бути корисною для цілей, докладно описаних у даній заявці (наприклад, терапевтичне або профілактичне введення суб'єкту).
Перелік хімічних груп у будь-якому визначенні змінної включає визначення цієї змінної як будь-якої окремої групи або комбінації перерахованих груп. Опис варіанта здійснення для змінної включає цей варіант здійснення як будь-який окремий варіант здійснення або в комбінації з будь-якими іншими варіантами здійснення або їх частинами. 3. Опис ілюстративних сполук
Відповідно до одного аспекту, даний винахід забезпечує сполуку формули и они З-ве,
М у ва А | в) днийи жо узі -Ех
Її або її фармацевтично прийнятну сіль, де: кільце А являє собою арил або гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; кожний з яких необов'язково заміщений; кільце В являє собою арил або гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; кожний з яких необов'язково заміщений;
ВА" відсутній або являє собою -Н, -СНЕ», -СЕз, -ОМе або -СМ; кожний В2 незалежно являє собою -Н, -Е, галоген, галогеналкіл, -ОНВ, -58, -СМ, -МО», -5028, -5ОВ, -С(О)В, -«СО28, -«Ч(О)М(Р)2, -МАС(О)В, -МАС(ОМ(В)»2, -МА5О»К або -М(Р)2; кожний ЕЗ незалежно являє собою -Н, -Е, галоген, галогеналкіл, -ОНВ, -58, -СМ, -МО», -5028, -5ОВ, -С(О)В, -«СО28, -«Ф(О)М(Р)2, -МАС(О)В, -МАС(ОМ(В)»2, -МА5О»К або -М(Р)2;
Х являє собою С(К7)2, О, МАУ, 5, (ВУ) або 5(К)2; кожний ВЕ" незалежно являє собою -Н, -Е, галоген, галогеналкіл, -ОНВ, -58, -СМ, -МО», -5028, -5ОВ, -С(О)В, -«СО28, -«Ч(О)М(Р)2, -МАС(О)В, -МАС(ОМ(В)»2, -МА5О»К або -М(Р)2; кожний Е5 незалежно являє собою -Н, -Е, галоген, галогеналкіл, -ОНВ, -58, -СМ, -МО», -5028, -5ОВ, -С(О)В, -«СО28, -«Ч(О)М(Р)2, -МАС(О)В, -МАС(О)М(В) 2, -МА5О»К або -М(Р)2; кожний К незалежно являє собою водень, Сі аліфатичну групу, Сз-о-арил, 3-8-ч-ленне насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце, 3-7--ленне гетероциклічне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 5-6-членне моноциклічне гетероарильне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; кожна із цих груп необов'язково заміщена; або дві К групи на одному і тому ж атомі взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, з утворенням Сз-іо-арилу, 3-8--ленного насиченого або частково ненасиченого карбоциклічного кільця, 3-7-членного гетероциклічного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 5-6--ленного моноциклічного гетероарильного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; кожна із цих груп необов'язково заміщена;
К має значення 0 або 1; п має значення 0, 1 або 2; р має значення 0, 1 або 2; г має значення 0, 1 або 2; і
Ї має значення 0, 1 або 2. «чим
Ки Кон ї ! їх ї зи В
Арена В ЯКО . в ПК
У деяких варіантах здійснення, коли ' являє собою сум не нн Ж м хх М їх і Х являє собою СнНУае, тоді К-" не є Н, метилом або гідроксилом.
АХ я б рено вче,
З се, ще Що . не Кв
У деяких варіантах здійснення, коли що являє собою
Ух
Шк о де ка Ся ій к
СМ і Х являє собою О, тоді В: не є -С(О)М(В)».
У деяких варіантах здійснення КЕ! відсутній.
У деяких варіантах здійснення К!' являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення, К! являє собою -СНЕ».
У деяких варіантах здійснення К!' являє собою -СЕз.
У деяких варіантах здійснення К' являє собою -ОМе.
У деяких варіантах здійснення К' являє собою -СМ.
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою Св-арил або б-членний моноциклічний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; кожний з яких необов'язково заміщений.
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою феніл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл або триазиніл; кожний з яких необов'язково заміщений.
У деяких варіантах здійснення кільце А являє собою феніл, піридил або піримідиніл; кожний з яких необов'язково заміщений.
У деяких варіантах здійснення, кільце А являє собою т чує А к ; | У я МАС. й а зіва ! вач й в. я вони -Е щі рен» ї х ще Й с оно х | й х | х У. ва Я ік ; т оз А теж Кк в лю Мт, В о. ШЕ о. ше що но мури ї х зер
Моск «Я М -й зе А З
Ок : ГК я АВ ОБ реєця і
ЕЕ ак ки ї БО ВИчЯ И пх К; кА нив ! КА х гу х щи 5
В з ож Ем | х х
У деяких варіантах здійснення, кільце А являє собою
КЕ зкври м Ї ж і 5 ші Ех ух чим зу «гум | , ци я | СЗШ г СІ 5 пи ІНН ШІ | ше ! ЩЕ ! і і і сов ИН Я ве у ШЕ ЩА Кк
НЕ ші ас ду ша а в а р В ОВ о НИ х Ї й де т Я І Х В ї і В. т ТК 1 й. й е
Хі єс п Ме ; ше я Ка ою СО ков КЕ ; же «вер сук яр ма
Е Я І н і й і 5 сиг «пгухх і х дб Ж В іх і ВЕ КЕ: КЕ: | І ех КУ вся о с о щ Ку дю ох ВО ЕЕ | | Ї М. шнВ і в ї І В | ж а п В 7 У ща ; Е Кк і : СК х хо, Щ «1 ї «Мих Уеує ! є і В «ех хори щх З мк КУ Н З но о ЦЯ Н Е і Я
С о В а А, г А Х ше Ще її с | | що Ї ж не В: і КЕ о - : Е Ї 5 ж у В Му у й кине ни нн в НН
У деяких варіантах здійснення кільце В являє собою Св-арил або 5-6-членний моноциклічний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; кожний з яких необов'язково заміщений.
У деяких варіантах здійснення кільце В являє собою феніл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, пірол, імідазол, ізоксазол, оксазол або тіазол; кожний 3 яких необов'язково заміщений.
У деяких варіантах здійснення кільце В являє собою х З х х х ї хе
Ка ж ке КохУ - тх їм як о Я спо ші з у хо я щ- їз їз М В Шо ш Е Ті й і ЦЕ Поу І Е | В ! ! док и ходи Б вон Ж ЗКУ й шт док раз я чи ще й м ще в Й це ЯК Й - Я З І: М їх да й па й ВЕК х ех і Но 7 г і ь ль : В че ік Зв у о, ов М: ї ТЕ ТК " маш х ь ка х з М се Же ча їй й о В. Кк р шо з шк т ті й Шк У ве з і і | З сок | Кк | ї. в Фк 5 КЗ АНІ де АХ на «З 5 ек ЩА зу ше аа кох в У их їв х. би и ша еш ше ше шк й а ПЗ, ІЛ я СбЬ, і, ЛЬ, я МЕ х . че Б ОМ, а з 5 а х
Ка бод "Кк Кк яка Бач х. ТЕ я ЕК гі тих 5 х і Ї й М й ті їх Ше Ву Є Зв Вон ші З в фак ж 5 В Її КЕ:
ГАЙ МУ З У, п коли ни Я
С ів х і: а ще М Ве ск | де як
В, б, їм бої і Е : х й 5 - ке що « я Кі х ще яко В, з я кН ЩІ Н т Кк. - АВ х тре Сх т к рих КЕ Її б х ший ік Зо Бен х і; 5 Мешко ОО вив дит тек у сов вини йо кеж ос ня з й -
У деяких варіантах здійснення кільце В являє собою 3 З ве ЩЕ К з М КЗ і ще ц ча В : т Ві У Зк З ув ї й Зм
В ДЕ в ТД на с че о ве Е іх х КУ зу р КУ БУ х х 5 хх х . ; 7 7 х : ? Я й Я У Кя х
В тчу В В х. як. ВЕ хі х що М.
Ту ЗУ Сх їхує Зх г в з ЩІ -х М з 5 КІ Б З з Бе і Е ЩІ | Є ! | Е Я
НУ ї ВН 1 НЕ з Н 1, ж. кн у жи а и а А НН в НН в о в В НК СВІ їе о зе нм й Ку М їх мі ї- М га М -х І ї
Е Кї ях в К М ї - : є х ї й ь й Й бо Мем
Її суч Ба оч я ї Кк
Кк ї чи з ково я .
У деяких варіантах здійснення кожний Р? незалежно являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення кожний К2 незалежно являє собою Сі-є аліфатичну групу, Сз- їто-арил, 3-8--ленне насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце, 3-7-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 5-6--ленне моноциклічне гетероарильне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; кожна із цих груп необов'язково заміщена.
У деяких варіантах здійснення, кожний Кг незалежно являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, лінійний або розгалужений пентил або лінійний або розгалужений гексил; кожний з яких необов'язково заміщений.
У деяких варіантах здійснення кожний КК? незалежно являє собою феніл, нафтил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил,
ІЗ.3.О|біциклооктаніл, (4.3.О|біциклононаніл, (|4.4.0|біциклодеканіл, (2. 2.2|біциклооктаніл,
флуореніл, інданіл, тетрагідронафтил, акридиніл, азоциніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензтриазоліл, бензтетразоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, бензімідазолініл, карбазоліл, МН-карбазоліл, карболініл, хроманіл, хроменіл, цинолініл, декагідрохінолініл, 2Н, бН-1,5,2-дитіазиніл, дигідрофуро|2,3-
БІгетрагідрофуран, фураніл, фуразаніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, 1Н-індазоліл, індоленіл, індолініл, індолізиніл, індоліл, ЗН-індоліл, ізоіндолініл, ізоіндоленіл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, морфолініл, нафтиридиніл, октагідроізохінолініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1, 2, 4- оксадіазоліл, 1, 2, 5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, піримідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатіїніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазол, піридоіїмідазол, піридотіазол, піридиніл, піридил, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, 2Н-піроліл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, 4Н-хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідроїізохінолініл, тетрагідрохінолініл, бН-1,2,5-тіадіазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіантреніл, тіазоліл, тієніл, тієнотіазоліл, тієнооксазоліл, тієноімідазоліл, тіофеніл, триазиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, 1,3,4-триазоліл, оксетаніл, азетидиніл або ксантеніл; кожний з яких необов'язково заміщений.
У деяких варіантах здійснення, кожний Б? незалежно являє собою галоген, -галогеналкіл, -
ОН, -58, -СМ, -МО», -502Н8, -5ОВ, -С(О)НВ, -СО2Н8, -С(О)М(Р)2, -МАС(О)В, -МАС(О)М(В)», -МА5О»В або -М(Р)».
У деяких варіантах здійснення, кожний КЗ незалежно являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення кожний КЗ незалежно являє собою Сі-є аліфатичну групу, Сз- їто-арил, 3-8--ленне насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце, 3-7-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 5-6--ленне моноциклічне гетероарильне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; кожна із цих груп необов'язково заміщена.
У деяких варіантах здійснення кожний К незалежно являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, лінійний або розгалужений пентил або лінійний або
Зо розгалужений гексил; кожний з яких необов'язково заміщений.
У деяких варіантах здійснення кожний ЕЗ незалежно являє собою метил.
У деяких варіантах здійснення кожний КЗ незалежно являє собою феніл, нафтил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил,
ІЗ.3.О|біциклооктаніл, (4.3.0|біциклононаніл, І(4.4.0|біциклодеканіл, (2.2.2|біциклооктаніл, флуореніл, інданіл, тетрагідронафтил, акридиніл, азоциніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензтриазоліл, бензтетразоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, бензімідазолініл, карбазоліл, МН-карбазоліл, карболініл, хроманіл, хроменіл, цинолініл, декагідрохінолініл, 2Н, бН-1,5,2-дитіазиніл, дигідрофурої|2,3-
БІгетрагідрофуран, фураніл, фуразаніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, 1Н-індазоліл, індоленіл, індолініл, індолізиніл, індоліл, ЗН-індоліл, ізоіндолініл, ізоіндоленіл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, морфолініл, нафтиридиніл, октагідроізохінолініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4- оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, піримідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатіїніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазол, піридоіїмідазол, піридотіазол, піридиніл, піридил, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, 2Н-піроліл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, 4Н-хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідроїізохінолініл, тетрагідрохінолініл, бН-1,2,5-тіадіазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіантреніл, тіазоліл, тієніл, тієнотіазоліл, тієнооксазоліл, тієноіїмідазоліл, тіофеніл, триазиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, 1,3,4-триазоліл, оксетаніл, азетидиніл або ксантеніл; кожний з яких необов'язково заміщений.
У деяких варіантах здійснення кожний З незалежно являє собою галоген, -галогеналкіл, -
ОН, -58, -СМ, -МО», -502Н8, -5ОВ, -С(О)НВ, -СО2Н8, -С(О)М(Р)2, -МАС(О)В, -МАС(О)М(В)», -МА5О»В або -М(В)».
У деяких варіантах здійснення Х являє собою С(К-)» або 0.
У деяких варіантах здійснення Х являє собою С(К")». У деяких варіантах здійснення Х являє собою СН».
У деяких варіантах здійснення Х являє собою 0. 60 У деяких варіантах здійснення кожний К" незалежно являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення кожний К" незалежно являє собою Сі-є аліфатичну групу, Сз- їто-арил, 3-8--ленне насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце, 3-7-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 5-6--ленне моноциклічне гетероарильне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; кожна із цих груп необов'язково заміщена.
У деяких варіантах здійснення кожний К" незалежно являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, лінійний або розгалужений пентил або лінійний або розгалужений гексил; кожний з яких необов'язково заміщений.
У деяких варіантах здійснення кожний К" незалежно являє собою феніл, нафтил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил,
ІЗ.3.О|біциклооктаніл, (4.3.0|біциклононаніл, І(4.4.0|біциклодеканіл, (2.2.2|біциклооктаніл, флуореніл, інданіл, тетрагідронафтил, акридиніл, азоциніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензтриазоліл, бензтетразоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, бензімідазолініл, карбазоліл, МН-карбазоліл, карболініл, хроманіл, хроменіл, цинолініл, декагідрохінолініл, 2Н, бН-1,5,2-дитіазиніл, дигідрофуро|2,3-
БІгетрагідрофуран, фураніл, фуразаніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, 1Н-індазоліл, індоленіл, індолініл, індолізиніл, індоліл, ЗН-індоліл, ізоіндолініл, ізоіндоленіл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, морфолініл, нафтиридиніл, октагідроізохінолініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4- оксадіазоліл, 1, 2, 5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, піримідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатіїніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазол, піридоіїмідазол, піридотіазол, піридиніл, піридил, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, 2Н-піроліл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, 4Н-хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідроїізохінолініл, тетрагідрохінолініл, бН-1,2,5-тіадіазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіантреніл, тіазоліл, тієніл, тієнотіазоліл, тієнооксазоліл, тієноіїмідазоліл, тіофеніл, триазиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, 1,3,4-триазоліл, оксетаніл, азетидиніл або ксантеніл; кожний з яких необов'язково заміщений.
У деяких варіантах здійснення кожний Р" незалежно являє собою галоген, -галогеналкіл, -
ОН, -58, -СМ, -МО», -502Н8, -5ОВ, -С(О)НВ, -СО2Н8, -С(О)М(Р)2, -МАС(О)В, -МАС(О)М(В)», -МА5О»В або -М(Р)».
У деяких варіантах здійснення кожний К" незалежно являє собою -Н, С.:-є аліфатичну групу, -
ОВ, -ФС(О)В, -СО28, -С(О)М(В)2, -«МАС(О)В, -МАС(О)М(В)», -МАЗО»К або -М(В)2; кожний з яких необов'язково заміщений.
У деяких варіантах здійснення кожний К" незалежно являє собою -Н, С.:-є аліфатичну групу, -
С(О)М(А)», -МКС(ОК або -М(А)»2; кожна із цих груп необов'язково заміщена.
У деяких варіантах здійснення кожний Б" незалежно являє собою й Еко се м М. й сит пи а ШЕ М Й . ще ке я ши ж М. - з Ме ж М де вк Кз х бе че З М хх жи у М ї М , т г г й зе ше кова ко, , ж ши Но Б ше ши У - са аа
М М В М
Ку 2 Ж х с Ї З т З Ши З реч ; хі І 3. Н і 7 сиве чин Не ха ЧТ ; Ж. Мн З ще х ще 7 ша: х Ж. о
Х ту те їх 5 Ще т М і | В ших Н я т 5 я
Й у : с пе м і о. Ше не (8! : яд ти Ме зо дух ди су ч т ОО Ж т : я і | ЩЕ 3000 ії і й ву. «7 й т т р я ще ще: ше В 7 вена чн
ЕЙ) І Н оз ж яко Зк ета КУ в З її ї і у Чу В і Х і 1і ще Н КЗ ; І ї Е Н 1 їх й х щ ї КІ І пою вих М Зк С Е Й ой
Ху х ї я с и,
Н а ві а . дет кас що М Н т ка а ; и Ме т і і о че ЕК Б Ве ; 5 ЩІ ' х ве се і Ії Бі ТУ і ГБ Е і Ск ЩО т Н Н її : ї І їй З
Е о Й щі Неї аа ие а тю, - Ух б, де й: 15 - их М і з М її і ї : : - ї ; Н Н : ь В х: хі г Е : " БЕЗ Кк чу мк
Ії в бо Й а очі не К- мене З Ж В
За зд" ху х В м ко У З Н й : наве ох 5 І і М я тю як ще се хх І ; і Ї -к Ми кр,
З у г х ; Н Б жі Яке КУ Н ге т жу сх хе ї сш; ше шко: | і м ! і хх ї ї і Н й в роя мя ТЕ ЕЙ І їз
У ви де: ЧИ М З У ї Мк дих б Кг й Е в. пах я М ї і Я
М : суки
Та Н їв й : ях с і и Ук. ж оо , х тку реа Ех я з шк ке о Хр щі з и 7 ї КЗ М Н М ї і ши ше ще х ще: ска хо В к б Як х У и й З б й. К ин Чи М фу й Ж й: Н ї Ж му У ї щ З ; З Н в х я і ! Я і і і | 4
Ше : Н і мі бод Н
Н щі йо мі Й х
ЦІ «МА т ЧИ
ЧК; К- с є - ши я п й М Й т, не в Н і й; і Н с, й й ЦН Н ! Її З х7 км ка ї М Н МІ як вик а а ЕІ: 1 ЩІ А ВЖК то ух о
З з ке і | са щи: в МЕ ї зе Бе їі ши Ше ше ве У с на Ше ем Яких й з х
Бе вних й Моя Й й що щ й з г ї3 ! г ; Н 13 її Е гЯКУ і З і Н НН я НН ва я щі здо її ! і ! ! м А, кове ЗОШ М Ж, щей й В бо я і ві о ДИ нн Я Змови т й ОВ Іх . шт як, іх Б яка че хі Бо ше їх г І ке : й М їе Мі 7 шо кВ й
М ві Й ж Я
Ж й є Сай ї я ще окр ї3 Ї с ве не 2 г М й | і ще еч ; ше | ; г і кс КЕ В Н т Н У Не М хе -к й Е 3. і : М КУ ас вк ку ї Н Н щ 4 М Ще ДУ. ше пд а вчу Н і їх Кк х ятки ОЦ а В й й я не се КЗ Хе т М - жде ж се В
К ррет М р дт Ох | ТМ «о ся З Х. Ко Н х Еш у ох Ку їх 14 і су їх ї х т Ех : БУ Н т в о
Н і С дя
НУ о ОК ке - о е рас цик; в ше їх М ше с р а М т З ! ше
Ії й Н ї ке Н її ІЗ ї - ї - ; що м - З Тека Ме ча М КЕ . А г рету у НЕ КЕ ю СН хо ох Ме бе і с й боже зе их Хе
СУ М х Н Ху ху щу г хх
Ж ї З Н щі тя Я Й Ж Її х весна Й че У їх г 7
Шо У М х бе т ї. і х хо ї
Що ;
А Ше т се У. ук хе г 3 я АС ННЯ г щ-- й бер Ух в и оон ЧИН 4 Соае ин ве ту А а і Су и НИ ЯН кл ММ о с З 7 ООН і ! і і і ж її сеї пік «: СКК з хо» МН м МН «МН, УМ ЩЕ се М 5» МВ
Б Я ху ту ж я З
То їх Ж х ї н Ж. тю 2 : г г т х те | ж шНЬ МН Ми; М - Е й і щ ше і я Ї к і ж І т, їх Ж і 5, що Я ее еле щи бер КО. З М Ме щи ух Ж хо бе - їх З а
Й і | Н | : Е ; щдя Дж ; ши ще : кА
Не ШНМ я «МН з ЧА пт НН ї їх Ще ж МсЯ З а 2
Ж п Кая : я ; КЯ х У г їх й х Кк х х 5 що : їх
М МН г шо Зоо ню» і : ; В І ня Кр шнм Ся о Я дя й г і ех Я Кк щі у Ху хх о Бей «ей Со є Ху ткй Бей хи Хр і Ку Н Н і Й і і і
З : : щ Бо ай м Кк
МН МН Он. МН щи ши ши ШИ їх зе і св ще їе ж я я КЯ х їх є п х КЗ х М г. М г » 7 У х і я зад ко ї ту ще
МА х М з | | ЕВ о пн нн нн с о и Ше о Ще
Мн ай ли м в ік о я іх ХУ
Бей хе ї ї І і Е Н і ) - о Я ОО, ЯМ ще Ж Ж ТЕ шия 5 й п Її М х їх ї ге 7 Ся т і: ї й ! ка К. Е Е мех Ух вач А В сх: ЧИ ;
ФУ Шк ке ї р зн Ми в те па ; : : і Ї Бо ях тех ї Ж і і Кк ї ка ! -- ДА ок їх ! щи К- ня І м шенню Я, дин сек
АжеИси Ше У их В ЕЕ ка Об К Мая Су і | ОС У ОМ Том і ; і СИ УА Н ЕЕ. КЕ. Й п В МН у ОВ са ко МА ко НН о щи Же и ! ї ще з з ке х КХ ; ке я ТЕ їх г Ж ;
Їй ї 7 ї й. в чі С
Е й Н му Се : | А диму сов, Ка й г ВЕ;
Я ши КО де КЕ с й
МН. я і Еш У ! ши я а щи | ка щ фо ер вели НЕ В о ИН Я Я НК п ХМ ЖК 3 що й Но ЗИ що ! ре ; Ху з й: і реа ! ей і х Н т Н
Фах «с 33 Я Ти шу я ЕК
СКУ НЕ: ро М М худ ча хіх Ех т ж и сю а ге МЕ і що ж у ж Б Б у я ту ї Ж У ту х х х Х Е М Е в | на а Мн. Не шо У
З Н ї С Кк КТх я і х ее г Щй Н м ; і й Кр я й ЕХ. КК і БоЯ я й ГУ ї ие є й Се р о реч - Я реч оч 7 пр ре їх К СК с й: я І: К й К, а
Ка я "М У Я КЗ ще я ше ск чу с щ їй
Її ї су й З З Не 7 спе ж я вояк ей чн нн и І
ЕЩ ке пр - ке і г КО Га сх 3 вк Во хе Н о Хор Сх ше я шк и вд зу в М З ххх А ХУ й
Н ї ! ї Н Н !
СИНЯ т. б. Н 3 Й о г. зро МН з Не - МН а МН хи з ч М з МН - ММ
Я 5 х ше М я. не «Ох г М кох ;
х - ї і и ОНКО я М є че У - що ее к - е їх т М : ; ! Н ве | ше ! ! Е
ВНІ й Я і гу й а щу й. й с з С й сек г че -
М зи г: зе г зує ши є зує ку Од ія Би й р тр М Зх би В В ср ПЗ М тр М у З З ее М Рв. Хек В М 5 зе ех М НН зр М В ; є х кох х Я ми з Я | Ж Оу і і уеомх Її і; чи
Ки І я ях М ай М я ту Я Я фія ВЕ-елх ж ше І оон и і з і риття к ї, ї й М
Ко й Ще: І БУ СО, ск сх М я Я ї з К. ся М ь Як М хр 5 кх і т | й 1 ї- а Я їх | т, й би Ї но ей Оу ши За КУ Би 4 хо я що ще вит У В ЧИ Е; КУ М о М у М НН 5 - мри М в дк М г уки М ГТ
КЗ ко ОО г Я и ї Кз Ж кож х г і хх ій КУ х. Я х ї-
Май й р З г й М жд ех В їз | й (9) Гі М ше ГБ у М у м я й виш ше що | | а ох й З ще г. К Б ж най КК с Я о Е ом і ач Ст ше Я Ще ха КК я ду ві зт и ши о М М у М І хх 5 Не Ні Жри ЕІ ж КЕ щи М Не Бей М н чу ех М М б М ще ть Я т Ко м КЗ У КЯ їх шо 5 й їх х ох во НИ КО КО аа
ОМ т є
У деяких варіантах здійснення кожний Б" незалежно являє собою 5 ві шоу их рн ін х ще ША я ! Х - ! ши: й чав КМ г ше ви З в З М до ди тю м й ш- 5 ї Н Я Ні Кк НА Н : ке 7 о ше ! н : їх м ; ве хе ой ше 5, див й- В як м р іш ше мн ; і Н й , «щи чще ше щи А и
С ся ше єть ви чех М т З ж В я с т чи М з
Н І . 1 1 гй : В | вч фе Й
С х Ше х шо Е че В Її :
шк а хе муж З й: г ; со, шов х щем ік ї і ж З Че хх щі не - що М м, ве М в ц в Є | ії й х М ех х їм : ше ше щий шия З. ; ях ; МН. ; во ТА ЯМ дя о кн. 1 т Гоа оо с хо кв З ж - ная шо Я. х яд ЩІ кі х ї р и ен я МН ух МК, и ен
Ез. ; М Ох У ХМ шк Ох хх ; йо ЩЙ но | В ь 4 я М 5 їз г й Со : - 3 сх у, дет ту | а р. жи ев Е ЕЙ Би еЖ х ух пед бкзуи х у х іх і з Ше "че
Я о У ! и і я ЧО з М ток чН й ще Мі ще МН | ра ; ще МЕ ,; зр ,
М ї їх в кх Її х їх кх їм -
ККЗ ес Бо ; ; па у я ня й й
Мих МА» НУ м МА» й МН т і ех і їх їж Е як ! Ка ! З ке
У с вх о ша дуже С Со и Ам це ак; С шк ше чн МН МНОсМ МН М Мо о, м: ИН се ше НИ: ни
Ех н Ж Ж КУ ї- У а и ск. й
У деяких варіантах здійснення кожний РЕ? незалежно являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення кожний КЕ? незалежно являє собою Сі-є аліфатичну групу, Сз- їто-арил, 3-8--ленне насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце, 3-7-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 5-6--ленне моноциклічне гетероарильне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; кожна із цих груп необов'язково заміщена.
У деяких варіантах здійснення кожний Ко? являє собою незалежно метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, лінійний або розгалужений пентил або лінійний або розгалужений гексил; кожний з яких необов'язково заміщений.
У деяких варіантах здійснення кожний КК? незалежно являє собою феніл, нафтил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил,
ІЗ.3.О|біциклооктаніл, І|4.3.О|біциклононаніл, (4. 4.Ф|біциклодеканіл, (2.2.2|біциклооктаніл, флуореніл, інданіл, тетрагідронафтил, акридиніл, азоциніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензтриазоліл, бензтетразоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, бензімідазолініл, карбазоліл, МН-карбазоліл, карболініл, хроманіл, хроменіл, цинолініл, декагідрохінолініл, 2Н, бН-1,5,2-дитіазиніл, дигідрофуро|2,3-
БІгетрагідрофуран, фураніл, фуразаніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, 1Н-індазоліл, індоленіл, індолініл, індолізиніл, індоліл, ЗН-індоліл, ізоіндолініл, ізоіндоленіл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоїндоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, морфолініл, нафтиридиніл, октагідроізохінолініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1, 2, 4- оксадіазоліл, 1, 2, 5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, піримідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатіїніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазол, піридоіїмідазол, піридотіазол, піридиніл, піридил, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, 2Н-піроліл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, 4Н-хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідроїізохінолініл, тетрагідрохінолініл, 6Н-1,2,5-тіадіазиніл, 1, 2, З-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіантреніл, тіазоліл, тієніл, тієнотіазоліл, тієнооксазоліл, тієноіїмідазоліл, тіофеніл, триазиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, 1,3,4-триазоліл, оксетаніл, азетидиніл або ксантеніл; кожний з яких необов'язково заміщений.
У деяких варіантах здійснення кожний К? незалежно являє собою галоген, -галогеналкіл, -
ОВ, -58, -СМ, -МО», -5028, -50Н8, -С(О)В, -СО28, -«С(О)М(А)», -МАС(О)В, -МАС(О)М(В)», -МАЗО»В або -М(Р)».
У деяких варіантах здійснення кожний КЕ? незалежно являє собою метил, циклопропіл, -Е або -СЕз.
У деяких варіантах здійснення кожний РЕ? незалежно являє собою й
Ме Яка бо
С «Ма ке ЇМ р т з. ЖК
Н ? "т -Е або -СЕз.
У деяких варіантах здійснення кожний з Х, кільця А, кільця В, К", 82, ВЗ, В, В»,К, т, п, р, гії має значення, визначене вище й описане у варіантах здійснення, класах і підкласах вище й далі, окремо або в комбінації.
У деяких варіантах здійснення даний винахід забезпечує сполуку формули 1-а х о :
М КЗ щі ша ЧИ в ж сш
М а: м
Й або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з Х, кіль А, В", В, ВУ, ВУ, В,К, п, р, гії має значення, визначене ви й описане у варіантах здійснення, класах і підкласах вище далі, окремо або в комбінації.
У деяких варіантах здійснення даний винахід забезпеч сполуку формули 1-56 ще но йо щу
ТІК ц сення й БК,
Ще що У я
М ти,
Кн ме і тб
ЇВ або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з Х, кільця А, ЕК", В, ВЗ, Ве, В»,К, п, р, гії має значення, визначене вище й описане у варіантах здійснення, класах і підкласах вище й далі, окремо або в комбінації.
У деяких варіантах здійснення даний винахід забезпечує сполуку формули 1-е в ще я Й
М шо ; як МУ М й
В урех й | КМ ще: Б Ж - ге ! М
Кк їе або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з Х, кільця А, К', В, ВЗ, Ве, В»,К, п, р, гії має значення, визначене вище й описане у варіантах здійснення, класах і підкласах вище й далі, окремо або в комбінації.
У деяких варіантах здійснення даний винахід забезпечує сполуку формули 1-й
Шк зе тк М ши їх Са Ще я У ту е Н гук Я «Й ее д ї В ів
Ше о
В ї-а або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з Х, кільця А, ЕК", 82, ВЗ, ВУ, В»,К, п, р, гії має значення, визначене вище й описане у варіантах здійснення, класах і підкласах вище й далі, окремо або в комбінації.
У деяких варіантах здійснення даний винахід забезпечує сполуку формули 1-е зе її НІЙ В: тех
ЧА ие,
І ха Шк виш п Її ! хх пох Те - х ка че ня в я або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з Х, кільця А, К', В, ВЗ, Ве, В»,К, п, р, гії має значення, визначене вище й описане у варіантах здійснення, класах і підкласах вище й далі, окремо або в комбінації.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід забезпечує сполуку формули 1-ї
- - х те ; в й
М х не ше мя Ми,
Хе або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з Х, кільця В, К', В, ВЗ, Ве, В»,К, п, р, гії має значення, визначене вище й описане у варіантах здійснення, класах і підкласах вище й далі, окремо або в комбінації.
У деяких варіантах здійснення даний винахід забезпечує сполуку формули 1-9 « т йо гав у ши | Щ
Л с й ТА
М ВСчЧЕ, в ее ше й
М жюя
Же або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з Х, кільця В, К-, ВУ, ВУ, В», п, р, г і ї має значення, визначене вище й описане у варіантах здійснення, класах і підкласах вище й далі, окремо або в комбінації.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід забезпечує сполуку формули 1-п у- В Н соки бок дих
М ни х М с щ У Ве в І б це К М ; кі
КО з ї-В й або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з Х, ЕЕ", В2, ВЗ, Ве, В», К, п, р, г ї Її має значення, визначене вище й описане у варіантах здійснення, класах і підкласах вище й далі, окремо або в комбінації.
У деяких варіантах здійснення даний винахід забезпечує сполуку формули І-
КУ х т що й . ен и Бе я, ї і ЕЕ
М
Е ; п у
ЕХ уХ НН 1 си й У
До ї рені їх т М ошнуу Пл
М КЕ
Її або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з Х, В, ВУ, ВУ, В», п, р, г і Її має значення, визначене вище й описане у варіантах здійснення, класах і підкласах вище й далі, окремо або в комбінації.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід забезпечує сполуку формули 1І-т
К -- Х т Н і | я що І Щ й ие ен Ж І и У о ни
К-ев або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з Х, К2, ВАЗ, ВУ, В», п, р, г ії має значення, визначене вище й описане у варіантах здійснення, класах і підкласах вище й далі, окремо або в комбінації.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід забезпечує сполуку формули 1-п
ШЕ ! зх : І! «ЕХ жх ци ши и Би Й ху шк бе ч дей ій М еш
ЖУВ або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з Х, ВЕ", 82, ВЗ, В", Р,К, п, р, г ії має значення, визначене вище й описане у варіантах здійснення, класах і підкласах вище й далі, окремо або в комбінації.
У деяких варіантах здійснення даний винахід забезпечує сполуку формули І-р
Ся
М б нну пет Я шк ша "М й че
Х р або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з Х, ЕЕ, К, КУ, Р», п, р, г і ї має значення, визначене вище й описане у варіантах здійснення, класах і підкласах вище й далі, окремо або в комбінації.
У деяких варіантах здійснення винахід забезпечує сполуку, вибрану з Таблиці 1.
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер приклад Хімічна структура т. Й буть кош Є 1 1 ще й ше щі і рт 2 1 т т
Еш й й Б В й
ЕЕ й - ХУ
Меч - М х Зх М зем г я а К - щи
З 2 чи «А
Мм'нту,
Ше ня ОЙ те М і 4 З Ї 73
Зв
Я Щи й
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура зу М я 4 т З їх нев зе і
Її
Ку и
М й й - 5 тв ї як. -во
М дн С 7 у чо г
Кк вва
ВО
Мн - ВУ зро ее ші ве г Меч
М доли,
ХЕ мою і а з не У дея що ра М х
Зк МН щщ
ДИ
М.
Е Мезаке -х Мо іх. м С ме
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура в я ее
Р
11 І ж Її -й ж с б ой бери -е о Щи У щ
Ще 1 2 до! З мох шище а В м
ІВ м зу дань М. оди
Ві т п Зк З сода З
М: 13 10 І ше ЖЖ,
Мой вх М й М ту т ї в "о В ше З б Ми 14 10 Її щі й -- -
Га ож З хо деш я т
Г Й С жк М 7 г 10 її, ко г У М 7 нн ак це 16 11 Ї Мн, ж ме
ІВ
М
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
М й вм, 17 14 : й да о
М М се га
З, а ще 18 12 ча їй
Й М Зк
М
Ж ов Мо
Зв" 19 12 Мене бе ий к
Меч я зу7тон
З й В 10 І є
Є М ре се ту тон а кава «Кк Ми 21 10 « «Ме й ма -
В
З ца Я М ів
Й й ще
А ях М Б х
М зві
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура дис око
З ор М 23 10 ще
М ей ов а М х М мч ше я. осуує Му
Ж ов ЇЇ 24 13 7 с:
К цех в
МН;
Ор мак МН й - 13 В ко ше
К М щи і 26 13 ца Ї ще у й сш т вне г -
Оси
За 27 13 -- є М хе МУ
Б ще щи
Номер прикладу | Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура і наш 28 13 Ії
Я Кі -о її
У ан т. Я
Ме ій бер МН 29 13 ї
М ще сх ме 1 ар с
З о ІЗ М 0) 13 г й м мч І те кі Ше я
МН; зу МН
Кей Ве оч к 8 й
М тв бар зу У р. 32 10 ! ях Му в в М ях че
Таблиця 1
Номер прикладу Хімічна структура
ЗМ"
Соя ї ве Ме
З3 10 ( ) й р чне бор ве: щи і й я м
Її Мо
КЕ й - шн.
Щи ви. Мн 13 т соч
К го я шк Я ї дет
Її іч» ит іМ 36 я іс -- М сек, - че і
М ша 37 10 с о шо
Таблиця 1
Номерсполуки |Номерприкладу| ///// Хімічнаструєтубда./:/ б що
Зв й й Я Н ря й ср з ї -к що зе ММ 39 12 м ч - тай М Фе бе, з ЕН 10 К, ц й й мете шко
Фе
Її
З
1 10 І че їз ж ща МУ чн;
Ст -
М а Де: винне й й щ
ВЕ ї як я
МОЯ би ще не сне
М
43 15
М м
Таблиця 1
Номер прикладу Хімічна структура чи й 44 16 щ з хх й -й бе « КИ
К. М ко 16 !
Ту м - 46 17 Ко
Б З ух М
Зх с на й м ше ! ; і
С м Як че М с 47 18 Мк в тру о че дою м я ши че 18 ) й жд М я б МЕ і їх не й. що ЕІ нові ще й 20 К м і й М Га г ци - ння м ще ій х - щи р Б ї Й й 5О 21 вот а ще п
М
Таблиця 1
Номер прикладу Хімічна структура соя : Ме
З р з оюбйеху м з т
Зк вче 51 22 о че у -к -й
ШИ У ща мор М т ху М т . НІ с, 92 22 ' що чий
В:
Ше с З діб М я 53 22 с в тр М і - в :
Є хом ще
Зак а - де ре ї
С є - Ки М 54 22 | ; 0 Я ї м ва ее в» 1 й | І те м ше ще зм 22 ї
Зк ме - ря м я і | і і щи а ще "М а шк зе 72 В і С Я но би т, --й щщ м би Що; не ду м Ще
М є ; ке У
Ж о, а х, 97 22 й ін З й а сб
Її ї
Таблиця 1
Номер прикладу Хімічна структура
Ше З зем З й щш о шетч, не
І
ШИ
М М м -е ен м с й й й к ньо ше шия ії Ії 59 22 в" ше ж
Бе щ у н
М у жу Км не -- м «ет З м ше х ; ! 22 ие ке
Ши М я НО му овійечх М Що о
Км хх ре б1 23 |і ". ще ваш
ШІ а ек нм, .
Ї яв в2 24 а, ще З
НЕ їз че ч па
Е ння го 63 25 пе КЕ їз й Че 7
Сх ек Я
З о ОЗ це кон ва 25 ше - зму як м
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура лася ви о В
Зв ов : й м «о ше код 65 25 у - Мор
М М и о В Н КЗ і НА:
З Ч ше
К мое шк еВ! й й С не 7 7 ;
Ку РИ ей
ГУ ве ше щи т 28 г
Її мен
Е кое Е ях й їжею чт М хх
Б й м ж 29 Ше г М ї цистівомЕю ї
А
Ше о ще М о 70 23 то в м г й
У ци мкВ є
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу і Хімічна структура
ЗАЩ ще ; - ше - ве М х ще.
Й
" зо Фе шо
ІЧ Я «КЕ т ЗК
Мо пистрацемічний я "х Ке г т рт МУ. ще 72 з га, х. дм ЖЖ в ш
М опитеівоме мої «КЕ
ОК я; ши ше
ТЕ
73 З1 нт рн
Ше МУ во цдистівомін) й б і Я ї я 74 32 м'у тю - й ще
А щи
ЩЕ .
КЕ ше ВН Ї 75 З3 Ше то «б, г К ! в
МЕ івокас і г їх ух М М З ше 76 З3 о з
І М
Ма смероя
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
Ко
М. ев ек дю Ще 77 34 Ї С -щ х я ти "- 78 35 а
ЗМ о я |і шани чн а 79 36 ди Мох й М ; и
К І ця ре й ГУ Ен. Щі 37 Ії я С ВЕ ди «ж Я М щі ку М се 81 38 Ї зе Й сх М ша
ЩІ. о К ме ві в Зтчри ММ 82 39 ї Мить я М й
ВО ОМмУМАЛЛ МО У
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура во йо де «На 7 т ше Ах 83 39 Ї Мк я В й
Мо плей вомеюо й
І Е
ОТЖ, ятММУ
КК як 84 39 й
Я М ок ее
Й ій Ї
У се щ- щи січ» 1 ази й
НУ Кк шистиацема ним іч ще ще ба
І Пуми МА 85 40 Ки де уки у, х м як, ще
Й цистинамемоА ним
Е Са
Кя :
КМ
Е : 49 щ - кв
МИ ОШ ее я пре 2 ацемічни їй шо ее
ОВО Тон
Кк МН г ще 87 А 1
Кк М що
М цист зомерої бе к Зеєр
Ще ! Що
НИ:
Тл
Не к
Мед Ж
Її мк
М мислимо У
Зб
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура ще ок н: бЗю то
ОТЖ дич М
Е ! 1 г й
Й фан, | й і Ковіамет
Куй й в вач . как - С
БА Н Т коту КН 1 ШЕ З - шк лм шт з
Є -й ни МО ЛОТ о - ї я ЗА я
Ку и т рин 91 42 ше
Ко нс ї- Ка Я азомесюо і ще
В
М
Он в й С
Й ве чит Зк 92 42 й я й т З ї сфе кдуви дей БОХМИММТІЛ су її
У мк ра 93 42 Кр
Кк тт М х - я і-ї о бсмиюв Її у М і
ЕЕ у ча в Н
Ходи М ши 42 І
Та й чи і-й В. МасиМНЮ є ме
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура век ї в-Я тк ож 1 95 42 я -ї тм у
Об цисерацямічний бер яю х г
Ко Ві г .
Хтя 42 і я
ЯЗ вч їй ій ВІ ужити АЖ ко кум км ь щ с Ве хау т Би ДЯТЛА МАБІМТКІ зу Ж
Кам бом зу
ЗщУ 97 10 кі її ож у, і і - -й
Ж ще ЕЕ с реч зх не ЕН
Кий 43 шк ї шк
К не ня
І: й ще ке кеш "З я ше й ую ун,
З о 100 43 ч і м еМу Я їх Б ох з «
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура о Чи я В
Зони М 101 43 К Т г му в
ЗМ Зм мн
Тк в зу і 102 13 я пд ї Ки а
В т
В
ММ а ря в ШИ 103 13 ша
ХК і г
Х мя!
Ся
М, тю і, . пу ку ее щи ! 104 13 Ох г, са кі М
Я
Мне
Со сети ще
ЗретнНН ! 105 13 у ще
У" Мо як ї я щі м'сЖ
М бен щ дитя В 106 13 | БИ я Б
Кк Ме ши ї їх
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
ОН кує тк, а 107 13 - 4
Ф М шк
Ко ше
ТЗ М с бртх м ж ще зр С ю 108 10 га с хх с
МОТЕ
Її;
М аа зак н -ш М. ж 1 09 1 0 о я ї че яй й селен я пох ях, ще 110 10 ій пе ке не Ух
ВОСЖ пу тов,
Журн мови
Ж
111 10 ше
Б в сок
МН. їх ї Ей асо
Н Шї ТЕ
З и Є ще 112 44 і «Мих
Ох рикиткя я
Ї Ці ій ї НМТ 4 в Ки
См
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
МН. ше на кое Й 113 44 Кі ше М хх ц не -о МОМ сх
МО
СВ
МН. по виш Ей 114 44 ще Я
Її шк . : в Ме М й
ВН ше, Кк я зерен і 115 4А ще ї Не хуя
К меш ж РЕ й вер себди я бхуєкв, зерня а 116 13 шк в я Сех
ЕЕ а й ше
Зкодту і Хо 117 13 ої
ОО
Я АК
С
Ж. М -
Мер "мВ; 118 13 на мі є ер
М че в
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
МН би те че,
Зх ЗАМ Хо щ 119 13 її шоку у Ме й м
Е и
Яр, Фі Я 120 10 ої веУщИки
Кк с ну я ї ЩІ 8
МН й 121 12 ще м с М ся
М:
УК» ко
ЗитиК ще 122 12 е м
В м» ще
І ва 3
ВИ
КК с КЗ нач дек 123 45 Ки ї- зр я
Б Ге ей
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура ех «ко о
З
124 46 я ги» х Ме плн ни її х ж А йре я за 125 /, чи
ЕЙ Моди жу . ж й вь, - АІсМНЮ Кк х й ї
М х ще її жк че моди МН
Що й щ чі" ї
Оч КЗ
ТЕ ние ще
Оу
Теми 127 45 ще
М
ЩО з шк ше хх жу цк
ШУ їй в а 126 ІЗ ЩІ т ї пог, ї ме Ме
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
Не
Он ке ши
М
129 13 : ай й, хе ї кох с
К х ще
З і
І
М
Мох
Б
З ба оитокЙЧЕ З 130 10 зе поь,
Я ще кое в5З би ой М Н 131 10 шо тя г Мих мя м шо щі х, х межу
Хі
То КЕ. дитя 132 10 - ди ш ча з
БУ
М г
КО
М
133 10 ри "в 7 я за
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура ан де з
І що шо би В 134 10 км
КАК жк щ що шим оч ще тре їі 135 42 й но; хз Й
ОВО Б зізомерв 1
Мети її
ІхУ
З
-е з 136 42 т бек
ЩІ Щ іпсмею 8 у : шк !
В
Бо г ій ва є т 137 42 й і; во зе р вч м ей
Х
Ехо і ше зо щи 138 42 ше
Кей М ; м й . їз г
М сни ши 139 42 ще п Кк в : : І 7 в
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура ї Н х о ев їй 1 140 10 сини Ж уд :
Но в З, я те ши ШЕ : ! іч що б 2 Ки ву 141 10 і ней соці й
Гоа
Боже їх З і» и ще ок Шо й ди оо ни я
Бе 142 1 (0) й зе
М ЩІ й
Ши і тт же М м ш м ж х ж і пою я о 143 10 Її ще с но З щщ
З Тв
НЕ ; ки З зі зр М ков чи М 1 їх М х й гам і
М
144 10 вт, як с ці
М
Щи ще шо! 145 10 Шо ої мой м,
Ого
МОЖ
Зи ях М кун у Й 5 еВ 146 дл ка Б я воя мин ни
НЯ
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
Я г
Зо те М хи ММ чи во сон ов 147 мі Ї Ви нин зуб ЯМ ю я її ка ца ах
Шк й її т пк
Н К а бах ОЗ сон 148 ді М г в ху о і ! р оівомер і оо Й ау МУ вити щ що ом 149 41 ї я в
І у і ідтуміи З
Її а Я мОосМ
М ан хи ша 150 41 якіх тех
М ср ізомерії бе я Е .
БІ
ЦЕ
Я ки тм 151 41 мата лиш
К ек, - МлюМЮ о є
М Її
Ії х кн
Ж І
152 " «Ве яко мя
Н | Бобсозимит її
І «й КОМИ
МЕ т зр вії ; ше 153 4 І в); ча ке ж, й С Я їпшемеюр о я
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
НЕ і - м Ка и ще Не їх 154 ді корт, й
З Її ІМ двамор ої
Є ти ше ї це н
Зетььй З вич о а 155 41 ше: снлюо З д ем й й КВосМег ох
М що зн ни 156 41 хі
МУ он й ій | ізвомеюр 1
Вч В 157 1 В й і: ну й , і Кк ії як 7
ШУ т й шк зу" ще У 158 41 ще щі | І
Б т зломею її
ЦІ їх й іх
Яке М ну и о
КВ м
ОД Я з ща нин !
У з й жі Б че ще а 160 41 . 1 і Н | іме с х г: В
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
Ше -і у. с и 161 4 Й
Зк а Кос й їх АК І ВЛА см а МИ ше о 5 162 47 в ших
Її яку пт еутутть зв Но 163 10 й зе й Шк, -ві з
М й зе М зулта ная я З 164 10 Й й АК І:
Ж бр ща ни ще
Ей тв Ко 165 10 г Мам
Я х деко
І!
М ее ко
Шо що з гу зу з
Зв" Що яння мм що і
М
М І ве чо КЗ М зи ди ши
М
МО о 167 10 й ВІ з
Ше Як о в
БУ
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура н і зи сеї ж не с м я о 168 10 й т ! - ой
ЗА е у
З дю М чо як що бу Ей Вчи У ме я а М о ЩЕ 169 10 ї ше
К М ше ій
М м шани ши ши ни о 170 10 ї
А дк с ії щі сек, й ТЗ гр
Ди НИ кН
У
171 10 шк ве "
Ф т У о в» ем
С я КУ їх ї "в че 172 10 ши й в
Бе - Б т
Ме
Ше в 173 ді КИ дк вия й й щи Я цистажомию 1 ї;
Б
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу 00000 Хімічнаструктурдаїд 0000000 структура тр
Ки р д ій сх житя 174 а ще шк припе фпомнУ Є
КИ р
Й
М ж
ВУ ЩІ ше н г щи 7 о пе ви Мне м, їх
З 004 биштювацемічний ме кру
Га: с. т бич М 176 12 ще я у З о нисзвацевучний
І
М
СЕН
Сн
КА еф Ж и я МІ ЕК 177 48 що в
Я щ- ниспзізомер 3 че КА Но
РІ
В пу
Й і дих я.
ЖХ Н Я беру КО май "Ах Що чй М -х
Її ей й нМмозАВОМеЮ х йо вс
За ба ам 1. шина Я 179 10 ї шк Ме вже : їх
ОО вистрацемічняй хм
У
ГУ
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура бо ту ЧА: ще цисптізомаю і 180 43 Шк а пай й
МН, во пон пут ва 181 БО що студе ех
Ї ен ре
Зх и М 182 5О з сени Ук
Ї о зм й - 07свну -е7то в С бе м 1 83 51 го «мн, чМ, борті й
ПАК з ЖК
КК й. 184 во їз и х
Кор їзомер о ї не ше с», ни;
НА ех, УК ше Гм 185 Б2 Ка со ха гуми -
Ко я «МІК ЛаЖМКТ ї- «.
М З пек и Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу | Хімічна структура зв" бр
Зк ще Ми й Ш ші сти Ж ї к я і? п кну
Зх
Но і 187 53 р ї у тей се -е
Бетті на
Щ и я стик
Я І ! ! чх ДМ я
Ше но ке й ій 5
Жарт ми 189 54 х щ- дебет я ще ру ч як о с зи 190 БВ й реч
М М яви о
Но й КО Я й Б Ж Я и НИ 191 56 ! в: НИ с ява, У ДНОМ Е ох
Шк оз
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
М. ший и С 192 56 ї и ен ЗШ Й
Її 0000 їзомев с ж ми й я з щи рей з 193 54 з лу ть,
К мех - ве м
Метод вореттв 194 57 Кї
Кк й
ШК зр
Ху ей В 195 57 й п я фей
Е кож бе та Н 196 58 с ж
М май
Е в.
Заруй, х дОТЕ аа ЗЛ не 197 59 і п димом З
Ж а ма и мо
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
Зм, емо КО ху 198 59 що К иблкж У лк й ек й хвоМмег я
ВО чне ле і у роойіВ я 199 57 че пз к м тн, т 200 я ее Зх
Ей я М ше
Сия їй ше зу Ки мА 201 27 ж «и жу, почую
Ї я зм А ме чи 202 27 БУ скит
Еш й й бою пок ЯН 203 27 М г Коди ще
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура ан А.
За чен
Яку дх БУ 204 61 Ж деко Ка, ші т з ва «НМ 205 61 з
ЩЕ м х бок к ЕЕ й тк. є не М 1 й
Ми
Б
206 62 ча
У сш рас шк е и й 207 63 С пить уах ок риКИ А
КУ -А КУ
Но й чн 208 63 1 кет ода ше вер тк КО бе
М ни 209 61 Зв ви З ї
В хх якодв
КЕ Е
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура 3 па
А ретеойя Не шщ 210 64 шк
Б й под й
М ше 211 65 ще де Я й Й
М не 'ясМе
Зх -
З і: ї. вк дод Я ще 212 65 щи й т С фдомеюро й
Ку нс ЯМИ хо
І її в
Зуєв
М 2 вс ми : дит що М ме ден че
С
- 214 Ки
ОЗ
Моз уч зуй ох ки 215 й
Е" Мат ж х
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура . оКоичеек щи 216 в7 у як сен бу
З Я ее
Я
М я то 4 дрє - Дій 3 217 х й М ше
Бе «о й її -м реч одотчяня щ 218 на ди Зав - К. і ве й -х виш дими 219 67 се щей ут
Е ай
Й
М дао НЕ с м" 220 ямок, пах Не их Т їй
Ку й ми ях ех ме 221 й
КЗ Що майну і и: т Ш ще ї
БУ
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
ЕоОу вбютк М 222 40 ШИ я соч ще м с х
ОН бе кох і її
Е мех щи
М Що 223 40 шо шої ше ШО
Бе ее
М ки нії
ЯК Моця, ша: шк ва 224 шк кдгмлтихо З бнитюий І
М ко Й Ю р о нь и ни
ТТ тя
КК. - м их 22 5 -ї з роза
Є ГЕ. | ізомер я тв ще - ОК і В
Бе як Ні й б ве х ще щу о 22 6 З М - мс
Ей ш-- пс о ї кю Я
Коші МК
Жди сит,
СО зд «й 227 о що
Ш . Кпосмнаю Я хм и 1х
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура и Е г пед хі - е сю чи а
ЧІ В і с М "7 228 40 -й чен, Се: ри
В
КЕ. і Це я
Е з. они М хай
С м щ зв ше 22 9 40 ко ж. ей, ше М в с Х
Чон ит ММ и 230 10 що й шая й м х У и ее ан че 231 70 мову й а м ся !
В ї бунт чех "У ит ни нн м. 232 10 вт
Її -х, - ну і в ще ше и зд 5 Ка 233 10 ря х
М ме Оз
І
М зт Е ки 234 10 шк
С: ча
М
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
Я др я шк Ми ев М - 235 10 Й ви, яд, яко с у г. Н Й с орто 236 10 ж ди ще ми й
М
Я ї ше нш ! 237 в рт, т алчлту й бе, щі Зими ще і --
НВ ее тру Мк 238 щ- ве ЗШ
Ї я і іпосмероє ее
З Н ї перех КЕ ї Зк кт Е с и НА 239 57 реч
Її ан й ша
ЕЕ -- її
Оаюттдн нь о 240 57 со т б й х. Мечих
Е «я
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура зтчнй я 241 57 -0 А фр
Х м г ев шк В що ч 242 70 кину, х М -х ч-х у шк ке З ву МО 243 57 -ч
Її. ех - ї
М тету їх ва ще в Ко щі ко М ча
Ян 244 57 ї Мой хх їй й їх ху зт М в я А й М ко ех, х 245 57 ї З те
Кк м и ри вч Ве М не Ух бю а нс 2 диній к 246 57 ее як Й «ке ій як і
ОО
Є шен шо
М
247 57 У ри х Ми й їх як
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура - прояв
М ми
Зк у «КТ 248 57 зн маска
Її яв
От
Ве
От,
Фото М С в м 249 71 - Ка ра Ше уч зросон
За як і 250 71 Ми й ї шк р-н к ви й тон брюк ЧИ
Ки ро 251 "7 ЯМ се кв
Ж шк
Мов фер -утен
Зах х ей ча 252 70 Мо
ОК ша
Е ях Е
З й ту с м ЩО В й Мк хх 253 71 ї Ме
КЕ мент ее гя
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура бе г зу вир зни що 7 - вч
К м їй вере г я них я щи й с Ії
І Й їй т х М и
КЕ ой ї -к г її вне ї а ер м ей ї Я М - 256 71 ї ши г ну ї
Бо ий а ще шиї маш 257 71 з ж уз х ни й вишу ншвшй 258 71 ще екв ї х - бо я не з птн С ке й 259 71 си вь, зай
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура х ях ее ери 260 72 ще и
Кв дк бовсмет ; - она бу ан 261 72 Ма пн ву, й і ро ломи Ю
Я щен 5 та
Ск о, зи и Че
Ко 262 73 з їз я в
Кі кссчн і нан я 263 73 її си З ї х як ще
М ї
Х. в
Змаін
М ши
Що
Зк 264 73 ж ее
На в й бер х чи св зх й 265 10 сорт кодек, ме
Ії а у зе. х ут м 7 ше й й че 266 10 ех х ех х м
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура ні ект Кк ся м - я й етеув, їх 267 74 т ет у дм, ще ее "з що МВ: зу якос и Не У 268 13 сит ї Я - їі
М ці тертя ьо НИ
Бу 269 10 ск,
СЯ шк де «зді
Ех.
В бери У с КЕ Кк що бр ше 270 75 чне ї А щі
Ес
В
ЇхУ о шов я У й ж М -х і ! Х Ук, зве ЕН
У
271 75 в меч ве М бо живо В ' : й ча і 4 ще м р 2 Бе 272 76 же ше ве !
На чиїй зем о М я о я КЕ 273 75 гри оре - я
КУ
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
ГхЇ
Зкрх щої шк
Со фо
БЕ
4 274 77 - з
Ї с З і:
Мі те М чу Е : як хи В меч 275 75 ви ї «Б, - і за
Н ї
М й зе М н-й м з дм х че М и т а і 276 78 з
Її м мя ве М ко й кі Ге ше ни 277 13 кни о ми
Н
М м і
Ше и ах к м й з
Не 278 57 де есе М
Н ж а ше о 279 57 кота
Коко
Кун
Е
В до ее нм - шини ше ча ве до, Мк 280 79 Каса
М тех це дек
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура «Ді -3 ї Уа щі че хі Б Мне 281 кет
Кк ек Я вер а ну ем й г 7 282 ге ее за дети вл
В а шо о їн 283 57 Кк Ки Шо ши доня ше о се М - Га. ше н а гк М
Бен вин ен чих ве
К І й ді 2 8 5 7 5 шк я М н х ша ве
Ор во м -х т 286 76 ше і. а, Ме
Е не шах ей ше ей ши ше
М Е
287 57 З
Кк де
В вен
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
Н ше ве ши Й
Сни в мем зв ж 2 8 8 ка ї вк ще щу ї теж ши
Зони че й М ет ще ни Ще - І зер 2 8 9 57 кв ще х й Ж 4 Бу
Берн
В в а чан
І ни и ; щи ни кН Я : к х 290 78 сере
Хв, м м ще шишка: 291 ги ше ня ні
М В
292 71 спить
Кот яй в
Меси М а К м ни ше
Я ж 293 71 г С Мо
Н : Н зо м
Мк чке зи ютя є щ З Я че ; 294 81 ша ве мо
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
Н ше тя ж : 295 71 се,
Б ж Ко
Кен
Е її биту і за -
Соц 1 296 75 дев, ї й що тут М ше зе за ем
М жах 297 75 шк кое з ще їЕ тр ва І-й в ак ЩЕ й х 298 76 (Ся в чи ве
Гхи ши в : Б Вчи де ни сне т Е 299 71 с й м М
Її ян
Зк ІЗ зи
Грав оо 81 дю ше зт ку ге - С 301 81 ню
Ї ем що
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
Я і зр уттом . - го:
В
302 61 нерж шк
Кк ку Кк
М бот В нШнш у ж
ЗОЗ 61 пики
ЩІ ні і й Мт
Е КЕ п ши
К к - о ї-и ММ, 304 82 вих ц ще» ще кб
НЕ шк й. Кк ме
А ум,
ЗУ Мн 305 83 нор ой ще
КОТ н е бут З М й дну ом - 306 83 ші
Б й с м
ДЕ
КЗ
Зав ит кт
ОТОЖ ве м нн
Я якою
Май ЗА ї Кк
Н
Ше уяв я зе х
Н | й реа ЗИ
М м У те С 308 75 У (І Я ОО
А й ЗЕ
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура дитя о Кк пдв и як
АК м З КК я 309 75 Кая
К. як М не вбсТЕ
Н г
Ше я т вх Що г щЩ г наше ни 310 76 не Ж бод й
ЛОТ
В і й я «ії зм -х їх фл тех М ет У ї 311 61 а но СЯ М
Ж яю Е
Ше У шк й о що М ня кк КЕ я сх ее з а як, ви!
Я 7 їх я "он 313 ві шк их м же
Н ан м Б М 314 78 ще " ше ме
М ва о М же І км й 315 83 пе у і вк. х - г ї мк
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура м
Зоре кв М ше ше
ВК
316 61 неви сх ши що тех й М - й 317 61 А д ша це н ей ;
Во ту ії учи к ш-- ж ге жк ТУ о цк 318 61 сти з ок. роя у ЕКЗ
Е вх ш вва вії хо им, ро і Я Її ще й 319 61 ее м хх
В йо , «й що Бе М бе вч
Я битв ті зе он 320 75 не ох бо ме
Е я КЕ
І но.
Ше м і їі ун я а ан 321 75 ги, ве МУ
Е Кая Е ше М ше К ен ж 322 76 г
Е 7 м в де р
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура і
М Ще а Ме
М г з2гЗ 61 чи бот, мя шт х ач М. оче ше де ше
АХА т - зга 83 Бе й
М . к-- щі
Не
Е ше ки й З з і м я реч п г ру я 325 61 сту
Її ві Що -і
Кй зді ле я
Чкуктр ЩО ча ше дю х ще а ко щ- : Й Ту 326 78 сен, шк м вк ще ет й; ЕС нн» 327 83 Кв шо ! щи щі т й
М бо ве М я ше о я ще Не ще 328 61 ї чер з
ЖК ех я т з пе я г х г дж Ї
ШО й сере ей суч си в бек Ми
М
323 61 ж я з. чо я ч ев 8 ї М я
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура йщоокн, т Зк З че 330 84 ЕК одмотрвцені чний ши мисутіма цими чним денне г ях хі
КК тки На
М
331 84 из щ м ІКТ КІВІ МАМО ІК
КЕНЕ
Е їх КІ
С ужтту Мн, й М -
М
332 85 и
ЕН роцисерацемучний де що в шк в
А шк дитя ще є Ще
М що що пити
К | Кз ку дит. КІВІ. МІХ КХ
В еся ;
Як
Ше: чне ді -х ; І цисзравцемічний я по, ще
Ше
С
Сх м м о
Кі 14 но Г млн 335 сб
Її як -і дисервамемічний
Ме і
Е кккікккр ке ие буря к.е я в 336 пт Я
Рош фо цистразцемізний тв ;
КЕ
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура й Олю я а них
З
337 87 сли .
Й де КЗ па
Е
Кк с ще у р з па и я ще
У
338 ше | й ї я щ зі пен и о Ви м й
І шк і о рев ле МН
Фе -
М
А : 339 8 во: ЗНА і і й УМХ Сл. ТІМАМТТ Я
ТЕ ох щи
КЕ не МА. щ 340 88 нед Ме | Й
Ї й -і ІКТ КАТЮ ООхх тре М Н 2
Бе м х
ЗА г
К -х йо й
Кк подати т мч че 342 Ї Т ШІ
Б щи о
Б)
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
Хе й щі
Мухи ве Бон 343 91 Меч а зер Е
ЩЕ в ноя З З !
Бе м м 344 95 р оютний се й КІ. і
МО
І
М тв І и ТЕ 345 93 ше гер ння ї я ові ОК ДМИ я ж
М
МІХ
З й що 346 93 и
ХХ ми У
М ба
Со й ни Що 347 94 М ї Мо шк а Б
МО
Ії
З
Заеих м ях її і ваш Ні -е ї з 348 95 ги оц й
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура ох п ше
Я м кб Гу де Мк 349 т роз
К Я мое
З
НУ я ем м Щ ха оте би сх Е 3БО 95 ва з Ме ве
КЕ ше шим ши м я ет с вче
ЗБ ши
Мо ще
Еш не Ж
Е іч ех
ВК
Бак ми 352 97 ї де на. вес й ч ог вомеро ої й аа че і -
З: ера и ша ще 353 ше хз дих
КОЗИ іні
НІ З АТАКА Ю є я Ми «о че
Яр ріхт х зу й: ч т Й с мя і 354 95 ее, ї ох Ж рун
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура жи се хв У ит - в Б ше М ко 355 ше
В м с ще ї -- ї вит й сук - ! Но моя ие НК зу рі Ме 356 спр с А - я ї о а т а тет
Зв ОК ему 357 вия І й
Кі ро жвемет ос ов» щи
М
Жим Що овен ше щи
М в Бо КаВ, їі жк 358 Й ок з зомею З т м й
М
М
Не в М крим, з ЛВ З М 359 100 сить, т я
ГУ й век щекі Е рен ши ше ше зн в а збо 100 ге,
Мои ж щи
Н нн нн
АК,
Зм Ка мМ 361 82 --- ко
К вс Ме
Е -- Кк
Е
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
Ні ше зе зу
Ак х З Як Не М й со х 3в2 78 бо м ех ві очЯ
КЕ сен
ГУ
Зк х я те ій з р - пон 63 100 г Мн
М яяй з кеВ н ва в ше т зе і; т А зв г ня 364 100 шк
Її - й
МЕ: птн
ФІ а з шт
Н НИ ем у У ботан,
М КІ
365 82 п чу ву
Кот, к як
ЕТ ях щі на ная «МН з 366 101 ща
РОЇ ниоерацемічний в
Е с ков : в М: ШО іх І Ме и а НН КО де 367 102 : ж УМ,
В Що й цистрацемізчний т ми І
Х
Е туту а ши 368 103 ш-щ я ї -М щей МИсСтрацеміяний оОСЖ
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
ШЕ а в чи ве
АХ зм МО 369 104 а НИ оо ші ВЗомер і
Е еру, ЖЕ
НЕ
Жди скит руку ши ши
Ме Сл м "м Ма
Ж З. 370 104 | Що З іжсме я ще жом є чі
КЕ
Щі
Зв й ан
Ям 371 104 па а НИ 1 Н ПМК с ь, вся щи веж і Ї най о ж чи х м х за с Сер я 372 104 З . о. о мвоМмеро є шо зм
Кая
КЕ ще
Сх М шт М я - С 373 105 Ше - зубу я г ХУ зт Ук ма з Ку 374 106 Ж в
Же Бо і
В коти щк с 375 106 чи а
За
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура н
Є Кот БУ я ше в 376 106 В оса шк к ні виш: ! г сиди М а а ну : 377 106 х я
Я шк в їЕ й й ду но хм сек м
М І
- Му х я щ М що 378 106 ши
Е Е мо ще с як Ме в
Ще М сне М в ма Е. 379 105 ше ебеой во
М КЗ
М
- ря г т не ка зво 105 7 й тр Я - Гей й п ється й щ
ЗВІ 106 С І
Роди,
Є М бо я в зв2 106 М ре зе М С ях дея
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура й м Б 383 106 ще ши Ше н її М Зк М ше ре На зви 106 й ваш
Здив
В гай В Худий вя юю, 385 106 к Ж"
З Ні а мен у
Бай Ми г - Е. 386 106 І - вбити ! и ра ши г ем Е: З ран бот що то06 ще
КЕ М
Е шо са шу М т в зм т и о 388 7 ше ше М
Я які зд ЗК й я я шк дит, с й: " 389 106 щі ке км ч в й Е ситу
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура їз с нує е- 390 7 ще
М з
Ж шк те жа
М яв
НИ
391 7 НО т соди : ді а
З ж тю мя ні ях че Ме р а
Н і 392 7 й
М спи у пошх Я ту» в ай и
М гтвоявх й 393 107 ре ! з сс еканемі чний щи ще й в и
М
- КУ зи м ще ше а! 394 7 х Й
М
З ее - Кк Кая г Ше щ ще що 395 108 тей
Не х Мі й
М о в Ат м» ем С 396 7 щі ч шко М хх . сля -й
Мк
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
З ке ка - т лю т я, оч й оч 397 108 кн м'я т»
ЕЕ я
От я и
Ка дексу сь
ЩІ ву М те 398 108 і
Й де хх
КК як й
МОЮ ї
С У кое ше ще го 399 7 зу я су, та
Ше ван 5 т хх ди 400 7 -Зд ди з, х ме м
Мк - ль М си ре с
Мк
З
401 106 ее «Є бу йЯ б поту
ЖАВ
402 7 шк слив
ШІ ще Ж зд м як я я ди й й 403 108 г т нш
Зими хі
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура я е и те ча, го ме й з 404 109 ще е--щ М з
Я Ре х че г М чех Шоня к са к ВС 405 7 за в: ї цк Бо ша че
М г т Б зебр КУ ши
З с 406 109 ще м ко з М,
ЕЕ А. 8
КЗ
5. В
Мує Бу туди, щ з, шу у ще 407 108 Км по а на
Ії
М
В. качан но Її !
В: 408 7 зе пт М. ге
МоСсм
Кк се шк ще а Ки щі
Зв ке 409 7 Ко ши, ї які й ча як
ГЕ о: зах м як, щ с 410 7 Яд гер а я че
У
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
Мрія щі ТУ т й. - зі шу о 411 7 че м
ЕЙ н ї
У чату шу М 12 7 і г со м я
М
М і т М зв кю, ії А Кк й В щш 413 109 і
С й хх У
І
М
В і
З ди шк й з пи 414 1 КУ шу я оку
В
Жду х ча г я я І се як: 415 1 Ж
Кк ду Й й с З У чн ло Кк ще ех
Х ет З ж
Кк 416 1 Її ва
Ч щ
НЯ
М
ГІ г У Кк Е я шт З - я Що
ТЕ
Б де, Її м й
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура . же
ШЕ ярий 418 7 я шк ї «ре м о Кк шен монет, М шк
З ки шт 419 1 НИ пу ж ї ся Ко ї ем М
Ов ця ж що г з 420 1 Ц годи
Ї ж Н «й
В
М шк: бари Мо я
З С
421 1 ї стору в я ме в щ Ху т скит м я ре М о Що
М
422 1 у щк ше і за. м -
КЕ
І
Е ти що
М
423 зо ас оди че к.ї н щі ЗШ
Е Жити Ех Ж с мя и се ка; 424 40 сть, шо ода Ммисехрацемічних її Зв" її
М
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
Кк н ше Не ці шт тд за" "щи 425 110 ше
К, Її" ме ге й М вбити
Зк З! 426 40 дум одастви мічний
В ! Н ШИЮ АТМ У й
Ох с ї- М жд м ше
Н Н 1АЖ т іш у не і
М
427 1 стю соя ме х ЗУ кі Н г пара чо аа
Е' не во я Я й
М
428 40 пт» ше са І - Ах ек. Ф Щисерзненічний !
В
М
Е в ме М ї г брту М ще но що о 423 щі ех з не ее І ї я -і МУКУ зві
ІВ х
Що но ОМ г Ат я. р чи шшщ
Зв і
К
430 41 сет І й
Ї Її 4 МиастаОоМмер хх
МЕ те. я й са ЧУ ка читай м ше ше св ШЕ 431 40 слон . ой дисстюазпемічний с вай
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
В: о зи КЗ зд к ма
З М ве 432 105 і в ей -
Ї я т зм її
БУ я-к т | р; я Мих 7 433 1 Я гг я ке з во хх В
Неси М че н 434 1 м
Зам м У що я о щи 435 1 Й ги са а о св .
М
Сх М дит, е яку п о 436 111 ЖК мн
М дих ї
ЕЕ г
ЕЕ ій їх св ТУ в биту М щи СЯ 437 41 ї у у ! ; 4 ду оМистізомер ої
М йкОЯ й му ! . шт
ГА ноту
Е як мк к се х
М В
438 41 Її
ЕС нистеізомею З ї хе Б й
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
В
Здд Но г дню, г - не - я 439 1 их р у ще
ГУ
НЯ й а аа йо ди м"
Ж щ.
Зк 440 1 и
Хе на и ї
М ху в
Ох Я Кк ве: як я их - 41 111 ї
С мая я їх дани р і
С
442 111 Й
С за ї гої - Ух с ие ще чне щ 443 112 ща фр ї де
Оси М ож, гору ср з 44А 113 сля ні ше я ЛОВОНМЕРІВ 1.
ЩІ
З кім, о рі Я
З 2 ще 445 113 Ї в с ще ще ще ММ «т с:
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
Пе «Крит
Ж ск 446 111 Її
Сет ше вч
К й зр п я МУ НО З 447 114 мех
МК де !
М
; Кк т ;Мй х ше а ШЕ мий
Си 448 112 ще рр
Шш- шк й кт
КЕ і п о й рт з в Ге: : 449 115 ССЗ нище й жк і
Є Мк а а т ВК т
З Ах , 450 115 мож бе
Я і КвоМмем» й ї М
Ж м ! в оч "м - 451 116 ку й в в я Ка і І й
І я о Н 452 117 дит, в
ЕЕ
Е
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура н
Спа ; ее о, рт ч ех йо
Зв 453 118 і м долу у
Ї якия
ТУ ї:
Я бує я і щ 454 1 Х в
Її Я я с з ї
Кк чу
Ши 4 107 щи (0) ме г В с ун те М
Е
М
Зк щи
І г вк 456 1 вч ву, ори ат зви 457 32 ШИ;
Т"
Жди НУ ще сь А 458 119 щи Т 7 в М бе
М зу т 459 32 ме ах и зв
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
М т ГУ яти
ГУ а і 4 114 Аа 10) ча «М,
НЕ і а що я й ЕС
Е щу ій вох 461 119 Ї не С цисерацемічний ще м у"
М
462 спр ву
Фо бак се се а і не 463 118 ні м аа а. Ме
М же
Варни, яю М
Я
Зжки 464 120 Т пи
ДУ
Ех ре
Е Е Е
Мая я. ек Їх
Зв Ки 465 121 с шк сич
М;
З чик М йо чех Ко мах ща - й а Кв 7 п 466 114 кеш 7 бе т ше
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура шя шк ше
Н ли : : і : м п й тем нак «Во ке: 467 22 ще і: си й ве ме В З з за вот нн ач
С зв 468 25 обох,
К ни че іш «7 (ож 469 114 во ши ч тету У и М У
М то Не у КВ: н ще 470 114 раще
КО В ї зі
Кк н зр шк зв У І М. 471 114 Кт г г во й че к па ч я Шк: вв -е Р 472 57 і й З з, х ге
Е ее о Х ль й т 7еУ пр 473 57 сптеь
Б чех ще вн
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура м за її щХ
Ме шк М зе М й і я а ее 474 57 си
К «о я
КЕ не ох тую ше й 475 57 и ще
ЖЕ
Е
Шо Мне ато, и» ще ОЕ се м ре а 476 ве х миня я вени тя Н
Шк сн вий М тод М - ща в о ! 477 121 спо ох й мя 3.
Е в в
Е пр не не
М 7 Ох чн 478 122 ес Й ї Х з мнистрацемучний
М ве у
Е дб кун ; ше как є М я а ще 479 123 не одис ! .
Я і цистрацемичмим шесавя
Е їй ь, ЩІ її
Е к ним, ій М и кое Зх
М
480 124 от, . Ї 0 Ммистпамемічний ї ее їх т
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
Е
ЕЕ Це соб шям о Ми пе ав де
КО тов
Зв оди 481 122 ри, ши
КЕ сяк й меті Ммі НИ и і "в !
М г Е пе о
Е а шк Мити рн - й ше 482 124 сен му і б ощисчрвацемічний ат х н М; кан щи ритми
ГТ че щ7 к зи 483 123 а ееЕти
КЕ й он най в пд в млн а
А
484 122 є Моя Б
ЕН «мя з
Ї ч г 7
М ок яких чить я ВО " 485 122 г з вк г
ОХ МН
Е о чий ц | а сі 486 123 дея з іІМіІМА З міс ЕМ 1 ми БУ ї 00 пл ваМцемучний евоМмер з вки щи
Е кі Й І
Е ше й Сх ше шо к 487 123 г хдізй ду Ст спттатУе
Т М г
З
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
Ша щи 2 ще
Ї
4 12 я 88 5 ї ро - ас р
Е ! М нан
Би 4 12 ЦИ яко
Ї "ві с в ЦІ
Де; о Я роя
Ех й В. з й Меч шт З на 490 122 горя дисетацемічний
ЗЕ тк. М й
Й
- Е М 2 Е с к «виття ях мети жк и и я ч - ГУ в 491 122 Але
КО І цпистпацемічний х нев Кей | Й й го ще кі и КЇ
Е Ходи обдтний ше
М і 5 м 132 124 г мимостетрацемізчний т чі х
Є Є к мо а чн
Е і 5 в
Ук М" ні Ме 493 123 сб у чпихУТИМАМИМмА НИ і г гу кої н т й дитя КУ зник - ; | ц 3 А ки Ком -- м 494 126 я
Кк 3 в опМми задом і їх шк и й 7
ІВ
М
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура кої Ще З
Е р оо чи й М че ще АК М 3
С й З й 495 126 в: ї діоді МОТО ВОМеВ є вки
В гу пики Б ра ня м и: . бу З М со, 496 122 ве | Й
Ї це сі цистраменічний її
У кї нов
Е рт ша не ни 497 126 Кая пи ще на и
Кк. но вв, х г ях до де й ше 498 126 гу пис вена З
Її - че я
КУ
Кт й
М у І 499 127 пане це
Бан ся от ри 500 1 27 и
Хедех М -
Бе, дит ех щи 501 127 й їй ех
Ми нм т
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура зр со ак ше чи Ен В ям. 502 128 й ШЕ ой
Ме я ЕЕ
Е н
Е -ТЖ М зв Сай йе ши БОКУ 503 129 бони й бор я че ме - Є Н
КЕ лу хЧ І
В се "в вас 504 129 (т Мох що х я ї щу
ЩЕ: я
ТИ шко ва ес її: но 505 130 г ще вчи
РЕЯ
- ч У р,
Ше ій 506 129 ще Ма деку щі
ЩЕ Я бе пити о вря
А
М кк 507 131 Мая що І
Її Н Її маш Ммх У ним 1 ІМ х сах ві й -Е ні стру «М сх пев ше: чи ши У
М
5ОВ 181 ря
І Й 4 рацемічний і зомето я
М, ск й лу. м З й
М
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
Е М й в се з ення і ї В Н зв" Ко 509 191 т М я с ме
У ще
Е ет МЕ ь т 510 30 ги
Кк вк. «
М
Е ЩЕ ше щ -Т М ря м ши ши 511 40 7 и й що
Е Я що Е
Е Й о ць вер зр В ке 512 40 ше оса ся
Е «Тер
КІ ще ти чию ян т 513 40 щи щі ові
Е оче н
Зк мете зв ще 51 4 сбаитвм
Кожний ! м х у
Е КЕ Е
Ко н дек М. Її
М а ее т | ї 515 57 їх й Зк В. я ТУ
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура но |і
Шшки М ж ше щ- ЩО Не ще Щ.. 516 57 ге ня - шк ще
ЕСЕ ї жу 517 57 ре щі я
Ку Н
Я м
Ше ше ди в М -о й 518 132 ї М й
Ї є С с
Я) о ак М. вени Я я ше
Зюи Я
М
519 57 геть
Баня я що;
У ї пиноций Я» ки нт трун
З С
520 126 р
Ка | зсвсоМмерсо 1 ва М їй пр ее ше цу зртитру тон й Ман 521 126 еще т ії іосмат й денце З вомето й
Е
- КЕ Н й чит прут 522 126 ре; ї жк й МНВК х ще
Таблиця 1
Номерсполуки |Номерприкладу| 0000000 Хімічнаструктурда.ї/ сс
Е щі
Ко ше УМ мч ко ай м е че І вища: зд" НУ ли,
Її 523 126 г в ня ЗВІСНО
ЩУ
А А» з
Б2А 30 пи о
М зи аз 525 133 джнной - оо ще; ра «Ех
Ми ні най ч кб "у жк я З : 526 57 во ви сей
Ей КУЩ
КЕ питне ля МН еТ вн
М
У ках , 527 126 ГГ "і ізомер 1
М М
.. я -
ЕЕ ї й ВМ м аа о й в 528 126 ки дами З ях що
КЕ Нк т ет
ЖК ер -ще сит чин, 529 134 ; гер - не» ме
В
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура їх сту
Е т Ї ї
КЕ шви ай шк В я 530 134 Я в їй Вей з в м -Е
М ї Ї ву парить
Н Е; Н у зве й Ми 531 134 дить ви ноя ї а г ятки еру Ше у М 532 134 ра
Є а ви як що тету
Зв - С, М «З м 533 135 ї Ї у ізосмо 1 а І а й
Ше чи» М т в М - де БУ у р 534 135 Ї ТС ідомеро З ас Й
Е й З Зк
І :
М У з дю м ше за - ват --
У
«ко «ід Е ив 535 135 ї Т ! оди
А м ізомер 1
Е ме г Кк бити м ше ко М ий М диня м ще 536 135 гу и сет іївомев й щ--
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура вчи о ТОЖ кр ин
Ії ТЯ т 537 134 і ж ме ох , й
Ї І Ї ізомею і од й !
ЩА о шк ее ее ро А з Мних м дей
І Т н "му 538 134 ги» | Й їоОНОМиЮ « 1 я й їх
Її І5 де ту ми
Н нн | й з де 539 134 ве ие
МЕ
Не Ка У бе зт три
Кн -к мкс ін 540 134 соди ше Ме
Не ее М ще Щі
БА 134 сени
ЩО: офсет Її уд 7 й й й га: зер 7 т 542 134 с Зк ах . Й й і :ОДВОМЮ я
Ходи Я -е зе
МУ
З г ше АК для М з 543 134 Я м
Ко, ! р 7 х ще
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура
З а Ж я «М й ту КЕ Ана зи й 544 134 я Ж ех Пори уки - ї г | о їзомер 7
Шк ай ня
Е рути м тр
ІЯ Н ї '
Та Го Рой пут щ - 545 136 р
ІН Н :ївосМУю у ве й
Ї Я
Р к У
Кк ат ие о ц о М я б ві ха 546 136 га о ям УМО мес мити м син у і ОВ і о ки, 547 134 геть | І
ІН І яз ще й й М кох є щу а с на ня ї ку У во й
В ї 548 134 ви ВИШ боці т кв
Е о зрути 4 в о КА 549 134 го р
ЕТЕТЕ во
Зшиитм М. ся
М Ї 5 м 550 57 го
Ме кт
Таблиця 1
Номер прикладу Хімічна структура
Зн ще ні зе й
ББІ 57 в чи ; я чи Кк
ЕЕ тру М м не 5Ба2 1 37 як а й 7
Ше шк МН. ще "М 553 30 р
Ме и У н зи я ел тю шия
ББА 122 по й ї ех
М ку ше з
АЖ
Щі ШІ рон с М неї і) й 555 122 т ц дач Бе
ЕЕ З
Б з тн ке
К з - й зу
Н ТУ М, е Ка НО. тк нти 556 122 хуя
Шо ней в
Я ми . зд пн не ее зв ОК 557 122 пить, З!
Ї ві
Таблиця 1
Номерсполуки |Номерприкладу| //////// Хімічнаструєтура.ї/://:/ г я
І не «он й й 558 122 у сб Сх ща
М зе пк м
М тн ве ія че ва бо й 559 122 я де
ДЖ А ще й зм
М
ГО ак.
Я й В 560 122 о кати Ех
Щі Б ий г: в ій бпеоту тн, 561 123 ! «й То,
З ху у я
С но т не 562 123 : а г дк ння і зер ша зи 563 123 дб, м щі М дя
Ше Ше ра св, шк Ві. зба 124 ко вк з Б
М ярих х м
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура о
М І ак рт твн ни : 565 124 ї о КЗ
Ма дн ще м т ше о ше м т щ ці й ---- кі 566 124 і
М де - нер, че х о у М зи щ. 567 138 А пит т М я не ще НЕ пд г сх
І ча а й « (в 8 1 З 9 я кит й зе ше» в у но чити вн ще ! 569 139 у ся щ «Крех дк «Я КЕ г ї Н їх ної ве щі - ди Мне сх М" овен с 570 139 ї ; й х М я дж ке
Е її - а Я "др що 571 140 а ки еЕ "Пр
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура ьо ее не в. х м ва шо ние ни шо еру ЯК
Її 572 57 Ге ; ой щй
ЕЕ н ра о ЧИ р 573 57 з ше
Ей Е ЕК дей
М й вра щия А 574 57 п дитя шани р -
Е А ї
Н
Ше ся вай тр Т ї АХ ке їх ор х 2
А -- 575 57 ї р й ї чі
ВТЕЧЕ
Е ій я е
Ел Ша и
Зв" Їх вч 576 40 ги
КОШИК: де ме мя
Кі н ни поня Іо ав Я я
Б
977 50 дит»
Я ек й те вет і
Ме
Що й яти ваз ет я М зних 578 40 й ри
Я шко зам с
Таблиця 1
Номер сполуки | Номер прикладу Хімічна структура ко В З ко дет з кання ну що г ща 579 40 ре я
Е це Гя мі ня уче меч у
ГхИ 580 141 во й м с
Е к -ї в но ре как ше ки 2 581 141 й ща ой» ме вх -к нон зр щеїх з и ши А
М и 582 141 сте в те а дейчу
Е чі п взути че В 583 141 Й гг
Ши кої в
Е ваше вк я ре Ме ту 584 40 | Е и том ще ех М ру см
Таблиця 1
Номер прикладу Хімічна структура
КЕ йо чі М
УЗ й У. я ча
КЕ ай Ше Ей у Ту нн ши а 585 40 ХЕ - і ри
Са й щ
З ен ; ве ще МН 586 до не бе ЗК"
Де й я кт М, вч
Е Я Т її бух, ол еп ЦИ 587 94 ї Кк в 7 Зее ух
Ж
"р Во он
Зв" ЕФ і ія 588 94 пор
ОоОлчИ г ек й о но Он в М А, уд со В щі
В
589 94 од є Май З
Ме Рея х ра 7 ж х т о. о М 590 94 Я, Ж в че
Ек: а ав М во попа:
ТВ йо у 9 1 94 с, вав ие ШИ
Є ох «й
У деяких варіантах здійснення даний винахід забезпечує сполуку, вибрану зі сполук, описаних вище, або її фармацевтично прийнятну сіль.
Різні структурні зображення можуть показувати гетероатом без приєднаної групи, радикала, заряду або протпиіона. Фахівцям у даній галузі зрозуміло, що такі зображення передбачають, що й чив цей гетероатом зв'язаний з воднем (наприклад, х має на увазі ).
У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом синтезували згідно зі схемами, представленими в Прикладах нижче. 4. Застосування, формулювання й введення
Фармацевтично прийнятні композиції
Відповідно до іншого варіанта здійснення, винахід стосується композиції, яка включає сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятне похідне й фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач. Кількість сполуки в композиціях за даним винаходом є такою, яка ефективна для вимірюваного інгібування ТІ К7/8 або його мутанта в біологічному зразку або у пацієнта. У деяких варіантах здійснення кількість сполуки в композиціях за даним винаходом є такою, яка ефективна для вимірюваного інгібування ТІ К7/8 або його мутанта в біологічному зразку або у пацієнта. У деяких варіантах здійснення композиція за даним винаходом сформульована для введення пацієнту, що потребує такої композиції.
Термін "пацієнт" або "суб'єкт", у контексті даної заявки, означає тварину, переважно ссавця і найбільш переважно людину.
Термін "фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач" стосується нетоксичного носія, ад'юванту або наповнювача, який не руйнує фармакологічну активність сполуки, з якою він сформульований. Фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти або наповнювачі, які використовують у композиціях за даним винаходом, включають, але не обмежуються цим, іонообмінники, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки, такі як людський сироватковий альбумін, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінову кислоту, сорбат калію, суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протамінсульфат, динатрію гідрофосфат, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, натрію карбоксиметилцелюлозу, поліакрилати, воски, поліетилен-поліоксипропіленові блок-полімери, полієтиленгліколь і ланолін. "Фармацевтично прийнятне похідне" означає будь-яку нетоксичну сіль, складний ефір, сіль складного ефіру або інше похідне сполуки за даним винаходом, яке при введенні реципієнту може забезпечити, безпосередньо або опосередковано, сполуку за даним винаходом або її інгібіторно активний метаболіт або залишок.
Композиції за даним винаходом вводять перорально, парентерально, шляхом інгаляційного спрею, місцево, ректально, назально, букально, вагінально або через імплантований резервуар.
Термін "парентеральний" у контексті даної заявки включає підшкірну, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, інтраартикулярну, інтрасиновіальну, інтрастернальну, інтратекальну, внутрішньопечінкову, внутрішньоосередкову й інтракраніальну ін'єкцію або методи інфузії.
Переважно композиції вводять перорально, внутрішньоочеревинно або внутрішньовенно.
Стерильні ін'єкційні форми композицій за даним винаходом включають водну або масляну суспензію. Ці суспензії формулюють відповідно до методів, відомих у даній галузі, з використанням придатних диспергуючих або змочувальних речовин і суспендуючих речовин.
Стерильний препарат для ін'єкцій може також являти собою стерильний розчин або суспензію для ін'єкцій у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних носіїв і розчинників, які використовуються, можна указати воду, розчин Рінгера й ізотонічний розчин хлориду натрію.
Крім того, стерильні нелеткі масла звичайно використовують як розчинник або суспендуюче середовище.
Для цієї мети будь-яке використовуване м'яке нелетке масло включає синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її глицеридні похідні, придатні для одержання ін'єкційних матеріалів, а також природні фармацевтично прийнятні олії, такі як маслинова олія або касторова олія, особливо в їх поліоксіегилованих формах. Ці масляні розчини або суспензії також містять довголанцюжковий спиртовий розріджувач або диспергатор, такий як карбоксиметилцелюлоза або аналогічні диспергуючі речовини, які звичайно використовують для формулювання фармацевтично прийнятних лікарських форм, включаючи емульсії й суспензії. Інші широко використовувані поверхнево-активні речовини, такі як Туееп5, Зрап5 і інші емульгатори або підсилювачі біодоступності, які звичайно використовуються при одержанні фармацевтично прийнятних твердих, рідких або інших лікарських форм, також використовують для цілей формулювання.
Фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом вводять перорально в будь-якій прийнятній для перорального застосування лікарській формі. Прикладами пероральних лікарських форм є капсули, таблетки, водні суспензії або розчини. У випадку таблеток для перорального застосування звичайно використовувані носії включають лактозу й кукурудзяний крохмаль. Також звичайно додають мастильні речовини, такі як стеарат магнію. Для перорального введення у формі капсули корисні розріджувачі включають лактозу й сухий кукурудзяний крохмаль. Коли потрібні водні суспензії для перорального застосування, активний інгредієнт об'єднують із емульгаторами й суспендуючими речовинами. Якщо бажано, необов'язково також додають деякі підсолоджувачі, віддушки або барвники.
Альтернативно, фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом вводять у формі супозиторіїв для ректального введення, їх можна одержати шляхом змішування засобу з придатним неподразнюючим ексципієнтом, який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальній температурі й, отже, плавиться в прямій кишці з вивільненням лікарського засобу. Такі речовини включають масло какао, бджолиний віск і поліетиленгліколі.
Фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом також вводять місцево, особливо коли мішень лікування включає області або органи, легко доступні за допомогою місцевого застосування, включаючи захворювання очей, шкіри або нижнього відділу кишкового тракту.
Придатні композиції для місцевого введення легко одержують для кожної із цих областей або органів.
Місцеве застосування для нижнього відділу кишкового тракту можна здійснити з використанням форми ректального супозиторія (див. вище) або придатної композиції для клізми. Також використовують застосовувані місцево трансдермальні пластири.
Для місцевих застосувань представлені фармацевтично прийнятні композиції формулюють у вигляді придатної мазі, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному або декількох носіях. Приклади носіїв для місцевого введення сполук включають мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, поліоксіетилен,
Зо поліоксипропіленову сполуку, емульгуючий віск і воду. Альтернативно, представлені фармацевтично прийнятні композиції можна сформулювати у вигляді придатного лосьйону або крему, що містить активні компоненти, суспендовані або розчинені в одному або декількох фармацевтично прийнятних носіях. Придатні носії включають, але не обмежуються цим, мінеральне масло, сорбітану моностеарат, полісорбат 60, віск цетилових ефірів, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і воду.
Фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом необов'язково вводять за допомогою назального аерозолю або інгаляції. Такі композиції одержують згідно зі способами, добре відомими в галузі фармацевтичного формулювання, і одержують у вигляді розчинів у фізіологічному сольовому розчині з використанням бензилового спирту або інших придатних консервантів, промоторів абсорбції для підвищення біодоступності, фторвуглеців і/або інших звичайних солюбілізуючих або диспергуючих речовин.
Найбільше переважно, фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом формулюють для перорального введення. Такі препарати можна вводити з їжею або без неї. У деяких варіантах здійснення фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом вводять без їжі. В інших варіантах здійснення фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом вводять з їжею.
Кількості сполук за даним винаходом, які необов'язково об'єднують з матеріалами-носіями для одержання композиції в разовій лікарській формі, будуть варіюватися залежно від хазяїна, якого лікують, конкретного способу введення. Переважно представлені композиції повинні бути сформульовані так, щоб пацієнту, що одержує ці композиції, можна було вводити дозу від 0,01 до 100 мг/кг маси тіла на день.
Також повинно бути зрозуміло, що конкретне дозування й режим лікування для будь-якого конкретного пацієнта будуть залежати від множини факторів, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, режим харчування, час введення, швидкість екскреції, комбінації лікарських засобів і думка лікаря й тяжкість конкретного захворювання, що підлягає лікуванню. Кількість сполуки за даним винаходом в композиції також буде залежати від конкретної сполуки в композиції.
Застосування сполук і фармацевтично прийнятних композицій
Даний винахід також стосується способу лікування суб'єкта, що страждає пов'язаним з
ТІ К7/8 розладом який включає введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І і споріднених формул.
Сполуки за даним винаходом є корисними як протиракові засоби для лікування раку, який реагує на активацію ТІ К7. У деяких варіантах здійснення рак включає, але не обмежується цим, рак молочної залози, сечового міхура, кістки, головного мозку, центральної й периферичної нервової системи, товстої кишки, ендокринних залоз, стравоходу, ендометрія, зародкових клітин, голови й шиї, нирок, печінки, легенів, гортані й гіпофаринксу, мезотеліому, саркому, яєчників, підшлункової залози, передміхурової залози, прямої кишки, нирок, тонкої кишки, м'яких тканин, чоловічих статевих залоз, шлунка, шкіри, сечоводу, піхви й вульви; спадкові ракові захворювання, ретинобластому й пухлину Вільмса; лейкоз, лімфому, неходжкінську хворобу, хронічний і гострий мієлоїдний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, хворобу Ходжкіна, множинну мієлому й Т-клітинну лімфому; мієлодиспластичний синдром, плазмоклітинну неоплазію, паранеопластичні синдроми, рак невідомої первинної локалізації й злоякісні новоутворення, пов'язані зі СНІДом.
У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом використовують для лікування раку шкіри або нирок. Чутливість даного раку до активації ТІ К7 можна оцінити, але не обмежуючись цим, шляхом вимірювання зниження первинного або метастатичного пухлинного навантаження (незначна, часткова або повна регресія), змін у гемограмі, змін концентрацій гормонів або цитокінів у крові, інгібування подальшого збільшення пухлинного навантаження, стабілізації захворювання у пацієнта, шляхом оцінки біомаркерів або сурогатних маркерів, що стосуються захворювання, по пролонгуванню загального виживання пацієнта, пролонгуванню періоду до прогресування захворювання у пацієнта, пролонгуванню періоду виживання пацієнта без прогресування захворювання, пролонгуванню періоду виживання пацієнта без захворювання, поліпшенню якості життя пацієнта або модуляції супутнього хворобливого стану (наприклад, але не обмежуючись цим, біль, кахексія, мобілізація, госпіталізація, змінена гемограма, втрата маси тіла, загоєння ран, пропасниця).
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути також корисні як модифікатори імунної відповіді, які можуть модулювати імунну відповідь множиною різних способів, що робить їх
Зо корисними для лікування різних розладів.
У даній заявці представлені способи інгібування імунної відповіді у індивідуума, які включають введення індивідууму ефективної кількості інгібітору Т-К7 і/або ТІ К8 (наприклад, інгібітору ТІК), з використанням сполук, описаних у даній заявці. У деяких варіантах інгібітор
ТІК інгібує ТІ ЕМ-залежну імунну відповідь. У деяких варіантах інгібітор ТІК інгібує ТІ К8- залежну імунну відповідь. У деяких варіантах інгібітор ТІ ЕК інгібує ТІ К7-залежну і ТІ К5-залежну імунну відповідь. У деяких варіантах інгібітор ТІ КЕ інгібує ТІ КМ-залежну, ТІ К5-залежну і іншу
ТІ В-залежну імунну відповідь. Якщо не зазначене інше, термін інгібітор ТІК стосується будь- якого з інгібіторів ТІК, розкритих у даній заявці. У деяких переважних варіантах здійснення індивідуум являє собою пацієнта, такого як людина.
Способи імунорегуляції представлені в даному розкритті й включають такі, які пригнічують і/або інгібують імунну відповідь, включаючи, але не обмежуючись цим, імунну відповідь. Дане розкриття також представляє способи поліпшення симптомів, пов'язаних з небажаною імунною активацією, які включають, але не обмежуються цим, симптоми, пов'язані з аутоіїмунністю.
Імунне пригнічення й/або інгібування згідно зі способами, описаними в даній заявці, можна практикувати на суб'єктах, у тому числі, які страждають розладом, пов'язаним з небажаною активацією імунної відповіді. Дане розкриття також представляє способи інгібування ТІ К7- і/або
ТІ А 8-індукованої відповіді (наприклад, іп мійго або іп мімо) У деяких варіантах здійснюють контактування клітини з інгібітором ТІК у кількості, ефективній для інгібування відповіді від клітини, яка сприяє імунній відповіді.
Інгібування ТІ К7 і/або ТІ К8 корисне для лікування й/або профілактики різних захворювань або розладів, які реагують на цитокіни. Стани, для лікування яких можна використовувати інгібітори ТІ К7 і/або ТІ К8, включають, але не обмежуються цим, аутоїмунні захворювання й запальні розлади. Представлені в даній заявці способи лікування або профілактики захворювання або розладу у індивідуума включають введення індивідууму ефективної кількості інгібітору ТІ К7 і/або ТІ К8. Крім того, представлені способи полегшення симптомів, пов'язаних із захворюванням або розладом, які включають введення ефективної кількості інгібітору ТІ К7 іабо ТІ 8 індивідууму, що має захворювання або розлад. Також у даній заявці представлені способи для запобігання або уповільнення розвитку захворювання або розладу, які включають введення ефективної кількості інгібітору одного або декількох ТІ К7 і/або ТІ К8 індивідууму, що має захворювання або розлад. У деяких варіантах здійснення інгібітор являє собою сполуку, описану в даній заявці.
У даній заявці представлені способи інгібування імунної відповіді у індивідуума, які включають введення індивідууму щонайменше одного інгібітору ТІК, розкритого в даній заявці, у кількості, ефективній для інгібування імунної відповіді у індивідуума. У деяких варіантах імунна відповідь асоційована з аутоїмунним захворюванням. В інших аспектах інгібування імунної відповіді являє собою поліпшення одного або декількох симптомів аутоїмунного захворювання.
В інших аспектах інгібування імунної відповіді відрізняється тим, що лікує аутоїмунне захворювання. У ще деяких аспектах інгібування імунної відповіді відрізняється тим, що запобігає або затримує розвиток аутоімунного захворювання. У деяких варіантах інгібітор ТІ КЕ інгібує ТІ. К7-залежну імунну відповідь. У деяких варіантах інгібітор ТІК інгібує ТІ К5-залежну імунну відповідь. У деяких варіантах інгібітор ТІК інгібує ТІ ЕМ-залежну і ТІЖ8-залежну імунну відповідь. У деяких аспектах щонайменше один інгібітор ТІК вводять у кількості, ефективній для інгібування імунної відповіді у індивідуума.
У даній заявці також представлені способи лікування або профілактики аутоімунного захворювання у індивідуума, які включають введення індивідууму ефективної кількості інгібітору
ТІК і/або ТІК8. У деяких аспектах аутоїмунне захворювання характеризується болем у суглобах, позитивністю до антинуклеарних антитіл, малярним висипом або дископодібним висипом. У деяких аспектах аутоїмунне захворювання пов'язане зі шкірою, м'язовою тканиною й/"або сполучною тканиною. У деяких варіантах здійснення у індивідуума відсутні симптоми аутоїмунного захворювання на шкірі, у м'язовій тканині й/(або сполучній тканині. У деяких варіантах здійснення аутоїмунне захворювання є системним. Аутоїмунні захворювання включають, без обмеження, ревматоїдний артрит (КА), аутоїмунний панкреатит (АР), системний червоний вовчак (5ІЕ), цукровий діабет | типу, розсіяний склероз (М5), антифосфоліпідний синдром (АРБ), склерозуючий холангіт, системний артрит, запальне захворювання кишечнику (ІВО), склеродермію, хворобу Шегрена, вітиліго, поліміозит, звичайну пухирчатку, листоподібну пухирчатку, запальне захворювання кишечнику, включаючи хворобу
Крона й виразковий коліт, аутоімунний гепатит, гіпопітуїтаризм, хворобу трансплантат-проти- хазяїна (смНО), аутоїмунні шкірні захворювання, увеїт, перніціозну анемію й гіпопаратиреоз.
Зо Аутоїмунні захворювання також можуть включати, без обмеження, поліангіїтний перехресний синдром, хворобу Кавасакі, саркоїдоз, гломерулонефрит і кріопатії.
У деяких аспектах аутоїмунне захворювання вибране із групи, що складається з артриту, панкреатиту, змішаного захворювання сполучної тканини (МСТО), вовчака, антифосфоліпідного синдрому (АР), системного артриту й синдрому подразненої товстої кишки.
В інших аспектах аутоїмунне захворювання вибране із групи, що складається з системного червоного вовчака (ЗЕ), ревматоїдного артриту, аутоїмунного шкірного захворювання й розсіяного склерозу.
В інших аспектах аутоімунне захворювання вибране із групи, що складається з панкреатиту, гломерулонефриту, пієліту, склерозуючого холангіту й діабету І типу. У деяких аспектах аутоїмунне захворювання являє собою ревматоїдний артрит. У деяких аспектах аутоімунне захворювання являє собою аутоїмунний панкреатит (АІР). У деяких аспектах аутоімунне захворювання являє собою гломерулонефрит. У деяких аспектах аутоїмунне захворювання являє собою пієліт. У деяких аспектах аутоїмунне захворювання являє собою склерозуючий холангіт. У деяких аспектах аутоїмунний розлад являє собою псоріаз. У деяких аспектах аутоїмунне захворювання являє собою ревматоїдне захворювання або розлад. У деяких аспектах ревматоїдне захворювання або розлад являє собою ревматоїдний артрит. У деяких аспектах захворювання являє собою діабет і/або діабетичне захворювання або розлад. У деяких аспектах аутоїмунне захворювання відрізняється тим, що пов'язане з РНК-вмісними імунними комплексами. У деяких аспектах аутоїмунне захворювання являє собою хворобу
Шегрена.
У даній заявці представлені способи інгібування імунної відповіді у індивідуума, які включають введення індивідууму щонайменше одного інгібітору ТІ ЕК, розкритого в даній заявці, у кількості, ефективній для інгібування імунної відповіді у індивідуума. У деяких варіантах імунна відповідь асоційована з запальним розладом. Використовуваний у даній заявці термін "запальний розлад" охоплює аутоїмунні захворювання, а також запальні стани без відомого аутоїмунного компонента (наприклад, артеросклероз, астма і т. д.). В інших аспектах інгібування імунної відповіді поліпшує один або декілька симптомів запального захворювання. У ще одному аспекті інгібування імунної відповіді лікує запальний розлад. У ще деяких аспектах інгібування імунної відповіді запобігає або затримує розвиток запального розладу. У деяких аспектах бо запальне захворювання вибране із групи, що складається з неревматоїдного артриту, фіброзу нирок і фіброзу печінки. У деяких аспектах запальне захворювання являє собою крайовий дерматит. У деяких інших аспектах крайовий дерматит вибирають із групи, що складається з червоного плоского лишаю, ліхеноїдного дерматозу, подібного до плоского лишаю кератозу, лінійного ліхену, хронічного ліхеноїдного кератозу, мультиформної еритеми, сегментарного медикаментозного висипу, ліхеноїдного парапсоріазу, фототоксичного дерматиту, радіаційного дерматиту, вірусних екзантем, дерматоміозиту, вторинного сифілісу, склеро атрофічного ліхену, грибкових мікозів, бульозного пемфігоїду, золотистого лишаю, порокератозу, хронічного атрофічного акродерматиту і регресуючої меланоми. У деяких аспектах запальне захворювання являє собою шкірне захворювання, таке як атопічний дерматит (екзема). У деяких аспектах запальне захворювання являє собою стерильне запальне захворювання, таке як індуковане ліками запалення печінки й/або підшлункової залози. У деяких інших аспектах запальне захворювання являє собою запальне захворювання печінки. У деяких інших аспектах запальне захворювання являє собою запальне захворювання підшлункової залози.
У даній заявці представлені способи інгібування імунної відповіді у індивідуума, які включають введення індивідууму щонайменше одного інгібітору ТІК, розкритого в даній заявці, у кількості, ефективній для інгібування імунної відповіді у індивідуума. У деяких варіантах імунна відповідь асоційована з хронічною патогенною стимуляцією. У деяких варіантах імунна відповідь пов'язана з інфекцією ВІЛ. В інших аспектах інгібування імунної відповіді відрізняється тим, що поліпшує один або декілька симптомів вірусного захворювання або розладу, викликаного зараженням ВІЛ. В інших аспектах інгібування імунної відповіді відрізняється тим, що лікує вірусне захворювання або розлад, викликаний ВІЛ-інфекцією. У ще декількох аспектах інгібування імунної відповіді відрізняється тим, що запобігає або затримує розвиток вірусного захворювання або розладу, викликаного ВІЛ-інфекцією. Інші варіанти, представлені в даній заявці, стосуються імуноінгібіторної терапії суб'єктів, що були піддані впливу або інфіковані ВІЛ.
Введення інгібітору ТІ КЕ індивідууму, що був підданий впливу або інфікований ВІЛ, приводить до пригнічення ВіІЛ-індукованої продукції цитокінів. У деяких аспектах щонайменше один інгібітор ТІК вводять у кількості, ефективній для пригнічення ВІЛ-індукованої продукції цитокінів у індивідуума, що був підданий впливу або інфікований ВІЛ.
У даній заявці представлені способи інгібування ТІ К7- і/або ТІЛв-залежної імунної відповіді
Зо у індивідуума, які включають введення індивідууму інгібітору ТІК у кількості, ефективній для інгібування імунної відповіді у індивідуума. У деяких варіантах імунна відповідь асоційована з аутоїмунним захворюванням. У деяких аспектах аутоїмунне захворювання являє собою ревматоїдний артрит. У деяких аспектах інгібітор ТІК ефективний для пригнічення одного або декількох симптомів ревматоїдного артриту. У деяких аспектах аутоїмунне захворювання являє собою розсіяний склероз. У деяких аспектах інгібітор ТІК ефективний для пригнічення одного або декількох симптомів розсіяного склерозу. У деяких аспектах аутоїмунне захворювання являє собою вовчак. У деяких аспектах інгібітор ТІК ефективний для пригнічення одного або декількох симптомів вовчака. У деяких аспектах аутоїмунне захворювання являє собою панкреатит. У деяких аспектах інгібітор ТІК ефективний для пригнічення одного або декількох симптомів панкреатиту. У деяких аспектах аутоїмунне захворювання являє собою діабет. У деяких аспектах інгібітор ТІК ефективний для пригнічення одного або декількох симптомів діабету. У деяких аспектах захворювання являє собою хворобу Шегрена. У деяких аспектах інгібітор ТІК ефективний для пригнічення одного або декількох симптомів хвороби Шегрена. У деяких варіантах імунна відповідь асоційована з запальним розладом. У деяких аспектах інгібітор ТІК ефективний для пригнічення одного або декількох симптомів запального розладу.
У деяких варіантах імунна відповідь пов'язана з хронічною патогенною стимуляцією. У деяких аспектах інгібітор ТІК ефективний для пригнічення одного або декількох симптомів хронічної патогенної стимуляції. У деяких варіантах імунна відповідь асоційована з вірусним захворюванням, викликаним інфекцією ВІЛ. У деяких аспектах інгібітор ТІК ефективний для пригнічення одного або декількох симптомів вірусного захворювання, викликаного інфекцією
ВІЛ. У будь-якому варіанті інгібітор ТІК являє собою полінуклеотид, що включає інгібіторний мотив для одного або декількох ТІ 7, ТІ 8 і ТІ КО.
У деяких варіантах здійснення будь-якого зі способів, які включають введення інгібітору ТІ Є індивідууму (наприклад, способи інгібування імунної відповіді, лікування або профілактики аутоїмунного захворювання або запального розладу і т. д.), інгібітор ТЕ має терапевтично прийнятний профіль безпеки. Інгібітор ТК може, наприклад, мати терапевтично прийнятний гістологічний профіль, що включає прийнятно низьку, якщо така є, токсичність печінки, нирок, підшлункової залози або інших органів. Іноді полінуклеотиди пов'язують з токсичністю деяких органів, таких як печінка, нирки й підшлункова залоза. У деяких варіантах здійснення інгібітор 60 ТІК має профіль безпеки, який є несподіваним і вигідним. У деяких варіантах здійснення профіль безпеки включає оцінку токсичності, гістологічного профілю й/або некрозу (наприклад, печінки, нирок і/або серця). У деяких варіантах здійснення інгібітор ТК має терапевтично прийнятний рівень токсичності. У деяких варіантах здійснення інгібітор ТІК має знижений рівень токсичності в порівнянні з іншим інгібітором ТІК. У деяких варіантах здійснення інгібітор ТІК індукує терапевтично прийнятне зниження маси тіла в порівнянні з вихідною масою тіла індивідуума, що приймає лікування. У деяких варіантах здійснення інгібітор ТК викликає менше 5, 7,5, 10, 12,5 або 15 95 зниження загальної маси тіла. У деяких варіантах здійснення інгібітор ТІК має терапевтично прийнятний гістологічний профіль. У деяких варіантах здійснення інгібітор ТІК має, наприклад, більш кращий (наприклад, більш низька оцінка тяжкості) гістологічний профіль у порівнянні з еталонним інгібітором ТІК. У деяких варіантах здійснення інгібітор ТК має кращий (наприклад, більш низька оцінка тяжкості) гістологічний профіль, наприклад, при оцінці печінки, нирок і/або серця. У деяких варіантах здійснення інгібітор ТК має терапевтично прийнятний показник некрозу. У деяких варіантах здійснення інгібітор ТІК має зменшений некроз і/або більш кращу (наприклад, більш низьку) оцінку некрозу, наприклад, у порівнянні з еталонним інгібітором ТІК. У деяких варіантах здійснення інгібітор
ТІК має більш низький нирковий і/або гепатоцелюлярний некроз і/або більш кращу оцінку ниркового й/або гепатоцелюлярного некрозу, наприклад, у порівнянні з еталонним інгібітором
ТІВ.
Відповідно, винахід забезпечує спосіб активації ТІБ7 у тварини, зокрема у ссавця, переважно людини, який включає введення тварині ефективної кількості сполуки формули І. Як і для всіх композицій для інгібування імунної відповіді, ефективні кількості й спосіб введення композиції конкретного інгібітору ТІК можуть варіюватися залежно від індивідуума, стану, що підлягає лікуванню, і інших факторів, очевидних для фахівця в даній галузі. Ефективна кількість сполуки буде варіюватися відповідно до факторів, відомих у даній галузі, але очікується, що це буде доза близько 0,1-10 мг/кг, 0,5-10 мг/кг, 1-10 мг/кг, 0,1-20 мг/кг, 0,1-20 мг/кг або 1-20 мг/кг.
Винахід також забезпечує спосіб лікування вірусної інфекції у тварини, який включає введення тварині ефективної кількості сполуки формули І. Кількість, ефективна для лікування або інгібування вірусної інфекції, являє собою кількість, яка буде викликати зменшення одного або декількох проявів вірусної інфекції, таких як вірусні ураження, вірусне навантаження,
Зо швидкість продукції вірусу смертність у порівнянні з необробленими контрольними тваринами.
Точна кількість буде варіюватися залежно від факторів, відомих у даній галузі, але очікується, що це буде доза, зазначена вище для активації ТІ К7, або доза від близько 100 нг/кг до близько 50 мг/кг, переважно від близько 10 мкг/кг до 5 мг/кг.
У різних варіантах здійснення сполуки формули (І) і споріднених формул демонструють ІСво для зв'язування з ТІ «7/8 менше ніж близько 5 мкМ, переважно менше ніж близько 1 мкМ і ще більш переважно менше ніж близько 0,100 мкМ.
Спосіб за винаходом можна здійснити як іп міїго, так і іп мімо. Сприйнятливість конкретної клітини до обробки сполуками згідно з винаходом можна, зокрема, визначити випробуваннями іп мійго або в ході досліджень, або для клінічного застосування. Звичайно культуру клітин об'єднують зі сполукою згідно з винаходом у різних концентраціях протягом періоду часу, який є достатнім для того, щоб активні засоби інгібували активність ТІ К7/8, звичайно від близько однієї години до одного тижня. Обробку іп міго можна здійснити з використанням культивованих клітин зі зразка біопсії або клітинної лінії.
Хазяїн або пацієнт може належати до будь-якого виду ссавців, наприклад, такого як примати, зокрема людина; гризуни, включаючи мишей, щурів і хом'яків; кролики; коні, корови, собаки, кішки і т. д. Тваринні моделі представляють інтерес для експериментальних досліджень, забезпечуючи модель для лікування захворювань людини.
Для ідентифікації шляху передачі сигналу й для детекції взаємодій між різними шляхами передачі сигналів різними вченими були розробили придатні моделі або модельні системи, наприклад моделі клітинних культур і моделі трансгенних тварин. Для визначення певних стадій каскаду сигнальної трансдукції можна використовувати взаємодіючі сполуки для модуляції сигналу. Сполуки згідно з винаходом також можна використовувати як реагенти для тестування
ТІ К7/8-залежних шляхів передачі сигналу у тварин і/або в моделях культивованих клітин або в клінічних захворюваннях, описаних у даній заявці.
Крім того, подальше розкриття в даному описі, що стосується застосування сполук формули (І) ї їх похідних для одержання лікарського засобу для профілактичного або терапевтичного лікування й/або моніторингу, вважається дійсним і застосовним без обмеження до використання сполуки для інгібування активності ТІ К7/8, якщо це доцільно.
Винахід також стосується застосування сполук формули (І) і/або їх фізіологічно прийнятних бо солей для профілактичного або терапевтичного лікування й/або моніторингу захворювань, які викликані, опосередковані й/або розвиток яких пов'язаний з активністю ТІ К7/8. Крім того, винахід стосується застосування сполук формули (І) і/або їх фізіологічно прийнятних солей для одержання лікарського засобу для профілактичного або терапевтичного лікування й/або моніторингу захворювань, які викликані, опосередковані й/або розвиток яких пов'язаний з активністю ТІ К7/8. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується застосування сполуки формули І або її фізіологічно прийнятних солей для одержання лікарського засобу для профілактичного або терапевтичного лікування ТІ К7/8-опосередкованого розладу.
Сполуки формули (І) і/або їх фізіологічно прийнятні солі також можна використовувати як проміжний продукт для одержання інших активних інгредієнтів лікарських засобів. Лікарський засіб переважно одержують нехімічним способом, наприклад шляхом об'єднання активного інгредієнта щонайменше з одним твердим, рідким і/або напіврідким носієм або ексципієнтом і, необов'язково, у комбінації з одним або декількома іншими активними засобами у відповідній лікарській формі.
Сполуки формули (І) відповідно до винаходу можна вводити до або після початку захворювання один або декілька разів як терапію. Вищевказані сполуки й медичні продукти за даним винаходом особливо використовують для терапевтичного лікування. Терапевтично значимий ефект полегшує до деякої міри один або декілька симптомів розладу або повертає до нормальних, частково або повністю, один або декілька фізіологічних або біохімічних параметрів, які асоційовані з захворюванням або патологічним станом або є їх причиною. Моніторинг розглядається як вид лікування за умови, що сполуки вводять з визначеними інтервалами, наприклад, щоб викликати відповідь і повне усунення патогенів і/або симптомів захворювання.
Можна застосовувати або ідентичну сполуку, або різні сполуки. Способи за винаходом також можна використовувати для зниження ймовірності розвитку розладу або навіть запобігання початку розвитку розладів, пов'язаних з активністю ТІ К7/8, заздалегідь або для лікування симптомів, що виникають й зберігаються.
Згідно з винаходом, профілактичне лікування доцільне, якщо суб'єкт має яку-небудь схильність до вищевказаних фізіологічних або патологічних станів, таку як спадкова схильність, генетичний дефект або раніше перенесене захворювання.
Крім того, винахід стосується лікарського засобу, який включає щонайменше одну сполуку відповідно до винаходу й/або її фармацевтично прийнятні похідні, солі, сольвати й стереоіїзомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях. У деяких варіантах здійснення винахід стосується лікарського засобу, який включає щонайменше одну сполуку відповідно до винаходу й/або її фізіологічно прийнятні солі. "Лікарський засіб", за змістом винаходу, являє собою будь-який засіб в галузі медицини, який включає одну або декілька сполук формули (І) або їх препаратів (наприклад, фармацевтична композиція або фармацевтичний препарат) і може бути використаний для профілактики, лікування, спостереження або подальшого спостереження пацієнтів, що страждають захворюваннями, які пов'язані з активністю ТІ К7/8, таким чином, щоб патогенна модифікація їх загального стану або стану конкретних областей організму могла встановлюватися як мінімум тимчасово.
У різних варіантах здійснення активний інгредієнт можна вводити окремо або в комбінації з іншими лікуваннями. Синергічний ефект може бути досягнутий при використанні у фармацевтичній композиції більше ніж однієї сполуки, тобто сполуку формули (І) об'єднують щонайменше з іншим засобом як активним інгредієнтом, що являє собою або іншу сполуку формули (І), або сполуку з іншим структурним каркасом. Активні інгредієнти можна використовувати одночасно або послідовно.
Інгібітори ТІК за даним винаходом можна вводити в комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами. Як описано в даній заявці, інгібітори ТК можна комбінувати з фізіологічно прийнятним носієм. Способи, описані в даній заявці, можна здійснити на практиці в комбінації з іншими терапіями, які складають стандарт лікування цього розладу, такими як введення протизапальних засобів.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ТІ К, як описано в даній заявці, вводять у комбінації з кортикостероїдом. У деяких варіантах здійснення кортикостероїд являє собою глюкокортикостероїд. У деяких варіантах здійснення кортикостероїд являє собою мінералокортикоїд. Кортикостероїди включають, але не обмежуються цим, кортикостерон і його похідні, проліки, ізомери й аналоги, кортизон і його похідні, проліки, ізомери й аналоги (тобто
Кортон), альдостерон і його похідні, проліки, ізомери й аналоги, дексаметазон і його похідні, проліки, ізомери й аналоги (наприклад, Декадрон), преднізон і його похідні, проліки, ізомери й аналоги (наприклад, Прелон), флудрокортизони й їх похідні, проліки, ізомери й аналоги, бо гідрокортизон і його похідні, проліки, ізомери й аналоги (тобто кортизол або Кортеф),
гідроксикортизон і його похідні, проліки, ізомери й аналоги, бетаметазон і його похідні, проліки, ізомери й аналоги (наприклад, Целестон), будесонід і його похідні, проліки, ізомери й аналоги (тобто Ентокорт ЕС), метилпреднізолон і його похідні, проліки, ізомери й аналоги (наприклад,
Медрол), преднізолон і його похідні, проліки, ізомери й аналоги (наприклад, Дельтазон, Картан,
Метикортен, Оразон або Стерапред), триамцинолон і його похідні, проліки, ізомери й аналоги (тобто Кенакорт або Кеналог) і т. п. У деяких варіантах здійснення кортикостероїд являє собою флудрокортизон або його похідне, проліки, ізомер або аналог. У деяких варіантах здійснення кортикостероїд являє собою флудрокортизон. У деяких варіантах здійснення кортикостероїд являє собою гідроксикортизон або його похідне, проліки, ізомер або аналог. У деяких варіантах здійснення кортикостероїд являє собою гідроксикортизон.
У деяких варіантах здійснення кортикостероїд вводять при дозі в межах приблизно від 0,001 до 1 мг, від 0,5 до 1 мг, від 1 до 2 мг, від 2 до 20 мг, від 20 до 40 мг, від 40 до 80 мг, від 80 до 120 мг, від 120 до 200 мг, від 200 до 500 мг або від 500 до 1000 мг на день. У деяких варіантах здійснення кортикостероїд вводять при дозі в межах приблизно від 0,1 до 0,5 мг/кг, від 0,5 до 1 мг/кг, від 1 до 2 мг/кг, від 2 до 5 мг/кг, від 5 до 10 мг/кг, від 10 до 15 мг/кг, від 15 до 20 мг/кг, від 20 до 25 мг/кг, від 25 до 35 мг/кг або 35 до 50 мг/кг на день.
У деяких варіантах здійснення кількість, що доставляється, інгібітору ТІК, використовуваного в комбінованій терапії, може становити, наприклад, приблизно від 0,1 до 10 мг/кг, від 0,5 до 10 мг/кг, від 1 до 10 мг/кг, від 0,1 до 20 мг/кг, від 0,1 до 20 мг/кг або від 1 до 20 мг/кг.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ТК вводять одночасно з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, включаючи, але не обмежуючись цим, кортикостероїд (одночасне введення). У деяких варіантах здійснення інгібітор ТІК вводять послідовно з додатковим терапевтичним засобом, включаючи, але не обмежуючись цим, кортикостероїд (послідовне введення). У деяких варіантах здійснення послідовне введення включає введення інгібітору ТІК, а потім додаткового терапевтичного засобу через приблизно одну хвилину, п'ять хвилин, 30 хвилин, одну годину, п'ять годин, 2 4 години, 48 годин або тиждень. У деяких варіантах здійснення інгібітор ТК вводять тим же способом введення, що й додатковий терапевтичний засіб. У деяких варіантах здійснення інгібітор ТІК вводять іншим шляхом введення, відмінним від введення додаткового терапевтичного засобу. У деяких варіантах здійснення додатковий терапевтичний засіб вводять парентерально (наприклад, шляхом ін'єкції в центральну венозну лінію, інтраартеріально, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньоочеревинно, внутрішньошкірно або підшкірно), перорально, інтраперитонеально, місцево, назофарингеально й внутрішньолегенево (наприклад, шляхом інгаляції або інтраназально). У деяких варіантах здійснення додатковий терапевтичний засіб являє собою кортикостероїд.
Розкриті сполуки формули І можна вводити в комбінації з іншими відомими терапевтичними засобами, включаючи протиракові засоби. Використовуваний у даній заявці термін "протираковий засіб" стосується будь-якого засобу, який вводять пацієнту, що страждає раком, для лікування пацієнта.
Антиракове лікування, визначене вище, можна застосовувати як монотерапію або воно може включати, крім описаних сполук формули І, звичайну хірургію або променеву терапію, або лікарську терапію. Така лікарська терапія, наприклад хіміотерапія або таргет-терапія, може включати один або декілька, але переважно один, з наступних протипухлинних засобів.
Алкілувальні засоби, такі як алтретамін, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамід, дакарбазин, іфосфамід, імпросульфан, тозилат, ломустин, мелфалан, мітобронтит, мітолактол, німустин, ранімустин, темозоломід, тіотепа, треосульфан, мехлоретамін, карбоквон; апазиквон, фотемустин, глуфосфамід, паліфосфамід, піпоброман, трофосфамід, урамустин, ТН-3027, МАЇ -0837; платинові сполуки, такі як карбоплатин, цисплатин, ептаплатин, міриплатину гідрат, оксаліплатин, лобаплатин, недаплатин, пікоплатин, сатраплатин; модифікуючі ДНК засоби, такі як амрубіцин, бісантрен, децитабін, мітоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабін; амсакрин, бросталіцин, піксантрон, ларомустин' З; інгібітори топоіїзомерази, такі, як етопозид, іринотекан, разоксан, собузоксан, теніпозид, топотекан; амонафід, белотекан, еліптинію ацетат, ворелоксин; модифікатори мікротрубочок, такі як кабазитаксел, доцетаксел, ерибулін, іксабепілон, паклітаксел, вінбластин, вінкристин, вінорелбін, віндезин, вінфлунін; фосбретабулін, тезетексел; антиметаболіти, такі як аспарагіназаз, азацитидин, кальцію левофенілат, капецитабін, кладрибін, цитарабін, еноцитабін, флоксуридин, флударабін, фторурацил, гемцитабін,
меркаптопурин, метотрексат, неларабін, пеметрексед, пралатрексат, азатіоприн, тіогуанін, кармофур; доксифлуридин, елацитарабін, ралтитрексед, сапацитабін, тегафур2з, триметрексат; протиракові антибіотики, такі як блеоміцин, дактиноміцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, левамізол, мілтефозин, мітоміцин С, ромадепсин, стрептозоцин, валрубіцин, зиностатин, зорубіцин, даунорубіцин, пліксаміцин; акларубіцин, пепломіцин, пірарубіцин; гормони/антагоністи, такі як абарелікс, абіратерон, бікалутамід, бусерелін, калустерон, хлоротрианісен, дегарелікс, дексаметазон, естрадіол, флуокортолон, флуоксиместерон, флутамід, фулвестрант, госерелін, гістрелін, лейпрорелін, мегестрол, мітотан, нафарелін, нандролон, нілутамід, октреотид, преднізолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропін альфа, тореміфен, трилостан, трипторелін, діетилстильбестрол; аколбіфен, даназол, дезлорелін, епітіостанол, ортерол, ензалутамід "3; інгібітори ароматази, такі як аміноглутетимід, анастрозол, екземестан, фадрозол, летрозол, тестолактон, форместан; низькомолекулярні інгібітори кіназ, такі як кризотиніб, дазатиніб, ерлотиніб, іматиніб, лапатиніб, нілотиніб, пазопаніб, регорафеніб, руксолітиніб, сорафеніб, сунітиніб, вандетаніб, вемурафеніб, босутиніб, гефітиніб, акситиніб; афатиніб, алісертиб, дабрафеніб, дакомітиніб, динацикліб, довітиніб, ензастаурин, нінтеданіб, ленватиніб, лініфаніб, лінзитиніб, маситиніб, мідостаурин, мотсаніб, нератиніб, орантиніб, перифосин, понанітиб, радотиніб, ригосертиб, типіфарніб, тивантиніб, тивозаніб, бриванібу аланінат, цедираніб, апатиніб", кабозантиніб 5- малат"З, ібрутиніб"З, ікотиніб"7, бупарлізиб-, ципатиніб", кобіметиніб"», іделалізиб'з, федратиніб", ХІ -6474; фотосенсибілізатори, такі як метоксаленз; натрію порфімер, таларфін, темопорфін; антитіла, такі як алемтузумаб, бесилесомаб, брентуксимабу ведотин, цетуксимаб, деносумаб, іпілімумаб, офатумумаб, панітумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумабез; катумаксомаб, елотузумаб, епратузумаб, фаротузумаб, мамамулізумаб, нецитумумаб, німотузумаб, обінутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилізумаб, залутумумаб, занолімумаб, матузумаб, далотузумаб"2з, онартузумаб'», ракотумомаб', табалумаб'з, ЕМО-525797", ніволумаб" З; цитокіни, такі як алдеслейкін, інтерферон альфа?, інтерферон альфагаз, інтерферон альфаг2рез; целмолейкін, тасонермін, тецелейкін, опрелвекін'?, рекомбінантний інтерферон бета-1а"; кон'югати лікарських засобів, такі як денілейкін-дифтитокс, ібритумомабу тіуксетан, іобенгуан 1-123, преднімустин, трастузумаб емтансин, естрамустин, гемтузумаб, озогаміцин, афліберцепт; цинтредикіну бесудотокс, едотреотид, інотузумабу озогаміцин, наптумомабу естафенатокс, опортузумабу монатокс, технецій (99тТс) арцитумомаб'"», вінтафолід"з; вакцини, такі як сипулейселу; вітеспен3, емепепімут-53, онкоМАХ4, риндопепімут?, троМах4, мМам-16014, МЕаМ-17034; а також інші: алітретиноїн, бексаротин, бортезоміб, еверолімус, ібандронова кислота, іміквімод, леналідомід, лентинан, метирозин, міфамуртид, памідронова кислота, пегаспаргаза, пентостатин, сипулейсел3, сизофіран, тамібаротен, темсиролімус, талідомід, третиноїін, вісмодегіб, золедронова кислота, вориностат; целекоксиб, циленгітид, ентиностат, етанідазол, ганетеспіб, ідроноксил, ініпариб, іксазоміб, лонідамін, німоразол, панобіностат, перетиноїн, плітидепсин, помалідомід, прокодазол, ридафоролімус, тасквінімод, телотристат, тималфазин, тирапазамін, тоседостат, трабедерсен, убенімекс, валсподар, піцибаніл", реолізин", ретаспіміцину гідрохлорид", требананібез, вірулізин", карфілзоміб"», ендостатин", імукотел", беліностат3, МОЕМ-17081. (Ргор. ІММ (Запропонована Міжнародна Непатентована Назва); "Кес. ІММ (Рекомендовані
Міжнародні Непатентовані Назви); З'О5АМ (Прийнята в СІЛА Назва); "немає ІММ).
У деяких варіантах здійснення комбінація інгібітору ТІК з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами зменшує ефективну кількість (включаючи, але не обмежуючись цим, об'єм дози, концентрацію й/або загальну дозу лікарського засобу) інгібітору
ТІК і/або одного або декількох додаткових терапевтичних засобів, що вводяться для досягнення такого ж результату, у порівнянні з ефективною кількістю, що вводиться, коли інгібітор, ТІК або додатковий терапевтичний засіб вводять окремо. У деяких варіантах здійснення комбінація інгібітору ТІК з кортикостероїдом знижує ефективну кількість кортикостероїду, що вводиться, в порівнянні з кортикостероїдом, що вводиться окремо. У деяких варіантах здійснення комбінація інгібітору ТІК з додатковими терапевтичними засобами знижує частоту введення терапевтичного засобу в порівнянні з введенням тільки одного додаткового терапевтичного засобу. У деяких варіантах здійснення комбінація інгібітору ТІК з бо додатковим терапевтичним засобом зменшує загальну тривалість лікування в порівнянні з введенням тільки одного додаткового терапевтичного засобу. У деяких варіантах здійснення комбінація інгібітору ТІК з додатковим терапевтичним засобом зменшує побічні ефекти, пов'язані з введенням додаткового терапевтичного засобу окремо. У деяких варіантах здійснення додатковий терапевтичний засіб являє собою кортикостероїд. У деяких варіантах здійснення кортикостероїд являє собою флудрокортизон або його похідне, проліки, ізомер або аналог. У деяких варіантах здійснення кортикостероїд являє собою флудрокортизон. У деяких варіантах здійснення комбінація ефективної кількості інгібітору ТІК з додатковим терапевтичним засобом більш ефективна в порівнянні з ефективною кількістю тільки інгібітору
ТІК або тільки додаткового терапевтичного засобу.
Інгібітори ТІ Е також можуть бути корисні як ад'ювант вакцини для використання в комбінації з будь-якою речовиною, яка модулює гуморальну і/або клітинно-опосередковану імунну відповідь, таким як, наприклад, живі вірусні, бактеріальні або паразитарні імуногени; інактивовані вірусні, продуковані пухлиною, протозойні, продуковані організмом, грибкові або бактеріальні імуногени, токсоїди, токсини; аутоантигени; полісахариди; білки; глікопротеїни; пептиди; клітинні вакцини; ДНК-вакцини; рекомбінантні білки і т. п. У деяких аспектах, комбіновану терапію, включаючи, але не обмежуючись цим, комбінацію інгібітору ТІ КЕ і вакцини, використовують для лікування аутоїмунного захворювання або запального розладу. У деяких аспектах, комбіновану терапію, включаючи, але не обмежуючись цим, комбінацію інгібітору ТІ і вакцини, використовують для лікування інфекційного захворювання.
У деяких варіантах здійснення комбіновану терапію, включаючи, але не обмежуючись цим, комбінацію інгібітору ТІК і кортикостероїду, використовують для лікування аутоімунного захворювання або запального розладу. У деяких варіантах здійснення аутоімунне захворювання вибране, але не обмежується цим, з ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака, аутоїмунного шкірного захворювання, розсіяного склерозу, панкреатиту, гломерулонефриту, пієліту, склерозуючого холангіту й діабету | типу. У деяких варіантах здійснення аутоїмунне захворювання являє собою хворобу Шегрена.
Крім того, у даній заявці представлені набори, які включають інгібітор ТІК, представлений у даній заявці, і інструкції із застосування в способах інгібування ТІ К7- і/або ТІ Кв8-залежної імунної відповіді.
Зо Набори можуть включати один або декілька контейнерів, які містять інгібітор ТІК (або композицію, що містить інгібітор ТІК), описаний у даній заявці, і набір інструкцій, звичайно письмових інструкцій, хоча електронні носії інформації (наприклад, магнітна дискета або оптичний диск), що містять інструкції, також прийнятні, які стосуються застосування і дозування інгібітору ТІК або препарату для передбачуваного лікування (наприклад, пригнічення відповіді на агоністи ТІ К7 і/або ТІ К8, пригнічення ТІ К7- і/або ТІК 8-залежної імунної відповіді, поліпшення одного або декількох симптомів аутоїмунного захворювання, поліпшення симптомів хронічного запального захворювання, зменшення продукції цитокінів у відповідь на вірус і/або лікування й/або запобігання одному або декільком симптомам захворювання або розладу, опосередковуваного ТІК7 і/або ТІ К8). Інструкції, включені в набір, звичайно включають інформацію про дозування, схему введення й шлях введення для передбачуваного лікування.
Контейнери для інгібітору ТІК (або композицій, що включають інгібітор ТІК) можуть являти собою одиничні дози, об'ємні упаковки (наприклад, багатодозові упаковки) або дробові дози.
Набори можуть додатково включати контейнер, що містить ад'ювант.
В іншому аспекті винахід забезпечує набір, який складається з окремих упаковок ефективної кількості сполуки відповідно до винаходу й/або її фармацевтично прийнятних солей, похідних, сольватів і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і, необов'язково, ефективної кількості додаткового активного інгредієнта. Набір включає придатні контейнери, такі як коробки, окремі бутлі, пакети або ампули. Набір може включати, наприклад, окремі ампули, кожна з яких містить ефективну кількість сполуки за винаходом й/або її фармацевтично прийнятних солей, похідних, сольватів і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і ефективну кількість додаткового активного інгредієнта в розчиненій або ліофілізованій формі.
У контексті даної заявки терміни "лікування", "лікувати" і "лікуючий" стосуються реверсії, полегшення, затримання початку або інгібування розвитку захворювання або розладу або одного або декількох його симптомів, описаних у даній заявці. У деяких варіантах здійснення лікування вводять після прояву одного або декількох симптомів. В інших варіантах здійснення лікування вводять за відсутності симптомів. Наприклад, лікування вводять сприйнятливому суб'єкту до появи симптомів (наприклад, у світлі історії симптомів і/або у світлі генетичних або інших факторів сприйнятливості). Лікування також продовжують після усунення симптомів, 60 наприклад, для запобігання або відстрочення їх повторення.
Сполуки й композиції згідно зі способом за даним винаходом вводять з використанням будь- якої кількості й будь-якого способу введення, ефективних для лікування або зменшення тяжкості описаного вище розладу. Точна необхідна кількість буде варіюватися від суб'єкта до суб'єкта залежно від виду, віку й загального стану суб'єкта, тяжкості інфекції, конкретного засобу, способу його введення й т. п. Сполуки за винаходом переважно формулюють у вигляді стандартної лікарської форми для зручності й рівномірності введення. Вираз "стандартна лікарська форма", у контексті даної заявки, стосується фізично дискретної одиниці засобу, придатного для лікування пацієнта, що підлягає лікуванню. Однак повинно бути зрозуміло, що загальна щоденна використовувана кількість сполук і композицій за даним винаходом буде визначатися лікарем у рамках здорового медичного судження. Конкретний ефективний рівень доз для будь-якого конкретного пацієнта або організму буде залежати від множини факторів, включаючи розлад, що підлягає лікуванню, і тяжкість розладу; активність конкретної використовуваної сполуки; конкретну використовувану композицію; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать й режим харчування пацієнта; час введення, спосіб введення й швидкість екскреції конкретної використовуваної сполуки; тривалість лікування; препарати, використовувані в комбінації або одночасно з конкретною використовуваною сполукою, і подібні фактори, добре відомі в медицині.
Фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом можна вводити людині й іншим тваринам перорально, ректально, парентерально, інтрацистернально, інтравагінально, інтраперитонеально, місцево (у вигляді порошків, мазей або крапель), букально, у вигляді перорального або назального спрею або т. п., залежно від тяжкості інфекції, що підлягає лікуванню. У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом вводять перорально або парентерально при дозах від близько 0,01 до близько 100 мг/кг і переважно від близько 1 мг/кг до близько 50 мг/кг маси тіла на день один або декілька разів на день для одержання бажаного терапевтичного ефекту.
У деяких варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість сполуки формули (1) і споріднених формул і іншого активного інгредієнта залежить від ряду факторів, включаючи, наприклад, вік і масу тіла тварини, точний стан захворювання, яке вимагає лікування, і його тяжкість, природу композиції й спосіб введення, і в остаточному підсумку визначається лікарем або ветеринаром. Однак ефективна кількість сполуки звичайно знаходиться в діапазоні від 0,1 до 100 мг/кг маси тіла реципієнта (ссавця) на день і особливо типово в діапазоні від 1 до 10 мг/кг маси тіла на день. Таким чином, фактична кількість на день для дорослого ссавця з масою тіла 70 кг звичайно становить від 70 до 700 мг, ії цю кількість можна вводити у вигляді однієї дози на день або звичайно у вигляді ряду дробових доз (наприклад, дві, три, чотири, п'ять або шість) на день так, щоб загальна добова доза була такою ж. Ефективна кількість солі або сольвату або фізіологічно функціонального похідного може бути визначена як частка ефективної кількості сполуки рег 56.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції можна вводити у формі дозованих одиниць, які містять задану кількість активного інгредієнта на одиницю дозування. Така одиниця може містити, наприклад, від 0,5 мг до 1 г, переважно від 1 мг до 700 мг, особливо переважно від 5 мг до 100 мг сполуки згідно з винаходом, залежно від стану захворювання, лікування, способу введення й віку, маси тіла й стану пацієнта, або фармацевтичні препарати можна вводити у формі дозованих одиниць, які містять задану кількість активного інгредієнта на одиницю дозування. Переважними дозованими лікарськими формами є композиції, які містять добову дозу або частину дози, яка зазначена вище, або відповідну її частку, активного інгредієнта.
Крім того, фармацевтичні композиції цього типу можна одержати з використанням способу, який добре відомий у фармацевтиці.
Рідкі лікарські форми для перорального введення включають, але не обмежуються цим, фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи й еліксири. На доповнення до активних сполук рідкі дозовані форми необов'язково містять інертні розріджувачі, звичайно використовувані в даній галузі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі речовини й емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3- бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, олія насіння бавовнику, арахісова, кукурудзяна, зародкова, оливкова, касторова Й кунжутна олії), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі й складні ефіри жирних кислот сорбітану і їх суміші. Крім інертних розріджувачів, пероральні композиції можуть також включати ад'юванти, такі як змочувальні речовини, емульгатори й суспендуючі речовини, підсолоджувачі, віддушки й (516) ароматизатори.
Ін'єкційні препарати, наприклад стерильні ін'єкційні водні або масляні суспензії, формулюють відповідно до відомого рівня техніки з використанням придатних диспергуючих або змочувальних речовин і суспендуючих речовин. Стерильний препарат для ін'єкцій також являє собою стерильний розчин, суспензію або емульсію для ін'єкцій у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад у вигляді розчину в 1,3- бутандіолі. Із прийнятних носіїв і розчинників, які можна використовувати, можна зазначити воду, розчин Рінгера Ц.5.Р. і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні, нелеткі масла звичайно використовують як розчинник або суспендуюче середовище. Для цієї мети можна використовувати будь-яке м'яке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, для одержання ін'єкційних препаратів використовують жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.
Ін'єкційні препарати можна стерилізувати, наприклад, шляхом фільтрування через затримуючий бактерії фільтр або шляхом введення стерилізуючих засобів у формі стерильних твердих композицій, які можна розчинити або диспергувати у стерильній воді або іншому стерильному ін'єкційному середовищі перед використанням.
Щоб продовжити дію сполуки за даним винаходом, часто бажано уповільнити абсорбцію сполуки з підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Це досягається за рахунок використання рідкої суспензії кристалічної або аморфної речовини з поганою водорозчинністю. Швидкість абсорбції сполуки тоді залежить від швидкості її розчинення, яка, у свою чергу, може залежати від розміру кристала й кристалічної форми. Альтернативно, уповільнене поглинання форми сполуки, що вводиться парентерально, здійснюють шляхом розчинення або суспендування сполуки в масляному носії. Депо-форми для ін'єкцій одержують шляхом формування матриць для мікроїнкапсулювання сполуки в біорозкладаних полімерах, таких як полілактид-полігліколід.
Залежно від співвідношення сполуки й полімеру й природи конкретного використовуваного полімеру можна контролювати швидкість вивільнення сполуки. Приклади інших біорозкладаних полімерів включають полі(ортоефіри) і полі(ангідриди). Депо-препарати для ін'єкцій також одержують шляхом захоплення сполуки в ліпосоми або мікроемульсії, які сумісні з тканинами організму.
Композиції для ректального або вагінального введення переважно являють собою
Зо супозиторії, які можуть бути одержані шляхом змішування сполук за даним винаходом з придатними неподразнюючими ексципієнтами або носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, які є твердими при температурі навколишнього середовища, але рідкими при температурі тіла й, отже, плавляться в прямій кишці або піхві й вивільняють активну сполуку.
Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, таблетки, пігулки, порошки й гранули. У таких твердих лікарських формах активна сполука змішана із щонайменше одним інертним фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, таким як цитрат натрію або дикальційфосфат, і/або а) наповнювачами або речовинами, що створюють об'єм, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота, б) зв'язуючими, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза й аравійська камедь, с) зволожувачами, такими як гліцерин, 4) розпушувачами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати й карбонат натрію, є) речовинами, що уповільнюють розчинення, такими як парафін, Її) прискорювачами абсорбції, такими як сполуки четвертинного амонію, д) змочувальними речовинами, такими як, наприклад, цетиловий спирт і гліцерину моностеарат, п) абсорбентами, такими як каолін і бентонітова глина, і ї) мастильними речовинами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію, і їх сумішами. У випадку капсул, таблеток і пігулок, лікарська форма також необов'язково включає буферні агенти.
Тверді композиції аналогічного типу також використовують як наповнювачі у м'яких і твердих желатинових капсулах з використанням таких ексципієнтів як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі й т. п. Тверді лікарські форми, такі як таблетки, драже, капсули, пігулки й гранули, можуть бути одержані з покриттями й оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття й інші покриття, добре відомі в галузі формулювання фармацевтичних препаратів. Вони необов'язково містять речовини, що надають непрозорість, і можуть також мати таку композицію, щоб активний інгредієнт (інгредієнти) вивільнявся тільки або переважно у визначеній частині кишкового тракту, необов'язково, уповільненим чином.
Приклади композицій для поміщення в них лікарського засобу, які можна використовувати, включають полімерні речовини й воски. Тверді композиції аналогічного типу також використовують як наповнювачі у м'яких і твердих желатинових капсулах з використанням таких ексципієнтів як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні полієтиленгліколі й т. п.
Активні сполуки також можуть бути в мікроінкапсульованій формі з одним або декількома ексципієнтами, як зазначено вище.
Тверді лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можуть бути одержані з покриттями й оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття, покриття, що контролюють вивільнення, й інші покриття, добре відомі в галузі формулювання фармацевтичних препаратів. У таких твердих лікарських формах активна сполука може бути змішана щонайменше з одним інертним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі лікарські форми також включають, як звичайна практика, додаткові речовини, відмінні від інертних розріджувачів, наприклад мастильні речовини для таблетування й інші речовини для таблетування, такі як стеарат магнію й мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток і пігулок, лікарські форми необов'язково також включають буферні агенти.
Вони необов'язково містять речовини, що надають непрозорість, і можуть також мати таку композицію, щоб активний інгредієнт (інгредієнти) вивільнявся тільки або переважно у визначеній частині кишкового тракту, необов'язково, уповільненим чином. Приклади композицій для поміщення в них лікарського засобу, які можна використовувати, включають полімерні речовини й воски.
Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення сполуки за даним винаходом включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, спреї, інгалянти або пластири. Активний компонент змішують у стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами або буферами у міру необхідності.
Офтальмологічна композиція, вушні краплі й очні краплі також розглядаються як такі, що входять в обсяг даного винаходу. Крім того, даний винахід передбачає використання трансдермальних пластирів, які мають додаткову перевагу забезпечення контрольованої доставки сполуки в організм. Такі лікарські форми можна одержати шляхом розчинення або розподілу сполуки у відповідному середовищі. Підсилювачі абсорбції також можна використовувати для збільшення потоку сполуки через шкіру. Швидкість можна регулювати або шляхом забезпечення мембрани, що контролює швидкість, або шляхом диспергування сполуки
Зо в полімерній матриці або гелі.
Відповідно до одного варіанта здійснення, винахід стосується способу інгібування активності
ТІ К7/8 у біологічному зразку, який включає стадію контактування зазначеного біологічного зразка зі сполукою за даним винаходом або композицією, що включає зазначену сполуку.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, винахід стосується способу інгібування активності
ТІА7/8 або його мутанта в біологічному зразку позитивним чином, який включає стадію контактування зазначеного біологічного зразка зі сполукою за даним винаходом або композицією, що включає зазначену сполуку.
Сполуки за винаходом корисні іп міїго як унікальні інструменти для розуміння біологічної ролі
ТІ АК7/8, включаючи оцінку багатьох факторів, які, як вважають, здійснюють вплив, і які можуть піддаватися впливу, на продукцію ТІ К7/8 і взаємодію ТІ К7/8. Сполуки за даним винаходом також корисні при розробці інших сполук, які взаємодіють із ТІ К7/8, оскільки сполуки за винаходом забезпечують важливу інформацію про залежність структура-активність (ЗАК), яка полегшує цю розробку. Сполуки за даним винаходом, які зв'язуються з ТІ К7/8, можна використовувати як реагенти для детекції ТІ К7/8 у живих клітинах, фіксованих клітинах, у біологічних рідинах, у гомогенатах тканин, в очищених природних біологічних матеріалах і т. д.
Наприклад, шляхом мічення таких сполук можна ідентифікувати клітини, експресуючі ТІ К7/8.
Крім того, на основі їх здатності зв'язуватися з ТІ К7/8 сполуки за даним винаходом можна використовувати в іп 5йи забарвленні, РАС5 (сортування клітин, активоване флуоресценцією), електрофорезі в поліакриламідному гелі в присутності додецилсульфату натрію (5ЗО0О5-РАСЕ),
ЕПЗА (твердофазний імуноферментний аналіз) і т. д., в очищенні ферментів або в очищенні клітин, експресуючих ТІ К7/8 усередині пермеабілізованих клітин. Сполуки за винаходом також можна використовувати як комерційні дослідницькі реагенти для різних медичних досліджень і діагностичних цілей. Таке використання може включати, але не обмежується цим: використання як калібрувального стандарту для кількісної оцінки активності кандидатів-інгібіторів ТІ К7/8 у різних функціональних аналізах; використання як блокувальних реагентів в рандомізованому скринінгу сполук, тобто при пошуку нових сімейств лігандів ТІ К7/8, сполуки можна використовувати для блокування виділення заявлених у даному винаході ТІ К7/8 сполук; використання в співкристалізації з
ТІК7/8, тобто сполуки за даним винаходом забезпечать можливість утворення кристалів бо сполуки, зв'язаної з ТІ К7/8, що дозволить визначити структуру ферменту/сполуки за допомогою рентгенівської кристалографії; інші дослідження й діагностичні застосування, де Ті К?7/8 переважно активується, або таку активацію зручно відкалібрувати проти відомої кількості інгібітору ТІ К7/8 і т. д.; використання в аналізах як зондів для визначення експресії ТІ К7/8 у клітинах; і розробка аналізів для детекції сполук, які зв'язуються з одним і тим же сайтом, що й
ТЕ В7/8-зв'язувальні ліганди.
Сполуки за винаходом можна застосовувати як такі й/або в комбінації з фізичними вимірюваннями для діагностики ефективності лікування. Фармацевтичні композиції, які містять зазначені сполуки, і використання зазначених сполук для лікування станів, опосередковуваних
ТІ К7/8, являють собою перспективний новий підхід до широкого спектра терапій, що викликають безпосереднє й негайне поліпшення стану здоров'я як у людини, так і у тварин.
Перорально біодоступні й активні нові хімічні сполуки за винаходом поліпшують зручність для пацієнтів і додержання лікарських рекомендацій із приймання препарату.
Сполуки формули (І), їх солі, ізомери, таутомери, енантіомерні форми, діастереомери, рацемати, похідні, проліки й/або метаболіти характеризуються високою специфічністю й стабільністю, низькою вартістю виготовлення й зручністю у використанні. Ці особливості є основою для відтворюваної дії, у яку включена відсутність перехресної реактивності, а також для надійної й безпечної взаємодії із цільовою структурою.
Термін "біологічний зразок", у контексті даної заявки, включає, без обмеження, культури клітин або їх екстракти; біопсійний матеріал, одержаний від ссавця, або його екстракти; і кров, слину, сечу, фекалії, сперму, сльози або інші біологічні рідини або їх екстракти.
Модуляція активності ТК7/8 або його мутанта в біологічному зразку корисна для різних цілей, які відомі фахівцям у даній галузі. Приклади таких цілей включають, але не обмежуються цим, переливання крові, трансплантацію органів, зберігання біологічних зразків і біологічні аналізи.
Ілюстративні приклади
Як показано в прикладах нижче, у деяких ілюстративних варіантах здійснення сполуки одержують згідно з наступними загальними процедурами. Зрозуміло, що, хоча загальні способи ілюструють синтез деяких сполук за даним винаходом, подальші загальні способи і інші способи, відомі фахівцям у даній галузі, можна застосовувати до всіх сполук і підкласів і видів
Зо кожної із цих сполук, як описано в даній заявці.
Символи й умовні позначення, використовувані в подальших описах способів, схем і прикладів, узгоджуються з позначеннями, використовуваними в сучасній науковій літературі, наприклад доигпаї ої Ше Атегісап Спетіса! Зосієїу або дошигпаї ої Віоіодіса! Спетівігу.
Якщо не зазначене інше, усі температури виражені в (градуси Цельсія).
Усі використовувані розчинники були комерційно доступні й використовувалися без додаткового очищення. Реакції звичайно здійснювали з використанням безводних розчинників в інертній атмосфері азоту. Колонкову флеш-хроматографію звичайно здійснювали з використанням силікагелю 60 (розмір частинок 0,035-0,070 мм).
Усі ЯМР-експерименти здійснювали на спектрометрі ВгиКег Мегсигу Ріиз 400 ММЕ, забезпеченому зондом ВгиКкег 400 ВВЕРО, при 400 МГц для протонного ЯМР, або на спектрометрі ВгиКег Мегсигу Ріих 300 ММЕ, забезпеченому зондом ВгиКег 300 ВВЕО, при 300
МГц для протонного ЯМР, або на спектрометрі ВгиКег Амапсе І 400 ММК, забезпеченому зондом ВгиКкег РАВВО ВВ-1Н/02 СКО, при 400 МГц для протонного ЯМР. Більшість дейтерованих розчинників містили звичайно від 0,03 до 0,05 95 об./0б. тетраметилсилану, який використовували як еталонний сигнал (установлений при а 0,00 як для "Н, так і для "ЗС). У випадках, коли дейтеровані розчинники не містили тетраметилсилан, як еталонний сигнал використовували піки залишкового недейтерованого розчинника, згідно з опублікованими рекомендаціями (). Огуд. Спет., Мої. 62, Мо 21, 1997).
РХ-Мео-аналіз здійснювали з використанням одного із двох наступних пристроїв.
ЗНІМАЮАО РХ-МС пристрій, що складається з системи ОРІ С 20-АО і детектора ГСМ5 2020
М5. Використовували колонку ХК-О05 Зпіт-раскК, 2,2 мкм, 3,0х50 мм. Застосовували лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,05 95 ТЕА у воді) і закінчуючи 100 95 В (В: 0,05 95 ТЕА в ацетонітрилі), протягом 2,2 хв., з загальним часом циклу 3,6 хв. Температура колонки становила 40 "С, зі швидкістю потоку 1,0 мл/хв. Діодно-матричний детектор працював при 200-400 нм.
Мас-спектрометр був оснащений джерелом електророзпилення іонів (Еб5), що працює у позитивному або негативному режимі. Мас-спектрометр працював у режимі сканування між т/7 90-900 із часом сканування 0,6 сек.
Мас-спектрометри серії Адііїепі 1200 від Адіїепі ТесппоЇодіех з використанням або хімічної іонізації при атмосферному тиску (АРСІ), або іонізації електророзпиленням (Е5І). Діодно- бо матричний детектор працював при 200-400 нм. Мас-спектрометр працював у режимі сканування між т/7 90-900 з часом сканування 0,6 сек. Колонка: ХВгідде С8, 3,5 мкм, 4,6х50 мм; розчинник
А: водатО,1 95 ТЕА; розчинник В: АСМО,1 95 ТЕА; швидкість потоку: 2 мл/хв.; градієнт: 0 хв.: 5 95
В, 8 хв.: 100 95 В, 8,1 хв.: 100 95 В, 8,5 хв.: 5 95 В, 10 хв.: 5 95 В або РХ/МС Умаїег5 7МО (ЕІ).
Дані ВЕРХ одержували або з використанням пристрою ЗНІМА2О 1С-М5, або з використанням Адіепі 1200 Бегіеєз НРІС від Адііепі Тесппоіодіеєх, використовуючи колонку (ХВгідде С8, 3,5 мкм, 4,6х50 мм) і дві рухомі фази (рухома фаза А: вода «т 0, 1 95 ТЕА, рухома фаза В: АСМ-0,1 95 ТЕА). Швидкість потоку становила 2 мл/хв. Метод градієнта: 0 хв.: 5 95 В; 8 хв.: 100 95 В; 8,1 хв.: 100 95 В; 8,5 хв.: 5 95 В; 10 хв.: 5 95 В, якщо не зазначене інше.
Як правило, сполуки відповідно до формули (І) і споріднених формул за даним винаходом можуть бути одержані з легко доступних вихідних речовин. Якщо такі вихідні речовини не є комерційно доступними, їх можна одержати стандартними методами синтезу. Як правило, шляхи синтезу для будь-якої окремої сполуки формули (І) і споріднених формул будуть залежати від конкретних замісників кожної молекули, при цьому такі фактори зрозумілі фахівцям в даній галузі техніки. Наступні загальні способи й процедури, описані нижче в прикладах, можна використовувати для одержання сполук формули (І) і споріднених формул.
Реакційні умови, показані в наступних схемах, такі як температури, розчинники або співреагенти, наведені тільки як приклади і не є обмежувальними. Повинно бути зрозуміло, що, коли зазначені типові або переважні умови експерименту (тобто температури реакції, час, молі реагентів, розчинники і т. д.), можна використовувати інші експериментальні умови, якщо не зазначене інше. Оптимальні умови реакції можуть варіюватися залежно від конкретних реагентів або розчинників, але такі умови зможуть визначити фахівці в даній галузі з використанням рутинних процедур оптимізації. Усі способи введення захисту й зняття захисту див. в РПйр у). Косіеп5Кі "Ргоїесіїпд Сгоир5", беогд Тпіете Мегіад Зішдагі, Мем МогК, 1994, і
Тпеодога МУ. Стеєпе апа Реїег (сх. М. М/ців "Ргоїесіме Стоцре іп Огдапіс БЗупіпевів", УМіеу
Іпівїзсіепсе, З'Я Едйіоп 1999.
Проміжна сполука 1: в-хлорпіридо|2,3-б|піразин ще іо) с я а ОК щі їн. шко щи
Оу х Н н де сах
З І о ТМ комин, семи ЗЕ й
Спосіб А
Коо) Спосіб А 8-Хлорпіридої|2,3-Б| піразин. До розчину 4-хлорпіридин-2,3-діаміну (1,90 г, 13,20 ммоль) в
ТНЕ (100 мл) додавали оксальдегід (1,00 г, 17,20 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин потім перемішували протягом б годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й залишок очищали флеш- хроматографією, елююючи за допомогою ЕТОАс у петролейному ефірі (0-50 95 градієнт), з одержанням 8-хлорпіридо|2,3-б|Іпіразину у вигляді жовтої твердої речовини (2,10 г, 91 90). МС: т/2-166,1 (МАНІ.
Проміжна сполука 2: 4-хлор-1,2-діетил-1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин їх о я сао ре ; їй шен - У І МІ У св ст судах ! в пн НН киш и НК ВВЕ тн
Ці вок в ТЕКА. ОМАР, ся поті ЕН са: ШИ ше ОСМ кімн, тем, ок в
Спосіб В х а Сипбеїб С і й с і
КОСОЮ ре дит х ЕН. САН я Мун, ї
ПО НЯ у Я длдлилінніїтиніді нні 3 ї х КЕ
МОНО БОС як -- мес Є ко - ши М "Кі Мк й ІЗ У.
Спосіб В косій Ж й
Спосіб В 4-Хлор-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло(2,3-бБ|Іпіридин. До розчину /4-хлор-1Н-піроло|2,3-
БІпіридину (2,85 г, 18,68 ммоль) в ОСМ (100 мл) додавали бензолсульфонілхлорид (4,95 г, 28,02 ммоль), 4-диметиламінопіридин (228 мг, 1,87 ммоль) і триетиламін (5,67 г, 56,04 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин потім перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕАс у петролейному ефірі (0-50 95 градієнт), з одержанням 1-(бензолсульфоніл)-4-хлор-1Н-піроло|2,3-
В|піридину у вигляді білої твердої речовини (4,98 г, 91 95). МС: т/2-292,9 |МАНІ.
Спосіб С 4-Хлор-2-етил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|(2,9-БЇ1. При -78 "С, до розчину 1- (бензолсульфоніл)-4-хлор-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридину (1,86 г, 6,40 ммоль) в ТНЕ (35 мл) додавали розчин п-Виїгі (2,5М в ТНЕ, 5 мл, 12,80 ммоль) по краплях протягом 5 хвилин. Одержаний розчин перемішували протягом 1 години при -78 "С і потім повільно додавали йодетан (2,20 г, 14,10 ммоль). Потім реакційну суміш повільно нагрівали від -78 "С до 0 "С протягом З годин при перемішуванні. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання насиченого розчину
МНАСІ (20 мл) і одержану суміш екстрагували етилацетатом (3хб0 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕІОАс у петролейному ефірі (0-5 95 градієнт), з одержанням 1-(бензолсульфоніл)-4- хлор-2-етил-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридину у вигляді білої твердої речовини (591 мг, 29 965). МС: т/2-320,8 М-АНІ».
Спосіб Ю 4-Хлор-2-етил-1Н-піроло|2,3-Б|піридин. До розчину 1-(бензолсульфоніл)-4-хлор-2-етил-1нН- піроло|2,3-б|Іпіридину (575 мг, 1,80 ммоль) в МеонН (20 мл) додавали карбонат калію (592 мг, 4,30 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш потім перемішували протягом 3,5 години при 50 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й залишок розбавляли за допомогою ЮСМ (50 мл). Нерозчинні тверді
Зо речовини в суміші відфільтровували й фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 4-хлор-2-етил-1Н-піроло|(2,3-б|Іпіридину у вигляді жовтої твердої речовини (443 мг, неочищений). МС: т/27-180,9 МАНІ".
Спосіб Е 4-Хлор-1,2-діетил-1Н-піроло|2,3-б|піридин. До розчину /4-хлор-2-етил-1Н-піроло|2,3-
ВІпіридину (443 мг, неочищений) в ацетонітрилі (23 мл) додавали С52СОз (1,40 г, 4,30 ммоль) і йодетан (67 6 мг, 4,30 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш потім перемішували протягом 3,5 години при 4 0 "С. Коли реакція була завершена, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й залишок розбавляли за допомогою ЮСМ (30 мл). Нерозчинні тверді речовини в суміші відфільтровували й фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 4-хлор-1,2-діетил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину у вигляді жовтого масла (333 мг, 89 95 для 2 стадій). МС: т/2-209,0 МАНІ".
Проміжна сполука 3: 4-хлор-1,2-диметил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин
С Ї
АХ с кет, їх -- й Хе й Ж з ї. й у х В: Спасів Б 6 у Спосіб В Спостів З
Спосіб Е 4-Хлор-2-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло(2,3-БЇ. При -78 "С, до розчину 1- (бензолсульфоніл)-4-хлор-1Н-піроло|2,3-б|піридину (2,00 г, 6,85 ммоль) у тетрагідрофурані (30 мл) додавали розчин ОА (2М в ТНЕ, 3,4 мл, 6,85 ммоль) по краплях. Одержаний розчин перемішували протягом 1 години при -7 8 "С і потім повільно додавали йодметан (0,97 г, 6,85 ммоль). Одержану суміш потім перемішували протягом 5 годин при -7 8 "С. Коли реакція була завершена, її гасили за допомогою НО (30 мл) і одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над
Ма?5О». Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 1-(бензолсульфоніл)-4-хлор-2- метил-1Н-піроло2,3-б|Іпіридину у вигляді коричневого масла (2,50 г, неочищене). 4-Хлор-2-метил-1Н-піроло|2,3-б|піридин. 4-Хлор-2-метил-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин одержували з 4-хлор-2-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину з використанням
Способу ОЮ. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою
МеонН в ОСМ (0-10 95 градієнт), з одержанням 4-хлор-2-метил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину у вигляді жовтої твердої речовини (900 мг, 79 95 для 2 стадій). МС: пт/27-166,9 МАНІ".
Спосіб б 4-Хлор-1,2-диметил-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин. При -10"С, до розчину 4-хлор-2-метил-1Н- піроло|(2,3-б|піридину (338 мг, 2,03 ммоль) в М,М-диметилформаміді (10 мл) додавали гідроксид натрію (240 мг, 6,00 ммоль). Потім додавали йодметан (284 мг, 2,00 ммоль) і одержану суміш перемішували протягом 4 годин при -10 "С. Коли реакція була завершена, реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ (100 мл) і одержану суміш промивали водою (3х30 мл).
Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕЮАс у петролейному ефірі (0-10 95 градієнт), з одержанням 4-хлор-1,2-диметил-ЇН- піроло|2,3-б|Іпіридину у вигляді жовтої твердої речовини (300 мг, 82 96). МС: т/2-181,0 МАНІ".
Проміжна сполука 4: трет-бутил-(ЗВ, 55)-5-метилпіперидин-3-ілкарбамат
ЗудветнннНУ ВевЬВ зоре и МНВОЄ вс Нева зи хом і манмо, з, я я в АСОМ С В і ЛМР, вфрма. леми. н
СЕН-АСАТА, ацетон, ар сов НВОс
КСО ЄМ. комі тм, М
Н
Трет-бутил-5-метилпіридин-З-ілкарбамат. При кімнатній температурі, до розчину 5- метилпіридин-З-аміну (9,50 г, 88,0 ммоль) у тетрагідрофурані (150 мл) додавали розчин манмоз (2М в ТНЕ, 110 мл, 220,0 ммоль) по краплях протягом 10 хвилин. Одержаний розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Потім додавали ВосгО (21,14 г, 92,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували ще протягом 2 годин при кімнатній температурі.
Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання насиченого розчину МНАСІ (100 мл).
Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х150 мл) і органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»25О»4. Розчинник видаляли при
Зо зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕАс у петролейному ефірі (0-35595 градієнт), з одержанням трет-бутил-М-(5-метилпіридин-3- ілукарбамату у вигляді жовтої твердої речовини (15,18 г, 83 95). МС: т/2-209,2 МАНІ. "'ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 6 9,49 (с, 1Н), 8,38 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,05-7,97 (м, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 1,47 (с, 9Н).
Трет-бутил-5-метилпіперидин-З-ілкарбамат. В 500-мл реакторі високого тиску змішували трет-бутил-М-(5-метилпіридин-3-іл)укарбамат (14,22 г, 68,43 ммоль), РІО» (2,50 г, 11,01 ммоль) і
ВИС (5 95, 2,50 г, 1,21 ммоль) в АСОН (250 мл) при кімнатній температурі. Суміш гідрували при 70 7С при тиску водню 15 атм протягом 24 годин. Коли реакція була завершена, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Нерозчинні тверді речовини в реакційній суміші відфільтровували й фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли за допомогою ОСМ (100 мл) і значення рН суміші доводили до 12 за допомогою розчину гідроксиду натрію (20 95). Одержану суміш екстрагували за допомогою ЮОСМ (3х100 мл) і органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням трет-бутил-М-(5-метилпіперидин-3-іл)укарбамату у вигляді ясно-коричневої твердої речовини (14,19 г, 97 90). МС: т/2-:215,2 МАНІ".
Трет-бутил-(ЗА, 55)-5-метилпіперидин-З-ілкарбамат. До розчину трет-бутил-М-(5- метилпіперидин-3-іл/укарбамату (11,70 г, 54,60 ммоль) в ацетоні (200 мл) додавали розчин (2Е,
З38)-2,3-біс|(4-метоксифеніл)карбонілокси|бутандіової кислоти (28,95 г, 69,19 ммоль) в ізопропанолі (13 мл) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі, відбувалося утворення осаду. Коли реакція була завершена, осаджені речовини збирали фільтруванням з одержанням білої твердої речовини, яку додавали до розчину карбонату калію (29,06 г, 210,27 ммоль) у воді (15 мл) порціями при 0 "С. Одержану суміш потім змішували з дихлорметаном (100 мл) при 0 "С і перемішували протягом 2,5 години при кімнатній температурі. Потім суміш екстрагували дихлорметаном (3х100 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням трет-бутил-М-(ЗВА, 55)-5-метилпіперидин-З-іл карбамату у вигляді білої твердої речовини (2,93 г, 25 905). МС: т/2-215,2 МАНІ".
Проміжна сполука 5: в8-хлорхіноксалін-5-карбонітрил сом сон шен Оті СсВОон я МО но опи МО» ке оон й о Мо
Є. 1. ВІН. чем, й К
Б) ка С г:
СОН; т пвось воює г Мвось С геичнунУ ОСЄМ, сей МЕ. ВОЮ шк
КІМН ПюМИ. ін ія 4-Хлор-2,3-динітробензойна кислота. При кімнатній температурі, НМОз (14,4 моль/л, 16 мл, 0,23 моль) додавали до розчину 4-хлор-2-нітробензойної кислоти (19,00 г, 94,52 ммоль) в Не5О4 (80 мл) по краплях протягом 30 хвилин. Одержаний розчин потім перемішували протягом 1 години при 130 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали в льодяну воду (300 мл). Значення рН одержаної суміші доводили до 7 за допомогою розчину гідроксиду натрію (6М). Суміш потім концентрували при зниженому тиску й нерозчинні тверді речовини відфільтровували із суміші, що залишилася. Значення рН фільтрату потім доводили до З за допомогою розчину хлористоводневої кислоти (М), відбувалося утворення осаду.
Осаджені речовини збирали фільтруванням і сушили в печі в умовах вакууму з одержанням 4- хлор-2,3-динітробензойної кислоти у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (4,8 г, неочищений продукт). МС: т/2-247,0 МАНІ". 2,3-Діаміно-4-хлорбензойна кислота. До розчину 4-хлор-2,3-динітробензойної кислоти (4,80 г, неочищена) в АСОН (80 мл) додавали залізний порошок (1000 мг, 3,58 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі.
Нерозчинні тверді речовини, присутні в реакційній суміші, відфільтровували й фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 2,3-діаміно-4-хлорбензойної кислоти у вигляді чорного масла (3,12 г, неочищений продукт). МС: т/2-186,9 МАНІ". 8-Хлорхіноксалін-о-карбонова кислота. розчину 2,3-діаміно-4-хлорбензойної кислоти (3,12 г, неочищена) в етанолі (40 мл) додавали розчин оксальдегіду в НгО (40 95, 14,4 моль/л, 20 мл,
Зо 0,2 9 моль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при 7 5 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли за допомогою
НгО (50 мл) і одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 8-хлорхіноксалін-5-карбонової кислоти у вигляді жовтого масла (1,70 г, неочищений продукт). МС: т/2-208,9 (МАНІ. 8-Хлорхіноксалін-о-карбонова кислота. 8-Хлорхіноксалін-5-карбонову кислоту (1,70 г, неочищена) додавали до тіоніл хлориду (30 мл, 0,39 моль) при кімнатній температурі.
Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при 60 "С. Коли реакція була завершена, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й залишок розбавляли за допомогою ОСМ (30 мл). Одержаний розчин охолоджували до 0 "С і додавали розчин МН.АОН (28 965, 14,8 моль/л, 20 мл, 0,30 моль) по краплях протягом 5 хвилин. Одержану суміш потім перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, реакційну суміш розбавляли за допомогою 20 мл НО і екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»25О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕАс у петролейному ефірі (0-50 95 градієнт), з одержанням 8-хлорхіноксалін-5-карбоксаміду у вигляді жовтого масла (1,20 г, б 95 для 4 стадій). МС: т/2-208,1 (МАНІ.
8-Хлорхіноксалін-о-карбонітрил. До розчину хлорхіноксалін-5-карбоксаміду (0,78 г, 3,77 ммоль) в М.М-диметилформаміді (10 мл) додавали РОСіз (4,00 г, 22,88 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при 60 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш гасили водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над
Ма»5О». Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕТОАс у петролейному ефірі (0-2 95 градієнт), з одержанням 8- хлорхіноксалін-о-карбонітрилу у вигляді не зовсім білої твердої речовини (555 мг, 78 95). МО: т/2-189,9 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 5 9,24 (с, 2Н), 8,48 (д, У-8,І Гц, 1Н), 8,23 (д, 9у-81 Гц, 1Н).
Проміжна сполука 6: 8-бромхіноксалін-5-карбонітрил ; В ви Ох бен М ча п мех мам с Мо вом р є т,
Ї я й МЕМ. ее Кк й СВ й Кк. -і ЕН, ще де вишу о ТВ мімн. Теми, ОМ її Ве 7 де он
У см ен ШИ р! жі СНО» а оон и а ИЙ: МВ ооо о ру вими Ї і і
Маса ЕК КР | К іо АсанНОМеСМ Ве нови ем окт чею, дк і У пт 5-Бром-8-метилхіноксалін. До розчину 5-метилхіноксаліну (9,50 г, 65,97 ммоль) в СНзСМ (80 мл) додавали 1-бромпіролідин-2,5-діон (27,00 г, 151,74 ммоль) при кімнатній температурі.
Одержаний розчин перемішували протягом 16 годин при 60 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й залишок розбавляли етилацетатом (500 мл). Нерозчинні тверді речовини в суміші відфільтровували й фільтрат промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»25О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 5-бром-8-метилхіноксаліну у вигляді коричневої твердої речовини (6,00 г, 41 95). МС: т/2-222,9 МАНІ". 5Б-Бром-8-(дибромметил)хіноксалін. До розчину 5-бром-8-метилхіноксаліну (6,00 г, 27,02 ммоль) в ССІ4 (200 мл) додавали МВ5 (19,23 г, 108,08 ммоль) і АІВМ (0,71 г, 4,32 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин потім перемішували протягом 16 годин при 80 с.
Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й залишок розбавляли етилацетатом (500 мл). Нерозчинні тверді речовини в суміші відфільтровували й потім фільтрат промивали насиченим сольовим розчином і сушили над
Ма2505. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією,
Зо елююючи за допомогою ЕІОАс у петролейному ефірі (0-5 95 градієнт), з одержанням 5-бром-8- (дибромметил)хіноксаліну у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (7,15 г, 70 965). МС: т/2-378,7
ІМ-АНІ". 8-Бромхіноксалін-5--карбальдегід. До розчину 5-бром-8-(дибромметил)ухіноксаліну (13,50 г, 35,71 ммоль) в етанолі (290 мл) додавали розчин АдМО»з (24,27 г, 142,86 ммоль) у воді (90 мл) по краплях при кімнатній температурі. Одержану суміш потім перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, реакційну суміш розбавляли за допомогою СНзСМ мл), відбувалося утворення осаду. Осад відфільтровували й фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 8-бромхіноксалін-о-карбальдегіду у вигляді жовтої твердої речовини (10,00 г, неочищений продукт). МС: т/2-236,8 (МАНІ. (Е)-8-бромхіноксалін-о-карбальдегіду оксим. До розчину 8-бромхіноксалін-5-карбальдегіду (10 г, неочищений) в етанолі (100 мл) додавали МаодАс (6,34 г, 73,42 ммоль) і МН2гОН.-НСІ (3,12 г, 42,65 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували протягом З годин при 7 0 "С. Коли реакція була завершена, нерозчинні тверді речовини, присутні в реакційній суміші, відфільтровували при 70 С і потім фільтрат охолоджували до 0 "С, відбувалося утворення осаду. Осаджені речовини збирали фільтруванням і сушили в печі з одержанням (Е)-М-|(8- бромхіноксалін-5-іл)уметиліденігідроксиламіну у вигляді жовтої твердої речовини (2,96 г, 33 95 для 2 стадій). МС: т/2-253,9 МАНІ".
8-Бромхіноксалін-5-карбонітрил. До розчину (Є)-м-(8-бромхіноксалін-5- ілуметиліденігідроксиламіну (3,47 г, 13,82 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) додавали СЩОАсС)» (577 мг, 3,18 ммоль) і оцтову кислоту (1,24 г, 20,73 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували протягом 15 годин при 8 8"С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ацетонітрилом (10 мл). Нерозчинні тверді речовини в суміші відфільтровували й фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕІОАс у петролейному ефірі (0-15 95 градієнт), з одержанням 8-бромхіноксалін-5-карбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини (1,22 г, 38 б).
МС: т/2-235,8 МАНІ.
Проміжна сполука 7: 5-бромхіназолін-8-карбонітрил шббаитем Ві» Адобоа ве МавоАШМ о кб зу ямою бою
ЕТ НО, ви ЕН шу т НЯ а М
З ее 5
ВВЕ мо
Ве в
ЧОМ МО я сб МЩОАСв АВОН я Бе
АСОМа ій Кк мес ит в о :
КК см | ! он х 8-Метил-ЗН-хіназолін-4-он. 2-Аміно-З3-метилбензойну кислоту (125 г, 0,820 моль), формамідинацетат (257 г, 2,46 моль) і формамід (32,5 мл, 0,8200 моль) змішували в 2-л круглодонній колбі, оснащеній механічною мішалкою. Реакційну суміш нагрівали при 180 С протягом З годин. Завершення реакції відслідковували за допомогою РХМС. Коли реакція завершувалася, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й розбавляли 2М розчином Маон (300 мл). Після перемішування при цій же температурі протягом 15 хвилин реакційну суміш нейтралізували 1,5М розчином НСІЇ. Твердий осад відфільтровували, промивали льодяною водою й сушили в умовах вакууму з одержанням 8-метил-ЗН-хіназолін-4- ону (125 г, 94 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 6 12,2 (шир.с, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,0 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,7 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,4 (т, 9У-7,6 Гц, 1Н), 2,5 (с,
ЗН); РХ/МС(ЕЗІ) 161 (М--Н). 4-Хлор-8-метилхіназолін. Оксихлорид фосфору мл) завантажували в 2-л круглодонну колбу в атмосфері азоту. Потім додавали 8-метилхіназолін-4(ЗН)-он (125 г) порціями. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 120 С протягом 12 годин. Завершення реакції відслідковували за допомогою ТШХ і РХМСОС. Коли реакція завершувалася, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й упарювали досуха при зниженому тиску. Одержаний
Зо залишок розчиняли в ЮСМ (500 мл) і повільно гасили в охолодженому льодом насиченому розчині К»аСОз при постійному перемішуванні. Потім органічний шар відокремлювали й промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію й концентрували в умовах вакууму з одержанням 4-хлор-8-метилхіназоліну (120 г, 86 95) у вигляді жовтої твердої речовини. Цю речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС: т/2-179/181 ІМ-ААНІ". 8-Метилхіназолін. До перемішуваного розчину 4-хлор-8-метилхіназоліну (120 г, 0,674 моль) в ОСМ (700 мл) в атмосфері азоту додавали п-толуолсульфонілгідразид (175,7 г, 0,943 моль) порціями. Реакційну суміш нагрівали при 45"С протягом 12 годин. Завершення реакції відслідковували за допомогою РХМС і ТШХ. Коли реакція завершувалася, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розчинник випарювали досуха, одержаний залишок розчиняли в ЕТОН (500 мл), додавали 5М розчин Маон (500 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом годин. Завершення реакції відслідковували за допомогою РХМС. Коли реакція завершувалася, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й екстрагували за допомогою МТВЕ (3х600 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію й концентрували в умовах вакууму.
Одержаний залишок очищали хроматографією з використанням нейтралізованого силікагелю
(60-420 меш) і елюювали сумішшю петролейний ефір/«етилацетат з одержанням 8- метилхіназоліну (60 г, 61 95) у вигляді низькоплавкої жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ5О-ав, м.ч.) 6 9,54 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 7,96 (дд, 9У-8,8, 8,1 Гц, 1Н), 7,87-7,84 (м, 1Н), 7,64 (д, 3-15,2 Гц, 1Н), 2, 67 (с, ЗН). 5-Бром-8-метилхіназолін. До перемішуваного розчину сульфату срібла (151,5 г, 0,486 моль) у концентрованій сірчаній кислоті (700 мл), додавали 8-метилхіназолін (50 г, 0,347 моль) порціями при 0 "С. Додавали по краплях бром (21,3 мл, 0,382 моль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакцію відслідковували за допомогою РХМС з регулярними інтервалами. Після закінчення 16 годин РХМС-аналіз показав 40 95 вихідної речовини, 7 95 ізомеру, 10 95 дибромсполуки й 40 95 продукту. Реакційну суміш гасили льодом, фільтрували й підлуговували розчином гідроксиду амонію. Водний шар екстрагували за допомогою МТВЕ (4х500 мл), промивали водою й насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над сульфатом натрію й концентрували в умовах вакууму.
Неочищену речовину очищали колонковою хроматографією з використанням нейтралізованого силікагелю (60-120 меш) і елюювали сумішшю петролейний ефір/етилацетат з одержанням 5- бром-8-метилхіназоліну (16 г, 20 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 6 9,59 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н), 7,92 (д, 9У-7,72 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9У-7,72 Гц, 1Н), 2,62 (с, ЗН); МС: т/2-223/225 |Ма-НІ". 5-Бром-8-дибромметилхіназолін. До перемішуваного розчину 5-бром-8-метилхіназоліну (53 г, 0,237 моль) в ССіх (800 мл) в атмосфері азоту додавали М-бромсукцинімід (94,1 г, 0,522 моль) з наступним додаванням АЇВМ (7,8 г, 0,048 моль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали при 90"С протягом 12 годин. Коли реакція завершувалася, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, відфільтровували й промивали за допомогою Ссі»х.
Фільтрат концентрували Й перекристалізовували З одержанням 5-бром-8- дибромметилхіназоліну (61 г, 67 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв, м.ч.) 6 9,73 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,44 (д, 9У-8,04 Гц, 1Н), 8,21 (д, У-8,04 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н). 5Б-Бромхіназолін-8-карбальдегід. До перемішуваного розчину 5-бром-8- дибромметилхіназоліну (110 г, неочищена суміш) в ацетоні (1 л) і воді (200 мл) додавали нітрат
Зо срібла (110 г) порціями при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Завершення реакції підтверджували за допомогою ТШХ. Реакційну суміш відфільтровували й фільтрат промивали 10 95 розчином МанНсо»з і екстрагували етилацетатом (3х500 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою й насиченим сольовим розчином.
Розчинник сушили над сульфатом натрію й концентрували в умовах вакууму з одержанням 5- бромхіназолін-Я-карбальдегіду. Цю речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 6 11,14 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 8,29 (д, 9-12,3 Гц, 2Н); МС: т/2-237/239 |МААНІ". 5Б-Бромхіназолін-8-карбонітрил. До перемішуваного розчину 5-бромхіназолін-8- карбальдегіду (25 г, 0,105 моль) в ОМЕ (125 мл), додавали гідроксиламін (7,3 г 0,105 моль) і триетиламін (89 мл, 0,633 моль) і ТзР (100 мл, 0,158 моль). Реакційну суміш нагрівали до 100 С протягом З годин. Реакцію відслідковували за допомогою "Н-ЯМР. Коли реакція завершувалася, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й гасили льодом. Реакційну суміш відфільтровували й фільтрат підлуговували бікарбонатом натрію й екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою й насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію й концентрували в умовах вакууму з одержанням 5- бромхіназолін-8-карбонітрилу (8 г, 32 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв, м.ч.) 5 9,80 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 8,55 (д, 9-7,9 Гц, 2Н), 8,27(д, У-7,8 Гц, 2Н); МС: т/2-232/234 |М-АНІ".
Проміжна сполука 8: 5-бромхінолін-8-карбонітрил
Ще Ве Ве ех «би 0 НОМНеНОЇ во СиАСю. ВСОМ вч ; ні й ни І ' сим й пня | ек з
Ат Асома ій "М месв, ! ї М іх ЕЕ ДИ ут ще ВамяУ, дюлтеаемівник, М В : еру ООН, МС хе, Зм І! он й 5Б-Бромхінолін-8-карбальдегіду оксим. Ацетат натрію (1,9 г; 23,3 ммоль), 5-бромхінолін-8- карбальдегід (5,0 г; 21,2 ммоль) і гідроксиламіну гідрохлорид (1,6 г; 23,3 ммоль) додавали в абсолютний етанол (50 мл). Бежеву суспензію нагрівали при 70 "С протягом З годин і реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури. Після додавання води (25 мл) бежеву суспензію концентрували при зниженому тиску до 30 мл. До бежевої суспензії додавали воду (25 мл), трет-бутилметиловий ефір (12 мл) і гептан (12 мл), суміш перемішували протягом 5 хвилин і концентрували при зниженому тиску до 30 мл. До бежевої суспензії додавали воду (25 мл), суміш охолоджували до 0 "с їі додавали ІМ водний розчин гідроксиду натрію (2 мл). Бежеву суспензію перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин і фільтрували.
Тверду речовину промивали водою й сушили у вакуумі з одержанням 5-бромхінолін-8- карбальдегіду оксиму (5,20 г; 94 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ5О-ав) 6 11,61 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 9,03 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,54 (дд, У-8,6, 1,6 Гц, 1Н), 8,08 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н); МС: т/2-5251 МАНІ". 5Б-Бромхінолін-8-карбонітрил. До суміші 5-бромхінолін-8-карбальдегіду оксиму (5,1 г; 20,3 ммоль) і ацетату міді(Ії) моногідрату (81,1 мг; 0,41 ммоль) у безводному ацетонітрилі (40 мл) додавали оцтову кислоту (1,4 мл; 24,4 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 1 дня. Коричневий розчин охолоджували й додавали воду (40 мл). Бежеву суспензію концентрували при зниженому тиску й до бежевої суспензії додавали воду (30 мл). Суміш охолоджували до 0 "С і додавали ІМ водний розчин гідроксиду натрію (25 мл). Бежеву суспензію перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин фільтрували. Коричневу тверду речовину очищали перекристалізацією в хлороформі й гексані з одержанням 5-бромхінолін-8-карбонітрилу (1,22 г; 26 95) у вигляді кремової твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 6 9,13 (дд, 9У-4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,61 (дд, У-8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,98 (д, 9У-7,8
Гц, 1Н), 7,92 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,66 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н); МС: т/2-234 МАНІ".
Проміжна сполука 9: 5-бром-8-трифторметилхіназолін г. Й - па Ве п Нм МН. А ж
Х Е , коли ту "ор меск, Ї
Щг о ба. хожоатвня, ЗАЕТТЕ й 5-Бром-8-трифторметилхіназолін. До розчину 6-бром-2-фтор-3- (трифторметил)бензальдегіду (1,0 г; 3,69 ммоль) і формамідину гідрохлориду (594 мг; 7,38 ммоль) у безводному ацетонітрилі (30 мл) додавали карбонат калію (1,8 г; 12,9 ммоль) і
Зо молекулярні сита 4А (650 мг). Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Одержану суспензію охолоджували, фільтрували на целіті, тверді речовини промивали ацетонітрилом і фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на колонці Ригібіа5п (40 г, 15 мкм), елююючи гексаном і етилацетатом, з одержанням 5-бром-8-трифторметилхіназоліну (222 мг, 22 95) у вигляді ясно- жовтої твердої речовини. МС: т/2-277 |МаНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв, м.ч.) 6 9,81 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 8,35 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 8,24 (д, У-8,0 Гц, 1Н).
Проміжна сполука 10: 5-бром-8-метил-/1, 7|Інафтиридин
Ве ВЕ ов, | титьЕЮем І ово, що МУ сормана хрмслюва М т
ТС ол 5Б-Бром-8-метил-|1,7|нафтиридин. До суміші 5-бром-2-метилпіридин-З-іламіну (3,00 г; 16,0 ммоль), гліцерину (4,7 мл; 64,1 ммоль), сульфату заліза(ІІ) гептагідрату (892 мг; 3,2 ммоль) додавали сірчану кислоту (5,6 мл; 96,2 ммоль) по краплях. Одержану суміш нагрівали при 120 "С протягом ночі (0/п). Реакційну суміш обробляли льодом, 2М розчином гідроксиду натрію, етилацетатом і дихлорметаном. Після фільтрування для видалення темно-коричневої твердої речовини органічний шар відокремлювали й промивали насиченим сольовим розчином, сушили й концентрували. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, елююючи етилацетатом і гексаном, з одержанням 5-бром-8-метил-(1,7|Інафтиридину (470 мг, 13 965). МС:
т/2-224 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 9,14 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,50 (дд, 98,6, 1,6 Гу, 1Н), 7,96 (дд, 9У-8,5, 4,1 Гц, 1Н), 2,95 (с, ЗН).
Приклад 1. Синтез сполуки 1 (М-(2-(діетиламіно)етил)-1-(1,8-нафтиридин-4-іл)/піперидин-4- карбоксамід) с С т с : Кк
У у ба КЗ и ї Ух Жди М Хлутт в ху
Ві ні МН ях я му ран шк с
ОО ЕК ВюН со ШОН Он аКо У НАТЕЯНЕА: б в УШИ почи, дн МЕ. КІМН. пе, дн
Спогів ОК -х я бпосіб Її Я ебоя бповів 50 х М Кк Го Ми ви
Спосіб Н
Етил-1-(1,8-нафтиридин-4-ілупіперидин-4-карбоксилат. в 25-мл реакційній пробірці, етилпіперидин-4-карбоксилат (157 мг, 1,00 ммоль) і БІЕА (153 мг, 1,18 ммоль) додавали до розчину 4-бром-1,8-нафтиридину (190 мг, 0,91 ммоль) в етанолі (10 мл) при кімнатній температурі. Пробірку герметично закривали й реакційну суміш нагрівали до 100"сС і перемішували протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) і одержану суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (3х50 мл).
Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма5О»х.
Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 1-(1,8-нафтиридин-4-іл)/піперидин-4- карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини (211 мг, 81 Об). (Примітка: у Способі як розчинник також можна використовувати ацетонітрил, ОМ5О або
ММР замість ЕН, і температура реакції може бути в діапазоні від 95 "С до 130 С)
Спосіб 1-11,8-Нафтиридин-4-іл)піперидин-4-карбонова кислота. До розчину етил-1-(1,8-нафтиридин- 4-іл)упіперидин-4-карбоксилату (210 мг, 0,74 ммоль) в етанолі (9 мл) додавали гідроксид натрію (147 мг, 3,67 ммоль) і воду (3 мл) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували протягом З годин при 50 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (10 мл). Значення рН одержаної суміші доводили до 5 розчином НСІ (ЗМ).
Суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (3х50 мл) і органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 1-(1,8-нафтиридин-4-іл)піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини (170 мг, 90 95).
Зо (Примітка: у Способі | гідроксид натрію також можна замінити гідроксидом літію, як розчинник також можна використовувати метанол або суміш метанолу й ТНЕ замість етанолу, і температура реакції може бути в діапазоні від кімнатної температури до 50 "С)
Спосіб У
М-(2-(діетиламіно)етил)-1-(1,8-нафтиридин-4-іл)іпіперидин-4-карбоксамід. розчину /-1-(1,8- нафтиридин-4-іл)/піперидин-4-карбонової кислоти (114 мг, 0,44 ммоль) в М.М-диметилформаміді (5 мл) додавали (2-аміноетил)дієтиламін (103 мг, 0,89 ммоль), ОІЕА (286 мг, 2,21 ммоль) і НАТО (177 мг, 0,46 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (10 мл). Одержану суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (3х50 мл) і органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма2504. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка ХВгідде ВЕНІЗО Ргер С18 ОВО, 19х150 мм, 5 мкм, 13 нм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНаАНСО»), 10-50 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. М- (г-(діетиламіно)етилі|-1-(1,8-нафтиридин-4-іл)піперидин-4-карбоксамід одержували у вигляді жовтого сиропу (2 9 мг, 17 Убв).
Сполука 1: ВЕРХ: чистота 94,5 95, КТ-0,80 хв. МС: т/2-356,2 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц,
СОФІ», м.ч.) 6 9,06 (дд, 9У-4,2, 2,0 Гц, 1Н), 8,92 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 8,38 (дд, У-8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,43 (дд, У-8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-5,1 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 3,72-3,60 (м, 2Н), 3,54-3,35 (м, 2Н), 3,01-2,86 (м, 2Н), 2,66 (д, 9-81 Гц, 6Н), 2,50-2,30 (м, 1Н), 2,21-2,00 (м, 4Н), 1,20-1, 00 (м, 6Н).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом:
Сполука 2 ((4-(діетиламіно)піперидин-1-іл)(1-(піридо(|2,3-б|піразин-8-іл)/піперидин-4- іл)метанон): з 8-хлорпіридо|2,3-б|Іпіразину, етилпіперидин-4-карбоксилату і М, М- діетилпіперидин-4-аміну. ВЕРХ: чистота 96,5 95, КТ-1,18 хв. МС: пт/2-397,І МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГу, ОМ50-ав, м.ч.) 6 8,97 (д, У-1,7 Гц, 1Н), 8,81 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,69 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 7,04 (д,
3-5,5 Гц, 1Н), 4,42 (д, 9У-12,3 Гц, ЗН), 4,05 (д, У-13,6 Гц, 1Н), 3,25-3,10 (м, 2Н), 3,06-2,93 (м, 2Н), 2,74-2,65 (м, 1Н), 2,55-2,45 (м, 5Н), 1,85-1,60 (м, 6Н), 1,40-1,10 (м, 2Н), 1,00-0,90 (м, 6Н).
Сполука 414 ((2-(2,6-диметилпіперидин-1-іл)-етил|-амід 1-(8-ціанохінолін-5-іл)-піперидин-4- карбонової кислоти): з бромхінолін-8-карбонітрилу, етилпіперидин-4-карбоксилату і 2-(3,5- диметилпіперидин-1-іл)у-етиламіну. ВЕРХ: чистота 95,7 95, ЕТ-2,60 хв. МС: т/2-420 МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4, м.ч.) 6 9,05 (дд, 9-42, 1,7 Гу, 1Н), 8,45 (дд, 9У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,49 (дд, У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, 98,0 Гц, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 3,53 (дт, 9У-12,9, 3,0 Гц, 2Н), 3,39 (кв., У-5,6 Гц, 2Н), 2,90 (тд, 9У-11,9, 2,68 Гц, 2Н), 2,79 (д, 9У-10,2 Гц, 2Н), 2,48 (т, 3-6,0 Гц, 2Н), 2,35 (тт, У-11,1, 4,2 Гц, 1Н), 2,13 (дкв., 9У-12,2, 11,2, 3,8 Гц, 2Н), 2,04 (дд, 9У-13,2, 103,7 Гц, 2Н), 1,81-1,56 (м, ЗН), 1,51 (т, У-10,8 Гц, 2Н), 0,87 (д, У-6,5 Гц, 6Н), 0,56 (кв., У-1І, 8 Гц, 1Н).
Сполука 415 ((2-диметиламіноетил)-амід 1-(8-ціанохінолін-5-іл)у-піперидин-4-карбонової кислоти): З 5-бромхінолін-8-карбонітрилу, етилпіперидин-4-карбоксилату і аміноетил)диметиламіну. ВЕРХ: чистота 97,8 95, КТ-1,84 хв. МС: т/2-352 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, хлороформ-4, м.ч.) 6 9,05 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,45 (дд, 9-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9-7,9
Гц, 1ТН), 7,49 (дд, У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 3,53 (дт, 9У-12,0, 2,8 Гц, 2Н), 3,37 (кв., У-6,1, 4,9 Гц, 2Н), 2,89 (тд, 9У-12,0, 2,7 Гц, 2Н), 2,49-2,40 (м, 2Н), 2,36 (тт, 9У-11, 2, 4,1 Гц, 1Н), 2,25 (с, 6Н), 2,14 (дкв., У-12,3, 11,4, 3,68 Гц, 2Н), 2,08-1,98 (м, 2Н).
Сполука 416 (2-(етилметиламіно)-етил|-амід 1-(8-ціанохінолін-5-іл)-піперидин-4-карбонової кислоти): 3 5-бромхінолін-8-карбонітрилу, етилпіперидин-4-карбоксилату і (2-аміноетил) (етил)уметиламіну. ВЕРХ: чистота »99 95, ЕТ-1,94 хв. МС: т/2-366 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-й, м.ч.) 5 9,05 (дд, 4-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,45 (дд, У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,49 (дд, У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 3,53 (дт, 9У-12,0,2,7 Гц, 2Н), 3,37 (кв., У-5,3 Гц, 2Н), 2,89 (тд, 9-11, 9, 2,7 Гц, 2Н), 2,55-2,41 (м, 4Н), 2,35 (тт, 9У-11,2, 4,2 Гц, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 2,13 (дкв., У-12,2, 11,3, 3,8 Гц, 2Н), 2,08-1,99 (м, 2Н), 1,07 (т, У-7,1 Гц, ЗН).
Сполука 419 ((2-морфолін-4-ілетил)-амід 1-(8-ціанохінолін-5-іл)у-піперидин-4-карбонової кислоти): З 5-бромхінолін-8-карбонітрилу, етилпіперидин-4-карбоксилату і 4-(2- аміноетилуморфоліну. ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-1,92 хв. МС: т/2-394 (МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 9,06 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,45 (дд, 9У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9У-8,0
Коо) Гц, 1Н), 7,49 (дд, 9-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 3,73 (т, У-4,7 Гц, 4Н), 3,54 (д, 9-12,2 Гц, 2Н), 3,41 (кв., У-5,6 Гц, 2Н), 2,91 (тд, 9-11, 9, 2,7 Гц, 2Н), 2,53 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 2,48 (т, У-4,7 Гу, 4Н), 2,36 (тт, 9-11, 2, 4,2 Гц, 1Н), 2,14 (дкв., 9У-12,2, 11,4, 3,8 Гц, 2Н), 2,08-1,98 (м, 2Н).
Сполука 420 ((2-диметиламіно-1-метилетил)-амід 1-(8-ціанохінолін-5-іл)-піперидин-4- карбонової кислоти): бромхінолін-8-карбонітрилу, етилпіперидин-4-карбоксилату і нйн1- диметиламіно-2-пропіламіну. ВЕРХ: чистота »99 95, 2Т-2,06 хв. МС: т/2-366 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-й, м.ч.) 5 9,06 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,46 (дд, 9У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,02 (д, 3-8,0 Гц, 1Н), 7,50 (дд, У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,06 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 3,96 (дкв., 9У-9,5, 5,9
Гц, 1Н), 3,54 (д, 9У-12,2 Гц, 2Н), 2,90 (тд, 9-11, 9, 2,8 Гц, 2Н), 2,44-2,29 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 2,23- 2,08 (м, ЗН), 2,09-1,99 (м, 2Н), 1,23 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 421 ((2-(4-метилпіперазин-1-іл)-етил|-амід 1-(8-ціанохінолін-5-іл)-піперидин-4- карбонової кислоти): з 5-бромхінолін-8-карбонітрилу, етилпіперидин-4-карбоксилату і 2-(4- метилпіперазин-1-іл)у-етиламіну. ВЕРХ: чистота 89,1 95, КТ-1,83 хв. МС: т/2-407 |МАНІ». "Н-
ЯМР (400 МГц, хлорофом-4й, м.ч.) 5 9,06 (дд, уУ-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,45 (дд, 9У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,02 (д, 28,0 Гц, 1Н), 7,49 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 3,54 (д, 9-12,3
Гц, 2Н), 3,40 (кв., У-5,5 Гц, 2Н), 2,91 (тд, 9-11, 9, 2,7 Гц, 2Н), 2,54 (т, У-6,0 Гц, 4Н), 2,47 (с, 4Н), 2,36 (ддд, 9-11, 3, 7,0, 4,2 Гц, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 2,13 (дкв., У-12,1, 11,3, 3,68 Гц, 2Н), 2,07-2,01 (м, 2Н).
Сполука 422 ((2-піролідин-1-ілетил)-амід 1-(8-ціанохінолін-5-іл)у-піперидин-4-карбонової кислоти): З Б-бромхінолін-8-карбонітрилу, етилпіперидин-4-карбоксилату і М-(2- аміноетил)піролідину. ВЕРХ: чистота »99 95, ВТ-2,05 хв. МС: т/2-378 МАНІ". "'ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-й, м.ч.) 5 9,05 (дд, 4-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,45 (дд, У-8,5, 1,8 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,49 (дд, У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 3,53 (дт, 9У-12,1, 2,68 Гц, 2Н), 3,40 (кв., У-5,4 Гц, 2Н), 2,89 (тд, 9У-12,0, 2,6 Гц, 2Н), 2,67-2,59 (м, 2Н), 2,58-2,45 (м, АН), 2,36 (тт, уУЕ11, 3,41 Гц, 1Н), 2,14 (дкв., 9У-12,3, 11,5, 3,9 Гц, 2Н), 2,03 (дд, 912,8, 3,1 Гц, 2Н), 1,87-1,74 (м,
АН).
Сполука 427 ((2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-етил|-амід 1-(8-ціанохінолін-5-іл)-піперидин-4- карбонової кислоти): бромхінолін-8-карбонітрилу, етилпіперидин-4-карбоксилату і 2-(44- дифторпіперидин-1-іл)/етиламіну. ВЕРХ: чистота 95, КТ-2,23 хв. МС: т/2-428 МАНІ". "ЯМР (400 60 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 5 9,05 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,44 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9-8,0
Гу, 1Н), 7,49 (дд, У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, У-8,0 Гу, 1Н), 6,07-5,96 (м, 1Н), 3,54 (ддт, 9-11, 9, 4,1, 2,0 Гу, 2Н), 3,41 (кв., У-5,6 Гц, 2Н), 2,90 (тд, 9У-12,0, 2,6 Гц, 2Н), 2,67-2,48 (м, 6Н), 2,35 (тт,
У-11,2,41 Гц, 1Н), 2,14 (дкв., 9У-12,3, 11,4, 3,68 Гц, 2Н), 2,07-1,91 (м, 6Н).
Сполука 433 ((1-метилпіролідин-2-ілметил)-амід 1-(8-ціанохінолін-5-іл)-піперидин-4- карбонової кислоти): 5-бромхінолін-8-карбонітрилу, етилпіперидин-4-карбоксилату іш (1- метилпіролідин-2-ілуметанаміну. ВЕРХ: чистота 98,9 95, ВТ-2,01 хв. МС: т/2-378 |МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4, м.ч.) 6 9,06 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,45 (дд, 9У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,49 (дд, У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 3,65 (ддд, 9-13,8, 7,8, 2,5 Гц, 1Н), 3,59-3,48 (м, 2Н), 3,13 (ддд, 9У-13,7, 4,2, 2,3 Гц, 1Н), 3,07 (т, 9У-27,8 Гц, 1Н), 2,90 (тт, У-12,І, 3,6 Гц, 2Н), 2,42-2,35 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,25 (кв., У-8,9 Гц, 1Н), 2,21-2,08 (м, 2Н), 2,04 (дд, 9У-13,4, 3,68 Гц, 2Н), 1,97-1,83 (м, 1Н), 1,81-1,66 (м, 2Н), 1,65-1,50 (м, 2Н).
Сполука 434 ((1-циклопропілметилпіролідин-3-іл)-амід 1-(8-ціанохінолін-5-іл)-піперидин-4- карбонової кислоти): з 5-бромхінолін-8-карбонітрилу, етилпіперидин-4-карбоксилату і 1- (циклопропілметил)піролідин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 96,6 96, КТ-2,18 хв. МС: т/2-404 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ай, м.ч.) 5 9,05 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,44 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 9-86, 4,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 4,51 (тддд, 3-8,4, 6,3, 3,7, 2,3 Гц, 1Н), 3,53 (дт, 9-11, 9, 2,6 Гц, 2Н), 3,05 (тд, 9У-8,8, 3,4 Гц, 1Н), 2,88 (тд,
У11, 9, 2,7 Гц, 2Н), 2,80 (дд, 9У-10,1, 2,6 Гц, 1Н), 2,54 (дд, 9-10, 6,4 Гц, 1Н), 2,43-2,20 (м, 5Н), 2,12 (дкв., У-12,0, 11,5, 3,68 Гц, 2Н), 2,06-1,97 (м, 2Н), 1,65 (дтт, 9-11, 5, 7,4, 3,2 Гу, 1Н), 0,94-0,85 (м, 1Н), 0,53 (ддд, у-8,0, 5,5, 4,2 Гц, 2Н), 0,19-0,07 (м, 2Н).
Сполука 435 ((П1-(8-ціанохінолін-5-іл)-піперидин-4-ілметил|-амід (5)-1-етилпіролідин-2- карбонової кислоти): з 5-бромхінолін-8-карбонітрилу, етилпіперидин-4-карбоксилату і 1-етил-1- проліну. ВЕРХ: чистота »99 95, ВТ-2,21 хв. МС: т/2-392 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ- й, м.ч.) 6 9,05 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,41 (дд, 9У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,47 (дд, У-8,6, 4,2 Гу, 1Н), 7,04 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 3,50 (д, 9У-12,0 Гц, 2Н), 3,38-3,23 (м, 2Н), 3,19 (тд, У-6,9, 3,4 Гц, 1Н), 3,08 (дд, 9У-10,3, 4,4 Гц, 1Н), 2,86 (тт, 9-11, 9, 2,9 Гц, 2Н), 2,68 (дкв., 912,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,52 (дкв., 92121, 7,1 Гу, 1Н), 2,34 (ддд, У-10,5,9,1, 6,2 Гц, 1Н), 2,19 (дтд, уУ-12,8,10,2, 7,8 Гц, 1Н), 1,98-1,67 (м, 6Н), 1,62 (дкв., У-12,2, 4,2 Гц, 2Н), 1,10 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Сполука 439 ((2-азетидин-1-ілетил)-амід 1-(8-ціанохінолін-5-іл)-піперидин-4-карбонової
Зо кислоти): з 5-бромхінолін-8-карбонітрилу, етилпіперидин-4-карбоксилату і 2-(азетидин-1-іл)етан- 1-аміну. ВЕРХ: чистота »99 95, ЕТ-1,89 хв. МС: т/2-364 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ- а, м.ч.) 6 9,05 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,45 (дд, 9У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 3-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 3,53 (дт, У-12,3, 2,6 Гц, 2Н), 3,31-3,15 (м, бН), 2,88 (тд, 9-11, 9, 2,7 Гц, 2Н), 2,55 (дд, 96,3, 5,3 Гц, 2Н), 2,34 (тт, 9211, 2, 4,1 Гц, 1Н), 2,22- 1,98 (м, 6Н).
Сполука 440 ((2-піперидин-1-ілетил)-амід 1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-піперидин-4-карбонової кислоти): бромхіноксалін-5-карбонітрилу, етилпіперидин-4-карбоксилату і 1-(2-аміноетил)піперидину.
ВЕРХ: чистота 299 95, ЕТ-1,96 хв. МС: т/2-393 МАНІ". "'ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 8,95 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,83 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,00 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 4,23 (дт, 9У-12,4, 2,8 Гц, 1Н), 3,35 (тд, 9У-6,0, 4,8 Гц, 2Н), 3,12 (ддд, У-12,4,10,2, 3,9 Гц, 2Н), 2,50-2,30 (м, 7Н), 2,16-1,99 (м, ЗН), 1,58 (п, У-5,5 Гц, 4Н), 1,46 (кв., У-6,1 Гц, 2Н).
Сполука 454 (4-(А-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-піперазин-1-іл|-М,М-диметил-4-оксобутирамід): з 8- бромхіноксалін-5-карбонітрилу, 1-рос-піперазину і М,М-диметилсукцинамової кислоти. ВЕРХ: чистота »99 95, ЕТ-2,13 хв. МС: т/2-367 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 8,98 (д, 3-1, 8 Гу, 1Н), 8,85 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,03 (д, 9У-8,2 Гу, 1Н), 7,05 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 3,93 (т, У-5,2
Гц, 2Н), 3,87 (т, 9-51 Гц, 2Н), 3,69 (т, У-5,1 Гц, 2Н), 3,58 (т, У-5,2 Гц, 2Н), 3,08 (с, ЗН), 2,96 (с,
ЗН), 2,83-2,66 (м, 4Н).
Сполука 456 ((2-діеєтиламіноетил)-амід 1-(8-фторпіридо|3,4-б|піразин-5-іл)-піперидин-4- карбонової кислоти): з 5-хлор-8-фторпіридої|З3,4-б|піразину, етилпіперидин-4-карбоксилату і М, М- діеєтилетилендіаміну. ВЕРХ: чистота »99 95, ЕТ-1,38 хв. МС: т/2-376 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 5 8,95 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,80 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,22 (д, 9-1, З Гц, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,83-4,72 (м, 2Н), 3,36-3,26 (м, 2Н), 3,20-3,07 (м, 2Н), 2,59-2,48 (м, 6Н), 2,48-2,37 (м, 1Н), 2,04-1,89 (м, 4Н), 1, 02 (т, 9-7, 1 Гц, 6Н).
Приклад 2. Синтез сполуки З (1-(1-метил-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-іл)-М-(2-(піперидин- 1-іл)етил)піперидин-4-карбоксамід)
не зву М ее М Ше в т Мк "в Ще шню ща ш- Тсяй 7 ше й | мессесою |) й вщетом, Є М мов м ех
ММ позі Кк ша ше і
Спосіб К 1-(1-Метил-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-М-(2-(піперидин-1-іл)уетил)піперидин-4- карбоксамід. При 0 С до розчину М- (2-(піперидин-1-іл)етилі|-1-/1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперидин-4-карбоксаміду (67 мг, 0,19 ммоль) в ацетоні (5 мл) додавали Меї (53 мг, 0,37 ммоль) і С520Оз (100 мг, 0,31 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом 1,5 години при 0 "С. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (10 мл). Одержану суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (3х30 мл) органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО
Ргер-колонка, 5 мкм, 19х250 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО»), 10- 2390 градієнт за хв.; детектор УФ 254. 1-(1-Метил-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-іл(|-М-(2- (піперидин-1-іл)етил|піперидин-4-карбоксамід одержували у вигляді не зовсім білої твердої речовини (7 мг, 10 95).
Сполука 3: ВЕРХ: чистота 99,1 95, 2Т-0,81 хв. МС: т/2-372,2 МАНІ Н-ЯМР (300 МГц,
СОФІ», м.ч.) 5 8,38 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,76 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н), 4,04 (с, ЗН), 3,42-3,23 (м, 4Н), 2,60-2,30 (м, 7Н), 2,10-1,40 (м, ТОН).
Приклад 3. Синтез сполуки 4 (М,М-діетил-1-(1-(піридо 1(2,3-Б|піразин-8-іл)піперидин-4- іл)уметил)піперидин-4-амін)
Же мя шк ши с щі У Ж шк, ж Б и
То ще СНЖА, ВН ООЮ Її є тка БеМ. й Є сЖАОМКЕОВКЄ 1. в шу поет кіш. емо ком че
Спосіб В ей Спосіб 5 чу Спосіб М ше ваний (1-«Піридо|2,3-б|Іпіразин-8-іл)/піперидин-4-ілуметанол. (Піридо/2,3-б|Іпіразин-8-іл)піперидин-4-іл)уметанол одержували з 8-хлорпіридо(2,3-б|піразину піперидин-4-ілметанолу з використанням Способу Н. (1-ІПіридо|2,3-Б|піразин-8-іл|піперидин-4- іл)уметанол одержували у вигляді жовтої твердої речовини (275 мг, 89 95).
Спосіб І (1-«Піридо|2,3-б|Іпіразин-в-іл)/піперидин-4-ілуметилметансульфонат. До розчину (1-
Зо Іпіридо|2,3-Б|піразин-8-іл|Іпіперидин-4-іл)уметанолу (250 мг, 1,02 ммоль) і триетиламіну (155 мг, 1,53 ммоль) у дихлорметані (15 мл) додавали метилсульфонілхлорид (152 мг, 1,33 ммоль) декількома партіями при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (20 мл). Одержану суміш екстрагували дихлорметаном (3х40 мл) і органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням (1-Іпіридо(2,3-б|піразин-8-іл|піперидин-4- іл)уметилметансульфонату у вигляді коричневої твердої речовини (300 мг, 91 95). МС: т/27-323,1
ІМ-АНІ..
Спосіб М
М,М-діетил-1-((1-(піридо(2,3-б|піразин-8-іл)/піперидин-4-іл)уметил)піперидин-4-амін. До розчину (1-Іпіридо(2,3-б|Іпіразин-8-іл| піперидин-4-іл) метилметансульфонату (170 мг, 0,53 ммоль) в М,М-диметилформаміді (5 мл) додавали М,М-діетилпіперидин-4-амін (330 мг, 2,11 ммоль) і ОІЕА (136 мг, 1,05 ммоль, 2,00 екв.) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 8 годин при 80 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш гасили водою (10 мл) і екстрагували за допомогою ЮОСМ (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде ВЕНІЗО Ргер С18 ОВО, 19х150 мм, 5 мкм, 13 нм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО»), 10-23 95 градієнт за 18 хв.; детектор УФ 254 нм.
М,М-діетил-1-((1-(піридо|2,3-б|Іпіразин-8-іл|піперидин-4-іл)уметил|піперидин-4-амін одержували у вигляді коричневої твердої речовини (47 мг, 23 95). (Примітка: температура реакції в Способі М може бути в діапазоні від 80 "С до 130 "С)
Сполука 4: ВЕРХ: чистота 97,6 95, ЕТ-0,73 хв. МС: т/2-383,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв, м.ч.) 6 8,96 (д, 9-1, 7 Гц, 1Н), 8,80 (д, 9-1, 7 Гц, 1Н), 8,67 (д, У-5,4 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 4,39 (д, 9У-12,5 Гц, 2Н), 3,11-3,00 (м, 2Н), 2,85 (д, 9-11, 1 Гц, 2Н), 2,49-2,31 (м, 5Н), 2,13 (д, 9У-6,7 Гц, 2Н), 1,88-1,76 (м, 5Н), 1,61 (д, 9У-12,0 Гц, 2Н), 1,45-1,21 (м, 4Н), 0,95-0, 85 (м, бН).
Приклад 4. Синтез сполуки 5 (М,М-діетил-1-((1-(хінолін-4-іл)/піперидин-4-іл)уметил)піперидин- 4-амін) г Ше пай - ен зно ЩІ Шк лк Млин ще
Її еко БЕК ВОМ ОАЕ ї УБА ВОМ. ї себо, Месмонно
БО І сь гою хм овіМИ. Є. го | че
Спосіб В і ру й Свосіб ї Зоо й Спосіб М оо ше
ЗК и й во Ї йо й сх ат (1-«Хінолін-4-іл)упіперидин-4-ілуметилметансульфонат. (1-«Хінолін-4-іл)піперидин-4- іл)уметилметансульфонат одержували з 4-хлорхіноліну, піперидин-4-ілметанолу (й метансульфонілхлориду з використанням Способу НН і ГГ. (1-(Хінолін-4-іл)/упіперидин-4- іліметилметансульфонат одержували у вигляді жовтої твердої речовини (550 мг, неочищений продукт). МС: т/2-321,0 МАНІ".
Спосіб М
М,М-діетил-1-((1-(хінолін-4-іл)у піперидин-4-іл) метил) -піперидин-4-амін. До розчину (1- (хінолін-4-іл/піперидин-4-іл|метилметансульфонату (450 мг, неочищений) в ацетонітрилі (8 мл) додавали М,М-діетилпіперидин-4-амін (209 мг, 1,34 ммоль) і С52СОз (651 мг, 2,00 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували протягом ночі при 8 0". Після
Зо охолодження до кімнатної температури реакційну суміш гасили водою (10 мл) і екстрагували за допомогою ОСМ (3х40 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5Ох4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х250 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНаАНСО:»), 15-60 95 градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. М, М-діетил-1-((1-(хінолін-4-іл)/піперидин-4-іл)метил)-піперидин-4-амін одержували у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (40 мг, 15 95 для З стадій). (Примітка: у Способі М як розчинник також можна використовувати ОМЕ замість ацетонітрилу, і температура реакції може бути в діапазоні від 60 "С до 130 "С)
Сполука 5: ВЕРХ: чистота 99,7 95, КЕТ-0,53 хв. МС: т/2-381,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц,
СОФІ», м.ч.) 5 8,70 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 8,08-7,94 (м, 2Н), 7,70-7,55 (м, 1Н), 7,50-7 40 (м, 1Н), 6,82 (д, 9-5,0 Гц, 1Н), 3,62 (д, 9У-12,0 Гц, 2Н), 2,97 (д, 9-11, 5 Гц, 2Н), 2,81 (дд, У-12,8, 10,6 Гц, 2Н), 2,78- 2,48 (м, 5Н), 2,27 (д, У9-7,0 Гц, 2Н), 2,00-1,40 (м, 1Н), 1,20-1,00 (м, 6Н).
Приклад 5. Синтез сполуки 6 (4-(4-(2-(піперидин-1-іл)етокси)метил)піперидин-1-іл)хінолон) 3 не, ето й и ж сш ке хе ш ШШ и Ме
С и пен - щ и
К ман, ОМ, Й ки З ВІН. чем. ву а з й Єпосів 0 Її ої А
ЩО МОЯ
Спосіб О 4-(4-(2-(Піперидин-1-іл)етокси)метил)піперидин-1-іл). До розчину (|1-(хінолін-4-іл)упіперидин- 4-іл|Іметанолу (190 мг, 0,78 ммоль) в М,М-диметилформаміді (20 мл) додавали гідрид натрію (59 мг, 2,4 8 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суспензію перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі й потім додавали 1-(2-хлоретил)піперидину гідрохлорид (304 мг, 1,65 ммоль). Реакційну суміш перемішували ще протягом 20 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (10 мл).
Одержану суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (3х50 мл) і органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»25О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка,
ХВіїдде С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х250 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л. МНАНСО:»), 41-50 95 градієнт за 9 хв.; детектор УФ 254 нм. 4-(4-(2-(Піперидин-1- іл)етокси)метил)піперидин-1-іл)хінолін одержували у вигляді не зовсім білої твердої речовини (35 мг, 13 95).
Сполука 6: ВЕРХ: чистота 98,9 95, ЕТ-1,17 хв. МС: т/2-354,2 |МАНІ". "'ЯМР (300 МГц, СОС», м.ч.) 6 8,70 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 8,06-7,96 (м, 2Н), 7,70-7,60 (м, 1Н), 7,50-7,40 (м, 1Н), 6,83 (д, 9У-5,0
Гц, 1Н), 3,69-3,56 (м, 4Н), 3,41 (д, У-6,0 Гц, 2Н), 2,90-2,75 (м, 2Н), 2,70-2,30 (м, 6Н), 2,00-1,35 (м, 11н).
Приклад б. Синтез сполуки 7 (2-морфоліно-М-((1-(хінолін-4-іл)піперидин-4- іл)уметил)етанамін) 0 Од! Ос ен о, шк | ! ї тут м тися м" : еф і, ЧОН, Н. ), х х /
ТЯ 000 О1БА ВН, ТОфбС АХ ЕН, Но, БОС
М і фу У Ї ер тЕ
Спосіб Н в ж Спосіб ї Її я - н Н
ОМ дет, : рн ки й ва
М о Ге: о дн ч- й ВН в ТНЕ й т
МАТИ, СІКА, М ТНЕ, 8550 Я
ОМЕ. кімн. темп,
Спосіб 0 - А Спосіб Р Її еко
Б ке ке ч ня
М-(2-морфоліноетил)-1-(хінолін-4-іл)піперидин-4-карбоксамід. М-(2-морфоліноетил)-1- (хінолін-4-іл)упіперидин-4-карбоксамід одержували з 4-хлорхіноліну, етилпіперидин-4- карбоксилату і 2-морфоліноетанаміну з використанням Способу Н, І ї У. М-(2-(морфолін-4-
Зо іл)етил|-1-(хінолін-4-іл)упіперидин-4-карбоксамід одержували у вигляді жовтого масла (374 мг, неочищений продукт). МС: т/2-369,1 МАНІ.
Спосіб Р 2-Морфолд.но-М-(1-(хінолін-4-іл) піперидин-4-іл) метил)-етанамін. До розчину /-М-(2- (морфолін-4-іл)етилі/|-1-(хінолін-4-іл/упіперидин-4-карбоксаміду (374 мг, неочищений) у тетрагідрофурані (5 мл) додавали ВНІ-ТНЕ (10 мл, 1М, 1,00 ммоль) при кімнатній температурі.
Одержаний розчин потім перемішували протягом б годин при 65 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш гасили за допомогою Меон (2 мл) і екстрагували за допомогою ОСМ (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5Ох4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою МеонН в ОСМ (0-25 95 градієнт), з одержанням 2-морфоліно-ІМ-(1-(хінолін-4-іл)/піперидин-4-іл)уметил)етанаміну у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (50 мг, 10 95 для 4 стадій).
Сполука 7: ВЕРХ: чистота 98,9 95, ЕТ-0,82 хв. МС: т/2-355,2 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГЦ,
СОзоОб, м.ч.) 6 8,58 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 8,04 (дд, У-8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 9У-8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,75- 7,65 (м, 1Н), 7,57-7,47 (м, 1Н), 6,99 (д, У-5,2 Гц, 1Н), 3,80-3,60 (м, 6Н), 3,21-2,80 (м, 6Н), 2,70- 2,40 (м, 2Н), 2,06-1,91 (м, ЗН), 1,77-1,50 (м, 2Н), 1,34-1,19 (м, 2Н).
Приклад 1. Синтез сполуки 8 (2-морфоліно-М-((1-(хінолін-4-іл)піперидин-4- іл)уметил)етанамін) ре
МЧНВос -МНу Но М
І 73 Ї о ак М З сі що ща м й А м й Х. ще их
От й ска М М мес. М не НАТО, НЕБА М
М й нй ЮЖжА, МОСС гц я Щі Що не зе ; ван гясТ МІЯ ї Мо бу МИМИ, ЛЕМ, Со ОМЕ, юн, ТОМ, спри
Спосіб Н не ще. Спосіб 0 Су - Спосів 1 Ї е р
Трет-бутил-(1-(хінолін-4-іл)піперидин-4-іл)уметилкарбамат.
Трет-бутил-(1-(хінолін-4-іл)упіперидин-4-ілуметилкарбамат одержували з 4-хлорхіноліну і трет-бутилпіперидин-4-ілметилкарбамату з використанням Способу Н. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою МеОН в ОСМ (0-15 95 градієнт), з одержанням трет-бутил-М-((1-(хінолін-4-іл)упіперидин-4-іл|Іметилікарбамату у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (600 мг, 94 95). МС: т/2-342,1 |МАНІ.
Спосіб С (1-«Хінолін-4-ілупіперидин-4-іл)уметанамін. До розчину трет-бутил-М- /(П1-(хінолін-4- іл)упіперидин-4-ілїіметилікарбамату (557 мг, 1,63 ммоль) в МеонН (10 мл) додавали концентрований розчин НСІ (12М, 1,5 мл) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням дигідрохлориду (|1-(хінолін- 4-іл)піперидин-4-іл|метанаміну у вигляді жовтої твердої речовини (380 мг, 84 95). МС: т/2-2421
ІМ-АНІ.. (Примітка: у Способі О як розчинник також можна використовувати 1:1 суміш діоксан/іМмеон або діоксан замість МеОН) 2-(Піперидин-1-іл)-М-((1-(хінолін-4-іл)піперидин-4-іл)метил)ацетамід. 2-(Піперидин-1-іл)-М- ((1-(хінолін-4-іл)піперидин-4-іл)уметил)іацетамід одержували з гідрохлориду (1-(хінолін-4- іл)упіперидин-4-ілуметанаміну і 2-(піперидин-1-іл)уоцтової кислоти з використанням Способу ..
Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгіаде
Зо С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х250 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л
МНАНСО:), 40-55 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. 2-(Піперидин-1-іл)-М-(1-(хінолін-4- іл)упіперидин-4-іл)уметил)ацетамід одержували у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (152 мг, 72 9).
Сполука 8: ВЕРХ: чистота 98,1 95, ЕТ-1,46 хв. МС: т/2-367,2 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГЦ,
РМ50-дв, м.ч.) 5 8,66 (д, У-4,9 Гц, 1Н), 8,01-7,90 (м, 2Н), 7,83-7,62 (м, 2Н), 7,58-7,48 (м, 1Н), 6,96 (д, 9-5,0 Гц, 1Н), 3,54 (д, 9У-12,1 Гц, 2Н), 3,19-3,09 (м, 2Н), 2,91 (с, 2Н), 2,86-2,70 (м, 2Н), 2,50- 2,30 (м, 4Н), 1,85-1,62 (м, ЗН), 1,62-1,31 (м, 8Н).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 388 (2-піперидин-1-іл-М-(1-піридо (|2,3-Б| піразин-в8-іл-піперидин-4-ілметил)- ацетамід): з 8-хлорпіридо|2,3-б|Іпіразину, 4-(рос-амінометил)піперидину і піперидин-1-ілоцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 98,6 95, ЕТ-1,16 хв. МС: т/2-369 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ- а, м.ч.) 6 8,95 (д, 9-1, 7 Гц, 1Н), 8,80 (д, У-5,4 Гц, 1Н), 8,72 (д, 9-1, 7 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6,88 (д, 9-5,4 Гц, 1Н), 4,45 (д, 9У-12,7 Гц, 2Н), 3,28 (т, 9-6, З Гц, 2Н), 3,08 (тд, 9У-12,4, 2,3 Гц, 2Н), 2,97 (с, 2Н), 2,46 (с, 4Н), 1,98-1,79 (м, ЗН), 1,64-1,52 (м, 6Н), 1,46 (дд, 9-11, 2, 5,5 Гц, 2Н).
Сполука 390 (2-діетиламіно-М-(1-піридо (|2,3-Б| піразин-в8-ілпіперидин-4-іл)-ацетамід): з 8- хлорпіридо|2,3-б|Іпіразину, 4-М-рос-амінопіперидину і гідрохлориду 2-(діетиламіно)оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота »99 95, ЕТ-0,92 хв. МС: т/2-343 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ- а, м.ч.) 6 8,97 (д, 9-1, 7 Гц, 1Н), 8,82 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 8,74 (д, 9У-ї, 7 Гц, 1Н), 7,49 (д, У-8,5 Гу, 1Н), 6,90 (д, 9-54 Гу, 1Н), 4,34 (дт, 9У-13,0, 2,9 Гц, 2Н), 4,13 (дддд, У-15,0, 10,7, 8,6, 4,3 Гц, 1Н), 3,26 (ддд, 9У-12,9, 11,4, 2,6 Гц, 2Н), 3,04 (с, 2Н), 2,56 (кв., У-7,1 Гц, 4Н), 2,13 (дд, 9-13, 3,8 Гц, 2Н), 1,77 (дкв., 9-11, 5, 3,68 Гц, 2Н), 1,03 (т, У-7,1 Гц, 6Н).
Сполука 391 (3,4-диметокси-М-(1-піридо(2,3-5|Іпіразин-8-ілпіперидин-4-ілметил)-бензамід): з 8-хлорпіридо|2,3-5|Іпіразину, 4-(рбос-амінометил)піперидину і 3,4-диметоксибензойної кислоти.
ВЕРХ: чистота »99 95, ЕТ-1, 90 хв. МС: т/2-408 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-й, м.ч.) 6 8,95 (д, 9-1, 7 Гц, 1Н), 8,80 (д, У-5,4 Гц, 1Н), 8,72 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 7,45 (д, 9-20 Гц, 1Н), 7,27 (дд, У-8,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,92-6,83 (м, 2Н), 6,25 (т, 9У-6,2 Гц, 1Н), 4,45 (д, 9-12,4 Гу, 2Н), 3,94 (с,
ЗН), 3,93 (с, ЗН), 3,45 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,08 (тд, 9У-12,4, 2,4 Гц, 2Н), 2,08-1,97 (м, 1Н), 1,96 (д,
У-13,7 Гц, 2Н), 1,65 (дкв., У-12,1, 3,9 Гц, 2Н).
Сполука 392 ((1-піридоІ2,3-б|ІпіраЗин-8-ілпіперидин-4-ілметил)-амід піридин-2-карбонової кислоти): з 8-хлорпіридо|2,3-б|Іпіразину, 4-(рос-амінометил)піперидину і 2-піколінової кислоти.
ВЕРХ: чистота 98,7 95, КТ-1,19 хв. МС: т/2-349 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-й, м.ч.) 6 8,99 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,74 (д, У-5,3 Гц, 1Н), 8,62 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,59 (ддд, 9-49, 1,8, 1,0 Гу, 1Н), 7,80 (тд, 9У-7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,62 (дт, 9-7,9, 1,1 Гц, 1Н), 7,34 (ддд, 9У-7,6, 4,9, 1,2 Гц, 1Н), 6,73 (т, У-6,1 Гц, 1Н), 6,58 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 4,83 (д, 9У-12,8 Гц, 1Н), 4,04 (д, 9У-13,5 Гц, 1Н), 3,33 (тд,
У-6,5, 2,6 Гц, 2Н), 3,09 (тд, 9У-13,5, 2,7 Гц, 1Н), 2,84 (тд, 9У-12,9, 2,9 Гц, 1Н), 2,07 (ддт, 9-11, 6, 8,3, 4,3 Гц, 1Н), 2,00 (д, 9У-15,3 Гу, 1Н), 1,83 (д, 913,3 Гу, 1Н), 1,47 (пд, 9-12,3, 42 Гц, 2Н).
Сполука 394 (2-диметиламіно-М-(1-піридо|2,3-б|піразин-8-ілпіперидин-4-ілметил)-ацетамід): з 8-хлорпіридо|2,3-б|піразину, 4-(рос-амінометил)піперидину і М,М-диметилгліцину. ВЕРХ: чистота »99 95, ВТ-0,89 хв. МС: т/2-329 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4й, м.ч.) 5 8,95 (д,
У, 7 Гу, ТТН), 8,79 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 8,72 (д, 9-1, 7 Гу, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 6,87 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 4,43 (дт, 9-12,8, 2,4 Гц, 2Н), 3,28 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,06 (тд, У-12,4, 2,4 Гц, 2Н), 2,97 (с, 2Н), 2,30 (с, 6Н), 1,97-1,82 (м, ЗН), 1,58 (дтд, 9У-13,3, 11,7, 3,68 Гц, 2Н).
Сполука 396 (З-діетиламіно-М-(1-піридо|2,3-б|піразин-8-ілпіперидин-4-іл)-пропіонамід): з 8- хлорпіридо|2,3-б|піразину, 4-(М-рос-аміно)піперидину і гідрохлориду З3-(діетиламіно)пропанової кислоти. ВЕРХ: чистота 90,1 95, КТ-1,02 хв. МС: т/2-357 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ- а, м.ч.) 6 9,04 (с, 1Н), 8,97 (д, 9-1, 7 Гц, 1Н), 8,83 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 8,75 (д, 9-1, 7 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9-5,4 Гц, 1Н), 4,27 (дт, 9У-12,7, 3,1 Гц, 2Н), 4,17-4,03 (м, 1Н), 3,27 (ддд, У-13,0, 11,1, 2,7 Гц, 2Н), 2,67 (т, 9У-5,9 Гц, 2Н), 2,57 (кв., 9У-7,1 Гц, 4Н), 2,38 (т, 9У-5,8 Гц, 2Н), 2,13 (дд, У9-12,8, 3,7 Гц, 2Н), 1,73 (дкв., 9-11, 0, 3,8 Гц, 2Н), 1,06 (т, У-7,1 Гц, 6Н).
Сполука 399 (3,3-диметил-М-(1-піридо|2,3-б|піразин-8-ілпіперидин-4-ілметил)-бутирамід): 8-
Зо хлорпіридо|2,3-б|піразину, 4-(рос-амінометил)піперидину і 3,3-диметилмасляної кислоти. ВЕРХ: чистота 98,9 95, КТ-2,00 хв. МС: т/2-342 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ай, м.ч.) 5 8,95 (д, 9-1, 7 Гц, 1Н), 8,80 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 8,72 (д, 9-1, 7 Гц, 1Н), 6,87 (д, У-5,4 Гц, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 4,43 (дт, 9-11, 0, 3,3 Гц, 2Н), 3,24 (т, 9У-6,2 Гц, 2Н), 3,07 (тд, 9У-12,4, 2,3 Гц, 2Н), 2,07 (с, 2Н), 1,93- 1,79 (м, ЗН), 1,56 (дкв., У-13,5, 12,9, 3,7 Гц, ЗН), 1,05 (с, 9Н).
Сполука 400 (4-піперидин-1-іл-1-(4-піридо(2,3-5|Іпіразин-8-ілпіперазин-1-іл)-бутан-1-он): з 8- хлорпіридо|2,3-б|піразину, 1-рос-піперазину і гідрохлориду 4-(піперидин-1-іл)бутанової кислоти.
ВЕРХ: чистота 299 95, ЕТ-Ї, 02 хв. МС: т/2-369 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 9,00 (д, 9-1, 7 Гу, 1Н), 8,86 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 8,76 (д, 9-1, 7 Гу, 1Н), 6,87 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 3,96- 3,79 (м, 5Н), 3,83-3,66 (м, 4Н), 2,51-2,27 (м, 8Н), 1,87 (п, 9-7,3 Гц, 2Н), 1,57 (п, У-5,6 Гц, 4Н), 1,50-1,37 (м, 2Н).
Сполука 402 (2-азетидин-1-іл-ії-(1-піридо|2,3-б|Іпіразин-8-ілпіперидин-4-ілметил)-ацетамід): з 8-хлорпіридо|2,3-б|Іпіразину, 4-(рос-амінометил)піперидину і гідрохлориду 2-(азетидин-1- іл)уоцтової кислоти. ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-0,94 хв. МС: т/2-341 МАНІ". "'ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 5 8,95 (д, 9-1, 7 Гц, 1Н), 8,80 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 8,72 (д, 9-1, 7 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,87 (д, 9У-5,4 Гу, 1Н), 4,43 (д, 9У-12,5 Гц, 2Н), 3,32 (т, 9-71 Гу, 4Н), 3,26 (т, 9-63 Гц, 2Н), 3,12 (с, 2Н), 3,06 (тд, 9У-12,4, 2,3 Гц, 2Н), 2,10 (п, 9У-7,1 Гц, 2Н), 1,96-1,78 (м, ЗН), 1,58 (дкв.,
У-13,3, 3,7 Гц, 2Н).
Сполука 405 (2-діеєтиламіно-М-метил-М-(1-піридо(2,3-б|піразин-8-ілпіперидин-4-ілметилу)- ацетамід): з хлорпіридо|2,3-б|Іпіразину, трет-бутилметил(піперидин-4-ілметил)карбамату і гідрохлориду 2-(діетиламіно)оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-1, 07 хв. МС: т/2-371
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-ай, м.ч.) 6 8,94 (д, 9-1, 7 Гц, 1Н), 8,79 (д, 9-5,4 Гц, 1Н), 8,72 (д, 9-1, 7 Гц, 1Н), 6,87 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 4,41 (д, 9У-12,7 Гц, 2Н), 3,34 (д, 9У-7,3 Гц, 2Н), 3,28 (с, 2Н), 3,16 (с, ЗН), 3,08 (тд, У-12,3, 2,6 Гц, 2Н), 2,61 (кв., У-7,4 Гц, 4Н), 2,07 (ддтд, У-14,7, 111, 7,6, 4,0 Гц, 1Н), 1,84-1,77 (м, 2Н), 1,59 (дкв., У-13,0, 12,5, 3,9 Гц, 2Н), 1,05 (т, 9-6, 9 Гц, 6Н).
Сполука 408 (2--етилметиламіно)-М-(1-піридо|2,3-б|піразин-8-ілпіперидин-4-ілметилу)- ацетамід): 8-хлорпіридо|2,3-б|Іпіразину, 4-(рос-амінометил)піперидину і (етил(метил)аміно|- оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 98,9 95, КТ-1,35 хв. МС: т/2-343 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-й, м.ч.) 5 8,94 (д, 9У-1,7 Гу, 1Н), 8,79 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 8,72 (д, 9-1,7 Гу, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6,87 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 4,44 (дт, У-12,4, 2,4 Гц, 2Н), 3,27 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,07 (тд, 9У-12,5, 2,4
Гц, 2Н), 3,01 (с, 2Н), 2,49 (кв., У-7,2 Гц, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 1,96-1,81 (м, ЗН), 1,58 (дкв., У-13,3, 3,7
Гц, 2Н), 1,06 (т, 3-11 Гц, ЗН).
Сполука 409 (М-(1-(8-ціанохінолін-5-іл)-піперидин-4-ілметил|-2-піперидин-1-ілацетамід): з 5- бромхінолін-8-карбонітрилу, 4-(рос-амінометил)піперидину і піперидин-1-ілоцтової кислоти.
ВЕРХ: чистота 99,0 95, КТ-2,25 хв. МС: т/27-392 |М'НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-й, м.ч.) 6 9,05 (дд, уУ-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,41 (дд, У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 9У-8,5,4,2
Гц, 2Н), 7,04 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 3,50 (д, 9У-12,5 Гц, 2Н), 3,33 (т, У-6,5 Гц, 2Н), 2,99 (с, 2Н), 2,86 (тд,
У-12,0, 2,3 Гц, 2Н), 2,49 (с, 4Н), 1,90 (д, 9-12,7 Гц, 2Н), 1,79 (дтт, У-14,0, 6,8, 3,9 Гц, 1Н), 1,71- 1,52 (м, 6Н), 1,47 (с, 2Н).
Сполука 410 (М-/1-(8-ціанохінолін-5-іл)-піперидин-4-ілметил|-2-(етилметиламіно)-ацетамід): з
Б-бромхінолін-8-карбонітрилу, 4-(Бос-амінометил)іпіперидину і ЦГетил(метил)аміно|-оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 95,9 95, КТ-2,09 хв. МС: т/2-366 (МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а, м.ч.) 6 9,05 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,41 (дд, 9У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,47 (дд, у-8,5, 4,2 Гц, 2Н), 7,04 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 3,50 (д, 9У-12,3 Гц, 2Н), 3,33 (т, У-6,5 Гц, 2Н), 3,04 (с, 15... 2Н), 2,86 (тд, У-12,0, 2,3 Гц, 2Н), 2,52 (кв., У-6,7 Гц, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 1,91 (д, 9У-12,8 Гц, 2Н), 1,79 (ддт, У-14,2, 6,9, 3,7 Гц, 1Н), 1,62 (дкв., У-12,0, 3,68 Гц, 2Н), 1,09 (т, 9-71 Гц, ЗН).
Сполука 411 ((1-піридоІ2,3-б|Іпіразин-8-ілпіперидин-4-ілметил)-амід 1-метилпіролідин-2- карбонової кислоти): з 8-хлорпіридо|2,3-б|Іпіразину, 4-(рос-амінометил)піперидину і 1- метилпіролідин-2-карбонової кислоти. ВЕРХ: чистота 99,7 95, ЕТ-1,02 хв. МС: т/2-355 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 8,95 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,79 (д, 9-5,4 Гц, 1Н), 8,72 (д,
У-1,7 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 6,87 (д, 9-5,4 Гц, 1Н), 4,44 (д, 9-12,6 Гц, 2Н), 3,25 (тд, 9У-6,5, 2,3 Гц, 2Н), 3,17-2,99 (м, ЗН), 2,91 (дд, 9У-10,1,5,3 Гц, 1Н), 2,42-2,31 (м, 4Н), 2,31-2,17 (м, 1Н), 1,99-1,65 (м, 6Н), 1,65-1,48 (м, 2Н).
Сполука 412 (2-трет-бутокси-М-(1-(8-ціанохінолін-5-іл)у-піперидин-4-ілметилі|-ацетамід): з 5- бромхінолін-8-карбонітрилу, 4-(рос-амінометил)піперидину і трет-бутоксіоцтової кислоти. ВЕРХ: чистота »99 95, ЕТ-3,73 хв. МС: т/2-381 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ай, м.ч.) 5 9,05 (дд, 9-42, 1,7 Гу, 1Н), 8,41 (дд, У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,47 (дд, У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,50 (д, 9У-11,9 Гц, 2Н), 3,34 (т, У-6,6 Гц, 2Н), 2,85 (тд, У-12,0, 2,3 Гц, 2Н), 1,92 (д, 9У-13,4 Гц, 2Н), 1,80 (дтт, У-14,3, 6,9, 3,8 Гц, 1Н), 1,62 (дкв., 0 9у-12,0, 3,68 Гу, 2Н), 1,25 (с, 9Н).
Сполука 417 (2-азетидин-1-іл-М-(1-(8-ціанохінолін-5-іл)-піперидин-4-ілметил|-ацетамід): з 5- бромхінолін-8-карбонітрилу, 4-(бос-амінометил)піперидину і гідрохлориду 2-(азетидин-1- іл)уоцтової кислоти. ВЕРХ: чистота »99 95, ЕТ-2,05 хв. МС: т/2-364 МАНІ". "Н-НМР (400 МГЦ, хлороформ-й, м.ч.) 5 9,05 (дд, 4-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,41 (дд, 9У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 9У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,04 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 3,50 (д, 9-12,1 Гц, 2Н), 3,43- 3,20 (м, 6Н), 3,14 (с, 2Н), 2,85 (тд, У-12,1,2,3 Гц, 2Н), 2,11 (п, 9У-7,0 Гц, 2Н), 1,91 (д, 9У-12,9 Гу, 2Н), 1,78 (дтт, У-14,3, 7,0, 3,68 Гц, 1Н), 1,61 (дкв., У-12,0, 3,9 Гц, 2Н).
Сполука 418 (1-(8-ціанохінолін-5-іл)-піперидин-4-ілметил|-амід 1-метилпіролідин-2- карбонової кислоти): з 5-бромхінолін-8-карбонітрилу, 4-(рос-амінометил)піперидину і 1- метилпіролідин-2-карбонової кислоти. ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-2,11 хв. МС: т/2-378 МЕНІ.. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ай, м.ч.) 5 9,04 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,40 (дд, У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,00 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,58-7,49 (м, 1Н), 7,47 (дд, 9У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,04 (д, У-8,0 Гу, 1Н), 3,50 (дт, У-12,2, 3,2 Гц, 2Н), 3,30 (тд, 9-6, 6, 2,0 Гц, 2Н), 3,12 (ддд, 9У-9,0, 6,6, 1,9 Гц, 1Н), 2,93 (дд,
У-10,2, 5,3 Гц, 1Н), 2,85 (тдд, У-12,0, 4,0, 2,3 Гц, 2Н), 2,45-2,33 (м, 4Н), 2,26 (ддт, У-12,7, 9,8, 8,5
Гц, 1Н), 1,96-1,87 (м, 2Н), 1,86-1,69 (м, 4Н), 1,67-1,53 (м, 2Н).
Приклад 8. Синтез сполуки 9 ((3К,55)-1-(1,2-диметил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)-5- метилпіперидин-3-амін) см ВІЧНВЮЄ н ще
Й т г яти во зоитчийн,
С же М вах Ноя УЧ, о чено й биту МиЖЕМ, ГоргУ.
З М ЩО Ми М
Способ К І х Спосів б п х
Спосіб М
Трет-бутил-(ЗН,55)-1-(1,2-диметил-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-4-іл)-5-метилпіперидин-3- ілкарбамат. До розчину 4-хлор-1,2-диметил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину (200 мг, 1,11 ммоль) в М,М- диметилформаміді (10 мл) додавали трет-бутил-М-(ЗА8,55)-5-метилпіперидин-3-іл|ікарбамат (237 мг, 1,11 ммоль), Рахара)з:СНСІз (115 мг, 0,11 ммоль), ОамеРпоз (87 мг, 0,22 ммоль) і КзРО4 (588 мг, 2,77 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували протягом 2 годин при 130 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (10 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл) і органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕІОАс у петролейному ефірі (0-2 95 градієнт), з одержанням трет-бутил-М-((ЗА,55)-1-
П,2-диметил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл|-5-метилпіперидин-З-іл|счарбамату у вигляді жовтої твердої речовини (150 мг, 38 95). МС: т/27-359,1 МАНІ». (Примітка: каталізатор у Способі К може являти собою Ра (дрр) СіІ»2СНеЇїз замість
Рагх(авба): СН») (38,55)-1-(1,2-диметил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-4-іл)-о-метилпіперидин-3-амін. (38,55)-1- (1,2-диметил-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-4-іл)-о-метилпіперидин-3-амін одержували із трет-бутил- (38,55)-1-(1,2-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)-о-метилпіперидин-3-ілкарбамату З використанням Способу СО. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х250 мм; рухома фаза: метанол у воді (3 10 ммоль/л МНАНСО»), 3-65 95 градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. (З3К,55)-1-П1,2- диметил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл|-5-метилпіперидин-3-амін одержували у вигляді не зовсім білої твердої речовини (30 мг, 26 б).
Сполука 9: ВЕРХ: чистота 97,8 95, КТ-0,91 хв. МС: т/2-259,1 МАНІ. "Н -ЯМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 7,91 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 6,49 (д, У-5,7 Гц, 1Н), 6,30 (д, 9-1,2 Гу, 1Н), 4,22-4,12 (м, 1Н), 4,00-3,91 (м, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,11-3,00 (м, 1Н), 2,63-2,41 (м, 5Н), 2,17-2,07 (м, 1Н), 2,00-1,80 (м, 1Н), 1,10-0,96 (м, 4Н).
Приклад 9. Синтез сполуки 10 ((ЗК,55)-1-(1,2-диметил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-4-іл)-5- метилпіперидин-3-амін)
А м в .
Її о хх ва; ей. дос чу нини ин шва
КН СТЕК, Маск, ВЕС ше а КСВ, спи Му
Спосіб В ши м Сспесів з Б ма ме
Зо (З3А,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-В|піразин-8-ілупіперидин-3-амін. (3А8,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-
Б|Іпіразин-8-іл)піперидин-3-амін одержували із трет-бутил-(3А,55)-5-метилпіперидин-3- ілкарбамату і 8-хлорпіридоЇ2,3-б|Іпіразину з використанням Способу Н і ОО. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х250 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО), 3-22 95 градієнт за 9 хв.; детектор УФ 254 нм. (З3К,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)піперидин-3-амін одержували у вигляді жовтого сиропу (20 мг, 10 95 для 2 стадій).
Сполука 10: ВЕРХ: чистота 94,1 95, КТ-1,10 хв. МС: т/2-244,0 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,93 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 8,82 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 8,65 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9У-5,7
Гц, 1Н), 4,78-4,68 (м, 1Н), 4,56-4,46 (м, 1Н), 3,12-2,98 (м, 1Н), 2,80-2,60 (м, 2Н), 2,19-2,08 (м, 1Н), 2,08-1,88 (м, 1Н), 1,18-0,89 (м, 4Н).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 11 ((ЗК,55)-5-метил-1-(хінолін-4-іл/упіперидин-З-амін): з трет-бутил-(3В8,55)-5- метилпіперидин-З-ілкарбамату і 4-хлорхіноліну. ВЕРХ: чистота 99,995, КТ-0,86 хв. МС: т/2-2421 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,64 (д, У-5,2 Гу, 1Н), 8,11-8,04 (м, 1Н), 8,00- 7,93 (м, 1Н), 7,78-7,68 (м, 1Н), 7,63-7,53 (м, 1Н), 7,04 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 3,83-3,74 (м, 1Н), 3,64- 3,55 (м, 1Н), 3,35-3,20 (м, 1Н), 2,60-2,40 (м, 2Н), 2,24-2,07 (м, 2Н), 1,13-0,99 (м, 4Н).
Сполука 12 (8-(3Н8,55)-3-аміно-5о-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5»-карбонітрил): з 8- хлорхіноксалін-5-карбонітрилу і трет-бутил-(ЗН,55)-5-метилпіперидин-З-ілкарбамату. ВЕРХ: чистота 98,3 95, КТ-1,20 хв. МС: т/2-268,0 (МНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ», м.ч.) 5 8,96 (с, 1Н),
8,91 (с, 1Н), 8,12 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,50-4,38 (м, 1Н), 4,22-4,08 (м, 1Н), 3,34- 3,15 (м, 1Н), 2,80-2,55 (м, 2Н), 2,30-1,95 (м, 2Н), 1,20-1,00 (м, 4Н).
Приклад 10. Синтез сполуки 13 (М-(38,55)-1-(1,2-диметил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-4-іл)-5- метилпіперидин-3-іл)-2-гідроксіацетамід) тр М Й рт Кк то н у НО мк з СЖе не НАТО ТУКА, вод
Ї 3-0 Оме, гою ПУ. я ері зим що у Спосів З ! 3
М-(3А,55)-1-(1,2-диметил-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-4-іл)-о-метилпіперидин-3-іл)-2- гідроксіацетамід. /- М-(З3А,55)-1-(1,2-диметил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)-о-метилпіперидин-3- іл)-2-гідроксіадетамід одержували з (З3К,55)-1-(1,2-диметил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-4-іл)-5- метилпіперидин-3-аміну і 2-гідроксіоцтової кислоти з використанням Способу .). Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер- колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО»), 3-75 95 градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. М-((З3А,55)-1-1,2-диметил-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-4-іл|-5- метилпіперидин-3-ілІ|-2-гідроксіацетамід одержували у вигляді білої твердої речовини (30 мг, 17 У).
Сполука 13: ВЕРХ: чистота 96,9 95, КТ-0,67 хв. МС: т/2-317,1 (МеАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, рМ50-ад, м.ч.) 6 7,81 (д, У-5,4 Гц, 1Н), 7,61 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 6,35 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 4,00-3,91 (м, 1Н), 3,88-3,74 (м, 4Н), 3,57 (с, ЗН), 2,51 (д, 9У-11,5 Гц, 1Н), 2,47-2,28 (м,
ЗН), 1,90-1,60 (м, 2Н), 1,28-1,10 (м, 1Н), 0,86 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 14 (2-гідрокси-М-(З3А,55)-5-метил-1-(хінолін-4-іл)упіперидин-З-іл)яацетамід): - з (ЗА,55)-5-метил-1-(хінолін-4-ілупіперидин-З-аміну і 2-гідроксіоцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 98,3 965, КТ-1,04 хв. МС: т/2-300,2 МАНІ». "Н-НМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,62 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 8,15 (дд, 9У-8,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 9У-8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,78-7,68 (м, 1Н), 7,64-7,54 (м, 1Н), 7,05 (д, У-5,3 Гц, 1Н), 4,38-4,26 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 3,90-3,81 (м, 1Н), 3,64 (д, 9У-12,3 Гц, 1Н), 2,70-2,50 (м, 2Н), 2,19-2,10 (м, 2Н), 1,37-1,25 (м, 1Н), 1,07 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 15 (2-гідрокси-М-(З3А,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-бІ|піразин-8-іл)піперидин-3- іллуацетамід): з (ЗК,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-5Б|Іпіразин-8-іл)піперидин-3-аміну і 2-гідроксіоцтової
Ко) кислоти. ВЕРХ: чистота 95,3 95, КТ-0,73 хв. МС: т/2-302,0 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,92 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 8,80 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,65 (д, У-5,7 Гц, 1Н), 7,13 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 4,72-4,56 (м, 2Н), 4,20-4,08 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 3,05-2,95 (м, 1Н), 2,83-2,73 (м, 1Н), 2,14-1,94 (м, 2Н), 1,45-1,25 (м, 1Н), 1,02 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Сполука 20 ((5)-М-(З3Н8,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл)-2-гідрокси-3- метилбутанамід): з 8-(З3А,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу і (5)-2- гідрокси-3-метилбутанової кислоти. ВЕРХ: чистота 98,4 95, КТ-3,24 хв. МС: т/2-368,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 6 9,03 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 8,93 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,20 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 5,32 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,30 (д, 9У-13,2 Гц, 1Н), 4,17 (д, 9У-11,8 Гу, 1Н), 4,05-3,85 (м, 1Н), 3,66 (дд, 9У-5,8, 4,0 Гц, 1Н), 2,94-2,84 (м, 1Н), 2,73-2,63 (м, 1Н), 2,03-1,86 (м, ЗН), 1,40-1,20 (м, 1Н), 0,95-0,85 (м, 6Н), 0,78 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Сполука 21 ((К)-М-(З3А,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл)-2-гідрокси-3- метилбутанамід): з 8-(38,55)-3-аміно-5о--метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-о-карбонітрилу і (К)-2- гідрокси-3-метилбутанової кислоти. ВЕРХ: чистота 97,6 95, КТ-1,31 хв. МС: т/2-368,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 5 9,03 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,94 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,19 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 5,34 (д, У-5,6 Гу, 1Н), 4,30-4,15 (м, 2Н), 4,05- 3,90 (м, 1Н), 3,68 (дд, 9У-5,6, 3,9 Гу, 1Н), 2,98-2,88 (м, 1Н), 2,75-2,60 (м, 1Н), 2,02-1,85 (м, ЗН), 1,40-1,20 (м, 1Н), 0,96-0,85 (м, 6Н), 0,78 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Сполука 22 ((5)-2-гідрокси-3-метил-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-5|піразин-8- іл)упіперидин-З3-іл)бутанамід): з (3Е,55)-5-метил-1-(піридо(2,3-5Б|Іпіразин-8-іл)піперидин-3-аміну і (5)-2-гідрокси-3-метилбутанової кислоти. ВЕРХ: чистота 96,8 95, КТ-1,05 хв. МС: пт/2-344,0
ІМяНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,95 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,82 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,68 (д,
9-5,6 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,71-4,60 (м, 2Н), 4,18-4,08 (м, 1Н), 3,87 (с, 1Н), 3,05-2,94 (м, 1Н), 2,87-2,76 (м, 1Н), 2,15-1,95 (м, ЗН), 1,50-1,30 (м, 1Н), 1,09-0,99 (м, 6Н), 0,91 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Сполука 23 (В)-2-геєдрокси-3-метил-М-(38,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8- іл)упіперидин-З3-іл)бутанамід): з (3Е,55)-5-метил-1-(піридо(2,3-5Б|Іпіразин-8-іл)піперидин-3-аміну і (8)-2-гідрокси-3-метилбутанової кислоти. ВЕРХ: чистота 96,9 95, КТ-1,02 хв. МС: пт/2-344,2
ІМяНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,95 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,83 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,68 (д, 9-5,6 Гу, 1Н), 7,16 (д, 9-5,7 Гу, 1Н), 4,58-4,72 (м, 2Н), 4,20-4,10 (м, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 3,06-2,96 (м, 1Н), 2,86-2,75 (м, 1Н), 2,15-1,95 (м, ЗН), 1,42-1,30 (м, 1Н), 1,10-1,00 (м, 6Н), 0,90 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Сполука 32 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл)-2- (диметиламіно)ацетамід): з 8-(3А,55)-3-аміно-о-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу і 2-(диметиламіно)оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 96,9 965, ЕТ-1,25 хв. МС: т/2-353,2 МАНІ. "Н-
ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 6 9,03 (д, 3-1,1 Гу, 1Н), 8,94 (д, 3-1,1 Гу, 1Н), 8,19 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,75 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,33-4,13 (м, 2Н), 4,05-3,88 (м, 1Н), 2,97-2,79 (м,
ЗН), 2,72-2,60 (м, 1Н), 2,21 (с, 6Н), 1,98-1,82 (м, 2Н), 1,34-1,20 (м, 1Н), 0,92 (д, У-6,2 Гц, ЗН).
Сполука 33 (2-(диметиламіно)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)упіперидин-3- іл)ацетамід): З (ЗК,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)піперидин-3-аміну і 2- (диметиламіно)оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 99,6 95, ЕТ-1,31 хв. МС: т/2-329,0 (МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,94 (д, 3-1,1 Гц, 1Н), 8,82 (д, 3-11 Гц, 1Н), 8,67 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,74-4,59 (м, ЗН), 4,20-4,04 (м, 1Н), 3,10-2,89 (м, ЗН), 2,83-2,73 (м, 1Н), 2,34 (с, 6Н), 2,16-1,93 (м, 2Н), 1,40-1,28 (м, 1Н), 1,04 (д, 9-66 Гц, ЗН).
Сполука 36 (М-(ЗНА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-х-метилпіперидин-3-іл)-3-метилоксетан-3- карбоксамід): з 8-хлорхіноксалін-о-карбонітрилу, трет-бутил-(38,55)-5-метилпіперидин-3- ілкарбамату і З-метилоксетан-З-карбонової кислоти. ВЕРХ: чистота 99,2 95, КТ-1,15 хв. МС: т/27-366,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0б, м.ч.) 6 8,89 (д, 3-1,1 Гц, 1Н), 8,86 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,95-4,85 (м, 2Н), 4,41-4,02 (м, 5Н), 2,80-2,55 (м, 2Н), 2,12-1,93 (м, 2Н), 1,57 (с, ЗН), 1,31-1,12 (м, 1Н), 0,98 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 37 (З-метил-М-(З3А,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-5|Іпіразин-8-іл)піперидин-З-ілуоксетан-
З-карбоксамід): З (3К,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)/піперидин-3-аміну і 3- метилоксетан-3-карбонової кислоти. ВЕРХ: чистота 99,8 95, КТ-0,88 хв. МС: т/2-342,2 МЕНІ.
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,92 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,81 (д, 3-1,1 Гц, 1Н), 8,66 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,90-4,80 (м, 2Н), 4,73-4,61 (м, 2Н), 4,39 (д, 9У-6,1 Гц, 2Н), 4,15-4,03 (м, 1Н), 2,91-2,71 (м, 2Н), 2,12-1,92 (м, 2Н), 1,60 (с, ЗН), 1,34-1,22 (м, 1Н), 1,01 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Сполука 40 (М-(З3А,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл)-3,3- диметилбутанамід): з 8-(38,55)-3-аміно-о-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-о-карбонітрилу і 3,3- диметилбутанової кислоти. ВЕРХ: чистота 95,2 95, ЕТ-3,11 хв. МС: т/2-366,1 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 6 9,02 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,93 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,20 (д, 9-84 Гу, 1Н), 7,79 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,38-4,19 (м, 2Н), 3,99-3,84 (м, 1Н), 2,79-2,63 (м, 2Н), 2,00-1,80 (с, 4Н), 1,24-1,10 (м, 1Н), 1,02-0,87 (м, 12Н).
Сполука 41 (3,З-диметил-М-(З3А,55)-5-метил-1-(піридоЇ2,3-5|Іпіразин-8-іл)піперидин-3- іл)бутанамід): З (ЗК,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)піперидин-3-аміну і 3,3- диметилбутанової кислоти. ВЕРХ: чистота 94,8 95, КТ-0,96 хв. МС: т/2-342,2 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 6 9,00 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,83 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,71 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 4,59 (д, 9У-13,1 Гц, 1Н), 4,46 (д, 9У-12,6 Гц, 1Н), 3,94- 3,80 (м, 1Н), 2,82-2,68 (м, 2Н), 2,00-1,85 (м, 4Н), 1,31-1,18 (м, 1Н), 1,00-0,80 (м, 12 Н).
Сполука 97 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-2-гідроксіацетамід): з 8-(38,55)-3-аміно-о-метилпіперидин- 1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу і 2-гідроксіоцтової кислоти.
ВЕРХ: чистота 97,5 95, ЕТ-1,35 хв. МС: т/2-326,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ, м.ч.) 5 9,05- 8,83 (м, 2Н), 8,10 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,34 (дд, 9У-12,0, 4,3 Гц, 1Н), 4,29-4,17 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 2,99-2,87 (м, 1Н), 2,72 (т, 9У-11,6 Гц, 1Н), 2,16-2,00 (м, 2Н), 1,42-1,30 (м, 1Н), 1,04 (д, 9-64 Гц, ЗН).
Сполука 108 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(морфолін-4- іл)яацетамід): з (ЗК,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|Іпіразин-8-іл)упіперидин-З-аміну і (К)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-З-гідроксипропанової кислоти. ВЕРХ: чистота 98,7 95, КТ-1,95 хв. МС: т/2-395,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,95-8,83 (м, 2Н), 8,10 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9-12,0 Гц, 1Н), 4,37-4,13 (м, ЗН), 3,78-3,68 (м, 4Н), 3,05 (с, 2Н), 2,92-2,78 (м, 1Н), 2,75- 2,65 (м, 1Н), 2,58-2,48 (м, 4Н), 2,15-1,95 (м, 2Н), 1,38-1,20 (м, 1Н), 1,02 (д, 9-12,0 Гц, ЗН).
Сполука 109 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5--метилпіперидин-3-іл|-2-(4- метилпіперазин-1-іл)ацетамід): З 8-(38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-о- карбонітрилу і 2-(4-метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 99,8 95, ЕТ-1,47 хв. МС: (510) т/2-408,2 (МАНІ. "Н-НМР (400 МГц, СОзО0б, м.ч.) 5 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,10 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,29
(д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,41-4,12 (м, ЗН), 3,14-3,01 (м, 2Н), 2,86 (дд, 9У-11,9, 10,6 Гц, 1Н), 2,72 (дд,
У-12,6, 10,8 Гц, 1Н), 2,60-2,40 (м, 7Н), 2,32 (с, ЗН), 2,09 (т, У-14,0 Гц, 2Н), 1,36-1,24 (м, 1Н), 1,04 (д, 9-64 Гц, ЗН).
Сполука 110 (М-(ЗА,55)-5-метил-1-Іпіридо|2,3-В|Іпіразин-8-іл|піперидин-3-іл|-2-(морфолін-4- іл)ацетамід): З (ЗК,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)піперидин-3-аміну і 2- морфолінооцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 96,5 95, ВТ-1,31 хв. МС: т/2-371,3 МАНІ. "НАНМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,89 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,77 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,63 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 4,70-4,55 (м, 2Н), 4,08 (т, 9У-11,4 Гу, 1Н), 3,74-3,65 (м, 4Н), 3,11-2,84 (м, ЗН), 2,15 (дд, 9У-12,9, 11,1 Гу, 1Н), 2,52-2,49 (м, 4Н), 2,08-1,94 (м, 2Н), 1,40-1,20 (м, 1Н), 0,99 (д, 9У-6,5
Гу, ЗН).
Сполука 111 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл|-3,3,3- трифторпропанамід): з 8-(З38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу і 3,3,3-трифторпропанової кислоти. ВЕРХ: чистота 91,5 95, КТ-1,38 хв. МС:т/2-378,2 МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,93-8,80 (м, 2Н), 8,06 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,44-4,30 (м, 1Н), 4,29-4,03 (м, 2Н), 3,14 (кв., 9У-10,7 Гц, 2Н), 2,68 (дт, 9У-23,6, 11,6 Гу, 2Н), 2,14- 1,93 (м, 2Н), 1,21-1,16 (м, 1Н), 0,98 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 120 (3,3,3-трифтор-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл|піперидин-3- іл|Іпропанамід): з (З3К,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)піперидин-З-аміну і 3,3,3- трифторпропанової кислоти. ВЕРХ: чистота 95,3 95, ВТ-1,07 хв. МС: т/2-354,2 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,90 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,78 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,63 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 4,75-4,56 (м, 2Н), 4,15-3,98 (м, 1Н), 3,15 (кв., У-10,7 Гц, 2Н), 2,85-2,65 (м, 2Н), 2,15-1,85 (м, 2Н), 1,22 (тд, У-12,0, 12,0 Гц, 1Н), 0,99 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 130 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-о-метилпіперидин-3-іл|-2-(1Н-імідазол-4- іллацетаміду гідрохлорид): з 2-(1Н-імідазол-4-іл)оцтової кислоти і 8-(З38,55)-3-аміно-5- метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 99,095, ВТ-1,05 хв. МС: т/2-367,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,98-8,85 (м, ЗН), 8,11 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,32 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,42 (д, 9У-13,3 Гц, 1Н), 4,30 (д, 9У-12,7 Гц, 1Н), 4,23-4,12 (м, 1Н), 3,78 (шир.с, 2Н), 2,85-2,65 (м, 2Н), 2,20-1,95 (м, 2Н), 1,27 (тд, У-11,9, 11,9 Гц, 1Н), 1,15-0,95 (м, зн).
Зо Сполука 131 (2-(1Н-імідазол-4-іл)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-Іпіридо|2,3-В|Іпіразин-8-іл|піперидин-
З-іл|Іацетамід): з 2-(1Н-імідазол-4-іл)уоцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8- іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 99,2 95, ЕТ-0,79 хв. МС: т/2-352,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,91 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,79 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,64 (д, 9У-5,6 Гу, 1Н), 7,62 (д, 91,2 Гу, 1Н), 7,14 (д, 9-5, 6 Гу, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 4,72-4,63 (м, 2Н), 4,12-4,00 (м, 1Н), 3,52 (шир.с, 2Н), 2,90-2,70 (м, 2Н), 2,15-1,85 (м, 2Н), 1,26 (тд, 9-12,0, 12,0 Гц, 1Н), 1,00 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Сполука 132 (М-(ЗНА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-ілу-х-метилпіперидин-З3-іл|-2-(1-метил-1Н- імідазол-4-іл)уацетамід): з 2-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)уоцтової кислоти і 8-(З3А,55)-3-аміно-5- метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота9б,2 95, КТ-1,39 хв. МС: т/2-390,1 (МАНІ. "Н-НМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,99-8,82 (м, 2Н), 8,09 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,55 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-84 Гу, 1Н), 7,01-6,95 (м, 1Н), 4,44-4,28 (м, 2Н), 4,20-4,08 (м, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,48 (шир.с, 2Н), 2,84-2,63 (м, 2Н), 2,16-1,95 (м, 2Н), 1,33-1,11 (м, 1Н), 1,02 (д, 9У-6,5 Гц, зн).
Сполука 133 (М-(ЗА,55)-5-метил-1-Іпіридо(2,3-5Б|Іпіразин-8-іл|піперидин-З-іл|-2-(1-метил-1Н- імідазол-4-іл)яацетамід): з 2-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)уоцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1- (піридо|2,3-Б|Іпіразин-8в-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 95,9 95, КТ-0,84 хв. МС: пт/2-366,2
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,91 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,63 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,13 (д, У-5,6 Гу, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 4,77-4,57 (м, 2Н), 4,13-3,99 (м, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 3,47 (с, 2Н), 2,90-2,70 (м, 2Н), 2,15-1,85 (м, 1Н), 1,26 (тд, У-12,0, 12,0 Гц, 1Н), 0,99 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН).
Сполука 134 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл|-2- метоксіацетамід): з 2-метоксіоцтової кислоти і 8-(З3Н,55)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1- іл)ухіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 96,7 95, КТ-1,20 хв. МС: т/2-340,2 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,99-8,82 (м, 2Н), 8,06 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9-8,4 Гу, 1Н), 4,35-4,15 (м, ЗН), 3,88 (д, 9У-0,6 Гц, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 2,87 (дд, 9У-11,8, 10,4 Гц, 1Н), 2,67 (дд, У-12,4, 10,6
Гц, 1Н), 2,04 (д, 9У-11,8 Гц, 2Н), 1,30 (тд, 9У-12,5, 12,5 Гц, 1Н), 0,99 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 140 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл|-2- метансульфонамідоацетамід): з 2-(метилсульфонамідо)оцтової кислоти і 8-(3А,55)-3-аміно-5- метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 93,695, ЕТ-222 хв. МС: т/2-403,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,95-8,81 (м, 2Н), 8,06 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,38-4,05 (м, ЗН), 3,74 (с, 2Н), 2,97 (с, ЗН), 2,87-2,68 (м, 2Н), 2,16-2,00 (м, 2Н), 60 1,26 (тд, У-11,8, 11,8 Гу, 1Н), 0,99 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 141 (2-метансульфонамідо-М-(З3А,55)-5-метил-1-Іпіридо(2,3-5|піразин-8- іл|піперидин-З-іл|Ііацетамід): з 2-(метилсульфонамідо)оцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1- (піридо|2,3-Б|Іпіразин-8в-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 98,5 95, КТ-0,82 хв. МС: пт/2-379,2
ІМяНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0б, м.ч.) 6 8,89 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,77 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,63 (д, 009-5,6 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,71-4,55 (м, 2Н), 4,13-3,99 (м, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 2,97 (с, ЗН), 2,95-2,66 (м, 2Н), 2,07 (д, 9У-12,9 Гц, 1Н), 2,00-1,90 (м, 1Н), 1,27 (тд, У-12,0, 12,0 Гц, 1Н), 0,99 (д, 3-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 142 (2-(трет-бутиламіно)-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3- іл|ацетамід): з 2-(трет-бутиламіно)оцтової кислоти і 8-(38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1- іл)ухіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 99,0 95, КТ-1,38 хв. МС: т/2-381,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,95-8,80 (м, 2Н), 8,12-8,03 (м, 1Н), 7,25 (дд, У-8,3, 6,2 Гц, 1Н), 4,44- 4,36 (м, 1Н), 4,27 (д, 9-13,1 Гц, 1Н), 4,18-4,14 (м, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 2,80 (т, У-11,3 Гц, 1Н), 2,68 (т,
У-11,8 Гц, 1Н), 2,16-2,02 (м, 2Н), 1,32-1,21 (м, 1Н), 1,13 (с, 9Н), 1,03 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 143 (2-(трет-бутиламіно)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-Іпіридо(2,3-Б|Іпіразин-8-іл|піперидин-
З-іл|ацетамід): з 2-(трет-бутиламіно) оцтової кислоти і (3Е,55)-5-метил-1-(піридо(2,3-Б|піразин-8- ілупіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 97,7 965, КТ-1,04 хв. МС: т/2-357,3 МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 8,94 (д, У-1,7 Гц, 1Н), 8,80 (д, У-5,4 Гц, 1Н), 8,74 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 4,65-4,45 (м, 2Н), 4,25-4,11 (м, 1Н), 3,25 (с, 2Н), 2,86-2,70 (м, 2Н), 2,19-2,09 (м, 1Н), 2,07-1,93 (м, 1Н), 1,25-1,05 (м, ТОН), 0,99 (д, 9-66 Гц, ЗН).
Сполука 144 (ч-КЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-З-ілІ-2-((2- гідроксіетил)у(метил)аміно|ацетамід): з 2-((2-гідроксіетил)у(метил)аміно)оцтової кислоти і 8- ((38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 93,1 95,
ЕТ-1,09 хв. МС: т/2-383,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 6 8,97 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,89 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,11 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,71 (д, 9У-6,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 3,28 (д, у-7,2 Гц, 2Н), 3,92-4,02 (м, 1Н),3,50-3,54 (м, 2Н), 2,83-3,07 (м, ЗН), 2,55-2,72 (м, ЗН), 2,025(с, ЗН), 1,89-1,98 (м, ЗН), 1,88-2,01 (м, 1Н), 1,19-1,31 (м, 2Н), 0,93-1,01 (м, ЗН).
Сполука 145 (2-((2-гідроксіетилу"(метил)аміно|-М-((ЗА,55)-5-метил-1-Іпіридо|2,3-б|піразин-8- іл|піперидин-З-іл|Ііацетамід): з 2- ((2-гідроксіетил) (метил)аміно)оцтової кислоти і (ЗК,55)-5- метил-1-(піридо(2,3-б|піразин-8-іл)/упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 90,7 о, КТ-1,70 хв. МО:
Зо т/2-359,2 |МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ЮОМ50О-ав, м.ч.) 5 8,94 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 8,77 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,69 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, У-7,2 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,43-4,56 (м, 2Н), 4,28 (с, 1Н), 3,91-3,96 (м, 1Н), 3,48 (с, 2Н), 2,97-3,03 (м, 1Н), 2,83-2,91 (м, 1Н), 2,61-2,72 (м, 2Н), 2,49-2,52 (м, 2Н), 2,24-2,28 (м, ЗН), 1,76-2,01 (м, 2Н), 1,21-1,33 (м, 1Н), 0,94 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Сполука 163 (2-(трет-бутокси)-М-((ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3- іл|ацетамід): з 2-трет-бутоксіоцтової кислоти і 8-(З3Н,55)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1- іл)ухіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 99,3 95, КТ-1,54 хв. МС: т/2-382,2 МАНІ. "Н-НМР (300 МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 6 8,97-8,85 (м, 2Н), 8,10 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,28 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 4,38- 4,16 (м, ЗН), 3,93 (с, 2Н), 2,95 (дд, 9У-11,9, 10,5 Гу, 1Н), 2,73 (дд, 9У-12,5, 10,6 Гц, 1Н), 2,18-2,00 (м, 2Н), 1,44-1,33 (м, 1Н), 1,27 (с, 9Н), 1,04 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 164 (2-(трет-бутокси)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл|Іпіперидин-3- іл|ацетамід): з 2-трет-бутоксіоцтової кислоти і (З3К,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8- ілупіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 97,9 965, КТ-1,23 хв. МС: т/2-358,3 МАНІ. "Н-ЯМР (300
МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,95 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,83 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,68 (д, 9У-5,6 Гу, 1Н), 7,16 (д, 3-5,6 Гц, 1Н), 4,73-4,58 (м, 2Н), 4,17 (тт, 9У-11,2, 4,2 Гц, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 3,09-2,95 (м, 1Н), 2,81 (дд, 9У-12,8, 11,0 Гц, 1Н), 2,15-1,95 (м, 2Н), 1,43 (тд, 9У-11,8, 11,8 Гц, 1Н), 1,28 (с, 9Н), 1,05 (д, 3-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 165 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл|-2,2- дифторциклопропан-1-карбоксамід): з 2,2-дифторциклопропанкарбонової кислоти і 8-(З3А,55)-3- аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 99,3 95, ЕТ-1,39 хв. МС: т/27-372,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,94 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,91 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,11 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 9У-8,4, 2,4 Гц, 1Н), 4,47-4,27 (м, 2Н), 4,25-4,09 (м, 1Н), 2,84-2,64 (м, 2Н), 2,59-2,45 (м, 1Н), 2,20-1,95 (м, ЗН), 1,81-1,73 (м, 1Н), 1,25 (тд, У-12,0, 12,0 Гц, 1Н), 1,03 (дд, 9-6,6, 2,4 Гц, ЗН).
Сполука 166 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-о-метилпіперидин-3-іл|-2-(оксолан-2- ілметоксі)ацетамід): з 2-(оксолан-2-ілметоксі)оцтової кислоти і / 8-(3А8,55)-3-аміно-5- метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 99,095, ЕТ-2,8 хв. МС: т/2-410,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,94 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,91 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,11 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-84 Гц, 1Н), 4,40 (д, 2-11,9 Гу, 1Н), 4,35-4,00 (м, 5Н), 3,98-3,79 (м, 2Н), 3,64 (дд, У-10,5, 2,8 Гц, 1Н), 3,53-3,43 (м, 1Н), 2,687 (т, 9У-11,3 Гу, 1Н), 2,71 (т, У-11,7 Гу, 1Н), 60 02,18-1,89 (м, 5Н), 1,72-1,56 (м, 1Н), 1,32 (тд, 9У-11,9, 11,9 Гц, 1Н), 1,05 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 167 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл|-2,3- диметилбутанамід): з 2,3-диметилбутанової кислоти і 8-(З3А,55)-3-аміно-5о-метилпіперидин- 1- іл)ухіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 98,7 95, КТ-1,52 хв. МС: т/2-366,3 МАНІ. "Н-НМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 8.96 (д, У-1,4 Гц, 1Н), 8,83 (д, 9У-1,4 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9У-8,3 Гу, 1Н), 7,42-7,30 (м, 1Н), 5,47 (д, 9-6, 9 Гц, 1Н), 4,39-4,19 (м, ЗН), 2,94-2,79 (м, 2Н), 2,18-1,79 (м,
АН), 1,30-1,16 (м, 1Н), 1,14 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН), 1,01-0,89 (м, 9Н).
Сполука 168 (2,3-диметил-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-В|піразин-8-іл|піперидин-3- іл|Сутанамід): з 2,3-диметилбутанової кислоти і (З3К,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8- іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 98,7 95, ЕТ-1,21 хв. МС: т/2-342,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,92 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,80 (дд, 9-5,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,65 (дд, уУ-5,6,1,1 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,75-4,60 (м, 2Н), 4,11-3,99 (м, 1Н), 2,90-2,70 (м, 2Н), 2,12-1,88 (м, ЗН), 1,83-1,69 (м, 1Н), 1,34-1,19 (м, 1Н), 1,14-0,82 (м, 12Н).
Сполука 169 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(1Н-піразол-1- іллацетамід): з 2-(1Н-піразол-1-іл)уоцтової кислоти і 8-(З3Н,55)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1- іл)ухіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 99,4 95, КТ-1,18 хв. МС: т/2-376,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,93 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,89 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,19-8,06 (м, 1Н), 7,71 (д, 9У-1,5 Гц, 1ТН), 7,56 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9У-8,3 Гу, 1Н), 6,39-6,33 (м, 1Н), 4,42 (д, 9-11,7 Гу, 1Н), 4,34-4,26 (м, 1Н), 4,22-4,11 (м, 1Н), 3,37-3,27 (м, 1Н), 3,15-2,95 (м, 1Н), 2,85-2,65 (м, 2Н), 2,22-1,98 (м, 2Н), 1,26 (тд, У-12,0, 12,0 Гц, 1Н), 1,03 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 170 (М-(ЗА,55)-5-метил-1-Іпіридо(2,3-б|Іпіразин-8-іл|піперидин-3-іл|-2-(1 Н-піразол- 1- іл)яацетамід): з 2-(1Н-піразол-1-іл)уоцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8- іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 98,9 95, ЕТ-1,73 хв. МС: т/2-352,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,91 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,79 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,64 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,71-7,66 (м, 1Н), 7,56-7,51 (м, 1Н), 7,13 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 6,34 (т, 9У-2,2 Гц, 1Н), 4,95-4,80 (м, 2Н), 4,75-4,61 (м, 2Н), 4,15-3,99 (м, 1Н), 2,94-2,82 (м, 1Н), 2,81-2,70 (м, 1Н), 2,17-2,06 (м, 1Н), 2,05-1,95 (м, 1Н), 1,28 (тд, 9У-12,0, 12,0 Гу, 1Н), 1,01 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Сполука 171 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-о-метилпіперидин-3-іл|-1-метилпіролідин- 2-карбоксамід): з 1-метилпіролідин-2-карбонової кислоти і 8-(3А,55)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1-іл)ухіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 98,5 95, КТ-1,85 хв. МС: т/2-379,1 (МАНІ. "Н- ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,89 (д, 9-1,7 Гу, 1Н), 8,85 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,05 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 4,38-4,05 (м, ЗН), 3,16-3,03 (м, 1Н), 2,91-2,75 (м, 2Н), 2,73-2,59 (м, 1Н), 2,40-2,26 (м, 4Н), 2,21-1,97 (м, ЗН), 1,85-1,71 (м, ЗН), 1,33-1,19 (м, 1Н), 0,99 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Сполука 172 (метил-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-Ь|піразин-8-іл|піперидин-З3-іл|піролідин- 2-карбоксамід): з 1-метилпіролідин-2-карбонової кислоти і (З3К,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-
БІпіразин-8-іл)піперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 97,5 95, КТ-2,22 хв. МС: т/2-355,2 МАНІ. "Н-
ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,88 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,76 (т, У-1,4 Гц, 1Н), 8,61 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 9У-5,7, 1,3 Гц, 1Н), 4,66-4,50 (м, 2Н), 4,11-3,97 (м, 1Н), 3,16-3,00 (м, 1Н), 3,01-2,64 (м,
ЗН), 2,40-1,66 (м, 1ОН), 1,29 (тд, 9У-11,8, 11,8 Гц, 1Н), 0,97 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 175 (цис-М-(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-циклопропілпіперидин-3-іл|-3,3- диметилбутанам'/д): з 3,3-диметилбутанової кислоти і цис-8-(3-аміно-5-циклопропілпіперидин- 1- іл)ухіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 95,1 95, КТ-2,95 хв. МС: т/2-392,3 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,89 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,84 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9-84 Гц, 1Н), 4,46-4,26 (м, 2Н), 4,11-4,00 (м, 1Н), 2,91-2,69 (м, 2Н), 2,21-2,09 (м, 1Н), 2,06 (с, 2Н), 1,40-1,02 (м, 2Н), 1,01 (с, 9Н), 0,63-0,38 (м, ЗН), 0,18 (д, 9У-3,5 Гц, 2Н).
Сполука 179 (цис-М-(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-циклопропілпіперидин-З-іл|-2- (диметиламіно)ацетамід): з гідрохлориду 2-(диметиламіно)оцтової кислоти і цис-8-(3-аміно-5- циклопропілпіперидин-1-іл)хіноксалін-5--карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 97,2 95, КТ-2,42 хв. МС: т/27-379,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,89 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,84 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,38-4,20 (м, 2Н), 4,16-3,99 (м, 1Н), 3,01-2,80 (м, 4Н), 2,29 (с, 6Н), 2,23-2,06 (м, 1Н), 1,44 (кв., У-11,8 Гц, 1Н), 1,21-1,07 (м, 1Н), 0,69-0,38 (м, ЗН), 0,27- 0,11 (м, 2Н).
Сполука 230 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл(|-1- гідроксициклопропан-1-карбоксамід): з 1-гідроксициклопропан-1-карбонової кислоти і 8-(ЗА,55)-
З-аміно-5-метилпіперидин-1-ілхіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 98,8 95, КТ-3,40 хв.
МС: т/2-352,1 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,94-8,80 (м, 2Н), 8,06 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,35-4,09 (м, ЗН), 2,98-2,86 (м, 1Н), 2,78-2,62 (м, 1Н), 2,15-1,95 (м, 2Н), 1,40-1,15 (м, ЗН), 1,00-0,89 (м, 5Н).
Сполука 232 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5--метилпіперидин-3-іл|-2-(1- метилпіперидин-4-іл)ацетамід): з 2-(1-метилпіперидин-4-іл)оцтової кислоти Її 8-(З3А,55)-3-аміно- бо Б-метилпіперидин-1-іліхіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 95,595, КТ-2,03 хв. МС:
т/2-407,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 5 8,95 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,83 (д, 9У-1,8
Гц, 1Н), 8,00 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,23 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,57 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 4,38-4,14 (м, ЗН), 2,95-2,69 (м, 4Н), 2,30 (с, ЗН), 2,19-1,93 (м, 6Н), 1,89-1,68 (м, ЗН), 1,47-1,09 (м, ЗН), 0,98 (д, 9-66
Гц, ЗН).
Сполука 233 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(1,4- диметилпіперидин-4-іл)ацетамід): з 2-(1,4-диметилпіперидин-4-іл)оцтової кислоти і 8-(3А,55)-3- аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 95,7 95, ЕТ-2,95 хв. МС: т/2-421,2 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,10 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,38-4,30 (м, 2Н), 4,15 (т, 9У-11,9 Гц, 1Н), 2,83-2,55 (м, 4Н), 2,46 (с, 2Н), 2,33 (с,
ЗН), 2,22-1,95 (м, 4Н), 1,72-1,67 (м, 2Н), 1,56-1,48 (м, 2Н), 1,21 (тд, 9У-12,1,12,1 Гц, 1Н), 1,08 (с,
ЗН), 1,01 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Сполука 234 (ч-КЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-З-ілІ|-2-11-(2,2- дифторетил)піперидин-4-іл|іацетамід): з 2-(1-метилпіперидин-4-іл)уоцтової кислоти і 8-(ЗА,55)-3- аміно-5-метилпіперидин-1-іл|хіноксалін-о-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 93,9 95, КТ-2,45 хв. МС: т/2-457,3 МАНІ. "Н-НМР (300 МГц, хлороформ-4й, м.ч.) 5 8,92 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,79 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,97 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,10-5,70 (м, 1Н), 5,51 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 4,35- 4,10 (м, ЗН), 2,98-2,85 (м, 2Н), 2,85-2,62 (м, 4Н), 2,28-1,63 (м, 8Н), 1,42-1,06 (м, 4Н), 0,95 (д, 9-6,6
Гц, ЗН).
Сполука 235 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл|-3,3- дифторциклобутан-1-карбоксамід): з 3,3-дифторциклобутан-1-карбонової кислоти і 8-(З3А,55)-3- аміно-5-метилпіперидин-1-іл|хіноксалін-о-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 93,9 95, КТ-4,03 хв. МС: т/27-386,0 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-д, м.ч.) 6 8,94 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,81 (д, 9У-1,7
Гц, 1Н), 7,99 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,23 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,63 (д, У-6,9 Гц, 1Н), 4,30-4,22 (м, ЗН), 2,96-2,63 (м, 7Н), 2,17-1,99 (м, 2Н), 1,21 (тд, 9У-11,3, 11,3 Гу, 1Н), 0,97 (д, У-6,5 Гц, ЗН). Сполука 236 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-о-метилпіперидин-3-іл|-1-метилпіролідин-3- карбоксамід): з 3,З-дифторциклобутан-і-карбонової кислоти їі 8-(ЗА,55)-3-аміно-5- метилпіперидин-1-іл|хіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 97,595, КТ-2,06 хв. МС: т/2-379,1 (МАНІ. "Н-НМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 5 8,94 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,82 (д, 9-1,7
Гц, 1Н), 7,99 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,86 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 4,33 (дд, У9-12,5, 4,6
Зо Гц, 2Н), 4,23-4,08 (м, 1Н), 2,93-2,86 (м, ЗН), 2,83-2,69 (м, 2Н), 2,65-2,52 (м, 1Н), 2,46-2,40 (м, 4Н), 2,28-2,19 (м, 1Н), 2,12 (уявний д, у-12,3 Гц, 1Н), 2,08-1,93 (м, 2Н), 1,35-1,10 (м, 1Н), 0,98 (д, 3-66 Гц, ЗН).
Сполука 265 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл|-2- гідроксипропанамід): з 2-гідроксипропанової кислоти і 8-(З3А,55)-3-аміно-о-метилпіперидин- 1- іл)ухіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 99.3 95, КТ-1,16 хв. МС: т/2-340,2 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,95-8,81 (м, 2Н), 8,06 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 4,27-4,22 (м, 2Н), 4,12-4,07 (м, 2Н), 2,86 (дд, У-12,0, 10.4 Гц, 1Н), 2,74-2,60 (м, 1Н), 2,07-2,03 (м, 2Н), 1,36- 1,30 (м, 4Н), 0,99 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 266: (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(1- метилпіперидин-3-іляуацетаміду гідрохлорид): з 2-(1-метилпіперидин-З-іл)уоцтової кислоти і 8- ((38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 96,3 95,
КТ-1,19 хв. МС: т/2-407,2 |МАНГ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0б, м.ч.) 5 9,01-8,89 (м, 2Н), 8,15 (д, 98,2 Гц, 1Н), 7,57 (дд, У-7,8, 2,9 Гц, 1Н), 4,29-4,08 (м, ЗН), 3,45 (д, У-12,2 Гц, 2Н), 3,07-2,79 (м, 6Н), 2,72 (т, 9-11,3 Гц, 1Н), 2,31-2,03 (м, 5Н), 2,04-1,65 (м, ЗН), 1,37-1,14 (м, 2Н), 1,00 (д, 9-64
Гц, ЗН).
Сполука 269 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5--метилпіперидин-3-іл|-2-(1- метилпіролідин-3-іллуацетамід): з 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-циклопропілоцтової кислоти і 8-(38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 95,1 95,
ЕТ-2,41 хв. МС: т/2-393,2 |МАНІ:. "Н-НМР (300 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 5 8,91 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,79 (т, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,96 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-84 Гц, 1Н), 6,65 (д, 9-71 Гц, 1Н), 4,36- 4,08 (м, ЗН), 2,84-2,64 (м, ЗН), 2,64-2,24 (м, 9Н), 2,19-1,88 (м, ЗН), 1,58-1,52 (м, 1Н), 1,25-0,90 (м,
АН).
Приклад 11. Синтез сполуки 16 (8-(35,58)-3-метил-5-(метиламіно)піперидин-1-іл)хіноксалін-
Б-карбонітрилу гідрохлорид)
Н і н ваш дае зр во ше . ще они НЕ й М ман, ЮМЕ, со Мох діскювн, пи ох ї в - КІМН, ЗК. й не, -і ЖЦМН, темн, К Вк, щої т з Спосійв в в и спогій З й "М
СМ СМ См
Спосіб 5
Трет-бутил-(ЗН,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл(метил)карбамат. До розчину трет-бутил-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-о-метилпіперидин-3-іл|ікарбамату (152 мг, 0,41 ммоль) в М,М-диметилформаміді (10 мл) додавали гідрид натрію (18 мг, 0,74 ммоль, 1,78 екв.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі й потім додавали йодметан (70 мг, 0,49 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (10 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл) і органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням трет-бутил-М-|((ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-іл|-М-метилкарбамату у вигляді жовтої твердої речовини (180 мг, неочищений продукт). 8-(35,58)-3-метил-5-(метиламіне") піперидин-1-іл) хіноксалін-о-карбонітрилу гідрохлорид. 8- ((35,58)-3-метил-5-(метиламіно)-піперидин- 1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу гідрохлорид одержували із трет-бутил-(3Н8,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3- іл(метил)карбамату й йодметану з використанням Способу 0. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,02 95 об. /о0б. НС), 30-40 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. 8-(35,58)-3-метил-5-(метиламіно)піперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу гідрохлорид одержували у вигляді жовтої твердої речовини (36 мг, 26 95 для 2 стадій).
Сполука 16: ВЕРХ: чистота 90,3 95, ЕТ-1,97 хв. МС: т/2-282,1 МАНІ. "Н-НМР (400 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 6 8,92 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 8,88 (д, У-1,6 Гц, 1Н), 8,09 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9-84
Гц, 1Н), 4,63-4,53 (м, 1Н), 4,14-4,04 (м, 1Н), 3,02-2,90 (м, 1Н), 2,70-2,55 (м, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,26- 2,14 (м, 1Н), 2,10-1,90 (м, 1Н), 1,10-0,96 (м, 4Н).
Наступну сполуку синтезували аналогічним способом. Сполука 17 ((ЗК,55)-М,5-диметил-1- (піридо|2,3-б|піразин-8-іл)іпіперидин-З-амін): з трет-бутил-(ЗН,55)-5-метил-1- (піридо|2,3-
БІпіразин-8-іл/упіперидин-З-ілкарбамату й йодметану. ВЕРХ: чистота 92,8 95, КТ-0,71 хв. МС:
Коо) т/2-258,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,95 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,83 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,67 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 5,05-4,95 (м, 1Н), 4,54-4,35 (м, 1Н), 2,99-2,63 (м, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 2,27-2,14 (м, 1Н), 2,06-1,88 (м, 1Н), 1,14-1,00 (м, 4Н).
Приклад 12. Синтез сполуки 18 ((З3К,55)-М-(2-метоксіетил)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8- іл)упіперидин-3-амін)
Не пт ,
Щі че 7 зи ду те м й дея ж М, щі м" І Е вчи кинь шк
Ї ЩІ з ких Сам щи ! ша з
Бе и дез : Н Н зм Спосів М вн (38,55)-М-(2-метоксіетил)-5-метил-1-(піридоЇ2,3-5|Іпіразин-8-іл)у піперидин-3-амін. (ЗА,55)-М- (2-метоксієетил)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|Іпіразин-8-іл)упіперидин-З-амін одержували з (З3К,55)-5- метил-1-(піридо|2,3-5Б|Іпіразин-8-іл)упіперидин-3-аміну і 1-бром-2-метоксіеєтану з використанням
Способу М. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: Меон у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО:), 3-80 95 градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. (ЗК,55)-М-(2-метоксіетил)-5- метил-1-Іпіридо|2,3-б|Іпіразин-8-іл|піперидин-3-амін одержували у вигляді жовтого масла (60 мг,
З1 Об).
Сполука 18: ВЕРХ: чистота 96,8 95, ЕТ-1,88 хв. МС: т/2-302,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 6 8,94 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 8,82 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 8,66 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9-5,7
Гц, 1Н), 4,61 (шир.с, 2Н), 4,46 (д, 9У-12,6 Гц, 1Н), 3,60-3,52 (м, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 3,02-2,90 (м, ЗН), 2,80-2,68 (м, 2Н), 2,25-2,15 (м, 1Н), 2,05-1,95 (с, 1Н), 1,18-1,02 (м, ЗН). Наступні сполуки синтезували аналогічним способом. Сполука 19 (8-(38,55)-3-(2-метоксіетиламіно)-5- метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрил): З 8-(38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1- іл)ухіноксалін-5-карбонітрилу і 1-бром-2-метоксіетану. ВЕРХ: чистота 97,8 965, КЕТ-1,22 хв. МС: т/2-326,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,89 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,05 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,59-4,47 (м, 1Н), 4,14-4,03 (м, 1Н), 3,55-3,45 (м, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 3,06-2,78 (м, ЗН), 2,66-2,51 (м, 2Н), 2,20-1,85 (м, 2Н), 1,10-0,91 (м, 4Н).
Сполука 38 (8-(З3А,55)-3-(ціанометиламіно)-5-метилпіперидин-1-іліхіноксалін-6-карбонітрил): з 8-(38,55)-3-аміно-5о-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5--карбонітрилу і 2-хлорацетонітрилу.
ВЕРХ: чистота 90,7 95, ЕТ-1,24 хв. МС: т/2-307,2 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОБ, м.ч.) 5 8,93- 8,86 (м, 2Н), 8,05 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,65-4,52 (м, 1Н), 4,05 (дд, 9У-13,3, 3,4
Гц, ТН), 3,72 (с, 2Н), 3,25-3,10 (м, 1Н), 2,66-2,50 (м, 2Н), 2,20-1,90 (м, 2Н), 1,11-0,93 (м, 4Н).
Сполука 39 (2-(З3А8,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-В|піразин-8-іл)упіперидин-3- іламіно)дацетонітрилу гідрохлорид): з (З3К,55)-5-метил-1-(піридо(|2,3-б|піразин-8-іл)піперидин-3- аміну і 2-хлорацетонітрилу. ВЕРХ: чистота 87,2 95, ЕТ-0,97 хв. МС: т/2-283,0 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 9,12-9,02 (м, 2Н), 8,55 (д, 9У-6,6 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9-6, 9 Гц, 1Н), 5,92-5,72 (м, 1Н), 4,60-4,30 (м, 2Н), 3,95-3,60 (м, 2Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 2,48-2,38 (м, 1Н), 2,16-2,06 (м, 1Н), 1,65-1,52 (м, 1Н), 1,16-0,96 (м, 4Н).
Сполука 121 (2-((ЗА,55)-5-метил-1-Іпіридо(2,3-б|Іпіразин-8-іл|піперидин-3-ілІаміно)ацетамід): з (3К,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)упіперидин-З-аміну і 2-хлорацетаміду. ВЕРХ: чистота 99,1 95, ЕТ-0,75 хв. МС: т/2-301,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,93 (д, 91,68 Гу, 1), 8,83 (т, 9У-1,7 Гу, 1Н), 8,64 (дд, 9У-5,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,09-7,02 (м, 1Н), 5,03-4,90 (м, 1Н), 4,41 (дд, 9У-12,8, 4,2 Гц, 1Н), 3,49-3,34 (м, 2Н), 3,00-2,86 (м, 1Н), 2,80-2,64 (м, 2Н), 2,26-2,13
Зо (м, 1Н), 2,03-1,90 (м, 1Н), 1,19-1,01 (м, 4Н).
Сполука 122 (2-І(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-ілІіаміно)ацетамід): з 8-(38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу і 2-хлорацетаміду. ВЕРХ: чистота 99,5 95, КТ-1,03 хв. МС: т/27-325,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 65 8,95-8,85 (м, 2Н), 8,06 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,29-7,15 (м, 1Н), 4,62-4,48 (м, 1Н), 4,12-4,02 (м, 1Н), 3,46-3,31 (м, 2Н), 2,99 (тт, У9-11,0, 4,0 Гц, 1Н), 2,72-2,56 (м, 2Н), 2,22-1,88 (м, 2Н), 0,96 (м, 4Н).
Сполука 126 (1-метил-3-(((ЗА,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл|піперидин-3- іл|Іаміно|піролідин-2-он): з (З3К,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)піперидин-З-аміну і 3- бром-1-метилпіролідин-2-ону. ВЕРХ: чистота 99,0 95, ЕТ-1,13 хв. МС: т/2-341,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,92 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,80 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,63 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,07 (т, 9У-25,4 Гц, 1Н), 5,08-4,88 (м, 1Н), 4,48-4,38 (м, 1Н), 3,76-3,62 (м, 1Н), 3,48-3,35 (м, 2Н), 3,21-3,04 (м, 1Н), 2,87 (с, ЗН), 2,80-2,65 (м, 2Н), 2,56-2,39 (м, 1Н), 2,28-2,12 (м, 1Н), 2,02-1,76 (м, 2Н), 1,18- 0,99 (м, 4Н).
Сполука 176 (цис-8-І(З-циклопропіл-5-((2-метоксіетил)аміно|-піперидин-1-іл|хіноксалін-5- карбонітрил): з 3,З-диметилбутанової кислоти і цис-8-(3-аміно-5-циклопропілпіперидин- 1- іл)ухіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 99,0 95, ВТ-1,42 хв. МС: т/2-352,2 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,91 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,86 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9-84 Гу, 1Н), 7,20 (д, 9-84 Гц, 1Н), 4,61-4,45 (м, 1Н), 4,30-4,24 (м, 1Н), 3,61-3,45 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 3,05-2,75 (м,
АН), 2,74-2,68 (м, 1Н), 2,37-2,25 (м, 1Н), 1,31-1,03 (м, 2Н), 0,71-0,41 (м, ЗН), 0,30-0,12 (м, 2Н).
Приклад 13. Синтез сполуки 24 (К)-2-аміно-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-іл)/упропанамід)
виВоє ММ в н Е де Моє вий а баритон ІН ше НАТО ОКА ОМ ц ї таекевн ВЕ Я, м Й бе КІМН. МИ. Кз кімн. земх, г у зе, їх ві чия и К не й ши - ши МО сх. ши БО
Спосіб є бю сиосій З ще (8)-2-аміно-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл)упропанамід. (8)-2- аміно-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3З-ілупропанамід одержували з 8- (38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу і (К)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанової кислоти з використанням Способу У і 0. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х250 мм; Меон у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО:»), 30-80 95 градієнт за 10 хв.; детектор
УФ 254 нм. (2К)-2-аміно-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-о-метилпіперидин-3-іл|пропанамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (25 мг, 26 9о для 2 стадій).
Сполука 24: ВЕРХ: чистота 94,4 95, КТ-1,39 хв. МС: т/2-339,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 6 8,94 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,91 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,11 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,30 (д, У-8,4
Гц, 1Н), 4,44-4,26 (м, 2Н), 4,20-4,03 (м, 1Н), 3,50-3,38 (м, 1Н), 2,87-2,62 (м, 2Н), 2,20-1,99 (м, 2Н), 1,35-1,17 (м, 4Н), 1,04 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 25 ((5)-2-аміно-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3- ілупропанамід): з 8-(З38,55)-3-аміно-5о-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу і (5)-2- (трет-бутоксикарбоніламіно)пропанової кислоти. ВЕРХ: чистота 91,3 95, НТ-1,40 хв. МС: т/2-339,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,97 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,92 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,13 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,44-4 26 (м, 2Н), 4,20-4,02 (м, 1Н), 3,52-3,38 (м, 1Н), 2,89-2,64 (м, 2Н), 2,20-2,01 (м, ЗН), 1,37-1,22 (м, 4Н), 1,05 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 26 (8)-2-аміно-М-(38,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-В|піразин-8-іл)упіперидин-3- іл)упропанамід): з (ЗК,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)упіперидин-З-аміну і (К)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанової кислоти. ВЕРХ: чистота 94,9 95, КТ-0,55 хв. МС: іт/2-315,1
ІМ'АНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 5 8,99 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,71 (д, 9У-4,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,15 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 4,55 (д, У-13,4 Гц, 1Н), 4,39 (м, уУ-13,4 Гу, 1Н), 3,92-3,76 (м, 1Н), 3,45-3,35 (м, 1Н), 2,90-2,60 (м, 2Н), 2,03-1,75 (м, 4Н), 1,33-1,08 (м, 4Н), 0,92 (д, У-6,5 Гц, зн).
Сполука 27 ((5)-2-аміно-М-(38,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-В|піразин-8-іл)упіперидин-3-
Зо іл)упропанамід): з (З3К,55)-5-метил-1-(піридо(2,3-б|піразин-8-іл)упіперидин-3З-аміну і (5)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанової кислоти. ВЕРХ: чистота 94,0 95, КТ-0,93 хв. МС: іт/2-315,2
ІМяНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,90 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,77 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,63 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 4,72-4,58 (м, 2Н), 4,07-3,93 (м, 1Н), 3,46-3,34 (м, 1Н), 2,90- 2,65 (м, 2Н), 2,15-1,92 (м, 2Н), 1,36-1,15 (м, 4Н), 0,99 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 28 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл)-2- (метиламіно)ацетаміду гідрохлорид): з 8-(З3Н,55)-3-аміно-5о-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5- карбонітрилу і 2-(трет-бутоксикарбоніл(іметил)аміно)оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 98,3 95,
КТ-1,21 хв. МС: т/2-339,1 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,90 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,84 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,40 (д, 9-12,2 Гц, 1Н), 4,28-4,06 (м, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 2,82-2,57 (м, 5Н), 2,16-1,97 (м, 2Н), 1,251,13 (м, 1Н), 0,99 (д, У9-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 29 (М-(З3А,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-5|Іпіразин-8-іл)піперидин-3-іл)-2- (метиламіно)ацетамід): з (З3К,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)упіперидин-3-аміну і 2- (трет-бутоксикарбоніл(метил)іаміно)оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 99,6 95, КТ-0,83 хв. МС: т/2-315,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 6 9,00 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,83 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,72 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 8,09 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,58-4,38 (м, 2Н), 4,00- 3,85 (м, 1Н), 3,40-3,30 (м, 2Н), 2,88-2,68 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,01-1,79 (м, 2Н), 1,30-1,16 (м, 1Н), 0,93 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 30 (1-аміно-М-(38,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-В|піразин-8-іл)упіперидин-3- іл)уциклопропанкарбоксаміду гідрохлорид): З (ЗК,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-
ілупіперидин-З-аміну їі 1-(трет-бутоксикарбоніламіно)-циклопропанкарбонової кислоти. ВЕРХ: чистота 99,8 95, ЕТ-0,84 хв. МС: т/2-327,1 |МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,99 (д, 3-1,8 Гц, 1Н), 8,94 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,44 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 4,15-4,00 (м, 1Н), 3,36-3,13 (м, 2Н), 3,13-2,99 (м, 1Н), 2,13-1,86 (м, 2Н), 1,67-1,27 (м, 6Н), 1,06 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 31 (1-аміно-М-(3А8,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3- ілуциклопропанкарбоксаміду гідрохлорид): З 8-(38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1- іл)ухіноксалін-5-карбонітрилу і 1-(трет-бутоксикарбоніламіно)уциклопропанкарбонової кислоти.
ВЕРХ: чистота 97,5 965, ЕТ-1,22 хв. МС: т/2-351,1 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,90 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,85 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,35-4,08 (м,
ЗН), 2,85-2,60 (м, 2Н), 2,08-1,93 (м, 2Н), 1,59-1,15 (м, 5Н), 0,98 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН).
Сполука 34 (2-аміно-М-(38,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-В|піразин-8-іл)упіперидин-3- іл)яацетамід): з (З3К,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)упіперидин-З-аміну їі 2-(трет- бутоксикарбоніламіно) оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 99,6 95, КТ-0,83 хв. МС: т/27-300,9
ІМАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 5 8,98 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,69 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-5,4 Гу, 1Н), 4,55-4,46 (м, 1Н), 4,46-4,37 (м, 1Н), 3,94-3,82 (м, 1Н), 3,07 (с, 2Н), 2,86-2,76 (м, 1Н), 2,74-2,64 (м, 1Н), 2,30-2,78 (м, 4Н), 1,29-1,15 (м, 1Н), 0,91 (д, У-6,4 Гц, зн).
Сполука 35 (2-аміно-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у -5-метилпіперидин-3-іл)уацетаміду гідрохлорид): з 8-(38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-о-карбонітрилу і 2-(трет- бутоксикарбоніламіно)оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 96,695, КТ-1,19 хв. МС: т/2-325,1
ІМяНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,91 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,85 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,07 (д, 3-8,4 Гу, 1Н), 7,28 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,45-4,33 (м, 1Н), 4,27-4,07 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 2,85-2,60 (м, 2Н), 2,18-1,95 (м, 2Н), 1,27-1,13 (м, 1Н), 0,99 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 102 ((2К)-2-аміно-М-((ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-3- метилбутанамід): з (З3К,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)іпіперидин-З-аміну і (К)-2- (етил(метил)аміно)упропанової кислоти. ВЕРХ: чистота 99,7 95, КТ-1,54 хв. МС: т/727-367,2
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,10 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9У-8,5
Гц, 1), 4,46-4,37 (м, 1Н), 4,35-4,26 (м, 1Н), 4,24-4,12 (м, 1Н), 3,08 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 2,81 (т,
У-11,3 Гц, 1Н), 2,70 (т, 9У-11,3 Гу, 1Н), 2,17-1,85 (м, ЗН), 1,33-1,21 (м, 1Н), 1,06-0,93 (м, 9Н).
Зо Сполука 103 (25)-2-аміно-М-((ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-3- метилбутанамід): з (3Е,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-5Б|Іпіразин-8-іл)упіперидин-З-аміну і (5)-2- (етил(метил)аміно)упропанової кислоти. ВЕРХ: чистота 97,8 95, КТ-2,07 хв. МС: т/727-367,2
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,94-8,90 (м, 2Н), 8,11 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-84
Гц, 1Н), 4,46-4,37 (м, 1Н), 4,36-4,27 (м, 1Н), 4,17 (дд, 9-11,2, 7,1 Гц, 1Н), 3,07 (д, 9-60 Гц, 1Н), 2,81 (т, 9У-11,4 Гц, 1Н), 2,69 (т, 9У-11,8 Гц, 1Н), 2,17-2,00 (м, 2Н), 1,99-1,89 (м, 1Н), 1,32-1,18 (м, 1Н), 1,07-0,95 (м, 9Н).
Сполука 104 (2К)-г-аміно-3-метил-М-(ЗА,55)-5-метил-1-Іпіридо|2,3-В|Іпіразин-8-іл|піперидин-
З-іл|рутанамід): з (ЗК,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)піперидин-З-аміну і (К)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутанової кислоти. ВЕРХ: чистота 94,0 95, ЕТ-0,90 хв. МС: пт/2-343,1 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0б, м.ч.) 6 8,89 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,62 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 4,99-4,59 (м, 2Н), 4,26-3,92 (м, 1Н), 3,07-2,95 (д, 9У-11,5 Гц, 1Н), 2,85-2,62 (м, 2Н), 2,12-1,82 (м, ЗН), 1,45-1,20 (м, 1Н), 1,13-0,85 (м, 9Н).
Сполука 105 (25)-2-аміно-3-метил-М-(З3А,55)-5-метил-1-Іпіридо|2,3-В|Іпіразин-8-іл|піперидин-
З-іл|рутанамід): з (З3К,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-ілупіперидин-З-аміну і (5)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутанової кислоти. ВЕРХ: чистота 97,6 95, КТ-1,65 хв. МС: т/2-343,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,95 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,68 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 4,18-4,02 (м, 1Н), 3,08 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 2,95-2,84 (м, 1Н), 2,79 (т, 9У-12,1 Гу, 1Н), 2,17-1,85 (м, ЗН), 1,30 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 1,07-0,9 (м, 9Н).
Сполука 106 «((2К)-2-аміно-М-((ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-3- гідроксипропанамід): з 8-(З3А,55)-3-аміно-о-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу їі (К)- 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-гідроксипропанової кислоти. ВЕРХ: чистота 92,4 95, ЕТ-0,93 хв.
МС: т/2-355,2 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,89-9,11 (м, 2Н), 8,10 (д, 9-12 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-12 Гу, 1Н), 4,39-4,01 (м, ЗН), 3,63-3,73 (м, 2Н), 3,41-3,2 (м, 1Н), 2,84-2,55 (м, 2Н), 2,18- 1,95 (м, 2Н), 1,35-1,20 (м, 1Н), 1,02 (д, 9-8 Гц, ЗН).
Сполука 107 (2кК)-2-аміно-3-гідрокси-М-((ЗА,55)-5-метил-1-Іпіридо|2,3-б|піразин-8- іл|піперидин-З3-іл|Іпропанамід): з (ЗК,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)піперидин-3-аміну і (8)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-гідроксипропанової кислоти. ВЕРХ: чистота 95,0 95, НТ-0,96 хв. МС: т/2-331,2 |МаНІ". "Н-НМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,92 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,65 (д, 60 0 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,15 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 4,75-4,59 (м, 2Н), 4,15-4,01 (м, 1Н), 3,72-3,62 (м, 2Н), 3,40-
3,32 (м, 1Н), 2,91-2,80 (м, 1Н), 2,79-2,69 (м, 1Н), 2,11 (д, 9У-16,0 Гу, 1Н), 2,05-1,85 (м, 1Н), 1,35- 1,23 (м, 1Н), 1,01 (д, У-8,0 Гц, ЗН).
Сполука 116 (25)-2-аміно-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-З-іл|-3- (піридин-3-іл)упропанамід): з 8-(З3А,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу і (5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(піридин-З-іл)упропанової кислоти. ВЕРХ: чистота 98,2 95,
ЕТ-6,08 хв. МС: т/2-416,2 (МАНІ. "Н-НМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,95-8,82 (м, 2Н), 8,38 (дт,
У-3,0, 1,5 Гц, 2Н), 8,06 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 9У-7,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,35 (дд, У-7,8, 4,9 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,33-4,15 (м, 2Н), 4,07-3,92 (м, 1Н), 3,51 (т, У-6,9 Гц, 1Н), 2,93 (д, 9У-6,9 Гц, 2Н), 2,70-2,49 (м, 2Н), 1,97 (шир.с, 1Н), 1,82-1,77 (м, 1Н), 1,06-0,87 (м, 4Н).
Сполука 117 (25)-2-аміно-М-((ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-2- фенілацетамід): з 8-(З3Н8,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу і (5)-2- (трет-бутоксикарбоніламіно)-2-фенілоцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 99,9 95, КТ-1,66 хв. МС: т/2-401,1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 6 9,02 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,94 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,25-8,09 (м, 2Н), 7,45-7,17 (м, 6Н), 4,40-4,20 (м, ЗН), 3,91-3,80 (м, 1Н), 2,88-2,56 (м, 2Н), 1,96-1,82 (м, 2Н), 1,28-1,04 (м, 1Н), 0,90 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Сполука 118 ((25)-2-аміно-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(піридо(2,3-В|піразин-8-іл|Іпіперидин-3-іл|-3- (піридин-3-іл)/упропанамід): з (ЗК,55)-5-метил-1-(піридо(2,3-б|піразин-8-іл)піперидин-3-аміну і (5)- 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(піридин-З-ілупропанової кислоти. ВЕРХ: чистота 98,4 95,
ЕТ-1,79 хв. МС: т/2-392,2 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,90 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,77 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,63 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 8,40-8,38 (м, 2Н), 7,72-7,68 (м, 1Н), 7,36 (дд, 9У-7,9, 4,9 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,63-4,54 (м, 2Н), 3,99-3,89 (м, 1Н), 3,54-3,49 (м, 1Н), 2,93 (д, У-6,9 Гц, 2Н), 2,80-2,58 (м, 2Н), 2,00-1,74 (м, 2Н), 1,12-0,85 (м, 4Н).
Сполука 119 «((2К)-2-аміно-М-((ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-2- фенілацетамід): з 8-(38,55)-3-аміно-5о-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу і (К)-2- (трет-бутоксикарбоніламіно)-2-фенілоцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 97,3 95, КТ-1,87 хв. МС: т/2-401,2 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 9,02 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,92 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,25-8,12 (дд, уУ-24,8, 8,0 Гц, 2Н), 7,43-7,19 (м, 6Н), 4,38-4,15 (м, ЗН), 3,96-3,84 (м, 1Н), 2,82-2,68 (м, 2Н), 1,99-1,80 (м, 2Н), 1,27-1,23 (м, 1Н), 0,92 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 128 (З-аміно-М-(ЗА,55)-5-метил-1-Іпіридо (2,3-б|піразин-8-іл|піперидин-З3-іл|оксетан-
Зо З-карбоксамід): з (3Е,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)упіперидин-З-аміну і 3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)оксетан-З-карбонової кислоти. ВЕРХ:чистота 97,4 95, КТ-0,79 хв. МС: т/27-343,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,90 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,79 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 8,63 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,13 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,73-4,55 (м, 2Н), 4,20-3,50 (м, ЗН), 3,00-2,68 (м, 2Н), 2,20-1,85 (м, ЗН), 1,70-1,58 (м, 1Н), 1,40-1,10 (м, 1Н), 1,00 (д, 9-6, 8 Гц, ЗН).
Сполука 129 (З-аміно-М-((ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|Іоксетан-3- карбоксамід): з 3-(трет-бутоксикарбоніламіно) оксетан-3-карбонової кислоти і 8-((38,55)-3-аміно-
Б-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5--карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 99,095, КТ-1,05 хв. МС: т/27-367,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,97-8,86 (м, 2Н), 8,10 (дт, У-8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,39-4,09 (м, 4Н), 3,99-3,74 (м, 2Н), 2,96-2,80 (м, 1Н), 2,79-2,63 (м, 1Н), 2,18-1,85 (м, ЗН), 1,38-1,23 (м, 1Н), 1,04 (дд, 9-66, 2,0 Гц, ЗН).
Сполука 268 (2-аміно-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-З-іл|-2- циклопропілацетамід): з 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-диклопропілоцтової кислоти і 8- ((38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 47,747,3 Об,
КТ-2,0442,17 хв. МС: т/2-365,2 |МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 5 8,93 (д, 941,7
Гц, 1Н), 8,83 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,99 (дд, уУ-8,4, 2,8 Гц, 1Н), 7,21 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,39-4,11 (м, ЗН), 3,07-2,65 (м, ЗН), 2,20-1,90 (м, 4Н), 1,23 (д, 9У-14,2 Гц, 2Н), 1,15-1,01 (м, 1Н), 0,96 (д, У-6,6 Гу,
ЗН), 0,72-0,50 (м, ЗН), 0,37 (с, 1Н).
Сполука 277 (4-аміно-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-3,3- диметилбутанамід): з 4-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3,3-диметилбутанової кислоти і 8-(З3А,55)-
З-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5--карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 93,8 95, КТ-2,08 хв.
МС: т/2-381,1 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,94-8,83 (м, 2Н), 8,07 (дд, У-8,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,42-4,24 (м, 2Н), 4,13 (тт, 9У-10,2, 4,2 Гц, 1Н), 2,80-2,60 (м, 4Н), 2,23 (с, 2Н), 2,13-1,97 (м, 2Н), 1,27-1,12 (м, 1Н), 1,10-0,92 (м, 10ОН).
Приклад 14. Синтез сполуки 42 ((В)-З-аміно-1-(3А8,55)-5-метил-1-(піридоЇЗ3,2-5|піразин-8- іл)упіперидин-3-іл)піролідин-2-он)
зу -Зщ7 ре шк
Сех Сьг ЩО мед я ї: Я ї свя рек и НН НН ра МН Ме. ди и ме р дюанаюнттонооноонооовотятогод.
Мао ліски Ве ЦИ ве ЇМЕА, НАТИ, ЮОМЕ, ного НО дм, тами, нобто меОтат» МУ С 0 кім, там.
Спосіб її
Сех. Сг Мн»
МН а Х Од ши з З Бай ! ця ий ша ше ши ФІ й Т | Ом. ОС ще доОн, це
М : ; ІМ. леми, р м. Спосіб М й реч ес і ї -ді з Х у з щ Мч зт М М ! (8)-2-(бензилоксикарбоніламіно)-4-(метилтіо)бутанова кислота. При кімнатній температурі (28)-2-аміно-4-(метилсульфаніл)бутанову кислоту (4,90 г, 32,84 ммоль) і карбонат натрію (16,91 г, 159,54 ммоль) розчиняли у воді (100 мл), додавали розчин бензилхлороформіату (5,59 г, 32,74 ммоль) у діоксані (50 мл) по краплях протягом 10 хвилин. Одержаний розчин потім перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (100 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х300 мл) і органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над
Маг5О.. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали на колонці С18 з оберненою фазою, елююючи ацетонітрилом у воді (0-50 95 градієнт за 30 хв.), з одержанням (28)-2-ІКбензилокси)карбоніл|іаміно|-4--(«метилсульфаніл)бутанової кислоти у вигляді жовтого масла (3,48 г, 36 б). (3-«Бензилоксикарбоніламіно)-3-карбоксипропіл)у-диметилсульфоній. При кімнатній температурі (2К)-2-І(бензилокси).карбонілІаміно|-4-(метилсульфаніл)бутанову кислоту (3,31 г, 11,67 ммоль) повільно додавали до СНвзі (15 мл, 0,48 моль). Одержаний розчин перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням (|(3К)-3-І(бензилокси)карбоніл|аміно|-3- карбоксипропіл|диметилсульфонію у вигляді коричневого масла (3,50 г, неочищений продукт).
Неочищену речовину використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. (Р)-3-(бензилоксикарбоніламіно)-4-((3А,55)-5-метил-1-(піридоїЇЗ3,2-б|піразин-8-іл)піперидин-
З-іламіно)-4-оксобутил)удиметилсульфоній. (К)-3-(бензилоксикарбоніламіно)-4-((38,55)-5-метил- 1-(піридо|3,2-б|піразин-8-іл)іпіперидин-3-іламіно)-4-оксобутил)удиметилсульфоній одержували з (З3А,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)упіперидин-3-аміну і (3-(бензилоксикарбоніламіно)-3- карбоксипропілудиметилсульфонію з використанням Способу У, з одержанням М-(1А)-3- (диметилсульфаніл)-1-(((З3А,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-В|піразин-8-іл| піперидин-З-іл| карбамоїл) пропіл| карбамату у вигляді коричневої твердої речовини (3,10 г, неочищений продукт).
Зо Неочищену речовину використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення.
Бензил-(Н)-1-(З3А,55)-5-метил-1-(піридоЇЗ3,2-5|Іпіразин-8-іл)піперидин-3-іл)-2-оксопіролідин-3- ілкарбамат. Бензил-(Н)-1-(3А,55)-5-метил-1-(піридоЇЗ3,2-5|піразин-8-іл)піперидин-З-іл)-2- оксопіролідин-3-ілкарбамат одержували з ((К)-3-(бензилоксикарбоніламіно)-4-(3А8,55)-5-метил- 1-(піридо|3,2-б|піразин-8-іл)іпіперидин-3-іламіно)-4-оксобутил)удиметилсульфонію З використанням Способу М. Неочищений продукт очищали на колонці С18 з оберненою фазою, елююючи ацетонітрилом у воді (0-80 95 градієнт за 45 хв.), з одержанням бензил-М-(ЗА)-1-
КЗА,55)-5-метил-1-Іпіридо|2,3-В|Іпіразин-8-іл|піперидин-3-іл|-2-оксопіролідин-3-іл|ікарбамату у вигляді жовтої твердої речовини (270 мг, 5 95 для З стадій).
(8)-З-аміно-1-((3А,55)-5-метил-1-(піридої|З3,2-б|піразин-8-іл)піперидин-3-іл)піролідин-2-он. До розчину бензил-М-(3А)-1-(З3А,55)-5-метил-1-|Іпіридо|2,3-б|піразин-8-іл|піперидин-3-іл|-2- оксопіролідин-3-ілікарбамату (125 мг, 0,27 ммоль) в оцтовій кислоті (2 мл) додавали розчин НВг в АСОН (40 95, 7 моль/л, З мл, 21 ммоль) по краплях при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі Коли реакція була завершена, реакційну суміш концентрували в умовах вакууму. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: Меон у воді (з 10 ммоль/л МНаАНСО»), 30-80 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. (3К)-3З-аміно-1-(З3А,55)-5-метил-1-Іпіридо(2,3-В|Іпіразин-8-іл|піперидин-3- іл|Іпіролідин-2-он одержували у вигляді коричневої твердої речовини (30 мг, 32 б).
Сполука 42: ВЕРХ: чистота 96,0 95, КТ-1,84 хв. МС: т/2-327,1 (МАНІ. "Н-НМР (400 МГц,
ОМ50-в6 м.ч.) 6 8,98 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,82 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,70 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-5,4
Гу, 1), 4,44 (дд, 9У-12,8, 3,9 Гу, 1Н), 4,28-4,17 (м, 1Н), 4,05-3,95 (м, 1Н), 3,39-3,10 (м, 4Н), 2,75- 2,63 (м, 1Н), 2,28-1,70 (м, 5Н), 1,63-1,38 (м, 2Н), 0,92 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 15. Синтез сполуки 43 ((25,6К)-2,6-диметил-4-(піридо(2,3-б|Іпіразин-8-ілуморфолін) бу а т а ки ей сі ще щ
ОТО БА МеСМО 000 уми ся ще» ж ню Ї Ї
Спосіб Я СИ (25,68)-2,6-диметил-4-(піридо|2,3-Бб|піразин-8-іл). (25,68)-2,6-диметил-4-(піридо|2,3-
Б|Іпіразин-8-іл)уморфолін одержували З 8-хлорпіридо|2,3-б|піразину і (2К,65)-2,6- диметилморфоліну з використанням Способу Н. Неочищений продукт очищали препаративною
ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: Меон у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО:»), 25-75 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. (28,65)-2,6-диметил-4-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)їіморфолін одержували у вигляді жовтої твердої речовини (30 мг, 21 Об).
Сполука 43: ВЕРХ: чистота 99,0 95, ЕТ-0,93 хв. МС: т/2-245,2 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 6 8,91 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,78 (д, У-1,7 Гц, 1Н), 8,66 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9У-5,6
Гц, 1Н), 4,52-4,41 (м, 2Н), 3,97-3,83 (м, 2Н), 2,84-2,68 (м, 2Н), 1,22 (д, У-6,3 Гц, 6Н).
Приклад 16. Синтез сполуки 44 (8-(28,65)-2,6-диметилморфоліно)хіноксалін-5-карбонітрил)
Зо г г : А чо ГЯКА, ДМЕ МКС Саки а ; ме й о
С Спосіб М Що Щі
М
8-(28,65)-2,6-диметилморфоліно)хіноксалін-5-карбонітрил. 8-(28,65)-2,6-диметилморфоліно)хіноксалін-5-карбонітрил одержували з 8-бромхіноксалін-
Б-карбонітрилу і (2Е,65)-2,6-диметилморфоліну з використанням Способу М. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер- колонка, 5 мкм, 19х250 мм; рухома фаза: Меон у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО:»), 30-80 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. 8-(2Н,65)-2,6-диметилморфолін-4-ілі|хіноксалін-5- карбонітрил одержували у вигляді жовтої твердої речовини (30 мг, 39 95).
Сполука 44: ВЕРХ: чистота 98,0 95, ЕТ-1,30 хв. МС: т/2-269,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
РМ5О, м.ч.) 6 9,04 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,95 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,21 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,21 (д, У-8,4
Гц, 1Н), 4,19-4,10 (м, 2Н), 3,91-3,79 (м, 2Н), 2,75-2,61 (м, 2Н), 1,14 (д, У-6,2 Гц, 6Н).
Наступну сполуку синтезували аналогічним способом.
Сполука 45 ((25,6К)-2,6-диметил-4-(хінолін-4-ілуморфолін): з 4-хлорхіноліну і (2К,65)-2,6- диметилморфоліну. ВЕРХ: чистота 99,9 95, КТ-1,33 хв. МС: т/2-243,2 |МаеНІ". "Н-ЯМР (300
МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,60 (д, У-5,2 Гц, 1Н), 8,06 (дд, У-8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,93 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,73- 7,63 (м, 1Н), 7,57-7,47 (м, 1Н), 6,97 (дд, 9У-5,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,06-3,94 (м, 2Н), 3,47 (д, 3-11,1 Гц, 2Н), 2,64-2,50 (м, 2Н), 1,21 (дд, У-6,3, 1,1 Гц, 6Н).
Приклад 17. Синтез сполуки 46 ((25,618)-4-(1,2-диметил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-4-іл)-2,6- диметилморфолін) ши ша - сі ц І ш
Й за щі 0 Бахаровсів СМС, Зачеетов, коту,
І: кове. ДМЕ, Обе Рош ит
Е М зм
Спосіб В І (25,68)-4-(1,2-диметил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)-2,6-диметилморфолін. (25,68)-4-(1,2- диметил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)-2,6-диметилморфолін одержували із 4-хлор-1,2-диметил- 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридину ї (2Е,65)-2,6-диметилморфоліну Способу К. Колонка 5 мкм, 19х250 мм; рухома фаза: Мен у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО:»), 25-70 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. (2К,65)-4-/1,2-диметил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл|-2,6-диметилморфолін одержували у вигляді білої твердої речовини (32 мг, 12 95).
Сполука 46: ВЕРХ: чистота 95,0 95, КТ-1,88 хв. МС: т/2-260,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 6 7,88 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 6,44 (д, 9-5,7 Гу, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 3,92-3,74 (м, 4Н), 3,67 (с,
ЗН), 2,63-2,48 (м, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 1,21 (д, 9-62 Гц, 6Н).
Приклад 18. Синтез сполуки 47 ((2К,65)-2-метил-6-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-4- (піридо|2,3-б|Іпіразин-в-ілуморфолін) - 03 н он А ! с - СОВА
В КНУ а Меон УК лова Ос ри Т Ман. очи
В я МНН, г БОМ, ОС вот ту МОТО кім. ТЕМ'Ї,. Мн гтя ШЕ хін, темп. М - о о . - І я пдін. То "то вя Ваг ві пров МОСК
ТНЕ, М ТМ. 78. ту, ш-е СЕ, ОМ, 130 кімн. Емі. нм н с.
Спосіб М
Я же чем я кеди ще
Я щ нео щ- Я Км
М ТС з й М ме «М в ОСМ. ОМЕ. я Мо ТЕА, ОМ, 130Є дн Я
Ї Я й кімн. темп. | ши в / Я й т М пиавесів т ЗК Спосі ГФІ зм У (8)-1-аміно-3-(бензилокси)пропан-2-ол. При кімнатній температурі до розчину (2ЕК)-2-
Кбензилокси)метил|оксирану (5,22 г, 31,82 ммоль) в етанолі (25 мл) послідовно додавали розчин МНз в Меон (25 мл, 7М, 175 ммоль) і МНз:Н2гО (28 95, 14,8 моль/л, 53 мл, 0,7 8 моль).
Одержаний розчин перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням (2К)-1- аміно-3-(бензилокси)пропан-2-олу у вигляді безбарвного масла (6,2 г, неочищений продукт). (8)-1-аміно-3-(бензилокси)пропан-2-ол. До розчину (2К)-1-аміно-3-(бензилокси)пропан-2-олу (6,20 г, неочищений) в етанолі (50 мл) додавали метил-(25)-2-хлорпропаноат (3,33 г, 54,42 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 2 0 годин при 7 0 С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕАс у петролейному ефірі (0-5095 градієнт), з одержанням /(25)-М-К(28)-3-(бензилокси)-2- гідроксипропіл|-2-хлорпропанаміду у вигляді ясно-жовтого масла (5,65 г, 65 95 для 2 стадій). (28,68)-6-(бензилоксиметил)-2-метилморфолін-3-он. До розчину (25)-М-К2Н)-3- (бензилокси)-2-гідроксипропіл|-2-хлорпропанаміду (4,12 г, 15,18 ммоль) у тетрагідрофурані (30 мл) додавали гідрид натрію (1,02 г, 42,50 ммоль) порціями при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом повільного додавання води (30 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (3х100 мл) і органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над
Ма?»5О». Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕІОАс у петролейному ефірі (0-100 Фо градієнт), з одержанням (2К,6К)- 6-Кбензилокси)метил|-2-метилморфолін-3-ону у вигляді ясно-жовтого масла (2,68 г, 75 9). (28,68)-2-(бензилоксиметил)-6-метилморфолін. До розчину (2К,6К)-6-Кбензилокси)метил|- 2-метилморфолін-3-ону (5,40 г, 22,93 ммоль) у тетрагідрофурані (50 мл) додавали ГіАІНа (2,00 г, 52,56 ммоль) порціями при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (40 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х100 мл) і органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням (2К,6К)-2-Кбензилокси)метил|-6-метилморфоліну у вигляді ясно-жовтого масла (5,40 г, неочищений продукт). (28,6в8)-6-метилморфолін-2-іл)метанол. При -78"7С до розчину (2к,6К)-2-
Зо Кбензилокси)метил|-б-метилморфоліну (1,00 г, неочищений) у дихлорметані (20 мл) додавали розчин ВВгз у дихлорметані (5 мл, ЗМ, 15,00 ммоль) по краплях протягом 10 хвилин. Одержаний розчин потім перемішували протягом З годин при -78 "С. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом повільного додавання розчину Маон (1М, 15 мл). Одержану суміш екстрагували дихлорметаном (3х60 мл) і органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг25О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням
К28,6А)-6-метилморфолін-2-іл|метанолу у вигляді білої твердої речовини (500 мг, неочищений продукт). (2Н,6в)-6-метил-4-(піридо|2,3-б|Іпіразин-8-ілуморфолін-2-іл)уметанол. (28,6А)-6-метил-4- (піридо|2,3-б|Іпіразин-в-ілуморфолін-2-ілуметанол одержували з ((2К,6К)-6-метилморфолін-2- іл)уметанолу і 8-хлорпіридо|2,3-Б|піразину з використанням Способу М. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАс у петролейному ефірі (0-50 95 градієнт), з одержанням ((2К,6Е)-6-метил-4-(піридо|2,Віо| піразин-8-іл| морфолін-2-іл| метанолу у вигляді жовтого масла (2,00 г, 28 95 для З стадій).
Спосіб Т (2Н,6в)-6-метил-4-(піридо|2,3-б|піразин-8-ілуморфолін-2-іл)уметилу 4- метилбензолсульфонат. При 5"С до розчину |2К,6К)-6-метил-4-(Іпіридо|2,3-Б|піразин-8- іліморфолін-2-іл|метанолу (638 мг, 2,4 5 ммоль) в М,М-диметилформаміді (30 мл) додавали гідрид натрію (203 мг, 8,45 ммоль) порціями. Одержану суміш перемішували протягом 10 хвилин при 5 "С і потім додавали розчин 4-метилбензол-1-сульфонілхлориду (926 мг, 4,86 ммоль) у дихлорметані (З мл) по краплях протягом 5 хвилин. Реакційну суміш потім перемішували протягом 8 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (50 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (3х100 мл) і органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма25Ох.
Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням ((2К,6К)-6-метил-4-|Іпіридо|2,3-
БІпіразин-8-іл|іморфолін-2-іл|метилу 4-метилбензол-1-сульфонату у вигляді жовтої твердої речовини (600 мг, неочищений продукт).
Спосіб О (28,65)-2-метил-6-((4-метилпіпераЗин-1-іл)метил)-4-(піридо|2,3-Б|Іпіразин-8-ілуморфолін. До розчину М2Е,6К)-6б-метил-4-Іпіридо(2,3-5|Іпіразин-8-ілІіморфолін-2-іл|метилу 4-метилбензол-1- бо сульфонату (60 мг, неочищений) в М,М-диметилформаміді (5 мл) додавали 1-метилпіперазин
(21 мг, 0,21 ммоль) і ТЕА (42 мг, 0,41 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 10 годин при 130 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і екстрагували за допомогою ЮСМ (3х30 мл).
Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма5О»х.
Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, З!ипіїге Ргер С18 ОВО-колонка, 19х150 мм, 5 мкм, 10 нм; рухома фаза: Меон у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО:»), 25-75 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. (28,65)-2-метил-6-|((4-метилпіперазин-1-іл)метил/|-4-Іпіридо(2,3-б|піразин-8-іл|їіморфолін одержували у вигляді жовтої твердої речовини (30 мг, 36 95 для 2 стадій).
Сполука 47: ВЕРХ: чистота 94,7 95, КТ-1,41 хв. МС: т/2-343,3 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,92 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,78 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,67 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9У-5,6
Гц, 1Н), 4,65-4,53 (м, 1Н), 4,47-4,37 (м, 1Н), 4,10-3,85 (м, 2Н), 2,85-2,39 (м, 11Н), 2,35-2,25 (м,
АН), 1,23 (д, У-6,2 Гц, ЗН).
Приклад 19. Синтез сполуки 48 ((2К,65)-2-метил-6-(піперазин-1-ілметил)-4-(піридо|2,3-
Б|піразин-в-ілуморфолін) цк НН ет Во З ма М те й м я м жк не ре
Ше ор отв АХ о - т і
Г 2 НМ М-ВО: ие "в" ще ш ТЕА ОМЕ ІЗ ше іже Мена т, їй Ї М
ЦИ КЕ А віМми. чем, я я Спосіб М зе 7. ддовів о мом (28,65)-2-метил-6-(піперазин-1-ілметил)-4-(піридо|2,3-б|піразин-в-ілуморфолін. (28,65)-2- метил-6-(піперазин-1-ілметил)-4-(піридо|2,3-б|Іпіразин-8-ілуморфолін одержували з ((2К,6К)-6- метил-4-(піридо|2,3-5|Іпіразин-8-ілуморфолін-2-ілуметилу 4-метилбензолсульфонату і трет- бутилпіперазин-1-карбоксилату з використанням Способу Ш і 0. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: МеОн у воді (з 0,02 95 об./об. НС), 3-8 95 градієнт за 10 хв.; детектор
УФ 254 нм. (2К,65)-2-метил-6-(піперазин-1-ілметил)-4-І(Іпіридо|2,3-б|Іпіразин-8-ілїіморфолін одержували у вигляді ясно-коричневої твердої речовини (15 мг, 22 95 для 2 стадій).
Сполука 48: ВЕРХ: чистота 99,5 95, КТ-0,92 хв. МС: т/2-329,3 МАНІ". "Н-НМР (300 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 6 8,92 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,78 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 8,67 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9У-5,6
Гц, 1Н), 4,64-4,52 (м, 1Н), 4,47-4,37 (м, 1Н), 4,12-3,83 (м, 2Н), 2,95-2,40 (м, 12Н), 1,23 (д, 9-62
Коо) Гу, ЗН).
Приклад 20. Синтез сполуки 49 ((2К,65)-2-метил-6-(піперазин-1-ілметил)-4-(хінолін-5- іл)уморфолін) жи хх й се щ й . з і Її ро ) о о чен тре» й я Кн . й ле й ні 3 я К Я т | он й тм тес М
М ПЕА, ОМК, ЕС се ман, ме, ве Ж
НН . ПН кімч. зеМп. ЇЇ !
Спосіб М ужт Спосіб Т ий в
Вос Н
З З
Б шк
ДЯ і нм КеВос їй ще й кош Ж МОЇ | з
М тентів і пив аа
ТЕА, ОМЕ, С нини Ж діожоан Мене 11, реч ї | кімн. темі. ТА НИ
Спосіб З "ме с. Спосіб 0 Кк ня (28,65)-2-метил-6-(піперазин-1-ілметил)-4-(хінолін-5-ілуморфолін. (28,65)-2-метил-6- (піперазин-1-ілметил)-4-(хінолін-5-ілуморфолін одержували з ((2К,6К)-6-метилморфолін-2- іл)уметанолу, 5-хлорхіноліну, 4-метилбензол-1-сульфонілхлориду і трет-бутилпіперазин-1- карбоксилату з використанням Способу М, Т, ШО ї 0. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: Меон у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО:»), 30-80 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ о 254 нм. 4-(2Н8,65)-2-метил-6-(піперазин-1-ілметил)уморфолін-4-іл|хінолін одержували у вигляді не зовсім білої твердої речовини (35 мг, 15 95 для 4 стадій).
Сполука 49: ВЕРХ: чистота 95,1 95, ЕТ-0,53 хв. МС: т/2-327,2 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,61 (д, У-5,1 Гц, 1Н), 8,13-8,03 (м, 1Н), 7,98-7,88 (м, 1Н), 7,74-7,64 (м, 1Н), 7,58- 7,48 (м, 1Н), 6,99 (д, 9У-5,2 Гу, 1Н), 4,20-3,94 (м, 2Н), 3,72-3,32 (м, 2Н), 2,92-2,82 (м, 4Н), 2,75- 2,38 (м, 8Н), 1,22 (д, У-6,2 Гц, ЗН).
Приклад 21. Синтез сполуки 50 (8-(28,65)-2-метил-6-(4-метилпіперазин-1- ілуметилуморфоліно)хіноксалін-5-карбонітрил) й КК меч т кА ро Не
М чи он ам іч ще ло м ї Ї | кімн. ам.
Сповій М ЕД Спосіб 7
См г -
А жені ер ут ях М. | І. ще но тм ши й Б. г, в ОК ! Я р. н є
ЗЕ Слесів 0 й їм
СМ Що 8-(28,65)-2-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)метил)-морфоліно)хіноксалін-5-карбонітрилу гідрохлорид. 8-(28,65)-2-метил-6-((4-метилпіперазин-1-іл)уметилуморфоліно)хіноксалін-5- карбонітрилу гідрохлорид одержували з ((2К,6К)-6-метилморфолін-2-іл)уметанолу, 8- бромхіноксалін-5-карбонітрилу, 4-метилбензол-1-сульфонілхлориду і 1-метилпіперазину з використанням Способу М, Т ї Ю. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза:
Меон у воді (з 0,02 95 об./о6б. НС), 15-40 95 градієнт за 10 хв.; детектор Уф 254 нм. 8-(2Н,65)-2- метил-6-(4-метилпіперазин-1-ілуметилуморфоліно)хіноксалін-5-карбонітрилу гідрохлорид одержували у вигляді чорної твердої речовини (50 мг, 20 95 для З стадій).
Сполука 50: ВЕРХ: чистота 98,5 95, 2Т-1,4 8 хв. МС: т/2-367,2 МАНІ. "Н-НМР (300 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 6 8,92 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 8,85 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 8,08 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-8,4
Гц, 1ТН), 4,57-4,39 (м, 1Н), 4,30-4,20 (м, 1Н), 4,18-3,40 (м, 12Н), 3,02 (с, ЗН), 2,90-2,74 (м, 2Н), 1,30 (д, 9-61 Гц, ЗН).
Приклад 22. Синтез сполуки 51 (28,65)-2-метил-6-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-4-(хінолін-
Б-іл)уморфолін) ша ях ! ото, ТЕА,ОМЕ, ІЗОС рук - ! | ш
Аа повій у т (28,65)-2-метил-6-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-4-(хінолін-5-ілуморфолін. (28,65)-2-метил- 6-(4-метилпіперазин-1-іл)метил)-4-(хінолін-5-іл)уморфолін одержували з ((2К,6К)-6б-метил-4- (хінолін-5-ілуморфолін-2-іл)уметилу 4-метилбензолсульфонату і 1-метилпіперазину з використанням Способу ШО. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: Меон у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО:»), 20-40 95 градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. 4-(28,65)-2-метил-6- (4-метилпіперазин-1-ілуметил|морфолін-4-іл|хінолін одержували у вигляді ясно-коричневої твердої речовини (45 мг, 55 95).
Сполука 51: ВЕРХ: чистота 99,9 95, КТ-1,10 хв. МС: т/2-341,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,61 (д, У-5,1 Гц, 1Н), 8,13-8,03 (м, 1Н), 8,01-7,88 (м, 1Н), 7,77-7,61 (м, 1Н), 7,59- 7,47 (м, 1Н), 6,99 (д, 9У-5,1 Гц, 1Н), 4,19-3,94 (м, 2Н), 3,62-3,42 (м, 2Н), 2,84 (с, 2Н), 2,70-2,36 (м,
ТОН), 2,26 (с, ЗН), 1,22 (д, 9-62 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 52 ((2К,65)-2-метил-6-((4-пропілпіперазин-1-іл)метил)-4-(піридо(|2,3-б|піразин-8- іл)уморфолін): З (2к,6К)-6-метил-4-(піридо|2,3-б|Іпіразин-8-ілуморфолін-2-іл)уметилу 4- метилбензолсульфонату і 1-пропілпіперазину. ВЕРХ: чистота 96,395, КТ-0,99 хв. Ме: т/2-371,30 (МАНІ. "Н-НМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,92 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,77 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н),
Зо 8,67 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 7,03 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,64-4,52 (м, 1Н), 4,47-4,35 (м, 1Н), 4,11-3,83 (м, 2Н), 2,88-2,25 (м, 14Н), 1,62-1,43 (м, 2Н), 1,23 (д, 9-6,2 Гц, ЗН), 0,90 (т, У-7,4 Гц, ЗН).
Сполука 53 (25,6К)-2-((5)-3,4-диметилпіперазин-1-іл)уметил)-6-метил-4-(піридо|2,3-
Б|піразин-в-ілуморфолін): з ((2К,6К)-б-метил-4-(піридо|2,3-б|Іпіразин-в8-ілуморфолін-2-іл)уметилу 4-метилбензолсульфонату і (5)-1,2-диметилпіперазину гідрохлориду. ВЕРХ: чистота 97,8 Об,
КТ-0,86 хв. МС: т/2-357,3 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,92 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,78 (д, 9-1,8 Гу, 1Н), 8,67 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,68-4,52 (м, 1Н), 4,49-4,37 (м, 1Н), 4,11-3,85 (м, 2Н), 2,98 (д, 9У-15,9 Гц, 1Н), 2,89-2,70 (м, 4Н), 2,59-2,20 (м, 8Н), 2,06-1,92 (м, 1Н), 1,23 (д, У-6,3 Гц, ЗН), 1,06 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Сполука 54 ((2К,65)-2-метил-4-(піридо|2,3-Б|піразин-8-іл)-6-((3,3,4-триметилпіперазин-1- іл)уметил)морфолін): з ((2К,6К)-6б-метил-4-(піридо|2,3-б|Іпіразин-8-ілуморфолін-2-ілуметилу 4- метилбензолсульфонату і 1,2,2-триметилпіперазину. ВЕРХ: чистота 98,2 95, КЕТ-1,63 хв. МС: т/2-371,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,92 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,77 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,67 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,81-4,67 (м, 1Н), 4,41-4,29 (м, 1Н), 4,05-3,82 (м, 2Н), 2,89-2,15(м, 1З3Н), 1,22 (д, У-6,3 Гц, ЗН), 1,08 (с, 6Н).
Сполука 55 (М,М-диметил-1-((25,68)-6-метил-4-(піридо|2,3-б|Іпіразин-8-ілуморфолін-2- іл)уметил)піперидин-4-амін): з (2К,6К)-6б-метил-4-(піридо|2,3-б|Іпіразин-в-ілуморфолін-2-іл)уметилу 4-метилбензолсульфонату і М,М-диметилпіперидин-4-аміну. ВЕРХ: чистота 93,3 95, ЕТ-0,83 хв.
МС: т/2-371,3 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,92 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,78 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,67 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,03 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,64-4,52 (м, 1Н), 4,48-4,36 (м, 1Н), 4,09-3,83 (м, 2Н), 3,24-3,08 (м, 1Н), 3,02 (д, 9У-11,2 Гц, 1Н), 2,85-2,73 (м, 2Н), 2,60-2,39 (м, 2Н), 2,35-1,99 (м,
ОН), 1,92-1,78 (м, 2Н), 1,63-1,49 (м, 2Н), 1,23 (д, У-6,2 Гц, ЗН).
Сполука 56 (28,65)-2-метил-4-(піридо|2,3-5Б|Іпіразин-8-іл)-6-((4-(піролідин-1-іл)/упіперидин-1- іл)уметил)морфолін): з ((2К,6К)-6б-метил-4-(піридо|2,3-б|Іпіразин-8-ілуморфолін-2-ілуметилу 4-
метилбензолсульфонату і 4-(піролідин-1-ілупіперидину. ВЕРХ: чистота 98,8 95, КТ-0,90 хв. МС: т/2-397,3 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,92 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,78 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,67 (д, 95,6 Гц, 1Н), 7,03 (д, 95,6 Гц, 1Н), 4,66-4,54 (м, 1Н), 4,47-4,35 (м, 1Н), 4,09-3,83 (м, 2Н), 3,19-3,06 (м, 1Н), 3,04-2,91 (м, 1Н), 2,87-2,71 (м, 2Н), 2,70-2,39 (м, 6Н), 2,22-1,86 (м, 5Н), 1,88- 1,72 (м, 4Н), 1,68-1,47 (м, 2Н), 1,23 (д, 9У-6,2 Гц, ЗН).
Сполука 57 (8-(28,65)-2-метил-6-((4-(піролідин-1-іл)піперидин-1- ілуметил)уморфоліно)хіноксалін-5-карбонітрил): З (2к,6К)-4-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-6- метилморфолін-2-іл)уметилу 4-метилбензолсульфонату і 4-(піролідин-1-іл/упіперидину. ВЕРХ: чистота 97,4 95, КТ-2,24 хв. МС: пт/2-421,2 |МаНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,98 (д, 91,8 Гу, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,03 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,24 (д, 9У-12,2 Гц, 1Нн), 4,13-3,97 (м, ЗН), 3,08 (с, 1Н), 2,91 (с, 1Н), 2,80-2,40 (м, 6Н), 2,20-1,40 (м, 1З3Н), 1,27 (д, 9-62 Гу,
ЗН).
Сполука 58 (25,68)-2-(1,4-біпіперидин-1"-ілметил)-6б-метил-4-(піридо|2,3-Б|піразин-8- іл)уморфолін): З (2к,6К)-6-метил-4-(піридо|2,3-б|Іпіразин-8-ілуморфолін-2-іл)уметилу 4- метилбензолсульфонату і 1,4"-біпіперидину. ВЕРХ: чистота 94,8 95, КТ-1,11 хв. МС: т/2-411,3
ІМАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,92 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,78 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,67 (д, 925,5 Гц, 1Н), 7,03 (д, 95,6 Гу, 1Н), 4,64-4,50 (м, 1Н), 4,49-4,35 (м, 1Н), 4,09-3,85 (м, 2Н), 3,25- 2,97 (м, 2Н), 2,86-2,72 (м, 2Н), 2,65-2,29 (м, 6Н), 2,15-1,80 (м, 4Н), 1,69-1,41 (м, 9Н), 1,23 (д, 9-62
Гу, ЗН).
Сполука 59 (8-(25,68)-2-(1,4-біпіперидин-1"-ілметил)-б-метилморфоліно)хіноксалін-5- карбонітрил): З (2к,6К)-4-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-б6-метилморфолін-2-іл)уметилу 4- метилбензолсульфонату і 1,4"-біпіперидину. ВЕРХ: чистота 98,8 95, КТ-0,72 хв. МС: т/2-435,2
ІМяНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0б, м.ч.) 6 8,92 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,85 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 8,09 (д, 98,4 Гц, 1), 7,18 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 4,28-3,90 (м, 4Н), 3,25-3,15 (м, 1Н), 3,10-3,00 (м, 1Н), 2,80- 2,35 (м, 9Н), 2,20-1,80 (м, 4Н), 1,70-1,40 (м, 8Н), 1,22 (д, 9-6,2 Гц, ЗН).
Сполука 60 ((28,65)-2-метил-6-((4-морфолінопіперидин-1-іл)метил)-4-(піридо|2,3-5|піразин- 8-іл)уморфолін): З (2,6К)-6-метил-4-(піридо|2,3-б|Іпіразин-8-ілуморфолін-2-іл)уметилу (: 4- метилбензолсульфонату і 4-(піперидин-4-ілуморфоліну. ВЕРХ: чистота 96,3 95, КТ-1,85 хв. МС: т/2-413,3 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,92 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,78 (д, 9-1,7 Гц, 1Н),
Зо 8,67 (д, 95,6 Гц, 1Н), 7,03 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,65-4,43 (м, 1Н), 4,47-4,35 (м, 1Н), 4,10-3,83 (м, 2Н),
З,72-3,63 (м, 4Н), 3,24-3,10 (м, 1Н), 3,09-2,98 (м, 1Н), 2,88-2,70 (м, 2Н), 2,61-2,41 (м, 6Н), 2,27- 2,01 (м, ЗН), 1,96-1,82 (м, 2Н), 1,62-1,44 (м, 2Н), 1,23 (д, 9-6,2 Гц, ЗН).
Сполука 467 (8-(28,65)-2-метил-6-Ц4-(морфолін-4-іл)упіперидин-1-іл|Іметилуморфолін-4- іл)хіноксалін-5-карбонітрил: з (2К,6К)-4-(8-ціанохіноксалін-5-ілу-б-метилморфолін-2-іл|метилу 4- метилбензол-1-сульфонату і 4-(піперидин-4-ілуморфоліну. ВЕРХ: чистота 99,8 95, КТ-1,46 хв.
МС: т/2-437,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,97 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 8,90 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,14 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,23 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 4,28 (дт, 9У-12,2, 2,3 Гц, 1Н), 4,19-4,08 (м, 2Н), 4,01 (ддд, У-10,3, 6,4, 2,5 Гц, 1Н), 3,76-3,69 (м, 4Н), 3,22 (д, 9-12,0 Гу, 1Н), 3,07 (д, 9-11,6 Гу, 1Н), 2,75 (ддд, 9У-12,5, 10,3, 2,7 Гц, 2Н), 2,64-2,45 (м, 6Н), 2,28-2,07 (м, ЗН), 1,93 (д, 9У-9,9 Гц, 2Н), 1,66-1,54 (м, 2Н), 1,27 (д, 9-6,2 Гц, ЗН).
Приклад 23. Синтез сполуки 61 (М-(1-((25,68)-6-метил-4-(піридо|2,3-Б|піразин-8- іл)уморфолін-2-ілуметил)піперидин-4-іл)ізобутирамід) зерну тя у дає я Мою т, во ЖК й ї ща А й Й ї ит а м Ї Но : ій вні ту роя
Сбисої ше. Косів й У сСусиів ШЕ
М-(1-((25,68)-6-метил-4-(піридо|2,3-б|піразин-в-ілуморфолін-2-іл)уметил)піперидин-4- іл)ізобутирамід. М-(1-((25,68)-6-метил-4-(піридо|2,3-Б|Іпіразин-8-ілуморфолін-2- іл)уметил)піперидин-4-іл)ізобутирамід одержували із трет-бутил-4-амінопіперидин-1- карбоксилату, ізомасляної кислоти й (2Е6К)-6-метил-4-(піридо|2,3-5|Іпіразин-8-ілуморфолін-2- іл)уметилу трифторметансульфонату з використанням Способу У, 0 ї ШШ. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер-колонка,
мкм, 19х150 мм; рухома фаза: Меон у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО:»), 30-80 95 градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. (2К,65)-2-метил-6-(4-(морфолін-4-іл)піперидин-1-іл|метил|-4-(піридо|2,3-
Б|Іпіразин-8-іл)їіморфолін одержували у вигляді жовтої твердої речовини (15 мг, 1,4 Об).
Сполука 61: ВЕРХ: чистота 96,6 95, ЕТ-1,21 хв. МС: т/2-413,3 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, 5 СбОрзОб, м.ч.) 5 8,92 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,78 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 8,67 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9У-5,6
Гц, 1Н), 4,66-4,54 (м, 1Н), 4,47-4,35 (м, 1Н), 4,10-3,85 (м, 2Н), 3,71-3,54 (м, 1Н), 3,08 (д, 9У-12,0
Гц, 1Н), 2,96 (д, 9У-11,9 Гц, 1Н), 2,87-2,61 (м, 2Н), 2,64-2,12 (м, 5Н), 1,83 (д, 9У-12,4 Гц, 2Н), 1,65- 1,45 (м, 2Н), 1,24 (д, У-6,2 Гц, ЗН), 1,07 (д, У-6,9 Гц, 6Н).
Приклад 24. Синтез сполуки 62 (М-етил-1-((25,68)-6-метил-4-(піридо(2,3-5|піразин-8- ілуморфолін-2-іл)метил)піперидин-4-карбоксамід)
Кос Всю Вос р » ши 7 вщонню г З ММ» й й і не
Троне мен, вн: Ше Не па вам, ТЕМИ. і Я. ПМЕ. кімн. хм. пе жах. ЛЕМ, ! м Спосіб З М Спосіб З на ва зт ве н ой трортет НЕ
Н ї Же : ати сли ! 3 ЩО | У Ї ко нин нон «Моне Ку
Її Щ ТЕА, ПМК, ЗВУК, й н Ї об Спесій 0 зт 1-(«Трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-карбонова кислота. До розчину 1-трет-бутил-4-метилпіперидин-1,4-дикарбоксилату (1,19 г, 4,87 ммоль) у метанолі (24 мл) і тетрагідрофурані (24 мл) додавали розчин ГІОН (599 мг, 24,99 ммоль) у воді (8 мл) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, значення рН реакційної суміші доводили до 2 розчином хлористого водню (1М). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х200 мл) і органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5бОх.
Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 1-Ктрет-бутокси)карбоніл|піперидин-4- карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини (1,10 г, 84 95). МС: пт/2-128,0 |М-НІ".
М-етил-1-((25,68)-6-метил-4-(піридо|2,3-б|піразин-8-ілуморфолін-2-іл)уметил)піперидин-4- карбоксамід. М-етил-1-((25,68)-6-метил-4-(піридо|2,3-В|Іпіразин-8-ілуморфолін-2- ілуметил)піперидин-4-карбоксамід одержували З 1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4- карбонової кислоти, етанаміну й ((2К,6К)-6б-метил-4-(піридо|2,3-б|піразин-8-ілуморфолін-2- іл)уметилу трифторметансульфонату з використанням Способу У, 0 ї ШШ. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: Меон у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО:»), 30-80 95 градієнт за 10
Зо хв.; детектор УФ 254 нм. М-етил-1-((25,68)-6-метил-4-(піридо|2,3-Б|Іпіразин-8-ілуморфолін-2- ілуметил)піперидин-4-карбоксамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (20 мг, 10 9).
Сполука 62: ВЕРХ: чистота 90,4 95, ЕТ-1,11 хв. МС: т/2-399,3 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 6 8,92 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,78 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,67 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9У-5,6
Гц, 1Н), 4,66-4,54 (м, 1Н), 4,47-4,35 (м, 1Н), 4,08-3,83 (м, 2Н), 3,23-3,09 (м, ЗН), 3,05-2,93 (м, 1Н), 2,86-2,72 (м, 2Н), 2,60-2,40 (м, 2Н), 2,23-2,01 (м, ЗН), 1,87-1,68 (м, 4Н), 1,23 (д, 9У-6,2 Гц, ЗН), 1,08 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 25. Синтез сполуки 63 ((3З-аміноазетидин-1-ілу(2к,6к)-6-метил-4-(піридо|2,3-
Б|Іпіразин-8-іл)уморфолін-2-іл)метанон)
чем ситу чу» мтосе вк ри зи
Б РОАЕ я й , У пе око ТЕМ ВОМ 00 МАТОВА МЕ, дб
Е ще й мі. Я Ї Й і хе. Я Її. як с в де м З зу сСуюосій Мо а ше ра м - пд зи 0ОТМВ, р ден. Кан Ка Ме А м (28,68)-6-метил-4-(піридо|2,3-б|піразин-в8-ілуморфолін-2-карбонова кислота. При 10" до розчину |((2К,6кК)-6-метил-4-Іпіридо(2,3-б|піразин-8-іліморфолін-2-іліметанолу (90 мг, 0,35 ммоль) у дихлорметані (15 мл) додавали (ацетилокси)(феніл)-лямбдаЗ-йоданілацетат (234 мг, 0,73 ммоль) і ТЕМРО (11 мг, 0,07 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом 30 хвилин при 10 "С і потім нагрівали до кімнатної температури й перемішували ще протягом 17 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили насиченим розчином Маго2О4 (2,5 мл). Значення рН суміші доводили до 9 розчином гідроксиду натрію (1М). Одержану суміш промивали водою (3х5 мл) і об'єднані водні фази розбавляли за допомогою ВиИОн (10 мл). рн водного розчину доводили до 5 за допомогою На5Ох (5М) і одержаний розчин екстрагували за допомогою ВиОнН (3х10 мл). Органічні фази об'єднували й концентрували при зниженому тиску з одержанням (2К,6К)-6-метил-4-Іпіридо|2,3-В|Іпіразин-8-іл)їморфолін-2-карбонової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини (76 мг, неочищений продукт). МС: пт/2-5275,0 |М-НЕ.
Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. (З-аміноазетидин-1-іл)(2к,6к)-6-метил-4-(піридо|2,3-б|Іпіразин-8-ілуморфолін-2-іл)метанон. (3-Аміноазетидин-1-іл)(2к,6К)-6-метил-4-(піридо|2,3-б|Іпіразин-8-іл)уморфолін-2-іл)уметанон одержували з (2К,6К)-6-метил-4-(піридо|2,3-б|Іпіразин-в-іл)у морфолін-2-карбонової кислоти й трет-бутилазетидин-3-ілкарбамату гідрохлориду з використанням Способу у) і ОО. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер- колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: Меон у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО:»), 30-70 95 градієнт за 10 хв; детектор УФ 254 нм. 1-|(28,68)-6-метил-4-Іпіридо|2,3-б|піразин-8- іл|морфолін-2-ілікарбоніл|Ііазетидин-3-амін одержували у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (15 мг, 6 95)
Сполука 63: ВЕРХ: чистота 98,5 95, КТ-0,86 хв. МС: т/2-329,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,98 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,86 (дд, 9У-3,3, 1,8 Гц, 1Н), 8,74 (д, 925,5 Гц, 1Н), 7,11 (д, 95,6 Гу, 1Н), 4,88-4,78 (м, 1Н), 4,76-4,64 (м, 1Н), 4,59-4,07 (м, 4Н), 4,06-3,62 (м, ЗН), 3,17-3,05 (м, 1Н), 2,97-2,81 (м, 1Н), 1,32 (д, У-6,0 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Зо Сполука 64 ((2Н8,6А)-6-метил-М-(А)-піперидин-3-іл)-4-(піридо|(2,3-б|Іпіразин-8-ілуморфолін-2- карбоксамід): з (2К,6К)-6-метил-4-(піридо|2,3-б|Іпіразин-8-ілуморфолін-2-карбонової кислоти і (В)-трет-бутил-3-амінопіперидин-1-карбоксилату. ВЕРХ: чистота 93,095, КТ-0,96 хв. МС: т/27-357,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,94 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,83 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,71 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,91-4,83 (м, 1Н), 4,49-4,29 (м, 2Н), 4,07-3,95 (м, 2Н), 3,11 (д, 911,5 Гц, 1Нн), 3,06-2,79 (м, ЗН), 2,70-2,52 (м, 2Н), 1,9-1,72 (м, 2Н), 1,65-1,53 (м, 2Н), 1,33 (д, У-6,2 Гц, ЗН).
Сполука 65 (28,6НА)-6-метил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-4-(піридо|2,3-б|піразин-8- ілуморфолін-2-карбоксамід): З (2К,6К)-6-метил-4-(піридо|2,3-б|Іпіразин-в-ілуморфолін-2- карбонової кислоти і 1-метилпіперидин-4-аміну. ВЕРХ: чистота 95,895, КТ-1,00 хв. МС: т/2-371,1 (МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,94 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,82 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,71 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,49-4,27 (м, 2Н), 4,06-3,94 (м, 1Н), 3,87-3,68 (м, 2Н), 3,05-2,83 (м, 4Н), 2,32-2,10 (м, 5Н), 1,91-1,77 (м, 2Н), 1,72-1,56 (с, 2Н), 1,33 (д, 9-6,2 Гц, ЗН).
Сполука 468 (28,618)-4-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-б-метил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)уморфолін- 2-карбоксамід): з (2К,6Е)-4-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-б6-метилморфолін-2-карбонової кислоти і 1- метилпіперидин-4-аміну. ВЕРХ: чистота 98,0 95, КТ-1,19 хв. МС: т/2-395,2 МАНІ". "Н-НМР (400
МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,96 (дд, 9У-17,8,1,7 Гц, 2Н), 8,16 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-84 Гц, 1Н),
4,96-4,87 (м, 1Н), 4,54 (дт, 9У-12,4,2,4 Гц, 1Н), 4,42 (дд, 9У-10,7, 2,8 Гц, 1Н), 4,21-4,04 (м, 2Н), 3,79 (тд, У-11,0, 5,6 Гц, 1Н), 2,98-2,78 (м, 4Н), 2,32 (с, ЗН), 2,19 (т, 9У-12,0 Гц, 2Н), 1,95-1,83 (м, 2Н), 1,74-1,58 (м, 2Н), 1,40-1,25 (м, ЗН).
Приклад 26. Синтез сполуки 66 ((ЗК,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-
З-амін) мок дов Що Зк На я тр І на ї
УТ Ж у 4 я тих ЩЕ как ЗЖ (р ст в Осн зт и РазііфансноЇ Шиме йог. ободі Меси, Оті ! Сак. МЕ НУЄ Зв і Я ; міми йемн.. болюд, Хо во
Са Кавох БМК. ТУ, З ж с ск кіях. темо.. ЗО, хуй
Спосів В ск. Спосіб З Ста
Трет-бутил-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-іл|Ікарбамат. При кімнатній температурі до розчину 5-бром-8-(трифторметил/ухіноліну (950 мг, 3,44 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали трет-бутил-М-(ЗА8,55)-5-метилпіперидин-3-іл|карбамат (718 мг, 3,35 моль),
КзРО» (2,19 г, 10,29 ммоль), Разх(ара)зСНсСїз (356 мг, 0,34 ммоль) і ОамеРпов5 (270 мг, 0,69 ммоль). Одержану суміш нагрівали до 130 С і перемішували протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (10 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАс у гексані (0-14 96 градієнт), З одержанням трет-бутил-М-(ЗА,55)-5-метил-1-ІВ-«(трифторметил)хінолін-5- іл|піперидин-З-ілікарбамату у вигляді жовтої твердої речовини (1,10 г, 77 95). МС: т/2-410,2
ІМ-АНІ.. (3А,55)-1-І(8-«трифторметил)хінолін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-амін. При кімнатній температурі до розчину трет-бутил-М-((ЗА,55)-5-метил-1-(8-«(трифторметил/ухінолін-5- іл|піперидин-З-ілікарбамату (787 мг, 1,92 ммоль) у метанолі (10 мл) додавали розчин хлористого водню в 1,4-діоксані (5 мл, 4М). Одержаний розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка,
ХВіїдде ВЕНІ1ЗО Ргер С18 ОВО СоїЇштп, 150 мм, 5 мкм, 13 нм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 005945 МНАОН), 30-60 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. (3Е,55)-5-метил-1-І8- (трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-З3-амін одержували у вигляді яЯясно-жовтої твердої
Зо речовини (500 мг, 83 95)
Сполука 66: ВЕРХ: чистота 99,7 95, КТ-3,18 хв. МС: т/2-310,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 5 8,94 (дд, 9-4, 4, 1,6 Гц, 1Н), 8,67-8,57 (м, 1Н), 8,05 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 3-8,6, 4,2 ГЦ, 1Н), 7,24 (д, 9-81 Гц, 1Н), 3,59-3,50 (м, 1Н), 3,42-3,33 (м, 1Н), 3,27-3,17 (м, 1Н), 2,52-2,36 (м, 2Н), 2,21-2,07 (м, 2Н), 1,08-0,93 (м, 4Н).
Приклад 27. Синтез сполуки 67 ((З3К,55)-М-(2-метоксіетил)-1-(8-метоксихіноксалін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-амін)
Зодит ж ЗНВОЄ кут МО» при чну г шкі мой М ха й їм ї М Ї і А ЦІ ШК Мн НИ МУ оду м ви ше а не нн ее симе уімм. чежт.; ММ ЗК мк саме шо, саме І Мак Бі, ММБОРТЖКСОС З МО ки смвосів В пе ме М чит Мне чит МН» на нання ем - Ще ж ши С
Алонсо ке о нення о дер клях. Хе, в вже НИЄ. З хх, Соя ще ме Спосей ма ом
З3-Метоксибензол-1,2-діамін. При кімнатній температурі до розчину 2-метокси-6б-нітроаніліну (4,75 г, 28,25 ммоль) у метанолі (150 мл) додавали Ра/С (10 95, 500 мг) в атмосфері азоту.
Реакційну колбу вакуумували й продували воднем. Реакційну суміш гідрували протягом 2 годин при кімнатній температурі в атмосфері Н2 з використанням водневого балона. Коли реакція була завершена, реакційну суміш фільтрували через шар целіту й фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням З3-метоксибензол-1,2-діаміну у вигляді темно-червоного масла (3,66 г, 94 95). МС: т/2-139,1 (МАНІ. 5Б-Метоксихіноксалін. При кімнатній температурі розчин оксальдегіду в НгО (40 95, 4 мл) додавали до розчину З-метоксибензол-1, 2-діаміну (3,66 г, 26,53 ммоль) у воді (100,00 мл). Потім повільно додавали Манзоз (7,59 г, 72,94 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, нерозчинні тверді речовини, присутні в реакційній суміші, відфільтровували. Фільтрат екстрагували за допомогою ОСМ (3х300 мл) і органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О5. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш- хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАс у гексані (0-100 90 градієнт), з одержанням 5- метоксихіноксаліну у вигляді темно-червоного масла (3,02 г, 71 905). МС: т/2-161,0 МАНІ". 5-Бром-8-метоксихіноксалін. До розчину 5-метоксихіноксаліну (3,02 г, 18,86 ммоль) у толуолі (100 мл) і ацетонітрилі (100 мл) додавали МВ5 (5,04 г, 28,2 9 ммоль) при кімнатній температурі.
Одержаний розчин потім перемішували протягом 16 годин при 5 0 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (50 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг250»5. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою Е(ОАсС у гексані (0-100 9о градієнт), з одержанням 5-бром-8-метоксихіноксаліну у вигляді жовтої твердої речовини (4,23 г, 94 96). МС: т/2-238,8 ІМ-АНІ".
Трет-бутил-М-(ЗА,55)-1-(8-метоксихіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-ілікарбамат. До розчину 5-бром-8-метоксихіноксаліну (1,92 г, 8,04 ммоль) в ОМЕ (30 мл) додавали трет-бутил-М-
Ко) ЗА,55)-5-метилпіперидин-3-ілікарбамат (1/52 г, 7,09 ммоль), КзРох (5,13 г, 24,17 ммоль), Ра» (адба) ЗСНСЇІ» (760 мг, 0,73 ммоль) і бамеРвоз (570 мг, 1,45 ммоль) при кімнатній температурі.
Одержану суміш потім перемішували протягом З годин при 130 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (100 мл). Одержану суміш екстрагували за допомогою ОСМ (3х100 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою Е(Ас у гексані (0-100 Фо градієнт), з одержанням трет-бутил-М-(ЗА,55)-1-(8-метоксихіноксалін-5-іл)у-о-метилпіперидин-3- іл|карбамату у вигляді темно-червоного масла (1,11 г, 37 95). МС: т/2-373,1 МАНІ". (З3А,55)-1-(в8-метоксихіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-амін. До розчину трет-бутил-М-
КЗА,55)-1-(в-метоксихіноксалін-5-іл)у-о-метилпіперидин-3-іл|карбамату (429 мг, 1,15 ммоль) у діоксані (10 мл) додавали розчин хлористого водню в діоксані (4М, ЗО мл) при кімнатній температурі. Одержаний розчин потім перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання НгО (50 мл). Потім значення рН одержаної суміші доводили до 8 насиченим розчином бікарбонату натрію. Суміш екстрагували за допомогою ЮОСМ (3х100 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням (ЗК,55)-1-(8-метоксихіноксалін-5-іл)у-2-метилпіперидин-3-аміну у вигляді темно- червоного масла (180 мг, 57 95). МС: т/2-273,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-айв, м.ч.) 5 8,92 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 7,20-7,13 (м, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 3,67 (д, У-10,0 Гц, 1Н), 3,59 (дд, 9У-11,4, 3,1 Гу, 1Н), 2,96 (тд, У-10,1,9,0, 5,2 Гц, 1Н), 2,20 (дт, 9У-15,5, 10,8 Гц, 2Н), 1,95 (д, 9-12,2 Гц, 2Н), 0,91 (д, 96,3 Гц, ЗН), 0,79 (кв., У-12,0 Гц, 1Н). (38,55)-М-(2-метоксіетил)-1-(8-метоксихіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-амін. До розчину (38,55)-1-(в8-метоксихіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-З-аміну (90 мг, 0,3 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) додавали 1-бром-2-метоксіетан (45 мг, 0,34 ммоль) і карбонат калію (238 мг, 1,72 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин нагрівали до 100 "С і перемішували протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш гасили шляхом додавання води (50 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл).
Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма5О»х.
Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде ВЕНІТЗО Ргтер С18 ОВО-колонка, 150 мм, 5 мкм, 13 нм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 96 МНАОН), 35-65 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. (3К,55)-М-(2-метоксіетил)-1-(8-метоксихіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-амін одержували у вигляді жовтого сиропу (38 мг, 32 9Уб).
Сполука 67: ВЕРХ: чистота 92,7 95, ЕТ-0,99 хв. МС: т/2-331,3 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 6 8,94 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 8,81 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,21 (д, 9У-8,6
Гу, 1Н), 4,04 (с, ЗН), 3,92-3,84 (м, 1Н), 3,60-3,48 (м, ЗН), 3,36 (с, ЗН), 3,11 (дд, 9У-13,9, 8,0 Гц, 1Н), 2,97-2,81 (м, 2Н), 2,41-2,29 (м, 2Н), 2,20-2,04 (м, 2Н), 1,04-0,87 (м, 4Н).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 201 (2Е)-2-гідрокси-М-((ЗА,55)-1-(8-метоксихіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-З-іл|-
З-метилбутанамід): з (5)-2-гідрокси-3-метилбутанової кислоти і (З3К,55)-1-(8-метоксихіноксалін-
Б-іл)у-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 97,9 95, ЕТ-1,12 хв. МС: т/2-373,3 МАНІ». "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 6 8,99-8,85 (м, 2Н), 7,61 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,22-7,12 (м, 2Н), 5,29 (д, У-5,8 Гу, 1Н), 4,04 (с, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,69-3,55 (м, ЗН), 2,62-2,50 (м, 1Н), 2,27 (т, У-11,0 Гу, 1Н), 2,03-1,85 (м, ЗН), 1,23-1,12 (м, 1Н), 0,91 і 0,89 (д, У-8,2 Гц, 6Н), 0,76 (д, У-6,7 Гц, ЗН).
Сполука 202 (М-(ЗА,55)-1-(8-метоксихіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-3,3-
Зо диметилбутанамід): з З3,З-диметилбутанової кислоти і (3Е,55)-1-(8-метоксихіноксалін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 98,8 95, ВТ-1,33 хв. МС: т/2-371,3 МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГц, хлороформ-4й, м.ч.) 6 8,98-8,82 (м, 2Н), 7,70 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 7,22-7,12 (м, 2Н), 4,08-3,90 (м,
АН), 3,70-3,61 (м, 2Н), 2,48-2,32 (м, 1Н), 2,30-2,28 (м, 1Н), 2,02-1,86 (м, 4Н), 1,05-0,85 (м, 1З3Н).
Сполука 203 (2-(диметиламіно)-М-(ЗА,55)-1-(8-метоксихіноксалін-5-іл)-о-метилпіперидин-3- іл|дцетамід): з 2-(диметиламіно)оцтової кислоти і (З3К,55)-1-(8-метоксихіноксалін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 98,3 95, ЕТ-1,92 хв. МС: т/2-371,3 МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,84 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,71 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9У-8,6 Гу, 1Н), 7,10 (д, 98,5 Гу, 1Н), 4,24-4,12 (м, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,66 (дд, 9У-10,9, 4,3 Гц, 1Н), 3,56-3,48 (м, 1Н), 2,89 (с, 2Н), 2,45 (т, 9У-10,6 Гц, 1Н), 2,33-2,15 (м, 7Н), 2,09-1,91 (м, 2Н), 1,04 (тд, 9У-11,9, 11,9 Гу, 1Н), 0,90 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 28. Синтез сполуки 68 ((ЗК,55)-1-І8-(дифторметил)хінолін-5-іл|-Х-метилпіперидин-
З-амін) ав м В п т ще с вотчй "ва шк ос тру Зв ра сл й ще Е ме ши чех й м й не п ак порт Свшвекун. М щі
Машу безернва КОКО ЕЙ Шу Щі ВЕМН. леМО., Її ек, як течі в о уж
ШМК, КС Я тк, мех тотем, З 7 1 ЩІ
От і ях
Ша о Кк Ек: Мей й Кк Тдук. Ше т Ше : | Ай че ще М , З
Ме М ї ШВА око я пиши ни
Маю ТНК ен: псом, Ї Кі й ВКМ, Е ї і но БА - ша Кий с зя о ще ух А МК, Ему. СА ї мжв. ЗЕМ. М ї пс З. р Ну ЕЕ кричи вк
Трет-бутил-(ЗН,55)-5-метил-1-(хінолін-5-іл)іпіперидин-З-ілкарбамат. До розчину трет-бутил-
М-КЗА,55)-5-метилпіперидин-3-ілікарбамату (4,75 г, 22,16 ммоль) в ОМЕ (50 мл) додавали 5- бромхінолін (5,07 г, 24,38 ммоль), КзРОх (14,16 г, 66,73 ммоль), ЮамеРвоз (1,75 г, 4,44 ммоль) і
Раг (ара)з-"СНСІз (2,30 г, 2,22 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш потім перемішували протягом З годин при 130 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (50 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над
Ма?»5О». Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою Е(ОАс у гексані (0-20 95 градієнт), з одержанням трет-бутил-М-(ЗА,55)-
Б-метил-1-(хінолін-5-ілупіперидин-З-ілц!ікарбамату у вигляді жовтої твердої речовини (4,00 г, 53 95). МС: т/2-3421 |МАНЕІ.
Трет-бутил-М-(ЗА,55)-1-(8-йодхінолін-5-іл)у-2-метилпіперидин-З-ілц!ікарбамат. До розчину трет-бутил-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(хінолін-5-іл)упіперидин-3-іл|ікарбамату (3,80 г, 11,13 ммоль) в
ОМЕ (50 мл) додавали МІЗ (2,76 г, 12,25 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин потім перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (30 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х60 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5Ох4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАсС у гексані (0-35 9о градієнт), з одержанням трет-бутил-М-(ЗА,55)-1-(8-йодхінолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-З-іл|гарбамату у вигляді жовтої твердої речовини (4,30 г, 83 95). МС: т/27-468,1 МАНІ".
Трет-бутил-М-(ЗА,55)-1-(8-етенілхінолін-5-іл)у-о-метилпіперидин-З-ілікарбамат. До розчину трет-бутил-М-(ЗА,55)-1-(8-йодхінолін-5-іл)у-о-метилпіперидин-3-ілікарбамату (4,09 г, 8,74 ммоль) у толуолі (50 мл) додавали Ра(РРІз)4 (1,01 г, 0,87 ммоль) і трибутил(етеніл) станан (4,16 г, 13,12 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім перемішували протягом З годин при 120 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (30 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3хб60 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»25О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕАс у
Зо гексані (0-17 95 градієнт), з одержанням трет-бутил-М-((ЗА,55)-1-(8-етенілхінолін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-ілІкарбамату у вигляді жовтої твердої речовини (2,20 г, 68 965). МС: пт/2-368,2
ІМ-АНІ..
Трет-бутил-М-(ЗА,55)-1-(8-формілхінолін-5-іл)у-о-метилпіперидин-3-іл|ікарбамат. До розчину трет-бутил-М-((ЗА,55)-1-(8-етенілхінолін-5-іл)у-о-метилпіперидин-З-іл|карбамату (2,09 г, 5,69 ммоль) в ТНЕ (73 мл) додавали О505 (145 мг, 0,57 ммоль), МаЇОх (4,86 г, 22,74 ммоль) і воду (14 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 14 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання насиченого розчину
Маг52Оз (20 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням трет-бутил-М-((ЗА,55)-1-(8-формілхінолін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-ілІкарбамату у вигляді жовтої твердої речовини (800 мг, 38 95). МС: т/2-370,1
ІМ-АНІ".
Трет-бутил-М-(ЗА,55)-1-(8-(дифторметил)хінолін-5-іл|-5Х-метилпіперидин-З-іл|карбамат. До розчину трет-бутил-М-(ЗА,55)-1-(8-формілхінолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-З3-ілікарбамату (7 60 мг, 2,06 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали ВАБТ (1,37 г, 6,18 ммоль) при кімнатній температурі.
Одержаний розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання насиченого розчину бікарбонату натрію (30 мл).
Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАс у гексані (0-17 9о градієнт), З одержанням трет-бутил-М-(ЗА,55)-1-(8-(дифторметил)/ухінолін-5-іл|-5- метилпіперидин-3-ілІкарбамату у вигляді жовтої твердої речовини (400 мг, 50 965). МС: пт/2-392,2
ІМАНІ". (3А8,55)-1-І8З-(дифторметил/ухінолін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-амін. До розчину трет-бутил-М-
КЗА,55)-1-І8В--дифторметил)хінолін-5-іл|-Х-метилпіперидин-3-ілІкарбамату (45 мг, 0,12 ммоль) у метанолі (5 мл) додавали концентрований розчин НСІ (12М, 0,2 мл) при кімнатній температурі.
Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (10 мл). Одержану суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (3х20 мл) і органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим бо розчином і сушили над Ма»5Ох4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде ВЕНІ1З30О Ргер С18 ОВО-колонка, 150 мм, 5 мкм, 13 нм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНАОН), 45-75 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. (З3К,55)-1-ІЗ-дифторметил)хінолін-5-іл|-5»-метилпіперидин-3-амін одержували у вигляді жовтого масла (20 мг, 57 б).
Сполука 68: ВЕРХ: чистота 97,3 95, ВТ-1,34 хв. МС: т/2-2 92,2 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзо0б, м.ч.) 5 8,86 (дд, 9-42, 1,8 Гц, 1Н), 8,52 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,96-7,87 (м, 1Н), 7,86-7,44 (м, 2Н), 7,23 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 3,52-3,42 (м, 1Н), 3,34-3,11 (м, 2Н), 2,49-2,29 (м, 2Н), 2,19-1,97 (м, 2Н), 1,07-0,86 (м, 4Н).
Приклад 29. Синтез сполуки 69 і сполуки 70 (8-(3-аміно-5-циклопропілпіперидин-1-іл) хіноксалін-о-карбонітрил) ббонячуиме 0вюхаенк Коен н; осно Ше й я вв Не ру, Мімно еЯ,
Кк я - ий ТЕ о ж Мо що й те Що
БК дике щи ще ще ую М ї й МО й во в : ж пе ве Ше о НН С ВИНИ ШК ге ші ще кіме. хм.» ше аж їм ХХ в сю
Кїнаерзї гоже 5-Циклопропілпіридин-3-амін. До розчину 5-бромпіридин-3-аміну (4,75 г, 27,45 ммоль) у діоксані (45 мл) додавали циклопропілборонову кислоту (4,75 г, 55,30 ммоль), С52СОз (28 г, 85,67 ммоль), тетракис(трифенілфосфан)паладій (1,66 г, 1,44 ммоль) і воду (5 мл) при кімнатній температурі. Одержану суміш потім перемішували протягом 15 годин при 100 7с. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (200 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х500 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою Е(Ас у гексані (0-100 Фо градієнт), з одержанням 5-циклопропілпіридин-3-аміну у вигляді ясно-коричневого масла (2,08 г, 56 96). МС: т/2-135,0 |МАНІ..
Трет-бутил-М-(5-циклопропілпіридин-З3-іл)укарбамат. При 0 7Сб до розчину 0 5- циклопропілпіридин-3-аміну (2,08 г, 15,49 ммоль) у тетрагідрофурані (30 мл) додавали розчин манмоз5 (6,84 г, 37,30 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) по краплях протягом 10 хвилин.
Одержаний розчин перемішували протягом 1 години при 0 "С і потім додавали розчин ди-трет- бутилдикарбонату (4,85 г, 22,20 ммоль) у тетрагідрофурані (25 мл) по краплях. Одержану суміш перемішували ще протягом 2 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її
Зо гасили шляхом додавання насиченого розчину МНАСІ (100 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою МеоОН в БЕАс (0-8 0595 градієнт), з одержанням трет-бутил-М-(5-циклопропілпіридин-З-іл)укарбамату у вигляді білої твердої речовини (2,52 г, 69 95). МС: пт/2-5235,0 |МАНІ.
Трет-бутил-5-циклопропілпіперидин-3-ілкарбамат. У пробірку, що герметично закривається, додавали трет-бутил-М-(5-циклопропілпіридин-3-ілукарбамат (2,52 г, 10,74 ммоль), РІО» (520 мг, 2,29 ммоль), КП/С (520 мг, 5 95) і оцтову кислоту (220 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакційну пробірку вакуумували й продували воднем. Потім реакційну суміш гідрували протягом 24 годин при 70 "С під тиском водню 15 атм. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували через шар целіту й фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли за допомогою Н2гО (50 мл) і значення рН суміші доводили до 9 розчином Маон (0,5 моль/л). Одержану суміш екстрагували за допомогою ОСМ (3х150 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О:. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням трет-бутил-М-(5- циклопропілпіперидин-З-ілукарбамату у вигляді білої твердої речовини (2,47 г, 57 95). МС: т/2-241,1 МАНІ».
Трет-бутил-М-(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-циклопропілпіперидин-З-іл|карбамат. До розчину 8-бромхіноксалін-о-карбонітрилу (2,47 г, 10,55 ммоль) в М,М-диметилформаміді (25 мл) додавали трет-бутил-М-(5-циклопропілпіперидин-З3-іл/укарбамат (2,10 г, 8,74 ммоль) і ОІЕА (3,14 г, 24,26 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин потім перемішували протягом 15 годин при 130 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш гасили шляхом додавання води (80 мл). Одержану суміш екстрагували за допомогою ОСМ (3х150 мл).
Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма5О»х.
Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою МеоОН в ОСМ (0-20 95 градієнт), з одержанням трет-бутил-М-(1-(8- ціанохіноксалін-5-іл)у-5-циклопропілпіперидин-3-ілікарбамату у вигляді жовтої твердої речовини (2,80 г, 67 95). МС: т/2-394,2 |МАНЕІ. 8-(3-Аміно-5-циклопропілпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрил. До розчину трет-бутил-М-
П1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-циклопропілпіперидин-З-іл|арбамату (850 мг, 2,16 ммоль) у метанолі (15 мл) додавали розчин хлористого водню в діоксані (4М, 4 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 1 години при 40 "С. Коли реакція була завершена, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й залишок спочатку очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде ВЕНІТЗ3О Ргер С18 ОВО-колонка, 150 мм, 5 мкм, 13 нм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНАОН), 30-60 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. Потім два енантіомери одержували шляхом розділення методом хіральної препаративної
ВЕРХ при наступних умовах: колонка СНІКАГРАК АО-3, 0,46х10 см, 5 мкм; рухома фаза: гексан (0,1 95 ОЕА) в ЕН, 60 95 ізократичний протягом 15 хв.; детектор Уф 254 нм. 8-(35,55)-3-аміно-
Б-циклопропілпіперидин-1-ілІхіноксалін-5--карбонітрил одержували у вигляді жовтої твердої речовини (78 мг, 12 Об).
Ізомер 1: ВЕРХ: чистота 99,3 95, КТ-1,44 хв. МС: т/2-294,2 |МаАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,87 (дд, У-15,6, 1,8 Гц, 2Н), 8,06 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,39-4,17 (м, 2Н), 3,09-2,97 (м, 1Н), 2,81-2,60 (м, 2Н), 2,23 (д, 9-11,1 Гц, 1Н), 1,28-1,06 (м, 2Н), 0,65-0,38 (м,
ЗН), 0,23-0,11 (м, 2Н).
Ізомер 2: ВЕРХ: чистота 99 95, МС: пт/2-294,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,87 (дд, 9У-15,6, 1,8 Гц, 2Н), 8,06 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,18 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,39-4,17 (м, 2Н), 3,09-2,97
Зо (м, 1Н), 2,81-2,60 (м, 2Н), 2,23 (д, 9-11,1 Гу, 1Н), 1,28-1,06 (м, 2Н), 0,65-0,38 (м, ЗН), 0,23-0,11 (м, 2Н).
Приклад 30. Синтез сполуки 71 (цис-5-(3-аміно-5-трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8- карбонітрил)
З в кА й ин "МНВОЄ кит МНВос вот х і: Ї Е Ї | !
Ве я з тю і ей щі У ж . гу і ї і : вс КивВов Ка З почну МеСМ, хім ев. М яд ню
Ї Тернох, СеСО» Ти в о і ІНН, ВВ дохо, ІЗ В
Слосій У
Спосіб М
Трет-бутиловий ефір цис-(1-(8-ціанохінолін-5-іл)у-5-трифторметилпіперидин-З-іл|- карбамінової кислоти. Суміш 5-бромхінолін-8-карбонітрилу (500 мг; 2,15 ммоль), цис-3-(Бос- аміно)-5-(трифторметил)піперидину (691 МГ; 2,57 ммоль), аддукту хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1"-біфеніл)(2-(2-аміноетилфеніл)|паладіюції) З метил-трет-бутиловим ефіром (88 мг; 0,11 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси- 1,1"-біфенілу (50 мг; 0,11 ммоль) і карбонату цезію (1,4 г; 4,3 ммоль) у безводному трет-бутанолі (15 мл) нагрівали в умовах мікрохвильового опромінення при 85 "С протягом 8 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й очищали хроматографією, елююючи гексаном і етилацетатом, З одержанням трет-бутилового ефіру (1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5- трифторметилпіперидин-3-іл|-карбамінової кислоти (731 мг; 80 95) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 9,09 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,44 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,04 (д, 97,9 Гц, 1Н), 7,57 (ддд, уУ-8,3, 6,2, 4,2 Гц, 1Н), 7,12 (д, 98,0 Гу, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 4,06 (с,
1Н), 3,75 (дд, 9У-11,8, 4,6 Гц, 1Н), 3,65-3,55 (м, 1Н), 2,89 (т, 9-11,3 Гу, 1Н), 2,79 (дткв., 9У-15, 3, 7,5, 3,68 Гц, 1Н), 2,56-2,39 (м, 2Н), 1,54-1,33 (м, 10Н); МС: пт/2-421 МАНІ. (Примітка: у Способі М також можна використовувати паладієвий комплекс КиРпо5
РаПадасусіє З покоління (метансульфонато(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1'- біфеніл)(2'-аміно-1,1"-біфеніл-2-іл)упаладій(І!)) замість КиРпо5 РаїІадасусіє 1 покоління (хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1"-біфеніл)(2-(2-аміноетилфеніл)|-паладій (І), як розчинник також можна використовувати ТНЕ або діоксан замість трет-бутанолу, як основу також можна використовувати трет-бутоксид натрію замість карбонату цезію, і температура реакції може бути в діапазоні від 85 "С до 100 "С)
Цис-5-(3-аміно-о-трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-Я-карбонітрил. До розчину трет- бутилового ефіру (1-(8-ціанохінолін-5-іл)-о-трифторметилпіперидин-3-іл|-карбамінової кислоти (720 мг; 1,71 ммоль) у безводному метанолі (17 мл) додавали розчин хлористоводневої кислоти (12,8 мл; 51,4 ммоль) 4М у діоксані й оранжевий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додавали простий ефір (40 мл) і оранжевий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Оранжеву суспензію фільтрували, жовту тверду речовину промивали простим ефіром і сушили у вакуумі з одержанням /5-(3-аміно-5-трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-З-карбонітрилу гідрохлориду (571 мг; 94 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
Сполука 71: "Н-ЯМР (400 МГц, 020) 5 8,94 (дд, 9У-4,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,66 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,17 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,77 (дд, У-8,8, 4,5 Гц, 1Н), 7,34 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 4,02-3,87 (м, 1Н), 3,82 (дд, 9У-11,5, 3,6 Гц, 1Н), 3,71 (д, 911,8 Гц, 1Н), 3,17 (тд, У-8,0, 3,9 Гц, 1Н), 3,05 (тд, 9У-11,4, 8,8
Гц, 2Н), 2,64 (д, 9У-12,3 Гц, 1Н), 1,81 (кв., У-12,2 Гц, 1Н); МС: т/2-321 МАНІ».
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 423 (5-(5-аміно-3,3-дифторпіперидин-1-іл)-хінолін-8-карбонітрилу гідрохлорид): з 5- бромхінолін-8-карбонітрилу і трет-бутилового ефіру (5,5-дифторпіперидин-3-іл)у-карбамінової кислоти. ВЕРХ: чистота 29995, КТ-1,88 хв. МС: т/2-289 |МаАНІ. "Н-ЯМР (400 МГЦ, оксид дейтерію, м.ч.) б 8,96 (дд, 9-46, 1,6 Гц, 1Н), 8,89 (дд, 9У-8,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,22 (д, 9-80 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 9У-8,7, 4,6 Гц, 1Н), 7,46 (д, 9-81 Гу, 1Н), 4,17 (с, 1Н), 3,81-3,68 (м, 2Н), 3,64-3,40 (м, 2Н), 2,74 (тдд, У-19,9, 7,8, 5,4 Гц, 1Н), 2,67-2,48 (м, 1Н).
Зо Сполука 510 (5,5-дифтор-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-З-іламін): з 5-бром-8- трифторметилхіноліну і трет-бутилового ефіру (5,5-дифторпіперидин-3-іл)-карбамінової кислоти. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-абв) 5 9,05 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,58 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,10 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,71 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,30 (д, У-8,0 Гу, 1Н), 3,53 (т, 929,8 Гц, 1Н), 3,47-3,36 (м, 1Н), 3,30-3,17 (м, 2Н), 2,78-2,64 (м, 1Н), 2,43 (д, 9У-11,3 Гц, 1Н), 1,95-1,65 (м, ЗН);
МС: т/2-332 |МАНІ.
Сполука 524 (8-(3-аміно-4-фторпіперидин-1-іл)-хіноксалін-5-карбонітрилу гідрохлорид): з 8- бромхіноксалін-5-карбонітрилу і трет-бутилового ефіру (4-фторпіперидин-3-ілу-карбамінової кислоти. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 9,10 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 9,02 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,60 (с, ЗН), 8,29 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,34 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,03 (тд, У-9,0, 4,8 Гц, 1Н), 4,90 (тд, У-8,9, 4,8 Гу, 1Н), 4,39 (д, У-12,8 Гц, 1Н), 4,10 (д, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,58 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 3,54-3,37 (м, 1Н), 2,32 (ддт, У-13,0, 8,6, 3,7 Гц, 1Н), 2,06-1,81 (м, 1Н); МС: т/2-272 |МАНІ..
Сполука 553 (З3Е,55)-5-метил-1-(8-метил-1,7-нафтиридин-5-іл)піперидин-3-амін): з 5-бром-8- метил-П1, 7ЯІнафтиридину і трет-бутил-М-(ЗА,55)-5-метилпіперидин-3-іл|карбамату. МС: т/2-257
ІМАНГ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 9,27 (дд, 9У-4,1,1,5 Гц, 1Н), 8,64 (дд, 9У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,06 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 3,67 (д, 9У-11,3 Гц, 1Н), 3,61-3,56 (м, 1Н), 3,34 (д, 9У-12,0
Гц, 1Н), 3,08 (с, ЗН), 2,79 (т, 9У-11,0 Гц, 1Н), 2,58 (д, 9У-11,4 Гц, 1Н), 2,19 (д, 9У-12,5 Гц, 1Н), 2,13- 1,98 (м, 1Н), 1,22 (кв., У-12,0 Гц, 1Н), 0,99 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 31. Розділення сполуки 72 і сполуки 73 (5-(35,5Н8)-3З-аміно-5- трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8-карбонітрил і 5-(38,55)-3-аміно-5- трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8-
к Е в г г Е биту МН З г в Ми х в р М н
Я м М у Ж й й Я. - С
ТІ І.
НЕ. М М помер ї жжМмр я
Зазначені в заголовку сполуки виділяли хіральною надкритичною рідинною хроматографією (НКРХ) сполуки 71. (колонка: 2,1х25,0 ст, СпігаІрак АО-Н від Спіга! Тесппоїодіез (Умезі Спезіег,
РА); СО» співрозчинник (розчинник В): метанол з 0,2 95 гідроксиду амонію; ізократичний метод: 95 співрозчинника при 80 г/хв.; тиск у системі: 100 бар; температура колонки: 25 "С).
Ізомер 1: "Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-аяд) 6 8,60 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,06 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,78 (д, 9-80 Гц, 1Н), 7,24 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 6,84 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 3,07 (дт, У-12,0, 2,3
Гц, 1Н), 3,05-2,96 (м, 1Н), 2,66 (тт, У-11,2, 4,3 Гц, 1Н), 2,57 (ддд, У-15,5, 7,4, 3,4 Гц, 1Н), 2,40 (т, 10. 9-11,4 Гу, 1Н), 2,04-1,97 (м, 1Н), 1,78-1,67 (м, 1Н), 1,29 (с, 2Н), 0,80 (кв., У-12,1 Гц, 1Нн); МС: т/2-321 МАНІ.
Ізомер 2: "Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) 5 8,63 (дд, 4-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,12 (дд, У-8,6, 1,7 Гу, 1Н), 7,74 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,12 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 3,09 (дт, 9У-212,0, 2,3
Гц, 1Н), 3,11-2,99 (м, 1Н), 2,66 (тт, У-11,2, 4,3 Гц, 1Н), 2,58 (ддд, 9У-15,5, 7,4, 3,4 Гц, 1Н), 2,47 (т, 15. 9-11,4 Гу, 1Н), 2,07-1,79 (м, 1Н), 1,75-1,67 (м, 1Н), 1,23 (с, 2Н), 0,84 (кв., У-12,1 Гц, 1); МС: т/2-321 МАНІ.
Приклад 32. Синтез сполуки 74 (5-(38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1 -іл)-хіназолін-8- карбонітрил)
Яд ВО диню в ЯМ з
З а МННОЄ 7 т ТІ т їх КУ ще ко г Її х ре М шоу М НОЇ, мезо сем и ОКА Ме чи Месмі, кім. тпемп,, рі " кН Не «й оц, І от
М Спосіб В М Спосіб 0 М 20
Трет-бутиловий ефір (ЗЕ,55)-1-(8-ціанохіназолін-5-іл)у-2-метилпіпєридин-3-іл|-карбамінової кислоти. Розчин 5-бромхіназолін-8-карбонітрилу (200 мг; 0,855 ммоль), трет-бутил-М-((ЗА,55)-5- метилпіперидин-3-іл|Ікарбамату (220 мг; 1,03 ммоль) і ОСІРЕА (450 мкл; 2,6 ммоль) у безводному етанолі (З мл) нагрівали в умовах мікрохвильового опромінення при 100 "С протягом 4 годин.
Коричневий розчин концентрували при зниженому тиску й очищали хроматографією, елююючи гексаном і етилацетатом, з одержанням трет-бутилового ефіру І1-(8-ціанохіназолін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-іл|І-карбамінової кислоти (270 мг; 86 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-
НМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,58 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,12 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,46 (с, 1Н), 3,93 (д, 9У-11,0 Гц, 2Н), 3,58 (д, 9У-12,3 Гц, 1Н), 2,73-2,56 (м, 2Н), 2,28-2,16 (м, 1Н), 2,17-2,04 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,05 (т, У-11,9 Гц, 1Н), 0,99 (д, 9-6, 6 Гц, ЗН); МС: т/2-368 МАНІ". 5-(38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)-хіназолін-8-карбонітрилу гідрохлорид. До розчину трет-бутилового ефіру ((ЗЕ,55)-1-(8-ціанохіназолін-5-іл)-о-метилпіперидин-3-іл|-карбамінової кислоти (220 мг; 0,612 ммоль) у безводному метанолі (6 мл) додавали розчин хлористоводневої кислоти (4,6 мл; 18,4 ммоль) 4М у діоксані й оранжевий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До мутного розчину додавали метанол (5 мл) і додавали простий ефір (20 мл). Оранжевий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і оранжеву суспензію фільтрували, світло-оранжеву тверду речовину промивали простим ефіром і сушили в умовах вакууму з одержанням 5-(3-аміно-5-метил-1-піперидил)хіназолін-8- карбонітрилу гідрохлориду (204 мг; 99 95) у вигляді оранжевої твердої речовини.
Сполука 74: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 6 9,63 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,43 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,32 (с, ЗН), 7,29 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 3,92 (д, 9У-11,6 Гу, 1Н), 3,58 (д, 9У-11,7 Гц, 2Н), 2,94 (т, 9У-11,5
Гц, 1Н), 2,65 (т, 9-11,8 Гц, 1Н), 2,19 (д, 9У-12,1 Гу, 1Н), 2,14-1,97 (м, 1Н), 1,25 (кв., У-12,0 Гц, 1Н), 0,97 (д, 9-6,6 Гц, ЗН); МС: пт/2-268 МАНІ".
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 457 (5-(38,55)-3-аміно-о-метилпіперидин-1-іл)-хіназолін-8-карбонітрилу гідрохлорид): з 5-бромхіназолін-З-карбонітрилу і трет-бутил-М-(ЗВА,55)-5-метилпіперидин-3- іл|карбамату. ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-4,02 хв. МС: т/2-368 ІМАНІ. "Н-НМР (400 МГЦ, хлороформ-й, м.ч.) 6 9,58 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,12 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,46 (с, 1Н), 3,93 (д, 9У-11,0 Гц, 2Н), 3,58 (д, У-12,3 Гц, 1Н), 2,73-2,56 (м, 2Н), 2,28-2,16 (м, 1Н), 2,17- 2,04 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,05 (т, 9У-11,9 Гц, 1Н), 0,99 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Сполука 459 (38,55)-1-(8-фторпіридої|З3,4-б|піразин-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іламіну гідрохлорид): з 5-хлор-8-фторпіридої3,4-В|піразину і трет-бутил-М-(ЗА,55)-5-метилпіперидин-3- іл|карбамату. ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-3,62 хв. МС: т/2-362 ІМАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 8,95 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,82 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,22 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н), 4,92 (д,
У-12,2 Гц, 1Н), 4,64 (ддт, 9У-12,7, 3,8, 1,8 Гц, 1Н), 4,45 (с, 1Н), 3,82 (с, 1Н), 2,72 (д, 9-11,6 Гц, 1Н), 2,58 (дд, 9У-12,7, 11,1 Гц, 1Н), 2,18 (д, 9У-12,5 Гц, 1Н), 2,09-1,95 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,04 (т, 3-11,9 Гц, 1Н), 0,99 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 33. Синтез сполуки 75 і сполуки 76 (8-(5)-5-аміно-3,3-дифторпіперидин-1-іл)- хіноксалін-5-карбонітрил і 8-((А)-5-аміно-3,3-дифторпіперидин-1-іл)-хіноксалін-5-карбонітрил)
КЕ т Ем кі й Кк хца й мк він Ко донн хВНВос ситу | м ве ке | | ши ша я
АК м Зв ГАЛУ ЖЕХМ й й - ше (рр Дом доню обоеть, шен ех егтоя га ще її г Бе МАЛ» Шо | Як. - Я - ще це Й МКиевсов; СеАь Є як, -к щі т Щ ї й
ОХ МОНО ВЕС, З хек іш М М
СвдосіБ вх рим ї Ма у
Трет-бутиловий ефір 1(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|-карбамінової кислоти. Зазначену в заголовку сполуку одержували з 8-бромхіноксалін-5-карбонітрилу і трет- бутилового ефіру (5,5-дифторпіперидин-3-ілу-карбамінової кислоти з одержанням трет-
Зо бутилового ефіру (|1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|-карбамінової кислоти (245 мг, 45 95) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: т/2-390 МАНІ". 8-(5-Аміно-3,3-дифторпіперидин-1-іл)-хіноксалін-5-карбонітрил. До розчину трет-бутилового ефіру (1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-ілІ|І-карбамінової кислоти (245 мг; 0,63 ммоль) в етанолі (3 мл) додавали розчин хлористого водню (4,0 М у діоксані) (3,1 мл; 12,58 ммоль) і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й одержану тверду речовину промивали ацетонітрилом з одержанням рацемічної суміші 8-(5-аміно-3,3-дифторпіперидин-1-іл)-хіноксалін-
Б-карбонітрилу гідрохлориду (200 мг, 97 95) у вигляді жовтої твердої речовини. 2 енантіомери розділяли хіральною НКРХ (АЗН-колонка, метанол, діоксид вуглецю, 20 хв. цикл) з одержанням бажаних чистих хіральних сполук.
Ізомер 1: МС: т/2-290 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) 6 9,07 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,98 (д, 91,68 Гц, 1Н), 8,23 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,15-4,06 (м, 1Н), 3,60 (ддд, У-29,7, 13,6, 2,1 Гц, 1Н), 3,23 (с, 1Н), 2,94 (дд, 9-12,7, 10,2 Гц, 1Н), 2,38 (с, 1Н), 1,94-1,73 (м, 1Н), 1,81 (с, 2Н).
Ізомер 2: МС: т/2-290 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 9,07 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,98 (д,
У-1,68 Гц, 1Н), 8,23 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,15-4,06 (м, 1Н), 3,60 (ддд, У-29,7, 13,6, 2,1 Гц, 1Н), 3,23 (с, 1Н), 2,94 (дд, 9-12,7, 10,2 Гц, 1Н), 2,38 (с, 1Н), 1,94-1,73 (м, 1Н), 1,81 (с, 2Н).
Приклад 34. Синтез сполуки 77 ((38,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хіноксалін-5- іл|піперидин-3-амін)
с Сех т Ба с ще нн нм йти МОВ НСНВМЬ МОЖ дей МО век пд КО пндерееєтт Бе ЕД Ж сбсмну БА ем. ОО ЛМНАх помах Щи р: ин щи тю, й: РЗК МОІ,, 15 ОТ ду пу ІЕЕ ЖУКЖМННИК ду
Спосіб 1 Спосіб 2 Спосіб З се яй. н св. ск мі ій Бо шк г вос ге дея ВН пен сиди Те що пом пионаннн КД Пннно
Спосіб 4 Спасів 5 Спосіб В Ок. бриття М ха
НС ле ок. й кімн. Зм, ов. СВ в спосіб 5 Ма
Спосіб 1
М-(2-бром-5-«(трифторметил)феніл)ацетамід. При 0 С триетиламін (798 мг, 7,89 ммоль) додавали до розчину 2-бром-5-(трифторметил) аніліну (950 мг, 3,р96 ммоль) в ОСМ (30 мл), потім додавали ацетилхлорид (18 мг, 7,87 ммоль) по краплях. Одержаний розчин перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, ії гасили шляхом додавання води (100 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг25О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням М-(2-бром-5-«(трифторметил)феніл|ацетаміду у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (1,08 г, 98 95). МС: т/2-281,9 (МАНІ.
Спосіб 2
М-(6-бром-2-нітро-3-(трифторметил)феніл)ацетамід. При 0 "С до розчину НМіз (7,5 мл, 68 95) у сірчаній кислоті (12,5 мл, 98 95) додавали М-(2-бром-5- (трифторметил)феніл|ацетамід (1,08 г, 3,84 ммоль) порціями протягом 20 хвилин. Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при 0 "С. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (50 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл).
Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма5О»х.
Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали обернено-фазовою флеш- хроматографією, елююючи ацетонітрилом у воді (з 0,02 9о НС), 0-80 Фо градієнт за 45 хвилин, з одержанням М-(б-бром-2-нітро-3-«'трифторметил)феніл|Іацетаміду у вигляді жовтої твердої речовини (445 мг, 32 95). МС: т/2-326,9 МАНІ.
Спосіб З 6-Бром-2-нітро-3-(трифторметил)бензоламін. До розчину М-(6-бром-2-нітро-3- (трифторметил)феніл|ацетаміду (240 мг, 0,73 ммоль) у метанолі (16 мл) додавали розчин хлористого водню (6М у воді, 4 мл, 24 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником і перемішували протягом 16 годин. Коли реакція була завершена, значення рН реакційної суміші доводили до 8 насиченим
Зо розчином бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували за допомогою ЕІЮАс (3х50 мл) і органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма25Ох.
Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 6-бром-2-нітро-3- (трифторметил)аніліну у вигляді коричневого масла (165 мг, 79 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 7,81 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, 9-83 Гц, 1Н).
Спосіб 4
З3-Бром-6-(трифторметил)бензол-1 2-діамін. До розчину 6-бром-2-нітро-3- (трифторметил)аніліну (189 мг, 0,66 ммоль) в АСОН (10 мл) додавали Ре порошок (252 мг, 4,51 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш потім перемішували протягом З годин при 50 "С. Коли реакція була завершена, реакційну суміш фільтрували й фільтрат концентрували при зниженому тиску. Значення рН залишку доводили до 8 насиченим розчином бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»25О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 3-бром-6-(трифторметил)бензол-1,2-діаміну у вигляді коричневої твердої речовини (143 мг, 84 95). МС: т/2-326,9 |МАНІ".
Спосіб 5 5Б-Бром-8-(трифторметил)хіноксалін. До розчину 3-бром-6-«(трифторметил)бензол-1,2-діаміну (143 мг, 0,56 ммоль) в етанолі (5 мл) додавали оксальдегід (409 мг, 8,18 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником і перемішували протягом 1 години. Коли реакція була завершена, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕІОАс у гексані (1 95 ізотропний), з одержанням 5-бром-8-(трифторметил)ухіноксаліну у вигляді жовтої твердої речовини (150 мг, 95 95). МС: т/2-278,9 |МАНІ». (З3А,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3-амін. До розчину 5-бром-8- (трифторметил)-хіноксаліну (157 мг, 0,57 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додавали трет-бутил-М-((ЗА,55)-
Б-метилпіперидин-3-іл|карбамат (118 мг, 0,55 ммоль), Ра» (дба)-:зСНСЇіз (57 мг, 0,06 ммоль),
КзРох (351 мг, 1,65 ммоль), ОамеРноз (43 мг, 0,11 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували протягом З годин при 130 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш гасили шляхом додавання води (10 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАсС у гексані (0-16 9о градієнт), з одержанням трет-бутил-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-З-іл|с-арбамату у вигляді жовтої твердої речовини (107 мг, 46 95). МС: т/2-411,2 МАНІ".
Спосіб 6 (3А8,55)-1-І8З--(дифторметил/ухінолін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-амін. До розчину трет-бутил-М-
КЗА,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)ухіноксалін-5-іл|Іпіперидин-З-іл|карбамату (107 мг, 0,26 ммоль) у метанолі (5 мл) додавали розчин НСІ у діоксані (5М, 3,1 мл, 15,63 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Коли реакція була завершена, значення рН реакційної суміші доводили до 7 насиченим
Зо розчином бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Зпівїй КРІ8 ОВО-колонка, 150 мм, 5 мкм, 13 нм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНаАНСО»), 48-68 95 градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. (З3А,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)ухіноксалін-5-іл|Іпіперидин-З-амін одержували у вигляді жовтої твердої речовини (30 мг, 37 95).
Сполука 77: ВЕРХ: чистота 99,2 95, КТ-0,88 хв. МС: т/2-311,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 6 9,01-8,87 (м, 2Н), 8,05 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 4,09- 3,93 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 2,60-2,44 (м, 2Н), 2,26-2,01 (м, 2Н), 1,10-0,84 (м, 4Н).
Приклад 35. Синтез сполуки 78 ((ЗК,55)-1-(8-хлорхінолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-амін) ї в, «Я Ка ях Ї я лим кс "я т АЖ, ; ДеСНЯ, ВОЮ, іп г АХ і Вел щ но сі паса 7 вна МиВой Мо й меїчНВос шию ем
ЩІ т й де й у" щ пр, М ваивав СМСЬ, Сеяцвов, й ІЙ | Мен, й г |!
Ка. САМЕ. КС, З мов. тв у німи. тет. Хожя. М спосіб В с Спосій 5 що 2-Бром-5-хлорбензоламін. До розчину 4-бром-1-хлор-2-нітробензолу (2,94 г, 12,43 ммоль) в
АСОН (50 мл) додавали Ре порошок (5,67 г, 100,52 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували протягом 1 години при 80 С. Коли реакція була завершена, тверді речовини, присутні в реакційній суміші, відфільтровували й фільтрат концентрували при зниженому тиску. Значення рН залишку доводили до 7-8 розчином гідроксиду натрію (2М).
Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»25О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 5-бром-2-хлораніліну у вигляді жовтої твердої речовини (2,06 г, 80965). МС: т/2-207,9 МАНІ.
Спосіб 7 5Б-Бром-8-хлорхінолін. До розчину 5-бром-2-хлораніліну (2,06 г, 9,88 ммоль) у пропан-1,2,3- тріолі (4,23 г, 45,90 ммоль) додавали Бе5О4:7НгО (520 мг, 1,87 ммоль) і сірчану кислоту (3 г, 2 9,67 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували протягом 4 годин при 120 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш доводили до рН 13 з використанням розчину гідроксиду натрію (2М). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над
Ма?»5О». Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАс у гексані (0-94 95 градієнт), з одержанням 5-бром-8-хлорхіноліну у вигляді жовтої твердої речовини (760 мг, 32 905). МС: т/2-243,8 |МАНІ". (ЗА,55)-1-(8-хлорхінолін-5-іл)-о-метилпіперидин-3-амін. (3А,55)-1-(8-хлорхінолін-5-іл)у-о-метилпіперидин-3-амін одержували з 5-бром-8-хлорхіноліну і трет-бутил-(ЗНА,55)-5-метилпіперидин-З-ілкарбамату з використанням Способу К і я6.
Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгіаде
С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: Меон у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО:»), 20-50 9о градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. (ЗК,55)-1-(8-хлорхінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-
З-амін одержували у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (25 мг, 35 95).
Сполука 78: ВЕРХ: чистота 99,6 95, ВТ-0,76 хв. МС: т/2-276,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзо0б, м.ч.) 6 8,93 (дд, 9-43, 1,6 Гц, 1Н), 8,66 (дд, 9У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,83 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,63 (дд, У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 3,52-3,36 (м, 1Н), 3,36-3,19 (м, 2Н), 2,48 (т, 9-10,7
Гц, 1Н), 2,38 (т, 9У-11,1 Гц, 1Н), 2,20-2,08 (м, 2Н), 1,06-1,00 (м, 4Н).
Приклад 36. Синтез сполуки (79 (М-(ЗА,55)-1-ІЗ-(дифторметил)хіноксалін-5-іл|-5- метилпіперидин-3-ілІ|-2-гідроксипропанамід)
Зв о ЗНОС тро е чна З їн Ве й ч й щ - ку Рамаваев МОВ, ; Ї щі СМ, і щі а й Й го Бахернов, те Вч жін. зжеє., 15 ов. Т вЕчі
ПМК, 15 їх З пд ще а сипоиїв В ппосіб 8
Ї ч. щі. пу ; н- що кон
НС» док А «М пппнннннантнив панно пенні ГУ і пллллятжняннння -к У за - ки» пошу вати гИМК. Шкоди
НЯ. бемл., ОМ | вами. теми, Я п. М і зо Спосіб Б | спосіб й ШИ
Трет-бутил-М-(ЗА,55)-1-(8-формілхіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-ілІкарбамат. Трет- бутил-(ЗН,55)-1-(8-формілхіноксалін-5-іл)у-о-метилпіперидин-З-ілкарбамат одержували з 8- бромхіноксалін-5-карбальдегіду і трет-бутил-(38,55)-5-метилпіперидин-З-ілкарбамату з використанням Способу К. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАс у гексані (0-20 95 градієнт), з одержанням трет-бутил-М-((ЗА,55)-5-метил-1-І8- (трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-3-ілІікарбамату у вигляді жовтої твердої речовини (467 мг, 39 95). МС: т/2-371,1 (МАНІ.
Спосіб 8
Трет-бутил-(ЗН,55)-1-(8-(дифторметил/)ухіноксалін-5-ілу-5-метилпіперидин-З-ілкарбамат. До розчину трет-бутил-М-(ЗА,55)-1-(8-формілхіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-ілікарбамату
(140 мг, 0,38 ммоль) у дихлорметані (5 мл) додавали БАБТ (1,24 г, 7,66 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі.
Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання розчину бікарбонату натрію (10 95, 30 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»25О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕАс у гексані (0-15 95 градієнт), з одержанням трет-бутил-М-|((ЗА,55)-1-(8-(дифторметил/)ухіноксалін-5- іл|- х-метилпіперидин-3-іл|Ікарбамату у вигляді ясно-коричневої твердої речовини (49 мг, 33 95).
МС: т/2-393,2 МАНІ.
М-(КЗА,55)-1-Ів-(дифторметил)хіноксалін-5-іл|-о-метилпіперидин-3-іл|-2-гідроксипропанамід.
М-КЗА,55)-1-Ів-(дифторметил)хіноксалін-5-іл|-о-метилпіперидин-3-іл|-2-гідроксипропанамід одержували з 2-гідроксипропанової кислоти й трет-бутил-(3НА,55)-1-(8-(дифторметил)хіноксалін-
Б-іл)-о-метилпіперидин-З-ілкарбамату з використанням Способу б і У. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: Меон у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО:з), 30-60 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. М- ((ЗА,55)-1-І8-(дифторметил/)хіноксалін-5-іл|-5-метилпіперидин-З-іл|- 2-гідроксипропанамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (21 мг, 18 95).
Сполука 79: ВЕРХ: чистота 95,6 95, ЕТ-1,58 хв. МС: т/2-365,2 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзоОр, м.ч.) 6 8,88-8,80 (м, 2Н), 7,94 (д, 9-82 Гц, 1Н), 7,80-7,40 (м, 1Н), 7,31 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,26-3,89 (м, 4Н), 2,73 (т, У-10,8 Гц, 1Н), 2,52 (т, 9У-11,1 Гц, 1Н), 2,15-1,95 (м, 2Н), 1,32 (д, У-6, 8
Гц, ЗН), 1,27-1,16 (м, 1Н), 0,99 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 37. Синтез сполуки 80 ((К)-5,5-диметил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)піперидин-3- амін) а сне Кк ЩО кое МН 600 у ру г ік ММ днінчнкю зд МОЇ в пдіоковно, я
Каре ПЕД, ОМ, Гчище Я Мао, Монте ! Х НС, о вод, ї ее йо «Бал. лемихи й Ї ї й сповів 800 Спосіб 6 мя
Спосіб 9 (К)-трет-бутил-5,5-диметил-1-(піридоЇ2,3-Б|Іпіразин-8-іл)піперидин-3-ілкарбамат. До розчину трет-бутил-М-(38)-5,5-диметилпіперидин-3-іл| карбамату (27 мг, 0,12 ммоль) в ОМЕ (2 мл) додавали 8-хлорпіридо|2,3-б|Іпіразин (22 мг, 0,13 ммоль) і ОІЕА (24 мг, 0,19 ммоль) при
Зо кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин при 130 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш гасили шляхом додавання води (20 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»25О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕАс у гексані (0-5095 градієнт), з одержанням трет-бутил-М-((З3А)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5- диметилпіперидин-З3-іл|карбамату у вигляді жовтої твердої речовини (40 мг, 9895). МС: т/2-358,2 ІМ-ААНІ". (38)-5,5-диметил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл|піперидин-З-амін. До розчину трет-бутил-М-
КЗА)-5,5-диметил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл|Іпіперидин-З-ілікарбамату (39 мг, 0,11 ммоль) у метанолі (5 мл) додавали розчин НС у діоксані (4М, 5 мл, 20 ммоль) при кімнатній температурі.
Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, одержану суміш концентрували при зниженому тиску й залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде ВЕНІ1З30О Ргер С18 ОВО-колонка, 150 мм, 5 мкм, 13 нм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНАОН), 30-80 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. (3К)-5,5-диметил-1-Іпіридо(|2,3-бБ|Іпіразин-8-іл|піперидин-3-амін одержували у вигляді жовтого масла (12 мг, 44 Об).
Сполука 80: ВЕРХ: чистота 99,2 95, ЕТ-0,77 хв. МС: т/2-258,1 МАНІ. "Н-НМР (400 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 6 8,95 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,83 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,66 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9-5,7
Гу, 1Н), 4,72 (дд, 9У-12,3, 4,1 Гц, 1Н), 4,34 (д, 9У-12,7 Гц, 1Н), 3,49-3,36 (м, 1Н), 2,93 (д, 9У-12,6 Гу, 1Н), 2,78 (т, 9У-211,4 Гу, 1Н), 1,90 (дд, 9У-12,7, 3,9 7, 1Н), 1,40-1,27 (м, 1Н), 1,08 і 1,06 (с, 6Н).
Приклад 38. Синтез сполуки 81 (8-(ЗА,55)-3-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл)|хіноксалін-5- карбонітрил) те Ше ІН ваш і ча ще че мамо АЕН ;
Мн я ! лама Ас Мих
Ії ншщ о о ! р! І с жомилеми ТО чає Ей А см См 8-КЗА,55)-3-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|хіноксалін-5-карбонітрил. При 0 "С до розчину 8- (ЗА,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іліхіноксалін-5-карбонітрилу (178 мг, 0,67 ммоль) в АСОН (5 мл) додавали по краплях розчин Мамо» (229 мг, 3,33 ммоль) у воді (1 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 10 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде ВЕНІТЗО Ргер С18 ОВО-колонка, 19х150 мм, 5 мкм, 13 нм; рухома фаза: Меон у воді (з 10 ммоль/л МНаАНСО:), 30-80 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. 8-(З3НА,55)-3-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іліхіноксалін-о-карбонітрил одержували у вигляді жовтої твердої речовини (30 мг, 17 95).
Сполука 81: ВЕРХ: чистота 99,9 95, ЕТ-1,13 хв. МС: т/2-269,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 6 8,99-8,88 (м, 2Н), 8,11 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,27 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,42 (дд, 9-11,5,4,2
Гц, 1Н), 4,14-3,92 (м, 2Н), 2,73 (дд, У-11,5, 10,3 Гц, 1Н), 2,62 (т, 9-11,7 Гц, 1Н), 2,30-2,12 (м, 1Н), 2,11-1,99 (м, 1Н), 1,24-1,10 (м, 1Н), 1,05 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 39. Синтез сполуки 82 і сполуки 83 (8-((З3А,55)-3-аміно-5-(трифторметил)піперидин- 1-іл)хіноксалін-5-карбонітрил і 8-(35,5Н8)-3-аміно-5-(трифторметил)піперидин-1-іліхіноксалін-5- карбонітрил) н гоі ди ит Ка н ЗИ : й що | | Бас ши М. вав Ка чу Мне ко б кт | і щи Й : ня -х НК дамтууюи Ши ВЕ вові з пшшнннннннни і сс Й,
Ше чаванся НЕБА ПМК, ЗЄС ТУ жо доби й Меси, З З й
Щі «в Сови кімн. свят, МОМ ле
Свосій З ін Спосів 6 М
Е зе т ра З Ба зу й Кк У я "М « ЗЖ пенні пові пики г БУ и ї М нс зуйяю см см рвжц Мох й
Цис-8-(З-аміно-5-(трифторметил)піперидин-1-іл|хіноксалін-о-карбонітрил. Цис-8-(З-аміно-5- (трифторметил)піперидин-1-іліхіноксалін-о-карбонітрил одержували з 8-бромхіноксалін-5- карбонітрилу і трет-бутил-цис-5-(трифторметил)піперидин-З-ілкарбамату з використанням
Способу 9 і 6. Цис-8-ІЗ-аміно-5-(трифторметил)піперидин-1-іл|хіноксалін-о-карбонітрил одержували шляхом очищення препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде
Зо С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: Меон у воді (з 10 ммоль/л МНАНСсО»),
20-50 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. ВЕРХ: чистота 99,0 95, ВТ-1,21 хв. МС: т/2-3221 |М-НІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,15 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,54 (д, 9У-10,5 Гц, 1Н), 4,28-4,19 (м, 1Н), 3,24-3,12 (м, 1Н), 3,03-2,84 (м, 2Н), 2,75 (т, 9У-11,2 Гу, 1Н), 2,36 (д, 9-12,3 Гц, 1Н), 1,52-1,38 (м, 1Н). 8-КЗА,55)-3-аміно-5-(трифторметил)піперидин-1-ілІхіноксалін-о-карбонітрил і 8-(35,5Н)-3- аміно-5-(трифторметил)піперидин-1-ілІхіноксалін-5-карбонітрил. Два енантіомери цис-8-(3- аміно-5-(трифторметил)піперидин-1-іліхіноксалін-5-карбонітрилу одержували шляхом розділення методом хіральної препаративної ВЕРХ при наступних умовах: колонка Кераїгей
АРН, 0,46х15 см, 5 мкм; рухома фаза: ЕН у гексані (0,1 95 ОЕА), 30 95 ізократичний протягом 20 хв.; детектор УФ 254 нм. Розділяли й одержували два продукти.
Ізомер 1: (60 мг, 1395, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 99,3 95, КТ-1,21 хв. МС: т/2-322,0 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,15 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,54 (д, 9У-10,5 Гц, 1Н), 4,28-4,19 (м, 1Н), 3,24-3,12 (м, 1Н), 3,03-2,84 (м, 2Н), 2,75 (т, 9У-11,2 Гу, 1Н), 2,36 (д, 9-12,3 Гц, 1Н), 1,52-1,38 (м, 1Н).
Ізомер 2: (56 мг, 1295, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 99,2 95, КТ-1,21 хв. МС: т/2-322,0 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,15 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,54 (д, 9У-10,5 Гц, 1Н), 4,28-4,19 (м, 1Н), 3,24-3,12 (м, 1Н), 3,03-2,84 (м, 2Н), 2,75 (т, 9У-11,2 Гу, 1Н), 2,36 (д, 9-12,3 Гц, 1Н), 1,52-1,38 (м, 1Н).
Наступну сполуку синтезували аналогічним способом.
Сполука 84 (цис-8-(3З-аміно-5-(трифторметил)піперидин-1-іл)хіноксалін-о-карбонітрил): з 8- хлорпіридо|2,3-Ь|піразину і трет-бутил-цис-5-(трифторметил)піперидин-З3-ілкарбамату. ВЕРХ: чистота 99,1 95, КТ-0,88 хв. МС: пт/2-298,2 |МаНІ". "Н-НМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,96 (д, 3-1,7 Гц, 1Н), 8,83 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,71 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,91-4,98 (м, 1Н), 4,46-4,55 (м, 1Н), 3,21-3,00 (м, 2Н), 2,94-2,74 (м, 2Н), 2,39-2,29 (м, 1Н), 1,59-1,41 (м, 1Н).
Приклад 40. Синтез сполуки 85 (цис-М-(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5- (трифторметил)піперидин-3-іл|-3,3-диметилбутанамід)
Пи МН. КУ М. шк ще їх ши ех щ не: од х о Ж М як пкіппескнотс нс пндснної кі кніююоюсюкконо ;
Її | я з ЧАТ, НЕ, ке М я
К ж ОМ, І Щщ ре Ї кін. по б лм ОАЕ й
Цен ЖВИЮ Спосіб Ж здо певаж
Зо Цис-М-(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-«(трифторметил)піперидин-3-іл|-3,3-диметилбутанамід.
Цис-М-(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-«(трифторметил)піперидин-3-іл|-3,3-диметилбутанамід одержували із цис-8-ІЗ-аміно-5-(трифторметил)піперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу і 3,3- диметилбутанової кислоти з використанням Способу .). Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: Меон у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО:»), 30-80 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. Цис-М-(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-(трифторметил)піперидин-3-іл|-3,3- диметилбутанамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (50 мг, 45 Об).
Сполука 85: ВЕРХ: чистота 99,3 95, ЕТ-2,12 хв. МС: т/2-420,2 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,10 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 4,62 (д, 9У-11,5 Гу, 1Н), 4,27-4,12 (м, 2Н), 3,08-2,73 (м, ЗН), 2,28 (д, 9-12,5 Гц, 1Н), 2,07 (с, 2Н), 1,59 (д, 9У-12,2 Гу, 1Н), 1,01 (с, 9Н).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 86 (цис-3,3-диметил-М-Г/1-(піридо(2,3-б|піразин-8-іл|-5-«(трифторметил)піперидин-3- іл|бСутанамід): з цис-1-(піридоЇ2,3-б|Іпіразин-8-іл)-5-(трифторметил)піперидин-З-аміну і 3,3- диметилбутанової кислоти. ВЕРХ: чистота 99,4 95, КТ-1,33 хв. МС: т/27-396,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,99 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,87 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,76 (д, 9У-5,5 Гу, 1Н), 7,24 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 5,18-5,10 (м, 1Н), 4,60-4,51 (м, 1Н), 4,22-4,12 (м, 1Н), 3,24-3,13 (м, 1Н), 2,99- 2,87 (м, 2Н), 2,32 (д, 9-12,5 Гц, 1Н), 2,13 (с, 2Н), 1,78-1,62 (м, 1Н), 1,07 (с, 9Н).
Сполука 222 (цис-М-(11-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-(трифторметил) піперидин-З-іл|-2- (диметиламіно)ацетамід): З 2-д(диметиламіно)оцтової кислоти і 8-(цис-3-аміно-5-
(трифторметил)піперидин-1-іл)хіноксалін-о-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 95,1 95, КТ-2,57 хв.
МС: т/2-407,2 МАНІ. "Н-НМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,10 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,58 (д, 9У-11,3 Гц, 1Н), 4,29-4,12 (м, 2Н), 3,10-2,83 (м, 5Н), 2,32-2,27 (м, 7Н), 1,70 (тд, У-12,1,12,1 Гу, 1Н).
Сполука 223 (цис-М-(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-(трифторметил)піперидин-3-іл|-2- гідроксіацетамід): з 2-гідроксіоцтової кислоти і цис-8-(3-аміно-5-(трифторметил)-піперидин-1- іл)ухіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 95,3 95, КТ-1,16 хв. МС: т/2-380,1 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,14 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,65-4,54 (м, 1Н), 4,36-4,14 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 3,15-2,88 (м, ЗН), 2,32 (д, 9-12,9 Гц, 1Н), 1,78 (тд, 912,1,12,1 Гу, 1Н).
Сполука 228 (цис-ІМ-/(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-«трифторметил)піперидин-3-іл|-2-"«морфолін- 4-іл)лацетамід): з 2-"морфолін-4-іл)уоцтової кислоти і 8-(цис-3-аміно-5-(трифторметил)піперидин- 1-іл)ухіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 90,3 95, КТ-1,73 хв. МС: т/2-449,2 МАНІ. "Н-
ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,09 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,64-4,53 (м, 1Н), 4,31-4,12 (м, 2Н), 3,75-3,65 (м, 4Н), 3,12-2,84 (м, 5Н), 2,56-2,46 (м, 4Н), 2,35- 2,21 (м, 1Н), 1,71 (тд, 9У-12,1,121 Гц, 1Н).
Сполука 229 (цис-М-(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-(трифторметил)піперидин-3-іл|-2-(4- метилпіперазин-1-іл)ацетамід): з 2-(4-метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти і цис-8-(З-аміно-5- (трифторметил)піперидин-1-іл)хіноксалін-о-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 99,4 95, КТ-1,26 хв.
МС: т/2-462,2 МАНІ". "Н-НМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,13 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,62 (уявний д, 9У-11,7 Гц, 1Н), 4,34-4,16 (м, 2Н), 3,17-2,87 (м, 5Н), 2,75- 2,45 (м, 8Н), 2,39-2,27 (м, 4Н), 1,73 (тд, У-12,1,12,1 Гц, 1Н).
Сполука 424 (цис-М-(1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5-трифторметилпіперидин-3-іл|-2-морфолін-4- ілацетамід): З гідрохлориду цис-5-(3-аміно-5-трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8- карбонітрилу і гідрохлориду 2-морфолінооцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 299 95, КТ-2,66 хв.
МС: га/-448 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-д, м.ч.) 6 9,09 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,47 (дд, 9У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,59 (дд, уУ-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 9У-8,1,4,0 Гу, 2Н), 4,41 (дтт, У-12,2, 8,4, 4,3 Гц, 1Н), 3,84-3,71 (м, 1Н), 3,71 (т, 9-46 Гц, 4Н), 3,63 (ддд, 9У-11,4, 3,6, 1,9 Гц, 1Н), 3,09-2,95 (м, 2Н), 2,94 (т, 9У-11,2 Гц, 1Н), 2,84 (дткв., У-15,5, 7,6, 4,1 Гц, 1Н), 2,64-
Зо 2,45 (м, 5Н), 2,48-2,35 (м, 1Н), 1,54 (кв., У-12,2 Гц, 1Н).
Сполука 426 (цис-М-(1-(8-ціанохінолін-5-іл)-о-трифторметилпіперидин-3-іл|-2- диметиламіноацетамід): з цис-5-(3-аміно-5-трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8-карбонітрилу гідрохлориду і М,М-диметилгліцину. ВЕРХ: чистота 98,8 965, КТ-2,61 хв. МС: т/2-406 (МАНІ. Н-
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4й, м.ч.) 6 9,09 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,48 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 9-86, 4,2 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,12 (д, 927,9 Гц, 1Н), 4,41 (дтд, 9У-15,5, 8,4, 4,2 Гу, 1Н), 3,81-3,73 (м, 1Н), 3,63 (д, 9-11,1 Гу, 1Н), 2,97-2,90 (м, 2Н), 2,83 (ддп, У-11,4, 7,6, 3,7 Гц, 1Н), 2,54 (т, 9У-11,1 Гц, 1Н), 2,44 (д, 9-12,2 Гц, 1Н), 2,28 (с, 6Н), 1,55 (кв., У-12,3 Гц, 1Н), 1,28-1,24 (м, 1Н).
Сполука 428 (цис-М-11-(8-ціанохінолін-5-іл)-о-трифторметилпіперидин-3-іл|-3,3,3- трифторпропіонамід): з цис-5-(3З-аміно-5-трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8-карбонітрилу гідрохлориду і 3,3,3-трифторпропіонової кислоти. ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-4,03 хв. МС: т/2-431 МАНІ. "Н-НМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 5 9,06 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,45 (дд,
У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,59 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,11 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 5,93 (д, 9У-7,6 Гу, 1Н), 4,42 (дтд, У-15,0, 8,6, 8,1,4,1 Гц, 1Н), 3,79 (ддт, 9У-11,6, 4,1,1,7 Гц, 1Н), 3,62 (ддт, У-11,3, 3,7, 1,5 Гц, 1Н), 3,11 (кв., У-10,5 Гц, 2Н), 2,93 (т, 9У-11,2 Гц, 1Н), 2,83 (дткв., 9-15, 4, 7,6, 3,9 Гц, 1Н), 2,56 (дд, 9У-11,6, 10,7 Гц, 1Н), 2,47 (дт, 9У-12,6, 4,0 Гу, 1Н), 1,55 (кв., 9У-12,2 Гц, 1Н).
Сполука 431 (цис-М-(11-(8-ціанохінолін-5-іл)-5--трифторметилпіперидин-З-іл|-3,3- диметилбутирамід): 3 / цис-5-(3З-аміно-5-трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8-карбонітрилу гідрохлориду і 3,3-диметилмасляної кислоти. ВЕРХ: чистота 299 95, КТ-4,37 хв. МС: т/2-419
ІМАНЕГ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а4, м.ч.) 5 9,08 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,48 (дд, 9-86, 1,7
Гц, 1Н), 8,03 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 7,60 (дд, У-8,6,4,2 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,28 (д, 927,8 Гц, 1Н), 4,41 (дддд, 9-16,2, 12,4, 8,2, 4,3 Гц, 1Н), 3,79 (дкв., У-10,0, 2,2 Гц, 1Н), 3,66-3,57 (м, 1Н), 2,92 (т, 9У211,3 Гц, 1Н), 2,82 (ддкв., 9У-15,5, 7,9, 3,8 Гц, 1Н), 2,53-2,36 (м, 2Н), 2,05 (д, У-1,7 Гц, 2Н), 1,48 (кв., У-12,2 Гу, 1Н), 1,03 (с, 9Н).
Сполука 511 (М-(5,5-дифтор-1- (в-трифтормеггилхінолін-5-іл)-піперидин-З-ілі|-2-(4- метилпіперазин-1-іл)-ацетамід): з (4-метилпіперазин-1-іл)у-оцтової кислоти і 5,5-дифтор-1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіну. "Н-'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 9,07 (д, 9-40 Гц, 1Н), 8,61 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 8,13 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 8,05-7,92 (м, 1Н), 7,74 (дд, уУ-8,3, 3,8 Гц, 1Н),
7,37 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,47 (дт, У-33,3, 11,5 Гц, 4Н), 3,11 (с, 1Н), 2,95 (т, У-3,6 Гу, 2Н), 2,43 (с, АН), 2,29 (с, 4Н), 2,12 (д, 9У-2,68 Гц, ЗН); МС: т/2-472 МАНІ".
Сполука 512 (М-(5,5-дифтор-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-2-морфолін-4- ілацетамід): з морфолін-4-ілоцтової кислоти і 5,5-дифтор-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-З3-іламіну. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 9,06 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 8,59 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 812 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9-83 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 9У-8,5, 3,9 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9-81 Гц, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 3,57 (д, У-5,5 Гц, 4Н), 3,43 (д, 9У-13,6 Гц, ЗН), 3,08 (д, 9У-9,7 Гц, 2Н), 2,97 (с, 2Н), 2,47-2,37 (м, 4Н), 2,28 (д, 9У-15,5 Гц, 1Н); МС: т/2-459 МАНІ.
Сполука 513 (2-циклопропіл-и-І5,5-дифтор-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-З-іл|-2- гідроксіацетамід): З циклопропілгідроксилоцтової кислоти і 5,5-дифтор-1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3З-іламіну. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 9,05 (дд, 9-42, 1,6 Гу, 1Н), 8,57 (ддд, 9У-8,6, 4,7, 1,8 Гц, 1Н), 8,12 (дд, У-8,1,2,0 Гц, 1Н), 7,88 (д, У-8,3 Гу, 1Н), 7,73 (ддд, 9У-8,7, 4,2, 3,1 Гц, 1Н), 7,35 (дд, У-8,0, 4,6 Гу, 1Н), 5,56 (д, У-4,4 Гц, 1Н), 4,35 (дд, 3-8,8, 4,4 Гц, 1Н), 3,65-3,49 (м, 2Н), 3,49-3,36 (м, 2Н), 3,01 (кв., уУ-9,8, 8,9 Гц, 1Н), 2,48-2,16 (м, 2Н), 1,12-1,00 (м, 1Н), 1,00-0,85 (м, 1Н), 0,54-0,19 (м, 4Н); МС: пт/2-430 (МАНІ.
Сполука 576 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5-трифторметилпіперидин-3-іл|-2-піперидин- 1-ілізобутирамід): з 5-(З3Н,55)-3-аміно-о-трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8-карбонітрилу гідрохлориду і 2-метил-2-піперидин-1-ілпропіонової кислоти. ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-2,92 хв.
МС: пт/2-474,6 (МаНІ». "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 5 9,06 (дд, 9У-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,58 (дд, 98,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,26 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,75-7,68 (м, 2Н), 7,33 (д, 9-81 Гц, 1Н), 4,23-4,11 (м, 1Н), 3,59-3,43 (м, 2Н), 3,20 (с, 1Н), 2,94 (т, 9-11,5 Гц, 1Н), 2,75 (т, 9У-11,1 Гц, 1Н), 2,33 (т, У-5,4
Гц, 4Н), 2,14-2,06 (м, 1Н), 1,76 (кв., У-12,2 Гц, 1Н), 1,55 (кв., У-5,0 Гц, 4Н), 1,40 (д, 9-6, 9 Гц, 2Н), 1,06 (д, 9У-13,1 Гц, 6Н).
Сполука 577 (М-КЗА,55)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5-трифторметилпіперидин-З-іл|-2-(3,3- диметилпіролідин-1-іл)-ацетамід): з 5-(3А8,55)-3-аміно-5-трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8- карбонітрилу гідрохлориду і (3,3-диметилпіролідин-1-іл)-оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 299 95,
КТ-2,98 хв. МС: т/2-460,5 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 5 9,06 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,58 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,25 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,72 (дд, У-8,6,4,2
Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 3,62-3,47 (м, 2Н), 3,21 (с, 1Н), 2,93 (т, 9У-11,5 Гц, 1Н), 2,75 (т,
Зо 911,1 Гу, 1Н), 2,66-2,58 (м, 2Н), 2,37-2,28 (м, 2Н), 2,15 (д, 9У-12,3 Гу, 1Н), 1,71 (кв., У-12,3 Гу, 1Н), 1,53 (т, У-7,0 Гц, 2Н), 1,05 (д, 9У-1,0 Гц, 6Н).
Сполука (578 (К3А8,55)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)у-5-трифторметилпіперидин-3-іл|-амід 1- циклопропілпіперидин-4-карбонової кислоти): з 5-(38,55)-3-аміно-о-трифторметилпіперидин- 1- іл)-хінолін-3-карбонітрилу гідрохлориду і 1-циклопропілпіперидин-4-карбонової кислоти. ВЕРХ: чистота 29995, КЕТ-2,77 хв. МС: пт/2-472,30 ІМНІ:. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-дв) 5 9,06 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1ТН), 8,58 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,25 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, У-7,3 Гц, 1Н), 7,72 (дд, У-8,6, 4,2 Гу, 1Н), 7,32 (д, 9-8,1 Гц, 1Н), 3,62-3,50 (м, 2Н), 3,19 (д, 9У-11,4 Гу, 1Н), 2,93 (тд, 9-9, 6, 7,8, 4,0 Гц, ЗН), 2,60 (т, 9-11,2 Гц, 1Н), 2,23-2,01 (м, 4Н), 1,71-1,37 (м, 6Н), 0,38 (дт, 9-6,5, 3,2 Гц, 2Н), 0,30-0,20 (м, 2Н).
Сполука 579 (М-КЗА,55)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)у-5-грифторметилпіперидин-З-іл|-М',М'- діетилсукцинамід): з 5-(З3Н8,55)-3-аміно-5-трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8-карбонітрилу гідрохлориду і М,М-діетилсоукцинамової кислоти. ВЕРХ: чистота 29995, КТ-3,82 хв. МС: т/2-476,5 ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 6 9,06 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,58 (дд, У-8,6, 1,7 Гу, 1Н), 8,26 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-81
Гц, 1Н), 4,13 (с, 1Н), 3,61-3,51 (м, 2Н), 3,30 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,27-3,16 (м, ЗН), 2,95 (т, У-11,6 Гу, 1Н), 2,60 (т, 9-11,2 Гу, 1Н), 2,42-2,27 (м, ЗН), 2,18 (д, 9У-12,2 Гц, 1Н), 1,51 (кв., У-12,3 Гц, 1Н), 1,11 (т, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,96 (т, 9-71 Гц, ЗН).
Сполука 584 (М-КЗА,55)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5-трифторметилпіперидин-З-іл|-2-(4,4- дифторциклогексил)-ацетамід): з 5-(З3Н8,55)-3-аміно-5-трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8- карбонітрилу гідрохлориду і (4,4-дифторциклогексил)-оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота »99 95,
ЕТ-4,39 хв. МС: пт/2-481,5 МАНІ". "Н-НМР (400 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 6 9,07 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,59 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,26 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,72 (дд, У-8,6, 4,2
Гц, 1ТН), 7,33 (д, 9-8,1 Гу, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 3,62-3,52 (м, 2Н), 3,21 (д, 9У-11,6 Гу, 1Н), 2,95 (т,
У-11,6 Гц, 1Н), 2,61 (т, 9У-11,2 Гц, 1Н), 2,19 (д, 9У-12,4 Гу, 1Н), 2,07-2,02 (м, 2Н), 1,96 (с, 2Н), 1,82 (с, 2Н), 1,71 (т, 9211,1 Гу, ЗН), 1,51 (кв., У-12,3 Гу, 1Н), 1,19 (дкв., У-11,9, 6,1 Гц, 2Н).
Сполука 585 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)-о-трифторметилпіперидин-З-іл|-2-(1- ізопропілпіперидин-4-іл)-ацетамід): з 5-(3А8,55)-3-аміно-5-трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін- 8-карбонітрилу і (1-ізопропілпіперидин-4-іл)-оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота »99 965, ЕТ-2,85 хв.
МС: т/2-488,5 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв, м.ч.) 6 9,06 (дд, 9-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,58 (дд, 60 У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,25 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,99 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,72 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,32
(д, 9-81 Гу, 1Н), 4,14 (с, 1Н), 3,57 (д, У-8,9 Гц, 2Н), 3,19 (с, 1Н), 2,94 (т, 9-11,6 Гу, 1Н), 2,69 (с, 2Н), 2,66-2,56 (м, 2Н), 2,17 (д, 9-12,1 Гц, 1Н), 2,08-1,97 (м, 4Н), 1,65-1,45 (м, 4Н), 1,10 (д, 9У-12,6
Гц, 2Н), 0,93 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н).
Приклад 41. Синтез сполуки 87 і сполуки 88 ((5)-М-(38,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5- (трифторметил)піперидин-3-іл)-2-гідрокси-3-метилбутанамід і (5)-М-((35,58)-1-(8- ціанохіноксалін-5-іл)-5-(трифторметил)піперидин-3-іл)-2-гідрокси-3-метилбутанамід)
Я я ш зе зд М- клан Мн Бас. яти МН 5 на ен | т пох пвх М х т ще НАТУ, БІБА, мі м і
А в ГМК, Я 1 зе, й т й Її Ко зе, см М м'я Ме й
ЕЕ МИ сСпосів 0 см ев
Мих і Я (5)-М-((3А,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-(трифторметил)піперидин-3-іл)-2-гідрокси-3- метилбутанамід і (5)-М-(35,5Н8)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-«(трифторметил)піперидин-3З-іл)-2- гідрокси-3-метилбутанамід. (5)-М-((3А,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5- (трифторметил)піперидин-3-іл)-2-гідрокси-3-метилбутанамід і (5)-М-(35,58)-1-(8- ціанохіноксалін-5-іл)-5-(трифторметил)піперидин-3-іл)-2-гідрокси-3-метилбутанамід одержували із цис-8-(3З-аміно-5-(трифторметил)піперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу і (5)-2-гідрокси-3- метилбутанової кислоти з використанням Способу У. Продукт спочатку очищали препаративною
ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Зпівїй АРІ1І8 ОВО-колонка, 19х250 мм, 10 мкм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (0,05 95 МНзНегО), 30-40 95 градієнт за 15 хв.; детектор УФ 254 нм. Потім одержували два діастереомерних ізомери (5)-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5- (трифторметил)піперидин-3-іл)-2-гідрокси-3-метилбутанаміду шляхом розділення методом хіральної препаративної ВЕРХ при наступних умовах: колонка СНІКАГ РАК АЮО-3, 0,46х5 см, З мкм; рухома фаза: ЕН (0,1 95 ОЕА) у гексані, 4 0 95 ізократичний протягом 20 хв.; детектор УФ 254 нм. Два діастереомерних продукти були розділені й одержані.
Ізомер 1: (54 мг, 1895, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 98,5 95, КТ-2,58 хв. МС: т/27-294.2 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,93 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,89 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,11 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,58 (д, 9-12,0 Гу, 1Н), 4,30-4,09 (м, 2Н), 3,83 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 3,11-2,82 (м, ЗН), 2,29-2,25 (м, 1Н), 2,09-2,03 (м, 1Н), 1,81-1,69 (м, 1Н), 0,99 (д, 3-6,9 Гц, ЗН), 0,85 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Ізомер 2: (19 мг, 6 956, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 95,7 956, КТ-3,03 хв. МС:
Зо т/2-4221 МАНІ". "Н-НМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,93 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,89 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,11 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,3 Гу, 1Н), 4,58 (д, 9У-12,0 Гу, 1Н), 4,30-4,09 (м, 2Н), 3,83 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 3,11-2,82 (м, ЗН), 2,29-2,25 (м, 1Н), 2,09-2,03 (м, 1Н), 1,81-1,69 (м, 1Н), 0,99 (д, 3-6,9 Гц, ЗН), 0,85 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 89 і сполука 90 ((25)-2-гідрокси-3-метил-М-(ЗА,55)-1-Іпіридо|2,3-б|піразин-8-іл|-5- (трифторметил)-піперидин-3-іл|Ібрсутанаміду гідрохлорид і ((25)-2-гідрокси-3-метил-М-(35,5Н8)-1-
Іпіридо|2,3-Б|піразин-8-іл|-5-(трифторметил)-піперидин-3-іл|Ірсутанаміду гідрохлорид): з цис-1- (піридо|2,3-б|піразин-8-іл)-5-(трифторметил)піперидин-3-аміну і (5)-2-гідрокси-3-метилбутанової кислоти.
Ізомер 1: ВЕРХ: чистота 99,6 95, КТ-1,42 хв. МС: т/2-398,1 МАНІ. "Н-НМР (300 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 9,10-8,95 (м, 2Н), 8,63 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 7,41-7,32 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 6,12-5,31 (м, 1Н), 5,21-4,82 (с, 1Н), 4,29-4,19 (м, 1Н), 3,75 (д, 9У-10,5 Гц, 1Н), 3,61-3,52 (м, 1Н), 3,41-3,27 (м, 1Н), 3,06-2,99 (м, 1Н), 2,38-2,20 (м, 1Н), 2,15-1,88 (м, 2Н), 1,16-1,01 (м, ЗН), 0,82-0,93 (м, ЗН).
Ізомер 2: ВЕРХ: чистота 95,8 95, КТ-0,89 хв. МС: т/2-398,1 (МАНІ. "Н-НМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 910-8,95 (м, 2Н), 8,63 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,41-7,32 (д, 95,6 Гу, 1Н), 6,12-5,31 (м, 1Н), 5,21- 4,82 (с, 1Н), 4,29-4,19 (м, 1Н), 3,75 (д, 9У-10,5 Гц, 1Н), 3,61-3,52 (м, 1Н), 3,41-3,27 (м, 1Н), 3,06- 2,99 (м, 1Н), 2,38-2,20 (м, 1Н), 2,15-1,88 (м, 2Н), 1,16-1,01 (м, ЗН), 0,82-0,93 (м, ЗН).
Сполука 146 і сполука 147 (К)-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-З-іл)-
З-гідрокси-4,4-диметилпентанамід і (5)-М-(З3А,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-о-метилпіперидин-3-
іл)-З-гідрокси-4,4-диметилпентанамід): з 8-(З3Н8,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5- карбонітрилу і З-гідрокси-4,4-диметилпентанової кислоти. Ізомер 1: ВЕРХ: чистота 98,0 95,
ЕТ-1,39 хв. МС: т/2-396,2 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,95-8,82 (м, 2Н), 8,09 (д, у-8,4 Гц, 1Н), 7,28 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 4,35 (дд, 9У-28,2, 11,8 Гц, 2Н), 4,22-4,08 (м, 1Н), 3,69 (дд, 9-10,2, 2,6 Гц, 1Н), 2,80-2,60 (м, 2Н), 2,40 (дд, 9У-14,2, 2,6 Гу, 1Н), 2,28-2,06 (м, ЗН), 1,23 (тд,
У-12,0, 12,0 Гц, 1Н), 1,00 (д, У-6,5 Гц, ЗН), 0,92 (с, 9Н). Ізомер 2: ВЕРХ: чистота 99,3 95, ВТ-1,41 хв. МС: т/2-396,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,95-8,82 (м, 2Н), 8,09 (д, У-8,4 Гц, 1Н)У, 7,31 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 4,34 (т, 9У-11,4 Гц, 2Н), 4,13 (д, 9У-12,1 Гц, 1ТН), 3,68 (дд, У-10,3, 2,6 Гц, 1Н), 2,83-2,63 (м, 2Н), 2,40 (дд, 9У-14,1,2,6 Гц, 1Н), 2,29-2,04 (м, ЗН), 1,22 (тд, У-12,0, 12,0 Гу, 1Н), 1,01 (д, 9-6,4 Гц, ЗН), 0,92 (с, 9Н).
Сполука 148 і сполука 149 (К)-3-гідрокси-4,4-диметил-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-
БІпіразин-8-іл)піперидин-З-іл) пентанамід і (5)-3-гідрокси-4, 4-диметил-1Т-(38,55)-5-метил-1- (піридо|2,3-Б|Іпіразин-8-іл)піперидин-3-іл)упентанамід): з (ЗК,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-бБ|піразин- 8-іл)піперидин-3-аміну і З-гідрокси-4,4-диметилпентанової кислоти. Ізомер 1: ВЕРХ: чистота 99,0 95, ВТ-1,09 хв. МС: т/2-372,3 МАНІ". "Н-"НМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,89 (д, 9-18 Гц, 1Н), 8,78 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,62 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,13 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,67 (т, 9У-11,0 Гу, 2Н), 4,10-3,98 (м, 1Н), 3,66 (дд, 9У-10,2, 2,6 Гц, 1Н), 2,88-2,65 (м, 2Н), 2,38 (дд, 3-14,2, 2,7 Гц, 1Н), 2,25-2,07 (м, 2Н), 1,99-1,89 (м, 1Н), 1,23 (тд, У-12,1,12,1 Гц, 1Н), 0,98 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН), 0,89 (с, 9Н). Ізомер 2: ВЕРХ: чистота 99,3 95, ВТ-1,12 хв. МС: т/2-372,3 МАНІ "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 6 8,89 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,78 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,62 (д, У-5,7 Гц, 1Н), 7,13 (д, 9-5,7
Гц, 1Н), 4,67 (т, У-11,0 Гц, 2Н), 4,10-3,98 (м, 1Н), 3,66 (дд, 9У-10,2, 2,6 Гу, 1Н), 2,88-2,65 (м, 2Н), 2,38 (дд, 9У-14,2, 2,7 Гц, 1Н), 2,26-2,07 (м, 2Н), 1,99-1,89 (м, 1Н), 1,23 (тд, 9У-12,1,121 Гц, 1Н), 0,98 (д, У-6, 6 Гц, ЗН), 0,89 (с, 9Н).
Сполука 150 і сполука 151 ((5)-М-(З3А,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3З-іл)-
З-метилпентанамід і (К)-М-((3А,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5--метилпіперидин-3-іл)-3- метилпентанамід): з 8-(38,55)-3-аміно-5--метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-о-карбонітрилу і 3- метилпентанової кислоти. Ізомер 1: ВЕРХ: чистота 92,2 95, КТ-2,86 хв. МС: т/2-366,2 МАНІ". "Н-НМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,11 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9-84 Гц, 1), 4,40 (д, 9-11,9 Гц, 1Н), 4,32 (д, 9-12,5 Гу, 1Н), 4,22-4,10 (м, 1Н), 2,83-2,63 (м, 2Н), 2,23 (дд,
Зо 913,4, 6,1 Гу, 1Н), 2,15-1,95 (м, ЗН), 1,94-1,84 (м, 1Н), 1,47-1,36 (м, 1Н), 1,34-1,16 (м, 2Н), 1,02 (д, У-6,4 Гц, ЗН), 0,95 (д, 9У-6,9 Гц, 6Н). Ізомер 2: ВЕРХ: чистота 90,4 95, КТ-1,54 хв. МС: т/2-366,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,11 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 4,40 (д, 9У-11,9 Гц, 1ТН), 4,32 (д, 9-12,5 Гц, 1Н), 4,22-4,10 (м, 1Н), 2,83-2,63 (м, 2Н), 2,23 (дд, 9У-13,4, 6,1 Гу, 1Н), 2,15-1,95 (м, ЗН), 1,94-1,84 (м, 1Н), 1,47-1,36 (м, 1Н), 1,34-1,16 (м, 2Н), 1,02 (д, У-6,4 Гц, ЗН), 0,95 (д, 9У-6,9 Гц, 6Н).
Сполука 152 і сполука 153 ((5)-3-метил-М-(З3А,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8- іл)упіперидин-3-іл)упентанамід і (К)-З-метил-М-(З3А,55)-5-метил-1-(піридоЇ2,3-5|піразин-8- іл)упіперидин-3-іл)упентанамід): з (ЗК,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)піперидин-3-аміну і
З-метилпентанової кислоти. Ізомер 1: ВЕРХ: чистота 97,4 965, КТ-1,23 хв. МС: т/27-342,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,95 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,83 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,68 (д, 9У-5,6 Гу, 1Н), 7,17 (дд, 9У-5,8, 1,6 Гу, 1Н), 4,77-4,65 (м, 2Н), 4,16-4,02 (м, 1Н), 2,91-2,72 (м, 2Н), 2,25 (дд,
У-13,4, 6,1 Гц, 1Н), 2,16-1,94 (м, ЗН), 1,98-1,82 (м, 1Н), 1,50-1,19 (м, ЗН), 1,11-0,91 (м, 9Н). Ізомер 2: ВЕРХ: чистота 96,6 956, КТ-1,23 хв. МС: т/2-342,3 |МаАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,95 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 8,83 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,68 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 9-5,8, 1,6 Гц, 1Н), 4,77-4,65 (м, 2Н), 4,16-4,02 (м, 1Н), 2,91-2,72 (м, 2Н), 2,25 (дд, 9У-13,4,6,1 Гц, 1Н), 2,16-1,94 (м,
ЗН), 1,98-1,82 (м, 1Н), 1,50-1,19 (м, ЗН), 1,11-0,91 (м, 9Н).
Сполука 154 і сполука 155 (К)-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-З-іл)- 2-метилбутанамід і (5)-М-(38,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-о-метилпіперидин-З-іл)-2- метилбутанамід): з 8-(38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-о-карбонітрилу і 2- метилбутанової кислоти. Ізомер 1: ВЕРХ: чистота 92,2 95, ВТ-2,41 хв. МС: т/2-352,2 МАНІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,95-8,82 (м, 2Н), 8,08 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,40-4,24 (м, 2Н), 4,20-4,04 (м, 1Н), 2,80-2,60 (м, 2Н), 2,29-2,16 (м, 1Н), 2,13-1,96 (м, ЗН), 1,68- 1,32 (м, 2Н), 1,35-1,07 (м, 5Н), 1,03-0,86 (м, 6Н). Ізомер 2: ВЕРХ: чистота 95,1 95, КТ-1,42 хв.
МС: т/2-342,3 Ман. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,90 (дд, У-13,6, 1,8 Гц, 2Н), 8,08 (д, 928,4 Гц, 1), 7,28 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 4,40-4,24 (м, 2Н), 4,20-4,04 (м, 1Н), 2,80-2,60 (м, 2Н), 2,29- 2,16 (м, 1Н), 2,13-1,96 (м, ЗН), 1,68-1,32 (м, 2Н), 1,35-1,07 (м, 5Н), 1,03-0,86 (м, 6Н).
Сполука 156 і сполука 157 ((К)-2-метил-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8- іл)упіперидин-3-іл)бутанамід і (5)-2-метил-М-(З3А,55)-5-метил-1-(піридоЇ2,3-5Б|піразин-8- іл)упіперидин-3-іл) бутанамід): з (ЗК,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)піперидин-3-аміну і 60 2-метилбутанової кислоти. Ізомер 1: ВЕРХ: чистота 96,0 95, КТ-1,11 хв. МС: т/2-328,2 МАНІ».
"Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,94 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,85 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,62 (д, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,70-4,50 (м, 2Н), 4,13-3,99 (м, 1Н), 2,97-2,77 (м, 2Н), 2,32-2,15 (м, 1Н), 2,14-1,91 (м, 2Н), 1,70-1,54 (м, 1Н), 1,51-1,36 (м, 1Н), 1,37-1,23 (м, ЗН), 1,19-1,00 (м, 6Н), 0,92 (т,
У-7,4 Гц, ЗН). Ізомер 2: ВЕРХ: чистота 91,8 95, ВТ-1,11 хв. МС: т/2-328,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,94 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,85 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,62 (д, 9У-6,0 Гу, 1Н), 7,21 (д, 3-6, 0 Гц, 1Н), 4,70-4,50 (м, 2Н), 4,13-3,99 (м, 1Н), 2,97-2,77 (м, 2Н), 2,32-2,15 (м, 1Н), 2,14-1,91 (м, 2Н), 1,70-1,54 (м, 1Н), 1,51-1,36 (м, 1Н), 1,37-1,23 (м, ЗН), 1,19-1,00 (м, 6Н), 0,92 (т, 9-7,4 Гц, зн).
Сполука 158 і сполука 159 ((5)-М-(З3А,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3З-іл)- 2-метоксипропанамід і (К)-М-((3А,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5--метилпіперидин-3-іл)-2- метоксипропанамід): з 8-((38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу і 2- метоксипропанової кислоти. Ізомер 1: ВЕРХ: чистота 99,6 95, КТ-1,27 хв. МС: т/2-354,2 МАНІ». "Н-НМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,98-8,84 (м, 2Н), 8,09 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,28 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,32-4,10 (м, ЗН), 3,75 (кв., У-6,7 Гц, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 2,89 (дд, У-12,0, 10,4 Гц, 1Н), 2,70 (дд, 912,6, 10,6 Гц, 1Н), 2,15-1,99 (м, 2Н), 1,41-1,27 (м, 4Н), 1,02 (д, 3-6,4 Гц, ЗН). Ізомер 2: ВЕРХ: чистота 96,0 95, КТ-2,60 хв. МС: пт/27-354,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,96-8,82 (м, 2Н), 8,09 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,32-4,10 (м, ЗН), 3,75 (кв., 9У-6,7 Гц, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 2,89 (дд, 9У-12,0, 10,4 Гц, 1Н), 2,70 (дд, У-12,6, 10,6 Гц, 1Н), 2,15-1,99 (м, 2Н), 1,41- 1,27 (м, 4Н), 1,02 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 160 і сполука 161 ((5)-2-метокси-М-(З3А,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8- іл)упіперидин-3-ілупропанамід і (К)-2-метокси-М-(38,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8- іл)упіперидин-3-іл)/упропанамід): з (ЗК,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-Ь|піразин-8-іл)піперидин-3-аміну і 2-метоксипропанової кислоти. ІзЗомер 1: ВЕРХ: чистота 99,6 95, КТ-1,27 хв. МС: т/2-354,2
ІМ-АНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,92 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,81 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,65 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,14 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 4,70-4,54 (м, 2Н), 4,10 (тт, 9-11,1,4,2 Гц, 1Н), 3,75 (кв., У-6,7
Гу, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 2,96 (дд, 9-12,4, 10,8 Гц, 1Н), 2,77 (дд, 9-12,9, 11,1 Гц, 1Н), 2,13-1,92 (м, 2Н), 1,43-1,26 (м, 4Н), 1,02 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН). Ізомер 2: ВЕРХ: чистота 96,0 95, КТ-2,60 хв. МС: т/2-354,1 (МаАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,92 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,81 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,65 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,14 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 4,70-4,54 (м, 2Н), 4,10 (тт, 9У-11,1,4,2 Гц, 1Н), 3,75
Зо (кв., 9У-6,7 Гц, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 2,96 (дд, 9У-12,4, 10,8 Гц, 1Н), 2,77 (дд, 9У-212,9, 11,1 Гу, 1Н), 2,13- 1,92 (м, 2Н), 1,43-1,26 (м, 4Н), 1,02 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 173 і сполука 174 ((5)-М-((ЗА, 58)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5- циклопропілпіперидин-3-іл)-2-гідрокси-З-метилбутанамід і (5)-М-((35,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5- іл)у-5--циклопропілпіперидин-З-іл) -2-гідрокси-3-метилбугганамід): З цис-8-(3-аміно-5- циклопропілпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу ії (5)-2-гідрокси-3-метилбутановох кислоти.
Ізомер 1: ВЕРХ: чистота 94,0 95, ЕТ-2,52 хв. МС: т/2-394,3 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,89 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 8,85 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9-84 Гц, 1Н), 4,34-4,00 (м, ЗН), 3,82 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 3,03-2,85 (м, 2Н), 2,20-1,97 (м, 2Н), 1,54 (кв., 9У-11,6 Гу, 1Н), 1,22-1,04 (м, 1Н), 0,99 (д, У-6,9 Гц, ЗН), 0,85 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 0,72-0,56 (м, 1Н), 0,52-0,38 (м, 2Н), 0,18 (дд, 9У-4,8, 2,9 Гц, 2Н). Ізомер 2: ВЕРХ: чистота 93,8 95, ЕТ-2,57 хв. МС: т/2-394,3
ІМ-АНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,89 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,85 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 4,34-4,00 (м, ЗН), 3,82 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 3,03-2,85 (м, 2Н), 2,20-1,97 (м, 2Н), 1,54 (кв., У-11,6 Гу, 1Н), 1,22-1,04 (м, 1Н), 0,99 (д, У-6,9 Гц, ЗН), 0,85 (д, У-6,8
Гц, ЗН), 0,72-0,56 (м, 1Н), 0,52-0,38 (м, 2Н), 0,18 (дд, У-4,8, 2,9 Гц, 2Н).
Сполука 429 і сполука 430 ((5)-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)у-о-трифторметилпіперидин-
З-іл|-2-гідрокси-3-метилбутирамід і (5)-4-(35,58)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5- трифторметилпіперидин-3-іл|-2-гідрокси-3-метилбутирамід): З цис-5-(3-аміно-5- трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8-карбонітрилу гідрохлориду і (25)-2-гідрокси-3- метилбутанової кислоти. Ізомер 1: ВЕРХ: чистота 98,8 95, ЕТ-3,80 хв. МС: т/2-341 МАНІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4й, м.ч.) 6 9,08 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,48 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,04 (д, 8,0 Гу, 1Н), 7,59 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,59 (д, 9-81 Гу, 1Н), 4,41 (дтд, уУ-16,1,8,2, 4,2 Гц, 1Н), 4,02 (д, 9-31 Гц, 1Н), 3,82-3,73 (м, 1Н), 3,68-3,59 (м, 1Н), 2,94 (т,
У-11,3 Гу, 1Н), 2,83 (дтд, 9У-12,0, 8,0, 4,1 Гу, 1Н), 2,54 (т, 9У-11,2 Гц, 1Н), 2,44 (д, 9У-12,6 Гц, 1Н), 2,24 (пд, уУ-6,9, 3,0 Гц, 1Н), 1,54 (кв., У-12,3 Гц, 1Н), 1,04 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,88 (д, У-6,9 Гц, ЗН).
Ізомер 2: ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-3,70 хв. МС: т/2-341 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ- а, м.ч.) 6 9,09 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,48 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 3-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,13 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,55 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 4,40 (дтт, У-16,3, 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 4,03 (д, 9У-3,0 Гу, 1Н), 3,81-3,72 (м, 1Н), 3,68-3,60 (м, 1Н), 2,93 (т, 9У-11,2 Гц, 1Н), 2,82 (ддт,
У-15,0, 7,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,54 (т, 9У-11,1 Гу, 1Н), 2,45 (д, 9У-12,5 Гц, 1Н), 2,19 (пд, У-6, 9, 3,0 Гу, 60 1Н), 1,56 (кв., У-12,2 Гц, 1Н), 1,02 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,80 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН).
Сполука 437 і сполука 438 ((5)-1-етилпіролідин-2-карбонової кислоти |(35,5Н8)-1-(8- ціанохінолін-5-іл)-5-трифторметилпіперидин-3-іл|-амід і (5)-1-етилпіролідин-2-карбонової кислоти |((ЗК,55)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)у-5--трифторметилпіперидин-3-іл|-амід): з цис-5-(З-аміно-5- трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8-карбонітрилу гідрохлориду і 1-етил-1-проліну. Ізомер 1:
ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-2,77 хв. МС: т/2-446 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 9,09 (дд, у-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,49 (дд, У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,04 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 7,60 (дд, У-8,6, 4,2
Гц, 1Н), 7,54 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,13 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,34 (дддд, 9-16,3, 12,6, 8,4, 4,3 Гц, 1Н),
З3,77-3,69 (м, 1Н), 3,67-3,57 (м, 1Н), 3,14 (дд, У-8,7, 6,8 Гц, 1Н), 3,05 (дд, 9У-10,5, 4,3 Гц, 1Н), 2,93 (т, 9У-11,2 Гц, 1Н), 2,83 (ддп, 9-11,6, 7,8, 3,8 Гц, 1Н), 2,71-2,46 (м, ЗН), 2,41 (д, 9У-124 Гц, 1Н), 2,33 (ддд, У-10,6,9,2,6,0 Гу, 1Н), 2,14 (дтд, 9У-13,0, 9,8, 7,5 Гц, 1Н), 1,84-1,69 (м, 2Н), 1,68-1,57 (м, 1Н), 1,54-1,46 (м, 1Н), 1,10 (т, У-7,2 Гц, ЗН). Ізомер 2: ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-2,79 хв. МС: т/2-446 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 5 9,09 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,50 (дд,
У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,03 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 7,60 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,55 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-8,0 Гу, 1Н), 4,42-4,29 (м, 1Н), 3,82-3,73 (м, 1Н), 3,66-3,58 (м, 1Н), 3,17 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 3,03 (дд, У-10,3, 4,4 Гц, 1Н), 2,95 (т, 9У-11,3 Гц, 1Н), 2,82 (ддт, У-15,5, 7,9, 3,8 Гц, 1Н), 2,60-2,38 (м,
АН), 2,38-2,29 (м, 1Н), 2,18 (дтд, 9У-13,0, 10,3, 7,8 Гц, 1Н), 1,88 (ддд, 9У-12,6, 8,2, 4,0 Гц, 1Н), 1,84- 1,76 (м, 1Н), 1,71 (дд, 9У-12,7, 5,9 Гц, 1Н), 1,54-1,47 (м, 1Н), 1,01 (т, 9У-27,2 Гц, ЗН).
Приклад 42. Синтез сполуки 91 і сполуки 92 (цис, цис-8-(3-((4-гідроксициклогексил)аміно)-5- (трифторметил)піперидин-1-іл)хіноксалін-о-карбонітрил і цис, транс-8-(3-((4- гідроксициклогексил)аміно)-5-(трифторметил)піперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрил) он ОН
СН ЕЙ ск й вч ох же
Ж кити М г | ше й се Ї КА жит ВН Я Ко МН
Ми пень ' | Ж Т Т й ІЙ Й кавнихм, ВЕС, "ви І В с и рн мес. ! | І
М і жін. сем. МОПОД, ден, ня
Се ч р 1 їх дк 1
МК ВМЕХ Спосів о й т я Т
С ся хх і пом
Спосіб 10
Цис, цис-8-(3-(4-гідроксициклогексил)аміно)-5-(трифторметил)піперидин-1-іл)хіноксалін-5- карбонітрил і цис, транс-8-(3-(4-гідроксициклогексил)аміно)-5-(трифторметил)піперидин- 1- іл)ухіноксалін-5-карбонітрил. До розчину цис-8-ІЗ-аміно-5-(трифторметил)піперидин-1- іл)хіноксалін-5-карбонітрилу (220 мг, 0,8 ммоль) у метанолі (5 мл) додавали 4- гідроксициклогексан-1-он (118 мг, 1,03 ммоль), Мавнзсм (124 мг, 1,97 ммоль), оцтову кислоту
Зо (0,5 мл) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання насиченого розчину МНАСІ (10 мл).
Одержану суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»25О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й цис- і трансо-їізомери (кожний у вигляді рацемічної суміші) розділяли препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Зпіеїй КРІ8 ОВО-колонка, 19х150 мм, 10 мкм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНгО), 30-45 95 градієнт за 11 хв.; детектор УФ 254 нм.
Ізомер 1: (25 мг, 2395, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 99,4 95, КТ-1,25 хв. МС: т/2-420,2 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,95-8,84 (м, 2Н), 8,10 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,46-4,28 (м, 2Н), 3,59-3,44 (м, 1Н), 3,24-3,13 (м, 1Н), 3,01-2,93 (м, 1Н), 3,01- 2,80 (м, 2Н), 2,70-2,57 (м, 2Н), 2,33 (д, 9У-12,5 Гц, 1Н), 2,13 (дд, У-9,3, 6,1 Гу, 1Н), 2,04-1,87 (м,
ЗН), 1,49-1,08 (м, 5Н).
Ізомер 2: (19 мг, 18 95, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 97,6 95, КТ-1,87 хв. МС: т/2- 420,0 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,95-8,84 (м, 2Н), 8,10 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,24 (д,
3-8,4 Гц, 1Н), 4,43-4,33 (м, 2Н), 3,87 (шир.с, 1Н), 3,24-3,16 (м, 1Н), 3,08-2,58 (м, 4Н), 2,35 (уявний д, у-12,4 Гу, 1Н), 1,89-1,35 (м, 9Н).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 93 і сполука 94 (цис, цис-4-((1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)-5- (трифторметил)піперидин-3-іл)аміно)циклогексанол і транс, цис-4-(1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)- 5Б-(трифторметил)піперидин-3-іл)луаміно)циклогексанол): з / цис-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)-5- (трифторметил)піперидин-3-аміну і 4-гідроксициклогексанону. Ізомер 1: ВЕРХ: чистота 98,3 Об,
КТ-0,98 хв. МС: т/2-396,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,94 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,79 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,69 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,83-4,63 (м, 2Н), 3,59-3,44 (м, 1Н), 10. 3,23-3,00 (м, 2Н), 2,84 (дд, 9У-8,1,3,9 Гц, 1Н), 2,75-2,65 (м, 2Н), 2,40-2,28 (м, 1Н), 2,18-2,05 (м, 1Н), 2,03-1,88 (м, ЗН), 1,50-1,42 (м, 1Н), 1,35-1,15 (м, 4Н). Ізомер 2: "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,93 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,79 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,69 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 4,78-4,69 (м, 2Н), 3,88 (д, 9-46 Гц, 1Н), 3,23-2,99 (м, 2Н), 2,94-2,67 (м, ЗН), 2,36 (дд, У-12,2,4,2
Гц, 1Н), 1,83-1,73 (м, ЗН), 1,71-1,53 (м, 5Н), 1,53-1,37 (м, 1Н).
Сполука 95 (цис-8-ІЗ-«трифторметил)-5-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|піперидин- 1- іл)хіноксалін-5-карбонітрил): з /цис-8-(3З-аміно-5-(трифторметил)піперидин-1-іл)хіноксалін-5- карбонітрилу і 3,3,3-трифторпропаналю. ВЕРХ: чистота 98,5 95, КТ-2,95 хв. МС: пт/2-418,1
ІМАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,10 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9У-8,4
Гу, 1), 4,44-4,34 (м, 2Н), 3,12-2,80 (м, 5Н), 2,73-2,57 (м, 1Н), 2,40-2,20 (м, ЗН), 1,45-1,33 (м, 1Н).
Сполука 96 (цис-1-(піридо|2,3-Б|ІпіраЗин-8-іл|-5-(трифторметил)-М-(3,3,3- трифторпропіл)піперидин-3-аміну гідрохлорид): З цис-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)-5- (трифторметил)піперидин-3-аміну і 3,3,3-трифторпропаналю. ВЕРХ: чистота 95,0 95, КТ-1,33 хв.
МС: т/2-394,1 МАНІ". "Н-НМР (300 МГц, СОзОБ, м.ч.) 6 8,94 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 8,80 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,70 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-5, 6 Гу, 1Н), 4,82-4,68 (м, 2Н), 3,12-2,69 (м, 6Н), 2,49-2,31 (м, ЗН), 1,50-1,38 (м, 1Н).
Сполука 135 і сполука 136 (цис-8-(38,55)-3-((4-гідроксициклогексил)аміно)-5- метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрил і транс-8-(3А8,55)-3-((4- гідроксициклогексил)аміно)-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5--карбонітрил): з 8-(З3Н,55)-3- аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу і 4-гідроксициклогексанону. Ізомер 1: (40 мг, 13 95, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 98,9 95, КТ-1,07 хв. МС: т/2-366,2 МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,92 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 8,84 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,63 (дд, 9У-13,4, 3,8 Гц, 1Н), 4,04-3,95 (м, 1Н), 3,54 (тт, 9У-10,7, 4,0 Гц, 1Н), 3,24-3,11 (м, 1Н), 2,74-2,49 (м, ЗН), 2,22-2,08 (м, 2Н), 2,06-1,89 (м, 4Н), 1,41-1,11 (м, 4Н), 1,09- 0,95 (м, 4Н). Ізомер 2: ВЕРХ: чистота 93,0 95, ЕТ-1,12 хв. МС: т/2-366,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,92 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 8,84 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,08 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,20 (д, 928,4 Гу, 1Н), 4,69-4,55 (м, 1Н), 4,06-3,97 (м, 1Н), 3,96-3,86 (м, 1Н), 3,30-3,16 (м, 1Н), 2,84-2,70 (м, 1Н), 2,66-2,52 (м, 2Н), 2,19-1,94 (м, 2Н), 1,92-1,74 (м, ЗН), 1,73-1,51 (м, 5Н), 1,12-0,92 (м, 4Н).
Сполука 137 (8-(35,58)-3-метил-5-К(оксетан-З3-іл)аміно|-піперидин- 1 -іл)їхіноксалін-5- карбонітрил): з оксетан-З-ону їі /8-(3Н8,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5- карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 95,1 95, КТ-1,12 хв. МС: т/2-324,2 МАНІ. "Н-НМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,05 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,88-4,76 (м, 2Н), 4,59-4,40 (м, ЗН), 4,26-4,12 (м, 1Н), 4,07-3,98 (м, 1Н), 3,04-2,90 (м, 1Н), 2,68-2,48 (м, 2Н), 2,16- 1,91 (м, 2Н), 1,14-0,96 (м, 4Н).
Сполука 138 (8-(35,58)-3-метил-5-((оксолан-З3-іл)аміно|-піперидин- 1 -іл)хіноксалін-5- карбонітрил): з дигідрофуран-3(2Н)-ону і 8-(З3А,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5- карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 99,6 95, ЕТ-1,20 хв. МС: т/2-338,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,95-8,83 (м, 2Н), 8,06 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,68-4,54 (м, 1Н), 4,09-3,72 (м, 4Н), 3,68-3,48 (м, 2Н), 3,14-2,98 (м, 1Н), 2,65-2,52 (м, 2Н), 2,31-2,11 (м, 2Н), 2,08- 1,93 (м, 1Н), 1,89-1,69 (м, 1Н), 1,11-0,95 (м, 4Н).
Сполука 139 (ЗК,55)-6-метил-М-(оксолан-3-іл)-1-І(Іпіридо(2,3-б|піразин-8-іл|Іпіперидин-3-амін): з дигідрофуран-3(2Н)-ону і /(3К,55)-5-метил-1-(піридо(2,3-б|піразин-8-іл)/піперидин-3-аміну.
ВЕРХ: чистота 97,1 95, ЕТ-0,89 хв. МС: т/2-314,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,92 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,80 (т, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,63 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 7,05 (д, У-5,7 Гц, 1Н), 5,09-4,99 (м, 1Н), 4,43-4,28 (м, 1Н), 4,00-3,84 (м, 2Н), 3,87-3,49 (м, ЗН), 3,06-2,94 (м, 1Н), 2,76-2,61 (м, 2Н), 2,31-2,13 (м, 2Н), 2,03-1,88 (м, 1Н), 1,88-1,70 (м, 1Н), 1,16-1,00 (м, 4Н).
Приклад 43. Синтез сполуки 98 (2Е)-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-
З-іл|-2--(етил(метил)аміно|пропанамід)
ее «че А м
Н ЕН. мам Й рик В Її й ви зу
Ши ет Шк ще 7 нин Ше шк ще пеня ни
Спосіб її сцовіб 12 Й Клеасай м Ш їв
Спосіб 11 (5)-2-(бензилоксикарбоніл)(етил)аміно)пропанова кислота.
При 0"С гідрид натрію (324 мг, 13,50 ммоль) додавали до розчину (2К)-2-
І(бензилокси)карбоніліаміно|Іпропанової кислоти (950 мг, 4,26 ммоль) у тетрагідрофурані (50 мл). Суміш перемішували протягом 10 хвилин при 0 "С і потім додавали йодетан (5,32 г, 34,11 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 60 "С і перемішували протягом 20 годин. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (50 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3хб0 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг250О5. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням (2К)-2-
І(бензилокси)карбоніл|-(етил)іаміно|Іпропанової кислоти у вигляді ясно-жовтого масла (900 мг, 32 95). МС: т/2-252,2 |М.-НІ".
Спосіб 12 (5)-2-(етил(метил)аміно)пропанова кислота. В атмосфері азоту Ра/С (0,1 г, 10 95) додавали до розчину (2К)-2-І(бензилокси)карбонілі (етил)аміно|Іпропанової кислоти (900 мг, 3,58 ммоль, 1,00 екв.) і формаліну (0,8 мл, 8,74 ммоль, 4 0 95) в етанолі (20 мл) і воді (20 мл) при кімнатній температурі. Реакційну колбу вакуумували й продували воднем. Реакційну суміш перемішували й гідрували протягом 20 годин при кімнатній температурі під водневим балоном. Коли реакція була завершена, реакційну суміш фільтрували через шар целіту й фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням (2К)-2-(етил(метил)аміно|пропанової кислоти у вигляді білої твердої речовини (387 мг, 82 905). МС: т/2-132,2 МАНІ". (8)-М-(3А,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-З-іл)-2- (етил(метил)аміно)пропанамід. (Н)-М-(З3А,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3З-іл)- 2-(етил(метил)-аміно)упропанамід одержували з 8-(38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1- іл)ухіноксалін-5-карбонітрилу і (5)-2-(етил(метил)амінодупропанової кислоти з використанням
Способу.). Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка,
ХВіїдде С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: Меон у воді (з 0,05 95
МНзНегО), 15-45 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. (28)-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-
Зо іл)у-о-метилпіперидин-3-іл|-2-(етил(метил)-аміно|іпропанамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (36 мг, 32 95).
Сполука 98: ВЕРХ: чистота 90,0 95, ЕТ-1,95 хв. МС: т/2-381,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 6 8,89 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,85 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9-84
Гц, 1Н), 4,33-4,22 (м, 2Н), 4,16-4,05 (м, 1Н), 3,20-3,13 (м, 1Н), 2,82-2,75 (м, 1Н), 2,70-2,62 (м, 1Н), 2,55-2,42 (м, 2Н), 2,2 5 (с, ЗН), 2,08-1,95 (м, 2Н), 1,25-1,16 (м, 4Н), 1,08 (т, У-7,0 Гц, ЗН), 0,98 (д, 3-64 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом. Сполука 99 ((25)-М-(ЗА,55)-1-(8- ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(етил(метил)аміно|пропанамід): з 8-(38,55)-3- аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу і (К)-2-(етил(метил)аміно)пропанової кислоти. ВЕРХ: чистота 97,5 95, КТ-2,81 хв. МС: т/2-381,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,89 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 8,85 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9-84 Гц, 1Н), 4,34-4,23 (м, 2Н), 4,13-4,05 (м, 1Н), 3,18-3,11 (м, 1Н), 2,83-2,75 (м, 1Н), 2,71-2,61 (м, 1Н), 2,54- 2,45 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,10-1,96 (м, 2Н), 1,29-1,15 (м, 4Н), 1,06 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 0,98 (д, У-6,4
Гц, ЗН).
Сполука 100 (2кК)-2--(етил(метил)аміно|-М-((ЗА,55)-5-метил-1-(піридо|(2,3-В|піразин-8- іл|піперидин-З3-іл|Іпропанамід): з (ЗК,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)піперидин-3-аміну і (5)-2-(етил(метил)аміно)пропанової кислоти. ВЕРХ: чистота 95,7 95, КЕТ-1,11 хв. МС: т/2-357,2
ІМяНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,89 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,77 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,63 (д, 3-5,6 Гц, 1ТН), 7,12 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,63 (д, 9У-13,3 Гц, 2Н), 4,12-3,95 (м, 1Н), 3,18-3,12 (м, 1Н), 2,92-2,84 (м, 1Н), 2,79-2,71 (м, 1Н), 2,55-2,46 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,10-1,92 (м, 2Н), 1,34-1,24 (м, 1Н), 1,20 (д, 9-6, 9 Гц, ЗН), 1,09-1,04 (м, ЗН), 0,99 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 101 (25)-2--(-етил(метил)аміно|-М-((ЗА,55)-5-метил-1-(піридо|(2,3-Б|піразин-8- іл|піперидин-З3-іл|Іпропанамід): з (ЗК,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-б|піразин-8-іл)піперидин-3-аміну і (А)-2-(етил(метил)аміно)пропанової кислоти. ВЕРХ: чистота 95,7 95, КТ-1,11 хв. МС: т/2-357,2
ІМяНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0б, м.ч.) 6 8,89 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,77 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,63 (д, 3-5, Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,63 (д, 9У-13,3 Гц, 2Н), 4,12-3,95 (м, 1Н), 3,18-3,12 (м, 1Н), 2,92-2,84 (м, 1Н), 2,79-2,71 (м, 1Н), 2,55-2,46 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,10-1,92 (м, 2Н), 1,34-1,24 (м, 1Н), 1,20 (д, 9-6, 9 Гц, ЗН), 1,09-1,04 (м, ЗН), 0,99 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 44. Синтез сполуки 112 і сполуки 113 ((5)-2-аміно-М-(З3А,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5- іл)у-х-метилпіперидин-3-іл)-3,3,3-трифторпропанаміду гідрохлорид і (К)-2-аміно-М-(ЗА,55)-1-(8- ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл)-3,3,3-трифторпропанаміду гідрохлорид)
Яд ан щ ї ї ша її. КЕ я кч Б вся і 4 ох
Мн. СЕ, М ач ті Як Сов Мах, й щ- І їх "я т шо шк м о стр с Зк Зм м ок
МН; Жн» ше кит мер, зер шив й 7 інднінн щ у
Іва. лом. М ОБО Кот Мо й це Її
Спосіб 13 2-(Бензилоксикарбоніламіно)-3,3,3-трифторпропанова кислота.
При 0"С до розчину 2-аміно-3,3,3-трифторпропанової кислоти (475 мг, 3,32 ммоль) у діоксані (15 мл) і воді (15 мл) додавали карбонат натрію (1,90 г, 17,93 ммоль) і Сбр2-СІ (624 мг, 3,65 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, значення рН реакційної суміші доводили до 2-3 розчином хлористого водню (4М). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали обернено-фазовою флеш-хроматографією, елююючи ацетонітрилом у воді (15-3595 градієнт за 30 хв), з одержанням 2-
І(бензилокси)карбонілі|аміно|-3,3,3-трифторпропанової кислоти у вигляді білої твердої речовини (500 мг, 54 95). МС: т/2-276 |М-НІ..
Бензил-3-(3А,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іламіно)-1,1,1-трифтор-3- оксопропан-2-ілкарбамат. 3-(38,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іламіно)- 11,1-трифтор-3-оксопропан-2-ілкарбамат одержували з 8-(З3НА,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1- іл)ухіноксалін-5-карбонітрилу і 2-(бензилоксикарбоніламіно)-3,3,3-трифторпропанової кислоти з
Зо використанням Способу У. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАс у гексані (0-5095 градієнт), з одержанням бензил-М-(1-((ЗА,55)-1-(8- ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-ілікарбамоїл|-2,2,2-трифторетил)карбамату у вигляді жовтої твердої речовини (220 мг, 50 95). МС: т/2-527 (М-НІ"
Спосіб 14 (5)-2-аміно-М-(З3А,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл)-3,3,3- трифторпропанаміду гідрохлорид і (К)-2-аміно-М-(З3А,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-
метилпіперидин-3-іл)-3,3,3-трифторпропанаміду гідрохлорид. До розчину бензил-М-(1-((З3А,55)- 1-(8-ціанохіноксалін-5-ілу-5-метилпіперидин-3-іл|Ікарбамоїл|-2,2,2-трифторетил)карбамату (110 мг, 0,21 ммоль) в оцтовій кислоті (5 мл) додавали розчин НВг (40 95 у діоксані, 2 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: Меон у воді (з 0,02 95 НС), 10-27 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. Два діастереомерних продукти були розділені й одержані.
Ізомер 1: (30 мг, 20 95, коричнева тверда речовина) ВЕРХ: чистота 99,1 95, КТ-1,01 хв. МС: т/2-393,0 (М--НІ 7. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,90-8,82 (м, 2Н), 8,07 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9-84 Гц, 1Н), 4,78-4,71 (м, 1Н), 4,39-4,15 (м, ЗН), 2,85-2,60 (м, 2Н), 2,21-2,02 (м, 2Н), 1,33- 1,21 (м, 1Н), 1,00 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Ізомер 2: (60 мг, 40 95, коричнева тверда речовина) ВЕРХ: чистота 99,1 95, КТ-1,05 хв. МС: т/2-393,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0б, м.ч.) 5 9,00-8,80 (м, 2Н), 8,08 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,26 (д, У9-8,4 Гц, 1Н), 4,76-4,69 (кв., У-7, 4 Гу, 1Н), 4,49-4,03 (м, ЗН), 2,86-2,60 (м, 2Н), 2,20-1,96 (м, 2Н), 1,33-1,15 (м, 1Н), 1,03-0,95 (м, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 114 і сполука 115 ((5)-2-аміно-3,3,3-трифтор-М-(З3А,55)-5-метил-1-(хіноксалін-5- ілупіперидин-3-ілупропанаміду гідрохлорид і (К)-2-аміно-3,3,3-трифтор-М-(38,55)-5-метил-1- (хіноксалін-5-іл)/піперидин-3-ілупропанаміду гідрохлорид): з (ЗК,55)-5-метил-1-(хіноксалін-5- іл)упіперидин-3-аміну і 2-(бензилоксикарбоніламіно)-3,3,3-трифторпропанової кислоти. Ізомер 1:
ВЕРХ: чистота 93,9 95, ЕТ-0,97 хв. МС: т/2-369,1 |МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 9,12 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,97 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 8,61 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 5,10-4,90 (м,
ЗН), 4,11-3,91 (м, 1Н), 3,37 (т, 9У-11,8 Гц, 1Н), 3,16 (т, У-12,3 Гц, 1Н), 2,12-1,92 (м, 2Н), 1,49-1,45 (м, 1Н), 1,03 (д, У-6,4 Гц, ЗН). Ізомер 2: ВЕРХ: чистота 95,8 95, КТ-1,04 хв. МС: т/2-369,1 МАНІ т, ТН-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 9,02 (д, У-2,2 Гц, 1Н), 8,68-8,58 (м, 1Н), 7,33 (д, 9-7,4 Гц, 1Н), 5,00-4,84 (м, ЗН), 4,10-3,90 (м, 1Н), 3,33 (т, 9-11, 9 Гц, 1Н), 3,17 (т, 912,4 Гу, 1Н), 2,10-1,89 (м, 2Н), 1,45-1,40 (м, 1Н), 1,02 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Приклад 45. Синтез сполуки 123 (8-К35,58)-3-метил-5-(2-оксопіролідин-3-
Зо ілламіно|Іпіперидин-1-іл)|хіноксалін-5-карбонітрил) а ке г ема а ши щих ге МАВ СМАК у шк я НК, яд ї уз
Се ве М Ше
Спосіб 15 Се
Спосіб 15 8-(35,58)-3-метил-5-(2-оксопіролідин-3-іл)іаміно|піперидин-1-ілхіноксалін-5-карбонітрил. До розчину 8-((З3А,55)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу (50 мг, 0,19 ммоль) в ацетонітрилі (3 мл) додавали З-бромпіролідин-2-он (36 мг, 0,22 ммоль), 4- диметиламінопіридин (4 мг, 0,03 ммоль) і триетиламін (48 мг, 0,47 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 4 днів при 100 "С. Коли реакція була завершена, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНгО), 10-40 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. 8-(35,58)-3-метил-5-|(2-оксопіролідин-3-іл)аміно|піперидин- 1- іл)хіноксалін-5-карбонітрил одержували у вигляді жовтої твердої речовини (15 мг, 23 95).
Сполука 123: ВЕРХ: чистота 97,9 95, КЕТ-1,90 хв. МС: т/2-351,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,96-8,87 (м, 2Н), 8,08 (дд, У-9,5, 3,7 Гц, 1Н), 7,23 (дт, 9У-8,2, 4,0 Гц, 1Н), 4,71-4,52 (м, 1Н), 4,12 (дт, 9У-10,7, 5,1 Гц, 1Н), 3,67 (дд, У-10,1, 8,0 Гц, 1Н), 3,47-3,12 (м, ЗН), 2,73-2,45 (м,
ЗН), 2,30-2,15 (м, 1Н), 2,11-1,86 (м, 2Н), 1,16-0,99 (м, 4Н).
Наступну сполуку синтезували аналогічним способом.
Сполука 127 (3-((З3А,55)-5-метил-1-Іпіридо|2,3-б|піразин-8-іл|Іпіперидин-3-ілІаміно|піролідин- 2-он): з (3Е,55)-5-метил-1-(піридо|2,3-5Б|піразин-8-іл)піперидин-3-аміну і З-бромпіролідин-2-ону.
ВЕРХ: чистота 90,8 95, КТ-1,70 хв. МС: т/2-327,1 (МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,96 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,83-8,70 (м, 2Н), 6,90 (дд, 9У-5,5, 4,0 Гц, 1Н), 4,84-4,65 (м, 1Н), 4,30-4,19 (м, 1Н), 3,62-3,51 (м, 1Н), 3,46-3,28 (м, 2Н), 3,12-2,98 (м, 1Н), 2,74-2,44 (м, ЗН), 2,20 (дд, У-28,8, 12,5
Гц, 1Н), 2,07-1,91 (м, 2Н), 1,14-0,98 (м, 4Н).
Приклад 46. Синтез сполуки 124 і сполуки 125 (8-(35,5Н8)-3-метил-5-|(ЗА)-1-метил-2- оксопіролідин-3-іліаміно)піперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрил і 8-((35,58)-3-метил-5-(Ц(35)-1- метил-2-оксопіролідин-3-іліаміно)піперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрил) ія щк ще удо МВ го Пе ей щу Же ой, щен «М. й, - Шк ше що вер н муху Ко Ух на В! А ЛО й Що су прот тек Ме 7 ння ший яву о
ХК утко т я, | де Моди ву КЕ ек. - ї ек. -
Сросів М м й м іжуяах пужжию 2 8-(35,58)-3-метил-5-(2-оксопіролідин-3-іл)іаміно|-піперидин-1-іліхіноксалін-5-карбонітрил. 8- ((35,58)-3-метил-5-|((2-оксопіролідин-3-ілламіно|піперидин-1-іл)хіноксалін-о-карбонітрил одержували з 8-(38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-о-карбонітрилу і 3-бром-1- метилпіролідин-2-ону з використанням Способу М. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНгО), 10-40 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. (19 мг, 28 95, жовта тверда речовина). ВЕРХ: чистота 94,2 95, КТ-0,63 хв.
МС: т/2-365,1 (МАНІ 7. "Н-НМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,99-8,88 (м, 2Н), 8,13 (дд, 9У-8,4, 3,1
Гу, 1Н), 7,27 (дд, У-8,4, 5,0 Гу, 1Н), 4,75-4,55 (м, 1Н), 4,17-4,04 (м, 1Н), 3,93-3,84 (м, 1Н), 3,52- 3,38 (м, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 2,83-2,57 (м, ЗН), 2,36-2,20 (м, 1Н), 2,13-1,86 (м, 2Н), 1,27-1,04 (м, 4Н).
Потім 2 ізомери 8-(35,5Н8)-3-метил-5-(2-оксопіролідин-3З-іл)у аміно|піперидин-1-іліхіноксалін-5- карбонітрилу одержували шляхом розділення методом хіральної препаративної ВЕРХ при наступних умовах: колонка Епапіорак А1-5, 2,12х25 см, 5 мкм; рухома фаза: ЕН у гексані, 55 95 ізократичний протягом 32 хв.; детектор УФ 254/220 нм.
Ізомер 1: ВЕРХ: чистота 98,8 95, КТ-1,15 хв. МС: т/2-365,2 |МаАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,99-8,88 (м, 2Н), 8,13 (дд, У-8,4, 3,1 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 9У-8,4, 5,0 Гц, 1Н), 4,75-4,55 (м, 1Н), 4,17-4,04 (м, 1Н), 3,93-3,84 (м, 1Н), 3,52-3,38 (м, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 2,83-2,57 (м, ЗН), 2,36- 2,20 (м, 1Н), 2,13-1,86 (м, 2Н), 1,27-1,04 (м, 4Н).
Ідомер 2: ВЕРХ: чистота 99,3 95, КТ-1,15 хв. МС: т/2-365,2 |МАНІ. "Н-НМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,99-8,88 (м, 2Н), 8,13 (дд, У-8,4, 3,1 Гц, 1Н), 7,27 (дд, У-8,4, 5,0 Гц, 1Н), 4,75-4,55 (м, 1Н), 4,17-4,04 (м, 1Н), 3,93-3,84 (м, 1Н), 3,52-3,38 (м, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 2,83-2,57 (м, ЗН), 2,36- 2,20 (м, 1Н), 2,13-1,86 (м, 2Н), 1,27-1,04 (м, 4Н).
Приклад 47. Синтез сполуки 162 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-ілу-х-метилпіперидин-3- іл|-1-«(гідроксиметил)-циклопропан-1-карбоксамід)
З ой МН, ще
В
З г о Н с ди
Щі К. є ХА ке з-я ї М ша Ї
А Ка гу кул Ся в о бо кон и ОМ ! т
Ей зе ку у у ух клю ЩІ ме пиляти яю юю юю юю юю юю юю х я св 3 НМ ЗО, зх г, В НАТ ЇНЕА, ОМ, ї ке й ни «ВО ІБ ох СоА й щи шк сСсвоспів я ям 1-(«Гідроксиметил)уциклопропанкарбонова кислота. До розчину етил-1-бромциклобутан-1- карбоксилату (475 мг, 2,29 ммоль) у воді (10 мл) додавали КОН (255 мг, 4,55 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували при 307"С протягом 15 годин. Коли реакція була завершена, значення рН реакційної суміші доводили до 1 розчином хлористого водню (2М). Одержану суміш концентрували при зниженому тиску й розбавляли метанолом (15 мл). Нерозчинні тверді речовини відфільтровували й фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 1-(гідроксиметил)циклопропан-1-карбонової кислоти у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (189 мг, 71 905). МС: пт/2-117,2 МАНІ".
М-(КЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-ілІ-1-«гідроксиметил)циклопропан- 1-карбоксамід. М-КЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-о-метилпіперидин-З-іл|-1-(гідроксиметил)- циклопропан-1-карбоксамід одержували з 1-(гідроксиметил)-циклопропанкарбонової кислоти і 8- ((38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу з використанням Способу ..
Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгіаде
Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНнегО), 25-4595 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. М-(ЗНА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-ілІ|-1-(гідроксиметил)-циклопропан-і-карбоксамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (28 мг, 27 95).
Сполука 162: ВЕРХ: чистота 94,2 95, ЕТ-1,17 хв. МС: т/2-366,2 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 6 8,92-8,82 (м, 2Н), 8,05 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,30 (т, У-13,8 Гц, 2Н), 4,11 (д, 9-11,5 Гц, 1Н), 3,69-3,52 (м, 2Н), 2,84-2,64 (м, 2Н), 2,12-1,96 (м, 2Н), 1,24 (кв., У-11,7
Гц, 1Н), 1,25-1,11 (м, 2Н), 0,98 (д, У-6,5 Гц, ЗН), 0,78-0,62 (м, 2Н).
Приклад 48. Синтез сполуки 177 і сполуки 178 (К)-2-аміно-М-(ЗНА,5Н) -1-(8-ціанохіноксалін-
Б-іл)-5--циклопропілпіперидин-3-іл)-3,3,3-трифторпропанамід і (К)-2-аміно-М-((35,55)-1-(8- ціанохіноксалін-5-іл)-5-циклопропілпіперидин-3-іл)-3,3,3-трифторпропанамід)
А те МН ук мн. А шо Ов. к Охутче г
Ф су й, На ях їй я г: і і Шин тн жи я шо І вання матчі гнкдА що м С ! Е й пк я залив с но -- ше, о дики ЖИ з. КІ а О Ї шкі щої й у в
Я. рови я по Ася
СВ ПН Го пахсржмию Спосій Є см СК іржі поз я (Н)-2-амхно-М-(ЗНА,5А)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-циклопропілпіперидин-3-іл)-3,3,3- трифторпропанамід і (К)-2-аміно-М-((35,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-циклопропілпіперидин-3- іл)-3,3,3-трифторпропанамід. Цис-(28)-2-аміно-М-(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5- циклопропілпіперидин-3-іл|-3,3,3-трифторпропанамід одержували З цис-8-(3-аміно-5- циклопропілпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу і 2-аміно-3,3,3-трифторпропанової кислоти з використанням Способу 9. Два цис-діастереоїзомери розділяли препаративною ВЕРХ при
Зо наступних умовах: колонка, ХВгідде зпієїй КР1І8 ОВО-колонка, 19х150 мм, 10 мкм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 906 МНзНегО), 35-65 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм.
Ізомер 1: (14 мг, 1295, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 95,0 95, КТ-2,76 хв. МС: т/2-419,2 (МАНІ 7. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,90 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,86 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,41-4 24 (м, 2Н), 4,20-4,00 (м, 1Н), 3,99-3,85 (м, 1Н), 2,95-2,75 (м, 2Н), 2,29-2,13 (м, 1Н), 1,52-1,05 (м, 2Н), 0,70-0,37 (м, ЗН), 0,22-0,12 (м, 2Н).
Ізомер 2: (14 мг, 1295, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 94,4 95, КТ-3,14 хв. МС: т/27-419,2 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,90 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,86 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,41-4 24 (м, 2Н), 4,20-4,00 (м, 1Н), 3,99-3,85 (м, 1Н), 2,95-2,75 (м, 2Н), 2,29-2,13 (м, 1Н), 1,52-1,05 (м, 2Н), 0,70-0,37 (м, ЗН), 0,22-0,12 (м, 2Н).
Приклад 49. Синтез сполуки 180 (5-(ЗН,55)-3З-аміно-5о-метилпіперидин-1-ілі|хінолін-8- карбоксамід)
Не м й мм . не М "Воб І теж що Зеащиитм ав їх щу й І. ті Ї Бо й ! пох А і п МБО й тая ПА ШМК МУ Я о, коуч ТКА ЯК, З ков. | ій і і я ! й й Ме а й ше
Не й шк за ши М ї ппвосіа 5 їм СОМНА
Трет-бутил-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохінолін-5-ілу-5-метилпіперидин-3-ілікарбамат. Трет-бутил-М-
КЗА,55)-1-(8-ціанохінолін-5-ілу-5-метилпіперидин-3-іл|карбамат одержували з 5-бромхінолін-8- карбонітрилу і трет-бутил-(ЗА,55)-5-метилпіперидин-3-ілкарбамату з використанням Способу 9.
Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ОСМ у петролейному ефірі (0-100 95 градієнт), з одержанням трет-бутил-М-(З3А,55)-1-(8-ціанохінолін-5- іл)у-х-метилпіперидин-З-іл|карбамату у вигляді жовтої твердої речовини (128 мг, 29 95). МС: т/2-367,0 (М.--НІ". 5-(ЗА,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|хінолін-Я-карбоксамід. До розчину трет-бутил-М-
КЗА,55)-1-(8-ціанохінолін-5-ілу-5;-метилпіперидин-З-іл|карбамату (128 мг, 0,5 ммоль) у трифтороцтовій кислоті (4 мл) додавали сірчану кислоту (1 мл) при кімнатній температурі.
Одержаний розчин перемішували протягом 16 годин при 40 "С. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання льодяної води (30 мл) і значення рН розчину доводили до 10-12 розчином аміаку. Одержаний розчин екстрагували за допомогою ОСМ (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзаНгО), 20-50 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. 5-((З3А,55)-3-аміно-5- метилпіперидин-1-іліхінолін-8-карбоксамід одержували у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (79 мг, 80 об).
Сполука 180: ВЕРХ: чистота 99,0 95, КТ-0,96 хв. МС: т/2-285,2 МАНІ. "Н-НМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,94 (дд, 9-4,3, 1,8 Гц, 1Н), 8,65-8,57 (м, 2Н), 7,56 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,25 (д, 3-8,2 Гу, 1Н), 3,60-3,44 (м, 1Н), 3,39-3,31 (м, 1Н), 3,24-3,12 (м, 1Н), 2,55-2,35 (м, 2Н), 2,19-2,01 (м, 2Н), 1,03-0,89 (м, 4Н).
Приклад 50. Синтез сполуки 181 (5-(3А,55)-3-К25)-2-гідрокси-3-метилбутанамідо|-5- метилпіперидин-1-іл)|хінолін-8-карбоксамід) пов й окон ц ня шо зав терти нН і пн Й ння ДЕ
МИ МАТИ, ЧЕ, її тая ВМ, й й соми. кан. Чежят., ТО. Кутя сСиевеїб кві
ЩО:
Зо 5-(ЗА,55)-3-К25)-2-гідрокси-3-метилбутанамідо|-5-метилпіперидин-1-іліхінолін-8- карбоксамід. 5-(З3Н,55)-3-К25)-2-гідрокси-3-метилбутанамідо|-5-метилпіперидин-1-іл)хінолін-8- карбоксамід одержували з (5)-2-гідрокси-3-метилбутанової кислоти і 5-(З38,55)-3-аміно-5- метилпіперидин-1-іл)хінолін-3-карбоксаміду з використанням Способу .). Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНгО), 30-60 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. 5-(3Н,55)-3-К25)-2-гідрокси-3-метилбутанамідо|-5-метилпіперидин- 1- іл)хінолін-8-карбоксамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (35 мг, 52 95).
Сполука 181: ВЕРХ: чистота 97,4 95, ЕТ-1,21 хв. МС: т/2-385,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзоОр, м.ч.) 6 8,98-8,92 (м, 1Н), 8,73-8,65 (м, 1Н), 8,61 (д, 9-81 Гу, 1Н), 7,59 (дд, У-8,6, 4,3 Гц, 1Н), 7,30-7,23 (м, 1Н), 4,35-4,21 (м, 1Н), 3,83 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 3,61-3,52 (м, 1Н), 3,38 (д, 9-11, 8
Гц, 1Н), 2,64-2,44 (м, 2Н), 2,23-1,98 (м, ЗН), 1,34-1,19 (м, 1Н), 1,08-0,92 (м, 6Н), 0,81 (д, 9У-6,8 Гу, зн).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 182 (5-(3А,55)-3-(3,3-диметилбутанамідо)-5-метилпіперидин- 1-іліхінолін-8- карбоксамід): з 3,З-диметилбутанової кислоти і 5-(З3Н,55)-3-аміно-5о--метилпіперидин-1- іл)ухінолін-8-карбоксаміду. ВЕРХ: чистота 99,6 95, ЕТ-1,45 хв. МС: т/2-383,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,95 (дд, 9У-4,2, 1,8 Гц, 1Н), 8,69 (дд, 9-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,61 (д, 9У-8,2
Гц, 1Н), 7,60 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,29-4,17 (м, 1Н), 3,67-3,55 (м, 1Н), 3,42-3,32 (м, 1Н), 2,55-2,41 (м, 2Н), 2,20-2,04 (м, 4Н), 1,15 (тд, 9У-12,0, 12,0 Гц, 1Н), 1,06-0,93 (м, 12Н).
Сполука 186 (5-(3А8,55)-3-(2-(диметиламіно)ацетамідо|-5-метилпіперидин-1-іл)хінолін-8- карбоксамід): з 2-(диметиламіно)-оцтової кислоти і 5-(З3Н,55)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1- іл)ухінолін-8-карбоксаміду. ВЕРХ: чистота 97,3 95, КТ-1,18 хв. МС: т/2-370,3 (МеНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,95 (дд, 9У-4,3, 1,8 Гц, 1Н), 8,69 (дд, 9-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,61 (д, 9У-8,1
Гц, 1Н), 7,59 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,33-4,20 (м, 1Н), 3,61-3,57 (м, 1Н), 3,39-3,36 (м, 1Н), 2,99 (с, 2Н), 2,62-2,42 (м, 2Н), 2,29 (с, 6Н), 2,16-2,09 (м, 2Н), 1,20 (тд, У-12,0, 12,0 Гц, 1Н), 1,03 (д, 9-64 Гц, ЗН).
Приклад 51. Синтез сполуки 183 (5-(38,55)-3-(2-метоксіетил)аміно|-5-метилпіперидин-1- іл)хінолін-8-карбоксамід) то мч іч З -
М ВІ , тен
Шк шк ння у у кум муху Я ч -У ца ВК С пол, мс за сом що
Спосів М сон, 5-(3А,55)-3-(2-метоксіетил)аміно|-5-метилпіперидин-1-іл|хінолін-З-карбоксамід. 5-(ЗА,55)- 3-К(2-метоксіетил)аміно|-5-метилпіперидин-1-іліхінолін-Я-карбоксамід одержували з 1-бром-2- метоксіетану і 5-(З3Н8,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хінолін-8-карбоксаміду з використанням
Способу М. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,0595 МНзНгО), 35-65 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. 5-(3Н8,55)-3-(2- метоксіетил)аміно|-5-метилпіперидин-1-ілхінолін-Я-карбоксамід одержували у вигляді жовтої
Зо твердої речовини (18 мг, 23 95).
Сполука 183: ВЕРХ: чистота 98,9 95, КТ-1,18 хв. МС: т/2-343,2 МАНІ. "Н-НМР (400 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 6 8,95 (дд, 9)-4,2, 1,8 Гу, 1Н), 8,69 (дд, 9-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,61 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,60 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,26 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 3,69-3,60 (м, 1Н), 3,56-3,44 (м, 2Н), 3,42-3,30 (м,
АН), 3,18-3,06 (м, 1Н), 2,97-2,80 (м, 2Н), 2,58-2,38 (м, 2Н), 2,28-2,05 (м, 2Н), 1,06-0,92 (м, 4Н).
Приклад 52. Синтез сполуки 184 і сполуки 185 (5-(38,55)-3-(А)-2-аміно-3,3,3- трифторпропанамідо)-5-метилпіперидин-1-іл)хінолін-Я-карбоксамід і 5-(38,55)-3-((5)-2-аміно- 3,3,3-трифторпропанамідо)-5-метилпіперидин-1-іл)хінолін-8-карбоксамід)
КН» Мне на ше Мн» Мор, Шк к- : - | Ї ше | ше
А у тир Вова мали я "В" З СК. й те й о і СО Й У Й щ й не хх Пн Ж т й щи НАТИ БА, М шк хх М Я В Мк, їй ай зо Ї ше
Сом» ТОЖ І, СЕМ: , АМОША вк шк й
Спосій б СОМ. СеМЧНЬ ув же Є
5-(38,55)-3-(8)-2-аміно-3,3,3-трифторпропанамідо)-5-метилпіперидин- 1-іл)хінолін-8- карбоксамід і 5-(38,55)-3-((5)-2-аміно-3,3,3-трифторпропанамідо)-5-метилпіперидин-1- іл)ухінолін-8-карбоксамід. 5-(3А,55)-3-(2-аміно-3,3,3-трифторпропанамідо)-5-метилпіперидин- 1- іл)ухінолін-Я-карбоксамід одержували з 5-(З3Н,55)-3-аміно-о-метилпіперидин-1-іл)хінолін-8- карбоксаміду і 2-аміно-3,3,3-трифторпропанової кислоти з використанням Способу У. Два діастереоїзомери розділяли препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгіаде
Зпівїй АРІВ ОВО-колонка, 19х150 мм, 10 мкм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95
МНзНгО), 30-60 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм.
Ізомер 1: (16 мг, 12 95, не зовсім біла тверда речовина) ВЕРХ: чистота 98,3 95, ЕТ-1,18 хв.
МС: т/2-410,2 (МАНІ 7. "НА-АНМР (300 МГц, СОзО0б, м.ч.) 5 8,96 (дд, 9-43, 1,8 Гц, 1Н), 8,72-8,58 (м, 2Н), 7,60 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-8,2 Гу, 1Н), 4,38-4,22 (м, 1Н), 3,91 (кв., 9У-7,7 Гц, 1Н), 3,65-3,56 (м, 1Н), 3,40 (дд, У-11,9, 2,9 Гц, 1Н), 2,60-2,42 (м, 2Н), 2,23-2,10 (м, 2Н), 1,19 (тд,
У-12,6, 12,6 Гц, 1Н), 1,04 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Ізомер 2: (16 мг, 1295, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 96,9, КТ-2,35 хв. МС: т/2-410,2 (МАНІ 7. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,96 (дд, 9-4,3, 1,8 Гц, 1Н), 8,72-8,58 (м, 2Н), 7,60 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-8,2 Гу, 1Н), 4,38-4,22 (м, 1Н), 3,91 (кв., У-7,7 Гу, 1Н), 3,65-3,56 (м, 1Н), 3,40 (дд, 9У-11,9, 2,9 Гу, 1Н), 2,60-2,42 (м, 2Н), 2,23-2,10 (м, 2Н), 1,19 (тд, 9-12,6, 12,6 Гц, 1Н), 1,04 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Приклад 53. Синтез сполуки 187 (ЗК,55)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-амін) ще й з «дез ват во зу м пох, шк й та НС водні х ме Коко МЕ, БАК, ех, їх. М хімб. хемл., Ж ОД з г ме оме
Спрогіб В сСпосів й (З3А,55)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-амін. (З3А,55)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-амін одержували Кк 5-бром-8- метоксихіноліну і трет-бутил-(ЗН,55)-5-метилпіперидин-3-ілкарбамату з використанням Способу
К ії 6. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка,
ХВіїдде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95
МНзНго), 20-50 9о градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. (ЗК,55)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)-5-
Зо метилпіперидин-3-амін одержували у вигляді жовтої твердої речовини (27 мг, 13905 для 2 стадій).
Сполука 187: ВЕРХ: чистота 98,8 95, КТ-1,42 хв. МС: т/2-5272,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 6 8,83-8,77 (м, 1Н), 8,66-8,59 (м, 1Н), 7,58 (дд, У-8,5, 4,3 Гц, 1Н), 7,23 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,04 (с, ЗН), 3,40-3,30 (м, 1Н), 3,28-3,12 (м, 2Н), 2,45 (т, У-10,5 Гц, 1Н), 2,33 (т, 9-11, 0 Гц, 1Н), 2,18-2,03 (м, 2Н), 1,05-0,91 (м, 4Н).
Приклад 54. Синтез сполуки 188 ((25)-2-гідрокси-М-((ЗА,55)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-іл|-3-метилбутанамід) в - МН. б Зх Ї
Шо с ту і іх й | ее КТ і З ех я вет ке М щі я т оон Шо в ! Ж з НАТИ (МНЕА, ї хе Ми дО | ГУ. й г де кімн. замп., 15 ше
Спосіб Я і і (25)-2-гідрокси-М-((ЗВ8,55)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл|-3- метилбутанамід. /(25)-2-гідрокси-М-(ЗА,55)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-З-іл|-3-
метилбутанамід одержували з (5)-2-гідрокси-3-метилбутанової кислоти і (З3К,55)-1-(8- метоксихінолін-5-іл)у-о-метилпіперидин-З3-аміну з використанням Способу .. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО- колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНегО), 30-60 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. (25)-2-гідрокси-М-((ЗА,55)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-іл|-3-метилбутанамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (15 мг, 25 У).
Сполука 188: ВЕРХ: чистота 93,1 95, КТ-1,24 хв. МС: т/2-372,3 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
РМ50-дв, м.ч.) 6 8,83 (д, 9-41 Гц, 1Н), 8,46 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,62-7,53 (м, 2Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 5,30 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 4,06 (д, У-10,8 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,64 (т, У-4,8 Гц, 1Н), 3,16 (д, 9У-10,0
Гц, 1Н), 3,12-3,03 (м, 1Н), 2,49-2,41 (м, 1Н), 2,27 (т, 9У-11,0 Гу, 1Н), 2,07-1,98 (м, 1Н), 1,97-1,87 (м, 2Н), 1,18 (тд, У-12,7, 12,7 Гц, 1Н), 0,89 (дд, 9У-22,8, 6,7 Гц, 6Н), 0,72 (д, У-6,7 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 189 (М-(ЗА,55)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)-о-метилпіперидин-З-іл|-3,3- диметилбутайамід): з 3,З-диметилбутанової кислоти і (З3К,55)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 99,1 95, ЕТ-1,45 хв. МС: т/2-370,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, хлороформ-4й, м.ч.) 5 8,94 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,57 (дд, У-8,5, 1,7 ГЦ, 1Н), 7,50 (дд, 9У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,95 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 5,22 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 4,35-4,33 (м, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 3,55-3,46 (м, 1Н), 3,21-3,13 (м, 1Н), 2,42-2,28 (м, 2Н), 2,22-2,07 (м, 2Н), 2,04 (д, 9-1,7
Гц, 2Н), 1,08-0,92 (м, 13Н).
Сполука 193 (2-(диметиламіно)-М-((ЗА,55)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)у-о-метилпіперидин-3- іл|дзцетамід): з 2-(диметиламіно)оцтової кислоти і / (ЗК,55)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 99,2 95, ЕТ-1,74 хв. МС: т/2-357,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,80 (дд, 4/-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,67 (дд, У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 9-8,5, 4,2
Гц, 1Н), 7,21 (д, У-8,4 Гц, 1ТН), 7,13 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,28-4,22 (м, 1Н), 4,04 (с, ЗН), 3,39-3,32 (м, 1Н), 3,22-3,13 (м, 1Н), 2,99 (с, 2Н), 2,51 (т, 9У-10,6 Гц, 1Н), 2,39 (т, 9У-11,0 Гц, 1Н), 2,30 (с, 6Н), 2,19-2,04 (м, 2Н), 1,15 (тд, У-12,0, 12,0 Гц, 1Н), 1,03 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 55. Синтез сполуки 190 ((ЗК,55)-М-(2-метоксіетил)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-амін)
Коо) в і
З р МА ї її я шк в З т аг! іч ве ВЧ б хви ШИ свя шк І
СПА у що
Свосіб Ж суме (ЗА,55)-М-(2-метоксіетил)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-З-амін. (З3А,55)-М-(2- метоксіетил)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)у-о-метилпіперидин-3-амін одержували з (5)-2-гідрокси-3- метилбутанової кислоти і (3К,55)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)у-2-метилпіперидин-З-аміну з використанням Способу У. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 945 МНзНгО), 35-65 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. (З3К,55)-М-(2- метоксіетил)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)у-о-метилпіперидин-З3-амін одержували у вигляді жовтої твердої речовини (24 мг, 35 95).
Сполука 190: ВЕРХ: чистота 99,2 95, ЕТ-1,89 хв. МС: т/2-330,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзоб, м.ч.) 6 8,80 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,61 (дд, 9У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,58 (дд, У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,13 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 4,04 (с, ЗН), 3,52 (т, У-5,3 Гц, 2Н), 3,44-3,30 (м, 4Н), 3,20-2,95 (м, 2Н), 2,94-2,77 (м, 2Н), 2,48-2,28 (м, 2Н), 2,23-2,00 (м, 2Н), 1,04-0,87 (м, 4Н).
Приклад 56. Синтез сполуки 191 і сполуки 192 (5-(38,55)-3-(В)-2-аміно-3,3,3- трифторпропанамідо)-5-метилпіперидин-1-іл)хінолін-Я-карбоксамід і 5-(38,55)-3-(5)-2-аміно- 3,3,3-трифторпропанамідо)-5-метилпіперидин-1-іл)хінолін-8-карбоксамід)
Зв Ах МН. їй шу зе. я УСЕ; щш и тев» ! ша а ан чН ваше У -к Бе Хе пееетєтттят я ятеєтєттттттткккнкєє "м ж і в" ще МАТИ. ЇМЕА, А о Ж
М ше ГМК, ї бор о Її о й
Їм КАН. ТЕМ. ОМВО Мом щи ху вх ї ЕХ но
Спів Ко ОМме ПЕК 5-(38,55)-3-(8)-2-аміно-3,3,3-трифторпропанамідо)-5-метилпіперидин- 1-іл)хінолін-8- карбоксамід і 5-(38,55)-3-((5)-2-аміно-3,3,3-трифторпропанамідо)-5-метилпіперидин-1- іл)ухінолін-8-карбоксамід. 2-Аміно-3,3,3-трифтор-М-(З3А,55)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-іл)упропанамід одержували З (ЗК,55)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-аміну і 2-аміно-3,3,3-трифторпропанової кислоти з використанням Способу ..
Два діастереоізомери розділяли препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде
Зпівїй АРІВ ОВО-колонка, 19х150 мм, 10 мкм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95
МНзНгО), 35-65 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм.
Ізомер 1: (7 мг, 6 95, ясно-жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 97,3 95, КТ-1,94 хв. МС: т/2-397,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,79 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,65 (дд, 9У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,58 (дд, У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 7,11 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,25-4,20 (м, 1Н), 4,02 (с, ЗН), 3,90 (кв., 9У-7,7 Гц, 1Н), 3,17 (д, У-11,3 Гц, 1Н), 2,50-2,28 (м, 2Н), 2,15-2,07 (м, 15.2 Н), 1,38-1,24 (м, 1Н), 1,12 (тд, У-12,7, 12,7 Гц, 1Н), 1,01 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Ізомер 2: (7 мг, 6 95, ясно-жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 95,7 95, КТ-2,21 хв. МО: т/2-3971 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,79 (дд, 9-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,65 (дд, 9У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 9У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 7,11 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,22 (т, У-11,
З Гц, 1Н), 4,02 (с, ЗН), 3,90 (кв., У-7,7 Гц, 1Н), 3,17 (д, 9-11, З Гц, 1Н), 2,50-2,28 (м, 2Н), 2,15-2,07 (м, 2Н), 1,38-1,24 (м, 1Н), 1,12 (тд, 9У-12,7, 12,7 Гц, 1Н), 1,01 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 57. Синтез сполуки 194 ((25)-2-гідрокси-3-метил-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8- (трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-3-іл|брутанамід) й Є З Ве М ї ше НАТО, ТКА, . Її боді СМ, я ка й М т у й
Спосіб 4 СЕ (25)-2-Гідрокси-3-метил-М-((ЗА,55)-о-метил-1-І8-«трифторметил/)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3- іл|бСутанамід. (25)-2-гідрокси-3-метил-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-(трифторметил/ухінолін-5- іл|піперидин-3-іл|!бутанамід одержували з 2-(диметиламіно)-оцтової кислоти і (3Е,55)-1-(8- метоксихінолін-5-іл)у-о-метилпіперидин-З3-аміну з використанням Способу .. Неочищений
Зо продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО- колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНгО), 40-65 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. (25)-2-гідрокси-3-метил-М-((ЗА,55)-5-метил-1-|8- (трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-З-іл|бсутанамід одержували у вигляді білої твердої речовини (19 мг, 16 Об).
Сполука 194: ВЕРХ: чистота 93,9 95, ВТ-3,58 хв. МС: т/2-410,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзО0б, м.ч.) 6 8,95 (дд, У-4,0, 1,7 Гц, 1Н), 8,67 (дд, 9У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,05 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,64
(дд, уУ-8,6, 4,3 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 4,32-4,27 (м, 1Н), 3,85 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 3,69-3,54 (м, 1Н), 3,44-3,39 (м, 1Н), 2,66-2,46 (м, 2Н), 2,25-2,00 (м, ЗН), 1,36-1,18 (м, 1Н), 1,09-0,81 (м, 9Н).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 195 (3,3-диметил-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«(трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3- іл|бСутанамід): з 2-(диметиламіно)оцтової кислоти і /(3К,55)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 99,9 95, ЕТ-2,91 хв. МС: т/2-408,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,94 (дд, У-4,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,66 (дд, У-8,6, 1,6 Гц, 1Н), 8,03 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,63 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 4,30-4,20 (м, 1Н), 3,61 (дд, 9У-11,0, 4,2 Гц, 1Н), 3,40-3,33 (м, 1Н), 2,60-2,40 (м, 2Н), 2,21-2,06 (м, 4Н), 1,16 (тд, 9У-12,2, 12,2 Гц, 1Н), 1,05 (с, ЗН), 1,03 (с, 9Н).
Сполука 199 (2-(диметиламіно)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-(трифторметил/ухінолін-5- іл|піперидин-З3-іл|Іацетамід): з 2-(диметиламіно)оцтової кислоти і (3К,55)-1-(8-метоксихінолін-5- іл)у-х-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 96,2 95, ЕТ-2,68 хв. МС: т/2-395,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,98-8,91 (м, 1Н), 8,71-8,63 (м, 1Н), 8,04 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 98,6, 4,2 Гц, 1), 7,24 (д, 9-81 Гц, 1Н), 4,32-4,26 (м, 1Н), 3,66-3,57 (м, 1Н), 3,40 (д, 9-121 Гц, 1Н), 3,00 (с, 2Н), 2,65-2,45 (м, 2Н), 2,31 (с, 6Н), 2,25-2,07 (м, 2Н), 1,22 (тд, 9У-12,0, 12,0 Гц, 1Н), 1,05 (д, 9-64 Гц, ЗН).
Сполука 239 (М-(ЗА,55)-5-метил-1-І(8-«(трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-З-іл|-2- (морфолін-4-іллуацетамід): з 2-(морфолін-4-іл)оцтової кислоти їі (3К,55)-5-метил-1-|8- (трифторметил)-хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 99,7 95, КТ-1,85 хв. МО: т/2-437,2 |МаНІ у. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,89 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,61 (дд, 9У-8,6, 1,68 Гу, 1Н), 7,99 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,58 (дд, У-8,6,4,2 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,29-4,19 (м, 1Н), 3,73-3,63 (м, 4Н), 3,62-3,50 (м, 1Н), 3,38-3,30 (м, 1Н), 2,99 (с, 2Н), 2,60-2,38 (м, 6Н), 2,17-2,04 (м, 2Н), 1,19 (тд, У-12,3, 12,3 Гц, 1Н), 1,00 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 240 (2-гідрокси-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«(трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3- іл|дзцетамід): з 2-гідроксіоцтової кислоти і (З3К,55)-5-метил-1-І8-«(трифторметил)-хінолін-5- іл|піперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 94,5 95, КЕТ-3,23 хв. МС: пт/2-368,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,92 (дд, У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,65 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 4,34-4,26 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,60-3,56 (м, 1Н),
Зо 3,42-3,33 (м, 1Н), 2,60 (т, 9У-11,0 Гц, 1Н), 2,48 (т, 9У-11,2 Гц, 1Н), 2,22-2,07 (м, 2Н), 1,25 (тд, 911,9, 11,9 Гу, 1Н), 1,03 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 241 (1-гідрокси-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«(трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3- іл|циклопропан-1-карбоксамід): з 2-(морфолін-4-іл)уоцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1-|(8- (трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-З-аміну. ВЕРХ: чистота 95,9956, КТ-3,12 хв. МО: т/2-3941 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,92 (дд, 9-43, 1,7 Гц, 1Н), 8,64 (дд, У-8,6, 1,68 Гу, 1Н), 8,02 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,61 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, 928,1 Гу, 1Н), 4,33-4,21 (м, 1Н), 3,62-3,53 (м, 1Н), 3,38 (уявний д, уУ-11,5 Гу, 1Н), 2,63 (т, У-10,9 Гу, 1Н), 2,50 (т, 9-11,3 Гц, 1Н), 2,18-2,11 (м, 2Н), 1,30 (тд, 9-11, 9, 11,9 Гц, 1Н), 1,25-1,14 (м, 2Н), 1,07-0,98 (м, ЗН), 0,98- 0,90 (м, 2Н).
Сполука 243 (М-(ЗА,55)-5-метил-1-І(8-«(трифторметил/ухінолін-5-іл|піперидин-З-іл|-2-(4- метилпіперазин-1-іл)ацетамід): з 2-(4-метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1-
ІЗ-«трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 98,995, Кї-266 хв. МО: т/2-450,3 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,89 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,61 (дд, У-8,6, 1,68 Гу, 1Н), 7,99 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,58 (дд, У-8,6,4,2 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,29-4,19 (м, 1Н), 3,62-3,51 (м, 1Н), 3,38-3,30 (м, 1Н), 3,04-2,97 (м, 2Н), 2,59-2,38 (м, ТОН), 2,26 (с, ЗН), 2,20- 2,02 (м, 2Н), 1,17 (тд, 9У-12,2, 12,2 Гц, 1Н), 1,00 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 244 (М-(ЗА,55)-5-метил-1-І(8-«(трифторметил/ухінолін-5-іл|піперидин-З-іл|-2-(1- метилпіперидин-4-іл)ацетамід): з 2-(1-метилпіперидин-4-іл)оцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1-
ІЗ-«трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 99,295, МКТ-0,99 хв. МО: т/2-225,0 ІМ-АНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,94-8,85 (м, 1Н), 8,61 (дт, У-8,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,03-7,93 (м, 1Н), 7,56-7,60 (м, 1Н), 7,17 (дд, У-28,0, 2,6 Гц, 1Н), 4,23-4,13 (м, 1Н), 3,58 (уявний д, 3-9,9 Гц, 1Н), 3,34 (уявний д, 9-11, 2 Гц, 1Н), 2,92-2,76 (м, 2Н), 2,47-2,38 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,20-1,90 (м, 6Н), 1,80-1,58 (м, ЗН), 1,36-1,19 (м, 2Н), 1,09 (тд, 9У-12,2, 12,2 Гц, 1Н), 0,99 (д, У-6,5, зн).
Сполука 245 (2-(1,4-диметилпіперидин-4-іл)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-«(трифторметил)/ухінолін-
Б-іл|піперидин-3-іл|Іацетамід): з 2-(1,4-диметилпіперидин-4-іл)оцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил- 1-(8--трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 95,9905, КТ-4,37 хв. МС: т/2-463,5 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,83 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,55 (дд, уУ-8,6, 1,68 Гу, 1Н), 7,92 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,52 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,17 -4,08 (м,
1Н), 3,57-3,46 (м, 1Н), 3,28 (уявний д, 9У-11,6 Гц, 1Н), 2,50-2,20 (м, 6Н), 2,19 (с, ЗН), 2,15-1,95 (м,
АН), 1,65-1,49 (м, 2Н), 1,45-1,32 (м, 2Н), 1,15-0,89 (м, 7Н).
Сполука 246 (2-11-(2,2-дифторетил)піперидин-4-іл|-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8- (трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-З-іліацетамід): з 2-(1,4-диметилпіперидин-4-іл)оцтової кислоти і (3К,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 97,6 965, ЕТ-3,21 хв. МС: пт/2-499,3 (МАНІ 7. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,89 (дд, 9У-4,3, 1,7
Гц, 1Н), 8,66-8,56 (м, 1Н), 7,99 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9-81 Гц, 1Н), 5,90 (тт, У-48,6, 4,5 Гц, 1Н), 4,27-4,10 (м, 1Н), 3,59 (д, 9У-11,3 Гц, 1Н), 3,35 (д, У-11,9 Гц, 1Н), 2,98-2,86 (м, 2Н), 2,62-2,74 (м, 2Н), 2,51-2,36 (м, 2Н), 2,24-2,03 (м, 6Н), 1,79-1,55 (м, ЗН), 1,35- 1,21 (м, 2Н), 1,11 (тд, У-12,4, 12,4 Гц, 1Н), 1,03-0,96 (м, ЗН).
Сполука 247 (3,3-дифтор-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«(трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3- іл|циклобутан-1-карбоксамід): з 2-(1,4-диметилпіперидин-4-іл)оцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил- 1-(8--трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 99,9905, КТ-1,55 хв. МС: т/2-428,2 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,92 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,64 (дд, 9У-8,6, 1,68 Гу, 1Н), 8,02 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,62 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 928,0 Гц, 1Н), 4,17-4,25 (м, 1Н), 3,66-3,57 (м, 1Н), 3,42-3,34 (м, 1Н), 2,91-2,84 (м, 1Н), 2,83-2,59 (м, 4Н), 2,50-2,43 (м, 2Н), 2,19-2,09 (м, 2Н), 1,13 (тд, У-12,3, 12,3 Гц, 1Н), 1,02 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука (248 (1-метил-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3- іл|Іпіролідин-З-карбоксамід): з 1-метилпіролідин-З-карбонової кислоти і (3Е,55)-5-метил-1-І8- (трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-З-аміну. ВЕРХ: чистота 92,7 956, КТ-1,05 хв. МО: т/2-421,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 9,01 (дд, 9-42, 1,8 Гц, 1Н), 8,56-8,45 (м, 1Н), 7,92 (д, 9-8,1 Гу, 1Н), 7,49 (дд, 9-86, 4,2 Гц, 1Н), 7.03 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,83 (д, 927,9 Гц, 1Н), 4,29-4,16 (м, 1Н), 3,64 (уявний д, У-10,9 Гц, 1Н), 3,35-3,24 (м, 1Н), 2,89-2,82 (м, ЗН), 2,52- 2,31 (м, 7Н), 2,27-1,88 (м, 4Н), 1,11-0,92 (м, 4Н).
Сполука 278 (г-гідрокси-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«(трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3- іл|Іпропанамід): з 2-гідроксипропанової кислоти і (З3К,55)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хінолін-5- ілупіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 96,9 95, КЕТ-1,26 хв. МС: пт/2-382,2 |М'НІ 7. "Н-ЯМР (400
МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 9,02 (дд, У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,51 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,93 (д, 9-8,0
Гу, 1Н), 7,51 (дд, У-8,6,4,2 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,42 (д, 9-81 Гу, 1Н), 4,35-4,16 (м, 2Н), 3,70-3,60 (м, 1Н), 3,31 (д, 9У-11,6 Гц, 1Н), 2,52-2,32 (м, 2Н), 2,25-2,190(м, ЗН) 1,40 (д, 9-68 Гу,
ЗН), 1,14-0,95 (м, 4Н).
Сполука 279 (М-(ЗА,55)-5-метил-1-І(8-«(трифторметил/ухінолін-5-іл|піперидин-З-іл|-2-(1- метилпіперидин-З3-іл)яуацетамід): з 2-гідроксипропанової кислоти і /(З3К,55)-5-метил-1-(8- (трифторметил)хінолін-5-іл)упіперидин-З-аміну. ВЕРХ: чистота 97,495, КТ-3,49 хв. МС: т/27-449 2 |МАНІ 7. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,89 (дт, У-4,4, 1,3 Гц, 1Н), 8,61 (дт, У-8,7, 2,1 Гу, 1Н), 7,98 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,64-7,52 (м, 1Н), 7,17 (дд, 928,2, 2.4 Гц, 1Н), 4,27-4,10 (м, 1Н), 3,58 (д, 9У-11,2 Гц, 1Н), 3,34 (д, 9У-11,5 Гц, 1Н), 3,10-2,90 (м, 2Н), 2,51-2,36 (м, 5Н), 2,32-2,17 (м, 1Н), 2,08 (д, У-9,7 Гц, 6Н), 1,85-1,55 (м, ЗН), 1,21-0, 95 (м, 5Н).
Сполука 283 (М-(ЗА,55)-5-метил-1-І(8-«(трифторметил/ухінолін-5-іл|піперидин-З-іл|-2-(1- метилпіролідин-3З-ілляуацетаміду гідрохлорид): з 2-(1-метилпіролідин-З-іл)уоцтової кислоти і (З3А,55)-5-метил-1-(8-«трифторметил/)хінолін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 99,7 Ор,
КТ-2,71 хв. МС: т/2-435,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 9,27 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 9,12 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 8,31 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,07 (дд, 9У-8,6, 5,2 Гц, 1Н), 7,52-7,42 (м, 1Н), 4,16 (д, у12,3 ГЦ, 1Н), 3,78-3,38 (м, 4Н), 3,29-3,04 (м, 1Н), 2,94-2,72 (м, 4Н), 2,68-2,59 (м, ЗН), 2,45-2,08 (м, 5Н), 1,86-1,66 (м, 1Н), 1,21 (тд, 9У-12,3, 12,3 Гц, 1Н), 1,02 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 287 (2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хінолін-5- іл|піперидин-З-іл|Іпропанамід): з 2-(3,3-дифторазетидин-1-ілупропанової кислоти і (З3К,55)-5- метил-1-(8-"трифторметил)хінолін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 98,4 95, КТ-1,81 хв.
МС: т/2-457,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,92 (дд, уУ-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,63 (дт, 9-8,6,1,6 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,21 (дд, У-8,0, 1,9 Гц, 1Н), 4,27-4,18 (м, 1Н), 3,70-3,61 (м, 4Н), 3,56-3,53 (м, 1Н), 3,42-3,20 (м, 2Н), 3,10-2,99 (м, 1Н), 2,61- 2,А1 (м, 2Н), 2,20-2,04 (м, 2Н), 1,31-1,14 (м, 4Н), 1,03 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 289 (2-(4-гідроксипіперидин- 1-іл)-М-(ЗА8,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хінолін-5- іл|піперидин-З-іл|Іпропанамід): з 2-(4-гідроксипіперидин-1-ілупропанової кислоти і (З3К,55)-5- метил-1-(8-"трифторметил)хінолін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 99,8 965, НТ-1,75 хв.
МС: т/2-465,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,90 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,62 (дт, 98,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,99 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,59 (дд, У-8,6, 4,3 Гц, 1Н), 7,19 (д, 98,1 Гц, 1Н), 4,24- 4,16 (м, 1Н), 3,58-3,55 (м, 2Н), 3,37-3,32 (м, 1Н), 3,07-2,96 (м, 1Н), 2,80-2,71 (м, 2Н), 2,55-2,42 (м, 2Н), 2,34-2,06 (м, 4Н), 1,89-1,77 (м, 2Н), 1,55-1,50 (м, 2Н), 1,23-1,07 (м, 4Н), 1,01 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 472 ((3А8,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-амід пропіонової кислоти): з (ЗК,55)-1-ІЗ-«трифторметил)хінолін-5-іл|-5-метилпіперидин-3З-аміну і пропіонової кислоти. ВЕРХ: чистота 299 95, ЕТ-3,97 хв. МС: т/2-362,1 |М'АНІ 7". "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 6 9,01 (дд, 9-42, 1,8 Гц, 1Н), 8,84 (д, У-7,4 Гц, 1Н), 8,50 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,66 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-81 Гц, 1Н), 4,15 (д, 9У-0,8 Гц, 1Н), 4,08 (с, 1Н), 3,48 (д, 9-11,0 Гц, 1Н), 2,40 (т, 9У-11,3 Гц, 1Н), 2,00 (д, 9У-14,0 Гц, 2Н), 1,13 (д,
У-12,1 Гц, 1Н), 0,94 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 473 ((3А8,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-амід бут-3- инової кислоти): з (З3К,55)-1-ІЗ-«трифторметил)хінолін-5-іл|-5-метилпіперидин-З-аміну і 3- бутинової кислоти. ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-4,01 хв. МС: т/2-376,1 (МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ5О-ав, м.ч.) 5 9,01 (дд, 4-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,52 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,97 (д, 927,4 Гу, 1Н), 7,66 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,74 (т, У-6,6 Гц, 1Н), 5,29 (д, У-6,6 Гц, 2Н), 4,08 (с, 1Н), 3,54 (д, 9У-11,2 Гц, 1Н), 3,39-3,32 (м, 1Н), 2,48-2,36 (м, 2Н), 2,15-1,96 (м, ЗН), 1,12 (кв., У-12,0 Гц, 2Н), 0,95 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 474 (2-метансульфоніламіно-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-3-іл|-ацетамід): з (ЗК,55)-1-ІвВ-«(трифторметил)хінолін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-аміну і
М-(метилсульфоніл)гліцину. ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-3,52 хв. МС: пт/2-445,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-4ав6, м.ч.) 5 9,01 (дд, У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,53 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 924,1, 7,8 Гц, 2Н), 7,66 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,20 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,07 (д, 9-66
Гц, 1ТН), 3,61 (д, У-4,1 Гц, 2Н), 3,50 (д, 9У-10,2 Гц, 1Н), 3,34 (д, 9У-11,0 Гц, 1Н), 2,92 (с, ЗН), 2,46- 2,37 (м, 1Н), 2,04 (дд, 9У-29,3, 9,1 Гц, 2Н), 1,14 (кв., У-12,0 Гц, 1Н), 0,94 (т, 9-71 Гц, ЗН).
Сполука 475 ((ЗК,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-З-ілІ|-амід /-/ 1- трифторметилциклопропанкарбонової кислоти): з (З3К,55)-1-І8В-«(трифторметил)хінолін-5-іл|-5- метилпіперидин-3-аміну і 1-«(трифторметил)циклопропан-1-карбонової кислоти. ВЕРХ: чистота »99 95, ЕТ-4,83 хв. МС: т/2-446,2 МАНІ". "Н-НМР (400 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 5 9,01 (дд, 9-42, 1,7 Гу, 1Н), 8,51 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,67 (дд, У-8,5, 4,0 Гц, 2Н), 7,20 (д, 3-81 Гц, 1Н), 4,08 (с, 1Н), 3,46-3,33 (м, 2Н), 2,56 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 2,39 (т, 9У-11,4 Гц, 1Н), 2,15- 1,89 (м, 2Н), 1,36-1,15 (м, 5Н), 0,94 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН).
Сполука 515 (2-циклопропіл-2-гідрокси-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-
Зо піперидин-3-іл|І-ацетамід): з циклопропілгідроксилоцтової кислоти і (З3К,55)-5-метил-1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіну гідрохлориду. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 9,02 (дт, 9-41, 1,4 Гц, 1Н), 8,54 (дт, 9У-8,6, 2,1 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,76-7,62 (м, 1Н), 7,60 (д, 9-77 Гц, 1Н), 7,21 (дд, У-8,1, 4,3 Гц, 1Н), 5,91 (дд, уУ-12,5, 5,4 Гц, 2Н), 3,57-3,38 (м, 2Н), 2,59 (т,
У-10,9 Гц, 1Н), 2.43 (т, 9У-11,3 Гц, 1Н), 1,98 (д, 9У-12,6 Гц, 2Н), 1,24 (дкв., 9У-121, 2,68 Гц, 1Н), 1,12- 1,01 (м, 1Н), 0,96 (дт, 9У-6,5, 1,5 Гц, ЗН), 0,43-0,21 (м, 4Н); МС: т/2-408 МАНІ х.
Сполука 516 (2-(4-метилпіперазин-1-іл)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-3-ілІ-пропіонамід: з 2-(4-метилпіперазин-1-іл)-пропіонової кислоти і (ЗК,55)-5-метил- 1-(в-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіну гідрохлориду. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 9,02 (дт, 9-41, 1,5 Гц, 1Н), 8,61-8.44 (м, 1Н), 8,06 (дт, У-8,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,68 (дтд, 9У-9,2,5,1, 4,6, 1,9 Гц, 2Н), 7,20 (дд, 9У-12,5, 8,0 Гу, 1Н), 4,20 (с, 1Н), 3,55-3,39 (м, 1Н), 3,34 (д, У-8,1 Гц, ЗН), 3,33-3,25 (м, 2Н), 3,08-2,90 (м, 1Н), 2,44 (дт, 9-11,1, 5,5 Гц, 7Н), 2,14 (д, 9У-12,0 Гц, ЗН), 2,12 (м, 2Н), 1,99 (д, 9-12,5 Гц, 2Н), 1,18 (дкв., 912,0, 2,5 Гц, 1Н), 1,08 (дд, 9У-6,9, 1,4 Гц, ЗН), 0,95 (дд, 9-9,9, 6,4 Гц, ЗН); МС: т/2-464 МАНІ.
Сполука 517 (М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-ацетамід): з оцтової кислоти Й (ЗК,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіну гідрохлориду. "Н-НМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 9,01 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,53 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,90 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,67 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-81 Гц, 1Н), 3,52 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 2,43 (кв., 9У-11,4 Гу, 2Н), 2,03 (дд, 9У-26,1, 12,3 Гц, 2Н), 1,82 (с, ЗН), 1,08 (кв., 9У-12,1 Гу, 1Н), 0,96 (д, У-6,5 Гц, ЗН); МС: т/2-352 МАНІ".
Сполука 519 (2-циклопропіл-2-диметиламіно-М-(З3А,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-
Б-іл)-піперидин-3-ілІ-ацетамід): з гідрохлориду циклопропілдиметиламіноцтової кислоти і гідрохлориду (ЗК,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіну. "Н-НМР. (400
МГЦ, метанол-ді) 5 8,95 (дд, У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,67 (дт, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,04 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,63 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,23 (дд, У-8,0, 1,8 Гц, 1Н), 4,28 (дддд, 9У-14,9, 12,0, 5,8, 2,4 Гц, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,40 (д, 9-11,6 Гц, 1Н), 2,53 (дтд, У-25,3, 11,2, 2,9 Гц, 2Н), 2,35 (д, 9У-7,9 Гц, 6Н), 2,23-2,04 (м, 2Н), 1,86 (дд, 9-9,5, 3,3 Гц, 1Н), 1,20 (кв., У-12,1 Гц, 1Н), 1,09-0,89 (м, 4Н), 0,82-0,64 (м, 1Н), 0,58-0,43 (м, 1Н), 0,35 (тдд, 9У-12,5, 9,3, 4,68 Гц, 2Н); МС: т/2-435 МАНІ".
Сполука 526 ((5)-2-диметиламіно-М-((ЗА,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-3-ілІ-пропіонамід): з (5)-2-диметиламінопропіонової кислоти і (З3К,55)-5-метил-1-(8- 60 трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіну гідрохлориду. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 9,02
(дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,54 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,79-7,64 (м, 2Н), 7,21 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,20-4,15 (м, 2Н), 3,47 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 2,92 (кв., У-6,8 Гц, 1Н), 2,42 (т, 9У-11,4
Гц, 1Н), 2,15 (с, 6Н), 2,13-1,88 (м, 2Н), 1,20 (кв., 9У-12,0 Гц, 1Н), 1,07 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН), 0,95 (д, 9-6,6 Гц, ЗН); МС: т/2-409 ІМ.АНГ.
Сполука 550 (2-(1-гідроксициклопропіл)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-3-іл|-ацетамід): з (ЗА,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіну гідрохлориду і 2-(1-гідроксициклопропіл)оцтової кислоти. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 9,02 (дд, 94,2, 1,7 Гц, 1ТН), 8,54 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,74 (д, У-7,4 Гц, 1Н), 7,67 (дд, уУ-8,6, 4,1 Гц, 1Н), 7,21 (д, 9У-8,1 Гу, 1Н), 4,06 (с, 1Н), 3,54 (д, 9-91 Гц, 1Н), 2,50-2,38 (м, 2Н), 2,34 (с, 2Н), 2,14-1,93 (м, 2Н), 1,12 (кв., 9У-12,0 Гц, 1Н), 0,96 (дд, 9У-6,5, 3,6 Гц, ЗН), 0,63-0,53 (м, 2Н), 0,53-0,38 (м, 2Н); МС: т/2-408 |М--НІ..
Сполука 551 (2-(8-метил-8-азабіциклої3.2.1|окт-З-ил)-М-(З3А,55)-5-метил-1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-ацетамід): з гідрохлориду (ЗК,55)-5-метил-1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіну і гідрохлориду 2-(8-метил-8- азабіциклоЇ3.2.1|октан-З-іл)уоцтової кислоти. "Н-НМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,01 (дд, 9-42, 1,7
Гц, 1Н), 8,53 (дд, 9У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,92 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 4,15 (м, 1Н) 3,51 (д, У-9,9 Гц, 2Н), 3,34 (д, 9У-11,6 Гц, 2Н), 3,14 (с, 2Н), 2,43 (дт, 9У-11,3, 5,9 Гц, 1Н), 2,23 (д, 9-5,1 Гц, ЗН), 2,15 (дд, 9У-15,8, 7,9 Гц, 2Н), 2,02 (дд, 916,8, 10,7 Гу, 4Н), 1,68 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 1,22 (дд, 9У-13,8, 7,4 Гц, 2Н), 1,10 (кв., У-12,0 Гц, 1Н), 0,95 (д, 9-6,5 Гц, ЗН). МС: пт/2-475 (МАНІ.
Сполука 572 (2-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5- іл)у-піперидин-3-ілІ-ацетамід): з гідрохлориду (З3К,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-3-іламіну і 2-метил-2-піперидин-1-іллпропіонової кислоти. ВЕРХ: чистота 299 95,
КТ-3,27 хв. МС: т/2-463,6 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 5 9,02 (дд, 9-41, 1,7 Гц, 1Н), 8,53 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, 9-8,2
Гц, 1Н), 7,21 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 4,11-3,97 (м, 1Н), 3,45 (дд, 9У-11,6, 3,9 Гц, 1Н), 2,56 (т, У-10,9 Гу, 1Н), 2,45 (т, 9У-11,4 Гц, 1Н), 2,33 (с, 4Н), 2,09 (с, 1Н), 1,97 (д, 9У-12,4 Гц, 1Н), 1,54 (с, АН), 1,41 (д, 9-6,9 Гц, 2Н), 1,22 (кв., У-12,0 Гу, 1Н), 1,06 (д, У-9,0 Гц, 6Н), 0,96 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН).
Сполука 573 (2-(3,3-диметилпіролідин-1-іл)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-
Зо іл)у-піперидин-3-ілІ-ацетамід): з (3К,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3- іламіну і (3,3-диметилпіролідин-1-іл)у-оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-3,32 хв. МС: т/2-449,5 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 5 9,02 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,53 (дд, У-8,6, 1.8 Гу, 1Н), 8,05 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,67 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,57 (д, 928,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, У-8,0
Гц, 1Н), 4,13-4,06 (м, 1Н), 3,50-3,43 (м, 1Н), 3,02 (д, 9-3,0 Гц, 2Н), 2,63 (м, 2Н), 2,56 (т, У-10,9 Гц, 1Н), 2,43 (т, У-11,4 Гц, 1Н), 2,38-2,29 (м, 2Н), 2,08 (тд, 9У-10,4, 9,1, 5,4 Гц, 1Н), 1,99 (дд, 9У-12,4, 3,9 Гц, 1Н), 1,53 (т, 957,1 Гц, 2Н), 1,21 (кв., У-12,0 Гц, 1Н), 1,05 (д, У-1,3 Гц, 6Н), 0,96 (д, У-6,6
Гц, ЗН).
Сполука 574 (1-циклопропілпіперидин-4-карбонової кислоти |((ЗЕ,55)-о-метил-1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-амід): з (ЗК,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5- іл)у-піперидин-З-іламіну гідрохлориду і 1-циклопропілпіперидин-4-карбонової кислоти. ВЕРХ: чистота 98 95, ЕТ-3,12 хв. МС: т/2-461,5 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв, м.ч.) 5 9,01 (дд, 94,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,53 (дд, 9У-8,7, 1,8 Гу, 1Н), 8,05 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,67 (дд, уУ-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-81 Гу, 1Н), 4,02 (с, ОН), 3,48 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 3,36 (д, 9У-5,3
Гц, ОН), 2,92 (тд, 9У-7,9, 3,9 Гц, 1Н), 2,43 (кв., У-11,2 Гц, 1Н), 2,08 (ддт, У-11,5, 8,2, 3,7 Гц, 1Н), 1,98 (д, У-13,0 Гц, ОН), 1,67-1,40 (м, 2Н), 1,10 (кв., У-12,1 Гц, 1Н), 0,95 (д, У-6,6 Гц, 2Н), 0,38 (дт, 9-52, 2,6 Гц, 1Н), 0,27 (кв., У-3,1, 2,5 Гц, 1Н).
Сполука 575 (М,М-діетил-М'-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-З-іл|- сукцинамід): з (ЗК,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіну гідрохлориду і М,М-діетилсукцинамової кислоти. ВЕРХ: чистота »99 95, ВТ-3,98 хв. МС: т/2-465,5 МАНІ. "Н- ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав6, м.ч.) 5 9,01 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,53 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, 98,1 Гу, 1), 7,87 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н), 7,67 (дд, уУ-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-80 Гц, 1Н), 4,03 (с, 1Н), 3,51 (д, 9У-10,2 Гу, 1Н), 3,30 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 3,28-3,18 (м, 2Н), 2,49 (д, У-6,9 Гц, 2Н), 2,43 (тд, У-11,1, 4,1 Гц, 2Н), 2,34 (кв., У-7,6, 7,1 Гц, 2Н), 2,06 (с, 1Н), 1,99 (д, 9-13,1 Гц, 1Н), 1,15-1,03 (м, 4Н), 0,97 (т, У-6,8 Гц, 6Н).
Приклад 58. Синтез сполуки 196 (3К,55)-М-(2-метоксіетил)-5-метил-1-|(8- (трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-амін)
сеееа ще -к к п
Зк 4
Кк суржик осІМа вч ; Її бик Ух иа ТК МЕ ох 7 «і й Б Я хо що
Сг, посів В Ока (38,55)-М-(2-метоксіетил)-5-метил-1-ІВ-«(трифторметил)-хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-амін. (38,55)-М-(2-метоксіетил)-5-метил-1-ІВ-«(трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-3-амін одержували з 2-(диметиламіно)оцтової кислоти їі (ЗК,55)-1-(8-метоксихінолін-5-іл)-5- метилпіперидин-З-аміну з використанням Способу М. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзіНгО), 30-60 905 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. (З3К,55)-М-(2-метоксіетил)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хінолін-5- іл|Іпіперидин-3-амін одержували у вигляді жовтого масла (14 мг, 15 р).
Сполука 196: ВЕРХ: чистота 94,9 95, ЕТ-2,77 хв. МС: т/2-368,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв, м.ч.) 6 9,04-8,97 (м, 1Н), 8,48 (дд, У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,05 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,66 (дд, 98,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9-8,1 Гу, 1Н), 3,57-3,49 (м, 1Н), 3,42-3,28 (м, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 2,93 (т, 910,8 Гц, 1Н), 2,82-2,66 (м, 2Н), 2,41-2,33 (м, 2Н), 2,12-1,94 (м, 2Н), 1,59 (шир.с, 2Н), 0,97-0,78 (м, 4Н).
Приклад 59. Синтез сполуки 197 і сполуки 198 ((К)-2-аміно-3,3,3-трифтор-М-(З3А,55)-5- метил-1-(8-"трифторметил)хінолін-5-іл)піперидин-3-іл)упропанамід і (5)-2-аміно-3,3,3-трифтор-М- ((38,55)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хінолін-5-іл)/піперидин-3-іл)упропанамід)
Мне Ме;
ЗВ щи ї 5 н х Мт р, КЕ 3 ше СЕ З ще ую че ШИ чи т т. оку т ій і ІЙ
Н МН доя ек не б положен же нчвчжчюю в жчю жу чинить т М хх Ж і х і і
ГО НАТИ, (БА, А і о ва ОАЕ. ке Чи У ей хх й | я майя. МИХ ам о | І й й ек. ї
Ока МлУБО бежяал., ЗО ОТУМі. Ей м За с
Спосіб Я Ск. СЕ. лижах Її їмо Я (8)-2-аміно-3,3,3-трифтор-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-«трифторметил)хінолін-5-іл)піперидин-3- іл)упропанамід (і (5)-2-аміно-3,3,3-трифтор-М-(З3А8,55)-5-метил-1-(8-«трифторметил)-хінолін-5- іл)упіперидин-3-іл)/упропанамід. 2-Аміно-3,3,3-трифтор-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8- (трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-З-іл|Ііпропанамід одержували з (З3К,55)-5-метил-1-(8- (трифторметил)хінолін-5-іл)упіперидин-З-аміну і 2-аміно-3,3,3-трифторпропанової кислоти з використанням Способу .). Два діастереоізомери розділяли препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 19х150 мм, 10 мкм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНегО), 30-60 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм.
Ізомер 1: (14 мг, 21 95, біла тверда речовина) ВЕРХ: чистота 93,2 95, К1-2,62 хв. МС: т/2-434,9 МАНІ 7". "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 5 9,02 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,53 (дд,
У-8,6, 1,8 Гц, 1ТН), 8,37 (д, У-7,3 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,68 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 4,09-4,04 (м, 1Н), 3,93-3,84 (м, 1Н), 3,49 (уявний д, 9-11,6 Гц, 1Н), 2,51-2,39 (м, 1Н), 2,31 (уявний д, 9У-8,9 Гц, 2Н), 2,10-1,90 (м, 2Н), 1,15 (тд, У-12,0, 12,0 Гу, 1Н), 0,96 (д, 9У-6,5
Гу, ЗН).
Ізомер 2: (9 мг, 1395, біла тверда речовина) ВЕРХ: чистота 90,5 95, КТ-2,71 хв. МС: т/2-434,9 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 9,02 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,53 (дд, 9У-8,6, 1,68 Гу, 1Н), 8,37 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, У-8,0
Гц, 1Н), 4,09-4,04 (м, 1Н), 3,93-3,84 (м, 1Н), 3,49 (уявний д, 9У-11,6 Гц, 1Н), 2,51-2,39 (м, 1Н), 2,31 (уявний д, 4-8,9 Гц, 2Н), 2,10-1,90 (м, 2Н), 1,15 (тд, 9У-12,0, 12,0 Гц, 1Н), 0,96 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 60. Синтез сполуки 200 (5-(ЗНА,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)|хінолін-8-олу гідрохлорид) і Ще в в щі т те М Б 2 чені ба ши ПСМОТВОаС лох р не ну КК удКи й
ОМе он 5-(ЗА,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|хінолін-Я-ол. При -78 "С до розчину (З3К,55)-1-(8- метоксихінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-аміну (95 мг, 0,35 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали розчин ВВгз (553 мг, 2,19 ммоль) в ОСМ (5 мл) по краплях. Одержаний розчин перемішували протягом 1 години при -78 "С, нагрівали до -20 "С і перемішували протягом 2 годин при -20 "С.
Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (10 мл). Одержану суміш екстрагували за допомогою ЮОСМ (3х20 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг50»х. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Зпієїй КРІ8 ОВО, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 НС), 35-65 9о градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. 5-(ЗН,55)-3-аміно-5о-метилпіперидин-1-іліхінолін-д-олу гідрохлорид одержували у вигляді коричневої твердої речовини (24 мг, 21 б).
Сполука 200: ВЕРХ: чистота 96,6 956, КТ-1,05 хв. МС: т/2-5258,1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзоб, м.ч.) б 9,38 (дд, У-8,5, 1.5 Гц, 1Н), 9,09 (дд, 925,2, 1,3 Гц, 1Н), 8,13 (дд, У-8,6, 5,4 Гц, 1Н), 7,57 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 3,73-3,67 (м, 1Н), 3,53 (дд, У-10,8, 3,9 Гц, 1Н), 3,24 (дд, 9У-11,6, 3,6 Гц, 1Н), 2,85 (т, У-10,7 Гц, 1Н), 2,51 (т, 9-11, 2 Гу, 1Н), 2,35-2,17 (м, 2Н), 1,27 (тд,
У-11,9, 11,9 Гц, 1Н), 1,08 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 61. Синтез сполуки 204 ((25)-М-(ЗА,55)-1-І8--дифторметил/хінолін-5-іл|-5- метилпіперидин-3-іл|-2-гідрокси-3-метилбутанамід) ; є щи. вач Щи р
Ше ай т лою тен
І й Хе ря зичх Зв «МИ ря ЧІМ В: ред їх І т 2
Її НАТО, НЕ, - й й й ТЕ, ій 7 шен Ме. Бо Й а їх. бе ще: сизпів є в
М
(25)-М-((З3А,55)-1-ІЗ-(дифторметил)хінолін-5-іл|-о-метилпіперидин-3-іл|-2-гідрокси-3- метилбутанамід. (25)-М-К3А,55)-1-Ів-(дифторметил)хінолін-5-іл|-х-метилпіперидин-3-іл|-2- гідрокси-3-метилбутанамід одержували з 2-(диметиламіно)оцтової кислоти і (З3К,55)-1-(8-
Зо (дифторметил)хінолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-аміну з використанням Способу У). Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Зпіеі(й КРІ18
ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНегО), 25-50 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. (25)-М-(3А,55)-1-І8В--дифторметил)хінолін-5-іл|-5- метилпіперидин-3-ілІ|-2-гідрокси-3-метилбутанамід одержували у вигляді білої твердої речовини (17 мг, 2 7 Об).
Сполука 204: ВЕРХ: чистота 91,5 95, КТ-2,73 хв. МС: т/2-392,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзоб, м.ч.) 6 8,91 (дд, У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,65 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,95 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,88- 7,54 (м, 2Н), 7,27 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,34-4,24 (м, 1Н), 3,85 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 3,58-3,45 (м, 1Н), 3,40-3,28 (м, 1Н), 2,59 (т, 9У-10,8 Гу, 1Н), 2,48 (т, У-11,2 Гц, 1Н), 2,24-2,00 (м, 4Н), 1,38-1,18 (м, 1Н), 1,05 (д, У-6,6 Гц, ЗН), 1,00 (д, У-6,6 Гц, ЗН), 0,84 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 205 (М-(ЗА,55)-1-ІЗ-«(дифторметил)хінолін-5-іл|-о-метилпіперидин-3З-іл|-3,3- диметилбутанамід): з 3,3-диметилбутанової кислоти і (З3Е,55)-1-(8-(дифторметил/ухінолін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 98,9 95, ЕТ-1,59 хв. МС: т/2-390,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,91 (дд, 9-42, 1,7 ГЦ, 1Н), 8,64 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,95 (дт, 9У-7,9, 1,5
Гц, 1Н), 7,85-7,65 (м, 2Н), 7,26 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,29-4,21 (м, 1Н), 3,62-3,53 (м, 1Н), 3,39-3,36 (м, 1Н), 2,57-2,37 (м, 2Н), 2,23-2,06 (м, 4Н), 1,15 (тд, У-12,1, 12,1 Гц, 1Н), 1,05 (с, ЗН), 1,03 (с, 9Н).
Сполука 209 (М-(ЗА,55)-1-Ів-«(дифторметил)хінолін-5-іл|-о-метилпіперидин-З-ілі-2- (диметиламіне)ацетамід): з 3,3-диметилбутанової кислоти і (З3Е,55)-1-(8-(дифторметил)/ухінолін- 5-іл)у-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 95,9 95, ВТ-2,58 хв. МС: т/2-377,2 МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,91 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,64 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 9-7,9, 1,3 Гу, 1Н), 7,86-7,54 (м, 2Н), 7,28 (д, 9У-7,9 Гу, 1Н), 4,33-4,24 (м, 1Н), 3,61-3,54 (м, 1Н), 3,40-3,28 (м, 1Н), 3,10 (с, 2Н), 2,60-2,40 (м, 2Н), 2,37 (с, 6Н), 2,24-2,09 (м, 2Н), 1,20 (тд, 9-121, 12,1 Гу, 1Н), 1,05 (д, 9-64 Гц, ЗН).
Сполука 302 (М-(ЗА,55)-1-Ів-«(дифторметил)хінолін-5-іл|-о-метилпіперидин-З-ілі-2- гідроксипропанамід) з 2-гідроксипропанової кислоти і (ЗК,55)-1-(8-(дифторметил)хінолін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 99,0 95, КТ-2,13 хв. МС: т/2-364,1 МАНІ «"Н-ЯМР (400
МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,89 (дд, 4-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,62 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,93 (дд, у-7,9, 1,4
Гц, 1Н), 7,86-7,50 (м, 2Н), 7,26 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 4,28-4,20 (м, 1Н), 4,11 (тд, У-6,8, 6,8 Гц, 1Н), 3,54-3,49 (м, 1Н), 3,38-3,30 (м, 1Н), 2,56 (т, 9У-10,9 Гц, 1Н), 2,45 (т, 9-11,2 Гц, 1Н), 2,21-2,05 (м, 2Н), 1,32 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,22 (тд, 9У-12,1, 12,1 Гц, 1Н), 1,03 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 03 (М-(ЗА,55)-1-Ів-«(дифторметил)хінолін-5-іл|-х-метилпіперидин-З-іл|-2-(1- метилпіперидин-3-ілляацетамід): з 2-(1-метилпіперидин-З-іл)уоцтової кислоти і (ЗК,55)-1-(8- (дифторметил)хінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 98,8 95, КТ-1,52 хв. МО: т/2-431,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,89 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,62 (дд, У-8,6, 1,68 Гу, 1Н), 7,98-7,84 (м, 1Н), 7,73-7,46 (м, 2Н), 7,25 (д, 9-7,8 Гу, 1Н), 4,22 (т, 9-11,4 Гу, 1Н), 3,57 (уявний д, 9У-11,6 Гц, 1Н), 3,40-3,30 (м, 1Н), 2,89-2,72 (м, 2Н), 2,50-2,41 (м, 2Н), 2,25-2,23 (м, ЗН), 2,19-1,82 (м, 6Н), 1,81-1,48 (м, 4Н), 1,22-0,87 (м, 5Н).
Сполука 307 (М-(ЗА,55)-1-Ів-«(дифторметил)хінолін-5-іл|-х-метилпіперидин-З-іл|-2-(1- метилпіролідин-З-іллуацетамід): 3 2-(1-метилпіролідин-З-іл)уоцтової кислоти і (З3К,55)-1-(8-
Зо (дифторметил)хінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 96,0 95, КТ-2,82 хв. МО: т/2-417,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,86 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,58 (дд, 9У-8,6, 1,68 Гу, 1Н), 7,96-7,41 (м, ЗН), 7,21 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,26-4,09 (м, 1Н), 3,59-3,47 (м, 1Н), 3,39-3,29 (м, 1Н), 2,80-2,73 (м, 1Н), 2,67-2,49 (м, ЗН), 2,46-2,37 (м, 2Н), 2,33-2,30 (м, ЗН), 2,28-2,17 (м, ЗН), 2,12-1,95 (м, ЗН), 1,54-1,40 (м, 1Н), 1,25 (д, 9У-1,4 Гц, 1Н), 1,11 (тд, У-12,4, 124 Гц, 1Н), 0, 99 (д, 9-6, 4 Гу, ЗН).
Сполука 311 (2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-М-((ЗА,55)-1-ІЗ-«(дифторметил)хінолін-5-іл|-5- метилпіперидин-3-іл|Іпропанамід): з 2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)/пропанової кислоти і (ЗК,55)-1- (8-(дифторметил)хінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 96,8 Фо, НТ-2,53 хв. МО: т/2-439,3 МАНІ "Н-НМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,89 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,61 (дт, 9У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,93 (дд, У-8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,85-7,53 (м, 2Н), 7,26 (дд, 9У-7,9, 2,0 Гц, 1Н), 4,27-4,18 (м, 1Н), 3,75-3,56 (м, 4Н), 3,53-3,49 (м, 1Н), 3,39-3,20 (м, 1Н), 3,10-3,00 (м, 1Н), 2,60-2,40 (м, 2Н), 2,21-2,04 (м, 2Н), 1,31-1,13 (м, 4Н), 1,03 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 313 (М-(ЗА,55)-1-Ів-«(дифторметил)хінолін-5-іл|-х-метилпіперидин-З-іл|-2-(4- гідроксипіперидин-1-іл)пропанамід): з 2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)/пропанової кислоти і (ЗК,55)- 1-(8-(дифторметил)хінолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 93,5 95, ВІ-1,51 хв.
МС: т/2-447,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,86 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,59 (дт, 3-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,95-7,44 (м, ЗН), 7,23 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,21 (д, 9У-11,8 Гу, 1Н), 3,69-3,50 (м, 2Н), 3,40-3,20 (м, 1Н), 3,01 (тт, У-3,6, 3,3 Гц, 1Н), 2,82-2,68 (м, 2Н), 2,56-2,02 (м, 6Н), 1,89-1,73 (м, 2Н), 1,58-1,45 (м, 2Н), 1,23-1,05 (м, 4Н), 1,00 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 316 (М-(ЗА,55)-1-Ів-«(дифторметил)хінолін-5-іл|-х-метилпіперидин-З-іл|-2-(1- метилпіперидин-4-іл)яацетамід): з 2-(1-метилпіперидин-4-іл)уоцтової кислоти і (ЗК,55)-1-(8- (дифторметил)хінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 98,7 906, КТ-1,02 хв. МО: т/2-431,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,86 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 9У-8,6, 1,7 Гу, 1Н), 7,94-7,43 (м, ЗН), 7,21 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,24-4,13 (м, 1Н), 3,60-3,48 (м, 1Н), 3,40-3,20 (м, 1Н), 2,95-2,91 (м, 2Н), 2,46-2,37 (м, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 2,18-2,02 (м, 6Н), 1,83-1,60 (м, ЗН), 1,37- 1,20 (м, 2Н), 1,07-1,00 (м, 1Н), 0,99 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН).
Сполука 317 (М-(ЗА,55)-1-ІЗ-«(дифторметил)хінолін-5-іл|-о-метилпіперидин-3З-іл|-3,3- дифторциклобутан-1-карбоксамід): з 3,3-дифторциклобутан-1-карбонової кислоти і (ЗЕ,55)-1-(8- (дифторметил)хінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 98,6 965, КТ-2,25 хв. МО: 60 т/2-410,2 (МАНІ "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-а, м.ч.) 5 8,93 (дд, 9У-4,5, 1,8 Гц, 1Н), 8,54 (д,
3-8,5 Гц, 1Н), 7,99-7,43 (м, ЗН), 7,12 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 5,38-5,28 (м, 1Н), 4,39-4,23 (м, 1Н), 3,68- 3,64 (м, 1Н), 3,31-3,27 (м, 1Н), 2,94-2,62 (м, 5Н), 2,49-2,29 (м, 2Н), 2,22-2,07 (м, 2Н), 1,03-0,95 (м,
АН).
Сполука 318 (М-(З3А,55)-1-І8З-(дифторметил)хіноксалін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(1- метилпіперидин-3-ілляацетамід): з 2-(1-метилпіперидин-З-іл)оцтової кислоти і (ЗК,55)-1-І|8- (дифторметил)хіноксалін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 92,0 95, КТ-2,22 хв.
МС: т/2-432,3 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 9,07-8,87 (м, 2Н), 7,94-7,54 (м,
ЗН), 7,30 (д, 9У-8,3 Гу, 1Н), 4,12-3,85 (м, ЗН), 2,69-2,40 (м, 4Н), 2,10 (с, ЗН), 2,02-1,70 (м, 4Н), 1,65-1,35 (м, ЗН), 1,16-0,98 (м, 1Н), 0,95-0,75 (м, 4Н).
Сполука 319 (М-(З3А,55)-1-І8З-(дифторметил)хіноксалін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(1- метилпіролідин-З-іллацетамід): 3 2-(1-метилпіролідин-З-іл)оцтової кислоти і (ЗК,55)-1-І8- (дифторметил)хіноксалін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 91,0 95, КТ-6,42 хв.
МС: т/2-418,3 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,95-8,85 (м, 2Н), 7,93 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,63 (т, 9У-55,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,23-3,92 (м, ЗН), 3,04-2,89 (м, 1Н), 2,85-2,40 (м, 9Н), 2,29 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,20-2,00 (м, ЗН), 1,63-1,49 (м, 1Н), 1,12-1,09 (м, 1Н), 0,97 (д, У-6,4 Гц, зн).
Сполука 323 (2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-М-(З3А,55)-1-ІвВ-(дифторметил/ухіноксалін-5-іл|-5- метилпіперидин-3-іл|Іпропанамід): з 2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)/пропанової кислоти і (ЗК,55)-1-
ІЗ-(дифторметил)хіноксалін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 94,2 95, КТ-1,25 хв.
МС: т/2-440,3 (МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0б, м.ч.) 6 8,95-8,85 (м, 2Н), 7,97 (дд, 9У-8,2, 1,5
Гц, 1ТН), 7,63 (т, У-55,9 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,27-4,13 (м, 1Н), 4,09-3,95 (м, 2Н), 3,77- 3,58 (м, 4Н), 3,11-3,01 (м, 1Н), 2,75-2,68 (м, 1Н), 2,57-2,05 (м, 1Н), 2,14-2,03 (м, 2Н), 1,31-1,13 (м,
АН), 1,01 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 325 (М-(3А,55)-1-І8З-(дифторметил)хіноксалін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(4- гідроксипіперидин-1-іл)пропанамід): з 2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)/пропанової кислоти і (ЗК,55)- 1-І(Я--дифторметил)хіноксалін-5-іл|-2-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 90,5 95, НТ-1,50 хв. МС: т/2-448,3 |МАНІ. "Н-НМР (300 МГц, СОзО0б, м.ч.) 6 8,97-8,81 (м, 2Н), 7,97 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,63 (т, У-55,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,29-3,90 (м, ЗН), 3,65-3,62 (м, 1Н), 3,17-3,09 (м, 1Н), 2,95-2,20 (м, 6Н), 2,19-1,79 (м, 4Н), 1,70-1,50 (м, 2Н), 1,31-1,11 (м, 4Н), 1,02 (д, У-6,3 Гц,
Коо) зн).
Сполука 328 (М-(З3А,55)-1-І8З-(дифторметил)хіноксалін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(1- метилпіперидин-4-іл)яацетамід): з 2-(1-метилпіперидин-4-іл)оцтової кислоти і (ЗК,55)-1-І|8- (дифторметил)хіноксалін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 90,4 965, НТ-1,31 хв.
МС: т/2-432,3 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,95-8,81 (м, 2Н), 7,97 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,64 (т, 9У-55,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 4,29-3,95 (м, ЗН), 2,97-2,94 (м, 2Н), 2,66-2,46 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,24-2,03 (м, 6Н), 1,90-1,70 (м, ЗН), 1,40-1,36 (м, 2Н), 1,14 (тд, У-12,2, 12,2 Гу, 1Н), 1,01 (дд, 9-64, 2,3 Гц, ЗН).
Сполука 329 (М-(3А,55)-1-І8В--дифторметил)хіноксалін-5-іл|-о-метилпіперидин-3-іл|-3,3- дифторциклобутан-1-карбоксамід): з 3,3-дифторциклобутан-1-карбонової кислоти і (3К,55)-1-|8- (дифторметил)хіноксалін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 91,2 95, КТ-2,91 хв.
МС: т/2-411,2 |МНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,98-8,85 (м, 2Н), 7,99 (дд, уУ-8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,65 (т, У-55,6 Гц, 1Н), 7,36 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,28-4,11 (м, 2Н), 4,06-3,98 (м, 1Н), 2,97-2,46 (м, 7Н), 2,15-2,07 (м, 2Н), 1,15 (тд, 9У-12,2, 12,2 Гц, 1Н), 1,02 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 62. Синтез сполуки 206 ((З3К,55)-1-І8-(дифторметил)хінолін-5-іл|-М-(2-метоксіетил)- бБ-метилпіперидин-3-амін) ери 7
М шо й зер -- й вро Е 3
Шк ее ная пет тнтутч нин нечететт нн й ї Ї і КОС, Меси. :
Ку ай ЖГО хх я ру ще ще
ОТ ее я че сСповів М Ї
ЕСЕ
(3А8,55)-1-І8З--(дифторметил)/ухінолін-5-іл|-М-(2-метоксіетил)-о--метилпіперидин-3-амін. (3А,55)- 1-І(8--дифторметил)хінолін-5-іл|-М-(2-метоксіетил)-5-метилпіперидин-3-амін одержували з 1-
бром-2-метоксіетану і /(ЗК,55)-1-(8-(дифторметил)хінолін-5-іл)-о-метилпіперидин-З-аміну з використанням Способу М. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Зпівй КРІ8В ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНгО), 35-65 95 градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. (З3К,55)-1-
ІЗ-(дифторметил)хінолін-5-іл|-М-(2-метоксіетил)-5-метилпіперидин-3-амін одержували у вигляді жовтої твердої речовини (11 мг, 24 95). Сполука 206: ВЕРХ: чистота 96,4 95, КТ-1,41 хв. МС: т/2-350,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,85 (дд, 9-42, 1,8 Гц, 1Н), 8,51 (дд, У-8,6, 1,68 Гу, 1Н), 7,95-7,85 (м, 1Н), 7,82-7,43 (м, 2Н), 7,22 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 3,61-3,43 (м, ЗН), 3,35-3,25 (м, 4Н), 3,10-2,98 (м, 1Н), 2,93-2,72 (м, 2Н), 2,50-2,30 (м, 2Н), 2,23-1,96 (м, 2Н), 1,02-0,83 (м, 4Н).
Приклад 63. Синтез сполуки 207 і сполуки 208 (К)-2-аміно-М-(38,55)-1-(8- (дифторметил)хінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл)-3,3,3-трифторпропанамід і (5)-2-аміно-М-
КЗА,55)-1-І8З-(дифторметил)хінолін-5-іл|-Х-метилпіперидин-3-іл|-3,3,3-трифторпропанамід) но Че но 5
М атунй т о зт вто р вс ная -е ет м і у за ск м - у тм шт гу де» пен У пору й пеуви в МАТ, СНБА, ОО з ї М з
Ше ну Ще ГНЕ. Ку -о Ку, як й ту Бу кімн. дими: 10 хощЬ щи ї М 1 шк Сеосїб 5 руд Муз о (8)-2-аміно-М-(3А8,55)-1-(8-(дифторметил)хінолін-5-іл)-о-метилпіперидин-3-іл)-3,3,3- трифторпропанамід і (5)-2-аміно-М-(З3А,55)-1-І8В-«дифторметил/ухінолін-5-іл|-5-метилпіперидин-
З-іл|-3,3,3-трифторпропанамід. 2-Аміно-М-(ЗА,55)-1-Ів-«(дифторметил)-хінолін-5-іл|-5- метилпіперидин-3-ілІ|-3,3,3-трифторпропанамід одержували З (ЗК,55)-1-(8- (дифторметил)хінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-аміну і 2-аміно-3,3,3-трифторпропанової кислоти з використанням Способу у). Два діастереоізомери розділяли препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Зпівій КР18 ОВО-колонка, 19х150 мм, 10 мкм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 906 МНзНегО), 53-55 95 градієнт за 12 хв.; детектор УФ 254 нм.
Ізомер 1: (11 мг, 16 95, біла тверда речовина) ВЕРХ: чистота 98,5 95, КТ-1,88 хв. МС: т/2-417,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 5 8,87 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,58 (дд, У-8,6, 1,68 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,87-7,44 (м, 2Н), 7,22 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,30-4,18 (м, 1Н), 3,89 (дт, 9-7,7, 7,7 Гц, 1Н), 3,58-3,47 (м, 1Н), 3,39-3,28 (м, 1Н), 2,55-2,35 (м, 2Н), 2,3,9-2,08 (м, 2Н), 1,29-1,05 (м, 1Н), 1,00 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Ізомер 2: (13 мг, 1995, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 93,8 95, КТ-3,84 хв. МС:
Зо т/2-4171 (МАНІ 7. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,87 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,58 (дд, 9У-8,6, 1,68 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,87-7,44 (м, 2Н), 7,22 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,30-4,18 (м, 1Н), 3,89 (дт, 9-7,7, 7,7 Гц, 1Н), 3,58-3,47 (м, 1Н), 3,39-3,28 (м, 1Н), 2,55-2,35 (м, 2Н), 2,3,9-2,08 (м, 2Н), 1,29-1,05 (м, 1Н), 1,00 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Приклад 64. Синтез сполуки 210 (8-(58)-5-аміно-3,3-диметилпіперидин-1 -іліхіноксалін-5- карбонітрилу гідрохлорид)
нич МВ до муку ру пен иннннюх Кошик
Ше тож зе Єрушлюнян З Ге то ДАК пн даонми тя м ом ШО бЕЦ. дб пу ех наз. щи Не п. лм. х А ОТО
ФО; че їх
Ме В. Аваю ме м п, т майну. дО Й З пеню ЕЙ Хі, ? нн кі і и п а чу, р
МИМО НЕ, З-і 0 кномастня. (1 т тн, КЕН, рай ОО КНВос
ЗО род У «ТВ, нах о кряж. я. бо, ом, й . Ж.
Ма. ТЕ я ВишМмо - веКОМ. КО дю фео ть, Ж овавня дю А 1. спи пе щи
І оси чи фо МКУ, шен у ОМ М. ЩенМ о ох
Її р р. Ше зе я "во: -к т не» ше ! і У й й й Беж ЦЕ:
Кей цк МАЕ. беж... 1 ОБХЩ я ще
Бу Ї Ї см се 1,5-Диметил-(28)-2-амінопентандіоат. При 0 "С до розчину (2К)-2-амінопентандіової кислоти (19,00 г, 129,14 ммоль) у метанолі (400 мл) додавали тіонілхлорид (60,95 г, 512,33 ммоль) по краплях протягом 20 хвилин. Одержаний розчин потім перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли за допомогою ЮСМ (500 мл) і значення рН суміші доводили до 8 насиченим розчином бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (3х300 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 1,5- диметил-(2Н8)-2-амінопентандіоату у вигляді жовтого масла (19,80 г, 88 90). МС: т/2-176,0
ІМ-АНІ.. 1,5-Диметил-(28)-2-(Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно|-пентандіоат. До розчину 1,5-диметил- (28)-2-амінопентандіоату (19,80 г, 119,30 ммоль) у діоксані (200 мл) додавали 4- диметиламінопіридин (291 мг, 2,38 ммоль), (Вос)2О (29,93 г, 137,16 ммоль) і воду (200 мл) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (100 мл).
Одержану суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (3х200 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»25О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ОСМ у гексані (0-30 90 градієнт), З одержанням 1,5-диметил-(218)-2-|(трет- бутокси)карбонілІіаміно|пентандіоату у вигляді безбарвного масла (23,75 г, 72 965). МС: т/2-276,1
ІМНІ. 1,5-Диметил-(28)-2-(Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно|-4-метилпентандіоат. При -78"7С до розчину 1,5-диметил-(2Н)-2-І(трет-бутокси)карбоніл|іаміно|пентандіоату (3,80 г, 13,80 ммоль) в
ТНЕ (40 мл) додавали розчин ГІНМО5 (1М в ТНЕ, 29 мл, 28,98 ммоль) по краплях протягом 5 хвилин. Одержану суміш перемішували при -78 "С протягом 1 години й потім повільно додавали
Ме! (3,13 г, 22,13 ммоль). Одержаний розчин перемішували ще протягом 4,5 години при -78 "С.
Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання розчину хлористого водню (1М, 40
Зо мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕАс у гексані (0-10 95 градієнт), з одержанням 1,5-диметил-(2Н)-2-(Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно|-4- метилпентандіоату у вигляді білої твердої речовини (3,33 г, 83 95). МС: т/2-290,1 (МАНІ. 1,5-Диметил-(4Н)-4-(Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно|-2,2-диметилпентандіоат. При -78"7С розчин КНМО5З в ТНЕ (1М, 152 мл, 152 ммоль) додавали до ТНЕ (150 мл), потім додавали розчин 1,5-диметил-(2Н)-2-І(трет-бутокси)карбоніл|аміно|-4-метилпентандіоату (3,52 г, 12,66 ммоль) у тетрагідрофурані (50 мл) по краплях протягом 5 хвилин. Одержаний розчин перемішували протягом 0,5 години при -78 "С і потім повільно додавали Меї (1079 г, 76 ммоль).
Одержаний розчин потім перемішували ще протягом 1 години при -7 8 "С. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання насиченого розчину МНАСІ (100 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг50»х. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕТАс у гексані (0-5 90 градієнт), з одержанням //- 1,5-диметил-(4Н)-4-ІКтрет-бутокси)карбоніліаміно|-2,2-диметилпентандіоату У вигляді ясно-жовтої твердої речовини (2,00 г, 52 95). МС: т/2-304,1 МАНІ».
Трет-бутил-М-К(28)-1,5-дигідрокси-4,4-диметилпентан-2-іл|Ісчарбамат. При 0"С до розчину 1,5-диметил-(4Н)-4-І(трет-бутокси)карбоніл|іаміно|-2,2-диметилпентандіоату (1,44 г, 4,75 ммоль) в ЕЮН (18 мл) додавали ТНЕ (18 мл) і Сасі» (2,19 г, 19,77 ммоль). Потім додавали порціями
МавВна (1,56 г, 41,18 ммоль) протягом 20 хвилин при 0 "С. Одержану суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання розчину МагСОз (10 95, 50 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над
Маг5О.. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням трет-бутил-М-(2А)-1,5- дигідрокси-4,4-диметилпентан-2-ілікарбамату у вигляді безбарвного масла (1,42 г, неочищений продукт). МС: т/2-248,1 МАНІ".
Трет-бутил-М-(28)-1,5-біс(метансульфонілокси)-4,4-диметилпентан-2-іл|карбамат. При 0" до розчину трет-бутил-М-(28)-1,5-дигідрокси-4,4-диметилпентан-2-іл|карбамату (1,42 г, неочищений) в ОСМ (50 мл) додавали ТЕА (2,32 г, 22,91 ммоль), потім додавали М5СЇ (5,70 г, 49,76 ммоль) по краплях протягом 10 хвилин. Одержаний розчин потім перемішували протягом 2 годин при 0 "С. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (20 мл).
Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х60 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску
З одержанням трет-бутил-М-(28)-1,5-біс(метансульфонілокси)-4,4-диметилпентан-2- іл|карбамату у вигляді безбарвного масла (2,60 г, неочищений продукт). МС: т/2-426,1 МАНІ".
Трет-бутил-М-(38)-1-бензил-5,5-диметилпіперидин-3-ілІікарбамат. При кімнатній температурі трет-бутил-М-(2А8)-1,5-біс(метансульфонілокси)-4,4-диметилпентан-2-ілікарбамат (2,60 г, неочищений) додавали до фенілметанаміну (20 мл). Одержаний розчин потім перемішували протягом 16 годин при 70 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й залишок очищали Ффлеш- хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАс у гексані (0-3 9о градієнт), з одержанням трет- бутил-М-(ЗА)-1-бензил-5,5-диметилпіперидин-3-ілікарбамату у вигляді безбарвного масла (740 мг, 49 9о для З стадій). МС: пт/2-319,2 МАНІ".
Трет-бутил-М-(38)-5,5-диметилпіперидин-З-ілікарбамат. В З30-мл реакторі високого тиску трет-бутил-М-((ЗА)-1-бензил-5,5-диметилпіперидин-З-іл|ларбамат (666 мг, 2,09 ммоль) і
РА(ОН) ІС (200 мг, 1,42 ммоль) змішували в метанолі (5 мл, 123,49 ммоль, 291,31 екв.) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реактор вакуумували й продували воднем. Реакційну суміш потім гідрували протягом 25 годин при 75 "С під тиском водню 15 атм. Коли реакція була завершена, реакційну суміш фільтрували через шар целіту й фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням трет-бутил-М-|((ЗА)-5,5-диметилпіперидин-З3-ілІікарбамату у вигляді безбарвного масла (560 мг, неочищений продукт). МС: т/2-229,0 МАНІ".
Трет-бутил-М-(З3ВА)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-диметилпіперидин-3-ілІкарбамат. До розчину трет-бутил-М-((ЗА)-5,5-диметилпіперидин-3-ілікарбамату (560 мг, неочищений) в ОМЕ (5 мл) додавали 8-бромхіноксалін-о-карбонітрил (766 мг, 3,27 ммоль) і БІЕА (904 мг, 7,00 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин потім перемішували протягом 16 годин при 130 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш гасили шляхом додавання води (30 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕфОАс у огексані (0-1495 градієнт), з одержанням трет-бутил-М-|((ЗА)-1-(8- ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-диметилпіперидин-З-іл|ікарбамату у вигляді жовтої твердої речовини (477 мг, 60 95 для 2 стадій). МС: пт/7-382,0 МАНІ". 8-К5А)-5-аміно-3,3-диметилпіперидин- 1-ілхіноксалін-5-карбонітрилу гідрохлорид. До розчину трет-бутил-М-((З3А)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-диметилпіперидин-3-ілікарбамату (439 мг, 1,15 ммоль) в МеонН (5 мл) додавали розчин НСІ у діоксані (4АМ, 5 мл) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. 60 Коли реакція була завершена, одержану суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням 8-((5А)-5-аміно-3,3-диметилпіперидин-1-іліхіноксалін-5-карбонітрилу гідрохлориду у вигляді жовтої твердої речовини (450 мг, неочищений продукт). МС: т/2-282,2 МАНІ".
Сполука 210: МС: т/2-2821 МАНІ".
Приклад 65. Синтез сполук 211 ї 212 ((Н)-2-аміно-М-(В)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5- диметилпіперидин-3-іл)-3,3,3-трифторпропанамід і (5)-2-аміно-М-((В)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)- 5,5-диметилпіперидин-3-іл)-3,3,3-трифторпропанамід)
МВ ще мне
Хдтчок, нос ви Ок рр Око, ще Ов, Бе Доеен ша: щщ | ШМК. Щі | І шк кім. КУ ДОХЕ, пу зе дуть ік КИМ. ЖЕК З ПО, Х дво | | буяє Ки спосіб З пк посів 5 см ве івхящ їжею 5 (Н)-2-аміно-М-((В)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-диметилпіперидин-3-іл)-3,3,3- трифторпропанамід і (5)-2-аміно-М-((Н)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-диметилпіперидин-3-іл)- 3,3,3-трифторпропанамід. 2-Аміно-М-((Н)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-диметилпіперидин-З-іл)- 3,3,3-трифторпропанамід одержували з (К)-8-(5-аміно-3,-диметилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5- карбонітрилу і 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3,3,3-трифторпропанової кислоти з використанням
Способу У і 6. Два діастереоїзомери розділяли препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 19х150 мм, 10 мкм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНго), 40-70 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм.
Ізомер 1: (19 мг, 14 95 для 2 стадій, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 93,0 95 -,
КТ-2,39 хв. МС: т/2-407,2 |МАНГ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0б, м.ч.) 5 9,01-8,91 (м, 2Н), 8,13 (д, 98,4 ГЦ, 1Н), 7,31 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,50-4,38 (м, 1Н), 4,24 (дд, 9У-12,1, 4,1 Гу, 1Н), 4,01-3,90 (м, 2Н), 3,00-2,84 (м, 2Н), 1,86-1,70 (м, 1Н), 1,58-1,48 (м, 1Н), 1,12 (с, ЗН), 1,08 (м, ЗН).
Ізомер 2: (17 мг, 12 95 для 2 стадій, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 93,7 95, НТ-2,46 хв. МС: т/2-407,2 (МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 69,01-8,91 (м, 2Н), 8,13 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9-84 Гц, 1Н), 4,50-4,38 (м, 1Н), 4,24 (дд, У-121, 4,1 Гц, 1Н), 4,01-3,90 (м, 2Н), 3,00- 2,84 (м, 2Н), 1,86-1,70 (м, 1Н), 1,58-1,48 (м, 1Н), 1,12 (с, ЗН), 1,08 (м, ЗН).
Приклад 66. Синтез сполуки 213 (2к)-М-(ЗА)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5- диметилпіперидин-3-іл|-2-гідрокси-3-метилбутанамід) б дит; що Окутчон
Ся в Хо йін
З ун: Щі і :
ГГ те МАТИ, МГА, й зу Щ СЕ, й си Мо чу й ем МажЖМм. ЗУШМЕМ.У ДОД ї й ян г ве ставах м
Коо) (28)-М-(ЗА)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-диметилпіперидин-З-іл|-2-гідрокси-3- метилбутанамід. (2Н8)-М-(З3А)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-диметилпіперидин-З-ілІ-2-гідрокси-3- метилбутанамід одержували з (2К)-2-гідрокси-З3-метилбутанової кислоти і (К)-8-(5-аміно-3,3- диметилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу з використанням Способу 5. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО- колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНгО), 35-65 95 градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. (2К)-М-(З3Н)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5- диметилпіперидин-3-іл|-2-гідрокси-3-метилбутанамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (18 мг, 33 Об).
Сполука 213: ВЕРХ: чистота 97,2 95, КТ-2,51 хв. МС: т/2-382,3 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 5 8,94 (дд, У-8,7, 1,8 Гц, 2Н), 8,11 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 4,44-4,33 (м, 1Н), 4,01 (дд, У-12,0, 4,0 Гц, 1Н), 3,91 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 3,79 (д, 9У-12,1 Гц, 1Н), 3,22-3,15 (м,
1Н), 3,03 (д, 9У-12,1 Гу, 1Н), 2,22-2,10 (м, 1Н), 1,82-1,61 (м, 2Н), 1,16-1,00 (м, 9Н), 0,90 (д, 9У-6,8
Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 214 (М-(ЗНА)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-диметилпіперидин-3-іл|-2-(морфолін-4- іл)ацетамід): З 8-К58)-5-аміно-3,3-диметилпіперидин-1-іл|хіноксалін-о-карбонітрилу гідрохлориду і 2-(морфолін-4-іл)уоцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 97,0 95, КТ-1,87 хв. МС: т/2-409,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,92 (д, У-15,0 Гц, 2Н), 8,09 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,28 (д, У-6,3 Гц, 1Н), 4,49-4,35 (м, 1Н), 4,16-4,07 (м, 1Н), 3,90 (д, У-12,3 Гц, 1Н), 3,77-3,63 (м,
АН), 3,17-2,95 (м, 4Н), 2,60-2,52 (м, 4Н), 1,83-1,74 (м, 1Н), 1,62-1,51 (м, 1Н), 1,15-1,05 (м, 6Н).
Сполука 215 (М-КЗА)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-диметилпіперидин-3-іл|-3,3- диметилбутанамід): з 3,3-диметилбутанової кислоти і (К)-8-(5-аміно-3,3-диметилпіперидин- 1- іл)ухіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 99,2 95, КТ-4,17 хв. МС: т/2-380,1 (МАНІ я. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб0, м.ч.) 6 8,95-8,85 (м, 2Н), 8,10 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,48-4,36 (м, 1Н), 4,36-4,26 (м, 1Н), 4,11 (д, 9У-12,6 Гц, 1Н), 2,90 (д, 9У-12,4 Гц, 1Н), 2,80-2,68 (м, 1Н), 2,12 (с, 2Н), 1,85-1,75 (м, 1Н), 1,44 (т, У-12,3 Гц, 1Н), 1,13 (с, ЗН), 1,04 (с, 9Н), 1, 02 (с, ЗН).
Сполука 217 (М-КЗА)-1-(8-ціаноххноксалін-5-іл)-5,5-диметилпіперидин-З-іл|-2- (диметиламіно)ацетамід): з 2-(диметиламіно)оцтової кислоти і (К)-8-(5-аміно-3,3- диметилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5--карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 97,995, КТ-2,95 хв. МС: т/2-367,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,12-8,04 (м, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 4,46-4,33 (м, 1Н), 4,11 (дд, У-11,6,4,1 Гу, 1Н), 3,91 (д, 9У-12,2 Гц, 1Н), 3,11-2,92 (м, 4Н), 2,34 (с, 6Н), 1,78 (дд, У-12,9, 4,3 Гц, 1Н), 1,58 (дд, у-12,8, 10,5 Гц, 1Н), 1,12 (с, ЗН), 1,07 (с, ЗН).
Сполука 218 (М-КЗА)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-диметилпіперидин-зЗ-іл|-2- гідроксіацетамід): з 2-гідроксіацетаміду і (К)-8-(5-аміно-3,3-диметилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5- карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 99,6 95, КТ-2,18 хв. МС: т/2-340,1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,11 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,44-4,33 (м, 1Н), 4,10-3,92 (м, ЗН), 3,78 (д, 9У-12,1 Гц, 1Н), 3,24 (дд, У-12,2, 8,5 Гц, 1Н), 3,03 (д, 9У-12,1 Гу, 1Н), 1,81-1,67 (м, 2Н), 1,12 і 1,09 (с, 6Н).
Сполука 220 (М-(ЗА)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-диметилпіперидин-3-іл|-3,3,3- трифторпропанамід): з 3,3,3-трифторпропанової кислоти і (К)-8-(5-аміно-3, З-диметилпіперидин-
Зо 1-іл)ухіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 96,0 95, КЕТ-2,62 хв. МС: т/2-392,2 |МаНІ х. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,11 (дд, 9-84, 1,5 Гу, 1Н), 7,30 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 4,51-4,30 (м, 2Н), 4,13-3,99 (м, 1Н), 3,32-3,16 (м, 2Н), 2,94 (д, 9У-12,3 Гц, 1Н), 2,82 (т, 9У-11,9
Гц, 1Н), 1,90-1,81 (м, 1Н), 1,47 (т, У-12,2 Гц, 1Н), 1,15 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН).
Приклад 67. Синтез сполуки 216 (8-(58)-5-(2-метоксіетил)аміно|-3,3-диметилпіперидин- 1- іл)хіноксалін-5-карбонітрил)
ХІН т
І я ушию МН г у М ох КС ШМК, ШИ ї Я МО, Колух - Мо я
Ще. Фе
СМ вс о М Ї
Спосіб М СМ 8-(58)-5-(2-метоксіетил)аміно|-3,3-диметилпіперидин- 1-іл)хіноксалін-5-карбонітрил. 8-((5В)- 5-К2-метоксіетил)аміно|-3,3-диметилпіперидин-1-іліхіноксалін-5-карбонітрил одержували з 3,3- диметилбутанової кислоти і (К)-8-(5-аміно-3,3-диметилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу з використанням Способу М. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНгО), 35-65 95 градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. 8-(5Н8)-5-
К2-метоксіетил)аміно|-3,3-диметилпіперидин-1-іл|хіноксалін-о-карбонітрил одержували у вигляді жовтого масла (13 мг, 11 Об).
Сполука 216: ВЕРХ: чистота 95,0 95, КТ-2,30 хв. МС: т/2-340,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,96-8,86 (м, 2Н), 8,09 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,61-4,52 (м, 1Н),
3,93-3,85 (м, 1Н), 3,63-3,51 (м, 2Н), 3,40 (с, ЗН), 3,37-3,30 (м, 1Н), 2,98-2,91 (м, 2Н), 2,86 (д,
У-12,1 Гц, 1), 2,62 (т, 9-11,2 Гц, 1Н), 1,96-1,87 (м, 1Н), 1,33-1,20 (м, 1Н), 1,12 (с, ЗН), 1,06 (с, зн).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 219 (8-К5А)-3,3-диметил-5-|(1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)ламіно|піперидин- 1- іл)хіноксалін-5-карбонітрил): з 2-гідроксіацетаміду і (К)-8-(5-аміно-3,3-диметилпіперидин- 1- іл)ухіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 96,3 95, КТ-2,46 хв. МС: т/2-379,2 МАНІ. "Н-НМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,05 (дд, 9У-8,3, 0,9 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 9У-8,5, 21 Гу, 1Н), 4,59 (шир.с, 1Н), 3,95-3,81 (м, 1Н), 3,70 (т, 9У-8,7 Гц, 1Н), 3,48-3,35 (м, ЗН), 2,89-2,80 (м, 4Н), 10. 2,67-2,48 (м, 2Н), 1,97-1,76 (м, 2Н), 1,31-1,18 (м, 1Н), 1,11 і 1,06 (с, 6Н).
Приклад 68. Синтез сполуки 221 (цис-8-ІЗ-К(2-метоксієтил)аміно|-5- (трифторметил)піперидин-1-іліхіноксалін-о-карбонітрил)
КУ ек НУ щк З
У ій Т х Е брутто тЖ соя М ще то Ж яви а чи: ше ке ОН шк щі я - ВИ, УОТКМ ці ії і
Не ем
Спесій В Щ
Цис-8-І3-К2-метоксіетил)аміно|-5-«(трифторметил)піперидин-1-іл)хіноксалін-о-карбонітрил.
Цис-8-І3-К2-метоксіетил)аміно|-5-«(трифторметил)піперидин-1-іл)хіноксалін-о-карбонітрил одержували З 1-бром-2-метоксіетану (| цис-8-(3-аміно-5-(трифторметил)піперидин-1- іл)ухіноксалін-5-карбонітрилу з використанням Способу М. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзіНгО), 37-57 95 градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. Цис-8-ІЗ3-К2-метоксіетил)аміно|-5-«"трифторметил)-піперидин- 1- іл)хіноксалін-5-карбонітрил одержували у вигляді жовтої твердої речовини (30 мг, 27 95).
Сполука 221: ВЕРХ: чистота 99,2 95, ЕТ-1,37 хв. МС: т/27-380,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,13 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,50-4,33 (м, 2Н), 3,59-3,47 (м, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 3,13-2,79 (м, 5Н), 2,76-2,66 (м, 1Н), 2,45-2,37 (м, 1Н), 1,43 (тд,
У-12,1,121 Гу, 1Н).
Приклад 69. Синтез сполуки 224, сполуки 225, сполуки 226 і сполуки 227 (8-(38,55)-3-((А)- 1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)аміно)-5-(трифторметил)піперидин-1-іл)хіноксалін-о-карбонітрил,
Зо 8-(38,55)-3-((5)-1-метил-2-оксопіролідин-3-іллуаміно)-5-(трифторметил)піперидин- 1- іл)ухіноксалін-5-карбонітрил, 8-((35,58)-3-((А)-1-метил-2-оксопіролідин-З-іл)аміно)-5- (трифторметил)піперидин-1-іл)хіноксалін-о-карбонітрил і 8-((35,58)-3-((5)-1-метил-2- оксопіролідин-3-іл)іаміно)-5-(трифторметил)піперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрил)
Кути І Кишинів щі КМ, А ЩІ БАН шов Б пет А. й
ОМ бдовіб 16 000їж ям ск ше: пи суми і іа я Кк Я ідюве З
Спосіб 16 8-(38,55)-3-((А)-1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)аміно)-5-(трифторметил)піперидин- 1- іл)ухіноксалін-5-карбонітрил, 8-(38,55)-3-((5)-1-метил-2-оксопіролідин-З-іл)аміно)-5- (трифторметил)піперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрил, 8-(35,58)-3-((А)-1-метил-2- оксопіролідин-3-іл)іаміно)-5-(трифторметил)піперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрил і 8-((35,58)- 3-((5)-1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)уаміно)-5-(трифторметил)піперидин-1-іл)хіноксалін-5- карбонітрил. До розчину цис-8-ІЗ-аміно-5-«трифторметил)піперидин-1-іл)хіноксалін-5- карбонітрилу (228 мг, 0,71 ммоль) у тетрагідрофурані (2 мл) додавали ТЕА (359,03 мг, 3,55 ммоль), КІ (353,39 мг, 2,13 ммоль), З-бром-1-метилпіролідин-2-он (377,73 мг, 2,12 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 2 днів при 100 "С. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (15 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг250»5. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х15 0 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНгО), 35-65 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. Потім чотири енантіомери цис-8-(3-(1-метил-2-оксопіролідин-3- іламіно)-5-«(трифторметил)піперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу одержували шляхом розділення методом хіральної препаративної ВЕРХ при наступних умовах: колонка СНІКАГ
АРН, 0,46х15 см, 5 мкм; рухома фаза: ЕН (0,1 95 ОЕА) у гексані, 50 95 ізократичний протягом 20 хв.; детектор УФ 254 нм. Чотири продукти були розділені й одержані.
Ізомер 1: (25 мг, 8965, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 98,4 95, КТ-0,90 хв. МС: т/2-419,2 |МаАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0б, м.ч.) 5 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,15 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 4,56-4,46 (м, 1Н), 4,43-4,33 (м, 1Н), 3,71 (т, У-8,7 Гц, 1Н), 3,48-3,34 (м, 2Н), 3,32- 3,25 (м, 1Н), 3,09-2,82 (м, 5Н), 2,77 (дд, У-11,9, 10,6 Гц, 1Н), 2,55-2,39 (м, 2Н), 1,93-1,78 (м, 1Н), 1,47 (кв., У-12,1 Гу, 1Н).
Ізомер 2: (25 мг, 8965, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 97,4 95, КТ-1,17 хв. МС: т/2-407,2 (МАНІ у. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-й, м.ч.) 6 8,99 (д, У-1,7 Гц, 1Н), 8,85 (д, 9У-1,8
Гу, 1Н), 8,03 (д, 9-8,1 Гу, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 4,56-4,42 (м, 1Н), 4,38-4,30 (м, 1Н), 4,22-4,06 (м, 1Н), 3,82-3,68 (м, 1Н), 3,60-3,20 (м, ЗН), 3,10-2,40 (м, 8Н), 2,15-1,82 (м, 1Н), 1,30-1,20 (с, 1Н).
Ізомер 3: (25 мг, 8965, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 97,1 95, КТ-0,90 хв. МС: т/2-419,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,99-8,82 (м, 2Н), 8,13 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 4,49-4 43(м, 2Н), 3,77-3,63 (т 1Н), 3,49-3,34 (м, 2Н), 3,29-3,01 (м, 1Н), 3,07-2,80 (м, 5Н), 2,79-2,67 (м, 1Н), 2,56-2,36 (м, 2Н), 1,93-1,81 (м, 1Н), 1,55-1,41 (м, 1Н).
Ізомер 4: (25 мг, 8965, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 93,9 95, КТ-0,90 хв. МС: т/2-419,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0б, м.ч.) 5 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,15 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,56-4,46 (м, 1Н), 4,43-4,33 (м, 1Н), 3,71 (т, 9У-8,7 Гц, 1Н), 3,48-3,34 (м, 2Н), 3,32-3,25 (м, 1Н), 3,09-2,82 (м, 5Н), 2,77 (дд, 9У-11,9, 10,6 Гу, 1Н), 2,55-2,39 (м, 2Н), 1,93-1,78 (м,
Зо 1Н), 1,47 (кв., У-12,1 Гу, 1Н).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 237 і сполука 238 ((К)-1-метил-3-((З3А,55)-5-метил-1-(8-«трифторметил)хінолін-5- іл)упіперидин-3-іл)іаміно)піролідин-2-он і (5)-1-метил-3-((ЗА,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)- хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-іліаміно|піролідин-2-он): з (ЗК,55)-5-метил-1-ІЗ-«трифторметил)хінолін-
Б-іл|Іпіперидин-3-аміну і 3-бром-1-метилпіролідин-2-ону. Ізомер 1: (14 мг, 11 95, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 97,0 95, ЕТ-1,69 хв. МС: т/2-407,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,92 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,59 (дд, уУ-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,02 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 3-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 3,73-3,59 (м, 2Н), 3,43-3,24 (м, 4Н), 2,85 (с, ЗН), 2,54- 2,36 (м, ЗН), 2,28-2,18 (м, 1Н), 2,15-2,07 (м, 1Н), 1,89-1,79 (м, 1Н), 1,07-0,92 (м, 4Н). Ізомер 2: (11 мг, 9 95, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 98,7 95, КТ-1,46 хв. МС: т/2-407,2 (МАНІ. "Н-
ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,92 (дд, 9-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,59 (дд, у-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,02 (д, 928,0 Гц, 1Н), 7,60 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 3,73-3,59 (м, 2Н), 3,43-3,24 (м,
АН), 2,85 (с, ЗН), 2,54-2,36 (м, ЗН), 2,28-2,18 (м, 1Н), 2,15-2,07 (м, 1Н), 1,89-1,79 (м, 1Н), 1,07-0,92 (м, 4Н).
Приклад 70. Синтез сполуки 231 (8-(3Н8,55)-3-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)аміно|-5- метилпіперидин-1-іл)|хіноксалін-5-карбонітрил) в і: х с
Зате Ма Си МЕ ом» рон ще т скит ММ Ша т Верх ше МА, ще м ак мае. Мем, М ТЕ ТЕС, З со ее ї м ЗО, х обіди п йо:
Щі йй | й а я ще стенів мо СМОТІ Спосіб 17 ще с Ш
Метил-2-(З3Н,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-ілу-х-метилпіперидин-3-іламіно)-2-метилпропаноат.
Метил-2-(З3Н,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-ілу-5-метилпіперидин-3-іламіно)-2-метилпропаноат одержували з метил-2-бром-2-метилпропанової кислоти і 8-(З3А8,55)-3-аміно-о--метилпіперидин-
1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу з використанням Способу М. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою Меон в ОСМ (0-5 9о градієнт), з одержанням метил-2-((ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|Ііаміно|---метилпропаноату у вигляді жовтої твердої речовини (190 мг, 61 95). МС: т/2-368,2 МАНІ".
Спосіб 17 8-(ЗА,55)-3-(1-гідрокси-2-мео!илпропан-2-іл)аміно|-5-метилпіперидин-1-ілІхіноксалін-5- карбонітрил. При 0 "С до розчину метил-2-|(З3В)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)/піперидин-3-іл|аміно|- 2-метилпропаноату (143 мг, 0,40 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл) повільно додавали ГіАІНа (14 мг, 0,37 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 0,5 години при 0 "С. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (10 мл). Одержану суміш екстрагували за допомогою ОСМ (3х20 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде ЗпівіЯй КР1І8 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНгО), 32-35 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. 8-(3Н8,55)-3-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-ілламіно|-5-метилпіперидин- 1- іл)хіноксалін-5-карбонітрил одержували у вигляді жовтої твердої речовини (15 мг, 11 95).
Сполука 231: ВЕРХ: чистота 98,9 95, КТ-0,5 6 хв. МС: т/2-340,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,94 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,87 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,10 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, 9У-8,4
Гц, 1Н), 4,60-4,50 (м, 1Н), 3,99-3,90 (м, 1Н), 3,48 (д, У-10,8 Гц, 1Н), 3,40 (д, 9У-10,8 Гц, 1Н), 3,23- 3,11 (м, 1Н), 2,64-2,52 (м, 2Н), 2,14-1,97 (м, 2Н), 1,21-1,01 (м, ТОН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 242 (2-метил-2-((ЗА,55)-5-метил-1-І8-«(трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3- іл|Іаміно|Іпропан-1-ол): З 2-(морфолін-4-іл)оцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1-І8- (трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-З-аміну. ВЕРХ: чистота 99,6 95, КТ-1,54 хв. МО: т/2-382,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,89 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,57 (дд, 9У-8,6, 1,7 Гу, 1Н), 7,99 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,55 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,17 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 3,50-3,21 (м,
АН), 3,20-3,10 (м, 1Н), 2,47-2,32 (м, 2Н), 2,17-2,01 (м, 2Н), 1,07 (д, 9-9, 0 Гц, 6Н), 0,99-0,95 (м,
АН).
Сполука 252 (2-метил-2-((ЗА,55)-5-метил-1-І8-«(трифторметил)хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3-
Зо іл|Іаміно|пропан-1-ол): З 2-(морфолін-4-іл)оцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1-(8- (трифторметил)хіноксалін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 99,195, КТ-1,27 хв. МС: т/2-383,1 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 6 9,16-8,86 (м, 2Н), 8,05 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 4,70-4,47 (м, 1Н), 4,23 (д, 9У-11,8 Гц, 1Н), 3,88 (дд, 9У-11,6, 3,8 Гц, 1Н), 3,49- 3,10 (м, 5Н), 3,09-2,89 (м, 1Н), 2,50-2,35 (м, ЗН), 2,03-1,87 (м, 2Н), 1,15-0,80 (м, 7Н).
Приклад 71. Синтез сполуки 249 (М-(З3В,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хіноксалін-5- іл|піперидин-З-іл|-2-(морфолін-4-іл)лацетамід)
ІЗ Же ри А ше МК ях чне Її ї іх ще тр тр ч Не Кк й я?
КГ ї і ІА, НАУ, не ж ше СМ, | кшщ бе кін. чат. 1 ЯщЩИ. ШЕ ви
Спотій З СКЗ
М-К(ЗА,55)-5-метил-1-І(8-«(трифторметил)хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3-іл|-2-(морфолін-4- іллуацетамід. М-(ЗА,55)-5-метил-1-ІВ-«(трифторметил)хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3-ілІ|-2-(морфолін- 4-іллацетамід одержували з 1-метилпіролідин-З-карбонової кислоти і (3Е,55)-5-метил-1-(8- (трифторметил)-хіноксалін-5-іл)упіперидин-3-аміну з використанням Способу У. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО- колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНЗН2О), 44-46 95 градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. М-(ЗА,55)-5-метил-1-ІвВ-трифторметил) хіноксалін-5- іл|піперидин-3-іл|-2-"(морфолін-4-іл)яуацетамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (30 мг, 46 Об).
Сполука 249: ВЕРХ: чистота 99,7 95, КТ-1,4 0 хв. МС: т/2-438,3 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,95-8,88 (м, 2Н), 8,04 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,29-4,07 (м, 2Н),
4,13-4,05 (м, 1Н), 3,74 (уявний т, У-4,6 Гц, 4Н), 3,12-2,99 (м, 2Н), 2,77 (т, 9-10,6 Гц, 1Н), 2,65-2,50 (м, 5Н), 2,15-2,06 (м, 2Н), 1,27 (тд, 9У-12,3, 12,3 Гц, 1Н), 1,04 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 250 (2-гідрокси-М-((ЗА,55)-5-метил-1-І8-«(трифторметил)хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3- іл|Ідцетамід): з 2-гідроксіоцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1-(8-(трифторметил)-хіноксалін-5- іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 99,0 95, ЕТ-2,60 хв. МС: т/2-369,2 МАНІ". "Н-НМР (400
МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,95-8,88 (м, 2Н), 8,05 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,31-4,23 (м, 1Н), 4,18 (дд, 9У-11,6, 4,3 Гц, 1Н), 4,10-4,03 (м, 1Н), 3,30-3,20 (м, 2Н), 2,84 (дд, 9У-11,5, 10,4 Гц, 1Н), 2,63 (дд, 9У-12,1, 10,4 Гц, 1Н), 2,16-2,10 (м, 2Н), 1,33 (тд, 9У-12,1, 12,1 Гу, 1Н), 1,05 (д, У-6,4
Гу, ЗН).
Сполука 251 (1-гідрокси-М-((ЗА,55)-5-метил-1-І8-«(трифторметил)хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3- іл|циклопропан-1-карбоксамід): з 1-гідроксициклопропанкарбонової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1- (8-«трифторметил)хіноксалін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 99,8 95, КТ-1,46 хв. МО: т/2-395,2 |М-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,96-8,85 (кв., 9-1,7 Гц, 2Н), 8,05 (д, 9У-8,3
Гц, 1Н), 7,29 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 4,28-4,00 (м, ЗН), 2,88 (т, 9У-10,9 Гц, 1Н), 2,65 (т, 9У-12,0 Гц, 1Н), 2,18-2,06 (м, 2Н), 1,37 (тд, 9У-12,3, 12,3 Гц, 1Н), 1,31-1,15 (м, 2Н), 1,09-0,96 (м, 5Н).
Сполука 253 (М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)-хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-З-іл|-2-(1- метилпіперидин-4-іл)ацетамід): з 2-(1-метилпіперидин-4-іл)оцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1- (8-«трифторметил)хіноксалін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 96,595, КТ-2,27 хв. МО: т/2-450,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 6 9,02 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,95 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,06 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,21-4,07 (м, 2Н), 3,99- 3,94 (м, 1Н), 2,75-2,50 (м, 4Н), 2,12 (с, ЗН), 2,03-1,87 (м, 4Н), 1,80 (т, 9У-11,5 Гу, 2Н), 1,67-1,50 (м,
ЗН), 1,23-1,04 (м, ЗН), 0,92 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН).
Сполука 254 (2-(диметиламіно)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хіноксалін-5- іл|піперидин-З3-іл|Іацетамід): з 2-(1-метилпіперидин-4-іл)уоцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1-(8- (трифторметил)хіноксалін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 97,495, КТ-0,98 хв. МС: т/2-396,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,95-8,88 (м, 2Н), 8,04 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-8,4 Гу, 1Н), 4,30-4,16 (м, 2Н), 4,11-4,07 (м, 1Н), 3,01 (д, 9У-1,6 Гц, 2Н), 2,82-2,71 (м, 1Н), 2,60 (дд, 9У-12,2, 10,6 Гу, 1Н), 2,33 (с, 6Н), 2,18-2,05 (м, 2Н), 1,26 (тд, 9У-12,4, 12,4 Гу, 1Н), 1,03 (д, 0 9У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 255 (2-(1,4-диметилпіперидин-4-іл)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8- (трифторметил)хіноксалін-5-іл|піперидин-З-іл|Ііацетамід): 3 2-(1-метилпіперидин-4-іл)оцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хіноксалін-5-іл)піперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 93,3 965, ЕТ-5,03 хв. МС: т/2-464,5 |МаНІ:. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,95-8,86 (м, 2Н), 8,08-7,99 (м, 1Н), 7,28 (д, 9-84 Гц, 1Н), 4,28-4,08 (м, ЗН), 2,70-2,25 (м, 9Н), 2,20-2,04 (м, 4Н), 1,680-1,62 (м, 2Н), 1,58-1,40 (м, 2Н), 1,25-0,90 (м, 7Н).
Сполука 256 (2-11-(2,2-дифторетил)піперидин-4-іл|-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8- (трифторметил)хіноксалін-5-іл|піперидин-З-іл|Ііацетамід): 3 2-(1-метилпіперидин-4-іл)оцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хіноксалін-5-іл)піперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 99,1 95, КТ-2,62 хв. МС: т/2-500,3 МАНІ. "Н-НМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,95-8,88 (м, 2Н), 8,04 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,15-5,85 (м, 1Н), 4,27-4,08 (м, ЗН), 3,02-2,94 (м, 2Н), 2,82-2,51 (м, 4Н), 2,27-2,21 (м, 2Н), 2,19-2,05 (м, 4Н), 1,85-1,67 (м, ЗН), 1,43-1,27 (м, 2Н), 1,18 (тд, 9-12,5, 12,5 Гц, 1Н), 1,02 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН).
Сполука 257 (3,3-дифтор-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-(трифторметил)ухіноксалін-5-іл|піперидин-
З-іл|циклобутан-1-карбоксамід): з 3,3-дифторциклобутанкарбонової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1- (8-«трифторметил)хіноксалін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 98,3 95, КТ-1,72 хв. МО: т/2-429,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,95-8,89 (м, 2Н), 8,05 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-8,3 Гу, 1Н), 4,25-4,10 (м, ЗН), 2,97-2,86 (м, 1Н), 2,84-2,54 (м, 6Н), 2,19-2,03 (м, 2Н), 1,17 (тд,
У-12,3, 12,3 Гц, 1Н), 1,02 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Сполука 258 (1-метил-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«(трифторметил)хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3- іл|Іпіролідин-3-карбоксамід): з 3,3-дифторциклобутанкарбонової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1-(8- (трифторметил)хіноксалін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 90,495, КТ-1,28 хв. МС: т/2-4221 МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,93-8,86 (м, 2Н), 8,02 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,25-4,06 (м, ЗН), 3,04-2,89 (м, 2Н), 2,82-2,77 (м, 1Н), 2,70-2,42 (м, 4Н), 2,37 (с,
ЗН), 2,17-1,96 (м, 4Н), 1,16 (тд, У-12,4, 12,4 Гц, 1Н), 1,00 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 259 (М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)-хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-З-іл|-2-(4- метилпіперазин-1-іл)ацетамід): з 3,3-дифторциклобутанкарбонової кислоти і (ЗЕ,55)-5-метил-1- (8-«трифторметил)хіноксалін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 97,1 95, КТ-1,38 хв. МО: т/2-451,3 (МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 5 9,10-8,95 (м, 2Н), 8,07 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 60 7,65 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,17-3,93 (м, ЗН), 3,40-3,30 (м, 1Н), 3,00-2,85 (м, 2Н),
2,78 (т, 9-11,1 Гц, 1Н), 2,62-2,22 (м, 8Н), 2,16 (с, ЗН), 1,95 (д, 9У-11,5 Гц, 2Н), 1,26 (тд, У-12,3, 12,3
Гц, 1Н), 0,94 (д, 9-6, З Гц, ЗН).
Сполука 292 (2-гідрокси-М-((ЗА,55)-5-метил-1-І8-«(трифторметил)хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3- іл|Іпропанамід): з 2-гідроксипропанової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1-(8-"трифторметил)хіноксалін- 5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 98,9 95, КЕТ-2,41 хв. МС: т/2-385,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,95-8,86 (м, 2Н), 8,05 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,27-4,05 (м,
АН), 2,83 (т, 9-10,8 Гу, 1Н), 2,62 (т, У-11,3 Гу, 1Н), 2,16-2,06 (м, 2Н), 1,41-1,24 (м, 4Н), 1,04 (д, 3-64 Гц, ЗН).
Сполука 293 (М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)-хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-З-іл|-2-(1- метилпіперидин-3-іл)ацетамід): з 2-(1-метилпіперидин-3-іл)оцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1- (8-«трифторметил)хіноксалін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 99,4 95, КТ-1,03 хв. МО: т/2-450,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 6 9,05-8,95 (м, 2Н), 8,06 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 4,25-4,07 (м, 2Н), 3,99-3,87 (м, 1Н), 2,59-2,40 (м, 4Н), 2,10 (с, ЗН), 2,02-1,72 (м, 6Н), 1,65-1,35 (м, 4Н), 1,10 (тд, У-12,0, 12,0 Гц, 1Н), 0,95-0,78 (м, 4Н).
Сполука 295 (М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)-хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-З-іл|-2-(1- метилпіролідин-3-іллуацетамід): з 2-(1-метилпіролідин-З-іл)уоцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1- (8-«трифторметил)хіноксалін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 92,1 95, КТ-4,92 хв. МО: т/27-436,1 (МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 6 9,03 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,97 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,89 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,28 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,22-4,07 (м, 2Н), 3,99- 3,85 (м, 1Н), 2,70-2,30 (м, 9Н), 2,18-2,02 (м, ЗН), 2,00-1,80 (м, ЗН), 1,42-1,29 (м, 1Н), 1,20-1,04 (м, 1Н), 0,93 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Сполука 299 (2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-|8- (трифторметил)хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-З3-іл|пропанамід): З 2-(3,3-дифторазетидин-1- іл)упропанової кислоти і (З3К,55)-5-метил-1-(8-"трифторметил)ухіноксалін-5-іл)піперидин-3-аміну.
ВЕРХ: чистота 94,2 95, ЕТ-2,63 хв. МС: т/2-458,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ, м.ч.) 5 8,92- 8,88 (м, 2Н), 8,02 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,20-4,06 (м, ЗН), 3,76-3,59 (м, 4Н), 3,14-3,02 (м, 1Н), 2,81-2,70 (м, 1Н), 2,61-2,55 (м, 1Н), 2,14-1,99 (м, 2Н), 1,32-1,18 (м, 4Н), 1,01 (д, 3-6, 4 Гц, ЗН).
Приклад 72. Синтез сполуки 260 і сполуки 261 ((К)-3-((З3А,55)-1-(8-хлорхінолін-5-іл)-5-
Зо метилпіперидин-3-іл)аміно)-1-метилпіролідин-2-он і (5)-3-ІКЗА,55)-1-(8-хлорхінолін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-іліаміно|-1-метилпіролідин-2-он) х. с вч шк М З їз оту З я р: шщ І | її
З вер меди ММ мото че нн В с. й Я С. 1
Ого КІ ТЕАЛНЕ ОБО Є п що т є с син бе себе що и | "М -Е з Р на
Спосіб 16 2 г
Мамо А в Х (п)-3-((3А,55)-1-(8-хлорхінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл)аміно)-1-метилпіролідин-2-он.:Ч: і (5)-3-ІКЗА,55)-1-(в-хлорхінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іліаміно|-1-метилпіролідин-2-он. З-
ІКЗА,55)-1-(8-хлорхінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл|Іаміно|-1-метилпіролідин-2-он одержували з (3К,55)-1-(8-хлорхінолін-5-іл)у-о-метилпіперидин-3-аміну і З3-бром-1-метилпіролідин-2-ону з використанням Способу 16. Неочищений продукт спочатку очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 19х150 мм, 10 мкм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 956 МНзНегО), 20-55 95 градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. Потім два діастереоізомери 3-((ЗА,55)-1-(8-хлорхінолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-З3-іл|аміно|-1- метилпіролідин-2-ону одержували шляхом розділення методом хіральної препаративної ВЕРХ при наступних умовах: колонка Спіга! РАК 10-3, 0,46х10 см, З мкм; рухома фаза: ЕН у гексані, 95 ізократичний протягом 12 хв.; детектор УФ 254/220 нм.
Ізомер 1: (30 мг, 15 95, ясно-жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 99,4 95, КТ-1,2 6 хв. МО: т/2-373,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,96 (д, У-4,3 Гц, 1Н), 8,72-8,65 (м, 1Н), 7,86 (д, 9-8,1 Тць ІН), 7,67 (дд, 9У-8,5, 4,3 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9-81 Гу, 1Н), 4,09 (т, У29,1 Гц, 1Н), 3,83-
3,64 (м, 2Н), 3,54-3,40 (м, 2Н), 3,40-3,25 (м, 1Н), 2,92 (с, ЗН), 2,71 (т, 9У-10,5 Гу, 1Н), 2,56 (дт, у-12,7, 6,9 Гц, 1Н), 2,46 (т, 9-11,3 Гц, 1Н), 2,34 (д, 9У-12,4 Гц, 1Н), 2,26-2,14 (м, 1Н), 2,13-1,97 (м, 1Н), 1,21 (тд, 9У-12,0, 12,0 Гц, 1Н), 1,07 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Ізомер 2: (30 мг, 15 95, ясно-жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 99,1 95, КТ-0,98 хв. МС: т/2-373,2 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,96 (д, У-4,3 Гц, 1Н), 8,72-8,65 (м, 1Н), 7,86 (д, 28,1 Гц, 1Н), 7,67 (дд, уУ-8,5, 4,3 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9-81 Гу, 1Н), 4,09 (т, У-9,1 Гу, 1Н), 3,83- 3,64 (м, 2Н), 3,54-3,40 (м, 2Н), 3,40-3,25 (м, 1Н), 2,92 (с, ЗН), 2,71 (т, 9-10, 5 Гу, 1Н), 2,56 (дт, у-12,7, 6,9 Гц, 1Н), 2,46 (т, У-11,3 Гц, 1Н), 2,34 (д, 9У-12,4 Гц, 1Н), 2,26-2,14 (м, 1Н), 2,13-1,97 (м, 1Н), 1,21 (тд, 9У-12,0, 12,0 Гц, 1Н), 1,07 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 73. Синтез сполуки 262 (М-(ЗА,55)-1-(8-хлорхінолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-З-іл|-2- (морфолін-4-іл)ацетамід)
А
' а г ї3 ша они і МК шк "в"
Со МАТИ, ХНБА, ВМ, не
Боня зу міная: поваі. ЯЗ ТК І ЩІ й е : | ШИ ЗК А ' Спосіб «Я М
М-КЗА,55)-1-(8-хлорхінолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(морфолін-4-ілулацетамід. М-
КЗА,55)-1-(в8-хлорхінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(морфолін-4-іллуацетамід одержували з
З,З-дифторциклобутанкарбонової кислоти і (З3К,55)-1-(8-хлорхінолін-5-іл)у-2-метилпіперидин-3- аміну з використанням Способу -). Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНгО), 20-39 95 (утримання 39,0 95 протягом 7 хв.) градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. М-(З3А,55)-1-(8-хлорхінолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(морфолін-4- іл) ацетамід одержували у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (30 мг, 30 Об).
Сполука 262: ВЕРХ: чистота 99,8 95, ЕТ-1,4 З хв. МС: т/2-403,2 МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзО0б, м.ч.) 6 8,93 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,71 (дд, 9У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,81 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,65 (дд, уУ-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 4,31-4,24 (м, 1Н), 3,73 (т, 9У-4,6 Гц, 4Н), 3,54-3,44 (м, 1Н), 3,32-3,23 (м, 1Н), 3,04 (с, 2Н), 2,59-2,40 (м, 6Н), 2,23-2,03 (м, 2Н), 1,21 (тд, У-12,0, 12,0 Гу, 1Н), 1,04 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 263 (М-(ЗА,55)-1-(8-хлорхінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл|-2-гідроксіацетамід): з
Зо 2-гідроксіоцтової кислоти і (З3К,55)-1-(8-хлорхінолін-5-іл)у-5--метилпіперидин-З-аміну. ВЕРХ: чистота 99,9 95, КТ-1,25 хв. МС: т/2-334,2 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,93 (дд, 94,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,71 (дд, У-8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,81 (д, 9У-8,1 Гу, 1Н), 7,65 (дд, 9У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-81 Гц, 1Н), 4,35-4,27 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 3,52-3,43 (м, 1Н), 3,31-3,25 (м, 1Н), 2,58 (т,
У-10,68 Гу, 1Н), 2,45 (т, 9У-11,1 Гу, 1Н), 2,24-2,07 (м, 2Н), 1,24 (тд, У-12,0, 12,0 Гц, 1Н), 1,04 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 264 (М-(ЗА,55)-1-(8-хлорхінолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-З-іл|-2- (диметиламіно)ацетамхд): 2-гідроксіоцтової кислоти (їі 0/0 (ЗК,55)-1-(8-хлорхінолін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 99,4 95, ЕТ-1,50 хв. МС: т/2-361,2 МАНІ". "Н-ЯМР (300
МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,91 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,74-8,64 (м, 1Н), 7,79 (дд, У-8,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 9У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,23-7,13 (м, 1Н), 4,29-4,20 (м, 1Н), 3,48-3,43 (м, 1Н), 3,27-3,22 (м, 1Н), 2,97 (с, 2Н), 2,51 (т, У-10,8 Гц, 1Н), 2,42 (т, У-11,2 Гу, 1Н), 2,28 (с, 6Н), 2,17-2,06 (м, 2Н), 1,17 (тд, У-12,2, 12,2 Гу, 1Н), 1,02 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 74. Синтез сполуки 267 (2-(З-аміноазетидин-1-іл)-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5- іл)у-о-метилпіперидин-3-іл|пропанамід)
зу ще х кає 5 де че: шк Земоуеіно 0 НОНОню ентуенн нео ем наочна чия пк о ТКА ОСМ, ОХ | ГНЕ, й я
КЕМи, аа ЗА РОД Що Кавж ЯМИ. МЛ ОПО М
Спосіб 18 Спзесій 19 им аа в в і Е і «у ку Зо ткня З вн ща Як жи Ме еВ щі їх : ТА Щ
Ух Її ери бе М Ше пор МЕД в з ск і А. й НСе діснххві їі
СМ. : щш хім, вв. ж паю кНМм. дми., З Хі. Еш Кодекяй спосіб с дн Спосій Б См
Спосіб 18
Етил-2-(3-І(трет-бутокси)карбонілІіаміно|азетидин-1-ілупропаноат. До розчину трет-бутил-М- (азетидин-3-ілукарбамату (475 мг, 2,76 ммоль) в ОСМ (40 мл) додавали триетиламін (418 мг, 4,14 ммоль) і етил-2-бромпропаноат (749 мг, 4,14 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 13 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (10 мл). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5Ох4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАсС у гексані (0-50 9о градієнт), з одержанням етил-2-(3-І(трет-бутокси)карбоніліаміно|азетидин-1-іл)упропаноату у вигляді жовтого масла (330 мг, 44 ув). МС: т/2-:259,3 |МАНІ".
Спосіб 19
Етил-2-(3-І(трет-бутокси)карбоніл|аміно|азетидин-і1-іл). До розчину /етил-2-(3-ІКтрет- бутокси)карбонілІіаміно|азетидин-1-іл) пропаноату (475 мг, 1,74 ммоль) в ТНЕ (5 мл) додавали розчин ПОН (125 мг) у воді (15 мл) при кімнатній температурі. Одержану суміш потім перемішували протягом 13 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, значення рН реакційної суміші доводили до 5 розчином хлористого водню (2М). Одержану суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 2-(3-І(трет-бутокси)карбоніл|іаміно|азетидин-1-ілупропанової кислоти у вигляді білої твердої речовини (300 мг, 70 95). МС: т/2-245,1 (МАНІ. 2-(3-Аміноазетидин-1-іл)-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3- іл|Іпропанамід. 2-(3-Аміноазетидин-1-іл)-М-((ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-
З-іл|Іпропанамід одержували з 2-(3-(трет-бутоксикарбоніламіно)-азетидин-1-іл/упропанової кислоти і 8-(З3А,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу з використанням
Зо Способу У і 6. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95. МНзНгО), 24-31 95 градієнт за 6 хв.; детектор УФ 254 нм. 2-(3-Аміноазетидин-1-іл)-М-
КЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-о-метилпіперидин-З-іл|Ііпгропанамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (24 мг, 17 905 для 2 стадій).
Сполука 267: ВЕРХ: чистота 95,6 95, ЕТ-1,27 хв. МС: т/2-394,3 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,95-8,85 (м, 2Н), 8,09 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,35-4,05 (м, ЗН), 3,66-3,50 (м, ЗН), 2,96-2,65 (м, 5Н), 2,07 (д, 9У-11,9 Гц, 2Н), 1,33-1,22 (м, 1Н), 1,16 (д, 9-6,7 Гу,
ЗН), 1,02 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Приклад 75. Синтез сполуки 270 ((3К,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-2-метилпіперидин-3-іл-2- (З-гідроксіазетидин-1-іл)ацетат)
ши дня тво кн оно ню тво я
Кк ня ке дтдлядтяяядтт тт тити С че к уч уча чу у мя уч уч ух уч фр. к ля
МН тк рем й Ооме Кеш фо
Спосів 38 ппоєбів 15
Ж тонн і оМт о н ї -к - ше є: Шк КАК їн но й тон
НАТО НЕК. МЕ, КО ш- мм ла, 10 2 ХК ку
Спосів З см (З3А,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл-2-(3-гідроксіазетидин-1-іл)ацетат. (3А,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл-2-(З-гідроксіазетидин-1-іл)ацетат одержували з 3-(трет-бутилдиметилсилілоксі)зазетидину, метил-2-бромацетату і 8-(З3А,55)-3- аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу з використанням Способу 18, 19 і ..
Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгіаде
Зпівїй ВРІ8 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95
МНзНго), 28-32 90 градієнт за 7 хв.; детектор УФ 254 нм. (ЗК,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-іл-2-(З3-гідроксіазетидин-1-іляуацетат одержували у вигляді жовтої твердої речовини (22 мг, 10 95 для З стадій).
Сполука 270: ВЕРХ: чистота 97,7 95, КТ-2,4 З хв. МС: т/2-381,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,95-8,85 (м, 2Н), 8,08 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,42-4,21 (м, ЗН), 4,19-4,07 (м, 1Н), 3,77-3,68 (м, 2Н), 3,18 (д, У-1,1 Гц, 2Н), 3,08-2,99 (м, 2Н), 2,87-2,76 (м, 1Н), 15.2,72-2,60 (м, 1Н), 2,12-1,96 (м, 2Н), 1,26 (тд, 9121, 12,1 Гу, 1Н), 1,01 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 271 ((ЗК,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл-2-(З-гідроксіазетидин- 1-іл)упропаноат): з 3-(трет-бутилдиметилсилілоксі)азетидину, етил-2-бромпропаноату і 8- ((38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 96,9 об,
ЕТ-1,06 хв. МС: т/2-395,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,95-8,85 (м, 2Н), 8,09 (д, 98,4 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 9У-8,4, 1,1 Гц, 1Н), 4,39-4,23 (м, ЗН), 4,18-4,07 (м, 1Н), 3,66-3,60 (м, 2Н), 3,01-2,76 (м, 4Н), 2,73-2,62 (м, 1Н), 2,08-2,03 (м, 2Н), 1,36-1,20 (м, 1Н), 1,16 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,01 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 273 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(3,3- дифторазетидин-1-іл)/пропанамід): з 3,3-дифторазетидину, етил-2-бромпропаноату і 8-(3А,55)-
З-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5--карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 97,0 95, КТ-1,50 хв.
МС: т/2-415,2 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,09 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-8,4 Гу, 1Н), 4,34-4,21 (м, 2Н), 4,20-4,06 (м, 1Н), 3,77-3,58 (м, 4Н), 3,12-3,02 (м, 1Н), 2,90-2,78 (м, 1Н), 2,74-2,62 (м, 1Н), 2,11-1,98 (м, 2Н), 1,37-1,18 (м, 4Н), 1,01 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Зо Сполука 215 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5--метилпіперидин-3-іл|-2-(4- гідроксипіперидин-1-іл)упропанамід): з піперидин-4-олу, етил-2-бромпропаноату і 8-(З3Н,55)-3- аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу. ВЕРХ: чистота 96,7 95, КТ-1,82 і 1,86 хв.
МС: т/2-423,2 МАНІ". "Н-"НМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,09 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 9У-8,4, 1,8 Гц, 1Н), 4,39-4,10 (м, ЗН), 3,62 (дд, 99,2, 4,9 Гц, 1Н), 3,15-2,98 (м, 1Н), 2,90- 2,63 (м, 4Н), 2,42-2,19 (м, 2Н), 2,15-1,80 (м, 4Н), 1,56 (д, У-9,7 Гц, 2Н), 1,36-1,19 (м, 4Н), 1,02 (д, 3-63 Гц, ЗН).
Сполука 284 (38,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-З-іл-2-(3- гідроксіазетидин-1-іл)ацетат): з 2-(3-(трет-бутилдиметилсилілоксі)зазетидин-1-іл)оцтової кислоти.
ВЕРХ: чистота 99,9 95, ЕТ-1,32 хв. МС: т/2-423,2 |МАНІГ "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,91 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,63 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,60 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, 9-81 Гц, 1Н), 4,40-4,16 (м, 2Н), 3,74-3,65 (м, 2Н), 3,61-3,52 (м, 1Н), 3,41-3,32 (м, 1Н), 3,15 (с, 2Н), 3,01 (дд, 9У-8,2, 6,0 Гц, 2Н), 2,60-2,40 (м, 2Н), 2,20-2,05 (м, 2Н), 1,19 (тд, У-12,0, 12,0
Гц, 1Н), 1,02 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 285 (2-(3-гідроксіазетидин- 1-іл)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хінолін-5- іл|піперидин-З-іл|пропанамід): з 2-(3-(трет-бутилдиметилсилілоксі)зазетидин-1-іл)упропанової кислоти і (З3К,55)-5-метил-1-(8-"трифторметил)-хінолін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 98,2 965, КТ-3,41 хв. МС: т/2-437,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,94 (дд, 9-43, 1,7
Гц, 1Н), 8,69-8,62 (м, 1Н), 8,04 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,23 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,38-4,31 (м, 1Н), 4,25 (дд, 9У-11,7, 4,7 Гц, 1Н), 3,62 (д, 9-6, 4 Гц, ЗН), 3,39 (д, У-12,0 Гц, 1Н), 2,95 (дт, У9-523,0, 6,3 Гц, ЗН), 2,62-2,42 (м, 2Н), 2,11-2,16 (м, 2Н), 1,28-1,12 (м, 4Н), 1,08-1, 01 (м, ЗН).
Сполука 296 (2-(З3-гідроксіазетидин-1-іл)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-(трифторметил/ухіноксалін-
Б-іл|Іпіперидин-3-ілІацетамід): з 2-(3-«трет-бутилдиметилсилілоксі)зазетидин-1-іл)оцтової кислоти і (3К,55)-5-метил-1-(8-(трифторметил)-хіноксалін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 99,1 95,
КТ-1,26 хв. МС: т/2-424,2 |МАНГ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0б, м.ч.) 5 8,92-8,85 (м, 2Н), 8,02 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 7,29-7,22 (м, 1Н), 4,34 (тт, 9У-6,1, 6,1 Гу, 1Н), 4,21-416 (м, 2Н), 4,08-4,05 (м, 1Н), 3,71 (дд, 9У-8,4, 6,2 Гц, 2Н), 3,17 (с, 2Н), 3,05-3,01 (м, 2Н), 2,78-2,67 (м, 1Н), 2,57 (т, 9-11,4 Гу, 1Н), 2,09-2,05 (м, 2Н), 1,22 (тд, 9У-12,7, 11,68 Гц, 1Н), 1,01 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 297 ((З3К,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3-іл-2-(3- гідроксіазетидин-1-іл)упропаноат): з 2-(3-(трет-бутилдиметилсилілоксі)зазетидин-1-іл)упропанової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хіноксалін-5-іл)піперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 93,0 95, ЕТ-3,18 хв. МС: т/2-438,2 МАНІ». "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,95-8,88 (м, 2Н), 8,04 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,38-4,34 (м, 1Н), 4,20-4,06 (м, ЗН), 3,69-3,60 (м, 2Н), 3,00-2,82 (м, ЗН), 2,76-2,74 (м, 1Н), 2,59 (т, У-11,7 Гц, 1Н), 2,18-2,04 (м, 2Н), 1,33-1,14 (м, 4Н), 1,03 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука зо8 (М-(ЗА,55)-1-Ів-«(дифторметил)хінолін-5-іл|-х-метилпіперидин-З-іл|-2-(3- гідроксіазетидин-1-іл)ацетамід): З 2-(3-(трет-бутилдиметилсилілоксі)зазетидин-1-іл)оцтової кислоти і (З3К,55)-1-(8--дифторметил)хінолін-5-іл)-2»-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 97,9 95, ЕТ-2,52 хв. МС: т/2-405,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,89 (дд, 9-42, 1,7
Гу, 1Н), 8,61 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,93 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,83-7,55 (м, 2Н), 7,25 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,40-4,30 (м, 1Н), 4,27-4,18 (м, 1Н), 3,74-3,65 (м, 2Н), 3,58-3,49 (м, 1Н), 3,35-3,20 (м, 1Н), 3,15 (с, 2Н), 3,05-2,96 (м, 2Н), 2,58-2,38 (м, 2Н), 2,18-2,02 (м, 2Н), 1,17 (тд, У-12,0, 12,0 Гц, 1Н), 1,03 (д, 3-6,5 Гц, ЗН).
Зо Сполука 309 (М-(ЗА,55)-1-Ів-«(дифторметил)хінолін-5-іл|-х-метилпіперидин-З-іл|-2-(3- гідроксіазетидин-1-іл)/пропанамід): з 2-(3-«(трет-бутилдиметилсилілоксі)зазетидин-1-іл)упропанової кислоти і (З3К,55)-1-(8--дифторметил)хінолін-5-іл)-2»-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 95,7 96, КТ-2,47 хв. МС: т/2-419,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,89 (дд, 9-42, 1,7
Гц, 1Н), 8,61 (дт, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,93 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,85-7,55 (м, 2Н), 7,26 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,36-4,28 (м, 1Н), 4,26-4,17 (м, 1Н), 3,62-3,55 (м, 2Н), 3,55-3,48 (м, 1Н), 3,39-3,20 (м, 1Н), 2,94- 2,85 (м, ЗН), 2,56-2,41 (м, 2Н), 2,20-2,04 (м, 2Н), 1,23-1,13 (м, 4Н), 1,03 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 320 (М-(З3А,55)-1-І8З-(дифторметил)хіноксалін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(3- гідроксіазетидин-і1-іл)яацетамід): з /2-ІЗ-Ктрет-бутилдиметилсиліл)оксі|азетидин-1-іл|оцтової кислоти і (ЗК,55)-1-І8В--(дифторметил)хіноксалін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 91,1 95, КТ-2,97 хв. МС: т/2-406,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,90-8,82 (м, 2Н), 7,96 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,63 (т, 955,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-8,1 Гу, 1Н), 4,40-4,30 (м, 1Н), 4,25-4,15 (м, 1Н), 4,09 (дд, 9У-11,4, 4,1 Гц, 1Н), 3,98 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 3,74-3,70 (м, 2Н), 3,17 (с, 2Н), 3,05- 3,01 (м, 2Н), 2,69 (т, 9У-11,0 Гу, 1Н), 2,53 (т, 9-11,4 Гц, 1Н), 2,18-2,04 (м, 2Н), 1,22-1,18 (м, 1Н), 1,01 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 321 (М-(З3А,55)-1-І8З--(дифторметил)хіноксалін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(3- гідроксіазетидин-1-іл)пропанамід): З 2-ІЗ-Ктрет-бутилдиметилсиліл)оксі)азетидин- 1- іл|Іпропанової кислоти і (З3К,55)-1-ІЗ-(дифторметил)хіноксалін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-аміну.
ВЕРХ: чистота 94,2 95, ЕТ-1,24 хв. МС: т/2-420,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,91- 8,80 (м, 2Н), 8,00-7,92 (м, 1Н), 7,63 (т, У-55, 9 Гц, 1Н), 7,33 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 4,36-4,30 (м, 1Н), 4,22-4,16 (м, 1Н), 4,11-3,95 (м, 2Н), 3,66-3,60 (м, 2Н), 3,00-2,85 (м, ЗН), 2,72-2,65 (м, 1Н), 2,52 (т, 9-11,5 Гу, 1Н), 2,09 (м, 2Н), 1,31-1,13 (м, 4Н), 1,01 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 76. Синтез сполуки 272 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-ілу-х-метилпіперидин-3- ілІ-2-(-2,2-дифторциклопропіл)ацетамід)
Бо вдо у овивеа й . ші, ї : ши ее чи ення ше штею утев МЕК, ТО. 1 м Е ми НУ РН, 15 пох Е
Яке - Мих се М Н ГУ
Ко а а я о ЩІ Ї т; я кни на ; її го і; пі пі аа, ПД З
НС. аавтох, в Мою НЕД МАТИ. ї ї В. мімно мах. Я У, СЕ. у кІмо ему, М Е
Сповібв З 2-(2,2-Дифторциклопропіл)етилбензоат. Бут-З-ен-1-ілбензоат (2,85 г, 16,17 ммоль) і триметилсиліл-2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (7,98 г, 31,8 9 ммоль) змішували в чистому вигляді, потім додавали Мак (36 мг, 0,86 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 12 годин при 110 С. Після охолодження до кімнатної температури реакцію гасили шляхом додавання води (20 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х80 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕЮАс у гексані (0-6 90 градієнт), З одержанням 2-(2,2- дифторциклопропіл)етилбензоату у вигляді жовтого масла (1,84 г, 50 95). МС: т/2-5227,1 (МАНІ. 2-(2,2-Дифторциклопропіл)етан-і1-ол. До розчину 2-(2,2-дифторциклопропіл)етилбензоату (900 мг, 3,98 ммоль) у воді (20 мл) додавали гідроксид натрію (1,60 г, 40,00 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували протягом 16 годин при 100 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 2-(2,2-дифторциклопропіл)етан-1-олу у вигляді безбарвної рідини (210 мг, 43 95). ГХМС: т/2-122 |МІ". 2-(2,2-Дифторциклопропіл)оцтова кислота. При 0 "С до розчину СгОз (5,70 г, 57,00 ммоль) у сірчаній кислоті (8,3 мл) додавали воду (92 мл). Потім додавали по краплях розчин 2-(2,2- дифторциклопропіл)етан-1-олу (180 мг, 1,47 ммоль) в ацетоні (30 мл) протягом 20 хвилин.
Одержану суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, реакційну суміш екстрагували простим ефіром (4х50 мл). Органічні шари об'єднували, промивали 2М розчином гідроксиду натрію (50 мл х4) і водні шари об'єднували.
Значення рН одержаного водного розчину доводили до 1 з використанням сірчаної кислоти й екстрагували простим ефіром (5х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О:. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 2-(2,2-дифторциклопропіл)оцтової кислоти у вигляді безбарвного масла (117 мг, 58 96). ГХМС: т/2-:136 (МІ. (З3А,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл-2-(З-гідроксіазетидин-1- іл)упропаноат. М-КЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-о-метилпіперидин-З-іл|-2-(2,2- дифторциклопропіл)уацетамід одержували з 3-(трет-бутилдиметилсилілоксізазетидину, етил-2- бромпропаноату їі 8-(38,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу з використанням Способу У. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,1 95 МНзНгО), 30-60 95 градієнт за 7 хв.; детектор УФ 254 нм. М-(ЗНА,55)-1-(8- ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(2,2-дифторциклопропіл)ацетамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (30 мг, 33 95).
Сполука 272: ВЕРХ: чистота 98,5 95, ВТ-1,4 5 хв. МС: т/2-386,2 (МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,10 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,45-4,36 (м, 1Н), 4,32 (д, 9-12,7 Гц, 1Н), 4,21-4,09 (м, 1Н), 2,82-2,62 (м, 2Н), 2,51-2,30 (м, 2Н), 2,16-1,83 (м, ЗН), 1,62-1,48 (м, 1Н), 1,33-1,07 (м, 2Н), 1,02 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 286 (2-(2,2-дифторциклопропіл)-М-((ЗА,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хінолін-5- іл|піперидин-З3-іл|Іацетамід): з 2-(2,2-дифторциклопропіл)оцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1-(8- (трифторметил)хінолін-5-іл)упіперидин-З-аміну. ВЕРХ: чистота 98,0905, КТ-1,77 хв. МС: т/2-428,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,97-8,91 (м, 1Н), 8,74-8,62 (м, 1Н), 8,03 (д, 98,0 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 9-86, 4,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, 98,0 Гц, 1Н), 4,24 (м, 1Н), 3,69-3,60 (м, 1Н), 3,44-3,35 (м, 1Н), 2,56-2,39 (м, ЗН), 2,33 (дд, 9У-15,4, 7,4 Гц, 1Н), 2,24-2,09 (м, 2Н), 2,00-1,80 (м, 1Н), 1,61-1,45 (м, 1Н), 1,23-0,97 (м, 5Н).
Сполука 298 (2-(2,2-дифторциклопропіл)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-«трифторметил/ухіноксалін-
Б-іл|піперидин-3-іл|Іацетамід): 2-(2,2-дифторциклопропіл)оцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1-(8- (трифторметил)хіноксалін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 97,095, КТ-1,73 хв. МС: т/2-429,2 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0б, м.ч.) 6 8,99-,88 (м, 2Н), 8,10 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9-84 Гу, 1Н), 4,34-4,14 (м, ЗН), 2,78-2,28 (м, 4Н), 2,22-2,11 (м, 2Н), 2,05-1,86 (м, 1Н), 1,66- 1,52 (м, 1Н), 1,31-1,13 (м, 2Н), 1,08 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 310 (2-(2,2-дифторциклопропіл)-М-(ЗА,55)-1-(8-(дифторметил/ухінолін-5-іл|-5- метилпіперидин-3-іліацетамід): з 2-(2,2-дифторциклопропіл)оцтової кислоти і (ЗК,55)-1-(8- (дифторметил)хінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 99,3 95, КТ-1,46 хв. МО: т/2-410,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0О, м.ч.) 6 8,91 (дд, 9-41, 1,7 Гц, 1Н), 8,67-8,60 (м, 1Н), 7,95 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,85-7,54 (м, 2Н), 7,26 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,28-4,20 (м, 1Н), 3,65-3,56 (м, 1Н), 3,40-3,34 (м, 1Н), 2,52-2,41 (м, ЗН), 2,32 (дд, 9У-15,6, 7,8 Гц, 1Н), 2,24-2,08 (м, 2Н), 1,96-1,84 (м, 1Н), 1,58-1,49 (м, 1Н), 1,22-1,01 (м, 5Н).
Сполука 322 (2-(2,2-дифторциклопропіл)-М-(ЗА,55)-1-І8В-(дифторметил)хіноксалін-5-іл|-5- метилпіперидин-3-іліацетамід): з 2-(2,2-дифторциклопропіл)оцтової кислоти і (ЗК,55)-1-І|8- (дифторметил)хіноксалін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 96,9 95, КТ-3,24 хв.
МС: т/2-411,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,95-8,85 (м, 2Н), 7,96 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,63 (т, 9У-55,9 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,27-4,10 (м, 2Н), 4,05-3,97 (м, 1Н), 2,64-2,58 (м, 1Н), 2,55-2,38 (м, 2Н), 2,37-2,26 (м, 1Н), 2,13-2,06 (м, 2Н), 1,95-1,83 (м, 1Н), 1,59-1,45 (м, 1Н), 1,21-1,04 (м, 2Н), 1,00 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Приклад 77. Синтез сполуки 274 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-ілу-х-метилпіперидин-3- іл|-2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)пропанамід)
Зо
КК. дм нь ДН сеча Ва Ше ай зи З х х. і то І ця дні ТКУ ее й. хе "В корти Хе тю Ь зн Ж. т ! черв і. І ! «М щи я пн тя пенненнннинттнитяк Ку ї -к і пек 7 що мін. фжям. З Же гр
От Ук КОЖ ші М ий ін м ПЕ доти. Мч З й М у
Спосіб й СМ См
Трет-бутил-3-Ц((З3А,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3- іл|карбамоїл|метил)азетидин-1-карбоксилат.
Трет-бутил-3-(Ц((ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3- іл|карбамоїл|метил)азетидин-1-карбоксилат одержували з 2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-
З-іл)уоцтової кислоти і 8-(38,55)-3-аміно-5--метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-о-карбонітрилу з використанням Способу У. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАс у гексані (0-50 95 градієнт), з одержанням трет-бутил-3-(Ц(ЗА,55)-1-(8- ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-ілікарбамоїл|-метил)азетидин-1-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини (90 мг, 15 95). МС: т/2-465,3 |МАНІ". 2-(Азетидин-3-іл)-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-о-метилпіперидин-З3-іл|Іацетамід. При ос до трет-бутил-3-((ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-о-метилпіперидин-3- іл|карбамоїл|метил)азетидин-1-карбоксилату (85 мг, 0,18 ммоль) додавали розчин НЕ-піридин (7 мл) по краплях. Одержаний розчин перемішували ще протягом 2 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (15 мл).
Одержану суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (3х30 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою Меон в
ОСМ (0-10 95 градієнт), з одержанням 2-(азетидин-3-іл)-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-ілІацетаміду у вигляді жовтої твердої речовини (14 мг 21 95).
Сполука 274: ВЕРХ: чистота 91,4 95, КТ-2,80 хв. МС: т/2-365,1 |МаНІ". "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 6 8,95-8,80 (м, 2Н), 8,10-7,98 (м, 1Н), 7,22 (д, 9-84 Гу, 1Н), 4,28 (т, У-141 Гц, 2Н), 4,13-3,85 (м, ЗН), 3,65 (т, 9У-8,4 Гц, 2Н), 3,13 (дт, У-15,7, 7,8 Гц, 1Н), 2,77-2,42 (м, 4Н), 2,12-1,92 (м, 2Н), 1,25-0, 92 (м, 4Н).
Приклад 78. Синтез сполуки 276 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-ілу-х-метилпіперидин-3- іл|-2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)ацетамід) я т ЕЕ НО
Кі МагСо». МесМ, 9) М ТІ, а чи з пійіолек Мотя 8 жов, пмп,, 19 Му х
МІН. ЧЕМ. МОМ 7
Спосіб М спосіб 15 ше ж М а іі т н сер ук ну зе ма м З я ге шк с й а й 5 | й че "м й он, в ї ле М й
НАТИ, СНЕА, ще
ТМ, | Го
Кама. ях, Я от, С спосіб У
М-К(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(4-метил-1,4-діазепан-1- іл)ацетамід. М-КЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-о-метилпіперидин-3-іл|-2-(4-метил-1,4- діазепан-1-іллуацетамід одержували з 1-метил-1,4-діазепану, етил-2-бромацетату і 8-(З3А,55)-3- аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу з використанням Способу М, 19 ї ..
Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгіаде
Зпівїй ВРІ8 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95
МНзНеО), 27-28 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-іл|-2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іляуацетамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (12 мг, 5 95 для З стадій).
Сполука 276: ВЕРХ: чистота 96,6 956, КТ-1,08 хв. МС: т/2-422,3 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,06 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,38-4,12 (м, ЗН), 3,15 (с, 2Н), 2,90-2,60 (м, 1ОН), 2,37 (с, ЗН), 2,14-1,94 (м, 2Н), 1,90-1,74 (м, 2Н), 1,29 (д, 9У-124
Гц, 1Н), 1,00 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом. Сполука 290 (2-(4-метил-1,4-діазепан- 1-іл)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-3-ілІіацетамід): з 2-(4-метил- 1,4-діазепан-1-іл)оцтової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1-(8-(трифторметил)/ухінолін-5-іл)піперидин-3- аміну. ВЕРХ: чистота 96,5 95, КТ-1,47 хв. МС: т/2-464,3 |М'НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,92 (дд, 9-42, 1,8 Гц, 1Н), 8,65 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,02 (д, 928,1 Гц, 1Н), 7,61 (дд, У-8,6, 4,2 ГЦ, 1Н), 7,22 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 4,28 (т, 9У-11,4 Гц, 1Н), 3,58 (д, 9У-11,0 Гц, 1Н), 3,38 (д, У-11,7
Гц, 1ТН), 3,18-3,14 (м, 2Н), 2,81-2,30 (м, 13Н), 2,23-2,03 (м, 2Н), 1,83 (кв., 9У-5,7 Гц, 2Н), 1,25 (тд, 0 9-11,9, 11,9 Гу, 1Н), 1,04 (д, 9-6, 4 Гц, ЗН).
Сполука 314 (М-(ЗА,55)-1-І8-(дифторметил/)хінолін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(4-метил- 1,4-діазепан-1-іллуацетамід): з 2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)уоцтової кислоти і (ЗК,55)-1-(8- (дифторметил)хінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 95,3 95, НТ-2,46 хв. МО: т/2-446,2 (МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,91 (дд, 9У-4,3, 1,8 Гц, 1Н), 8,65 (дд, 9У-8,5, 1,68 Гц, 1Н), 8,00-7,54 (м, ЗН), 7,29 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,36-4,24 (м, 1Н), 3,61-3,52 (м, 1Н), 3,44-3,30 (м, 1Н), 3,18 (с, 2Н), 2,84-2,67 (м, 8Н), 2,64-2,44 (м, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 2,27-2,08 (м, 2Н), 1,87-1,81 (м, 2Н), 1,26 (тд, У-12,1, 12,0 Гц, 1Н), 1,06 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 326 (М-(З3А,55)-1-І8З-(дифторметил)хіноксалін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(4- метил-1,4-діазепан-1-іл)ацетамід): з 2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)оцтової кислоти і (ЗК,55)-1-|8- (дифторметил)хіноксалін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 87,1 95, КТ-1,29 хв.
МС: т/2-447,5 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ, м.ч.) 5 8,95-8,85 (м, 2Н), 7,97 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,63 (т, 9У-56,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,32-4,18 (м, 1Н), 4,13-4,09 (м, 1Н), 4,00-3,98 (м, 1Н), 3,20-2,95 (м, 2Н), 2,83-2,64 (м, 9Н), 2,55 (т, У-11,3 Гц, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,13-2,07 (м, 2Н), 1,90-1,76 (м, 2Н), 1,30-1,24 (м, 1Н), 1,12-0,99 (м, ЗН).
Сполука зб2 (2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)-М-(ЗВ8,55)-5-метил-1-І8- (трифторметил)хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3-іл|Іацетамід): З (3К,55)-5-метил-1-І8- (трифторметил)хіноксалін-5-іл|піперидин-3-аміну і 2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)уоцтової кислоти.
ВЕРХ: чистота 93,7 95, ЕТ-2,36 хв. МС: пту/-465,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,95- 8,86 (м, 2Н), 8,04 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,23-4,09 (м, ЗН), 3,21 (с, 2Н), 2,86-2,60 (м, ТОН), 2,49 (с, ЗН), 2,12-2,08 (м, 2Н), 1,89-1,85 (м, 2Н), 1,36-1,20 (м, 1Н), 1,04 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН).
Приклад 79. Синтез сполуки 280 (2-(3З-аміноазетидин-1-іл)-М-(З3А,55)-5-метил-1-І8- (трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-іл|Іацетамід) дико МН» ни ще сет тя т а т зи лю зуль М МНвос зв" ЯКО Я нн СУ-мнва ще
БО ТВ, ТКА, похуть ТЕА ВСЕМ нки пеня ОВ щщ кімн. жма., 15 мо й й ги жах. ПНЯ, мМ" ї к Ме в а
Спосіб 80 м Спосіб 18 Св бери М що
Як щи М щ. ем. ди
ЖІН. ЯеЄМЕ.. МЕ ОПОЖ. ! М З ча вся
Спосіб 81 ов.
Спосіб 20 2-бром-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-3-іліІацетамід. До розчину (ЗК,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-аміну (266 мг, 0,86 ммоль) в М,М-диметилформаміді (10 мл) додавали 2-бромоцтову кислоту (475 мг, 3,42 ммоль), ТзР (817 мг, 2,57 ммоль), СІЕА (551 мг, 4,2 6 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 14 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (10 мл). Одержану суміш екстрагували за допомогою ОСМ (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над
Ма»5О». Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 2-бром-М-(З3А,55)-5-метил-1-
ІЗ-«трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-3-іліацетаміду у вигляді жовтої твердої речовини (400 мг, неочищений продукт). (Примітка: у Способі 20 як розчинник також можна використовувати дихлорметан замість
М,М-диметилформаміду)
Трет-бутил-М-(1-((3А,55)-5-метил-1-І(8-«(трифторметил)-хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-
Зо іл|карбамоїл|метил)азетидин-3-ілІікарбамат. Трет-бутил-М-(1-((ЗА,55)-5-метил-1-|(8- (трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-3-ілікарбамоїл|метил)-азетидин-3-іл|карбамат одержували із трет-бутилазетидин-3-ілкарбамату і 2-бром-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8- (трифторметил)-хінолін-5-іл)піперидин-3-іл)яуацетаміду З використанням Способу 18.
Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгіаде
Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНго), 30-45 95 градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. Трет-бутил-М-(1-((ЗА,55)-5-метил-1-І|8- (трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-3-ілікарбамоїл|метил)азетидин-3-ілікарбамат одержували у вигляді білої твердої речовини (38 мг, 26 95 для 2 стадій). МС: т/2-522,3 |МААНІ».
Спосіб 21 2-(3-Аміноазетидин- 1-іл)-М-(З3А,55)-5-метил-1-(8-(«трифторметил/ухінолін-5-іл|піперидин-3- іл|ацетамід. До розчину / трет-бутил-М-(1-(((З3А,55)-5-метил-1-І8-«(трифторметил)хінолін-5- іл|піперидин-3-ілікарбамоїл|метил)азетидин-3-ілікарбамату (18 мг, 0,03 ммоль) у дихлорметані (5 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,5 мл) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Зпіе(й КРІ8 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНаАНСО»з--0,1 95 МНзНгО), 30-45 95 градієнт за 7 хв.; детектор УФ 254 нм. М-(ЗА,55)-5-метил-1-І(8-«(трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-3-іл|-2-(1- метилпіперидин-3-іллуацетамід одержували у вигляді білої твердої речовини (7 мг, 44 95).
Сполука 280: ВЕРХ: чистота 92,4 95, КТ-2,4 8 хв. МС: т/2-422,3 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзО0б, м.ч.) 6 8,92 (дд, 9-43, 1,7 Гц, 1Н), 8,64 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,60 (дд, уУ-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,30-4,16 (м, 1Н), 3,70-3,53 (м, 4Н), 3,38 (д, У-11,5
Гц, ТТН), 3,14 (с, 2Н), 2,98-2,90 (м, 2Н), 2,60-2,40 (м, 2Н), 2,22-2,08 (м, 2Н), 1,20 (тд, 9У-12,0, 12,0
Гц, 1Н), 1,03 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 80. Синтез сполуки 281 (2-(3З-аміноазетидин-1-іл)-М-(З3А,55)-5-метил-1-І8- (трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-іл|пропанамі!д) т нище наше наш ша
Б У я ше зю 8 тт сйкоя 0 о Авває ; НК, с гнзіскоам : сви й зеекеекескекжкскюєтекк чн куки нюх сен сеектоеттеюттестюсююх час
К вк МА КНКА ІНВ. Ї я ех | й й ї м куме. ти.. 4 ПМ ве КУМ. ЧЯМИ.: Є ТОЖ, ЕМ Ей
Й Спосіб й й Спосіб 5 Е; 2-(3-Аміноазетидин- 1-іл)-М-(З3А,55)-5-метил-1-(8-(«трифторметил/ухінолін-5-іл|піперидин-3- іл|Іпропанамід. 2-(3-Аміноазетидин- 1-іл)-М-(З3А,55)-5-метил-1-(8-(трифторметил)-хінолін-5- іл|піперидин-З-іл|пропанамід одержували з /2-(3-(трет-бутоксикарбоніламіно)азетидин-1- іл)упропанової кислоти і (ЗК,55)-5-метил-1-(8-«трифторметил)хінолін-5-іл)упіперидин-З-аміну з використанням Способу У і 6. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО:»), 30-37 95 градієнт за 7 хв.; детектор УФ 254 нм. 2-(3-
Аміноазетидин-1-іл)-М-(З3А,55)-5-метил-1-(8-(«трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-3- іл|Іпропанамід одержували у вигляді білої твердої речовини (17 мг, 17 95 для 2 стадій).
Сполука 281: ВЕРХ: чистота 99,2 95, КТ-2,51 хв. МС: т/2-436,2 |МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 5 8,92 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,63 (дт, У-8,6, 1,68 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,61 (дд, У-8,6, 4,2 Гу, 1Н), 7,21 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 4,29-4,15 (м, 1Н), 3,61-3,47 (м, 4Н), 3,41-3,33 (м, 1Н), 2,91-2,75 (м, ЗН), 2,59-2,41 (м, 2Н), 2,21-2,05 (м, 2Н), 1,31-1,09 (м, 4Н), 1,03 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 282 (2-аміно-2-циклопропіл-М-((ЗА,55)-5-метил-1-(8-(трифторметил/ухінолін-5-
Зо іл|піперидин-З-іліацетамід): з 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-циклопропілоцтової кислоти і (З3А,55)-5-метил-1-(8-«трифторметил)хінолін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 96,3 95,
КТ-1,76 хв. МС: т/2-407,3 |МАНГ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0б, м.ч.) 5 9,19-9,04 (м, 2Н), 8,26 (д, 3-6,2 Гц, 1Н), 7,98-7,95 (м, 1Н), 7,42 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 4,26-4,25 (м, 1Н), 3,69 (д, 9У-11,4 Гц, 1Н), 3,48 (д, 9У-11,3 Гу, 1Н), 3,15 (дд, 929,7, 4,8 Гц, 1Н), 2,77-2,53 (м, 2Н), 2,25-2,05 (м, 2Н), 1,28-1,23 (м, 2Н), 1,03 (д, У-6,3 Гц, ЗН), 0,84-0,58 (м, ЗН), 0,56-0, 45 (м, 1Н).
Сполука 288 (2-(азетидин-3-іл)-М-((ЗА,55)-5-метил-1-ІВ-«трифторметил)хінолін-5- іл|піперидин-З3-іл|ацетамід): з 2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)упропанової кислоти і (ЗК,55)-5-метил- 1-(8-«трифторметил)хінолін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 91,7 90, КТ-4,98 хв. МС: т/2-407,3 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,13-9,00 (м, 2Н), 8,23 (д, 9-82 Гц, 1Н), 7,92 (дд, У-8,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9-8,2 Гу, 1Н), 4,28-4,08 (м, ЗН), 3,93 (т, 9-8,9 Гц, 2Н), 3,70 (д, 9-11,1 Гу, 1Н), 3,48 (д, 9У-11,7 Гу, 1Н), 3,30-3,16 (м, 1Н), 2,69-2,52 (м, 4Н), 2,25-2,09 (м, 2Н), 1,21 (тд, У-14,0, 11,9 Гц, 1Н), 1,04 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН).
Сполука 291 (4-аміно-3,3-диметил-М-|((ЗА,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хінолін-5- іл|піперидин-З3-іл|брутанамід): з 4-ІКтрет-бутокси)карбоніл|аміно|-3,3-диметилбутанової кислоти і (З3А,55)-5-метил-1-(8-«трифторметил/)хінолін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 95,1 95,
КТ-1,09 хв. МС: т/2-423,2 |МАНІ". "Н-НМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,89 (дд, уУ-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,61 (дд, 9У-8,6, 1,8 Гу, 1Н), 7,99 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,58 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 4,23-4,16 (м, 1Н), 3,63-3,52 (м, 1Н), 3,35 (уявний д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 2,64 (с, 2Н), 2,52-2,38 (м, 2Н), 2,18 (с, 2Н), 2,13-2,04 (м, 2Н), 1,29-0,96 (м, ТОН).
Сполука 476 ((5)-2-аміно-3-гідрокси-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-З-іл|-нпропіонамід): з (З3К,55)-1-ІЗ-«трифторметил)хінолін-5-іл|-о-метилпіперидин-3- аміну ї (5)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-гідроксипропіонової кислоти. ВЕРХ: чистота 299 95,
ЕТ-2,69 хв. МС: т/2-397,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 6 9,01 (дд, 9-42, 1,7 Гц,
1Н), 8,53 (дд, 9-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,81 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,67 (дд, У-8,6, 4,2
Гц, 1), 7,19 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 4,67 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 3,48 (дт, 9У-10,2, 5,0 Гц, 2Н), 3,42-3,33 (м, 2Н), 3,17 (дд, У-6,2, 4,9 Гц, 1Н), 2,42 (т, 9-11, 4 Гу, 1Н), 2,14-1,93 (м, 2Н), 1,78 (с, 2Н), 1,16 (кв.,
У-12,1 Гц, 1Н), 0,95 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 514 (3З-аміно-3-метил-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-
З-іл|-бутирамід): З (ЗК,55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіну гідрохлориду і З-трет-бутоксикарбоніламіно-З-метилмасляної кислоти. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв) 6 9,02 (дд, 94,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,54 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,21 (д, 927,5 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9-81
Гу, 1), 7,68 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-8,1 Гу, 1Н), 3,61-3,46 (м, 1Н), 2,47-2,34 (м, 2Н), 102,10 (с, АН), 1,68 (с, 2Н), 1,06 (с, 6Н), 0,96 (д, У-6,5 Гц, ЗН); МС: т/2-409 |МаНІ".
Приклад 81. Синтез сполуки 294 (2-аміно-2-циклопропіл-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8- (трифторметил)хіноксалін-5-іл|піперидин-3-іл|ацетамід)
ММ Мн
Яке МН: Оюя борту я шко мак | НО змілюхм взути ян жк потетееттетеоеоо о еоетеостсетентесюкессснт» зв понкнякнакокчани нання зв" 7 НАТО, ЗІЕА, МК, мо мес, м і ве кіме. чем й ще до кімн. важ». бе КОКО н ев ї я
Пра вт ом в й Спосіб є й, Її. сСиз235 Кк М ій 2-Аміно-2-циклопропіл-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-(трифторметил/)ухіноксалін-5-іл|піперидин-3- іл|Іацетамід. 2-Аміно-2-циклопропіл-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хіноксалін-5-іл піперидин-3-іл| ацетамід одержували з 2-(1-метилпіперидин-З-іл)уоцтової кислоти і (ЗК,55)-5- метил-1-(8-«(трифторметил)-хіноксалін-5-іл)упіперидин-3-аміну з використанням Способу .) і 6.
Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгіаде
Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНего), 30-55 95 градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. 2-Аміно-2-циклопропіл-М-((ЗА,55)-5-метил-1-І|8- (трифторметил)хіноксалін-5-іл|піперидин-3-ілїіацетамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (30 мг, 38 95 для 2 стадій).
Сполука 294: ВЕРХ: чистота 99,3 95, КТ-1,4 6 хв. МС: т/2-408,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГЦ,
СОзОб, м.ч.) 6 8,95-8,88 (м, 2Н), 8,05 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,26-4,20 (м, 2Н), 4,11 (дд, 9У-12,3,3,3 Гц, 1Н), 2,77-2,53 (м, ЗН), 2,18-2,05 (м, 2Н), 1,31-1,17 (м, 1Н), 1,11-0,96 (м,
АН), 0,64-0,44 (м, ЗН), 0,40-0,31 (м, 1Н).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 00 (2-(азетидин-3-іл)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«(трифторметил)хіноксалін-5-
Зо іл|піперидин-З-ілідацетамід): з 2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-З-іл)уоцтової кислоти. і (З3А,55)-5-метил-1-(8-«трифторметил)ухіноксалін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 91,9 95,
КТ-5,29 хв. МС: т/2-408,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 5 9,02 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,96 (д, уУ-1,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,27 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,21-4,05 (м, 2Н), 4,00-3,84 (м, 1Н), 3,63-3,40 (м, 4Н), 2,81-2,48 (м, ЗН), 2,39 (д, 9-7,7 Гц, 2Н), 1,99-1,94 (м, 2Н), 1,12 (тд, 9У-12,0, 12,0 Гу, 1Н), 0,92 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Сполука 301 (4-аміно-3,3-диметил-М-(ЗА,55)-5-метил-1-ІВ-«(трифторметил)хіноксалін-5- іл|піперидин-3-іл|Ібрутанамід): з 4-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3,3-диметилбутанової кислоти і (З3А,55)-5-метил-1-(8-«трифторметил)ухіноксалін-5-іл)упіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 92,8 95,
ЕТ-1,06 хв. МС: т/2-424,2 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,92 (д, У-7,3 Гц, 2Н), 8,05 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,29 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 4,31-4,05 (м, ЗН), 2,78-2,46 (м, 4Н), 2,19 (с, 2Н), 2,13-2,10 (м, 2Н), 1,19 (тд, У-12,2, 12,2 Гц, 1Н), 1,03 (д, 9-51 Гц, 9Н).
Приклад 82. Синтез сполуки 304 (2-(З-аміноазетидин-1 -іл)-М-(ЗА,55)-1-І8- (дифторметил)хінолін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-ілІацетамід)
сн ще. В Ще є т тр т Іа в и ис дн ееквннх де Ка дру В й тя о но овнвос й о
ШИ ча ІЖЕА. Еш: ТЕКА ВОМ, ве ка СЕ, | ще кімм. пам»; 10 тт й яко ши Мне, зе. М ІМК А М ій
У У в" ЗЕ КЕ б
Спосіб 20 Спосів 18 а щй хо - и: сн
МК ж пиву та 1
АНОМ, ние
ММ. ЛЕМ, хо У ї я сСспосій 6 веб 2-(3-Аміноазетидин- 1-іл)-М-(3А8,55)-1-Ів-(дифторметил)хінолін-5-іл|-х-метилпіперидин-3- іл|Іацетамід. 2-(3-Аміноазетидин- 1-іл)-М-(З3А8,55)-1-Ів-(дифторметил)хінолін-5-іл|-5- метилпіперидин-3-іл|дцетамід одержували з 2-бромоцтової кислоти, трет-бутилазетидин-3- ілкарбамату і (ЗК,55)-1-(8-(дифторметил)хінолін-5-іл)-5--метилпіперидин-3-аміну З використанням Способу 20, 18 ії 6. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО:»), 30-60 95 градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. 2-(3-
Аміноазетидин- 1-іл)-М-(З3А,55)-1-ІЗ-дифторметил)-хінолін-5-іл|-о-метилпіперидин-3-іл|іацетамід одержували у вигляді білої твердої речовини (20 мг, 12 95 для З стадій).
Сполука 304: ВЕРХ: чистота 92,6 95, КТ-2,72 хв. МС: т/2-404,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 5 8,88 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,66-8,57 (м, 1Н), 8,00-7,86 (м, 1Н), 7,85-7,51 (м, 2Н), 7,25 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,27-4,19 (м, 1Н), 3,68-3,61 (м, 2Н), 3,62-3,49 (м, 2Н), 3,42-3,32 (м, 1Н), 3,14 (с, 2Н), 2,98-2,90 (м, 2Н), 2,58-2,38 (м, 2Н), 2,21-2,00 (м, 2Н), 1,18 (тд, 9У-12,0, 12,0 Гц, 1Н), 1,02 (д, 9-64 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 361 (2-(З-аміноазетидин-1-іл)-М-(З3А,55)-5-метил-1-(8-(трифторметил)хіноксалін-5- іл)упіперидин-3-іл)ацетамід): (З3А,55)-5-метил-1-(8-«трифторметил)ухіноксалін-5-іл)піперидин-3-аміну, 2-бромоцтової кислоти і трет-бутилазетидин-3-ілкарбамату. ВЕРХ: чистота 99,1 95, КТ-2,27 хв. МС: т/2-423,2
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав, М.Ч.) 6 9,02 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,97 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9-84 Гц, 1), 7,62 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,26 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 4,12-3,92 (м, ЗН), 3,5-3,53 (м, 2Н), 3,41-3,39 (м, 1Н), 3,06-2,90 (м, 2Н), 2,84-2,64 (м, ЗН), 2,58-2,55 (м, 1Н), 1,92-1,88 (м, 2Н), 1,26- 1,16 (м, 1Н), 0,93 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Сполука 365 (2-(З-аміноазетидин-1-іл)-М-((ЗА,55)-1-ІЗ-(дифторметил)хіноксалін-5-іл|-5- метилпіперидин-3-іл|Іацетамід): з 2-(азетидин-3-іл)-М-(З3А,55)-1-Ів-(дифторметил)хінолін-5-іл|-5- метилпіперидин-3-іліацетаміду і поліформальдегіду. ВЕРХ: чистота 87,4 95, КТ-1,21 хв. МС: т/2-405,4 ІМ--НІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,92-8,82 (м, 2Н), 7,96 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н),
Зо 7,80-7,51 (м, 1Н),7,33 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 4,28-4,05 (м, 2Н), 4,04-3,94 (м, 1Н), 3,82-3,68 (м, ЗН), 3,25-3,12 (м, 4Н), 2,69-2,64 (м, 1Н), 2,53-2,49 (м, 1Н), 2,09-2,05 (м, 2Н), 1,31-1,12 (м, 1Н), 1,01 (д, 3-64 Гц, ЗН).
Приклад 83. Синтез сполуки 305 (2-(З-аміноазетидин-1-іл)-М-(ЗА,55)-1-І8- (дифторметил)хінолін-5-іл|-5-метилпіперидин-3-іл|Іпропанамід)
ваш ще Здех ме дик ж В х | ї жі тр т І де У Мнноє зе св ши пкт ше
Мч ; ек й Н І зн. пулехн ї. і
Н ТЕ ЗЖ" КН АХ ши
МИ ШК. ВАРІ, ОДА. ГЕ, ки Ме, ке
Ж й жим. леват., З Ж Де ОЩ вімм. ва. ЙОЖЖЬОЇ ук - КО Си
КО Сцесів й вен Спосвій Кк втчю 2-(3-Аміноазетидин- 1-іл)-М-(3А8,55)-1-Ів-(дифторметил)хінолін-5-іл|-х-метилпіперидин-3- іл|Іпропанамід. 2-(3-Аміноазетидин- 1-іл)-М-(ЗА,55)-1-І(8-(дифторметил)/ухінолін-5-іл|-5- метилпіперидин-3-іл|Іпропанамід одержували з 2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-3-іл)оцтової кислоти ії (З3К,55)-1-(8-(дифторметил)хінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3З-аміну з використанням
Способу 9) і 6. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з ммоль/л МНАНСсО»), 37-39 95 градієнт за 10 хв.; детектор Уф 254 нм. 2-(3-Аміноазетидин- 1-іл)- 10 М-(КЗА,55)-1-Ів-(дифторметил)-хінолін-5-іл|-5-метилпіперидин-З-іл|"пропанамід одержували у вигляді білої твердої речовини (29 мг, 23 95 для 2 стадій).
Сполука 305: ВЕРХ: чистота 94,5 95, КТ-1,37 хв. МС: т/2-418,3 (МАНІ "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,86 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,58 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,95-7,43 (м, ЗН), 7,22 (д, У9-7,9
Гц, 1Н), 4,26-4,12 (м, 1Н), 3,61-3,42 (м, 4Н), 3,40-3,20 (м, 1Н), 2,91-2,74 (м, ЗН), 2,56-2,35 (м, 2Н), 15..2,16-1,96 (м, 2Н), 1,25-1,05 (м, 4Н), 1,00 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 306 (2-аміно-2-циклопропіл-М-((ЗА,55)-1-ІЗ-«(дифторметил)хінолін-5-іл|-5- метилпіперидин-3-іл|Іацетамід): з 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-циклопропілоцтової кислоти і (38,55)-1-(8-(дифторметил)хінолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 84,9 95,
КТ-2,5742,60 хв. МС: т/2-389,2 |МНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-й, м.ч.) 6 8,92 (д, 9-3,7
Гц, 1Н), 8,54-8,50(м, 1Н), 7,99-7,56 (м, 2Н), 7,50-7,47 (м, 1Н), 7,19-6,98 (м, 2Н), 4,34-4,26 (м, 1Н), 3,71-3,59 (м, 1Н), 3,32-3,28 (м, 1Н), 2,85-2,70 (м, 1Н), 2,42 (уявний кв., 9-11, З Гц, 2Н), 2,22-1,75 (м, 4Н), 1,13-0,92 (м, 5Н), 0,68-0,47 (м, ЗН), 0,32-0,23 (м, 1Н).
Сполука 312 (2-(азетидин-3-іл)-М-((ЗА,55)-1-І8-«(дифторметил)хінолін-5-іл|-о-метилпіперидин-
З-іл|Іацетамід): З 2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)пропанової кислоти і (3К,55)-1-(8- (дифторметил)хінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 96,7 906, КТ-6,65 хв. МО: т/2-389,4 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,90 (дд, 9У-4,3, 1,8 Гц, 1Н), 8,62 (дд, 9У-8,7, 1,68 Гу, 1Н), 7,94 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,85-7,50 (м, 2Н), 7,26 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,22 (д, 9-12,4 Гц, 1Н), 3,96-3,75 (м, 2Н), 3,65-3,45 (м, ЗН), 3,24-3,05 (м, 2Н), 2,63-2,36 (м, 4Н), 2,20-2,08 (м, 2Н), 1,22-
Коо) 0,94 (м, 4Н).
Сполука 315 (4-аміно-М-((ЗА,55)-1-ІЗ-(дифторметил)хінолін-5-іл|-о-метилпіперидин-З-іл|-3,3- диметилбутанамід): з 4-((трет-бутокси)карбоніл|аміно|-3,3-диметилбутанової кислоти і (ЗК,55)- 1-(8-(дифторметил)хінолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 95,7 96, КТ-5,17 хв.
МС: т/2-405,3 (МАНІ. "Н-НМР (300 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,86 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 9-86, 1,7 Гу, 1Н), 7,94-7,45 (м, ЗН), 7,22 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,28-4,11 (м, 1Н), 3,55-3,50 (м, 1Н), 3,40-3,20 (м, 1Н), 2,56 (с, 2Н), 2,53-2,33 (м, 2Н), 2,19-2,02 (м, 4Н), 1,18-1,07 (м, 1Н), 0,98-0,88 (м, 9Н).
Сполука 324 (2-(азетидин-3-іл)-М-((ЗА,55)-1-ІЗ-«(дифторметил/ухіноксалін-5-іл|-5- метилпіперидин-3-іл|Ііацетамід): з 2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-З-іл)оцтової кислоти і (3А8,55)-1-І8З--(дифторметил/ухіноксалін-5-іл|-Х-метилпіперидин-3З-аміну. ВЕРХ: чистота 95,8 95,
КТ-1,15 хв. МС: т/2-390,2 МАНІ 7. "Н-НМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 65 8,95-8,85 (м, 2Н), 7,96 (д, 35-81 Гц, 1Н), 7,63 (т, У-55,9 Гц, 1Н), 7,33 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 4,22-4,01 (м, 2Н), 3,94-3,90 (м, 2Н), 3,66-3,62 (м, 2Н), 3,23-3,09 (м, 1Н), 2,65-2,44 (м, 4Н), 2,10-2,03 (м, 2Н), 1,13 (тд, 9У-12,4, 12,4 Гу, 1Н), 1,00 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 327 (4-аміно-М-(ЗА,55)-1-(8-(дифторметил)-хіноксалін-5-іл|-5-метилпіперидин-З-іл|-
З,З-диметилбутанамід): з 4-((трет-бутокси)карбоніл|іаміно|-3,3-диметилбутанової кислоти і (3А8,55)-1-І8З--(дифторметил/ухіноксалін-5-іл|-Х-метилпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 90,8 95,
ЕТ-1,29 хв. МС: пт/2-406,2 ІМУННІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,93-8,82 (м, 2Н), 7,96 (д, 35-81 Гц, 1Н), 7,63 (т, 9У-56,0 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9-8,2 Гу, 1Н), 4,23-3,95 (м, ЗН), 2,67-2,56 (м, ЗН), 2,50 (т, 9У-11,4 Гу, 1Н), 2,19 (с, 2Н), 2,11-2,08 (м, 2Н), 1,21-1,07 (м, 1Н), 1,04-0,94 (м, 9Н).
Приклад 84. Синтез сполуки 330 (цис-5-циклопропіл-1-І8-«трифторметил)хіноксалін-5- іл|піперидин-3-амін)
м Я х щ їх Щ щ тету Я. Во у В. доб туту Ж ее вес 7 Ї печі Ше МО, дісехдн т
Кая рам. Її МІ й | пон. шо ї й! З
ТЕ Пвуєрвох, Кар, педа щи МЛМ. ЖАХ 3 ММ Кк ва
Й ОМЕОМКИС, лото, й і; й То,
Спогіб В днк Спохіб 8 укніжвк
Цис-5-циклопропіл-1-ІВ-«(трифторметил)хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3-амін. Цис-5-циклопропіл- 1-(Я-«трифторметил)-хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3-амін одержували із 5-бром-8- (трифторметил)хіноксаліну і трет-бутил-цис-5-циклопропілпіперидин-3-ілкарбамату З використанням Способу К і 6. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНегО), утримання при 36 95, градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. Цис-5-циклопропіл-1-І(8-«"«трифторметил)ухіноксалін-5-іл|Іпіперидин-З-амін одержували у вигляді жовтої твердої речовини (20 мг, 6,5 95 для 2 стадій).
Сполука 330: ВЕРХ: чистота 96,7 95, КТ-1,62 хв. МС: т/2-337,2 (МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв, м.ч.) 6 9,01 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 8,96 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,05 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,28-7,16 (м, 1Н), 4,18-4,07 (м, 2Н), 2,97-2,81 (м, 1Н), 2,77-2,61 (м, 1Н), 2,60-2,57 (м, 2Н), 2,50-2,20 (м, 1Н), 2,10-2,03 (м, 1Н), 1,15-0,99 (м, 2Н), 0,63-0,51 (м, 1Н), 0,48-0,34 (м, 2Н), 0,24-0,11 (м, 2Н).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 331 (цис-5-циклопропіл-1-(8-(трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-3-амін): з 5-бром- 8-(трифторметил)хіноліну і трет-бутил-цис-5-циклопропілпіперидин-З-ілкарбамату. ВЕРХ: чистота 93,2 95, ЕТ-2,71 хв. МС: т/2-336,2 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,89 (дд, 9-42, 1,8 Гц, 1Н), 8,50 (дд, У-8,7, 1,8 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,55 (дд, уУ-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 3,55-3,38 (м, 2Н), 3,20-3,03 (м, 1Н), 2,63-2,44 (м, 2Н), 2,25 (д, 9-10, 9 Гу, 1Н), 1,28-1,03 (м, 2Н), 0,66-0,34 (м, ЗН), 0,28-0,09 (м, 2Н).
Сполука 333 (цис-5-циклопропіл-1-(8-фторхінолін-5-іл)упіперидин-З-амін): з 5-бром-8- фторхіноліну і трет-бутил-цис-5-циклопропілпіперидин-З-ілкарбамату. ВЕРХ: чистота 99,3 95,
КТ-1,20 хв. МС: т/2-286,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,86 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,58 (дт, 9-86, 1,6 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 9У-8,6, 4,3 Гу, 1Н), 7,42 (дд, 9У-10,7, 8,4 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 928,4, 4,2 Гц, 1), 3,40-3,25 (м, 2Н), 3,22-3,08 (м, 1Н), 2,62-2,42 (м, 2Н), 2,26 (д, У-10,7 Гц, 1Н), 1,31-1,07 (м, 2Н), 0,67-0,37 (м, ЗН), 0,29-0,10 (м, 2Н).
Сполука 334 (цис-5-циклопропіл-1-(8-метоксихінолін-5-іл/упіперидин-З-амін): з 5-бром-8-
Зо фторхіноліну і трет-бутил-цис-5-циклопропілпіперидин-З-ілкарбамату. ВЕРХ: чистота 98,0 95,
КТ-1,11 хв. МС: т/2-298,2 МАНІ х. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,80 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,57 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,57 (дд, У-8,5, 4,3 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,15 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,05 (с, ЗН), 3,40-3,10 (м, ЗН), 2,60-2,40 (м, 2Н), 2,27 (д, У-10,8 Гц, 1Н), 1,28-1,07 (м, 2Н), 0,71-0,56 (м, 1Н), 0,44-0,48(м, 2Н), 0,18-0,23(м, 2Н).
Приклад 85. Синтез сполуки 332 (цис-5-циклопропіл-1-ІЗ-(дифторметил)ухінолін-5- іл|піперидин-3-амін)
сю В я н са Й щі й ІЙ т вх Ек сти Х. дах -о ле дже що тр Звх ї ха Тіла Е і Що їх я Ж елуху Я
Мою 0 ВекввЄНоь, реч пМв, ср о о т
Сспосій В меиюме сцвопібв й сюда Спосіб Ж що с
КА дитя док Ед ї. дос Є ЗМ
Око, - ат й НО пісне їй щу Й | Її тІМи. тет, сш, я КАМ. ехо, й ОЖухМ ща
ЖИМ. ЗЕМ. , КОМОД. : і ше
Спосів 54 сах Спосій 8 ЕТТж Слосів 8 ЖЕ
Ікеа цем НЕМОВ
Трет-бутил-цис-М-І5-циклопропілпіперидин-3-ілікарбамат.
Трет-бутил-цис-М-І5-циклопропіл- 1-(хінолін-5-іл)піперидин-З-іл|карбамат одержували з 5- бромхіноліну і трет-бутил-цис-5-циклопропілпіперидин-3-ілкарбамату з використанням Способу
К. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕЮАс у гексані, з одержанням трет-бутил-цис-М-(5-метил-1-(8-(трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-3- іл)карбамату у вигляді жовтої твердої речовини (400 мг, 48 95).
Спосіб 22
Трет-бутил-цис-М-І5-циклопропіл-1-(8-йодхінолін-5-іл)упіперидин-З-іл|карбамат. До розчину трет-бутил-цис-М-(5-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)іпіперидин-3-іл|карбамату (400 мг, 1,03 ммоль) в
ОМЕ (10 мл) додавали МІ5 (367 мг, 1,55 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин потім перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (10 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАсС у гексані, з одержанням трет-бутил-цис-
М-(Б-циклопропіл-1-(8-йодхінолін-5-іл/упіперидин-З-іл!ікарбамату у вигляді жовтої твердої речовини (350 мг, 69 95). МС: пт/27-494,2 |МАНІ..
Спосіб 23
Трет-бутил-цис-М-І5-циклопропіл-1-(8-етенілхінолін-5-іл)іпіперидин-3-іл|Ікарбамат. До розчину цис-М-(5-циклопропіл-1-(8-йодхінолін-5-іл)упіперидин-З-іл|карбамату (350 мг, 0,7 ммоль) у толуолі (40 мл) додавали Ра(РРІз)4 (82 мг, 0,07 ммоль) і трибутил(етеніл)станан (337 мг, 1,01 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім перемішували протягом З годин при 120 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (30 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3хб0 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»25О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕАс у гексані, з одержанням цис-М-І5-циклопропіл-1-(8-етенілхінолін-5-іл)піперидин-3-іл|ікарбамату у вигляді а жовтої твердої речовини (200 мг, 75 96).Ме: т/2-394,2 (М.-НІ".
Спосіб 24
Трет-бутил-цис-М-І5-циклопропіл-1-(8-формілхінолін-5-іл)іпіперидин-З3-іл|Ікарбамат. До розчину цис-М-(5-циклопропіл-1-(8-етенілхінолін-5-іл/упіперидин-З-ілц|карбамату (200 мг, 0,48 ммоль) в ТНЕ (10 мл) додавали О505 (13 мг, 0,05 ммоль), Ма/Ох (435 мг, 1,93 ммоль) і воду (2,3 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання насиченого розчину
Маг52Оз (10 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Це давало трет-бутил-цис-М-(5-циклопропіл-1-(8-формілхінолін-
Б-іл)упіперидин-3-іл|карбамат у вигляді жовтої твердої речовини (150 мг, 79 965). МС: т/27-396,2
ІМЖНІ
Трет-бутил-цис-М-І5-циклопропіл-1-І(8-(дифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-ілікарбамат. До розчину трет-бутил-цис-М-(5-циклопропіл-1-(8-формілхінолін-5-іл)іпіперидин-3-іл|Ікарбам ату (150 мг, 0,36 ммоль) в ОСМ (8 мл) додавали ВА5Т (252 мг, 1,08 ммоль) при кімнатній температурі.
Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання насиченого розчину бікарбонату натрію (30 мл).
Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАс у гексані, з одержанням трет-бутил-цис-М-(5-циклопропіл-1-ІЗ-(дифторметил)-хінолін-5-іл|Іпіперидин-3- іл|карбамату у вигляді жовтої твердої речовини (80 мг, 53 95). МС: т/2-418,2 МАНІ».
Цис-5-циклопропіл-1-ІВ-(дифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-амін. Цис-5-циклопропіл-1-(|8- (дифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-амін одержували із трет-бутил-цис-М-(5-циклопропіл-1-
ІЗ-(дифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-3-ілікарбамату з використанням Способу 6. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою МеОН в ОСМ (0-10 96 градієнт). Цис-5-циклопропіл-1-ІВ-(дифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-амін одержували у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (14 мг, 40 95).
Сполука 332: ВЕРХ: чистота 99,3 95, КТ-1,2 9 хв. МС: т/2-318,1 (МАНІ. "Н-НМР (400 МГц,
СОзо0б, м.ч.) 5 8,89 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,51 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,95 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,88- 7,48 (м, 2Н), 7,28 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 3,67-3,38 (м, 2Н), 3,28-3,07 (м, 1Н), 2,61 (т, У-10,9 Гц, 1Н), 2,52 (т, 9У-10,8 Гц, 1Н), 2,37-2,20 (м, 1Н), 1,29-1,10 (м, 2Н), 0,47-0,60 (м, 1Н), 0,55-0,36 (м, 2Н), 0,23-0,18 (м, 2Н).
Приклад 86. Синтез сполуки 335 (цис-М-(5-циклопропіл-1-І8-«трифторметил)хіноксалін-5- іл|піперидин-З-іл|-2-(морфолін-4-іл)лацетамід) ; А й | годе са Кк ; пт, берци ас мк, не ще у Шу С во пане НЕБА, 7 Кр щи - ТЯ. 4 К
М її мівн. чевяї:, З го. ня
СК Хе шо спозіб й Ск
ЦЕН пак ім
Цис-М-(5-циклопропіл-1-І8-(трифторметил)ухіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3-іл|-2-(морфолін-4- іл)ацетамід. Цис-М-(5-циклопропіл-1-І8-«(трифторметил)хіноксалін-5-іл|піперидин-3-іл|-2- (морфолін-4-іллуацетамід одержували з 2-(морфолін-4-іл)уоцтової кислоти і цис-5-циклопропіл-1-
ІЗ-«(трифторметил)ухіноксалін-5-іл|піперидин-3-аміну з використанням Способу У. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО- колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНегоО), 46-52 95
Зо градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. Цис-М-(5-циклопропіл-1-І8В-«(трифторметил)-хіноксалін-5- іл|піперидин-3-іл|-2-(морфолін-4-іллацетамід одержували у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (11 мг, 13 Об).
Сполука 335: ВЕРХ: чистота 97,2 95, КТ-0,90 хв. МС: т/2-464,1 |М'НІ". "Н-НМР (400 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,95-8,85 (м, 2Н), 8,05 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,19-4,11 (м, ЗН), 3,88-3,62 (м, 4Н), 3,22-2,98 (м, 2Н), 2,94-2,74 (м, 2Н), 2,69-2,42 (м, 4Н), 2,22 (д, 9-12,5 Гу, 1Н), 1,48 (д, 9У-11,7 Гц, 1Н), 1,40-1,13 (м, 1Н), 0,67-0,64 (м, 1Н), 0,52-0,49 (м, 2Н), 0,24 (дт, У-6,7, 2,6
Гц, 2Н).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 336 (цис-М-(5-циклопропіл-1-І(8-«"«трифторметил)-хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-ілі|-2- (морфолін-4-іллуацетамід): 2-(морфолін-4-іл)уоцтової кислоти її / цис-5-циклопропіл-1-|8- (трифторметил)хіноксалін-5-іл|піперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 99,395, КТ-1,91 хв. МС: т/2-463,2 МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ, м.ч.) 5 8,92 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,60 (дт, 9У-8,6, 1,6 Гу, 1Н), 8,02 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,60 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,26-7,19 (м, 1Н), 4,25-4,17 (м, 1Н), 3,71 (т, 9у-4,7 Гц, 4Н), 3,62-3,53 (м, 1Н), 3,52-3,43 (м, 1Н), 3,02 (д, 9-1,3 Гц, 2Н), 2,70 (т, 9-11,3 Гу, 1Н), 2,65-2,47 (м, 5Н), 2,22 (д, 9-12,3 Гц, 1Н), 1,41 (кв., 9У-12,0 Гц, 1Н), 1,26 (кв., У-10,5 Гц, 1Н), 0,67-0,60 (м, 1Н), 0,51-0,48 (м, 2Н), 0,30-0,15 (м, 2Н).
Сполука 338 (цис-М-(5-циклопропіл-1-І8В-«трифторметил)-хінолін-5-іл|Іпіперидин-З-іл|-2-(4- метилпіперазин-1-іл)ацетамід): з 2-(4-метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти і цис-5-циклопропіл- 1-(8--трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-аміну. ВЕРХ: чистота 96,7 906, КТ-3,28 хв. МС: т/2-476,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,92 (дд, 9-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,61 (дд, У-8,6, 1,7 Гу, 1Н), 8,03 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,60 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,23 (д, 928,0 Гц, 1Н), 4,27 -4,14 (м,
1Н), 3,63-3,54 (м, 1Н), 3,47 (д, 9У-11,2 Гц, 1Н), 3,04 (д, 9-1,6 Гц, 2Н), 2,75-2,40 (м, ТОН), 2,32-2,20 (м, 4Н), 1,40 (кв., У-11,9 Гу, 1Н), 1,27 (т, У-10,5 Гц, 1Н), 0,71-0,58 (м, 1Н), 0,55-0,41 (м, 2Н), 0,30- 0,16 (м, 2Н).
Приклад 87. Синтез сполуки 337 (цис-М-І(І5-циклопропіл-1-І(8-«(трифторметил)хінолін-5- іл|піперидин-3-іл|-М-метил-2-(морфолін-4-іл) ацетамід) сера Єр
Як її І Е С ї ї й ши аа ин и е М щі ША А ОМе - Є ту» | МАН ТЕ, | я
А і МІ. ЧЕК, МОЖ її КІ. й ей | нн бе спосіб 8 св,
Цис-М-(5-циклопропіл-1-І8-(трифторметил)хінолін-5-іл|піперидин-3-іл|-М-метил-2-(морфолін- 4-іл)луацетамід. Цис-М-(5-циклопропіл-1-І(8-«(трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-іл|-М-метил-2- (морфолін-4-іляуацетамід одержували з Меї і цис-М-(5-циклопропіл-1-(8-(трифторметил)ухінолін-5- ілупіперидин-3-іл)-2-морфоліноацетаміду з використанням Способу 5. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО: і 0,1 95 МНзіНгО), 52- 59 95 градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. Цис-М-(5-циклопропіл-1-ІВ-«трифторметил)хінолін-5- іл|піперидин-3-іл|-М-метил-2-(морфолін-4-іл)яуацетамід одержували у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (20 мг, 23 Об).
Сполука 337: ВЕРХ: чистота 93,0 95, ЕТ-2,5 8 хв. МС: т/2-477,3 МАНІ 7". "Н-ЯМР (400 МГЦ,
СОзоОб, м.ч.) 6 8,94-8,90 (м, 1Н), 8,61-8,55 (м, 1Н), 8,03 (дд, уУ-10,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,62-7,57 (м, 1Н), 1,27 (дд, У-16,4, 8,1 Гц, 1Н), 4,81 (д, 9-12,2 Гу, 1Н), 3,69 (т, 9У-4,7 Гц, 2Н), 3,52-3,45 (м, ЗН), 3,40- 3,10 (м, ЗН), 3,05 (с, 2Н), 2,90-2,80 (м, 2Н), 2,70-2,40 (м, 5Н), 2,20-2,00 (м, 1Н), 1,70 (дт, 9У-24,3, 12,0 Гц, 1Н), 1,42-1,22 (м, 1Н), 0,73-0,59 (м, 1Н), 0,57-0,38 (м, 2Н), 0,33-0,09 (м, 2Н).
Приклад 88. Синтез сполуки 339 і сполуки 340 ((3А,55)-1-(8-фторхіноксалін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-амін і (35,5К)-1-(8-фторхіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-амін)
Е в Е
З Келі вен во яр іди ЛЕА ем 00 бе Ом м з ти отвм. 006 БМ Оу МнаАх ни ОСВНАЄ ї Я. ЗЯ., МУ, й ій
Свосів З Слесів х
Е Е х
ВЕ ІМ ІК тод. пече МО кв тр СИМ ей я М яко лен буствв, дон, ВУХ, З. у чне о одних 1 о
Спосіб З Ве Спосіб 4 ВЕ спасів В В: повин, ВМНОс зд МАМ сечо Не Мн ЧНУ
З є р - де р г» 1
ІН пику М ВН з місні М Н м пе Оп «он сення Меч ее Ж сни
Ревізія, ; я З мен Її й Її ї Кі й
Патері. КУКОУ, й Ме мімн. сов,х Хх ІК. чи в ЧЕ
СНМЕ, ММК, х гр Е ; ок К їй
Спосіб ЖК уиміжекю сСтзоів Є рюмю 3 маже х (3А8,55)-1-(8-фторхіноксалін-5-ілу-5-метилпіперидин-З-амін і (35,5К)-1-(8-фторхіноксалін-5- іл)у-о-метилпіперидин-3-амін. Цис-1-(8-фторхіноксалін-5-іл)-2-метилпіперидин-3-амін
Зо одержували з 2-бром-5-фторбензоламіну, оксалальдегіду і трет-бутил-цис-5-метилпіперидин-3- ілкарбамату з використанням Способу 1, 2, 3, 4, 5, К і 6. Неочищений продукт спочатку очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде 5піеїй КРІ8 ОВО-колонка, 19х150 мм, 10 мкм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО»з--0,1 95 МНзНгО), 5- 47 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. Потім два енантіомерних ізомери одержували шляхом розділення методом хіральної препаративної ВЕРХ при наступних умовах: колонка
СНІКАГ РАК ПЕ, 2х25 см, 5 мкм; рухома фаза: ЕЮН у гексані, 30 95 ізократичний протягом 25 хв.; детектор УФ 254/220 нм.
Ізомер 1: (35 мг, 0,13 956, жовта тверда речовина, для 7 стадій) ВЕРХ: чистота 95,2 95,
ЕТ-2,57 хв. МС: т/2-261,0 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 6 9,05-8,93 (м, 2Н), 7,57 (дд, У-10,2, 8,7 Гц, 1Н), 7,15 (дд, У-8,7, 4,9 Гц, 1Н), 3,83-3,64 (м, 2Н), 3,40-3,20 (м, 2Н), 3,03-2,87 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 2Н), 1,97-1,87 (м, 2Н), 0,98-0,72 (м, 4Н).
Ізомер 2: (33 мг, 0,12 95, жовта тверда речовина, для 7 стадій) ВЕРХ: чистота 97,3 Об,
КТ-2,58 хв. МС: т/2-261,0 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 5 9,05-8,93 (м, 2Н), 7,57 (дд, У-10,2, 8,7 Гц, 1Н), 7,15 (дд, У-8,7, 4,9 Гц, 1Н), 3,83-3,64 (м, 2Н), 3,40-3,20 (м, 2Н), 3,03-2,87 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 2Н), 1,97-1,87 (м, 2Н), 0,98-0,72 (м, 4Н).
Приклад 89. Синтез сполуки 341 ((ЗК,55)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-амін) вити пос теги МНВок вт я МН ве що т г
М бе с. бе р ща М щ із ВК, дієвови щ й те з 00 Ворвов ВЕС | в ЩІ МеоНо ! й й ї Кцурнов, СтебоЬ ща яви. хоп. в ес ея
Іво, В о, 7 " сповів Є ї й
Спосіб У (3А8,55)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-амін. (3А8,55)-1-(8-фторхінолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-амін одержували з 3595 виходом для 2 стадій з 5-бром-8-фторхіноліну і трет-бутил-М-(ЗА,55)-5-метилпіперидин-З-іл|карбамату з використанням Способу М і 6.
Сполука 341: ВЕРХ: чистота 97,7 95, ЕТ-1,45 хв. МС: т/2-5260 |МАНІ 7". "Н-ЯМР (400 МГц,
РМ50-ав, м.ч.) 5 8,97 (дд, 94,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,53 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 8,19 (с, ЗН), 7,66 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 9У-10,8, 8,3 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,4, 4,2 Гц, 1Н), 3,61-3,39 (м, 2Н), 3,16 (д,
У-10,0 Гц, 1Н), 2,62 (т, 9-10,7 Гц, 1Н), 2,36 (т, 9-11,2 Гу, 1Н), 2,16 (д, 9У-12,3 Гц, 1Н), 2,05 (ддд,
У-16,8, 8,9, 5,2 Гц, 1Н), 1,15 (кв., 9-11, 7 Гу, 1Н), 0,96 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 462 ((З3Н,55)-5-метил-1-(8-метилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіну гідрохлорид): з 5- /хлор-8-метилхіноліну і трет-бутил-М-(ЗВА,55)-5-метилпіперидин-3-іл|ікарбамату. ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-1,37 хв. МС: т/2-256 (М'-НІ". "Н-ЯМР (400 МГЦ, оксид дейтерію, м.ч.) 6 9,35 (д, 9У-8,9
Гц, 1Н), 9,09 (дт, уУ-5,4, 1,4 Гц, 1Н), 8,08 (ддд, 9У-8,6, 5,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,96 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,55 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 3,89-3,74 (м, 1Н), 3,66 (д, 9У-11,3 Гц, 1Н), 3,39 (д, 9-11, 0 Гц, 1Н), 2,98 (т, У-10,8
Гц, 1ТН), 2,80 (с, ЗН), 2,54 (т, 9У-11,5 Гц, 1Н), 2,37 (д, 9У-12,7 Гц, 1Н), 2,33-2,17 (м, 1Н), 1,33 (кв., 9у-12,0 Гц, 1Н), 1,05 (д, 9-6,7 Гц, ЗН).
Сполука 586 ((3К,55)-1-(8-метилхінолін-5-іл)у-о-трифторметилпіперидин-3-іламіну гідрохлорид): З 5-бром-8-метилхіноліну і трет-бутилового ефіру ((ЗК,55)-5- трифторметилпіперидин-3-ілу-карбамінової кислоти. ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-1,60 хв. МС: т/2-310,30 (МАНІ 7. "Н-НМР (400 МГц, оксид дейтерію, м.ч.) 5 9,34-9,29 (м, 1Н), 9,03 (дд, 9У-5,5, 1,6 Гу, 1Н), 8,04 (ддт, У-8,6, 5,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 97,9, 1,1 Гц, 1Н), 7,56 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 3,82 (тд, 9У-11,3, 5,7 Гц, 1Н), 3,71 (с, 1Н), 3,63-3,56 (м, 1Н), 3,56-3,48 (м, 1Н), 3,10 (ддп, 9У-11, 9, 7,7, 3,9 Гц, 1Н), 2,97 (дт, 9-17,3, 11,2 Гц, 2Н), 2,73 (д, 9-1,0 Гц, ЗН), 2,54 (д, 9-12,2 Гц, 1Н), 1,71 (кв., У-12,2 Гц, 1Н).
Приклад 90. Синтез сполуки 342 (8-(ЗН,55)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1-іл(|-7- фторхіноксалін-о-карбонд.трил)
Мне шнАх МНах й злий доз ше ПЕК ше КЗ СИВА блю вчу и ПИ з пд пити ром те т хлшрмо пледи, 30 ль ІН «ак. млтяртьНях ГОМ й Е Спосів 25 Є Спосів З ще
МАБЛЮЖ: Бехеку Му я за 4 М ІВ на п и ШОЇ нн нн кн па а кН кетм, тд вд, ТЕКА. КОН. ще ЩА й МЕОМ, ВО го.
КЛЕМ. жа. ПБП. жк качо кума. дж. 1 у. К й М
Спосіб 25 Й пеоєав Спосій 27
Ве ц ї | Ве готи ВЕБ АН Що Її аю о ноабома ворон п й ВВ ШИ см спесіє 48 сСтесій 55 н о зртутво явних Мово рр
Рева СН, Мати мес. Є КИ г ях, ахерікув, ї Ж й кім; темм,. Зк а АЖ
МЕ, ЗМК, х лох. МОУ С ТТ І слосів ХК см Сеюсіб Є -к
М-(4-фтор-2-метилфеніл)ацетамід. 4-Фтор-2-метиланілін (3,80 г, 30,37 ммоль) додавали до 100 мл оцтового ангідриду при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (100 мл) і одержану суміш екстрагували дихлорметаном (3х300 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням М-(4-фтор-2-метилфеніл)ацетаміду у вигляді білої твердої речовини (2,70 г, 50 95). МС: т/2-168,2 МАНІ".
Спосіб 25
М-(4-фтор-2-метил-б-нітрофеніл)ацетамід. При (Щи Ф до розчину М-(4-фтор-2- метилфеніл)ацетаміду (2,70 г, 16,15 ммоль) в оцтовому ангідриді (60 мл) додавали по краплях
НМОз (6595 у воді, 3,2 мл, 46,22 ммоль) протягом 20 хвилин. Одержану суміш потім перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання льодяної води (100 мл) і значення рН одержаної суміші доводили до 7-8 насиченим розчином бікарбонату натрію. Суміш екстрагували дихлорметаном (3х300 мл).
Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма250О4.
Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАс у гексані (0-15 95 градієнт), з одержанням М-(4-фтор-2-метил-6- нітрофеніл)ацетаміду у вигляді коричневої твердої речовини (1,35 г, 39 90). МО: т/2-213,1
ІМ-АНІ". 4-Фтор-2-метил-5-нітроанілін. 4-Фтор-2-метил-б-нітроанілін одержували з М-(4-фтор-2- метил-6б-нітрофеніл)ацетаміду з використанням Способу 3. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАсС у гексані (0-17 95 градієнт), з одержанням 4-фтор-2-метил-б-нітроаніліну у вигляді жовтої твердої речовини (730 мг, 64 95). МС: пу/2-171,1
ІМ-АНІ..
Спосіб 26
Б-Фтор-3-метилбензол-1,2-діамін. До розчину 4-фтор-2-метил-6-нітроаніліну (730 мг, 4,29 ммоль) у метанолі (10 мл) додавали Мі Ренея (95 мг, 11,09 ммоль) при кімнатній температурі в
Зо атмосфері азоту. Реакційну колбу вакуумували й продували воднем. Реакційну суміш потім перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі в атмосфері водню під водневим балоном. Коли реакція була завершена, реакційну суміш фільтрували через шар целіту.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАс у гексані (0-35 95 градієнт), з одержанням 5-фтор-З3-метилбензол- 1,2-діаміну у вигляді жовтої твердої речовини (631 мг, 97 90). МС: т/2-141,1 МАНІ".
7-Фтор-5-метилхіноксалін. 7-Фтор-5-метилхіноксалін одержували з 5-фтор-3З-метилбензол- 1,2-діаміну й оксалальдегіду з використанням Способу 5. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАс у гексані (0-25 9о градієнт), з одержанням 7- фтор-5-метилхіноксаліну у вигляді жовтої твердої речовини (540 мг, 62 905). МС: т/2-163,1
ІМ-ААНІ..
Спосіб 27 5-Бром-6б-фтор-8-метилхіноксалін. До розчину 7-фтор-5-метилхіноксаліну (540 мг, 3,33 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) повільно додавали МВ5 (1425 мг, 8,01 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 15 годин при 80 "С. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (20 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5Ох4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАсС у гексані (0-10 Фо градієнт), з одержанням 5Б-бром-6-фтор-8-метилхіноксаліну у вигляді білої твердої речовини (495 мг, 62 965). МС: т/2-240,8 ІМ-АНІ".
Спосіб 28 5Б-Бром-6-фтор-8-метилхіноксалін. При кімнатній температурі до розчину 5-бром-6-фтор-8- метилхіноксаліну (440 мг, 1,83 ммоль) в ССіІ« повільно додавали МВ5 (4275 мг, 24,02 ммоль) і
АІВМ (67 мг, 0,40 ммоль) по черзі. Одержаний розчин перемішували протягом 15 годин при 80 "С. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (20 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х60 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг250»5. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАс у гексані (0-15 9о градієнт), з одержанням 5-бром-8-(дибромметил)-5-фторхіноксаліну у вигляді жовтої твердої речовини (450 мг, 62 95). МС: т/2-400,5 |МАНІ.
Спосіб 29 8-Бром-7-фторхіноксалін-5-карбонітрил. До розчину 5-бром-8-(дибромметил)-5- фторхіноксаліну (450 мг, 1,13 ммоль) в НСООН (10 мл) додавали форміат натрію (404 мг, 5,94 ммоль), МНгОН-НСЇІ (165 мг, 2,38 ммоль) і воду (3 мл) при кімнатній температурі. Одержану
Зо суміш перемішували протягом 15 годин при 85 "С. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (50 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х100 мл).
Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма5О»х.
Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕТОАс у гексані (0-17 95 градієнт), з одержанням 8-бром-7- фторхіноксалін-о-карбонітрилу у вигляді білої твердої речовини (240 мг, 84 95). МС: т/2-253,8
ІМ-АНІ.. 8-(ЗА,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-фторхіноксалін-5-карбонітрил. 8-К(ЗА,55)-3- аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-фторхіноксалін-5-карбонітрил одержували З 8-бром-7- фторхіноксалін-о-карбонітрилу і трет-бутил-(3В,55)-5-метилпіперидин-3-ілкарбамату З використанням Способу К і 6. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО: ії 0,1 95 МНзНгО), 5-65 95 градієнт за 8 хв.; детектор
УФ 254 нм. 8-К(З3А8,55)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1-іл|-7-фторхіноксалін-5-карбонітрил одержували у вигляді жовтої твердої речовини (55 мг, 48 95 для 2 стадій).
Сполука 342: ВЕРХ: чистота 99,2 95, КТ-1,08 хв. МС: т/2-286,3 |М'НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 8,94 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,88 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, У-12,2 Гц, 1Н), 4,05 (д,
У-12,0 Гц, 1Н), 3,76 (д, 9У-12,6 Гц, 1Н), 3,49-3,32 (м, 1Н), 3,1-3,04 (м, 1Н), 3,02-2,90 (м, 1Н), 2,28- 1,92 (м, 2Н), 1,21-1,16 (м, 1Н), 1,00 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 91. Синтез сполуки 343 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціано-5-фторхіноксалін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-іл|-3,3-диметилбутанамід)
хх
А і НІ че шк ка ті Й нате х те т І
КО ЕВ НОВ. й Її Й
ЕЕ й Кк ща щи
Спосіб 33 ИН
СМ
Спосіб 30
М-(КЗА,55)-1-(8-ціано-6-фторхіноксалін-5-іл)-о-метилпіперидин-3-іл|-3,3-диметилбутанамід.
До розчину 8-(ЗНА,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-фторхіноксалін-о-карбонітрилу (50 мг, 0,17 ммоль) в ОМЕ (З мл) додавали 3,3-диметилбутанову кислоту (48 мг, 0,42 ммоль), НОВТ (29 мг, 0,22 ммоль), ЕОСІ (51 мг, 0,27 ммоль) і ОІЕА (107 мг, 0,83 ммоль) при кімнатній температурі.
Одержаний розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (5 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5Ох4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО: і 0,1 95 МНзНгО), 45-67 95 градієнт за 7 хв; детектор УФ 254 нм. М-(ЗНА,55)-1-(8-ціано-6-фторхіноксалін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-іл|-3,3-диметилбутанамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (35
МГ, 52 Об).
Сполука 343: ВЕРХ: чистота 99,5 95, КТ-1,85 хв. МС: т/2-384,2 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц,
РМ50-дв, м.ч.) 5 9,09-8,95 (м, 2Н), 8,43 (д, 9-12,9 Гц, 1Н), 7,73 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 3,72-3,93(м, ЗН), 3,03-2,96 (м, 1Н), 2,87-2,78 (м 1Н), 1,97-1,94 (м, 4Н), 1,13-0,89 (м, 1ЗН).
Приклад 92. Синтез сполуки 344 (7-фтор-8-(ЗН,55)-3-(2-метоксіетил)аміно|-5- метилпіперидин-1-іл)|хіноксалін-5-карбонітрил) г рт ММ а, си М ше -ї нн оон В ще ей буди Кк ї і з СБА МЕ НОЮ бо ї Що к я м Кк. м де и сом сповіб М Е
М
7-Фтор-8-(38,55)-3-(2-метоксіетил)аміно|-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-о-карбонітрил. 7-Фтор-8-(38,55)-3-(2-метоксіетил)аміно|-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-о-карбонітрил одержували з 8-(З3НА,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-фторхіноксалін-5-карбонітрилу і 1- бром-2-метоксіетану з використанням Способу М. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО: і 0,1 95. МНзіНгО), 42-43 95 градієнт за 7 хв.;; детектор УФ 254 нм. 7-Фтор-8-(ЗА,55)-3-К(2-метоксіетил)аміно|-5- метилпіперидин-1-іл|хіноксалін-5-карбонітрил одержували у вигляді жовтого масла (13 мг, 22 Уб).
Сполука 344: ВЕРХ: чистота 98,6 95, КТ-1,39 хв. МС: т/2-344,3 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзоОб, м.ч.) 6 8,99-8,85 (м, 2Н), 8,10 (д, 9У-12,7 Гу, 1Н), 4,16-4,11 (м, 1Н), 3,86-3,76 (м, 1Н), 3,61- 3,49 (м, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 3,14-2,83 (м, 5Н), 2,18 (д, 9У-12,4 Гц, 1Н), 2,01-1,88 (м, 1Н), 1,13-0,96 (м,
АН).
Приклад 93. Синтез сполуки 345 і сполуки 346 (2К)-2-аміно-М-(ЗА,55)-1-(8-ціано-5- фторхіноксалін-5-іл)-о-метилпіперидин-3-ілІ|-3,3,3-трифторпропанамід і (25)-2-аміно-М-(ЗА,55)- 1-(8-ціано-5-фторхіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл|-3,3,3-трифторпропанамід)
Ми. МН ок ! За це тр я | їй є зу р че удне ви бух в Е шк г ит Е й ОН ! ї ще ск. м шк щі оф і ких. сємм., МОМЯЮО Йо Ж Ко см 7 | шк те в
Сповів 30 щу що ів і. юмор я (28)-2-аміно-М-(ЗА,55)-1-(8-ціано-6-фторхіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-З-іл|-3,3,3- трифторпропанамід і (25)-2-аміно-М-(ЗА,55)-1-(8-ціано-5-фторхіноксалін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-ілІ|-3,3,3-трифторпропанамід. Цис-2-аміно-М-(ЗА,55)-1-(8-ціано-5- фторхіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-ілІ|-3,3,3-трифторпропанамід одержували з 2-аміно- 3,3,3-трифторпропанової кислоти і 8-(З3А,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)-7-фторхіноксалін-
Б-карбонітрилу з використанням Способу 30. Неочищений продукт очищали препаративною
ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Зпієїй КРІ8 ОВО-колонка, 19х150 мм, 10 мкм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО: і 0,1 95 МНзНгО), 40-45 95 градієнт за 10 хв.; детектор Уф 254 нм. Два діастереоізомери були розділені й одержані.
Ізомер 1: (34 мг, 16 9565, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 97,1 95, КТ-1,04 хв. МС: т/2-411,1 (МАНІ. "Н-НМР (300 МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 5 9,05-8,95 (м, 2Н), 8,42 (д, 9У-12,8 Гц, 1Н), 8,30 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 4,10-3,70 (м, 4Н), 3,11-2,95 (м, 1Н), 2,94-2,78 (м, 1Н), 2,38-2,22 (м, 2Н), 15.2,07-1,91 (м, 2Н), 1,26-1,10 (м, 1Н), 0,92 (д, 9У-6,2 Гц, ЗН).
Ізомер 2: (34 мг, 16 9565, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 96,4 95, КТ-2,16 хв. МС: т/2-411,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 6 9,07-8,97 (м, 2Н), 8,43 (д, 9У-12,68 Гц, 1Н), 8,32 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 4,05-3,80 (м, ЗН), 3,74 (д, 9У-12,8 Гц, 1Н), 3,12-2,96 (м, 1Н), 2,94-2,78 (м, 1Н), 2,38-2,20 (м, 2Н), 2,06-1,92 (м, 2Н), 1,22-1,08 (м, 1Н), 0,92 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Приклад 94. Синтез сполуки 347 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціано-5-фторхіноксалін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-іл|-2-(диметиламіно)ацетамід) т зр бари і га : й і но Е ви рез пи зв
НИ ок ни
Сповій й Мт
С
М-(ЗНА,55)-1-(8-ціано-6-фторхіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-ілі|-2- (диметиламіно)ацетамід. М-(ЗА,55)-1-(8-ціано-6-фторхіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-2- (диметиламіно)ацетамід одержували Кк 8-(ЗА,55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7- фторхіноксалін-о-карбонітрилу і 2-(диметиламіно)оцтової кислоти з використанням Способу .).
Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгіаде
Зо Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л
МНеНСО: і 0,1 95 МНзНгО), 42-43 95 градієнт за 7 хв.; детектор УФ 254 нм. М-(ЗН,55)-1-(8-ціано- б-фторхіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(диметиламіно)дацетамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (23 мг, 37 95).
Сполука 347: ВЕРХ: чистота 97,5 95, КТ-0,91 хв. МС: т/2-371,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв, м.ч.) 5 9,11-8,95 (м, 2Н), 8,41 (д, 9У-12,9 Гц, 1Н), 7,69 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,06-3,92 (м, 1Н), 3,83-3,67 (м, 2Н), 3,20-3,04 (м, 1Н), 2,95-2,76 (м, ЗН), 2,19 (с, 6Н), 2,00-1,84 (м, 2Н), 1,32-1,16 (м, 1Н), 0,91 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 587 (2-(1-метилпіперидин-4-іл)-М-(ЗА,55)-1-(8-метилхінолін-5-іл)-5- трифторметилпіперидин-3-іл|-ацетамід): З (ЗК,55)-1-(8-метилхінолін-5-іл)-5- трифторметилпіперидин-3З-іламіну гідрохлориду і (1-метилпіперидин-4-іл)-оцтової кислоти.
ВЕРХ: чистота 99 95, КТ-1,90 хв. МС: т/2-449,30 Ман. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 6 8,93 (дд, 9-41, 1,7 Гц, 1Н), 8,53 (дд, У-8,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,95 (д, 927,5 Гц, 1Н), 7,57 (дд, У-8,5, 41
Гу, 1Н), 7,54 (дд, 9У-7,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 4,13 (с, 1Н), 3,13 (д, 9У-11,6 Гц, 2Н), 2,76 (т, У9-11,4 Гц, 2Н), 2,69 (дд, 9У-7,4, 3,6 Гц, 2Н), 2,46 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 2,16 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 2,12 (с, ЗН), 1,99 (д, У-6,9 Гц, 2Н), 1,85-1,77 (м, 2Н), 1,63-1,49 (м, ЗН), 1,44 (кв., 9У-12,2 Гц, 1Н), 1.15 (дкв., 9-91, 5,9, 4,7 Гц, 2Н).
Сполука 588 (З3-гідрокси-3-метил-М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-метилхінолін-5-іл)-піперидин-З-іл|- бутирамід): з (З3Е,55)-5-метил-1-(8-метилхінолін-5-іл)у-піперидин-З-іламіну гідрохлориду і 3- гідрокси-3-метилмасляної кислоти. ВЕРХ: чистота 98 95, КТ-2,06 хв. МС: т/2-356,30 МАНІ». "Н-
НМР (400 МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 6 8,91 (дд, уУ-4,1, 1,8 Гц, 1Н), 8,47 (дд, У-8,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,85 (д,
УТ, Гу, 1Н), 7,55 (дд, У-8,5, 4,1 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 9У-7,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9-76 Гу, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 3,16 (дд, 9У-10,9, 2,9 Гц, 1Н), 2,65 (д, У-0,9 Гу, ЗН), 2,38 (т, 9У-10,7 Гу, 1Н), 2,30 (т, 9-11,1
Гу, 1Н), 2,20 (с, 2Н), 2,04 (с, 1Н), 1,99 (д, 9У-13,3 Гу, 1Н), 1,13 (д, 9-1,2 Гц, 6Н), 1,04 (кв., 9У-11,9
Гц, 1Н), 0,94 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 589 (2-циклопропіл-2-гідрокси-Н-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-метилхінолін-5-іл)-піперидин-
З-іл|-ацетамід): з (ЗК,55)-5-метил-1-(8-метилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіну гідрохлориду і циклопропілгідроксіоцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 299 95, КТ-2,09 хв. МС: т/2-354,30 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 5 8,91 (ддд, 9-42, 1,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,48 (ддд, У-8,5, 2,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,59-7,48 (м, 2Н), 7,08 (дд, 9У-27, 6, 4,1 Гу, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,07 (с, ОН), 3,55-3,48 (м, 1Н), 3,28 (д, 9-11, 0 Гц, 1Н), 3.16 (д, 9У-10,0 Гу, 1Н), 2,65 (т, У-0, 9 Гц, 2Н), 2,47 (дд, 9У-10,7, 21 Гц, 1Н), 2,31 (т, 9-11,1 Гц, 1Н), 1,95 (д, 9У-12,6 Гу, 1Н), 1,24-1,10 (м, 1Н), 1,11-0,91 (м, ЗН), 0,43-0,23 (м, ЗН).
Сполука 590 (ч-КЗА,55)-5-метил-1-(8-метилхінолін-5-іл)-піперидин-З-іл|-2-(1- метилпіперидин-4-іл)-ацетамід): з (З3К,55)-5-метил-1-(8-метилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіну гідрохлориду ї (1-метилпіперидин-4-іл)-оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 299 95, КТ-1,71 хв. МС: т/2-395,40 (МН. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв, м.ч.) 5 8,91 (дд, 9-41, 1,8 Гц, 1Н), 8,47 (дд,
Коо) У-8,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 9У-8,5, 4,1 Гц, 1Н), 7,51 (дд, уУ-7,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,07 (д, 97,6 Гу, 1Н), 3,15 (д, 9У-10,6 Гц, 1Н), 2,68 (д, 9-3,3 Гц, 2Н), 2,64 (д, 9У-1,0 Гц, ЗН), 2,32 (дт, У-18,2, 10,9 Гц, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 1,97 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 1,94 (с, 1Н), 1,82-1,72 (м, 2Н), 1,62- 1,48 (м, ЗН), 1,13 (дд, У-10,2, 6,1 Гц, 2Н), 1,03 (кв., У-12,1 Ту 1Н), 0,93 (д, У-6, 5 Гц, ЗН).
Сполука 591 (М-(ЗА,55)-5-метил-1-(8-метилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-2-(1-метилпіролідин-
З-іл)-ацетамід): з (З3К,55)-5-метил-1-(8-метилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіну гідрохлориду і (1- метилпіролідин-3-іл)у-оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 29995, КТ-1,65 хв. МС: т/727-381,40
ІМАНГ Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 6 8,91 (дд, 9-41, 1,8 Гц, 1Н), 8,47 (дд, 9У-8,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 9-8,5, 4,1 Гц, 1Н), 7,51 (дд, У-7,6,1,2 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 9-7,7, 1,4 Гу, 1Н), 4,02 (с, 1Н), 3,16 (д, 9У-11,4 Гц, 2Н), 2,64 (д, 9У-0,9 Гц, ЗН), 2,40 (ддд, 9У-9,1, 6,3, 2,7
Гу, 4Н), 2,36-2,25 (м, ЗН), 2,20 (д, 9-36 Гц, ЗН), 2,12 (дт, У-7,7, 1,5 Гц, 2Н), 2,10-2,04 (м, 2Н), 2,03 (с, 1Н), 1,96 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н), 1,34 (тдд, У-13,0, 7,3, 5,8 Гц, 1Н), 1,03 (кв., У-12,0 Гу, 1Н), 0,93 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 95. Синтез сполуки 348 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-ілу-х-метилпіперидин-3- іл|-2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)ацетамід)
не култ І дея і ї Як мок р ценоню Но ет те І: ТКА, Пат | й х | ТЕ, й о х
М. ЗЕМ. у я КОХ кН У, З п І
Сяссіб 18 срззсїіб їз а сь я г Сак шк збо шк а
МАТ, ОКА. СК, Моя, мів, зеамч.. ЇЄ м ! Кк й 33, я: ШК соресїіб У Не
М-(КЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(4,4-дифторпіперидин-1- іл)ацетамід. М-КЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-о-метилпіперидин-З-іл|-2-(4,4- дифторпіперидин-1-іллуацетамід одержували З 8-(ЗА,55)-3-аміно-о-метилпіперидин- 1- іл)хіноксалін-5-карбонітрилу, 4,4-дифторпіперидину, метил-2-бромацетату і 2- (диметиламіно)оцтової кислоти з використанням Способу 18, 19 їі 9. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНгО), 42-55 95 градієнт за 7 хв.; детектор УФ 254 нм. М-(ЗНА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл)|-2-(4,4- дифторпіперидин-1-іляуацетамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (13 мг, 2,7 906 для
З стадій).
Сполука 348: ВЕРХ: чистота 99,4 95, КТ-1,51 хв. МС: т/2-429,3 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-й, м.ч.) 5 8,97 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,86 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,21 (д, 98,4 Гц, 1), 7,18-6,98 (м, 1Н), 4,46-4,37 (м, 1Н), 4,36-4,21 (м, 2Н), 3,14 (с, 2Н), 2,85-2,68 (м, 6Н), 2,23-2,00 (м, 6Н), 1,30-1,14 (м, 1Н), 1,03 (д, 9-6,6 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 350 (2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хінолін-5- іл|піперидин-З3-іл|ацетамід): з (ЗК,55)-5-метил-1-ІвВ-«(трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-3-аміну і 2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)уоцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 99,1 95, КТ-2,83 хв. МО: т/2-471,2 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 6 9,02 (дд, 9-41, 1,6 Ту, 1Н), 8,53 (дд, У-8,6, 1,7 Гу, 1Н), 8,07 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,79 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,68 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9-81
Ту, 1Н), 4,15-4,05 (м, 1Н), 3,51-3,30 (м, 2Н), 3,02 (с, 2Н), 2,57-2,35 (м, 6Н), 2,12-1,93 (м, 6Н), 1,25- 1,21 (м, 1Н), 0,96 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 354 (2-(44-дифторпіперидин-1-іл)-М-((ЗА,55)-5-метил-1-І8- (трифторметил)хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3-іл|Іацетамід): З (ЗК,55)-5-метил-1-І8- (трифторметил)хіноксалін-5-іл|піперидин-3-аміну і 2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)оцтової кислоти.
ВЕРХ: чистота 99,0 95, КТ-2,00 хв. МС: пт/2-472,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 6 9,03 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,97 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,07 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 7,78 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,28 (д,
Зо 9-84 Гу, 1), 4,19-3,95 (м, ЗН), 3,06-2,97 (м, 2Н), 2,87-2,81 (м, 1Н), 2,58-2,49 (м, 5Н), 2,07-1,58 (м, 6Н), 1,35-1,20 (м, 1Н), 0,94 (д, 9-63 Гц, ЗН).
Приклад 96. Синтез сполуки 349 (М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-ілу-х-метилпіперидин-3- іл|-2-метил-2-(1-метилпіперидин-4-іл)/пропанамід)
ї . М Ц зуон цнож яр. трун ЗМ. ЩЕ АЮ У ща х ще: мас Ма, «Кв о кіммо щеми., 0 ОХ» Б в хімн. їмл., б пше о 00
Свосів З столів З» ва ше ч щит Щи хи о в ц ох Ме зитиу, щ а ! : го За Бк ; па ни я Пеня о. а мм; жовт: ШО їх ТО
Сзесів З повів зе шк
Спосіб 31
Етил-2-метил-2-(піридин-4-ілупропаноат. До розчину етил-2-(піридин-4-іллуацетату (1,90 г, 11,50 ммоль) в М,М-диметилформаміді (30 мл) повільно додавали розчин ГІНМО5 (1М в ТНЕ, 14,4 мл, 14,4 ммоль) при 0 "С. Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 години й потім повільно додавали СНзі (2,61 г, 18,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім до реакційної суміші знову додавали розчин ГІНМО5 (1М в ТНЕ, 14,4 мл, 14,4 ммоль) при 0"С. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 години й потім повільно додавали СНвзі (2,81 г, 18,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі ще протягом 2 годин. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання льодяної води (50 мл).
Одержану суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (3х150 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О54. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕАс у гексані (0-25 95 градієнт), з одержанням етил-2-метил-2-(піридин-4-ілупропаноату у вигляді жовтої твердої речовини (1,20 г, 54 95). МС: т/2-194 1 МАНІ».
Етил-2-метил-2-(піперидин-4-іл)/пропаноат. До розчину етил-2-метил-2-(піридин-4- іл)упропаноату (1,14 г, 5,92 ммоль) в ЕЮН (20 мл) додавали КП/АІ29Оз (285 мг, 2,77 ммоль) у посудині високого тиску. Одержану суміш гідрували при кімнатній температурі при тиску водню 4 бар протягом 12 годин. Коли реакція була завершена, реакційну суміш фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували при зниженому тиску й залишок очищали флеш- хроматографією, елююючи за допомогою Меон в ОСМ (0-50 90 градієнт), з одержанням етил-2- метил-2-(піперидин-4-ілупропаноату у вигляді жовтого масла (300 мг, 25 95). МС: т/2-200,1
ІМ-ААНІ".
Спосіб 32
Етил-2-метил-2-(1-метилпіперидин-4-іл/упропаноат. До розчину етил-2-метил-2-(піперидин-4- іл)упропаноату (180 мг, 0,90 ммоль) у метанолі (10 мл) додавали поліформальдегід (836 мг, 9,28 ммоль), Маобдс (1,56 г, 18,99 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували
Зо при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім додавали Мавна (541 мг, 14,31 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували ще протягом 12 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (20 мл).
Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕАс у гексані (0-25 9о градієнт), з одержанням етил-2-метил-2-(1-метилпіперидин-4-іл/упропаноату у вигляді безбарвного масла (160 мг, 83 95). МС: т/2-2141 ІМ.АНІ".
Спосіб 33
Етил-2-метил-2-(1-метилпіперидин-4-іл)упропаноат. При кімнатній температурі етил-2-метил- 2-(1-метилпіперидин-4-ілупропаноат (160 мг, 0,75 ммоль) розчиняли в ЕН (4 мл), потім додавали розчин гідроксиду натрію (355 мг, 8,86 ммоль) у воді (2 мл). Одержану суміш перемішували протягом 12 годин при 80 "С.
Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка,
ХВіїдде ВЕНІТЗО Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 ТЕА), 0-15 95 градієнт за 9 хв.; детектор УФ 254 нм. 2-Метил-2-(1-метилпіперидин-4- іл)упропановую кислоту одержували у вигляді безбарвного масла (100 мг, 58 95). МС: т/27-186,0
ІМ-АНІ".
М-КЗА, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-о-метилпіперидин-3-іл|-2-метил-2-(1-метилпіперидин-4- іл)упропанамід. М-КЗА, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-2-метил-2-(1- метилпіперидин-4-іл)упропанамід одержували з 8-Ї((ЗА, 55)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1- іл)хіноксалін-5-карбонітрилу і /2-метил-2-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанової кислоти з використанням Способу 30. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде ВЕНІЗО Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНгО), 26-45 95 градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. М- (ЗВ, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-2-метил-2-(1-метилпіперидин-4- іл)упропанамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (28 мг, 39 Об).
Сполука 349: ВЕРХ: чистота 99,9 95, КТ-0,67 хв. МС: т/2-379,2 (Ману. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,95-8,82 (м, 2Н), 8,08 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 1,29 (д, 98,4 Гу, 1Н), 4,37-4,10 (м, ЗН), 3,00-2,78 (м, ЗН), 2,72-2,65 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,04-1,96 (м, 4Н), 1,69-1,25 (м, 6Н), 1,13 (с, 6Н), 1,00 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 351 (2-метил-М-(ЗА,55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хінолін-5-іл|Іпіперидин-З-ілі|-2- (1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід): з 2-метил-М-|((ЗА, 55)-5-метил-1-(8-(трифторметил)/ухінолін-
Б-іл|піперидин-3-іл|-2-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанаміду їі 2-метил-2-(1-метилпіперидин-4- іл)упропанової кислоти. ВЕРХ: чистота 96,3 96, КТ-3,56 хв. МС: т/2-477,2 МАНІ". "Н-ЯМР (300
МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 6 9,02 (дд, 9-41, 1,7 Гц, 1Н), 8,54 (дд, 9У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,32-7,16 (м, 2Н), 4,20-4,05 (м, 1Н), 3,50-3,30 (м, 2Н), 2,84-2,70 (м, 2Н), 2,50-2,35 (м, 1Н), 2,15-1,85 (м, 5Н), 1,80-1,65 (м, 2Н), 1,50-1,10 (м, 7Н), 1,05-0,90 (м, 9Н).
Сполука 355 (2-метил-М-((ЗА, 55)-5-метил-1-І8-«(трифторметил)хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3- іл|-2-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід): з (ЗК, 55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)хіноксалін-5- іл|Іпіперидин-З-аміну і 2-метил-2-(1-метилпіперидин-4-ілупропанової кислоти. ВЕРХ: чистота 97,7 У6, КТ-2,35 хв. МС: т/2-478,3 (МАНІ 7. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,95-8,86 (м, 2Н),
Зо 8,04 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,30 (д, У-8,3 Гу, 1Н), 4,30-4,05 (м, ЗН), 3,09 (д, 9У-11,2 Гц, 2Н), 2,90-2,72 (м, 1Н), 2,66-2,50 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,30-1,96 (м, 4Н), 1,75-1,60 (м, ЗН), 1,51-1,26 (м, 4Н), 1,15 (с, 6Н), 1,02 (д, У-6, 4 Гц, ЗН).
Приклад 97. Синтез сполуки 352 і сполуки 353 ((35)-1-метил-З3-|(ЗА, 55)-5-метилч-і-(8- (трифторметил)хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3-іліаміно|піролідин-2-он і (3К)-1-метил-3-((ЗА, 55)-5- метил-і-І(8-«трифторметил)хіноксалін-5-іл|піперидин-з3-іл| аміно|піролідин-2-он) "м зн
Затв МН 2 г о; З ек
Я Я Й і шо нн биття У в а Мн
Є бе й Й Н ЗК КУ ді"
Ме Н НЕК БО, ОТО п
Ста Її я - к вк А
Спесібв 16 й й й Я
КЗ ка їж і КЕ 2 (35)-1-метил-3-|(ЗА, 55)-5-метил-1-(8-«трифторметил)-хіноксалін-5-іл|піперидин-3- іл|Іаміно|піролідин-2-он їі (3К)-1-метил-З3-((ЗА, 55)-5-метил-і-(8--трифторметил)хіноксалін-5- іл|Іпіперидин-З-іліаміно|піролідин-2-он. Цис-1-метил-3-|(ЗА, 55)-5-метил-1-|8- (трифторметил)хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3-ілІаміно|піролідин-2-он одержували з (ЗК, 55)-5- метил-1-І8-«трифторметил)хіноксалін-5-іл|піперидин-3-аміну і З-бром-1-метилпіролідин-2-ону з використанням Способу 16. Неочищений продукт спочатку очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ззпієїй КР1І8 ОВО-колонка, 19х150 мм, 10 мкм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (0,05 95 МНзНгО), 36-43 95 градієнт за 7 хв.; детектор УФ 254 нм. Потім два діастереомерних ізомери одержували шляхом розділення методом хіральної препаративної
ВЕРХ при наступних умовах: колонка з насадкою Гих 5и СеПшШоз5е-4, АХІА, 2,12х25 см, 5 мкм; рухома фаза: ЕЮН у гексані, 50 95 ізократичний протягом 12 хв.; детектор УФ 254/220 нм.
Ізомер 1: (25 мг, 1995, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 95,4 95, КТ-2,06 хв. МС: т/2-430,3 |М-Ма|". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 5 9,08-8,95 (м, 2Н), 8,05 (д, У-8,4 Гц, 1), 7,22 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,29 (д, 9У-11,5 Гц, 1Н), 4,03 (д, 9У-11,6 Гц, 1Н), 3,47-3,21 (м, 4Н), 3,05-2,98 (м, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2,60-2,45 (м, 1Н), 2,38-2,22 (м, 1Н), 2,18-2,08 (м, 1Н), 1,99-1,85 (м, 2Н), 1,73- 1,58 (м, 1Н), 0,95-0,92 (м, 4Н).
Ізомер 2: (24 мг, 1895, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 94,7 95, КТ-2,22 хв. МС: т/2-430,3 |М--Ма| 7. "-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 6 9,08-8,95 (м, 2Н), 8,05 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,29 (д, 9У-11,5 Гц, 1Н), 4,03 (д, 3-11,6 Гц, 1Н), 3,47-3,21 (м, 5Н), 3,05-2,98 (м, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2,60-2,45 (м, 1Н), 2,38-2,22 (м, 1Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,99-1,85 (м, 1Н), 1,73- 1,58 (м, 1Н), 0,95-0,92 (м, 4Н).
Приклад 98. Синтез сполуки 356 (2-(3З-аміноазетидин-1-іл)-М-((ЗА, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5- іл)у-7-метилпіперидин-3-іл|Іацетамід) і н я бе М щк шк й й дк о ня светр ц | й Кт Б. Ку Ні ї Н ! ї іє У т ОО ре Не У пнвж хи т тво
Гр о восноєновт, ШИ ТЕАЛЖМ, па вся ТНЕА; ГЕ, вве зіва чеку; ОМ ще гм ММ. ЗЕ. ко ІЩ ій Ям
Спосіб 30 М снпосій 18 ще те кот ке і Х Зо .
Мед водіожеанх з м п ях ск М
КК. КИ... АОЛ в ЗМ
Спосіб Б Ск 2-(3-Аміноазетидин-1-іл)-М-(ЗА, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3- іл)ацетамід. 2-(3-Аміноазетидин-1-іл)-М-((ЗА, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-о-метилпіперидин-3- іл)|дацетамід одержували з 8-((З3В, 55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-5-карбонітрилу, 2-бромоцтової кислоти і трет-бутилазетидин-3-ілкарбамату з використанням Способу 30, 18 і 6.
Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде
Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНго), 2-33 95 градієнт за 10 хв.; детектор УФ 254 нм. 2-(3-Аміноазетидин-1-іл)-М-(ЗА, 55)-1-(8- ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл| ацетамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (34 мг, 29 Об).
Сполука 356: ВЕРХ: чистота 97,8 95, КТ-0,96 хв. МС: т/2-380,2 |МАНІ 7. "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзОр, м.ч.) 6 9,10-8,90 (м, 2Н), 8,21 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,39-3,85 (м, ЗН), 3,70-3,37 (м, 4Н), 3,07-2,60 (м, 7Н), 1,98-1,82 (м, 2Н), 1,33-1,24 (м, 1Н), 0,93-0,76 (м, ЗН).
Приклад 99. Синтез сполуки 357 і 358 (М-(ЗА, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-
Ко) метилпіперидин-З-іл)-2-(18, 55, 61)-3-метил-3-азабіциклоїЇ3,1,1|гептан-б-іл)яуацетамід і М-((ЗВ, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл)-2-(15, 58, 6б5)-3-метил-3- азабіцикло!|3,1,1|гептан-б-іл)ацетамід) же ЩІ жо КИМ З 1 Ше мес ж сиде нишОЛИШИ ко Яни ко й мас, МКУ. тож, Ва МеВ, Яку тв яККЧХ. ТА теж, зе дов СЯ З пуб ет пиклеВ АНУ Не віма рай ІНЕНОЮ Мадде пий пи пише Ес Хо ДЕ в с ШЕ
Мен МЕ ОО, В ХОМ, кру Й щен. ЖИ Мав двом, ТлАкИТ
КО. хх КАК. пове. 46 КОМУ
Спосіб 35 беру Ме
Зв обл, ши чи з кити т пемльа МКЯ щі з Є ши о ен АТ пив я Ще Ж А М
УНЕ, | Й МС. БОС, МО, Оу ть Ї о та кімм. джеми.» 10 г ЕОМ сову Хі кімн. земи..: бохо / ГО
Спосіб 19 Спосій 30 в НИ
МОЖЕ А МЕ Я
Бензилбіс(метоксиметил)амін. До розчину фенілметанаміну (95 г, 886,58 ммоль) в Ммеон (1 л) додавали поліформальдегід (78,4 г, 870,08 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин потім перемішували протягом ночі при 70 "С. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (мл). Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали дистиляцією при зниженому тиску (10 мм рт.ст.) і фракцію збирали при 70-72 "С з одержанням бензилбіс(метоксиметил)аміну у вигляді безбарвної рідини (104,0 г, 75 Об).
Бензилбіс(метоксиметил)амін. До розчину бензилбіс-(метоксиметил)аміну (16,0 г, 81,94 ммоль) в ОСМ (200 мл) додавали циклобутанон (6,8 г, 96,62 ммоль), хлортриметилсилан (22,8 г, 210,74 ммоль) і 2пВго (21,7 г, 96,17 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш гасили шляхом додавання води (500 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг250»5. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАс у гексані (0-90 9о градієнт), з одержанням 3-бензил-6,б-диметоксі-3-азабіциклоЇ3.1.1|)гептану у вигляді ясно-жовтого масла (6,4 г, 32 95). МС: т/2-248,3 МАНІ.
Бензилбіс(метоксиметил)амін. 3-Бензил-6,б6-диметоксі-3-азабіцикло|3.1.1|гептан (3,6 г, 14,56 ммоль) повільно додавали до трифтороцтової кислоти (100 мл) при кімнатній температурі.
Одержаний розчин потім перемішували протягом 13 годин при 50 "С. Коли реакція була завершена, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й розбавляли за допомогою
НО (50 мл). Значення рН одержаної суміші доводили до 9 насиченим розчином карбонату натрію. Суміш екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕОАс у гексані (0-10 Фо градієнт), з одержанням З3-бензил-3-азабіциклої3.1.1|гептан-б-ону у вигляді коричневого масла (2,5 г, 84 95). МС: т/2-202,0 МАНІ.
Етил-2-ІЗ-бензил-3-азабіцикло!|3.і.1|1гептан-б-іліден|ацетат.
Зо При 0"С до розчину З-бензил-3-азабіцикло|3.1.1)гептан-б-ону (2,0 г, 9,3 ммоль) у диметиловому ефірі етиленгліколю (100 мл) повільно додавали гідрид натрію (294 мг, 12,25 ммоль). Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин і потім додавали етил-2- (діетоксифосфорил)ацетат (3,9 г, 17,29 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували ще протягом 1,5 години при 0 "С. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання насиченого розчину МНАСІ. Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою МеоОН в ОСМ (0-1095 градієнт), з одержанням /етил-2-ІЗ-бензил-3- азабіцикло(|3.1.1|гептан-б-іліденіацетату у вигляді ясно-жовтого масла (1,4 г, 5395). МС: т/2-272.| (МАНІ.
Етил-2-ІЗ-бензил-3-азабіциклої|3.1.1|)гептан-б-іліденіацетат. До розчину етил-2-ІЗ-бензил-3- азабіциклої3.1.1|гептан-б-ілідені ацетату (1,4 г, 5,16 ммоль) в Меон (100 мл) додавали Ра/С (10 95, 400 мг, ) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакційну колбу вакуумували й продували воднем. Реакційну суміш потім гідрували при 55 "С протягом 16 годин в атмосфері водню під водневим балоном. Коли реакція була завершена, реакційну суміш фільтрували через шар целіту й фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням етил-2-|3- азабіциклої3.1.1|гептан-б-іл|іацетату у вигляді ясно-жовтого масла (800 мг, 85 95). МС: т/2-184,2
ІМ-АНІ".
М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-З-іл)-2-(18, 55, 6А)-З-метил-3- азабіцикло|3.1.1|гептан-б-іл)яуацетамід і М-(ЗВА, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-
З-іл)-2-(15, 5, /65)-3-метил-З-азабіциклої|3.1.1)гептан-б-іллацетамід. М-(ЗА, 55)-1-(8- ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл)-2-(3З-метил-3-азабіцикло/3.1.1|)гептан-б-іл)уацетамід одержували з 8-(З3А, 55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)хіноксалін-о-карбонітрилу, етил-2-(3- азабіцикло!|3.1.1|гептан-б-іллацетату і поліформальдегіду з використанням Способу 32, 19 і 30.
Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде
Ргер С18 ОВО-колонка, 19х150 мм, 10 мкм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л
МНАаНСО:з і 0,1 95 МНзНгО), 29-33 95 градієнт за 7 хв.; детектор Уф 254 нм. Два діастереоіїзомери були розділені й одержані.
Ізомер 1: (5 мг, 495 для З стадій, ясно-жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 96,9 об,
КТ-2,90 хв. МС: т/2-419,1 |МаеМа) 7. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,99-8,89 (м, 2Н), 8,10 (д, 3У-8,3 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9-84 Гц, 1Н), 4,43-4,28 (м, 2Н), 4,17-4,10 (м, 1Н), 3,16-3,07 (м, 2Н), 2,85- 2,63 (м, 4Н), 2,54 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 2,33-2,31 (м, 1Н), 2,18-1,99 (м, 5Н), 1,69-1,66 (м, 1Н), 1,30-1,14 (м, 1Н), 1,02 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Ізомер 2: (6 мг, 4,4 95 для З стадій, ясно-жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 97,7 Ор,
КТ-1,16 хв. МС: т/2-419,5 |МаеМа) 7. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 5 8,99-8,89 (м, 2Н), 8,10 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,38-4,31 (м, 2Н), 4,15-4,09 (м, 1Н), 3,17-3,04(м, 2Н), 2,92- 2,80 (м, 2Н), 2,79-2,51 (м, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,37-2,30 (м, 4Н), 2,11-2,03 (м, 2Н), 1,92-1,75 (м, 2Н), 1,23-1,15 (м, 1Н), 1,02 (д, У-6, 4 Гц, ЗН).
Приклад 100. Синтез сполуки 359 (М-(ЗА, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3- іл|-2-(1-метилазетидин-3-іл)лацетамід) ше ше: ше її м вен; х т З ен її й з, МарАє. МаВічи, Її з З
Є шу Месн. ще т М кіно ти, ЇМ т ТВ
С СМ
Сущлста З
М-КЗА, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метилпіперидин-З-іл|-2-(1-метилазетидин-3- іллацетамід. М-(ЗА, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(1-метилазетидин-3- іл) ацетамід одержували з 2-(азетидин-З-іл)-М-|((ЗА, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-іл|Ііацетаміду й поліформальдегіду з використанням Способу 32. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО- колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО: ії 0,1 95
Зо МНзНгО), 25-31 95 градієнт за 7 хв.; детектор УФ 254 нм. М- (ЗА, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-іл|-2-(1-метилазетидин-3-іл) ацетамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (5 мг, 12 95).
Сполука 359: ВЕРХ: чистота 97,2 95, КЕТ-0,8 4 хв. МС: т/2-379,2 МАНІ 7. "Н-ЯМР (300 МГц,
СОзОб, м.ч.) 6 8,99-8,88 (м, 2Н), 8,07 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,36-4,31 (м, 2Н), 4,12-4,04(м, 1Н), 3,55-3,50 (м, 2Н), 3,03-2,98 (м, 2Н), 2,90-2,60 (м, ЗН), 2,45 (д, 9У-7,7 Гц, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,15-1,94 (м, 2Н), 1,26-1,10 (м, 1Н), 0,99 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 360 (М-(ЗА,55)-5-метил-1-І(8-«(трифторметил/ухінолін-5-іл|піперидин-З-іл|-2-(1- метилазетидин-3-іл)ацетамід): З 2-(азетидин-3-іл)-М-(ЗА,55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-іліацетаміду й поліформальдегіду. ВЕРХ: чистота 94,0 95, КТ-2,27 хв. МС: т/2-421,1 МАНІ 7. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 6 9,02 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,52 (дд, 9-86, 1,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9-8, Гц, 1Н), 7,92 (д, У-7,4 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, уУ-8,1 Гу, 1Н), 4,01-3,99 (м, 1Н), 3,48-3,21 (м, ЗН), 2,81-2,70 (м, 2Н), 2,51-2,28 (м, 4Н), 2,16 (с, ЗН), 2,09-1,95 (м, ЗН), 1,18-0,91 (м, 4Н).
Сполука 363 (М-(ЗВА, 55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)-хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-З-іл|-2-(1- метилазетидин-3-іл)ацетамід): З 2-(азетидин-3-іл)-М-(ЗА, 55)-5-метил-1-І|8- (трифторметил)хіноксалін-5-іл|піперидин-3-іліацетаміду й поліформальдегіду. ВЕРХ: чистота 93,5 95, КЕТ-5,81 хв. МС: т/2-422,3 МАНІ». "Н-НМР (300 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 5 9,08-8,95 (м, 2Н), 8,07 (д, 9-82 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,28 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 4,23-4,04 (м, 2Н), 3,92-3,81 (м, 1Н), 3,43-3,26 (м, 2Н), 2,80-2,65 (м, 5Н), 2,34-2,31 (м, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 1,95-1,83 (м, 2Н), 1,21-1,02 (м, 1Н), 0,93 (д, 9У-6,2 Гц, ЗН).
Сполука 364 (М-(ЗВА, /55)-1-ІЗ--дифторметил)хінолін-5-іл|-о-метилпіперидин-З-іл|-2-(1- метилазетидин-3-іл)луацетамід): з 2-(азетидин-3-іл)-М-(ЗВА, 55)-1-І8-(дифторметил)хінолін-5-іл|-5- метилпіперидин-3-іліацетаміду й поліформальдегіду. ВЕРХ: чистота 88,7 96, КТ-1,24 хв. МС: т/2-403,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб, м.ч.) 6 8,89 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,60 (дд, 9У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 9-7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,83-7,55 (м, 2Н), 7,24 (д, 97,9 Гц, 1Н), 4,25-4,12 (м, 1Н), 3,59-3,43 (м, ЗН), 2,98-2,93 (м, 2Н), 2,79-2,75 (м, 1Н), 2,51-2,36 (м, 4Н), 2,30 (с, ЗН), 2,13-2,07 (м, 2Н), 1,19-0,97 (м, 5Н).
Приклад 101. Синтез сполуки 366 (цис-5-циклопропіл-і-(8-фторхіноксалін-5-іл)упіперидин-3- амін)
Е в г ек дес ек нм т ко НеНеМУ це тах в ТЕД, ПОМ, ниж не АШНЙ НЯ зи Мнде Ммеон. де німи. ам: ЗА Од де кро нако х
Спосів 3 Спосіб З спосіб З дети МО ке м -к г пусте кі г о АОС. Же "мн кю, у ще з
ІЙ 7 ві, ре ун Не Її т ТЕХ. КМИН МОЖЕ ї
Щ Соосів 8 Ш спосіб 5 й га дик, ую МНВОС Кк дл і і о дюте мол МНВеЮ ЕМ тен
Що щ! ЩІ
ІЕКЛУТЮМЕЮ щи НС х дісвихочі ЗЖ поенттчллллчччєєнтяттеєєттєкт істо ї пеєетееететоттті етюд і інеужелн чит РОН Но вух кою меси, пох пекла: Кров Ї І й а Я ще мн | шві. и
ТТ оо КАБ. ХМ А ОМОЖУ у дух сеціто ВОМ ЗУЄ, 1 ши : й порогів За МУКИ ВЕЮ спесіб я цист 5-Бром-в-фторхіноксалін. 5-Бром-8-фторхіноксалін одержували З 2-бром-5- фторбензоламіну, ацетилхлориду й оксалальдегіду з використанням Способу 1-5. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи за допомогою ЕТОАс у гексані (0-10 95 градієнт), з одержанням 5-бром-8-фторхіноксаліну у вигляді білої твердої речовини (637 мг, 71 95, для 5 стадій). МС: пт/2-226,8 МАНІ.
Спосіб 34
Трет-бутил-цис-М-І5-циклопропіл-1-(8-фторхіноксалін-5-іл)/упіперидин-3-ілікарбамат. До розчину 5-бром-8-фторхіноксаліну (66 мг, 0,29 ммоль) у трет-бутанолі (10 мл) додавали трет- бутил-М-(5-циклопропілпіперидин-З-іл)укарбамат (62 мг, 0,26 ммоль), КиРпо5 (29 мг, 0,06 ммоль), С52СОз (151,6 мг, 0,44 ммоль) і передкаталізатор КиРпо5 2-го покоління (23 мг, 0,03 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували протягом З годин при 100 "С.
Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш гасили шляхом додавання води (20 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма25О054. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок вносили в С18 гель-колонку й очищали обернено-фазовою флеш- хроматографією, елююючи ацетонітрилом у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО:) (0-60 95 градієнт за 30 хВ.), З одержанням трет-бутил-М-(5-циклопропіл-1-(8-фторхіноксалін-5-іл)упіперидин-3-
Зо іл)карбамату у вигляді жовтої твердої речовини (32 мг, 29 95). МС: пт/2-387,2 МАНІ".
Цис-5-циклопропіл-1-(8-фторхіноксалін-5-іл)піперидин-3-амін. Цис-5-циклопропіл-1-(8- фторхіноксалін-5-іл)піперидин-3-амін одержували із трет-бутил-М-(5-циклопропіл- 1-(8- фторхіноксалін-5-іл)упіперидин-3-ілікарбамату з використанням Способу 6. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО: і 0,1 95 МНзНегО), З35-
б5БОо градієнт за 7 хв.; детектор УФ 254 нм. Цис-5-циклопропіл-1-(8-фторхіноксалін-5- іл)упіперидин-3-амін одержували у вигляді жовтої твердої речовини (7 мг, 29 9б).
Сполука 366: ВЕРХ: чистота 99,0 95, КТ-1,78 хв. МС: т/2-278,І (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 5 9,02-8,92 (м, 2Н), 7,57 (дд, 9У-10,2, 8,6
Гц, 1ТН), 7,16 (дд, 9У-8,7, 4,9 Гц, 1Н), 3,86-3,72 (м, 2Н), 2,93-2,88 (м, 1Н), 2,50-2,40 (м, 2Н), 2,33- 2,29 (м, 1Н), 2,15-1,90 (м, 2Н), 1,02-1,1 (м, 2Н), 0,65-0,32 (м, ЗН), 0,16-0,14 (м, 2Н).
Приклад 102. Синтез сполуки 367 (цис-М-(5-циклопропіл-1-(8-фторхінолін-5-іл)/упіперидин-3- іл|-2-(морфолін-4-іл)ацетамід)
Ко мно ше аа ще т щи ТУ. я ее й й й їх
Зв но з з й бек дви НАТО ТКА, под у
ТЕ т Мамая. Яеву МО З м й
Й Спова я Й й
ПЕКИ МКУ КТ ТЬХ
Цис-М-(5-циклопропіл-1-(8-фторхінолін-5-іл)піперидин-3-іл|-2-(морфолін-4-іллацетамід. Цис-
М-(5-циклопропіл-1-(8-фторхінолін-5-іл)/піперидин-3-іл|-2-(морфолін-4-іл)уацетамід одержували із цис-5-циклопропіл-1-(8-фторхінолін-5-іл)/піперидин-3-аміну і 2-(морфолін-4-іл)оцтової кислоти з використанням Способу У). Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО: і 0,1 956. МНзНгО), 36-47 95 градієнт за 7 хв.; детектор УФ 254 нм.
Цис-М-(5-циклопропіл-1-(8-фторхінолін-5-іл)піперидин-3-іл|-2-(морфолін-4-іллуацетамід одержували у вигляді жовтої твердої речовини (50 мг, 62 9б).
Сполука 367: ВЕРХ: чистота 99,9 95, КТ-1,09 хв. МС: т/2-413,4 МАНІ. ХН-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 5 8,86 (дд, 9-4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,65 (дт,
У -8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,63 (дд, У-8,6, 4,3 Гц, 1Н), 7,42 (дд, У-10,7, 8,4 Гц, 1Н), 7,22 (дд, У-8,4, 4,2 Гу, 1Н), 4,19-4,12 (м, 1Н), 3,74-3,67 (м, 4Н), 3,45-3,26 (м, 2Н), 3,02 (с, 2Н), 2,70-2,47 (м, 6Н), 2,26-2,14 (м, 1Н), 1,43-1,20 (м, 2Н), 0,63-0,45 (м, ЗН), 0,29-0,12 (м, 2Н).
Приклад 103. Синтез сполуки 368 (цис-М-(5-циклопропіл-1-(8-фторхінолін-5-іл)/упіперидин-3- іл|-М-метил-2-(морфолін-4-іл)ацетамід)
Я Р га й ій о Ло пу ЩІ ня то нй Бі р! . нини Й Ме ся Й - кл Кер ту шле ТИ ее
Ї ям й мін. Як, 12 ТОК. ї ії | -
ГоОсМ й т В
Є Слосівюв 35 Е
ІЕЕ пеєевкюие
Коо) Спосіб 35
Цис-М-(5-циклопропіл-1-(8-фторхінолін-5-іл)піперидин-3-іл|-М-метил-2-(морфолін-4- іл)яацетамід. До розчину цис-М-І(5-циклопропіл-1-(8-фторхінолін-5-іл)піперидин-3-іл|-2-(морфолін- 4-іллацетаміду (100 мг, 0,24 ммоль) у тетрагідрофурані (15 мл) додавали гідрид натрію (17 мг, 0,73 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі й потім додавали Меї! (294 мг, 2,07 ммоль). Одержану суміш перемішували ще протягом 14 годин при кімнатній температурі. Коли реакція була завершена, її гасили шляхом додавання води (20 мл). Одержану суміш екстрагували за допомогою ОСМ (3х50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг5О4. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНгО), 32-40 9о градієнт за 8 хв.; детектор УФ 254 нм. Цис-М-(5-циклопропіл-1-
(8-фторхінолін-5-іл)/упіперидин-3-іл|-А-метил-2-(морфолін-4-іл)яуацетамід одержували у вигляді ясно-коричневої твердої речовини (10 мг, 9 Об).
Сполука 368: ВЕРХ: чистота 95,5 95, КТ-0,91 хв. МС: т/2-427,3 МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0, м.ч.) 6 8,87 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,64 (дт, 98,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,63 (дд, У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 9У-10,6, 8,4 Гц, 1Н), 7,23 (дд, уУ-8,4, 4,2 Гц, 1Н), 4,27-4,14 (м, ЗН), 4,03-3,98 (м, 4Н), 3,75-3,66 (м, 4Н), 3,48-3,47 (м, 1Н), 3,42 (с, ЗН), 2,71-2,51 (м, 2Н), 2,27-2,21 (м, 1Н), 1,36-1,25 (м, ЗН), 0,63-0,59 (м, 1Н), 0,53-0,43 (м, 2Н), 0,21-0,18 (м, 2Н).
Приклад 104. Синтез сполуки 369 і сполуки 370 (2Е)-2-(3-аміноазетидин-1-іл)-М-(ЗВА, 55)-5- метил-1-ІВ-«трифторметил)-хіноксалін-5-іл|піперидин-З3-іл|Іпропанамід ії (25)-2-(З-аміноазетидин- 1-іл)-М-(ЗВ, 55)-5-метил-1-І8-«трифторметил)-хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3-іл|Іпропанамід) вт се; з. т їе й т я ЯК Йон ЗаекоаН ше
Б Вон ДЯ ше це в діожКувЙ я ре й Поп он з У екс: нави
НИ НЕ КАНАТ мо МЕН, коді так. Що ше що ке, ХХ ещь се шу те, й хо ума
Спосій 9 се Свосіб 5 о щи М ту м їх ї т зт те зт шах й їі я Ж я м че є из шк кАсжас ек ШЕ й ШЕма
Сг: Сг: (28)-2-(З-аміноазетидин-1-іл)-М-(ЗА, 55)-5-метил-1-ІВ-«трифторметил)хіноксалін-5- іл|піперидин-З3-іл|Іпропанамід і (25)-2-(З-аміноазетидин-1-іл)-М-(ЗА, 55)-5-метил-1-І8- (трифторметил)хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3-іл|Іпропанамід. 2-(3-Аміноазетидин-1-іл)-М-(ЗА, 55)-
Б-метил-1-ІВ-«(трифторметил)-хіноксалін-5-іл|Іпіперидин-3-іл|Ііпропанамід одержували з (ЗК, 55)-5- метил-1-(8-"трифторметил)ухіноксалін-5-іл)упіперидин-3-аміну і 2-(3-(трет- бутоксикарбоніламіно)азетидин-1-ілупропанової кислоти з використанням Способу . і 6.
Неочищений продукт спочатку очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка,
ХВіїдде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНАНСО: і 0,1 95 МНзНегО), 30-50 95 градієнт за 7 хв.; детектор УФ 254 нм. Потім два енантіомерних ізомери одержували шляхом розділення методом хіральної препаративної ВЕРХ при наступних умовах: колонка СНІКАГРАК ІС, 2х25 см, 5 мкм; рухома фаза: ЕН у гексані (0,1 95 ОЕА), 30 95 ізократичний протягом 18 хв.; детектор УФ 254/220 нм.
Ізомер 1: (18 мг, 26 95, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 98,1 95, КТ-1,31 хв. МС: т/2-437,5 |М--Ма| 7. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 5 9,06-8,94 (м, 2Н), 8,06 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,57 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,20-3,85 (м, ЗН), 3,54-3,35 (м, ЗН), 2,86-2,51 (м, 6Н), 2,02-1,85 (м, 2Н), 1,35-0,85 (м, 8Н).
Ізомер 2: (28 мг, 26 95, жовта тверда речовина) ВЕРХ: чистота 91,6 95, КТ-1,28 хв. МС: т/2-437,4 |М-Ма|". "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 6 9,06-8,94 (м, 2Н), 8,07 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,53 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 4,14-3,97 (м, ЗН), 3,49-3,32 (м, ЗН), 2,87-2,52 (м, 4Н), 2,20-1,85 (м, 4Н), 1,31-0,89 (м, 8Н).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 371 і сполука 372 ((2К)-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-М-((ЗА, 55)-5-метил-1-І8- (трифторметил)хіноксалін-5-іл|піперидин-З-іл|Іпропанамід і (25)-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-М-
МКЗА, 55)-5-метил-1-(8-«трифторметил)ухіноксалін-5-іл|піперидин-З-іл|Іпропанамід): з (ЗК, 55)-5- метил-1-ІВ-«трифторметил)хіноксалін-5-іл|піперидин-3-аміну і 2-(4-гідроксипіперидин- 1- іл)упропанової кислоти. Ізомер 1: ВЕРХ: чистота 91,9 95, КТ-1,44 хв. МС: т/2-466,5 |М--Маї) х. "Н-
НМР (300 МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 5 9,06-8,94 (м, 2Н), 8,07 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 4,62-4,46 (м.1Н), 4,20-3,90 (м, ЗН), 3,50-3,34 (м, 1Н), 3,14-3,00 (м, 1Н), 2,85-2,50 (м, 4Н), 2,30-2,05 (м, 2Н), 2,03-1,87 (м, 2Н), 1,79-1,63 (м, 2Н), 1,46-1,17 (м, ЗН), 1,07 (д,
3-6,8 Гц, ЗН), 0,93 (д, У-6,2 Гц, ЗН). Ізомер 2: ВЕРХ: чистота 97,0 95, КТ-5,48 хв. МС: т/27-466,5
ІМ-Ма|". ХН-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 5 9,09-8,95 (м, 2Н), 8,08 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,77-7,63 (м, 1Н), 7,28 (д, 9-84 Гц, 1Н), 4,62-4,48 (м, 1Н), 4,24-3,90 (м, ЗН), 3,49-3,30 (м, 1Н), 3,03-3,01 (м, 1Н), 2,83-2,53 (м, 4Н), 2,21-2,12 (м, 2Н), 1,95-1,92 (м, 2Н), 1,79-1,68 (м, 2Н), 1,42-1,38 (м, 2Н), 1,24-1,20 (м, 1Н), 1,09 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 0,94 (д, У-6,2 Гц, ЗН).
Приклад 105. Синтез сполуки 373 ((2-піперидин-1-ілетил)-амід 1-піридо(|2,3-б|піразин-8- ілпіперидин-4-карбонової кислоти) п- й де Ми уд а о п а У ій й ї І
Я - я ект
МІ вом ей Кт піл мен
Ко пло спосій б посів 30 позу М
Я Ор Кім ве щ Н і Я й шк жу й
Си затдр зу» і
Ї і у жжжанльКАК ниж уАКННи Ки кА ДЖкжиксь ТИ т М й
Ї й З | - Мибнов РОЗ ее Мк ми МС Витвов, Мас | Т М я ї яко м ТНК, ВЧ, я гук ТКА
Сресоів У (2-Піперидин-1-ілетил)-амід 1-піридо(2,3-б|піразин-8-ілпіперидин-4-карбонової кислоти. (2-
Піперидин-1-ілетил)-амід 1-піридо|2,3-5|Іпіразин-8-ілпіперидин-4-карбонової кислоти одержували із 8-хлорпіридо|2,3-Б|піразину, 1-(2-аміноетил)піперидину і 1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4- карбонової кислоти з 11 95 виходом для З стадій, з використанням Способу 20, О і М.
Сполука 373: ВЕРХ: чистота 97,0 95, ЕТ-1,13 хв. МС: т/2-369 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 8,97 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,83 (д, У-5,4 Гц, 1Н), 8,75 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 6,91 (д, у-5,4 Гц, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 4,47 (дт, 9У-12,7, 2,9 Гц, 2Н), 3,38 (кв., 9У-5,7 Гц, 2Н), 3,30-3,12 (м, 2Н), 2,51-2,38 (м, 6Н), 2,10-2,01 (м, 4Н), 2,00-1,84 (м, 1Н), 1,60 (п, У-5,6 Гц, 4Н), 1,53-1,39 (м, 2Н).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 379 ((2-піперидин-1-ілетил)-амід 1-піридо|2,3-б|піразин-8-ілпіперидин-4-карбонової кислоти): З 8-хлорпіридої|2,3-б|піразину, М,М-діетилетилендіаміну і 1-трет- бутоксикарбонілпіперидин-4-карбонової кислоти. ВЕРХ: чистота 93,295, ЕТ-1,06 хв. МС: т/2-357 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4й, м.ч.) 5 8,96 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,81 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 8,74 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 6,89 (д, У-5,4 Гц, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 4,45 (дт, 9У-11,4, 2,9 Гц, 2Н), 3,32 (кв., У-5,5 Гц, 2Н), 3,17 (ддд, 9У-12,7, 8,3, 6,1 Гц, 2Н), 2,70-2,49 (м, 6Н), 2,51-2,38 (м, 1Н), 2,17- 1,95 (м, 4Н), 1,03 (т, У-7 1 Гц, 6Н).
Сполука 380 |(трет-бутиловий ефір 4-(2-діетиламіно-ацетиламіно)-метил|-піперидин-1- карбонової кислоти): з 8-хлорпіридо|2,3-б|Іпіразину, гідрохлориду 2-(діетиламіно)оцтової кислоти і І/бос-4-(амінометил)піперидину. ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-1,11 хв. МС: т/2-357 |МНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4й, м.ч.) 5 8,92 (с, 1Н), 8,77 (дд, уУ-5,8, 2,5 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,57 (т, 9-6,3 Гу, 1Н), 6,85 (дд, 9У-5,8, 2,5 Гц, 1Н), 4,43 (д, 9У-12,2 Гц, ЗН), 3,23 (д, 9-66 Гу, 4Н), 3,14-2,96 (м, 5Н), 2,54 (кв., У-6,5 Гц, 7Н), 1,85 (д, 9У-11,3 Гц, 5Н), 1,55 (кв., У-12,2 Гц, 4Н), 1,01 (т, 9У-6,9 Гц, 1оНн).
Сполука 432 ((2-діеєтиламіноетил)-амід 1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-піперидин-4-карбонової кислоти): з 8-бромхіноксалін-о-карбонітрилу, 1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-карбонової кислоти і М, М-діетилетилендіаміну. ВЕРХ: чистота 91,4 95, КТ-1,95 хв. МС: т/2-381 МАНІ х. Н-
ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 8,95 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 8,83 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,00 (д, 9У-8,3
Гц, 1ТН), 7,06 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,24 (дт, 9У-12,3, 2,6 Гц, 2Н), 3,44-3,29 (м, 2Н), 3,19-3,07 (м, 2Н), 2,58 (с, 5Н), 2,44 (с, 2Н), 2,21-1,95 (м, 4Н), 1,20-0,83 (м, 6Н).
Приклад 106. Синтез сполуки 374 (М,М-діетил-М'-(1-(6-фтор-2-метилхінолін-4-іл)-піперидин- 4-ілметил|-етан-1,2-діамін) щі) Й Титов оКіитнн в ше я т ря Є дк, де с Денна й І шевею, ТА АХ М. ньою вет а 7 бю рут м ТНЕ я Маси ди ши дерти й - уче:
ЩЙ сі т й т ГЦ ке вбити ям. кит пи нманнюмаааютьвии Й ОМС НН ЗК шк -ч Миенов Коти коуч щ Ї ще вінок; МаСЧНЄ ті рі З он тоди
Зв м тив ве, ян. од ч ех ЖЕ яви. х ваккая їх. ек. н посів 5 м: ШИ
Спосіб У
Бензиловий ефір 4-(2-діетиламіноетиламіно)-метил|-піперидин-1-карбонової кислоти.
Розчин 4-форміл-М-сбг-піперидину (2,0 г; 8,09 ммоль), М, М-діетилетилендіаміну (1,4 мл; 9,71 ммоль) і триацетоксиборогідриду натрію (1,9 г; 8,90 ммоль) у безводному 1,2-дихлоретані (80 мл) нагрівали при 65 С протягом З годин. Безбарвний каламутний розчин охолоджували, розбавляли дихлорметаном (250 мл) і промивали насиченим водним розчином карбонату натрію (2х250 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ОСМ і очищали хроматографією на
РигігІахй 40 г, 30 мкм, елююючи з градієнтом метанолу в ОСМ з одержанням бензилового ефіру 4А-(2-діетиламіноетиламіно)-метилі|-піперидин-1-карбонової кислоти (1,5 г, 43 95). МС: т/2-348
ІМААНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 6 7,52-7,17 (м, 5Н), 5,06 (с, 2Н), 3,99 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н), 2,717 (с, 2Н), 2,48-2,34 (м, 10ОН), 1,68 (д, У-12,6 Гц, 2Н), 1,62-1,47 (м, 1Н), 1,01 (тд, У-12,2, 4,2 Гц, 2Н), 0,93 (т, 9У-7,І Гц, 6Н).
Бензиловий ефір 4-ПТтрет-бутоксикарбоніл-(2-діетиламіноетил)-аміно|-метил)-піперидин- 1- карбонової кислоти.
Розчин бензилового ефіру 4-(2-діетиламіноетиламіно)-метил|-піперидин-1-карбонової кислоти (1,5 г; 4,32 ммоль), триетиламіну (1,2 мл; 8,63 ммоль) і ди-трет-бутилдикарбонату (1,2 мл; 5,18 ммоль) у безводному ТНЕ (15 мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Безбарвний розчин концентрували при зниженому тиску, залишок розчиняли в
ОСМ їі очищали хроматографією на Ригібіа5п 40 г, 15 мкм колонка, елююючи з градієнтом метанолу в ОСМ, з одержанням бензилового ефіру 4-(Цтгрет-бутоксикарбоніл-(2- діетиламіноетил)-аміно|-метил)-піперидин-1-карбонової кислоти (1,57 г; 6895). МС: т/2-448
ІМ'АНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 6 7,46-7,21 (м, 5Н), 5,06 (с, 2Н), 3,99 (д, 9У-131 Гц, 2Н), 3,17 (д, У-4,7 Гц, 2Н), 3,05 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,77 (с, 2Н), 2,45 (кв., 9У-7,0 Гц, 4Н), 1,86-1,69 (м, 1Н), 1,56 (д, 9У-13,3 Гц, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,03 (тд, У-12,3, 4,0 Гц, 2Н), 0,94 (т, 9У-7,2 Гц, 6Н).
Зо Бензиловий ефір 4-(2-діетиламіноетиламіно)-метил|-піперидин-1-карбонової кислоти.
Розчин бензилового ефіру 4-ПЧТгрет-бутоксикарбоніл-(2-діетиламіноетил)-аміно|-метил)- піперидин-1-карбонової кислоти (1,6 г; 3,46 ммоль) у метанолі (70 мл) перекачували через Н-
Сибре проточний гідрогенізатор, оснащений картриджем з 20 моль 95 РІ(ОН)2/С каталізатора, і нагрівали до 50"С (повністю водневий режим, швидкість потоку 1 мл/хв.). Одержаний безбарвний розчин концентрували при зниженому тиску й безбарвне масло сушили у вакуумі з одержанням трет-бутилового ефіру (2-діетиламіноетил)-піперидин-4-ілметил-карбамінової кислоти (1,06 г; 98 95). МС: т/2-314 |МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 5 3,34 (с, 1Н), 3,12 (т, У-7,4 Гу, 2Н), 3,02 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,92 (д, 9У-12,1 Гц, 2Н), 2,48-2,35 (м, 8Н), 1,69-1,55 (м, 1Н), 1,48 (д, 9У-12,4 Гц, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,01 (тд, 9У-12,0, 3,7 Гц, 2Н), 0,94 (т, 9-7 Гц, 6Н).
М, М-діетил-М'-1-(б-фтор-2-метилхінолін-4-іл)-піперидин-4-ілметилі|-етан-1,2-діамін. М, М- діетил-М'-П1-(6-фтор-2-метилхінолін-4-іл)-піперидин-4-ілметил|-етан-1,2-діамін одержували з 4395 виходом для 2 стадій з 4-хлор-б6-фтор-2-метилхіноліну і трет-бутилового ефіру (2- діетиламіноетил)-піперидин-4-ілметилкарбамінової кислоти з використанням Способів М і 0).
Сполука 374: ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-1,33 хв. МС: т/2-373 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 7,96 (дт, 9У-8,3, 3,2 Гу, 1Н), 7,56 (д, У-10,4 Гц, 1Н), 7,38 (т, 9-8,8 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 3,57 (д, 9У-11,8 Гу, 2Н), 2,80 (т, 9-11, 7 Гц, 2Н), 2,76-2,69 (м, 2Н), 2,70-2,63 (м, 4Н), 2,64-2,51 (м, 5Н), 1,96 (д, 9У-12,8 Гц, 2Н), 1,80-1,69 (м, 1Н), 1,59 (кв., У-11,9 Гц, 2Н), 1,05 (т, 9У-6,8
Гц, 5Н).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом. Сполука 375 (М, М-діутил-М' - (1-(6- фторхінолін-4-іл) -піперидин-4-ілметил|-етан-1,2-діамін): з 4-хлор-б-фторхіноліну, 4-форміл-ь|- сбг-піперидину і М, М-діетилетилендіаміну. ВЕРХ: чистота 29995, КТ-1,23 хв. МС: т/27-359
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 8,69 (т, 9У-3,8 Гц, 1Н), 8,12-7,98 (м, 1Н), 7,61 (дд, 9У10,0, 3,3 Гц, 1Н), 7,42 (тд, 9У-8,0, 6,8, 3,9 Гц, 1Н), 6,87 (т, 9У-3,8 Гц, 1Н), 3,59 (д, 9У-11, 7 Гц, 2Н), 2,83 (т, 912,0 Гц, 2Н), 2,72 (кв., 9У-6,2, 5,7 Гц, 2Н), 2,65 (д, 9-61 Гц, 2Н), 2,64-2,47 (м, 6Н), 1,96 (д, 9-12,8 Гц, 2Н), 1,79-1,68 (м, ЗН), 1,60 (кв., У-12,2 Гц, 2Н), 1,05 (т, У-7,0 Гц, 6Н).
Сполука 376 (М, М-діетил-М'-(1-(7-трифторметилхінолін-4-іл)-піперидин-4-ілметил|-етан-1,2- діамін): з /4-хлор-7-(трифторметил)ухінолону, 4-форміл-М-срг-піперидину (і М, М- діеєтилетилендіаміну. ВЕРХ: чистота »99 95, ВТ-1,65 хв. МС: т/2-409 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-й, м.ч.) 6 8,79 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,12 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 9-8,8, 1,9
Гц, 1Н), 6,93 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 3,64 (д, 9У-12,1 Гц, 2Н), 2,88 (тд, У-12,1, 2,3 Гц, 2Н), 2,73 (т, 9-62
Гц, 2Н), 2,66 (д, У-6,6 Гц, 2Н), 2,63-2,40 (м, 6Н), 2,05-1,92 (м, 2Н), 1,77 (ддт, уУ-13,9, 6,6, 3,7 Гу, 1Н), 1,61 (дкв., 9-12, 3,68 Гц, 2Н), 1, 05 (т, 9У-7, 1 Гц, 6Н).
Сполука 377 (М, М-діетил-М'-(1-(б-трифторметилхінолін-4-іл)-піперидин-4-ілметил|-етан-1,2- діамін):; з 4-хлор-б6- (трифторметил)хінолону, 4-форміл-М-сбі-піперидину ії М, /М- діетилетилендіаміну. ВЕРХ: чистота »99 95, ЕТ-1,59 хв. МС: іт/2-409 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-й, м.ч.) 5 8,80 (д, У-5,1 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,14 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,82 (дд, уУ-8,9, 2,1
Гц, 1Н), 6,92 (д, 9У-5,1 Гц, 1Н), 3,64 (д, 9У-12,3 Гц, 2Н), 2,90 (тд, У-11,9, 2,0 Гц, 2Н), 2,73 (т, 9-62
Гц, 2Н), 2,67 (д, У-6,6 Гц, 2Н), 2,60 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 2,56 (кв., 9У-7,1 Гц, 4Н), 1,99 (д, У-10,6 Гц,
Коо) 2Н), 1,77 (ддд, 9У-12,9, 8,9, 5,3 Гц, 1Н), 1,64 (тд, У-12,7, 4,0 Гц, 2Н), 1,28 (с, 2Н), 1,05 (т, 9-71 Гц, бН).
Сполука 378 (11-(6-фторхінолін-4-іл)-піперидин-4-ілметил/і-(2-піперидин-1-ілетил)-амін): з 4- хлор-6-фторхіноліну, 4-форміл-М-сб2-піперидину і 1-(2-аміноетил)піперидину. ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-1,59 хв. МС: пт/2-409 |М'АНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4, м.ч.) 5 8,69 (д, 9У-5,0
Гц, 1Н), 8,05 (дд, 9У-9,2, 5,6 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 9У-10,2, 2,9 Гц, 1Н), 7,43 (ддд, 9У-9,2, 8,0, 2,9 Гц, 1Н), 6,88 (д, 9-4,9 Гц, 1Н), 3,59 (д, 9У-12,4 Гц, 1Н), 2,83 (тд, У-12,0, 2,3 Гц, 2Н), 2,78 (т, 9-6,3 Гц, 2Н), 2,66 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 2,51 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 2,44 (т, 9-5,3 Гц, 4Н), 2,05 (с, ОН), 1,97 (дд, 9У-12,3, 2,8 Гц, 2Н), 1,77 (ддтд, У-14І, 10,3, 6,8, 3,6 Гц, 1Н), 1,70-1,52 (м, 6Н), 1,47 (п, У-5,6, 5,1 Гц, 2Н).
Сполука 381 (П1-(6б-фтор-2-метилхінолін-4-іл)-піперидин-4-ілметил|-(2-піперидин-1-ілетил)- амін): з 4-хлор-6-фтор-2-метилхіноліну, 4-форміл-М-ср2-піперидину і 1- (2-аміноетил)піперидину.
ВЕРХ: чистота »99 95, ЕТ-1,34 хв. МС: т/2-385 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 7,94 (дд, У-9,2, 5,5 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 9У-10,2, 2,9 Гц, 1Н), 7,36 (ддд, 9У-9,2, 8,0, 2,9 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 3,55 (д, 9У-12,3 Гц, 2Н), 2,80 (дд, 9У-12,0, 2,4 Гц, 2Н), 2,74 (т, 96,3 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,63 (д, 9-6,7 Гц, 2Н), 2,47 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 2,40 (с, 4Н), 1,94 (дд, 9У-13,2, 3,5 Гц, 2Н), 1,79-1,67 (м, 1Н), 1,64-1,49 (м, 6Н), 1,49-1,34 (м, 2Н).
Сполука 382 (М,М-діетил-М'-/1-(б-метоксихінолін-4-іл)-піперидин-4-ілметил)|-етан-1 2-діамін): з 4-хлор-б-метоксихіноліну, 4-форміл-М-сбі/-піперидину і М, М-діетилетилендіаміну. ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-1,31 хв. МС: т/2-371 ІМУННІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 8,60 (д, 9У-4,9 Гц, 1Н), 7,95 (д, 929,1 Гц, 1Н), 7,931 (дд, 929,1, 2,9 Гц, 1Н), 7,27 (д, 952,8 Гц, 1Н), 6,83 (д, 925,0 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,58 (д, 9У-11,7 Гц, 2Н), 3,29 (с, 2Н), 3,25 (д, 9-6, 8 Гц, 2Н), 2,77 (т,
У-11, 8 Гц, 2Н), 2,57 (кв., У-7,1 Гц, 6Н), 1,86 (д, 9У-10,9 Гц, ЗН), 1,68-1,53 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,06 (т, У-7 1 Гц, 6Н).
Сполука 383 (М,М-діетил-М'-(1-(7-фторхінолін-4-іл)-піперидин-4-ілметиліІ-етан-1,2-діамін): з 4- хлор-7-фторхіноліну, 4-форміл-М-ср2-піперидину і М, М-діетилетилендіаміну. ВЕРХ: чистота 98,7 95, КЕТ-1,20 хв. МС: т/2-359 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 5 8,68 (д, 9-5,0
Гц, ТН), 7,99 (дд, У-9,3,6,2 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 9У-10,2, 2,6 Гц, 1Н), 7,23 (ддд, 9-9,3, 8,0, 2,6 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9У-5,1 Гу, 1Н), 3,59 (д, 9У-12,4 Гц, 2Н), 2,84 (тд, 9У-12,1, 2,1 Гц, 2Н), 2,70 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 2,63 (д, У-6,6 Гц, 2Н), 2,58 (т, 9У-6,1 Гц, 2Н), 2,54 (кв., У-7,1 Гц, 4Н), 1,94 (дд, У-12,4, 3,2 Гц, 2Н), 1,73 (дтт, У-14,І, 6,8, 3,9 Гц, 1Н), 1,57 (дкв., У-12,2, 3,68 Гц, 2Н), 1,03 (т, 9-71 Гц, 6Н).
Сполука 384 (М, М-діетил-М'-(/1-(6б-метилхінолін-4-іл)-піперидин-4-ілметил|)|-етан-1 2-діамін): з 4-хлор-6-метилхіноліну, 4-форміл-М-ср2-піперидину і М, М-діетилетилендіаміну. ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-1,36 хв. МС: т/2-355 МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4й, м.ч.) 5 8,64 (д, 9У-4,9
Гц, 1Н), 7,92 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,46 (дд, 9У-8,6, 2,0 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 3,61 (д, 9-12,3 Гц, 2Н), 2,80 (тд, 9У-12,0, 2,3 Гц, 2Н), 2,71 (т, 9-61 Гц, 2Н), 2,64 (д, 9-6, 6 Гц, 2Н), 2,58 (т, 925,68 Гц, 2Н), 2,57-2,49 (м, 7Н), 1,94 (дд, У-12,6, 3,3 Гц, 2Н), 1,73 (ддп, 929,8, 6,4, 3,8, 3,3 Гу, 1Н), 1,60 (дкв., уУ-12,0, 3,8 Гц, 2Н), 1,03 (т, 9-71 Гц, 6Н).
Сполука 385 (М, М-дієтил-М'-(1-(б-фтор-2,3-диметилхінолін-4-іл)-піперидин-4-ілметил|-етан- 1,2-діамін): з 4-хлор-6-фтор-2,3-диметилхіноліну, 4-форміл-М-ср;-піперидину і М, /М- діеєтилетилендіаміну. ВЕРХ: чистота 97,2 95, ВТ-1,33 хв. МС: т/2-387 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 7,93 (дд, 9-91, 5,5 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,33 (ддд, 9-91, 8,0, 2,9 Гц, 1Н), 3,33 (с, 2Н), 3,17 (д, 9У-11,8 Гц, 2Н), 2,72 (т, У-6,2 Гц, 2Н), 2,68-2,61 (м, 5Н), 2,60 (д, 9У-5,8 Гц, 2Н), 2,55 (кв., У-7,1 Гц, 4Н), 2,37 (с, ЗН), 1,86 (д, У-12,1 Гц, 2Н), 1,73 (с, 1Н), 1,51 (кв., У-11,7 Гц, 2Н), 1,03 (т, 9-71 Гц, 6Н).
Сполука 386 (М,М-діетил-М' - (1- (7-фтор-2-метилхінолін-4-іл) - піперидин-4-ілметил|-етан- 1,2-діамін): з 4-хлор-7-фтор-2-метилхіноліну, 4-форміл-М-сбгі-піперидину і М, /М- діетилетилендіаміну. ВЕРХ: чистота » 99 95, КТ-1,13 хв. МС: т/2-373 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 5 7,92 (дд, 4-92, 6,2 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 9У-10,4, 2,6 Гц, 1Н), 7,17 (ддд, 9-9,2, 8,0, 2,6 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 3,57 (д, У-12,3 Гц, 2Н), 2,81 (тд, 9У-12,1, 2,3 Гц, 2Н), 2,70 (т, 9-61 Гц, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,63 (д, У-6,6 Гц, 2Н), 2,58 (т, 9-6, 0 Гц, 2Н), 2,53 (кв., 9-7,1 Гц, 4Н), 1,93 (дд, 9У-12,6, 2,4 Гц, 2Н), 1,73 (дтд, 9У-13,9, 7,5, 6,7, 3,6 Гц, 1Н), 1,56 (дкв., 9У-12,1, 3,8 Гц, 2Н), 1,03 (т,
У-7, 1 Гц, 6Н).
Сполука 387 ((2-піперидин-1-ілетил)-|1-(б-трифторметилхінолін-4-іл)-піперидин-4-ілметилі|- амін): З 4-хлор-6-«(трифторметил)ухінолону, 4-форміл-Н-србг-піперидину і 1-(2- аміноетил)піперидину. ВЕРХ: чистота 89,3 95, КТ-1,57 хв. МС: га/2-421 Ман. "Н-ЯМР (400
МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 8,78 (д, У-5,1 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,12 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 3-8,8, 2,1 Гц, 1Н), 6,90 (д, У-5,1 Гц, 1Н), 3,62 (д, У-12,6 Гц, 2Н), 2,88 (тд, У-12,2, 2,4 Гц, 2Н), 2,74 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 2,65 (д, У-6,7 Гц, 2Н), 2,47 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 2,39 (с, АН), 1,97 (дд, 9У-12,7, 3,2 Гу, 2Н), 1,76 (дт, 9-11, 4, 3,0 Гц, 1Н), 1,67-1,50 (м, 6Н), 1,44 (тд, У-6,2, 3,3 Гц, 2Н).
Зо Сполука 389 (М, М-діетил-М'-/1-(7-метилхінолін-4-іл)-піперидин-4-ілметил|)|-етан-1 2-діамін): з 4-хлор-7-метилхіноліну, 4-форміл-М-сбг-піперидину і М,М-діетилетилендіаміну. ВЕРХ: чистота 96,5 965, КТ-1,29 хв. МС: т/2-355 (МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4й, м.ч.) 6 8,65 (д, У-5,0
Гц, 1Н), 7,88 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,29 (дд, 9У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 6,77 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 3,62 (д, 9-12,4 Гц, 2Н), 2,81 (тд, У-12,І, 2,3 Гц, 2Н), 2,70 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 2,63 (д, 9-6, 6 Гц, 2Н), 2,62- 2,44 (м, 9Н), 1,93 (дд, 9У-12,6, 2,3 Гц, 2Н), 1,73 (ддкв., 9У-13,9, 6,7, 3,6 Гц, 1Н), 1,58 (дкв., 9У-12,0, 3,8 Гц, 2Н), 1,03 (т, 9-71 Гу, 6Н).
Сполука 401 (5--А-(2-діетиламіноетиламіно)-метил|-піперидин-1-іл)-хінолін-8-карбонітрил): з
Б-бромхінолін-8-карбонітрилу, 4-форміл-М-сбг-піперидину і М, М-діетилетилендіаміну. ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-1,67 хв. МС: т/2-366 |М'НІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 9,04 (дд, 9-42, 1,7 Гу, 1Н), 8,43 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,00 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,47 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 3,50 (д, 9У-11,9 Гц, 2Н), 2,87 (тд, У-12,0, 2,3 Гц, 2Н), 2,71 (т, 9-61 Гц, 2Н), 2,64 (д, У-6,6 Гц, 2Н), 2,62-2,46 (м, 6Н), 1,96 (тт, У-12,4, 2,1 Гц, ЗН), 1,73 (дтт, У-14,0, 6,7, 3,7 Гц, 1Н), 1,58 (дкв., 9У-12,0, 3,8 Гц, 2Н), 1,03 (т, 9У-7,І Гц, 5Н).
Приклад 107. Синтез сполуки 393 (цис-5-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-хіназолін-8- карбонітрил) - У я - ща В; ох бу Г Лткюю Ж і Кий Її шк м ННЯ о ї КІ іеклскнв нн нен вк сний ї к ща ЗеЕд Кей і. ММР ши і. Ше Й ! сСпесів В М
ПЕМІЖМЕе
Цис-5-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-хіназолін-8-карбонітрил.
Цис-5-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-хіназолін-3-карбонітрил одержували з 5-бромхіназолін-8- карбонітрилу і цис-2,6-диметилморфоліну з 79 95 виходом з використанням Способу Н.
Сполука 393: ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-2,70 хв. МС: т/2-269
ІМяНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 9,61 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 8,16 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9У-8,2 Гу, 1Н), 4,03 (дкв.д, У-10,2, 6,3, 21 Гц, 2Н), 3,41 (дт, У-11,8, 1,8 Гц, 2Н), 2,77 (дд, 9-12,2, 10,3 Гц, 2Н), 1,28 (д, 9-6,3 Гц, 6Н).
Наступну сполуку синтезували аналогічним способом.
Сполука 455 (цис-5-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-8-фторпіридої|3,4-б|Іпіразин): з 5-хлор-8- фторпіридої3, 4-б|піразину і цис-2,6-диметилморфоліну. ВЕРХ: чистота »99 Фо, НТ-2,38 хв. МС: т/2-263 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 8,96 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 8,80 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,23 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 4,72-4,56 (м, 2Н), 3,91 (дкв.д, У-10,4, 6,2, 2,2 Гц, 2Н), 2,81 (дд, 9У-12,9, 10,4 Гц, 2Н), 1,27 (д, 9У-6,3 Гц, 6Н).
Приклад 108. Синтез сполуки 395 (М-(1-(8-ціанохіназолін-5-іл)-піперидин-4-ілметил|-2- діетиламіноацетамід)
Не віитх ж днк М
Шк 7 Шо - чук на
КЕ м й я о С Не де г ес Мона нний ї і
Її з ї3 х. яку ект ц я пеенниігетеит 1. ж г Зі поч ЯК й - вед КЕ см сяк й оо посів З
Н мер зо н
Є ре Ж М зт З сон яти . щ ра о С те нжк нн ккнккннккнткннкснк Дю В ш ше ЕН НН, Я хе у як щі
М В МОЖЕ, Ж жи й т
Спеові3б Я .
М-П1-(8-ціанохіназолін-5-іл)-піперидин-4-ілметил|-2-діетиламіноацетамід). М-(11-(8- ціанохіназолін-5-іл)-піперидин-4-ілметил|-2-діетиламіноацетамід одержували з 5-бромхіназолін- 8-карбонітрилу, гідрохлориду 2-(діетиламіно)оцтової кислоти і 1-Бос-4-(амінометил)піперидину з 40 95 виходом для З стадій, з використанням Способу 20, 0 і Н.
Сполука 395: ВЕРХ: чистота »99 95, КЕТ-1,88 хв. МС: т/2-381 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 9,54 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н), 8,12 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,62 (т, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,05 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 3,65 (дт, У-13,0, 2,68 Гц, 2Н), 3,31 (т, 9У-6,5 Гц, 2Н), 3,06 (с, 2Н), 3,01 (тд, 9У-12,2, 252,4 Гц, 2Н), 2,58 (кв., У-27,1 Гц, 4Н), 1,93 (дд, У-13,3, 3,1 Гц, 2Н), 1,84 (дтт, У-14,4,6,9, 4,0 Гц, 1Н), 1,62 (дкв., 9У-12,4, 3,9 Гц, 2Н), 1,05 (т, У-7 1 Гц, 6Н).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 397 (1-(8-ціанохіназолін-5-іл)у-піперидин-4-карбонової кислоти (2-діетиламіноетил)- амід): з 5-бромхіназолін-8-карбонітрилу, 1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-карбонової кислоти і М, М-діетилетилендіаміну. ВЕРХ: чистота »99 95, ЕТ-1,75 хв. МС: т/2-381 (МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГц, хлороформ-ай, м.ч.) 6 9,58 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,13 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,06 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 3,69 (дт, 9У-12,1, 2,4 Гц, 2Н), 3,34 (кв., У-5,1 Гц, 2Н), 3,06 (ддд, 9У-12,3, 10,3, 3,8 Гц, 2Н), 2,63-2,47 (м, 6Н), 2,39 (тт, 9У-10,2, 5,1 Гц, 1Н), 2,19-2,03 (м, 4Н), 1,03 (т, У-7,1 Гц, 6Н).
Сполука 398 (М-(1-(8-ціанохінолін-5-іл)-піперидин-4-ілметил|-2-діетиламіноацетамід): з 5- бромхінолін-8-карбонітрилу, гідрохлориду 2-(діетиламіно)оцтової кислоти і гідрохлориду 2- (діетиламіно)оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 98,8 95, ЕТ-2,13 хв. МС: т/2-380 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-й, м.ч.) 5 9,05 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,41 (дд, 9У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,01 (д,
98,0 Гц, 1ТН), 7,60 (с, 1Н), 7,47 (дд, 9У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,04 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 3,50 (д, 9У-11,9 Гц, 2Н), 3,32 (т, 9У-6,5 Гц, 2Н), 3,07 (с, 2Н), 2,86 (тд, 9У-12,0,2,2 Гц, 2Н), 2,59 (кв., 3-1,1 Гу, 4Н), 1,90 (д, 9-12,6 Гц, 2Н), 1,78 (дтт, уУ-14,4, 6,8, 3,6 Гц, 1Н), 1,62 (дкв., У-12,І, 3,8 Гц, 2Н), 1,06 (т, 9-7,
Гц, 6Н).
Сполука 403 ((2-піперидин-1-ілетил)-амід 1-(8-ціанохінолін-5-іл)у-піперидин-4-карбонової кислоти): 3 5-бромхінолін-8-карбонітрилу, 1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-карбонової кислоти і 1-(2-аміноетил)піперидину. ВЕРХ: чистота 96,7 95, КТ-2,07 хв. МС: т/2-392 |МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4й, м.ч.) 6 9,06 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,45 (дд, 9У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9-8,0 Гу, 1Н), 7,49 (дд, У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 3,54 (д, 9-12,3
Гц, 2Н), 3,37 (кв., У-5,6 Гц, 2Н), 2,91 (тд, 9-1, 9, 2,68 Гц, 2Н), 2,76-2,23 (м, 7Н), 2,13 (дкв., У-12,2, 11,3, 3,68 Гц, 2Н), 2,08-1,94 (м, 2Н), 1,73-1,52 (м, 4Н), 1,53-1,36 (м, 2Н).
Сполука 407 ((2-діетиламіноетил)-амід /1-(8-ціанохінолін-5-іл)-піперидин-4-карбонової кислоти): 3 5-бромхінолін-8-карбонітрилу, 1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-карбонової кислоти і М, М-діетилетилендіаміну. ВЕРХ: чистота 98,2 95, ЕТ-2,01 хв. МС: т/2-380 (МАНІ. Н-
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4й, м.ч.) 5 9,05 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,44 (дд, У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, 28,0 Гц, 1Н), 7,49 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 3,53 (д, 9У-12,6
Гц, 2Н), 3,34 (кв., 9У-5,5 Гц, 2Н), 2,90 (тд, 9-11, 8, 2,68 Гц, 2Н), 2,69-2,44 (м, 6Н), 2,35 (тт, 9-111, 4,3 Гц, 1Н), 2,22-1,92 (м, 4Н), 1,03 (т, 9У-7,І Гц, 6Н).
Приклад 109. Синтез сполуки 404 (2-(З-метоксифеніламіно)-М-(1-піридо(2,3-б|піразин-8- ілпіперидин-4-ілметил)-ацетамід) ще «МН. й М ЩЕ ше у ик ше !
Ж неої тт пп ще рих Ш як я -щк ме
ДН ЯН БЕК кам. яті й ї ї ча і Її як 4
Сповів 38 Кв
Спосіб 36 2-(3-Метоксифеніламіно)-М-(1-піридо|2,3-б|піразин-8-ілпіперидин-4-ілметил)-ацетамід.
Розчин 2-((З-метоксифеніл)-аміно|оцтової кислоти (77,7 мг; 0,429 ммоль) і 1,1- карбонілдіїмідазолу (69,6 мг; 0,429 ммоль) у безводному ТНЕ (2,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, потім додавали С-(1-піридо|2,3-б|піразин-8- ілпіперидин-4-іл)-метиламіну гідрохлорид (80,0 мг; 0,286 ммоль). Реакційну суміш перемішували
Зо при кімнатній температурі протягом ночі, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ОСМ їі очищали хроматографією на колонці Ригібіазп МН» 35 г, 30 мкм, елююючи з градієнтом метанолу в ОСМ, з одержанням 2-(3-метоксифеніламіно)-М-(1-піридо|2,3-б|піразин-8- ілпіперидин-4-ілметил)-ацетаміду (63 мг; 54,2 Об). (Примітка: у Способі 36 як розчинник також можна використовувати ОМЕ замість ТНЕ)
Сполука 404: ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-1,93 хв. МС: т/2-407 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 8,95 (д, У-1,7 Гц, 1Н), 8,79 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 8,71 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,11 (т, 981 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,85 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 6,37 (ддд, 9-8,2, 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 6,24 (ддд, 9-8, 2,3, 0,9 Гц, 1Н), 6,18 (т, 9У-2,3 Гц, 1Н), 4,40 (д, 9У-12,4 Гц, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,27 (т, 3-6,4 Гц, 2Н), 3,02 (тд, 9-12,4, 2,4 Гц, 2Н), 1,95-1,73 (м, ЗН), 1,51 (дкв., 9У-12,0, 3,9 Гц, 2Н).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 406 (2-трет-бутиламіно-М-(1-піридо(2,3-5Б|Іпіразин-8-ілпіперидин-4-ілметил)- ацетамід): З гідрохлориду С-(1-піридо(2,3-б|піразин-8-ілпіперидин-4-іл)у-метиламіну і гідрохлориду 2-(трет-бутиламіно)оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 98,1 95, КТ-1,11 хв. МС: т/2-357 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4й, м.ч.) 65 8,95 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,79 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 8,72 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 6,87 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 4,44 (д, 9-121 Гц, 2Н), 3,33-3,19 (м,
АН), 3,07 (тд, У-12,5, 2,3 Гц, 2Н), 1,90-1,84 (м, 2Н), 1,73-1,64 (м, 1Н), 1,57 (дкв., 9У-12,3, 11,8, 3,8
Гц, 2Н), 1,09 (с, 8Н).
Сполука 413 (2-трет-бутиламіно-М-/1-(8-ціанохінолін-5-іл)-піперидин-4-ілметил|-ацетамід): з
Б-бромхінолін-8-карбонітрилу, 4-(рос-амінометил)піперидину і гідрохлориду 2-(трет-бутиламіно) оцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 97,7 95, ЕТ-2,19 хв. МС: т/2-380 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-й, м.ч.) 6 9,05 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,41 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,00 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,47 (дд, У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 3,50 (д, 9У-12,3 Гц, ЗН), 3,32 (т, 3-6,5 Гц, 2Н), 3,29 (с, 2Н), 2,85 (тд, 9У-12,0, 2,3 Гц, 2Н), 1,91 (д, 9У-12,0 Гц, 2Н), 1,78 (дддд, У-17,6, 10,3, 6,8, 3,1 Гц, 1Н), 1,62 (дкв., У-12,0, 3,8 Гц, 2Н), 1,12 (с, 9Н).
Приклад 110. Синтез сполуки 425 (М-(/1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|-2- диметиламіноацетамід)
В жи КВ. К й І ве щт шо ЕФ і аа и а
Зк" вч в що я і щ й ке то нн якіжюіж ній анна ТК і я я ох и Моя й ся
ТЕТ ром І ій в ії
Спосів 20 ї
М-ГП1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|-2-диметиламіноацетамід. М-ГП1-(8- ціанохінолін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|---диметиламіноацетамід одержували з 5-(5-аміно- 3,З-дифторпіперидин-1-іл)-хінолін-3-карбонітрилу гідрохлориду і М, М-диметилгліцину з З 9 95 виходом, з використанням Способу 20.
Сполука 425: ВЕРХ: чистота 96,6 95, ЕТ-2,16 хв. МС: т/2-374 |МНІ 7". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 9,11 (ДД, У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,65 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,06 (д, У-7,9 Гу, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,57 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,14 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 4,63 (с, 1Н), 3,51 (кв., 9У-10,7, 10,3 Гц, 1Н), 3,41 (кв., 9У-12,4 Гц, 1Н), 3,37-3,16 (м, 2Н), 3,06-2,84 (м, 2Н), 2,45-2,31 (м, 1Н), 2,28 (с, 6Н), 1,56 (с, 1Н).
Приклад 111. Синтез сполуки 436 (2-(етилметиламіно)-етил|-амід 1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-4-карбонової кислоти) т. СКЗ гу щі я хо кр БІ х оуитй і в. Се де 59 шодетх м а їх НЯ ьн я - М Кк ! це - Виввов ва і до ВОК. ТНЕ, іє й ТІВ ОКА рі
НИ кв еко ие У, хви фе, Ок пед ше дл се нн яю спесіб ї очи хм жов МО й НО, а і ТК ї ЩІ сСспзеїа ЖЕ ї з у за Миру
Ствасіб У що: Ж СЕ, (2-«Етилметиламіно)-етилі|-амід 1-(в-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-4-карбонової кислоти. (2--«Етилметиламіно)-етилі|-амід 1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)у-піперидин-4-карбонової кислоти одержували із 5-бром-8-(трифторметил)хінолону, етилпіперидин-4-карбоксилату і (2-
Зо аміноетил)(етил)метиламіну з виходом 48 95 для З стадій з використанням Способу М, | і 20.
Сполука 436: ВЕРХ: чистота 98,3 95, КТ-2,55 хв. МС: т/27-409
ІМ'АНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 9,04 (дд, 9-42, 1,8 Гц, 1Н), 8,50 (дд, 9У-8,6, 1,68 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,47 (дд, уУ-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 3,47 (дт, У-12,6, 3,5 Гц, 2Н), 3,40 (д, 9У-6,2 Гц, 2Н), 2,86 (тд, У-11,9, 2,7 Гц, 2Н), 2,53 (с, АН), 2,42- 2,20 (м, 4Н), 2,13 (дкв., 3-12,1, 11,3, 3,68 Гц, 2Н), 2,04 (дд, 9У-12,8, 3,6 Гц, 2Н), 1,10 (т, 9У-5,9 Гу, зн).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 441 ((2-піперидин-1-ілетил)-амід 1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-4- карбонової кислоти): з 5-бром-8-(трифторметил)хінолону, етилпіперидин-4-карбоксилату і 1-(2- аміноетил)піперидину. ВЕРХ: чистота 98,0 95, КТ-2,63 хв. МС: т/2-435 |МАНІ 7. "Н-ЯМР (400
МГц, хлороформ-й, м.ч.) 5 9,03 (дд, 9-42, 1,8 Гц, 1Н), 8,50 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,96 (д, У-8,0
Гц, 1Н), 7,47 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,06 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6.24 (с, 1Н), 3,47 (дт, 9У-11,9, 2,6 Гц,
2Н), 3,37 (тд, 9У-6,1, 4,8 Гц, 2Н), 2,86 (тд, 9-11, 8, 2,7 Гц, 2Н), 2,47 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 2,44-2,27 (м, 5Н), 2,13 (дкв., У-12,1, 11,3, 3,68 Гц, 2Н), 2,08-1,96 (м, 2Н), 1,59 (п, 9У-5,6 Гц, 4Н), 1,52-1,38 (м, 2Н).
Сполука 442 ((1-метилпіролідин-2-ілметил)-амід 1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-4- карбонової, кислоти): з 5-бром-8-«(трифторметил)хінолону, етилпіперидин-4-карбоксилату і (1- метилпіролідин-2-ілуметанаміну. ВЕРХ: чистота 98,7 95, 2Т-2,55 хв. МС: т/2-421 МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4й, м.ч.) 6 9.04 (дд, 9-42, 1,8 Гц, 1Н), 8,50 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,97 (д, 8,0 Гу, 1Н), 7,47 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,12 (д, 9-7,8 Гу, 1Н), 3,66 (ддд, 9-13,7, 7,9, 2,5 Гц, 1Н), 3,47 (дт, 9-12,1, 3,3 Гц, 2Н), 3,13 (ддд, 9У-13,7, 4,1, 2,4 Гц, 1Н), 3,07 (ддд, уУ-9,3, 6,8, 2,5 Гц, 1Н), 2,86 (тт, 9-11, 8, 3,2 Гц, 2Н), 2,46-2,38 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,24 (тд, 1094-94, 7.5 Гц, 1Н), 2,14 (кв.т, 9У-11, 3, 3,3 Гц, 2Н), 2,03 (дд, У-13,5, 3.6 Гц, 2Н), 1,96-1,83 (м, 1Н), 1,80-1,65 (м, 2Н), 1,60-1,47 (м, 2Н).
Сполука 446 ((2-діеєтиламіноетил)-амід 1-(в-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-4- карбонової кислоти): з 5-бром-8-(трифторметил)хінолону, етилпіперидин-4-карбоксилату і М, М- діетилетилендіаміну. ВЕРХ: чистота »99 95, ЕТ-2,63 хв. МС: т/2-423 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 9,04 (дд, 9-4,2, 1,8 Гц, 1Н), 8,49 (дд, 9У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,97 (д, У-81 Гц, 1Н), 7,47 (дд, У-8,6, 4,2 Гу, 1Н), 7,06 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6.25 (с, 1Н), 3,47 (дт, 9-11, 8, 2,8 Гц, 2Н), 3,34 (кв., У-5,3 Гц, 2Н), 2,86 (тд, 9-11, 8, 2,8 Гц, 2Н), 2,63-2,49 (м, 6Н), 2,34 (тт, 9-11, 2, 43 Гц, 1Н), 2,12 (дкв., 9У-12,2, 11,2, 3,8 Гц, 2Н), 2,07-1,97 (м, 2Н), 1,04 (т, 9-71 Гц, 6Н).
Приклад 112. Синтез сполуки 443 (2-діетиламіне-М-/1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-4-ілметил)-ацетамід)
Де МНВоє
Мч АМС ко: М сх ї Й Її се Ех к ск, не чя за а
Кг ше А я бр Бу к г Її Її їм
Ал М і Її де у ! сзУ у я т з сн нн сн нік зм пи:
Ї. ек, и Нобтав те щі ї шо А ях т3Р хека ши ї. й Куй, СВОЮх г Во З ШИ Ї 4 з см, що е ря щі; пом ВНС, я гом, ик спосіб досто ое | Ж З бПаозсів У СЕ з Свосхіб о ї БИ 2-Діетиламіно-М-(1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-4-ілметил)-ацетамід. 2-
Діетиламіно-М-(1-(в-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-4-ілметил|-ацетамід одержували з 5- бром-8-трифторметилхіноліну, 4-(рос-амінометил)піперидину і гідрохлориду 2- (діеєтиламіно)оцтової кислоти з виходом 55 95 для З стадій з використанням Способу М, О і 20.
Сполука 443: ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-2,76 хв. МС: т/2-423 |МАНІ 7". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 5 9,02 (дд, 4-42, 1,8 Гц, 1Н), 8,45 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,95 (д, 9У-8,1 Гу,
Коо) 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,44 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 3,43 (дт, 9У-12,7, 2,9 Гц, 2Н), 3,32 (т, 9У-6,5 Гц, 2Н), 3,06 (с, 2Н), 2,81 (тд, 9-11, 9, 2,3 Гц, 2Н), 2,58 (кв., У-7,2 Гц, 4Н), 1,89 (дд, у-12,8, 3,0 Гц, 2Н), 1,77 (ддтд, У-13,6, 10,0, 6,6, 3,6 Гц, 1Н), 1,62 (дкв., 9-11, 9, 3,68 Гц, 2Н), 1,05 (т, 9-72 Гц, 6Н).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 448 (2-піперидин-1-іл-И-|1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-4-ілметилі|- ацетамід): з 5-бром-8-трифторметилхіноліну, 4-(рос-амінометил)піперидину і піперидин-1- ілоцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 97,6 95, ЕТ-2,79 хв. МС: т/2-435 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 5 9,03 (дд, 4-42, 1,8 Гц, 1Н), 8,46 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,96 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,45 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 2Н), 7,05 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 3,44 (дт, 9-11, 7, 2,4 Гц, 2Н), 3,33 (т, 9У-6,5
Гц, 2Н), 2,99 (с, 2Н), 2,82 (тд, 9-11, 9, 2,3 Гц, 2Н), 2,49 (т, 9У-5,3 Гц, 4Н), 1,89 (дд, 9У-12,3, 2,6 Гц, 2Н), 1,77 (тдд, 9У-10,0, 8,6, 5,0 Гц, 1Н), 1,70-1,54 (м, 6Н), 1,54-1,42 (м, 2Н).
Приклад 113. Синтез сполуки 444 і сполуки 445 ((К)-1-циклопропілметилпіролідин-3-іл)-амід 1-(в-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-4-карбонової кислоти і ((5)-1- циклопропілметилпіролідин-З-іл)у-амід 1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)у-піперидин-4-карбонової кислоти)
їз. М «і щи Се НУ шик С» К. як, ку ОО у Ган й Ту Її щі м о Ко ! ль
З Ми т пе Гр ак Шк ї р: у ТІ ПІРЕА дол - га цем г хор їх г ї -к й еімК, В. КН К я йони Є в мо ши Спосіб 28 М. й че ШЕ. Ста
Сх 3 хз феї, шин (8)-1-циклопропілметилпіролідин-3-іл)-амід 1-(в-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-4- карбонової кислоти і ((5)-1-циклопропілметилпіролідин-3-іл)-амід 1-(8-трифторметилхінолін-5- іл)у-піперидин-4-карбонової кислоти. ((2)-1-циклопропілметилпіролідин-3-іл)-амід 1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-4-карбонової кислоти і ((5)-1-циклопропілметилпіролідин-
З-іл)у-амід. 1-(в-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-4-карбонової кислоти одержували з 1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-4-карбонової кислоти і 1-(циклопропілметил)піролідин-3- аміну з виходом 62 956 з використанням Способу 20. Енантіомери виділяли хіральною НКРХ хроматографією (колонка: 1,0х25,0 ст Г их Атуїозе-1; СОг співрозчинник (розчинник В): етанол з 0,5 95 диметиламіну; ізократичний метод: 55 95 співрозчинника при 10 мл/хв.; тиск у системі: 100 бар; температура колонки: 40 С).
Ізомер 1: ВЕРХ: чистота 98,6 95, КТ-2,84 хв. МС: т/2-447 |МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 5 9,04 (дд, 4-42, 1,8 Гц, 1Н), 8,49 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,96 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 4,50 (дддд, 9У-10,6, 8,5, 4,5, 2,8 Гц, 1Н), 3,47 (д, 9У-12,5 Гц, 2Н), 3,02 (тд, У-8,7, 3,5 Гц, 1Н), 2,84 (тд, 9-11, 8, 2,6 Гц, 2Н), 2,77 (дд, У-10,1, 2,4 Гц, 1Н), 2,53 (дд, У-10,0, 6,5 Гц, 1Н), 2,41-2,19 (м, 5Н), 2,12 (дкв., У-12,0, 11,5, 3,7
Гц, 2Н), 2,06-1,96 (м, 2Н), 1,63 (дтд, 9-11, 9, 7,9, 3,7 Гц, 1Н), 0,89 (дддд, 9-11, 5, 8,1, 4,8, 2,4 Гц, 1Н), 0,58-0,45 (м, 2Н), 0,13 (ддд, У-6,7, 4,9, 3,7 Гц, 2Н).
Ізомер 2: ВЕРХ: чистота 29995, КТ-2,84 хв. МС: т/2-447 |МеНІ х. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 5 9,04 (дд, 4-42, 1,8 Гц, 1Н), 8,49 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,96 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,47 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,06 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 4,52 (с, 1Н), 3,47 (д, 9-11, 9
Гц, 2Н), 3,04 (с, 1Н), 2,84 (тд, 9-11, 9, 2,7 Гц, 2Н), 2,78 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 2,54 (дд, 9-10, 6,5 Гу, 1Н), 2,47-2,19 (м, 4Н), 2,12 (дкв., У-11, 9, 11,4, 3,7 Гц, 2Н), 2,02 (д, 9-12,8 Гц, 2Н), 1,62 (с, 2Н), 0,98-0,82 (м, 1Н), 0,65-0,41 (м, 2Н), 0,14 (кв., 9У-5,0 Гц, 2Н).
Приклад 114. Синтез сполуки 447 (М-(ЗВ, 55)-1-(8-ціанохіназолін-5-іл)у-о-метилпіперидин-3- іл|-2-диметиламіноацетамід) ве МН й М. рОще
ТО о С
М ня дол нин зб я о: ше пн М ше я шк рем, дб
І хін. ЛЕК, ЯМИ !
М Спосіб 80 .
Коо)
М-КЗА, 55)-1-(8-ціанохіназолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іл|-2-диметиламіноацетамід. М-(ЗВ, 55)-1-(8-ціанохіназолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|---диметиламіноацетамід одержували з 5-
МКЗА, /55)-3-аміно-5-метил-1-піперидиліхіназолін-З-карбонітрилу гідрохлориду і М, М- диметилгліцину з виходом 11 95 з використанням Способу 20.
Сполука 447: ВЕРХ: чистота 97,2 95, 2Т-2,01 хв. МС: т/2-353 МАНІ. ХН-ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-й, м.ч.) 6 9,61 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,11 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,14 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 4,34-4,20 (м, 1Н), 3,92 (ддт, 9-1, 7, 4,0, 1,9 Гц, 1Н), 3,61 (ддд, уУ-12,3,4,0,2,0 Гц, 1Н), 2,96 (с, 2Н), 2,76-2,59 (м, 2Н), 2,30 (с, 6Н), 2,26-2,05 (м, 2Н), 1,18 (кв., У-11, 9 Гц, 1Н), 1,01 (д, 9-6,5 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 460 (2-диметиламіно-И-|(ЗА, 55)-1-(8-фторпіридоїЇ3,4-5|піразин-5-іл)-5- метилпіперидин-3-іл)|-ацетамід): з (ЗК, 55)-1-(8-ФторпіридоїЇ3,4-б|піразин-5-іл)-5-метилпіперидин-
З-іламіну гідрохлориду і М, М-диметилгліцину. ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-1,65 м.ч.) 6 8,95 (дд,
У-4, 1,7 Гу, 1Н), 8,55 (дт, 9У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 9У-10,4, 8,3 Гц, 1Н), 7,03 (дд, У-8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 4,41-4,23 (м, 1Н), 3,71 (с, 4Н), 3,55-3,46 (м, 1Н), 3,25-3,16 (м, 1Н), 3,00 (с, 2Н), 2,51 (с, 4Н), 2,44-2,27 (м, 2Н), 2,22-2,05 (м, 2Н), 1, 11-0,90 (м, 4Н).
Сполука 471 (М-(ЗА, 55)-1-(8-фторхінолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-2-(1-метилпіперидин- 4-іл)у-ацетамід): з (ЗК, 55)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іламіну гідрохлориду і 1- метил-4-піперидиноцтової кислоти. ВЕРХ: чистота »99 95, ЕТ-1,84 хв. МС: т/2-399 МАНІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4й, м.ч.) 5 8,95 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,55 (дт, У-8,6, 1,7 Гу, 1Н), 7,51 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,29 (дд, У-10,4, 8,3 Гц, 1Н), 7,01 (дд, У-8,3, 4,2 Гц, 1Н), 5,25 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 4,31 (ддкв., У-16,1, 8,3, 4,1 Гц, 1Н), 3,63-3,48 (м, 1Н), 3,26-3,08 (м, 1Н), 2,81 (т, 9У-10,3 Гу, 2Н), 2,35 (дт, У-17,8, 10,8 Гц, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,21-2,07 (м, 2Н), 1,93 (тдд, 9-11, 7, 5,4, 2,6 Гу, 2Н), 1,80 (дп, 9-11, 2, 3,5 Гц, 1Н), 1,74-1,64 (м, 2Н), 1,34-1,21 (м, 2Н), 1,04-0,91 (м, 4Н).
Приклад 115. Синтез сполуки 449 і сполуки 450 (М-МКНА)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5,5- дифторпіперидин-3-іл|-А--диметиламіноацетамід і М-((5)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5,5- дифторпіперидин-3-іл|-2-диметиламіноацетамід) . А ня оц о і чо й й и сс а -- В ще ; ї Ко З, Ї си ме нати ле і пе й пОШщ піппннннанннннне нка кнткнткнтенннНН ме Кри З Ж нини то що ще СМ, ши ши ! їх Мімв: пек»; СИМ й ї ї Свзосіб 20 М М іа МЕЖЕЮ
М-КА)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|---диметиламіноацетамід і М-(5)-1- (8-ціанохінолін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|-2-диметиламіноацетамід. М-КА)-1-(8- ціанохінолін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|-2-диметиламіноацетамід і М-((5)-1-(8-ціанохінолін-
Б-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|---диметиламіноацетамід одержували з 5-(5-хв. МС: пт/27-347
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 8,94 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,82 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,21 (д, 9У-1,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,90 (ддт, У-12,3, 4,1, 1,8 Гц, 1Н), 4,66 (ддт, 9У-12,7, 3,8, 1,8 Гц, 1Н), 4,25-4,13 (м, 1Н), 3,01-2,89 (м, 2Н), 2,79 (дд, 9У-12,3, 10,7 Гц, 1Н), 2,61 (дд,
У-12,7, 11,0 Гц, 1Н), 2,30 (с, 6Н), 2,22-2,14 (м, 1Н), 2,08 (дддт, У-14,9, 10,8, 7,8, 3,6 Гц, 1Н), 1,13 (кв., У-11, 8 Гц, 1Н), 1,00 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН).
Зо Сполука 466 (М-((ЗА, 55)-5-метил-1-(8-метилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|---морфолін-4- ілацетамід): з гідрохлориду (ЗК, 55)-5-метил-і-(8-метилхінолін-5-іл)-піперидин-З-іламіну і гідрохлориду 2-морфолінооцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 29995, КТ-1,62 хв. МС: т/727-383
ІМАНЕГ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4, м.ч.) 5 8,93 (дд, 9-42, 1,8 Гц, 1Н), 8,54 (дд, 9-8,5, 1,8
Гц, 1Н), 7,48-7,38 (м, 2Н), 7,02 (д, 9У-7,6 Гу, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 4,42-4,26 (м, 1Н), 3,71 (т, 9-46 Гу, 4Н), 3,52 (ддт, У-10,8, 4,1, 1,7 Гу, 1Н), 3,22 (ддт, 9-11, 4, 3,7, 1,7 Гц, 1Н), 3,08-2,93 (м, 2Н), 2,74 (д, У-0,9 Гц, ЗН), 2,60-2,44 (м, 4Н), 2,39 (тд, 9У-10,8, 21 Гц, 2Н), 2,24-2,07 (м, 2Н), 1,11-0,93 (м,
АН).
Сполука 469 (2-диметиламіно-М-|((ЗА, 55)-1-(8-фторхінолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-З-іл|- ацетамід): з (ЗК, 55)-1-(8-фтор-хінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-3-іламіну гідрохлориду і М, М- диметилгліцину. ВЕРХ: чистота 94,0 95, ЕТ-1, 70 хв. МС: пт/2-345 |М'АНІ «. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 8,95 (дд, У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,55 (дт, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 9У-8,6,42
Гц, ТН), 7,29 (дд, 9У-10,4, 8,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 9У-8,3, 4,2 Гу, 1Н), 4,32 (дддд, 9-14,6, 10,5, 8,4, 4,1 Гу, 1Н), 3,52 (ддт, У-10,9, 4,1, 1,68 Гц, 1Н), 3,20 (ддт, 9-11, 3, 3,7, 1,6
Гу, 1Н), 2,93 (д, У-2,2 Гц, 2Н), 2,39 (кв., У-10, 9 Гу, 2Н), 2,28 (с, 6Н), 2,21-2,04 (м, 2Н), 1,11-0,92 (м, 4Н).
Сполука 470 (М-(ЗА, 55)-1-(8-фторхінолін-5-іл)у-х-метилліперидин-3-іл|---морфолін-4- ілацетамід): з гідрохлориду (ЗК, 55)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-З-іламіну і гідрохлориду 2-морфолінооцтової кислоти. ВЕРХ: чистота 29995, КТ-1,73 хв. МС: т/27-387
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а, аміно-3,3-дифторпіперидин-1-іл)-хінолін-8-карбонітрил гідрохлориду і М, М-диметилгліцину з виходом 25 95 з використанням Способу 20. Енантіомери виділяли хіральною НКРХ хроматографією (колонка: 1,0х25,0 ст СпПігаїрак ІА; СО» співрозчинник (розчинник В): метанол з 0,595 диметиламіну; ізократичний метод: 4595 співрозчинника при Є мл/хв.; тиск у системі: 100 бар; температура колонки: 307).
Ідомер 1: ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-2,06 хв. МС: т/2-374 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хпороформ-ай, м.ч.) 6 9,11 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,65 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,57 (дд, У-8,6,4,2 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,63 (с, 1Н), 3,51 (дд, У-21,5, 10,2 Гу, 1Н), 3,43 (д, 9-1І, 9 Гц, 1Н), 3,35-3,18 (м, 2Н), 3,04-2,90 (м, 2Н), 2,46-2,30 (м, 2Н), 2,28 (с, бН).
Ідомер 2: ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-2,08 хв. МС: т/2-374 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 9,11 (дд, уУ-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,65 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,57 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,14 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 4,63 (с, 1Н), 3,51 (кв., 9У-10,4
Гц, 1ТН), 3,43 (д, 9-11, 9 Гц, 1Н), 3,37-3,17 (м, 2Н), 3,04-2,90 (м, 2Н), 2,46-2,29 (м, 2Н), 2,28 (с, 6Н).
Приклад 116. Синтез сполуки 451 (метил-|(ЗВ, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-3-іл|-аміну гідрохлорид) н | Ї ек Ще ше «В "дос тр й
М ме М ви: ИН
Й ей кін. жа. Й Ко І о ще й Ж Спосій 35 ваш Сипзсів З Том
Метил-|(ЗА, 55)-5-метил-і-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|І-аміну гідрохлорид.
Метил-|((ЗА, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-З-іл|-аміну гідрохлорид одержували із трет-бутилового ефіру (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-3-ілІ-карбамінової кислоти й йодметану з виходом 68 95 для 2 стадій з використанням
Способу 351 0).
Сполука 451: ВЕРХ: чистота 98,8 95, КТ-2,74 хв. МС: т/2-324 |МаНІ:. "Н-ЯМР (400 МГц, оксид дейтерію, м.ч.) 8 9,21 (дт, У-8,7, 1,3 Гц, 1Н), 9,13 (дт, У-5,2, 1,4 Гц, 1Н), 8,41 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 8,08 (ддд, 9У-8,5, 5,2, 1,1 Гц, 1Н), 7,55 (д, 9У-8,3 Гу, 1Н), 3,86 (д, 9-11, 2 Гц, 1Н), 3,72 (тт, у-7,7, 3,8 Гц, 1Н), 3,51 (д, У-12,1 Гц, 1Н), 3,07 (т, 9-11, 0 Гу, 1Н), 2,85 (с, ЗН), 2,62 (т, 9-11, 8 Гц, 1Н), 2,47 (д, 9У-12,5 Гц, 1Н), 2,36-2,21 (м, 1Н), 1,34 (кв., 9У-12,0 Гц, 1Н), 1,07 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 117. Синтез сполуки 452 (2-диметиламіно-М-метил-М-(ЗА, 55)-5-метил-1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл)|-ацетамід)
Коо) ! с а у о мий о, ва шк шк й
Му і ци ние 1 ВИ нот | М й
СЕ; хом тат, ОМ пе стою о ше 2-Диметиламіно-М-метил-М-((ЗА, /55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3- іл|-ацетамід. 2-Диметиламіно-М-метил-М-|((ЗА, /55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-3-іл|-ацетамід одержували з метил-|((ЗВ, 55)-5-метил-і-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-3-іл| -аміну гідрохлориду і М, М-диметилгліцину з виходом 56 906 з використанням
Способу 20.
Сполука 452: ВЕРХ: чистота 95,0 95, КТ-3,11 хв. МС: т/2-4 09 |МАНІ".
Приклад 118. Синтез сполуки 453 ((2-діетиламіноетил)-амід 4-(8-ціанохіноксалін-5-іл)- піперазин-1-карбонової кислоти)
Кк як
М ще мА ев. т Ох й Й й | 1 Е а Бей КУ МОМ оечуритю Ше ши ше
Ве ой май ве ІЙ 1 і ОВ й іч щи н ще нез ще - й ї ТЕ й нина тк Та М как жжЖАЖ Ж ккхххжжклжнр К Не: ше Й КА | се ВА хан, ск, сл бюрикх СН, СЕК Н ц
Хо: Винна; МС дк, ЕН їж м Ко СЕ; я Худ що Ма Сповіб З ная, пемкі. у ТД і я, -
Спосій Я Її. см Спосіб З ОСС св Ще сн (2-Діетиламіноетил)-амід 4-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти. (2-
Дієтиламіноетил)-амід 4-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-піперазин-1-карбонової кислоти одержували з 8-бромхіноксалін-о-карбонітрилу, І-рРос-піперазину і М, М-діетилетилендіаміну з виходом 11 95 для З стадій з використанням Способу Н, С і 36.
Сполука 453: ВЕРХ: чистота 96,4 95, КТ-1,85 хв. МС: т/2-382 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 8,98 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,84 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,03 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,05 (д, 3-8,3 Гц, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 3,77-3,59 (м, 8Н), 3,37-3,25 (м, 2Н), 2,56 (с, 6Н), 1,03 (с, 6Н).
Наступну сполуку синтезували аналогічним способом.
Сполука 463 ((2-диметиламіноетил)-амід 4-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти): ВЕРХ: чистота 29995, КТ-1,62 хв. МС: т/2-354 |МАНІ 7". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 8,98 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,83 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,03 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,05 (д, 3-8,3 Гц, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 3,79-3,67 (м, 4Н), 3,67-3,57 (м, 4Н), 3,35 (дт, У-5,9, 4,68 Гц, 2Н), 2,47 (т, 15...9У-5,68 Гц, 2Н), 2,26 (с, 6Н).
Приклад 119. Синтез сполуки 458 (5-(З3ВА, 55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)-піридо|4,3-
Фпіримідин-8-карбонітрилу гідрохлорид)
Ве ше ще
В р їх Мас з Ж Ка тя х - т
Ї й «ж ЖЖ ЖЖ ЖЖ Ж ЖК ЖК КТ 3 Ж Ме: й -Е ві Мет о ай
Ша ме но, би ти Бурор, ПІРКА мету зм зе ій жари ну св, 40 90, віп вул шо, ІННО ні
З ту ЗК чу щи.
УМ. РОВІ, Зові Ї неї лот
ШМК, пс, бле ій ї й пежен МеОНО В ер» й ше їз М, ж
М Ї
Й
8-Иод-6Н-піридо (|4, 3-4|Іпіримідин-5-он. Суміш 5Н, 6бН-піридо|4,3-4|Іпіримідин-5-ону (500 мг; 3,40 ммоль) і йоду (863 мг; 3,40 ммоль) в 0,4М розчині гідроксиду натрію (15 мл) нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом З годин. Ясно-жовту суспензію охолоджували до кімнатної температури, додавали воду (30 мл) і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Суспензію фільтрували, тверду речовину промивали водою й сушили у вакуумі з одержанням 8-йод-6Н-піридо|4,3-4|піримідин-5-ону (727 мг; 76 9в) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. МС: пт/2-274 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 6 12,15 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 8, 13 (с, 1Н).
Трет-бутиловий ефір (ЗК, 55)-1-(8-йодпіридо|4,3-4|Іпіримідин-5-іл)у-5-метилпіперидин-З-іл|-
Зо карбамінової кислоти. Розчин 8-йод-6Н-піридо|4,3-4|Іпіримідин-5-ону (300 мг; 1,10 ммоль), трет- бутил-М-(ЗА, 55)-5-метилпіперидин-3-іл|ікарбамату (283 мг; 1,32 ммоль), рурор (858 мг; 1,65 ммоль) і ОСІРЕА (574 мкл; 3,30 ммоль) у безводному ОМ5О (9 мл) поміщали в пробірку, що герметично закривається, й нагрівали при 40"С протягом ночі. Ясно-жовтий розчин охолоджували до кімнатної температури, виливали в насичений розчин хлориду амонію (100 мл) і екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці Ригібїазп (25 г, 30 мкм), елююючи гексаном і етилацетатом, з одержанням трет-бутилового ефіру (ЗК, 55)-1-(8-йодпіридо|4,3-4|піримідин-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-карбамінової кислоти (212 мг; 41 95) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: іт/2-470 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ай, м.ч.) 5 9,41 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 4,45 (с, 1Н), 4,33 (ддт, У-12,4, 42, 1,9 Гц, 1Н), 4,02 (ддт, У-12,9, 4,0, 1,8 Гц, 1Н), 3,687 (с, 1Н), 2,74 (дд, 9У-12,3, 10,8 Гц, 1Н), 2,66 (т, 9У-12,1 Гц, 1Н), 2,19 (д, 9-12,6 Гу, 1Н), 2,06 (с, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,13-0,95 (м, 4Н).
Трет-бутиловий ефір ЗВ, 55)-1-(8-ціанопіридо|4,3-4|піримідин-5-іл)у-5-метилпіперидин-З-іл|- карбамінової кислоти. Суміш трет-бутилового ефіру (ЗК, 55)-1-(8-йодпіридо|4,3-4|піримідин-5- іл)у-х-метилпіперидин-3-іл|-карбамінової кислоти (100 мг; 0,213 ммоль), ціаніду цинку (62,6 мг; 0,533 ммоль), трис(дибензиліденацетон)удипаладію(0) (19,5 мг; 0,021 ммоль) і 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцену (5,9 мг; 0,011 ммоль) у безводному ЮОМЕ (3 мл) нагрівали в умовах мікрохвильового опромінення при 12 0"С протягом 2 годин. Чорну суспензію фільтрували на целіті, промивали етилацетатом і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці Ригібіаєпй (12 г, 30 мкм), елююючи гексаном і етилацетатом, з одержанням трет-бутилового ефіру (ЗЕ, 55)-1-(8-ціанопіридо|4,3-4|піримідин-
Б-іл)-о-метилпіперидин-3-іл|-карбамінової кислоти (50 мг; 6495) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: пт/2-369 |МаНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-й, м.ч.) 6 9,54 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 4,70 (д, 9-12,7 Гу, 1Н), 4,48 (д, 9-12,0 Гц, 2Н), 3,81 (с, 1Н), 2,89 (дд, У-12,6, 11,0 Гу, 1Н), 2,75 (т, У-12,4 Гц, 1Н), 2,21 (д, 9У-12,5 Гу, 1Н), 1,99 (с, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,15 (кв., У-12,0 Гц, 1Н), 1,05 (д, 9-6,6 Гу, ЗН). 5-(ЗВ, 55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)-піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонітрилу гідрохлорид. Розчин хлористоводневої кислоти (692 мкл; 2,77 ммоль) 4М у діоксані додавали до розчину трет-бутилового ефіру ІЗК, 55)-1-(8-ціанопіридої|4,3-4|піримідин-5-іл)-5- метилпіперидин-3-іл| -карбамінової кислоти (34,0 мг; 0,092 ммоль) в метанолі (2 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Жовтий розчин концентрували
Зо при зниженому тиску, залишок розчиняли в метанолі (1 мл) і додавали етилацетат (10 мл).
Жовту суспензію фільтрували, жовту тверду речовину промивали етилацетатом і сушили у вакуумі з одержанням 5-(З3А, 55)-3-аміно-5о--метилпіперидин-1-іл)-піридо|4,3-4|піримідин-8- карбонітрилу гідрохлориду (18 мг; 64 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
Сполука 453: ВЕРХ: чистота »99 95, ЕТ-1,42 хв. МС: т/2-269 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, оксид дейтерію, м.ч.) 5 9,58 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 4,85 (д, 9У-12,5 Гц, 1Н), 4,38 (д,
У-13,7 Гц, 1Н), 3,73-3,62 (м, 1Н), 3,42-3,33 (м, 1Н), 3,22 (т, У-12,5 Гц, 1Н), 2,37 (д, 9У-12,8 Гц, 1Н), 2,08 (с, 1Н), 1,51 (кв., 9У-12,2 Гц, 1Н), 1,06 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН).
Приклад 119. Синтез сполуки 461 (цис-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3- ол) и КН на їе че ! "м й
К ах -- Би Ба К не - 1. 0 Воввою вих чи
СЕ НН ВЕС хх СБУ
Спасів У
Цис-5-метил-і-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-ол.
Цис-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)у-піперидин-3-ол одержували із 5-бром-8- (трифторметил)хінолону і цис-о-метилпіперидин-3-олу з виходом 7 95 з використанням Способу
М.
Сполука 461: ВЕРХ: чистота 95,7 95, ЕТ-3,67 хв. МС: т/2-311 |МАНІ 7". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, м.ч.) 6 9,04 (дд, 4-42, 1,8 Гц, 1Н), 8,44 (дд, -8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,98 (дд, У-8,0, 0,9
Гу, 1Н), 7,47 (дд, У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 4,18-4,03 (м, 1Н), 3,57 (ддт, 9-11, 0, 4,4, 1,9 Гц, 1Н), 3,30 (ддт, 9-11, 7, 3,7, 1,7 Гц, 1Н), 2,59 (дд, 9-11, 0, 10,0 Гу, 1Н), 2,38 (т, 9-11, З
Гц, 1Н), 2,26 (дтд, 9-11 8, 3,9, 1,8 Гц, 1Н), 2,10 (дддт, 9У-11, 9, 10,6, 6,6, 4,0 Гу, 1Н), 1,12 (тд, 9-121, 10,8 Гц, 1Н), 1,02 (д, 9У-6,7 Гу, ЗН).
Приклад 120. Синтез сполуки 464 ((ЗК, 45)-4-фторпіролідин-З3-іл)-аміду 1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-4-карбонової кислоти гідрохлорид)
Ох Оу КН
Вих | ІЙ
ВЕ Ж Мн не ах й - ї І " М очі сур М яке 0 Вебров Ра с: А ст как т Ат иї7у ІВиБСН ВАЗУ З вар, шк сно ет
Спосій У ОЕз Се ; ї оо дай -ї в. і КЕ
Шк Ие ж вн З І | Ї ; Ще ай и
Ї Б ;ч й дик - ій Ко
Сенжентютітіююююєєюююєєююєтію юю іюююює юю М 7 щі ка а т я М ; -к «й ці ди МеОН, пісков но о РЕА в т х ів. чеваї, ов й рем, : ме Спосіб 00 М ків. звовроу ЗА ОО Зщ що спсозб Ко СЕ. й Се 1-(8-Трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-4-карбонової кислоти ((ЗЕ, 45)-4-фторпіролідин-3- іл)-аміду гідрохлорид. 1-(8-Трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-4-карбонової кислоти ((ЗЕ, 45)- 4-фторпіролідин-3-ілу-аміду гідрохлорид одержували із 5-бром-8-(трифторметил)ухінолону, етилпіперидин-4-карбоксилату і трет-бутилового ефіру (ЗК, 45)-3-аміно-4-фторпіролідин-1- карбонової кислоти з виходом 4 5 95 для 4 стадій з використанням Способу М, І, 201 0.
Сполука 464: ВЕРХ: чистота »99 95, КТ-2,45 хв. МС: т/27-411
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГЦ, оксид дейтерію, м.ч.) 5 8,97 (дд, 9У-4,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,79 (дд, 9У-8,6, 1,7 Гу, 1Н), 8,19 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,79 (дд, .-8,6, 4,7 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 5,42 (дт, у-52,4, 3,3 Гц, 1Н), 4,92-4,81 (м, 1Н), 3,95-3,76 (м, ЗН), 3,52 (д, 9У-12,2 Гц, 2Н), 3,35 (т, 9-11, 4 Гу, 1Н), 3,02-2,87 (м, 2Н), 2,73-2,59 (м, 1Н), 2,17-1,92 (м, 4Н).
Приклад 121. Синтез сполуки 465 (З3-аміно-3,М-диметил-М- (ЗА, 55)-5-метил-1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-бутирамід) ін і і ве г ше що ИН і си м і и ту й з тк а ах ко
Я дин кнвее . о б т т т Ук ро, й НО Ж й с пив ннв и Ме Уест іх м ше оС. | г Вам. те ще ве
ШЕ хімн. теми; ОТ ск. Сповій 5 Її. й
Спосіб 20 7 МК
З3-Аміно-3,М-диметил-М-(ЗА, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-З-іл|- бутирамід. 3-Аміно-3,М-диметил-М-((ЗА, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-
З-іл|| бутирамід одержували з метил-|(ЗА, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-3-іл|-аміну гідрохлориду і 3-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутанової кислоти з виходом 13 95 для 2 стадій з використанням Способу 20 і 0).
Сполука 465: ВЕРХ: чистота 93,2 95, КТ-3,29 хв. МС: т/2-423 МАНІ».
Приклад 121. Синтез сполуки 477 (1-(2-диметиламіноетил)-3-(ЗА, 55)-5-метил-і-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-сечовина)
- нн вай ї мули йсо У цех у жк митця і Нейрон мм сп шк ГІРКА ре А щи тн. щи й ши кімі. мат Ой ка ста СЕ 1-(2-Диметиламіноетил)-3-((ЗА, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-З-іл|- сечовина. До розчину (ЗК, 55)-1-І8-«(трифторметил)хінолін-5-іл|-Х-метилпіперидин-3-аміну (1,0 екв.) в ТНЕ додавали ОІЕА (5,0 екв.). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом хвилин, потім у колбу завантажували (2-ізоціанатоетил)удиметиламін. Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО- колонка, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 0,05 95 МНзНгО), 30-65 95 10 градієнт за 7 хв.; детектор УФ 254 нм.
Сполука 477: ВЕРХ: чистота »99 95, ВТ-2,86 хв. МС: т/2-424,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ5О-ав, м.ч.) 5 9,00 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,52 (дд, 9-86, 1,8 Гц, 1Н), 8,03 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,65 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9-8,1 Гу, 1Н), 6,09 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н), 5,71 (т, У-5,4 Гц, 1Н), 3,56 (д, уУ-9,2 Гц, 1Н), 3,14-2,98 (м, 2Н), 2,46-2,33 (м, 2Н), 2,23 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 2,12 (с, 6Н), 1,98 (д, 9-20,5 Гц, 2Н), 1,03-0,88 (м, 4Н).
Приклад 122. Синтез сполуки 478 (цис-М-(/1-(8-ціанохінолін-5-іл)у-2-трифторметилпіперидин-
З-іл|-2-(1-метилпіперидин-4-іл)-ацетамід)
М ше и ши Ше ШО:
Б Не Вт З" м ик их пан де В щ мас щ
Спосів 37 Б
В Її х М
Спосіб 37
Цис-М-(1-(8-ціанохінолін-5-іл)у-2-трифторметилпіперидин-3З-іл| -2-(1-метилпіперидин-4-іл)- ацетамід. Розчин цис-5-(3-аміно-о-трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8-карбонітрилу гідрохлориду (100 мг; 0,28 ммоль), (1-метилпіперидин-4-іл)-оцтової кислоти (53 мг; 0,3 4 ммоль) і ОІРЕА (0,2 мл; 0,84 ммоль) в ОМ5О (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин і потім додавали рор (14 9 мг; 0,34 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години й концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали обернено-фазовою хроматографією (колонка ХВгідде), елююючи ацетонітрилом у воді (0,1 95
МНзНео), 30-70 90 градієнт, З одержанням цис-М-(11-(8-ціанохінолін-5-іл)-5-
Зо трифторметилпіперидин-3-іл|-2-(1-метилпіперидин-4-ілу-ацетаміду у вигляді білої твердої речовини (70 мг, 54 Об).
Сполука 478: "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-ая, м.ч.) 5 9,01 (дд, 9-4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,67 (дд,
У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,16 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,70 (дд, У-8,6, 4,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,32 (тт, У-11, 3, 4,3 Гу, 1Н), 3,76-3,62 (м, 2Н), 3,16-2,94 (м, 2Н), 2,87 (т, У-10,8 Гц, 2Н), 2,60 (т, 9-11, 2 Гц, 1Н), 2,35 (д, 9У-12,5 Гц, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 2,21-2,11 (м, 2Н), 2,02 (ддт, У-14,5, 9,0, 2,9 Гц, 2Н), 1,90-1,46 (м, 4Н), 1,32 (дт, 9-11, 9, 5,4 Гц, 2Н); МС: т/2-460 МАНІ".
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 481 (цис-М-(/1-(8-ціанохінолін-5-ілу-5--трифторметилпіперидин-3-іл|-З-гідрокси-3- метилбутирамід): З цис-5-(3-аміно-о-трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8-карбонітрилу гідрохлориду і З-гідрокси-З-метилмасляної кислоти. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 6 9,07 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1ТН), 8,59 (дд, 9У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,26 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, 97,5 Гц, 1Н), 7,73 (дд, уУ-8,6, 4,2 Гу, 1Н), 7,33 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 3,57 (д, 9У-9,3 Гц, 2Н), 3,21 (с, 1Н), 2,95 (т, 9-11, 6 Гц, 1Н), 2,65 (т, 9У-11, З Гц, 1Н), 2,22 (с, 2Н), 1,53 (кв., 9У-12,2 Гц, 1Н), 1,16 (с, 6Н); МС: т/2-421 МАНІ.
Сполука 484 (2-(1-гідроксициклогексил)-М-((ЗА, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-3-іл|-ацетамід): з (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3- іламіну гідрохлориду і (1-бутоксикарбоніламіноциклогексил)-оцтової кислоти. "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-дя, м.ч.) 6 8,95 (д, 9-4,2 Гц, 1Н), 8,66 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 98,7, 4,1 Гу, 1Н), 7,23 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 3,63 (д, 9-11, 4 Гу, 1Н), 3,40 (д, 9У-11,6 Гу, 1Н), 2,50 (кв., 9-11, 4 Гц, 2Н), 2,31 (с, 2Н), 2,14 (д, 9-12,6 Гц, 2Н), 1,67-1,35 (м, 11Н), 1,16 (кв., у-12,4 Гц, 1Н), 1,05 (д, 9У-6,2 Гц, ЗН); МС: т/2-449 МАНІ".
Сполука 485 (2-(1-гідроксициклогексил)-М-((ЗА, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-3-іл|-ацетамід): з (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3- іламіну гідрохлориду і З3-гідрокси-3-метилмасляної кислоти, "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-дя, м.ч.) о 8,94 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,67 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,63 (дд, У-8,6, 4,2 Гу, 1Н), 7,23 (д, 9-8,0 Гу, 1Н), 4,26 (ддт, 9У-17,3, 13,6, 6,9 Гц, 1Н), 3,68-3,59 (м, 1Н), 3,47-3,36 (м, 2Н), 2,55-2,37 (м, 2Н), 2,36 (с, 2Н), 2,17 (с, 2Н), 1,27 (д, 9У-0,9 Гц, 6Н), 1,17 (кв., У-12,6 Гц, 1Н), 1,05 (д, У-6, 4 Гц, ЗН); МС: т/2-410 (МАНІ.
Сполука 490 (цис-М-К1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5--трифторметилпіперидин-3-іл|-2-(1- метилазетидин-3-іл)-ацетамід): з гідрохлориду цис-5-(3-аміно-о-трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8-карбонітрилу і гідрохлориду (1-метилазетидин-3-іл)-оцтової кислоти. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-дв) 6 9,06 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1ТН), 8,57 (дд, 9-86, 1,7 Гц, 1Н), 8,25 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,72 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,56 (т, У-8,9 Гц, 2Н), 3,24 (тдд, 9У-7 2, 4,0, 2,1 Гц, 2Н), 2,93 (т, 911,6 Гу, 1Н), 2,82-2,68 (м, 2Н), 2,64-2,53 (м, 2Н), 2,43-2,28 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 1,50 (кв., У-12,3 Гц, 1Н); МС: т/2-432 МАНІ".
Сполука 491 (цис-М-(1-(8-ціанохінолін-5-іл)-о-трифторметилпіперидин-З-іл|-2-(1- метилазетидин-3-іл)-ацетамід): З цис-5-(3-аміно-5-трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8- карбонітрилу гідрохлориду і (1-гідроксициклогексил)-оцтової кислоти. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв) 5 9,07 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,59 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,26 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9У-7,4
Гу, 1Н), 7,73 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,32 (д, 928,1 Гц, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,57 (с, 1Н), 3,70-3,48 (м, 2Н), 3,21 (д, 9-11, 2 Гц, 1Н), 2,95 (т, 9-11, 6 Гу, 1Н), 2,64 (т, 9-11, 2 Гц, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 1,65- 1,28 (м, 9Н), 1,19 (кв., У-10,7, 10,1 Гц, 1); МС: т/2-461 МАНІ".
Зо Сполука 496 (цис-М-(1-(8-ціанохінолін-5-іл)-о-трифторметилпіперидин-З-іл1|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-4-оксобутирамід): з метилового ефіру цис-М-(1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5- трифторметилпіперидин-З3-іл|-сукцинамової кислоти і 1-метилпіперазину. "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ5О-ав) б 9,06 (дд, 9-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,58 (дд, 9У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,25 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, 97,3 Гу, 1), 7,72 (дд, 28,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-81 Гц, 1Н), 4,13 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 3,57 (д, 09 -11,7 Гц, 1Н), 3,41 (д, 9У-5,0 Гц, ЗН), 3,19 (с, 1Н), 2,95 (т, 9-11, 6 Гу, 1Н), 2,70-2,54 (м, 2Н), 2,41- 2,24 (м, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,51 (кв., У-12,3 Гц, 1Н); МС: т/2-503 МАНІ".
Сполука 554 (М-(ЗА, 55)-5-метил-1-(8-метил-|1,7|Інафтиридин-5-іл)-піперидин-З-іл|-2-(1- метилпіперидин-4-іл)-ацетамід): з (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-метил-|1,7|Інафтиридин-5-іл)-піперидин-
З-іламіну дигідрохлориду і 1-метил-4-піперидиноцтової кислоти. МС: т/2-396 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 9,03 (дд, 9-41, 1,7 Гц, 1Н), 8,44 (дд, 9У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,87- 7,716 (м, 2Н), 4,06-3,97 (м, 1Н),3,45-3,36 (м, 1Н), 3,26-3,19 (м, 1Н), 2,88 (с, ЗН), 2,74-2,63 (м, 2Н), 2,42 (кв., У-11,0 Гц, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 2,08-1,91 (м, 4Н), 1,85-1,72 (м, 2Н), 1,65-1,48 (м, ЗН), 1,22- 1,06 (м, 2Н), 1,05 (кв., У-11, 8 Гц, 1Н), 0,95 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 555 (З-гідрокси-З-метил-М-((ЗА, 55)-5-метил-1-(8-метил-(1,7|Інафтиридин-5-іл)- піперидин-З3-іл|-Ссутирамід): з (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-метил-П,7|нафтиридин-5-іл)-піперидин-3- іламіну дигідрохлориду і бета-гідроксізовалеріанової кислоти.
МС: т/2-357 (МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 6 9,03 (дд, 9-41, 1,7 Гц, 1Н), 8,45 (дд, У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,88 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,80 (дд, У9-8,5, 4,1 Гц, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 4,13-3,95 (м, 1Н), 3,47-3,37 (м, 1Н), 3,28-3,18 (м, 1Н), 2,88 (с, ЗН), 2,43 (дд, У-23,0, 111 Гц, 2Н), 02,21 (с, 2Н), 2,12-1,91 (м, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 1,13 (с, ЗН), 1,12-1,00 (м, 1Н), 0,95 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 556 (2-(1-метилазетидин-3-іл)-М-((ЗА, 55)-5-метил-1-(8-метил-П,7|Інафтиридин-5- іл)у-піперидин-3-іл|-ацетамід): з дигідрохлориду (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-метил-|1,7|Інафтиридин-5- іл)у-піперидин-3-іламіну і гідрохлориду (1-метилазетидин-3-іл)-оцтової кислоти. МС: т/2-357
ІМ-АНГІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 5 9,02 (дд, 9-41, 1,7 Гц, 1Н), 8,43 (дд, 9У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,85 (д, 97,6 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 9У-8,5, 4,1 Гц, 1Н), 4,03-3,95 (м, 1Н), 3,44-3,35 (м, 1Н), 3,23 (ддт, 9-8,4, 4,6, 2,4 Гц, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 2,73 (тд, У-6,3, 2,2 Гц, 2Н), 2,61-2,52 (м, 1Н), 2,А1 (дт, 9215, 11,0 Гц, 2Н), 2,32 (дд, 3-1,1, 1,6 Гц, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,05-1,93 (м, 2Н), 1,05 (кв.,
У-12,0 Гц, 1Н), 0,94 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 557 (трет-бутиловий ефір 3-ЦЩ(З3ВА, 55)-5-метил-1-(8-метил-(1,7|нафтиридин-5-іл)- бо піперидин-3-ілкарбамоїіл|-метил)-азетидин-1-карбонової кислоти): з (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-метил-
П,Янафтиридин-5-іл)-піперидин-З-іламіну дигідрохлориду і трет-бутилового ефіру 3- карбоксиметилазетидин-1-карбонової кислоти.
МС: т/2-454 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГЦ, метанол-ая, м.ч.) 6 9,02 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,60 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,79 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 4,25-4,13 (м, 1Н), 4,05 (кв., 9У-8,0
Гц, 2Н), 3,69-3,58 (м, 2Н), 3,56-3,52 (м, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 2,96-2,82 (м, 1Н), 2,55-2,43 (м, 4Н), 2,18- 2,07 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,41-1,35 (м, 1Н), 1,14 (кв., У-12,6 Гц, 1Н), 1,04 (д, 9-64 Гц, ЗН).
Сполука 558 ((В8)-2-циклопропіл-2-гідрокси-М-((ЗА, 55)-5-метил-1-(8-метил-/(1,7|нафтиридин-
Б-іл)-піперидин-3-іл|-ацетамід): з (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-метил-|/1, 7|Інафтиридин-5-іл)-піперидин-3- іламіну дигідрохлориду і циклопропілгідроксіоцтової кислоти. МС: т/2-355 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 6 9,03 (дд, 9-41, 1,7 Гц, 1Н), 8,46 (дд, 9-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,80 (дд, уУ-8,5, 4,1 Гц, 1Н), 7,58 (д, У-8,0 Гу, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,13-4,00 (м, 1Н), 3,51 (д, 9У-6,2 Гц, 1Н), 3,37-3.33 (м, 1Н), 3,26-3,22 (м, 1Н), 2,88 (с, ЗН), 2,57 (т, 9У-10,68 Гц, 1Н), 2,41 (т, 9-11, 2 Гц, 1Н), 2,09-2,01 (м, 1Н), 1,99-1,90 (м, 1Н), 1,19 (кв., У-12,1 Гц, 1Н), 1,09-0,98 (м, 1Н), 0,95 (д, 9У-6,6 Гц,
ЗН), 0,42-0,23 (м, 4Н).
Сполука 559 ((5)-2-циклопропіл-2-гідрокси-Н-(ЗА, 55)-5-метил-1-(8-метил-П1,7|нафтиридин-
Б-іл)-піперидин-3-іл|-ацетамід): з (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-метил-|/1, 7|Інафтиридин-5-іл)-піперидин-3- іламіну дигідрохлориду і циклопропілгідроксіоцтової кислоти. МС: іт/2-355 ІМНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 6 9,03 (дд, 9-41, 1,7 Гц, 1Н), 8,45 (дд, 9У-8,5, 1,8 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,80 (дд, уУ-8,5, 4,1 Гц, 1Н), 7,56 (д, У-8,0 Гу, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 4,11-4,03 (м, 1Н), 3,53 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 3,40-3.34 (м, 1Н), 3,27-3,20 (м, 1Н), 2,88 (с, ЗН), 2,57 (т, У-10,8 Гц, 1Н), 2,41 (т, 9-11, 2 Гц, 1Н), 2,08-2,03 (м, 1Н), 1,99-1,94 (м, 1Н), 1,20 (кв., У-12,0 Гц, 1Н), 1,10-0,98 (м, 1Н), 0,95 (д, 9У-6,5 Гц,
ЗН), 0,42-0,25 (м, 4Н).
Сполука 560 (М-(ЗВА, 55)-5-метил-1-(8-метил-/1,7|нафтиридин-5-іл) -піперидин-3-іл|-2-(1- метилпіролідин-3-іл)-ацетамід): з дигідрохлориду (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-метил-/1,7|Інафтиридин-
Б-іл)-піперидин-3-іламіну і гідрохлориду (1-метилпіролідин-3-іл)-оцтової кислоти. МС: т/27-382
ІМ-АНІ". "Н-ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад»я, м.ч.) 5 9,02 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,60 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,79 (дд, уУ-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 4,24-4,17 (м, 1Н), 3,60-3,50 (м, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 2,85 (дт, уУ-9,8, 7,4 Гц, 1Н), 2,75-2,56 (м, ЗН), 2,49 (тд, уУ-10,9, 6,8 Гц, 2Н), 2,40 (д, 9-40 Гц, ЗН), 2,35- 2,25 (м, ЗН), 2,22-1,99 (м, У-5,І Гц, 4Н), 1,53 (дп, У-14,3, 7,0 Гц, 1Н), 1,14 (кв., У-12,5 Гц, 1Н), 1,04
Коо) (д, 9-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 123. Синтез сполуки 479 (цис-5-(3-аміно-5-трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8- карбонітрилу гідрохлорид) т | ще НИ мо нюх кої н Кн» биту пк нау я биту ік в ом
ШЕ Ме Ї в . нн ее м ОНИ а очи нин Коди ше ниви и
М З М
Цис-5-(3-аміно-о-трифторметилпіперидин-і-іл)-хінолін-8-карбонітрилу гідрохлорид. Цис-5-(3- аміно-5-трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8-карбонітрилу гідрохлорид одержували із цис-5- (З-аміно-о-трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8-карбонітрилу гідрохлориду і (1-трет- бутоксикарбоніламіноциклогексил)-оцтової кислоти з використанням Способу 37 і 0).
Сполука 479: "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-ая, м.ч.) 5 9,01 (дд, 9-4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,68 (дд, 98,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,17 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,70 (дд, У-8,6, 4,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,42- 4,22 (м, 1Н), 3,78-3,57 (м, 2Н), 3,15-2,86 (м, 2Н), 2,62 (т, 9-11, 2 Гц, 1Н), 2,42-2,24 (м, ЗН), 1,70- 1,21 (м, 11Н); МС: т/2-460 (МАНІ.
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 483 (2-(1-аміноциклогексил)-М-(ЗА, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-3-іл|-ацетамід): з (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3- іламіну гідрохлориду і 2-(1--Мтрет-бутокси)карбоніл|іаміно)-циклогексил)оцтової кислоти. "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-д»я, м.ч.) 6 8,95 (д, 9У-4,2 Гц, 1Н), 8,66 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 8,04 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 9У-8,7, 4,1 Гц, 1Н), 7,23 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 3,63 (д, 9У-11,4 Гц, 1Н), 3,40 (д, 0 9-11,6 Гц, 1Н), 2,50 (кв., У-11,4 Гц, 2Н), 2,31 (с, 2Н), 2,14 (д, 9У-12,6 Гц, 2Н), 1,67-1,35 (м, 11Н), 1,16 (кв., 9У-12,4 Гу, 1Н), 1,05 (д, У-6,2 Гц, ЗН); МС: пт/2-449 МАНІ".
Сполука 486 і сполука 487 (рац-(НВ)-2-аміно-М-((ЗА, 55)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5- трифторметилпіперидин-3-іл|---диклопропіл-ацетамід їі // рац-(5)-2-аміно-М-((ЗА, /55)-1-(8- ціанохінолін-5-іл)-о-трифторметилпіперидин-3-іл|-2-циклопропілацетамід): з цис-5-(3З-аміно-5- трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8-карбонітрилу гідрохлориду і трет- бутоксикарбоніламіноциклопропілоцтової кислоти. Ізомер 1: "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-дя, м.ч.) 5 9,02 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,69 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,18 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 9-86, 4,3 ГЦ, 1Н), 7,34 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 4,34 (дкв., У-11, 3, 5,2, 4,3 Гц, 1Н), 3,68 (д, 9У-10,5 Гц, 2Н), 3,12- 2,84 (м, 2Н), 2,73-2,50 (м, 2Н), 1,65 (кв., 9У-12,2 Гц, 1Н), 0,99 (дтд, У-13,2, 8,3, 4,9 Гц, 1Н), 0,68- 0,23 (м, ЗН); МС: т/2-418 (МАНІ х. Ізомер 2: "Н-ЯМР (400 МГЦ, метанол-да, м.ч.) 5 9,01 (дд, 10. 9-43, 1,6 Гц, 1Н), 8,69 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,17 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 9-86, 4,3 Гц, 1Н), 7,33 (д, 98,0 Гу, 1Н), 4,34 (ддд, 9У-15,4, 11,1, 4,2 Гу, 1Н), 3,82-3,60 (м, 2Н), 3,18-2,87 (м, 2Н), 2,69-2,52 (м, 2Н), 2,38 (д, У-12,5 Гц, 1Н), 1,63 (кв., 9У-12,2 Гц, 1Н), 1,03 (кв.т, 9У-8,3, 4,9 Гц, 1Н), 0,72-0,51 (м, 2Н), 0,41 (ддкв., У-45,4, 9,3, 5,0 Гц, 2Н); МС: т/2-418 (МАНІ.
Сполука 493 (2-(4-амінотетрагідропіран-4-іл)-М-(1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5- трифторметилпіперидин-3-іл|-ацетаміду гідрохлорид): З цис-5-(3-аміно-5- трифторметилпіперидин-1-іл)-хінолін-8-карбонітрилу гідрохлориду і (4-трет- бутоксикарбоніламінотетрагідропіран-4-іл)-оцтової кислоти. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 9,08 (дд, У-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,78 (д, 3-1,1 Гц, 1Н), 8,59 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,28 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 8,16 (с, ЗН), 7,72 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 3,91-3,66 (м, ЗН), 3,67-3,42 (м, 4Н), 3,33-3,11 (м, 1Н), 2,98 (т, 9-11,5 Гц, 1Н), 2,78-2,56 (м, ЗН), 2,25 (д, 9-12,3 Гц, 1Н), 1,88-1,41 (м, 5Н); МС: т/2-462 МАНІ".
Сполука 561 ((К) -2-аміно-2-циклопропіл-М- (ЗА, 55) -5-метил-1-(8-метил-/1, 7|Інафтиридин-5- іл)у-піперидин-3-ілІ-ацетамід): з (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-метил-/1,7|Інафтиридин-5-іл)-піперидин-3- іламіну дигідрохлориду і трет-бутоксикарбоніламіноциклопропіл-оцтової кислоти. МС: т/27-354
ІМ-АНГ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ай, м.ч.) 6 9,02 (дд, 9-41, 1,7 Гц, 1Н), 8,51 (дд, 4-8,5, 1,8
Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,67 (дд, 98,5, 4,1 Гц, 1Н), 7,14 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 4,35-4,27 (м, 1Н), 3,66-3,61 (м, 2Н), 3,35-3,23 (м, 1Н), 3,04 (с, ЗН), 2,88 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 2,50 (тд, У-10,9, 6,6
Гц, 2Н), 2,20-2,09 (м, 2Н), 1,16-1,06 (м, 1Н), 1,03 (д, У-6,5 Гц, ЗН), 0,72-0,53 (м, ЗН), 0,37-0,33 (м, 1Н).
Зо Сполука 562 ((5) -2-аміно-2-циклопропіл-1Т- (ЗА, 55) -5-метил-1-(8-метил-/1,7|Інафтиридин-
Б-іл)-піперидин-3-іл|-ацетамід): з (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-метил-|/1, 7|Інафтиридин-5-іл)-піперидин-3- іламіну дигідрохлориду і трет-бутоксикарбоніламіноциклопропіл-оцтової кислоти. МС: т/27-354
ІМААНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4, м.ч.) 5 8,99 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,41 (дд, уУ-8,5, 1,8
Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,68-7,48 (м, 2Н), 4,96 (шир.с, ЗН), 4,25 (шир.с, 1Н), 3,62-3,45 (м, 1Н), 3,28- 3,22 (м, 1Н), 3,01 (с, ЗН), 2,61-2,43 (м, 1Н), 2,39 (т, 9-11, 1 Гц, 1Н), 2,19-2,04 (м, 2Н), 1,18-1,05 (м, 2Н), 0,99 (д, У-6,3 Гц, ЗН), 0,57 (шир.с, ЗН), 0, 38 (шир.с, 1Н).
Сполука 563 (2-(1-аміноциклогексил)-М-|(ЗА, 55)-5-метил-1-(8-метил-(1,7|Інафтиридин-5-іл)- піперидин-3-іл|І-ацетамід): з (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-метил-/1,7|Інафтиридин-5-іл)-піперидин-3- іламіну дигідрохлориду і (1-трет-бутоксикарбоніламіноциклогексил)-оцтової кислоти, з наступним видаленням захисної групи Вос з використанням Способу ОО. МС: т/2-396 (М.ННІ 7». "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-дя, м.ч.) 6 9,02 (дд, 9У-4,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 9У-8,5, 1,8 Гц, 1Н), 8,55 (шир.с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,78 (дд, 9-86, 4,2 Гц, 1Н), 4,28-4,21 (м, 1Н), 3,61-3,53 (м, 1Н), 3,37-3,35 (м, 1Н), 2,97 (с, ЗН), 2,70-2,41 (м, 4Н), 2,20-2,08 (м, 2Н), 1,88-1,47 (м, 9Н), 1,45-1,35 (м, 1Н), 1,16 (кв., У-12,6 Гц, 1Н), 1,04 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 124. Синтез сполуки 480 (цис-М-(1-(8-ціанохінолін-5-іл)-2-трифторметилпіперидин-
З-іл|-сукцинамід) дики ї вими сан т те за м й ше ши пото яю ще
КЯ д-г З ї й і :
Кк пек пен АААКНК АКА КА кххх калі. сок Мне нт ве й че ДЕК с дух ке че з че й, Спзеїб З ї спосіб 38 в я . З
Метиловий ефір цис-М-(1-(8-ціанохінолін-5-іл)у-о-трифторметилпіперидин-3-іл|-сукцинамової кислоти. Метиловий ефір цис-М-((ЗА, 55)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5-трифторметилпіперидин-З-іл|-
сукцинамової кислоти одержували з 5-((ЗА, 55)-3-аміно-о-трифторметилпіперидин- 1-іл)-хінолін- 8-карбонітрилу гідрохлориду й монометилового ефіру бурштинової кислоти з використанням
Способу 37.
Спосіб 38
Цис-М-(11-(8-ціанохінолін-5-іл)у-2-трифторметилпіперидин-3-іл|-сукцинамід. Розчин метилового ефіру цис-М-(1-(8-ціанохінолін-5-іл)у-о-трифторметилпіперидин-3-іл|-сукцинамової кислоти (55 мг; 0,13 ммоль) у розчині аміаку 7, ОМ у метанолі (2,00 мл; 14,00 ммоль) перемішували при 60 "С протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й залишок очищали обернено-фазовою хроматографією (колонка ХВгідде), елююючи ацетонітрилом у воді (0,1 95МНзНгО), 20-70 95 градієнт, з одержанням цис-М-|((ЗА, 55)-1-(8- ціанохінолін-5-іл)-5-трифторметилпіперидин-3-іл|-сукцинаміду (5 мг, 9 У).
Сполука 480: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 9,06 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,58 (дд, 9У-8,6, 1,7
Гц, 1Н), 8,25 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9-73 Гц, 1Н), 7,72 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 4,23 (д, У-10,5 Гц, 1Н), 3,57 (д, У-11,5 Гц, 2Н), 2,94 (т, 9-11, 6 Гу, 1Н), 2,60 (т, 9-11, 2 Гц, 1Н), 2,35-2,25 (м, ЗН), 2,18 (д, 9У-12,3 Гц, 1Н), 1,50 (кв., 9У-12,3 Гц, 1Н);
МС: т/2-420 МАНІ".
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 482 (цис-4-азетидин-1-іл-М-(1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5--трифторметилпіперидин-3-іл|- 4-оксобутирамід): з метилового ефіру цис-М-(1-(8-ціанохінолін-5-іл)-о-трифторметилпіперидин-
З-іл|-сукцинамової кислоти й азетидину. "Н-'ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 9.06 (дд, уУ-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,58 (дд, 9У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,25 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,72 (дд, У-8,6, 4,2
Гу, 1Н), 7,32 (д, 9-81 Гу, 1Н), 4,10 (т, У-7,6 Гу, ЗН), 3,79 (тд, 3-1,8, 2,68 Гц, 2Н), 3,56 (д, 911,7
Гц, 2Н), 3,20 (д, У-10,9 Гц, 1Н), 2,95 (т, 9У-11,6 Гц, 1Н), 2,60 (т, 9-11, 2 Гц, 1Н), 2,38-1,99 (м, 7Н), 1,50 (кв., У-12,3 Гц, 1Н). МС: пт/2-460 (МАНІ.
Сполука 492 (цис-М-(1-(8-ціанохінолін-5-іл)-о-трифторметилпіперидин-З-іл|-М'- метилсукцинамід): з метилового ефіру цис-М-(1-(8-ціанохінолін-5-іл)-о-трифторметилпіперидин-
З-іл|-сукцинамової кислоти й метиламіну. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 9,06 (дд, 9-42, 1,6 Гу, 1Н), 8,58 (дд, 9-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,25 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,72 (дд, У-8,6, 4,2
Гц, 2Н), 7,32 (д, 9У-8,І Гц, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,68-3,50 (м, 2Н), 3,20 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 2,94 (т, 2-11,6
Зо Гц, 1Н), 2,54 (д, 9-46 Гц, ЗН), 2,30 (дкв., у-6,7, 6,0, 4,2 Гц, 4Н), 2,18 (д, 9У-12,1 Гц, 1Н), 1,50 (кв., 9-12,3 Гу, 1Н); МС: т/2-434 |МАНІ..
Сполука 564 (М-(ЗА, 55)-5-метил-1-(8-метил-|1,7|Інафтиридин-5-іл)-піперидин-З-іл|- сукцинамід): 3 (ЗК, 55)-5-метил-1-(д-метил- (|1,/|Інафтиридин-5-іл)-піперидин-3-іламіну дигідрохлориду і монометилсукцинату з наступною взаємодією з аміаком у метанолі при 50 С протягом ночі. МС: т/2-356 (МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 5 9,02 (дд, 9-41, 1,7 Гц, 1Н), 8,44 (дд, 9У-8,5, 1.7 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,84 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,79 (дд, У-8,5, 4,1 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 4,05-3,95 (м, 1Н),3,48-3,36 (м, 1Н), 3,24 (д, 9У-10,5 Гц, 1Н), 2,88 (с, ЗН), 2,41 (кв., 9-11, З Гц, 2Н), 2,36-2,21 (м, 4Н), 2,10-1,92 (м, 2Н), 1,05 (кв., У-12,0 Гц, 1Н), 0,95 (д, 93-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 565 (М-метил-М' - (ЗА, 55) -5-метил-1- (8-метил-/1,7|Інафтиридин-5-іл)-піперидин-3- іл| сукцинамід): з (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-метил-/1,7|Інафтиридин-5-іл)-піперидин-3-іламіну дигідрохлориду і монометилсукцинату з наступною взаємодією з метиламіном в етанолі при кімнатній температурі протягом ночі. МС: т/2-370 (МАНІ 7". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 6 9,02 (дд, 9-41, 1,7 Гу, 1Н), 8,44 (дд, У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,86 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,79 (дд, У-8,5, 4,1 Гц, 1Н), 7,71 (д, 925,4 Гц, 1Н), 4,05-3,94 (м, 1Н), 3,43-3,37 (м, 1Н), 3,24 (д, 9У-10,І Гц, 1Н), 2,88 (с, ЗН), 2,54 (д, У-4,6 Гц, ЗН), 2,41 (кв., У-11,2 Гц, 2Н), 2,35-2,24 (м, 4Н), 2,07-1,93 (м, 2Н), 1,05 (кв., У-12,0 Гц, 1Н), 0,95 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 566 (4-аЗетидин-1-іл-М- (ЗА, 55)-5-метил-1-(8-метил-/(1,7|Інафтиридин-5-іл)- піперидин-3-іл|-4-оксобутирамід): З (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-метил-/1,7|Інафтиридин-5-іл)- піперидин-З-іламіну дигідрохлориду і монометилсукцинату з наступною взаємодією з азетидином в етанолі при кімнатній температурі протягом ночі. МС: т/2-396 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 5 9,03 (дд, 9У-4,1, 1,7 Гу, 1Н), 8,44 (дд, 9У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,88 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 928,5, 4,1 Гу, 1Н), 4,09 (т, 927,7 Гц, 2Н), 4,04-3,96 (м, 1Н), 3,78 (тд, У-7,8, 2,2 Гц, 2Н), 3,42-3,38 (м, 1Н), 3,25-3,22 (м, 1Н), 2,88 (с, ЗН), 2,41 (тд, У-10,9, 7,6 Гц, 2Н), 2,35-2,26 (м, 2Н), 2,26-2,18 (м, 2Н), 2,18-2,08 (м, 2Н), 2,08-1,90 (м, 2Н), 1,05 (кв.,
У-12,0 Гц, 1Н), 0,95 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 125. Синтез сполуки 488 ((ЗК, 55)-1-(7-фтор-8-метилхінолін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-іламіну гідрохлорид)
І В. сь оч
КЕ ще о а ках ї ї т в хх і ее ЧИН ШІ М ци КОДИ і пи й сер ху пом Ї т Бена ИНУОх р 7 М Вобвоз БА 5 І. сей й ! Ворвов маси кб пинжееаму, НЕ, Ті ов, !
Спосіб У рт тв нс КЕН і не
Кн ни ЗО мес | Ше дн
Свої б КОТ 5Б-Бром-7-фтор-8-метилхінолін. Суміш 5-бром-3-фтор-2-метилфеніламіну (2,91 г; 14,3 ммоль), гліцерину (4,20 мл; 57,1 ммоль), сульфату залізаціІ) гептагідрату (793 мг; 2,85 ммоль) і сірчаної кислоти (4,66 мл; 85,6 ммоль) перемішували при 120 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім додавали лід (50 г) і твердий гідроксид натрію (4,5 г), суміш перемішували протягом 30 хвилин і екстрагували дихлорметаном (3х70 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над безводним сульфатом магнію й концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи етилацетатом і гексаном, з одержанням 5- бром-7-фтор-8-метилхіноліну (1,10 г, 32 965). "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-йа, м.ч.) 5 8,99 (дд, 9-42, 1,7 ГЦ, 1Н), 8,53 (дд, У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,68 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 9У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 2,70 (д, 9-2,5 Гц, ЗН); МС: т/2-239 МАНІ.
Трет-бутиловий ефір (ЗК, 55)-1-(7-фтор-8-метилхінолін-5-іл)у-о-метилпіперидин-3З-іл|- карбаміновох кислоти. Трет-бутиловий ефір (ЗК, 55)-1-(7-фтор-8-метилхінолін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-ілі| -сарбамінової кислоти одержували з 5-бром-7-фтор-8-метилхіноліну і трет- бутилового ефіру (ЗК, 55)-5-метилпіперидин-З3-іл) -карбамінової кислоти з виходом 56 95 з використанням Способу У. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав, м.ч.) 6 8,94 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,43 (дд, 9У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,04 (д, 9-11,5 Гу, 1Н), 6,93 (д, 927,6 Гц, 1Н), 3,73 (с, 1Н), 3,36 (с, 1Н), 3,18 (д, 9-11,5 Гц, 1Н), 2,54 (д, 9-2, З Гц, ЗН), 2,34 (дт, 9У-27,7, 10,9 Гц, 2Н), 2,08-1,80 (м, 2Н), 1,39 (с, 8Н), 1,03 (кв., 9-12,2 Гц, 1Н), 0,93 (д, У-6,4 Гц, ЗН); МС: т/2-374 МАНІ. (ЗА, 55)-1-(7-фтор-8-метилхінолін-5-іл)-о-метилпіперидин-3-іламіну гідрохлорид. (ЗА, 55)-1- (7-фтор-8-метилхінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-З-іламіну гідрохлорид одержували із трет- бутилового ефіру (ЗК, 55)-1-(7-фтор-8-метилхінолін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-іл|-карбамінової кислоти з виходом 88 95 з використанням Способу 0).
Сполука 388: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 5 9,01 (дд, 9-44, 1,7 Гц, 1Н), 8,56 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,29 (с, ЗН), 7,61 (дд, У-8,5, 4,4 Гц, 1Н),,16 (д, 9-11, 4 Гц, 1Н), 3,27-3,11 (м, 1Н), 2,71-2,59 (м, 1Н), 2,57 (д, 9У-2,3 Гц, ЗН), 2,43 (т, 9-11, З Гу, 1Н), 2,18 (д, 9У-12,4 Гц, 1Н), 2,06 (с, 1Н), 1,18 (кв.,
У-11, 9 Гц, 1Н), 0,98 (д, У-6,6 Гц, ЗН); МС: пт/2-274 МАНІ.
Зо Наступну сполуку синтезували аналогічним способом.
Сполука 389 ((ЗЕК, 55)-1-(6-фтор-8-метилхінолін-5-іл)-5-метилпіперидин-З-іламін): з 5-бром- б-фтор-8-метилхіноліну і трет-бутилового ефіру (ЗЕ, 55)-5-метилпіперидин-3-іл)у-карбамінової кислоти. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-абв) 5 8,89 (дд, 9У-4,1, 1,8 Гц, 1Н), 8,58 (дд, 9У-8,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,65-7,54 (м, 1Н), 7,51 (дд, У-13,1, 1,2 Гц, 1Н), 3,06 (д, 9-11, 1 Гц, 1Н), 2,95 (д, 9-11, З Гу, 2Н), 2,718-2,58 (м, 5Н), 2,02-1,83 (м, 2Н), 1,60 (с, 2Н), 0,97-0,84 (м, ЗН); МС: т/2-5274 |МАНІ".
Приклад 126. Розділення сполуки 494 і сполуки 495 (4-азетидин-і-іл-М-((ЗА, 55)-1-(8- ціанохінолін-5-іл)-о-трифторметилпіперидин-3-іл|-4-оксобутирамід і 4-азетидин-1-іл-М-(35, 5А)- 1-(8-ціанохінолін-5-іл)у-5-трифторметилпіперидин-3-іл|-4-оксобутирамід)
й Кн ся ин ее ша к- шви кри Зк ши ши Я їй Ми в Мей я ї-
Зк р їх ГхЯ Зк г З Кк. за 4 ж. Тит ше ше їх А шко кое й ско шо ше ї "щі ко т че
База ї Блюм У
Зазначені в заголовку сполуки виділяли хіральною НКРХ хроматографією сполуки 482 (колонка: Рпепотепех 250х21,20 мм, Гих СейЙшШов5е-2; СО співрозчинник (розчинник В): метанол; ізократичний метод: 40 95 співрозчинника при 70 мл/хв.; тиск у системі: 100 бар; температура колонки: 40 "С).
Ізомер 1: МС: т/2-460 МАНІ". ізомер 2: МС: т/2-460 МАНІ".
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 497 і сполука 498 (2-(1-аміноциклогексил)-М-((ЗА, 55)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5- трифторметилпіперидин-3-іл|-ацетамід і 2-(1-аміноциклогексил)-М-(35, 5Н)-1-(8-ціанохінолін-5- іл)у-о-трифторметилпіперидин-3-іл|-ацетамід): зі сполуки 479 (колонка: СНІКАСРАК 10х250 мм,
ІС; СО» співрозчинник (розчинник В): етанол з 0,5 96 диметилетиламіну; ізократичний метод: 55 95 співрозчинника при 9 мл/хв.; тиск у системі: 100 бар; температура колонки: 30 "С). Ізомер 1: МО: т/2-460 (МАНІ 7. Ізомер 2: МС: т/2-460 (МАНІ.
Сполука 520 і сполука 521 ((В)-2-циклопропіл-2-гідрокси-М-((ЗА, 55)-5-метил-1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-ацетамід і (5)-2-циклопропіл-2-гідрокси-М-((ЗА, 55)-5- метил-і-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-З3-іл|І-ацетамід): зі сполуки 515 (колонка:
СНІКАГРАК 10х250 мм, АН; С02 співрозчинник (розчинник В) метанол з 0,595 диметилетиламіну; ізократичний метод: 40 95 співрозчинника при 8 мл/хв.; тиск у системі: 100 бар; температура колонки: 35 "С). Ізомер 1: МС: т/2-408 (МАНІ 7. Ізомер 2: МС: т/2-408 МАНІ".
Сполука 522 і сполука 523 (М-(5)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|-2-(1- метилпіперидин-4-іл)-ацетамід і М-(А)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|-2-(1- метилпіперидин-4-іл)-ацетамід): зі сполуки 504 (колонка: СНІКАГРАК 10х250 мм, ІБ; СО» співрозчинник (розчинник В): етанол з 0,596 диметилетиламіну; ізократичний метод: 55 95 співрозчинника при 8 мл/хв.; тиск у системі: 100 бар; температура колонки: 35 "С). Ізомер 1: МС: т/2-429 МАНІ". Ізомер 2: МС: т/2-429 |МАНІ".
Сполука 527 і сполука 528 ((5)-5,5-дифтор-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3- іламін і (К)-5,5-дифтор-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)у-піперидин-З-іламін): зі сполуки 510
Зо (колонка: СНІКАГРАК 10х250 мм, ІБ; СО» співрозчинник (розчинник В): етанол з 0,595 диметилетиламіну; ізократичний метод: 55 95 співрозчинника при 4 мл/хв.; тиск у системі: 100 бар; температура колонки: 40 "С). Ізомер 1: МС: т/2-332 МАНІ 7. Ізомер 2: МС: т/2-332 МАНІ".
Приклад 127. Синтез сполуки 499 (8-(ЗА, 55)-3-аміно-5-фторпіперидин-1-іл)-хіноксалін-5- карбонітрилу гідрохлорид) м | Б вит ох, мебди Бан, меч; ще
А нежх -к о і і т і й вних Па ( Бе й шк ше
М км Ж рек. о - МА, І ї Е
ТЕ М КО | От мімн. вами. вен і КО. ЯКО ОР | Спокій 0 є ; и
Трет-бутиловий ефір (ЗЕ, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-фторпіперидин-3-іл|-карбамінової кислоти. Суміш 8-бромхіноксалін-5-карбонітрилу (84 мг; 0,36 ммоль), трет-бутилового ефіру ((5)-5-фторпіперидин-3-іл)-карбамінової кислоти (94 мг; 0,43 ммоль), дикарбонату калію (64 мг; 0,47 ммоль) і ОМ5О (2 мл) нагрівали в умовах мікрохвильового опромінення при 120"
протягом 1 години. Реакційну суміш очищали обернено-фазовою хроматографією (колонка
ХВгідде), елююючи ацетонітрилом у воді (0,1 95 МНзНгО), з одержанням трет-бутилового ефіру
ІКЗА, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-фторпіперидин-3-іл|І-карбамінової кислоти. "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ5О-ав) 5 9,07 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,99 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,25 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9У-7,6 Гу, 1Н), 4,85 (дт, У-9,2, 4,7 Гц, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 3,93 (д, 9-12 Гц, 1Н), 3,73 (с, 1Н), 3,17 (ддд, 9У-13,2, 9,1, 4,9 Гц, 1Н), 3,04 (т, 9У-10,9 Гц, 1Н), 1,76 (кв., 9У-11,1 Гц, 1Н), 1,40 (с, 9Н); МС: т/2-373 |МАНІ".. 8-(ЗВ, 55)-3-аміно-5-фторпіперидин-1-іл)-хіноксалін-о-карбонітрилу гідрохлорид. 8-(ЗА, 55)-
З-аміно-5-фторпіперидин-1-іл)-хіноксалін-5-карбонітрилу гідрохлорид одержували з трет- бутилового ефіру ЗК, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-о-фторпіперидин-3-іл|-карбамінової кислоти з використанням Способу 0).
Сполука 499: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 9,20-9,07 (м, 1Н), 9,03 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,42-8,12 (м, 4Н), 7,38 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 5,19-4,93 (м, 1Н), 3,93 (ддд, У-33,2, 13,0, 8,3 Гц, 2Н), 3,78 (дд,
У-12,6, 3,0 Гц, 1Н), 2,46-2,29 (м, 1Н), 2,22-2,07 (м, 1Н); МС: т/2-273 |МАНЕІ.
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 500 (трет-бутиловий ефір (ЗЕ, 55)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)у-5-фторпіперидин-3-іл|- карбамінової кислоти): з 5-бромхінолін-8-карбонітрилу і трет-бутилового ефіру (ЗК, 55)-5-фторпіперидин-3-іл)- карбамінової кислоти. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 6 9,06 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,55 (д, 9У-8,6
Гц, 1Н), 8,25 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,71 (дд, У-8,7,4,2 Гц, 1Н), 7,30 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 6,97 (д, 9-74 Гу, 1Н), 4,99 (с, 1Н), 3,85 (с, 1Н), 3,63 (с, 1Н), 3,44 (д, 9-11, 8 Гц, 1Н), 3,00 (с, 1Н), 2,71 (т, У-10,9 Гц, 1Н), 2,37 (т, 9У-11,9 Гц, 1Н), 1,70 (т, 9-11,1 Гц, 1Н), 1,39 (с, 5Н); МС: т/2-372 МАНІ".
Сполука 501 (8-((35, 58)-3-аміно-5-фторпіперидин-1-іл)-хіноксалін-5-карбонітрилу гідрохлорид): з трет-бутилового ефіру (35, 5К)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-фторпіперидин-З-іл|- карбамінової кислоти. "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 9,06 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,99 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,23 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9У-8,2 Гу, 1Н), 5,16 (дт, У-46,0, 2,7 Гц, 1Н), 4,55-4,38 (м, 1Н), 4,05-3,89 (м, 1Н), 3,81 (с, 1Н), 3,59 (ддд, 9У-36,7, 13,4, 1,8 Гц, 1Н), 3,38 (дд, 9У-13,5, 1,9 Гц, 1Н), 2,58-2,43 (м, 1Н), 2,39 (ддд, 9У-15,8, 4,4, 3,1 Гц, 1Н), 2,28 (ддд, 9У-15,8, 4,5, 3,1 Гц, 1Н); МС: т/2-273 МАНІ.
Зо Приклад 128. Синтез сполуки 502 (М-((ЗА, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-о--фторпіперидин-3- іл|-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-ацетамід)
Баян я МН но Еко у ж меш ще тру з З и М. Не ще М і г Штеєтетннт тт дядя нти жк т :
Г ко з МАТ ТКА, шко щ ся ЗМК; це ще . Спосіб Я х
М-КЗА, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-фторпіперидин-3-іл|-2-(4-метилпіперазин-1-іл)- ацетамід. М-(ЗА, 55)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-фторпіперидин-3-іл|-2-(4-метилпіперазин-1-іл)- ацетамід одержували з (4-метилпіперазин-1-іл)у-оцтової кислоти і 8-(З3В, 55)-3-аміно-5- фторпіперидин-1-іл)-хіноксалін-5--карбонітрилу гідрохлориду з використанням Способу У. "Н-
ЯМР (4 00 МГц, ОМ50О-ав) 6 9,07 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 8,96 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,24 (д, 9-84 Гу, 1Н), 8,12 (д, 9-7,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,00 (с, 1Н), 4,20-4,01 (м, 2Н), 3,98 (д, 9У-14,5 Гц, 1Н), 3,82 (дд, 9У-29,6, 12,7 Гц, 1Н), 3,52 (д, 9-11, 8 Гу, 1Н), 2,97-2,75 (м, 2Н), 2,33 (д, 9У-24,5 Гц, 4Н), 2,11 (д, 9У-4,5 Гц, ЗН), 2,01 (с, ЗН); МС: т/2-412 МАНІ".
Приклад 129. Синтез сполуки 503 (М-(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-ілі|-2- (4-метилпіперазин-1-іл)-ацетамід)
щи «З БІ дека кот о жк Е В лот Кая й. ту чих Ноя ЗМ" т ав за Е
З ОКА, З ОК
Це я ппнненненннннан чне кн тічки нлятннн нос і
ГО І НАТМ, СЯЕА, Її Бо
М де, СЕ, Ж шко іх м « осв Ко
Щі М кімн: леми. ТЕ М
Й Спосіб З ї
М-П1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-ацетамід.
М-П1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-ацетамід одержували з (4-метилпіперазин-1-іл)-оцтової кислоти і 8-(5-аміно-3,3-дифторпіперидин-1-іл)- хіноксалін-5-карбонітрилу гідрохлориду з використанням Способу .).
Сполука 503: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 9,11 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 9,01 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,30 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,21 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9-84 Гц, 1Н), 4,32-4,11 (м, 2Н), 3,98 (с, 1Н), 3,87-3,62 (м, 2Н), 2,39 (д, У-13,8 Гц, 5Н), 2,14 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН); МС: т/2-430 МАНІ".
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 504 (М-(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|-2-(1-метилпіперидин-4- іл)у-ацетамід (рацемічний)): з (1-метилпіперидин-4-іл)у-оцтової кислоти і 8-(5-аміно-3,3- дифторпіперидин-1-іл)-хіноксалін-5-карбонітрилу гідрохлориду. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-ав) 6 9,09 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,99 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,30 (д, 9-84 Гц, 1Н), 8,12 (д, 9-6, 9 Гц, 1Н), 7,45 (д, 15. 9-84 Гц, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 4,20 (с, 1Н), 4,07 (д, 9-13,4 Гц, 1Н), 3,79 (дд, 9У-29,1, 13,5 Гц, 2Н), 3,16 (дд, У-13,0, 10,2 Гц, 2Н), 2,71 (д, 9-11, 4 Гц, 2Н), 2,41 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 2,06 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 1,82 (т, 9-11, 2 Гц, 2Н), 1,60 (д, 9У-12,9 Гц, 2Н), 1,18 (кв., 9-11, 9, 11,3 Гц, 2Н). МС: т/2-429
ІМ-АНІ..
Сполука 506 (2-хлор-М-|1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|-пропіонамід): з 2г-хплорпропіонової кислоти і 8-(5-аміно-3, З-дифторпіперидин-1-іл)-хіноксалін-о-карбонітрилу гідрохлориду. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 9,10 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 9,00 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,56 (д, 9-6, 9 Гц, 1Н), 8,31 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,44 (дд, У-8,4, 3,6 Гц, 1Н), 4,75-4,45 (м, 2Н), 4,21 (с, 1Н), 3,97 (т, 9-11, З Гу, 1Н), 3,82 (дд, 9У-25,6, 13,4 Гц, 1Н), 3,41-3,32 (м, 1Н), 2,44 (д, 9У-13,2 Гц, 1Н), 2,26 (с, 1Н), 1,59 (дд, 9-6,8, 2,4 Гц, ЗН); МС: т/2-380 МАНІ".
Приклад 130. Синтез сполуки 505 (З-аміно-ІМ-(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5- дифторпіперидин-3-іл|-3-метилбутираміду гідрохлорид) вади ль Е ї ще і т їй кт, Й й ще но ТТ пою ее хр їй ан і і Кк і чно; ок і : х і шко
З 5 рОзиО ва й НЕГІЛМХ у? Не в м А ж Домен Ек неї ши ш НАТО ЛОНА, й й 3 Ме а: ак НН вано ТУМЕ, МА вх Й шві х спос У . Спосіб 0 і
Зо З-Аміно-М-(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|-3-метилбутираміду гідрохлорид. 3-Аміно-М-(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|-3-метилбутираміду гідрохлорид одержували з З-трет-бутоксикарбоніламіно-3-метилмасляної кислоти і 8-(5-аміно-3,
З-дифторпіперидин-1-іл)-хіноксалін-5-карбонітрилу гідрохлориду з використанням Способу .) і 0.
Сполука 505: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 9,10 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 9,01 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,64 (д, 9У-7,0 Гц, 1Н), 8,29 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,00 (с, 2Н), 7,42 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,26 (с, 1Н), 4,11 (д, 9-12,9 Гц, 1Н), 3,81 (дд, У-28,3, 13,6 Гц, 2Н), 3,25 (дд, У-12,9, 10,0 Гц, 2Н), 2,50 (с, 2Н), 2,19 (дтд, У-30,2, 12,3, 6,4 Гц, 1Н), 1,31 (с, 6Н); МС: т/2-389 МАНІ".
Приклад 131. Синтез сполуки 507 і сполуки 508 (2-азетидин-1-іл-М-|(А)-1-(8-ціанохіноксалін-
Б-іл)-5,5-дифторпіперидин-З3-іл|І-пропіонамід їі 2-азетидин-1-іл-М-(А)-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)- 5,5-дифторпіперидин-3-іл|-пропіонамід)
Боба у имя п ква океан А од чав НК те тра рт
Ор КУ пн зи о а НИК
І
М М окоумя М и з
ЛУК Х МІК «у
Цис-2-азетидин-1-іл-М-(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|-пропіонамід і трансо-2-азетидин-1-іл-М-(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|-пропіонамід.
Суміш 2-хлор-М-(1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-ілІ|І-нінропіонаміду (30 мг; 0,08 ммоль) і азетидину (45 мг; 0,79 ммоль) в ацетонітрилі перемішували при 100 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш очищали обернено-фазовою хроматографією (колонка ХВгідаде), елююючи ацетонітрилом у воді (0,1 95 МНЗН2О), з одержанням цис-2-азетидин-1-іл-М- (1- (8- ціанохіноксалін-5-іл). -5,5-дифторпіперидин-З-іл|-пропіонаміду і транс-2-азетидин-1-іл-М-(1-(8- ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-ілІ|-пропіонаміду.
Ізомер 1: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а4в) 5 9,12 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 9,02 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,31 (д, 3У-8,3 Гу, 1Н), 7,96 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,42 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,50-4,32 (м, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 3,89- 3,68 (м, 2Н), 3,62 (дд, 9У-12,9, 7,7 Гц, 1Н), 3,21 (кв., У-6,8 Гц, 2Н), 3,09 (кв., У-6,8 Гц, 2Н), 2,79 (кв., У-6,8 Гц, 1Н), 2,33 (с, 2Н), 1,96 (п, У-6, 9 Гц, 2Н), 1,02 (д, 9-6, 8 Гц, ЗН); МС: т/2-401 МАНІ».
Ізомер 2: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 9,13 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 9,04 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,31 (дд, 9-7,7, 4,0 Гц, 2Н), 7,42 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,31 (тд, 9У-15,0, 14,5, 6,6 Гц, 1Н), 4,19 (д, 9-72 Гц, 1Н), 3,81 (с, 1Н), 3,65 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 3,28-3,19 (м, 1Н), 3,18 (кв., 9У-6,9 Гц, 2Н), 3,09 (кв., У-6,8 Гц, 2Н), 2,77 (кв., У-6,8 Гц, 1Н), 2,39-2,16 (м, 2Н), 1,83 (п, 9У-6,9 Гц, 2Н), 1,07 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН); МС: т/2-401 (МАНІ.
Наступну сполуку синтезували аналогічним способом. Сполука 509 (М-(11-(8-ціанохіноксалін-
Б-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|-2-морфолін-4-ілпропіонамід): з 2-хлор-М-(1-(8-ціанохіноксалін-5- іл)-5,5-дифторпіперидин-3-іл|-пропіонаміду й морфіну. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 9,11 (т,
У-1,9 Гц, 1Н), 9,01 (дд, 9У-8,7, 1,68 Гц, 1Н), 8,37-8,16 (м, 2Н), 7,43 (дд, 9У-8,4, 3,9 Гц, 1Н), 4,44-4,14 (м, 2Н), 4,01-3,85 (м, 1Н), 3,82-3,71 (м, 1Н), 3,65 (дт, 9У-13,2, 6,8 Гц, 1Н), 3,46 (кв., 9-43 Гц, 4Н), 252,97 (кв., 9У-6, 9 Гц, 1Н), 2,51-2,23 (м, 6Н), 1,14 (дд, У-10,9, 7,0 Гц, ЗН); МС: т/2-431 МННІ "7.
Приклад 132. Синтез сполуки 518 (1-циклопропіл-3-(ЗА, 55)-5-метил-1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-сечовина)
І вон ; дичконВіНЬ й ваш се 1 ня і г У
М М і шко й най сип В
М ек ПЕБАЖМВО й ей 1. шен век
Коо) 1-Циклопропіл-3-((ЗА, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-сечовина.
Суміш (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіну гідрохлориду (60 мг; 0,17 ммоль), етилдііззопропіламіну (0,04 мл; 0,21 ммоль) і ізоціанатоциклопропану (28 мг; 0,35 ммоль) в ОМ5О (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш очищали обернено-фазовою хроматографією (колонка ХВгідде), елююючи ацетонітрилом у воді (0,1 95
МНЗН2гО), з одержанням 1-циклопропіл-3-((ЗА, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-3-іл|-сечовини у вигляді білої твердої речовини.
Сполука 518: "Н-АНМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 6 9,02 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,54 (дд, 9У-8,6, 1,8
Гц, 1Н), 8,05 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,67 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, 9-8, Гц, 1Н), 6,09 (д, 922,7 Гц, 1Н), 5,80 (д, 9-7,5 Гу, 1Н), 3,56 (д, 9У-8,9 Гу, 1Н), 2,48-2,35 (м, ЗН), 2,14-1,82 (м, 2Н), 1,06 (кв., 9-11,9 Гц, 1Н), 0,95 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН), 0,56 (дд, 927,0, 2,1 Гц, 2Н), 0,32 (дд, 9У-3,7, 2,3 Гц, 2Н); МО: т/2-293 МАНІ.
Приклад 133. Синтез сполуки 525 (8-(З3ВА, 55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)-3- метилхіноксалін-о-карбонітрил)
ЕМВ де ВЕ їх ек, сей ї м шк, і и: ШИ Її й вцетов три масблежюМ р й ! де тек цеиеу м-н оно «МНВок ню ме МЕщОЄ кв ЧЕНО карих ХК ; екв КИ сн
Овен ей тех Й ши ре М ау жвм, Но ем Зкреибемі ФНЕБАЛНЯВО 00000 Се
Б ЗИ | рн,
С СМ
Я щи
Ше Й г рови пенею МЕ А: міне щ ме, М їй щ чек
СМ
4-Бром-7-дибромметилбензо|1,2,5|гіадіазол. Суміш 4-бром-7-метилбензо|1,2,5|гіадіазолу (5,00 г; 21,8 ммоль), М-бромсукциніміду (8,24 г; 45,8 ммоль) і 2,2'-азобіс (2-метилпропіонітрилу) (0,54 г; 3,27 ммоль) у тетрахлорвуглеці (150 мл) перемішували при 80 "С протягом ночі.
Суспензію фільтрували, фільтрат розбавляли етилацетатом і промивали насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували й концентрували при зниженому тиску з одержанням 4-бром-7-дибромметилбензо!/|1,2,5|гіадіазолу (8,36 г, кількісний вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: т/2-386 (МАНІ. 7-Бромбензо|1,2,5|гіадіазол-4-карбальдегід. Розчин 4-бром-7- дибромметилбензо!ї1,2,5|гіадіазолу (8,36 г; 21,61 ммоль) і нітрату срібла (9,18 г; 54,02 ммоль) в ацетоні (100 мл) і воді (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, одержану тверду речовину промивали водою й сушили з одержанням 7-бромбензо!|1,2,5)гіадіазол-4-карбальдегіду. МС: т/2-242
ІМ-АНІ". 7-Бромбензої|1,2,5)гіадіазол-4-карбальдегіду оксим. Суміш 7-бромбензо(|1, 2, 5Ігіадіазол-4- карбальдегіду (5,25 г; 21,6 ммоль) і ацетату натрію (1,95 г; 23,77 ммоль) в етанолі (200 мл) і розчині хлориду амонію (1,58 мг; 22,7 ммоль) перемішували при 70 "С протягом 1 години.
Реакційну суміш охолоджували, фільтрували й тверду речовину промивали етанолом. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 7-бромбензо!|1,2,5|гіадіазол-4-карбальдегіду оксиму (4,30 г, 78 95) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: т/2-257 МАНІ". 7-Бромбензо|1,2,5|гіадіазол-4-карбонітрил. Суміш 7-бромбензо!1,2,5|гіадіазол-4- карбальдегіду оксиму (4,30 г; 16,7 ммоль), ацетату міді(ІІ) (302 мг; 1,67 ммоль) і оцтової кислоти (2,00 мл; 35,0 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом уїк-енду. Реакційну суміш охолоджували, додавали воду (20 мл) і повільно додавали розчин 2М гідроксиду натрію (17,5 мл). Суміш концентрували до 1/3 при зниженому тиску, розбавляли
Зо водою (20 мл) і фільтрували. Тверду речовину промивали водою й сушили з одержанням 7- бромбензо!ї1,2,5)гіадіазол-4-карбонітрилу (3,0 г, 75 95) у вигляді ясно-зеленої твердої речовини.
МС: т/2-239 |МАНІ".
Трет-бутиловий ефір (ЗК, 55)-1-(7-ціанобензо|1,2,5|-тіадіазол-4-іл)у-5-метилпіперидин-З-іл|- карбамінової кислоти. Суміш 7-бромбензої/1,2,5Ігіадіазол-4-карбонітрилу (1,80 г; 7,50 ммоль), трет-бутил-М-(ЗВ, 55)-5-метилпіперидин-З-іл|карбамату (1,80 Г; 8,25 ммоль) і етилдіїзопропіламіну (1,61 мл; 9,00 ммоль) в ОМ5О (2 мл) нагрівали в умовах мікрохвильового опромінення при 120 "С протягом 60 хвилин. Реакційну суміш розбавляли метанолом (10 мл).
Відбувалося осадження коричневої твердої речовини, і її фільтрували з одержанням трет- бутилового ефіру І(ЗК, 53)-1-(7-ціанобензої|1,2,5|гіадіазол-4-іл)-5-метилпіперидин-З-іл|- карбамінової кислоти (2,16 мг, 77 95). МС: т/2-374 МАНІ".
Трет-бутиловий ефір ІЗК, 55)-1-(2,3-діаміно-4-ціанофеніл)-5-метилпіперидин-З-іл|- карбамінової кислоти. Суміш трет-бутилового ефіру ЗК, 55)-1-(7-ціанобензо|1,2,5|гіадіазол-4- іл)у-х-метилпіперидин-3-ілІ|-карбамінової кислоти (2,16 г; 5,78 ммоль) і борогідриду натрію (0,24 г; 6,36 ммоль) в етанолі (130 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 днів.
Додавали додаткову кількість борогідриду натрію в ході реакції аж до її завершення. Реакційну суміш охолоджували й фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, розбавляли простим ефіром і промивали насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію й концентрували при зниженому тиску з одержанням трет- бутилового ефіру (ЗК, 55)-1-(2,3-діаміно-4-ціанофеніл)-5-метилпіперидин-3-іл|-карбамінової кислоти (1,6 г, 80 95) у вигляді коричневої твердої речовини. МС: пт/2-346 (МАНІ. 8-(З3А, 55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)-3-метилхіноксалін-5-карбонітрил. До розчину трет-бутилового ефіру ІЗК, 55)-1-(2,3-діаміно-4-ціанофеніл)-5-метилпіперидин-3З-іл|- карбамінової кислоти (70,0 мг; 0,20 ммоль) в етанолі (2 мл) додавали хлористий водень (0,10 мл; 0,41 ммоль) і 2-оксопропіональдегід (0,03 мл; 0,20 ммоль). Суміш перемішували при 7 0" протягом З годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й залишок очищали обернено-фазовою хроматографією (колонка ХВгідде), елююючи ацетонітрилом у воді (0,1 95
МНзНгО), з одержанням 8- ((ЗА, 55)-3З-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)-З3-метилхіноксалін-5- карбонітрилу у вигляді білої твердої речовини.
Сполука 525: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) 5 8,83 (с, 1Н), 8,08 (дд, У-9,7, 8,4 Гц, 1Н), 7,13 (т, 9У-8,7 Гц, 1Н), 4,21 (с, 2Н), 3,01-2,79 (м, 1Н), 2,73 (д, 9У-2,8 Гц, ЗН), 2,57 (дт, У-11,3, 5,5 Гц, 1Н), 2,02-1,47 (м, 4Н), 0,99-0,75 (м, ЗН). МС: т/2-282 МАНІ".
Приклад 134. Синтез сполуки 529 (іІ-метилпіперидин-4-іл)-амід 1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5- дифторпіперидин-3-карбонової кислоти)
Щ -В7 и - ве КИтю Б. радник це ер зу ни
Ії ч - І ш В і Що ч й що що ши хх й В пон У ДЯКА і
З 4 пом ше с ТИ я р ІЕЕ 7 ве
Мед ПЕКА й хе йо: ЧЕНИХ ОТ М Ї ; Н і МБО вки дви як хх у зав і й Спосіб В ск І це Й со Мі
Метиловий ефір 1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-З-карбонової кислоти.
Метиловий ефір 1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-карбонової кислоти одержували з 8-бромхіноксалін-5-карбонітрилу і метилового ефіру 5,5-дифторпіперидин-3-
Зо карбонової кислоти гідрохлориду з використанням Способу Н. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 9,09 (д,уУ-1,8 Гц, 1Н), 9,01 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,27 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,36 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,39 (д, 4-12,5 Гу, 1Н), 3,83-3,72 (м, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 3,49-3,33 (м, 1Н), 3,20 (с, 1Н), 2,31 (дтд, 9У-31,9, 12,8, 6,4 Гц, 1Н); МС: т/2-333 МАНІ".
Літієва сіль 1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-З-карбонової кислоти. Суміш метилового ефіру 1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-З-карбонової кислоти (25 мг; 0,08 ммоль) і гідроксиду літію (7 мг; 0,30 ммоль) в ТНЕ (1,0 мл) і воді (1,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й одержану тверду речовину сушили з одержанням літієвої солі 1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5- дифторпіперидин-3-карбонової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини. МС: т/2-319 (МАНІ. (1-Метилпіперидин-4-іл)-амід 1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-карбонової кислоти. (1-метилпіперидин-4-іл)-амід 1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3- карбонової кислоти одержували з літієвої солі 1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3- карбонової кислоти і 4-аміно-1-метилпіперидину у вигляді білої твердої речовини з використанням Способу .).
Сполука 529: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 9,08 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,99 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,26 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,12 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,38 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,16 (д, 9У-13,3 Гц, 1Н), 3,77-3,40 (м, 4Н), 3,01 (с, 2Н), 2,71 (с, 2Н), 2,33 (с, 1Н), 2,15 (с, ЗН), 1,93 (т, 9-11,1 Гц, 2Н), 1,73 (д, 9-12,3 Гц, 2Н), 1,53-1,32 (м, 2Н); МС: т/2-415 (МАНІ.
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 530 ((1-метилпіперидин-4-іл)-амід 1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3- карбонової кислоти): з 5-бромхінолін-8-карбонітрилу, метилового ефіру 5,5-дифторпіперидин-3- карбонової кислоти гідрохлориду і 4-аміно-1-метилпіперидину. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5
9,08 (дд, 9У-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,56 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,28 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,04 (д, У-7,6 Гу, 1Н), 7,75 (дд, уУ-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,36 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 3,67 (с, 1Н), 3,55-3,34 (м, ЗН), 3,18-2,93 (м, 2Н),2,77-2,58 (м, 2Н), 2,37 (д, 9-12,3 Гц, 1Н), 2,30 (с, 1Н), 2,13 (с, ЗН), 1,92 (тдд, У-10,9, 5,3, 2,2
Гц, 2Н), 1,78-1,60 (м, 2Н), 1,47-1,26 (м, 2Н); МС: т/2-414 |МАНІ 7».
Сполука 531 ((1-метилпіперидин-4-ілметил)-амід 1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5,5- дифторпіперидин-3-карбонової кислоти): з 5-бромхінолін-8-карбонітрилу, метилового ефіру 5,5- дифторпіперидин-З-карбонової кислоти гідрохлориду і С-(1-метилпіперидин-4-іл)-метиламіну. "Н-ЯМР (400 МГЦ, метанол-од) 5 9,02 (дд, У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,69 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,18 (д, 98,0 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 9-86, 4,3 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 3,79-3,52 (м, 2Н), 3,26-3,07 (м, 10. 4Н), 2,88 (д, 9У-11,8 Гц, 2Н), 2,46 (с, 1Н), 2,33 (дд, 9У-13,6,6,1 Гц, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 2,07-1,91 (м, 2Н), 1,71 (дд, У-13,3, 3,2 Гц, 2Н), 1,52 (дтд, 9У-14,3, 7,6, 6,5, 4,1 Гц, 1Н), 1,29 (дкв., 9-12, 3,9 Гц, 2Н); МС: т/2-428 |МАНІ..
Сполука 532 ((1-етилпіперидин-4-іл)-амід 1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3- карбонової кислоти): з 5-бромхінолін-8-карбонітрилу, метилового ефіру 5,5-дифторпіперидин-3- карбонової кислоти гідрохлориду і 1-етилпіперидин-4-іламіну. "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 9,02 (дд, у-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,69 (дд, У-8,6,1,7 Гц, 1Н), 8,18 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,69 (дд, У-8,6, 4,3
Гц, ТН), 7,38 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 3,77-3,64 (м, 2Н), 3,60 (д, 9У-10,2 Гц, 1Н), 3,26-3,09 (м, ЗН), 2,98 (д, 9-25,7 Гц, ЗН), 2,45 (кв., 9У-7,2 Гц, ЗН), 2,39-2,17 (м, 1Н), 2,10 (дп, У-7,0, 3,5, 3,0 Гц, 2Н), 1,90 (т, 913,7 Гц, 2Н), 1,57 (дд, 9У-12,4, 8,9 Гц, 2Н), 1,12 (т, У27,2 Гц, ЗН); МС: т/2-428 МАНІ".
Сполука 537 і сполука 538 ((2-(4-метилпіперазин-1-іл)-етил|-амід цис-1-(8-ціанохіноксалін-5- іл)у-х-метилпіперидин-З-карбонової кислоти і (2-(4-метилпіперазин-1-іл)-етил|-амід транс-1-(8- ціанохіноксалін-5-ілу-х;-метилпіперидин-3-карбонової кислоти): З 8-бромхіноксалін-5- карбонітрилу, метилового ефіру 5-метилпіперидин-3-карбонової кислоти гідрохлориду і 2-(1- метилпіперидин-4-іл)-етиламіну. Ізомер 1: "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-оа) 5 8,92 (дд, 9У-19,8, 1,8
Гц, 2Н), 8,10 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,24 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,41 (ддт, 9У-12,3, 3,6, 1,7 Гц, 1Н), 4,17 (ддд, 910,4, 4,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,37 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 3,09 (дд, У-12,3, 11,3 Гц, 1Н), 2,90-2,75 (м, 1Н), 2,67 (дд, 9У-12,5, 10,9 Гц, 2Н), 2,54 (кв., У-10,2, 6,8 Гу, 8Н), 2,29 (с, ЗН), 2,13-1,98 (м, 2Н), 1,45 (кв., 9-13, 12,7 Гц, 1Н), 1,03 (д, У-6,4 Гц, ЗН); МС: т/2-422 |МаНІ". Ізомер 2: "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 9,03 (дд, уУ-224,4, 1,8 Гц, 2Н), 8,22 (д, 9-83 Гц, 1Н), 7,40 (д, 98,3 Гц, 1Н), 4,60-4,48
Зо (м, 1Н), 3,67-3,46 (м, 2Н), 3,46-3,34 (м, ЗН), 3,14 (дд, 9У-13,2, 3,3 Гц, 1Н), 2,96-2,83 (м, 1Н), 2,75 (с, 1Н), 2,49 (тд, У-6,5, 1,3 Гц, ЗН), 2,43-2,27 (м, 4Н), 2,10 (с, 5Н), 1,50 (ддд, 3-13,2, 11,3, 5,1 Гц, 1Н), 1,06 (дд, 9-10, 6,7 Гц, ЗН).
Сполука 539 ((1-метилпіперидин-4-ілметил)-амід 1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5- метилпіперидин-3-карбонової кислоти): з 8-бромхіноксалін-5-карбонітрилу, метилового ефіру 5- метилпіперидин-3-карбонової кислоти гідрохлориду і С-(1-метилпіперидин-4-іл)-метиламіну. "Н-
ЯМР (400 МГц, метанол-д»а) 5 9,06 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,98 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 8,20 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,39 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,39 (дд, 9У-13,3, 3,5 Гц, 1Н), 3,62-3,38 (м, 2Н), 3,17-3,05 (м, 2Н), 2,97-2,85 (м, 2Н), 2,85-2,71 (м, 2Н), 2,24(с, ЗН), 2,14-1,84 (м, 4Н), 1,71 (т, 3-16,2 Гц, 2Н), 1,56-1,43 (м, 2Н), 1,37-1,18 (м, 2Н), 1,08 (д, 9-6, 6 Гц, ЗН); МС: пт/2-407 (МАНІ.
Сполука 540 ((1-етилпіперидин-4-іл)-амід 1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5»-метилпіперидин-3- карбонової кислоти): з 8-бромхіноксалін-5-карбонітрилу, метилового ефіру 5-метилпіперидин-3- карбонової кислоти гідрохлориду і 1-етилпіперидин-4-іламіну. "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 9,07 (с, 2Н), 8,20 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,39 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,45 (д, 9-12,4 Гу, 1Н), 3,85 (ддд,
У-15,5, 11,4, 4,3 Гц, 1Н), 3,59-3,46 (м, 1Н), 3,13 (дд, 9-13,1, 3,2 Гц, 1Н), 3,01 (д, 9У-10,2 Гц, 1Н), 2,91 (дд, 9У-11,4, 9,68 Гц, 2Н), 2,75 (т, У-4,3 Гц, 1Н), 2,44 (кв., У-7,2 Гц, 2Н), 2,18-1,91 (м, 4Н), 1,82 (д, У9-13,0 Гц, 1Н), 1,65 (дкв., У-12,0, 3,9 Гц, 1Н), 1,57-1,39 (м, 2Н), 1,18-1,00 (м, 5Н); МС: т/2-407
ІМ-АНІ".
Сполука 541 і сполука 542 (метиламід цис-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5--метилпіперидин-3- карбонової кислоти і метиламід транс-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)у-5-метилпіперидин-3-карбонової кислоти): з 8-бромхіноксалін-о-карбонітрилу, метилового ефіру 5-метилпіперидин-З-карбонової кислоти гідрохлориду і метиламінгідрохлориду. Ізомер 1: "Н-ЯМР (4 00 МГц, ОМ50О-ав) 6 9,03 (д, 3-1,8 Гц, 1Н), 8,96 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,18 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,84 (д, 9-51 Гу, 1Н), 7,24 (д, 9-8,5
Гц, ТТН), 4,34 (д, 9-12,8 Гц, 1Н), 4,18 (д, 9-12,2 Гц, 1Н), 3,05 (т, 9У-12,0 Гу, 1Н), 2,76-2,63 (м, 2Н), 2,58 (д, У-4,6 Гц, ЗН), 1,91 (т, 9-15,5 Гц, 2Н), 1,35 (кв., У-12,1 Гу, 1Н), 1,04-0,86 (м, ЗН); МС: т/2-310 МАНІ. Ізомер 2: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 9,12-9,03 (м, 1Н), 8,99 (д, 9-1, 8 Гц, 1Н), 8,43 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 8,23 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 3,92 (дд, У-12,9, 6,4 Гу, 1Н), 3,48 (ддд, 9У-20,3, 12,5, 3,6 Гц, 2Н), 2,82-2,68 (м, 1Н), 2,64 (д, 9-44 Гц, ЗН), 2,20-1,91 (м, 2Н), 1,48 (ддд, У9-12,5, 7,7, 4,7 Гц, 1Н), 1,00 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН); МС: т/2-310 МАНІ».
Сполука 543 і сполука 544 (цис-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5-метил-М-(1-метил-З-піперидил) бо піперидин-З-карбоксамід і /транс-1-(8-ціанохіноксалін-5-іл)-5--метил-М-(1-метил-З-піперидил)-
піперидин-З-карбоксамід): з 8-бромхіноксалін-о-карбонітрилу, метилового ефіру (5- метилпіперидин-3-карбонової кислоти гідрохлориду і 1-метилпіперидин-3-іламіну. Ізомер 1: "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дбв) 5 9,04 (дд, 9У-1,8, 0,7 Гц, 1Н), 8,95 (т, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9У-8,5, 1,3
Гц, 1Н), 7,74 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 4,30 (с, 1Н), 4,19 (д, 9У-12,3 Гц, 1Н), 3,69 (с, 1Н), 3,07 (т, У-12,0 Гц, 1Н), 2,75-2,59 (м, ЗН), 2,55 (с, 2Н), 2,14 (д, У-1,5 Гц, 2Н), 1,89 (с, ЗН), 1,64 (с, ЗН), 1,43 (д, 9У-31,3 Гц, 1Н), 1,13 (д, 9У-11,1 Гц, 2Н), 0,94 (д, У-6,0 Гц, ЗН); МС: т/2-393 МАНІ т, Ізомер 2: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 9,08 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,97 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,22 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 8,08 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,11-3,99 (м, 1Н), 3,71 (д, У-9,5 Гу, 2Н), 3,57-3,44 (м, 2Н), 2,73 (с, 2Н), 2,60 (с, 1Н), 2,08 (с, АН), 1,93-1,62 (м, ЗН), 1,45 (д, У-47,0 Гу,
АН), 1,01 (д, У-6,6 Гц, ЗН); МС: т/2-393 МАНІ".
Сполука 547 і сполука 548 ((1-метилпіперидин-4-ілметил)-амід цис-5-метил-1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-карбонової кислоти і (1-метилпіперидин-4-ілметил)-амід транс-5-метил-1 (8-трифторметилхінолін-5-ілу-піперидин-З-карбонової кислоти): з 5-бром-8- трифторметилхіноліну, метилового ефіру 5,5-дифторпіперидин-З-карбонової кислоти гідрохлориду і С-(1-метилпіперидин-4-іл)у-метиламіну. Ізомер 1: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) 6 9,02 (дд, У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,65 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,07 (д, 928,1 Гц, 1Н), 7,85 (т, У-5,9 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 9У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, 98,0 Гц, 1Н), 3,21-3,05 (м, 2Н), 2,98 (гепт., 9У-6,4 Гц, 2Н), 2,79 (с, 2Н), 2,66-2,56 (м, 2Н), 2,26 (с, 1Н), 2,05-1,96 (м, 1Н), 1,64 (дт, У-22,8, 11,5 Гц, 2Н), 1,51 (т, 9У-13,0 Гц, 1Н), 1,29 (дт, У-7,7, 4,1 Гц, 1Н), 1,12 (д, 9У-6,9 Гц, 1Н), 1,10-0,98 (м, 1Н). Ізомер 2: "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 9,02 (дд, 9-42, 1,7 Гу, 1Н), 8,52 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9-8,1
Гц, 1Н), 7,90 (т, У-5,8 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 9-86, 4,1 Гц, 1Н), 7,24 (д, 928,0 Гц, 1Н), 3,45-3,32 (м, 2Н), 3,06-2,86 (м, 2Н), 2,82 (т, 9-11, 7 Гц, 2Н), 2,71 (д, 9У-11,3 Гц, 2Н), 2,41 (т, 9-11,3 Гу, 1Н), 2,12 (с,
ЗН), 1,99 (т, У-14,9 Гц, 2Н), 1,76 (тд, У-11,6, 2,5 Гц, 2Н), 1,57 (д, У-12,9 Гц, 2Н), 1,30 (дд, У-16,6, 8,1 Гц, 2Н), 1,12 (тт, У-13,0, 6,5 Гц, 2Н), 0,95 (дд, У-6,5, 3,9 Гц, ЗН); МС: т/2-449 |МАНІ".
Сполука 549 (4-метилпіперазин-1-іл)-(5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3- іл| метанон): з 5-бром-8-трифторметилхіноліну, метилового ефіру 5-метилпіперидин-3- карбонової кислоти гідрохлориду і 1-метилпіперазину. "Н-ЯМР (4 00 МГц, ОМ50О-дв) 5 9,02 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,62 (ддд, У-48,2, 8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,67 (ддд, У-8,6, 41, 1,7 Гу, 1Н), 7,23 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 3,68-3,40 (м, 4Н), 3,12-3,01 (м, 1Н), 2,85 (т, 9У-11,3 Гц, 1Н), 2,44
Зо (т, 9У-11,5 Гу, 1Н), 2,32 (д, 9У-5,3 Гц, 4Н), 2,18 (д, 9-1,7 Гц, ЗН), 2,10 (с, 1Н), 1,93 (д, 9У-13,3 Гц, 1Н), 1,56 (д, 9-13,5 Гц, 1Н), 1,23 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 0,95 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН); МС: т/2-421 МАНІ".
Приклад 135. Синтез сполуки 533 і сполуки 534 (цис-5-|(З-метил-5-(4-метилпіперазин-1- ілметил)-піперидин-1-іл|-З-трифторметилухінолін і трано-5-ІЗ-метил-5-(4-метилпіперазин-і- ілметил) -піперидин-1-іл|-З-трифторметилхінолін)
І че те А ж кожи ети зи зд СН те шо свою во виш и НН -е йо ме ТНЕ дтня ТНЕ мая те ! КЕ Я КУ я биття ще ту ше я но М сиву ще М з нта бо - й тнкоомаю А я ве | к іп ї ЖОМЕднХ (5-Метил-і-(в-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|- метанол. До розчину метилового ефіру 5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)у-піперидин-З-карбонової кислоти (200 мг; 0,57 ммоль) у безводному ТНЕ (2 мл) додавали 2М розчин борогідриду натрію (1,14 мл; 2,27 ммоль) в ТНЕ ї реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 8 годин. Додавали 1095 розчин лимонної кислоти (3 мл), одержану суміш доводили до рН»8 і екстрагували дихлорметаном. Об'єднану органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію й концентрували при зниженому тиску з одержанням (5- метил-1-(в-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|- метанолу у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 6 9,06 (дд, 9У-4,2, 1,8 Гц, 1Н), 8,50 (дд, У-8,6, 1,8 Гу, 1Н), 7,99 (ддд, 4-8,0, 4,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,49 (ддд, 9У-8,5, 4,2, 1,0 Гц, 1Н), 7,11 (т, 9-74 Гу, 1Н), 4,07-3,80 (м, 1Н), 3,73-3,61 (м, 1Н), 3,58 (ддд, У-8,4, 7,2, 3,2 Гц, 1Н), 3,39 (ддт, 9У-11,7, 3,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,28-3,05 (м, 1Н), 2,27-2,16 (м, 1Н), 2,16-2,05 (м, 1Н), 2,06-1,93 (м, 1Н), 1,38 (с, 1Н), 1,11 (д,
У-6,7 Гц, 1Н), 1,01 (д, 9-6, 6 Гц, 2Н), 0,88 (кв., У-12,2 Гц, 1Н); МС: т/2-325 МАНІ". 5-Метил-1-(в-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-З-ілметиловий ефір метансульфоновох кислоти. Суміш |5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-метанолу (175 мг; 0,54 ммоль), метансульфонілхлориду (0,05 мл; 0,70 ммоль) і етилдіїззопропіламіну (0,15 мл; 0,81 ммоль) в ТНЕ (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш безпосередньо використовували на наступній стадії без якого-небудь додаткового очищення. МС: пт/27-403 |МАНІ".
Цис-5-(З-метил-5-(4-метилпіперазин-1-ілметил)-піперидин-1-іл| -8-трифторметилхінолін |і трансо-5-|ІЗ-метил-5-(4-метилпіперазин-1-ілметил)-піперидин-1-іл|-Я-трифторметилхінолін. Суміш
Б-метил-1-(в-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-З-ілметилового ефіру метансульфонової кислоти (100 мг; 0,25 ммоль) і 1-метилпіперазину (0,31 мл; 2,48 ммоль) в ТНЕ (1 мл) і ОМ5О (1 мл) нагрівали при 8 0"С протягом ночі. Реакційну суміш очищали обернено-фазовою хроматографією (колонка ХВгідде), елююючи ацетонітрилом у воді (0,195 МНзНгоО), з одержанням цис-5-|(З-метил-5-(4-метилпіперазин-1-ілметил)-піперидин-1-іл|-8- трифторметилхіноліну і транс-5-|ІЗ-метил-5-(4-метилпіперазин-1-ілметил)-піперидин-1-іл|-8- трифторметилхіноліну у вигляді суміші 2 енантіомерів.
Ізомер 1: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 9,02 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,48 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, У-8,0 Гу, 1Н), 7,64 (дд, У-8,6, 4,1 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9-81 Гу, 1Н), 3,60-3,45 (м, 1Н), 2,49-2,33 (м, ЗН), 2,28 (кв., У-16,3, 13,4 Гц, 5Н), 2,21-2,15 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,01 (д, 9-12,3 Гц, 1Н), 1,88 (д, 9-12,8 Гц, 1Н), 0,94 (дд, У-6,6, 1,9 Гц, ЗН), 0,74 (кв., 9У-11,8, 11,3 Гц, 1н); МС: т/2-407 (МАНІ.
Ізомер 2: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 9,02 (дд, 9У-4,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,73 (дд, 9-8,6, 1,8 Гц,
Коо) 1Н), 8,05 (д, 9-8,1 Гу, 1Н), 7,63 (дд, У-8,6, 4,1 Гу, 1Н), 7,20 (д, 9-81 Гц, 1Н), 3,18 (д, 9-9,0 Гу, 1Н), 2,95 (д, 9-11, 5 Гц, 1Н), 2,73 (с, 2Н), 2,42-2,17 (м, 6Н), 2,15 (с, ЗН), 1,60 (д, 9У-13,0 Гц, 1Н), 1,40 (с, 1Н), 1,04 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН); МС: т/2-407 МАНІ".
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 535 і сполука 536 (цис-5-|З-метил-5-(4-морфолін-4-ілпіперидин-1-ілметил)- піперидин-1-іл|І---трифторметилхінолін і трано-5-ІЗ-метил-5-(4-морфолін-4-ілпіперидин-1- ілметил)-піперидин-1-іл|-Я-трифторметилхінолін): з 5-бром-8-трифторметилхіноліну, метилового ефіру 5-метилпіперидин-3-карбонової кислоти гідрохлориду і 4-піперидин-4-ілморфоліну. Ізомер 1: "Н-ЯМР (400 МГЦ, метанол-ді) 5 8,93 (дд, У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,60 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,04 (д, 8, Гц, 1Н), 7,60 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 3,70 (т, 9-4, 7 Гц, 4Н), 3,62 (д, 9У-11,5 Гу, 1Н), 3,41 (д, 9У-11,5 Гц, 1Н), 3,14 (д, 9-11, 7 Гц, 1Н), 2,94 (д, 9-11,7 Гц, 1Н), 2,57 (т, у-4,7 Гу, 4Н), 2,40 (дт, У-16,9, 111 Гц, 2Н), 2,33-2,15 (м, 4Н), 2,15-1,79 (м, 6Н), 1,60-1,40 (м, 2Н), 1,01 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН), 0,82 (кв., У-11,7 Гц, 1Н); МС: т/2-477 |МАНІ 7. Ізомер 2: "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-дя) 5 8,93 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,79 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,03 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,61 (дд, У-8,6, 4,2 Гу, 1Н), 7,23 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 3,79-3,63 (м, ЗН), 3,26 (д, 9У-12,9 Гц, 1Н), 3,10 (с, 2Н), 2,96 (д, 9У-11,7 Гц, 1Н), 2,75 (с, 2Н), 2,58 (т, 9У-4,7 Гц, ЗН), 2,41-2,11 (м, 4Н), 2,07 (т, 9У-11,5
Гц, 1ТН), 1,92 (д, 9У-10,7 Гц, 2Н), 1,72 (д, 9У-12,8 Гц, 1Н), 1,60-1,40 (м, ЗН), 1,11 (д, У-6,6 Гц, ЗН);
МС: т/2-477 |МАНІ 7».
Приклад 136. Розділення сполуки 545 і сполуки 546 ((1-метилпіперидин-4-ілметил)-амід (К)- 1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-З-карбонової кислоти їі /(1-метилпіперидин-4- ілметил)-амід (5)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5,5-дифторпіперидин-3-карбонової кислоти)
З З ; ї ї с г: ї Е о ер Зщ м ЩІ вт ють водити цих Ше ше я Ж, ме ни, й і дом,
Ї в: Кай жк ех ни ох ц А. що! ї. ря о | ї 5 4 я о, зе зи
ЄВ св ШМосдноя іже і УРУККЕ я
Зазначені в заголовку сполуки виділяли хіральною НКРХ хроматографією сполуки 531 (колонка: СНІКАСРАК 10х250 мм, АОН; СО» співрозчинник (розчинник В): метанол з 0,595 диметилетиламіну; ізократичний метод: 4 5 9о співрозчинника при 5 мл/хв.; тиск у системі: 100 бар; температура колонки: 35 С).
Ізомер 1: МС: т/2-428 МАНІ". ізомер 2: МС: т/2-428 |МАНІ".
Приклад 137. Синтез сполуки 552 (7-(З3А, 55)-З-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)- бензо(1,2,5|)гіадіазол-4-карбонітрилу гідрохлорид) ваш щейнВос ще Чя і: ой не К М й це: ше» н-к Й МОН спосо | шу се - Є в ЗедннА ВЕ й Ії. Е: рт Сповій 0 а: 7-(ЗВ8, 55)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл)-бензо(1,2,5|гіадіазол-4-карбонітрилу гідрохлорид. 7-(3В8, 55)-3-аміно-5о-метилпіперидин-1-іл)-бензо|1,2,5|гіадіазол-4-карбонітрилу гідрохлорид одержували із трет-бутилового ефіру (ЗК, 55)-1-(7-ціанобензо(|1,2,5Ігіадіазол-4-іл)-5- метилпіперидин-3-іл|-карбамінової кислоти з використанням Способу с).
Сполука 552: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 8,32 (с, 2Н), 8,16 (дд, 9У-8,3, 1,2 Гц, 1Н), 6,95 (д, 3-8,3 Гц, 1Н), 4,94 (д, 9-12,1 Гц, 1Н), 4,65 (д, 9У-11,9 Гц, 1Н), 3,13 (кв., 9У-12,6, 11,8 Гц, 1Н), 2,75 (т, 9У-12,3 Гц, 1Н), 2,16 (д, У-12,3 Гц, 1Н), 1,88 (с, 1Н), 1,33 (кв., 9У-12,0 Гц, 1Н), 0,99 (д, 9У-6,5 Гц,
ЗН); МС: т/2-354 МАНІ.
Приклад 138. Синтез сполуки 567 (М-|((ЗВ, 55)-5-метил-1-(8-метил-/1,7|нафтиридин-5-іл)- піперидин-3-іл|-сукцинамова кислота) зорю ди бут яка н Ї н Ї т і й Н Ж се ше й тд, о шо бу ше ще ки туя ї ОЕБАВОЮ Ж ТНК мн, С
Ко ЖЕ ває ня Кислі се і д й : і -Е Мои о а вт МВ
Маречня? Єпосів 37 п що кповів 2 я і
М-КЗА, 55)-5-метил-1-(8-метил-|1,7|Інафтиридин-5-іл)-піперидин-3-іл|-сукцинамова кислота.
М-КЗА, 55)-5-метил-1-(8-метил-П,7|нафтиридин-5-іл)-піперидин-3-іл|."сукцинамову кислоту одержували З (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-метил-/1,7|Інафтиридин-5-іл)-піперидин-3-іламіну
Зо дигідрохлориду і монометилсукцинату з використанням Способу 37, з наступним омиленням складного ефіру до карбонової кислоти з використанням Способу І з одержанням М- (ЗА, 55)-5- метил-і-(8-метил-/1,7|Інафтиридин-5-іл)-піперидин-3-іл|-сукцинамової кислоти з виходом 71 95 для 2 стадій.
Сполука 567: МС: т/2-357 |М'АНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 5 9,02 (дд, 9У-4,1/ 1,7
Гц, 1Н), 8,44 (дд, У-8,5, 1,8 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,90 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,80 (дд, У-8,5, 41 Гу,
1Н), 4,04-3,97 (м, 1Н), 3,42-3,37 (м, 1Н), 3,27-3,20 (м, 1Н), 2,88 (с, ЗН), 2,47-2,35 (м, 4Н), 2,35-2,25 (м, 2Н), 2,09-1,91 (м, 2Н), 1,06 (кв., У-12,1 Гц, 1Н), 0,95 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 139. Синтез сполуки 568 (1-азетидин-1-іл-2-(ЗА, 55)-5-метил-1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіно|-етанон) аз З Я ВИ їй кн - дес ши ї Заиття ни ск ту й ШИ Зах цедри
ОС Її ючи ше -
Кк ке чу Ж В чер й Мат, "ВГ дО В Кк ЕН М і мін. дим: ХО Її.
Її Бе Нобров Ре ВЕ Їх ші ЦиМОБ КО о ше ен ШО «Я вино са То М вне вк звані М
ТОЖ яку МАЯК; і АВК; й
Е ВИМ ЗБЕ пух шк: кіми; бема. ДОВГЕ ке кімн пеми. Я вер
Трет-бутиловий ефір (ЗА, 55)-5-метил-і-(8--рифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-З-іл|- карбамінової кислоти.
Суміш 5-бром-8-трифторметилхіноліну (600 мг; 2,0 ммоль), трет-бутил-М-(ЗА, 55)-5- метилпіперидин-3-іл|Ікарбамату (486 мг; 2,27 ммоль), карбонату цезію (1345 мг; 4,1 ммоль), 2- дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1-біфенілу (48 мг; 0,1 ммоль), аддукту хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1"-біфеніл)(2-(2-аміноетилфеніл)|паладіюції) З метил-трет-бутиловим ефіром (84 мг; 0,1 ммоль) і ІЇВИОН (15 мл) в 20-мл мікрохвильовій пробірці дегазували й поміщали в мікрохвильову піч при 85 "С на 8 годин. Реакційну суміш фільтрували. Фільтрат концентрували. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, елююючи етилацетатом і гексаном, з одержанням трет-бутилового ефіру (3К55)-5- метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-карбамінової кислоти (764 мг; 90 95). МС: т/2-410 (МАНІ.
Метиловий ефір (трет-бутоксикарбоніл-((ЗА, 55)-5-метил-і-(в8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-3-іл|І-аміно)-оцтової кислоти. Біс(триметилсиліл)амід літію (2,3 мл; 2,38 ммоль) додавали до розчину трет-бутилового ефіру (ЗК, 55)-5-метил-і-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-3-ілІ|І-карбамінової кислоти (7 50 мг; 1,8 ммоль) і йодиду калію (30 мг; 0,18 ммоль) в
ТНЕ (2 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв. До реакційної суміші додавали метилбромацетат (0,8 мл; 91 ммоль) Одержану суміш перемішували при 60 "С протягом 2 днів. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію й екстрагували етилацетатом.
Відділений органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили й концентрували.
Неочищену речовину очищали препаративною ВЕРХ (колонка ХВгідде Ргер С18, 10 мкм, ОВО
Зо 30х250 мм, 50-9595 АСМ у воді з 0,195 МНАОН) з одержанням метилового ефіру ітрет- бутоксикарбоніл-((ЗА, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-аміно)- оцтової кислоти (160 мг; 19 95). МС: т/2-482 МАНІ".
Трет-бутиловий ефір (2-азетидин-1-іл-2-оксоетил)-(ЗНА, 55)-5-метил-1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-карбамінової кислоти. Суміш метилового ефіру (трет- бутоксикарбоніл- ((ЗВ, 55)-5-метил-і-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-аміно)-оцтової кислоти (25 мг; 0,05 ммоль) і азетидину (0,14 мл; 2,0 ммоль) у метанолі (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Реакційну суміш концентрували досуха з одержанням неочищеного трет-бутилового ефіру (2-азетидин-1-іл-2-оксоетил)-((ЗА, 55)-5- метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-З-іл|-карбамінової кислоти (25 мг), який використовували безпосередньо для наступної реакції. МС: т/2-507 |МаАНІ». 1-Азетидин-1-іл-2-(ЗВА, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-З3-іламіно|- етанон. 1-Азетидин-і-іл-2-((ЗВ, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-З3-іламіно|- етанон одержували із трет-бутилового ефіру (2-азетидин-1-іл-2-оксоетил)-((ЗВ, 55)-5-метил-1- (в-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-карбамінової кислоти з використанням Способу 0).
Неочищену речовину очищали препаративною ВЕРХ (колонка ХВгідде Ргер С18, 10 мкм, ОВО 30х250 мм, 10-60 95 АСМ у воді з 0,1 95 МНАОН) з одержанням 1-азетидин-1-іл-2-|(ЗА, 55)-5- метил-і-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіно|-етанону (18 мг; 90 Об).
Сполука 568: МС: т/2-407 (МАНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, метанол- дя, м.ч.) 5 8,96 (дд, 9-42, 1,8
Гц, 1Н), 8,59 (дд, 9У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,06 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,63 (дд, У-8,6, 4,2 Гу, 1Н), 7,28 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 4,24 (т, 9-7,7 Гц, 2Н), 4,08 (т, 9-7,8 Гц, 2Н), 3,74-3,65 (м, 1Н), 3,62 (с,
2Н), 3,45-3,35 (м, 2Н), 2,69 (т, У-10,9 Гц, 1Н), 2,47 (т, 9-11,4 Гц, 1Н), 2,38 (кв., У-7,8 Гц, 2Н), 2,34- 2,26 (м, 1Н), 2,23-2,06 (м, 1Н), 1,15 (кв., У-11,9 Гц, 1Н), 1,06 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 569 (1-азетидин-1-іл-2-(ЗВ, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-
Б З-іламіно|-етанон): з метилового ефіру /трет-бутоксикарбоніл-((ЗА, 55)-5-метил-1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|І-аміно)з-оцтової кислоти й метиламіну. МС: т/2-381
ІМ-АНІ. "Н-ЯМР (400 МГЦ, метанол-д»я, м.ч.) 6 8,95 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,58 (дд, 9У-8,6, 1,8 Гу, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,06 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,62 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 3,72- 3,63 (м, 1Н), 3,59 (шир.с, 2Н), 3,43-3,35 (м, 1Н), 3,32-3,27 (м, 1Н),2,80 (с, ЗН), 2,67 (т, 9У-10,9 Гц, 1Н), 2,46 (т, 9У-11,4 Гу, 1Н), 2,28 (д, 9У-12,4 Гц, 1Н), 2,22-2,07 (м, 1Н), 1,13 (кв., У-11,8 Гц, 1Н), 1,05 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Сполука 570 (1-азетидин-1-іл-2-(ЗВ, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл) -піперидин-
З-іламіно|-етанон): з метилового ефіру (трет-бутоксикарбоніл-((ЗА, 55)-5-метил-1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-аміно)-оцтової кислоти й аміаку. МС: пт/2-367 |МАНІ ». "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-дя, м.ч.) 5 8,96 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 9-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,46 (с, 2Н), 8,06 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,63 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-80 Гу, 1Н), 3,78-3,56 (м, ЗН), 3,39 (дд, 9-11, 9, 4,0 Гц, 2Н), 2,69 (т, У-10,8 Гу, 1Н), 2,47 (т, 9У-11,4 Гц, 1Н), 2,30 (д, 9-12,3 Гу, 1Н), 2,22-2,10 (м, 1Н), 1,15 (кв., У-11,9 Гц, 1Н), 1,06 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 140. Синтез сполуки 571 (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-3-іламіно|- оцтова кислота) бно їз шк 3 нот М її шко анти ша пику зар Ну: ие ще МЕ, низу А мом тм; На щ і. МН я мія. темі.» З п: ше ще й й з ах е в ак к й к
Метиловий ефір (ЗК, 55)-5-метил-і-(в-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіно|- оцтової кислоти дигідрохлорид. Розчин метилового ефіру /трет-бутоксикарбоніл-((ЗА, 55)-5- метил-1-(в-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-аміно)-оцтової кислоти (18 мг; 0,04 ммоль) і 4, ОМ НОЇ у діоксані (18 6 мкл; 0,7 5 ммоль) в метанолі (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували досуха з одержанням неочищеного метилового ефіру (ЗК, 55)-5-метил-і-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіно|-оцтової
Зо кислоти дигідрохлориду (17 мг; »99 95), який використовували безпосередньо для наступної реакції. МС: т/27-382 МАНІ».
МЗА, 55)-5-метил-і-(8-трифторметилхінолін-5-іл)у-піперидин-З-іламіно| -оцтова кислота.
Розчин метилового ефіру (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3- іламіно|-оцтової кислоти дигідрохлориду (17 мг; 0,04 ммоль) і гідроксиду літію моногідрату (9,4 мг; 0,2 ммоль) в ТНЕ (1 мл) і воді (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували й потім очищали препаративною ВЕРХ (колонка
ХВгідде Ргер С18, 10 мкм, ОВО 30х250 мм, 5-60 96 АСМ у воді з 0,1 906 мурашиної кислоти) з одержанням (ЗА, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іламіно|-оцтової кислоти (11 мг; 8 0 Об).
Сполука 571: МС: т/2-368 |М'АНІ 7. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав, м.ч.) 5 9,03 (дд, 9-42, 1,7
Гц, 1Н), 8,49 (дд, 9У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,67 (дд, У-8,6, 4,1 Гц, 1Н), 7,23 (д, 3-8,0 Гу, 1Н), 3,73-3,64 (м, 1Н), 3,48-3,41 (м, 1Н), 3,34-3,30 (м, 1Н), 3,28 (д, 9-46 Гц, 2Н), 2,62 (т,
У-11,0 Гу, 1Н), 2,41 (т, 9У-11,4 Гц, 1Н), 2,20 (д, У-12,3 Гц, 1Н), 2,07-1,95 (м, 1Н), 1,09 (кв., У-12,0
Гц, 1Н), 0,96 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 141. Синтез сполуки 580 (1-КЗВ, 55)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5- трифторметилпіперидин-3-іл|-3-(3,3-дифторциклобутилметил)-сечовина)
кої І ВОМоичев і «в мМ й ТЕ чани беру я сві тяркв ки ше на щу, що . М м шт г: ве «о НІВ м спи -Ей б М Шин ГА М ї і |! 7 Спосіб 35 М 1-К(ЗВ, 55)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)-о-трифторметилпіперидин-З-іл|-3-(3,3- дифторциклобутилметил)-сечовина. Розчин 5-((ЗВ, 55)-3-аміно-5-трифторметилпіперидин-1-іл)- хінолін-8-карбонітрилу гідрохлориду (60 мг; 0,17 ммоль) і 1,1"-карбонілдіімідазолу (30 мг; 0,18 ммоль) в ОМЕ (1 мл) перемішували протягом 1 години й потім додавали С-(3,3- дифторциклобутил)-метиламіну гідрохлорид (32 мг; 0,2 0 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали препаративною ВЕРХ при наступних умовах: колонка, ХВгідде С18 ОВО Ргер-колонка, 5 мкм, 19х250 мм; рухома фаза: ацетонітрил у воді (з 10 ммоль/л МНАОН), 10-80 95 градієнт протягом 25 хв; детектор УФ 254 нм, з одержанням 1-((ЗА, 55)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5- трифторметилпіперидин-3-іл|-3-(3,3-дифторциклобутилметил)-сечовини (6,8 мг, 9 95) у вигляді білої твердої речовини.
Сполука 580: ВЕРХ: чистота «99 95, КТ-4,03 хв. МС: т/2-468,3 (МАНІ 7". "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ5О-ав, м.ч.) 5 9,06 (дд, 4-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,58 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,25 (д, уУ-8,0 Гц, 1Н), 7,71 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-8,1 Гц, 1Н), 6,13 (д, 9У-7,7 Гц, 2Н), 3,99 (с, 1Н), 3,58 (т,
У-10,3 Гц, 2Н), 3,12 (кв.т, У-13,2, 6,0 Гц, ЗН), 2,93 (т, 9-11,5 Гц, 1Н), 2,64-2,54 (м, 2Н), 2,35-2,16 (м, 4Н), 1,46 (кв., У-12,2 Гц, 1Н).
Наступні сполуки синтезували аналогічним способом.
Сполука 581 (ЗК, 55)-1-(8-ціанохінолін-5-іл)-5-трифторметилпіперидин-3-іл|-амід (ЗК, 45)- 3,4-дифторпіролідин-1-карбонової кислоти): з 5-(З3В, 55)-3-аміно-5-трифторметилпіперидин-1- іл)у-хінолін-3-карбонітрилу гідрохлориду і (ЗК, 45)-3,4-дифторпіролідину гідрохлориду. ВЕРХ: чистота «9995, КТ-3,73 хв. МС: т/2-454,5 |МаНІ 7". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 9,06 (дд, 94,2, 1,6 ГЦ, 1Н), 8,59 (дд, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,25 (д, 98,0 Гц, 1Н), 7,72 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9-8,1 Гц, 1Н), 6,39 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н), 5,40-5,18 (м, ЗН), 4,06 (с, 2Н), 3,68 (дд, 9У-12,6, 5,9
Гу, 2Н), 3,64-3,55 (м, ЗН), 3,47-3,35 (м, ЗН), 2,92 (т, 9-11,6 Гц, 2Н), 2,64 (т, 9У-11,3 Гу, 1Н), 2,20 (д,
У-12,0 Гц, 1Н), 1,63 (кв., 9У-12,4 Гц, 2Н).
Сполука 582 (1-(3,3-дифторциклобутилметил)-3-(ЗА, 55)-5-метил-1-(8- трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-сечовина): З (ЗК, 55)-5-метилч-і-(8-
Зо трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-З-іламіну гідрохлориду і С-(3,3-дифторциклобутил)- метиламіну гідрохлориду. ВЕРХ: чистота «99 95, ЕТ-4,39 хв. МС: т/2-5457,4 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 6 9,01 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,53 (дд, 9У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,66 (дд, уУ-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-81 Гу, 1Н), 6,02 (т, 9У-5,9 Гу, 1Н), 5,93 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 3,61-3,51 (м, 1Н), 3,35 (с, 1Н), 3,11 (кв.т, У-13,3, 6,1 Гц, 2Н), 2,62-2,52 (м, 2Н), 2,41 (т, 9-11,0
Гу, 2Н), 2,32-2,16 (м, ЗН), 2,02 (с, 2Н), 1,02 (кв., У-11,9 Гу, 1Н), 0,95 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Сполука 583 ((ЗА, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)-піперидин-3-іл|-амід (ЗА, 45)- 3,4-дифторпіролідин-1-карбонової кислоти): з (ЗК, 55)-5-метил-1-(8-трифторметилхінолін-5-іл)- піперидин-3-іламіну гідрохлориду і (ЗК, 45)-3,4-дифторпіролідину гідрохлориду. ВЕРХ: чистота -99 95, КТ-4,08 хв. МС: т/2-44,3,4 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.) 8 9,01 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,53 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,67 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, 9у81 Гц, 1Н), 6,23 (д, 927,5 Гц, 1Н), 5,21 (дд, 9-9, 6, 5,5 Гц, 2Н), 3,94 (с, 1Н), 3,73-3,49 (м, ЗН), 3,49-3,32 (м, 4Н), 2,48 (с, ЗН), 2,40 (т, 9-11,3 Гу, 1Н), 2,12-1,96 (м, 2Н), 1,20 (кв., 9-12! Гц, 1Н), 0,96 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 142. НЕК клітинний аналіз
В 384-ямкові культуральні планшети (Согпіпда 3707) додавали ТІ К7/МЕКЬ НЕК клітини по 5000 клітин/'ямку в ЗО мкл ОМЕМ, що не містить Феніловий червоний (дібсойж31053), ї 10 95 інактивованої ЕС5 і 2 мМ І -2-глутаміну. Клітини інкубували протягом 24 годин при 37 "С, 10 95 діоксиду вуглецю й 90 95 відносної вологості. З мкл контролів, стандартів і сполук розподіляли в ямки, інкубували протягом 30 хвилин, потім додавали З мкл ЕМ8 агоніста в 20 мМ Неревх. Після інкубації протягом 5 годин планшетам давали вистоятися при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Потім додавали 10 мкл субстрату 5іеаду-сСіюо і аналітичний планшет струшували протягом 5 хвилин при 1500 об./хв. Аналітичний планшет залишали вистоюватися протягом 30 хвилин при кімнатній температурі й потім планшет зчитували на Епмівіоп.
Результати представлені в наступній таблиці.
А: ІСво«1 мкМ;
В: ІСво: 1-10 мкМ;
С: ІСво»10 мкМ.
Таблиця 1 тав 18111111 в' 81111141 в' 41111 561111111117111111в' 61111111111111111611111171111111111111в'1 61111111 7111 в11111111Ї1111в' 81911111 81111110 111111111111А1111СС1 811111гв' 81111112 |1111111111111А1 70111122 |11111111111в'с71 71811117111111111111126111 11111111 в'1 81111121 в' 81111111111в'1 70111133 11111111111в'с721 у 70111136 11111111 в'с1 у 22117189 11111111 в'с1 01 11111г1в' ої
Таблиця 1 81111411 в' її 02719 11111111111111481 11111111 в1 22111115 1111111111111в'/с1 2а11111111111111160111111117111111111111в'с1 у 31111611 в'1 2411711111111111111611|1111111в'1 2 е511111111111117164111111111111в'1 28111 Ї11111111117166111111 11111111 АСС2С 28111116 11111111 А1СС2С 291171111111111117169111 11111111 в'с1 у 8811111111111111171761 |в 0861111Ї1111111111111717911111111111111в'/с1 у 871111111111111180111111711111111111в'с1 у 08911Ї1111111111117841111111111111111в'с1 у 2 40111111711111111111186111111711111111111с1 11111811 11181111 нти жити ни ншинши жи нин о яа1111111111111196111117111111111111с1
ОП 81111171111111111111981111111 11111111 АСС2С нини: нини чини нн ни В ТТ Я ПОЛ З ЗО нин п а ТП Ох З ХО
Таблиця 1 2 44111117111111111111лае11171111111в' нн жна а ЕЕ Я Ох З ХО 71811129 11111111 в'7121 нн я а Я ПОЛО З ЗО 11111111 11111111 в'71 11111111 1111111 в'71 11111161 11111111 в'71
Таблиця 1 11111111 11111111 в'с71 и 11111Г1111вя111 11111111 в'72ш 41111116 11111111 в'71 01111111 11111111 в'71
ОО 1111111111111в' нин ни ТЯ ПО З ЗО 22111116 1111111 в'1 2 48111Ї1111111111ля1111111в' 48111118 11111111 в'/1 70111191 11111111 в'1 50111118 |Ї1111111111111в'с21 у 00541117171111111111118911 11111111 в'с72ш1 у нини: п С: Я Ох З ЗО ни жининининнш: жи: пиши 05411119 11111111 в'с2ш1 у 59111197 Ї1111111111111в'с721 у 06011111111171Ї111111111111200111111111111111111САСС нЛИЖШЛИИИВ нн ни н":"6н;ешШІ0ЛЛТВВИЛІМХООНВВВВВВВВЕ ІННИ ШОВ ИН 21111120 11111111 в'71 6811111111111111111120711 11111111 в'с1 65111111 111111 в'1
Таблиця 1 10065112 11111111 в'с1 11066112 |Ї11111111111АССС 1116611111111171Ї11111111111112141 11111111 в'1 11066111111111171Ї111111111111121511 Ї111111111117САССС нини жжининининялнни,ининнниишшшш 1166111111111171Ї11111111111112181 ЇЇ в'с71 у 11166111111111171Ї111111111111122011Ї1111111111111в'с721 у 06811111 11111111 в'с1 40111113 |в 11169111111171Ї11111111111112241 |1111111111111в'с71 у 006911111171Ї11111111111112251 |111111111111в'с21 у 1016911111111171Ї1111111111111226 |7111111117171717АСС 06911112 |1111111111111в'с721 у 40111112 11111111 в'с1 006911111171Ї1111111111111237 | АССС 11169111111111171Ї171111111111112388 |Ї1111111111171АСС 01111111 |в
С1111111в' 61111121 |в 1С111а11|111111в'
Таблиця 1 75511112 |11111111111в'/1 80111111 111111111А11СС 80111118 |111111111171АСС 8011111111171Ї111111111111128811111111111111САССС 80111111 1111111111А11С1С нии:"6;нІШИшшЕ ж ин нин 11111128 11111111 в'72ш1 11111181 11111111 в'с721 у 7511771111111111180811 11111111 в'с72ш1 у 11811111 в'71 88111111 |в 75511192 111111111111в'с71 у 75511181 11111111 в'71ш1 у
Таблиця 1 0276117171111111111119322 |1111111111111в'с721 у 11111831 11111111111в'с21 у 88111113 |1111111111111в'с1 у 11111135 111111111111в'с21 у 11111182 11111111 в'с72ш1 у нини жининнинш ж нини лиш 108611111111171Ї1711111111111193611Ї111111111111сс72 1118611111111171Ї17111111111111938811 |Ї1111111111171САССС 28811111 11111111 в'/с1 у 00891111 1111111111171А11С1С2С шини шининининши жи пиши 11111 11111111111в'с1 у ни жинининши нин шини пиши 894111117111111111118471|111111111111в'/1 29611111111171Ї111111111111184911 11111111 АСС 96111118 11111111111АССС2С 98111119 11111111111171АССС ни жити зни: пиши 96111111111171Ї111111111111185511|Ї1111111111171АСС2С 2981111111171Ї1111111111111195611 |Ї11111111111171САСССС 00891111111Ї11111111111198571|Ї111111111117АССС 008911111171Ї171111111111117958811Ї11111111111САСССС нини жинининнн ж нини пиши я 111111711111111111966111 11111111 в'б72С у 21051118 |11111111111111в'с21 у нн У СЯ Ох З ЗО нн У Я Ох З ЗО пи Го ПО У ТЯ ПО З ЗО
Таблиця 1 01061113 |111111111111в'с721 у нн 77: Я ПО З ЗО нншЕснннн шишш шишишии пиши: тили 00105 111711111111111880111111111111111в'б72С 00106711 1111111111в'сСс21 у 0001067777771117Ї1711111111111882111|111111111111в'72С у нн ох Я ПО З ЗО нн я о я ПО З ЗО нн ЕХ: Я ПО х ЗО нин ПТ: ТЯ ПО х ЗО 00106777711117Ї111111111111987111111111111111в'721 у 711111171111111888111 11111111 в'с1щ1 у нн Гн п: З Я ПО х ЗО 71118011 111111111в'с72ш1 у 407 11171111111111189511111111111111в'б72С у 711111171111111111189411 11111111 в'с1 нн г з З Я ПОЛО З ЗО 210811111711111111118971111111111111111в'с721 у 10611111 11111 в'с1 71111714 11111111 в'1 71111715 11111111 в'1 ни г я Пт ТЯ ПО З ЗО 71111111 4081117 11111111 в'71 и 111111в' тя 11111в'71 40111111171111111111111424 |в тля |11111в'
Таблиця 1 то 432 А-- - -- я- 1 48311111 А ни А 1 48411111 А ни А ниинн"нкВІЖИНШККККККККИНШНШВХІИНННННННННИ ни ел -- ( « Ж- х'(5-52 - 2 Ж - Ж (- - - - - 25 - - - ие 4 - 11117111 я381 |! в'1 ни
А
11111 1111111111А11
А а 11711111 |111111111111А1ССС2С
А нин Е я ПЕ Я ОО ОО
А
00414111 |7111111111117171АСССИС2С -- 4 - - - - жт2тЛЬЩ4' -- Є- хх Е 2 - --жх525- - - 6 - Х Б -яя -- - - - - нн с ЕТ Я Ох З ЗО
А нти шишше с: шишиии пили тил 454 А-- 5 2 -2В-- - 6111 111111111с нн пи ЕЕ: Я ПОЛО с 114 нн нн НН ЛЯ 111141 Є нин и ЕТ: ПО ПО о 00891111111171Ї111111111111171462 | АССС 120111171111111111111464 | А11СС1С1С 10114111 46в6 |в нн -- (- ' -зююя - : --- - «5 - - - - - -- - - --- --- 00114111 11111 в'1
А
57111114 | А1С1С1 -- ( 6 Я 2 6 - 2 - - - --- 25 -Я - нини сни ниннишишшшшшшш 8011111111Ї1111111111114611|1111111111АССС 18211148 | 77771717 АС1С1С 11112411 4801117 11111111 в'/с1 18211141 11111111 в'1 11112411 4881 |в ннннЕсСТТЬСВЬНИШИИ ШИНИ НИОООТВВВОВООВ ООН 123
Таблиця 1 в олу А -- - Я -ЯЯ ьь З-З КЄЗ« Є - - - ях А -- -6 -юк5 5 -Н -- - - - - -- -- - Я -юйх н - Є - - - ш - Є Є Є - - с - -яю5 2 - - - - Я -- - - - -- 125 А-ЛЯ -к5:885 2 Ж - -- - - - - -- ---- 22 я 111г111А ----- з 124 195 А --ЯЯЯ Є 2 - - - - сот - и - ч1-.-- - 865'--з(--4- А -- - - - ж ее Ол О ОС Лл о о ооо -- Я 55тА--
А-ЛЯ Я ЄЯ Я Ол о ОО О 5 о ооо - - А- -- Ж-ио85 - р - - - - - --ь - я -ььь - - я - - -- -ЯЯ - - 85 |і 85 КГК А ---5--- з 101498911111111111в'1 -----5--- 27 А-- Я 5 О ЗЛ (ПОВ -----5-- 27 БИ 11г1с --8--- зо 129 -- »-62- -2жх 5 95 |". . . ЛА о 5оЗ -- Я - - «5 - -- /3' 33333 5: 56065... А 7-52 2 -- -Ч-Я -жо («22 | о (ПРОВ ----- з 0507 11111111А ----- ----- -- - Є Є ью« - л 5 Ь и і 5-3: 6.1... зо А-- Я- З - 452 (2 -- - - - А -- л - - я -- -- в -- ма 111111в' -- 2 -- - пІИЕ НИ -- 5 6 5 6 (5 - - - з 5202022 6-22 в А 6 А -- - - -с | Я- - - - - «З - - - - - - -- -- - - - яия2 - з Є 2 - - - 25 - - - - - -- -- ( 5 - - - -л : 5 - Я -Я - 25 --- - - -- - Я - - - я 55 . гл о 0 О5 5 ОО о о о о о о - - -- 126 А-- - ж52 - - - - - - - - - - - - 5 -- бе --Л -ял 5 с35 - - Й -- - 1. --- - - Я - -52 / /Ки«М/ /(/ - в-- -- -я5л ' ' - 2 - -- - ш - ль -- - - А- 57 -- 2 - - 2-е Є - 2 - -- -4 - - р -ю - н нй- ва -- Я - - «Жж« Я Л о 0 О Л6 ооо о оо - в-- - Я Є - 2526865 5 . « Х|«З о ЛО ЛВ - - А-
А-- ї 5202020
А-- 5 » Б: їз А 135 00588311 АСССС 583 в -- -Х - -6525 ш - яЖ ж- - -- « -- 5 2 - -- - - -- в' 135 -- - Я 2252 65 . «Б «З ЛЗ ЛВ 536 А ---- - сі -- 4 Я е7 ." «"« - - 44. ( А о ---- - сі А-- --ЯЯЯ 25 « - «- -- - 4 2 2 ( 5 « : ( ( « ---- - сі 05011171 111111А їз о Б111111111в'
Таблиця 1 10118415 |в нн З Я Ох З ЗО 111011841171111111111159111 11111111 вс1 57111151 нн линии нини нннн:ніИИЕССЗИИ,ьИІШІШШИНИи зни пиши 1221 |71111111111115561111111|111111111111в'б721С у нини сСІОЧШЙИНИННШи ж линии нишиш ннннн;нктСТТНННШНШИи пиши: пиши
СТЬ ж нини: пиши 111112411171711111111111566111Ї11111111111в'с72С у 11112411 566111 11111111 в'б72С у 11115111 11111 в'1 57111155 |1111111111111в'/с1 у 40111115 1111111111111вс1 нн" С: т НЯ ПО З ЗО 11111511 1111111 в'1 нини ж зни: пиши 11111151 11111111 в'с71ш1 нини: и С: ТЯ ПО о
Приклад 77. Фармацевтичні препарати (А) Ін'єкційні флакони. Розчин 100 г активного інгредієнта відповідно до винаходу й 5 г динатрію гідрофосфату в З л бідистильованої води доводили до рН 6,5 з використанням 2М хлористоводневої кислоти, стерильно фільтрували, переносили в ін'єкційні флакони, ліофілізували в стерильних умовах і герметично закривали в стерильних умовах. Кожний ін'єкційний флакон містив 5 мг активного інгредієнта. (В) Супозиторії. Суміш 20 г активного інгредієнта відповідно до винаходу розплавляли з 100 г соєвого лецитину й 1400 г масла какао, заливали у форми й давали остудитися. Кожний супозиторій містив 20 мг активного інгредієнта.
(С) Розчин. Розчин одержували з 1 г активного інгредієнта відповідно до винаходу, 9,38 г
МманегРоО».-2НгО, 28,48 г Маг"НРО-12НоО і 0,1 г бензалконю хлориду в 940 мл бідистильованої води. рН доводили до 6,8 і розчин одержували в об'ємі 1 л і стерилізували шляхом опромінення.
Цей розчин можна використовувати у формі очних крапель. (р) Мазь. 500 мг активного інгредієнта відповідно до винаходу змішували з 99,5 г вазеліну в асептичних умовах. (Е) Таблетки. Суміш 1 кг активного інгредієнта відповідно до винаходу, 4 кг лактози, 1,2 кг картопляного крохмалю, 0,2 кг тальку й 0,1 кг стеарату магнію пресували з одержанням таблеток звичайним способом так, щоб кожна таблетка містила 10 мг активного інгредієнта. (ЕР) Таблетки з покриттям. Таблетки пресували аналогічно Прикладу Е і потім наносили покриття звичайним способом, використовуючи покриття із сахарози, картопляного крохмалю, тальку, трагаканту й барвника. (С) Капсули. 2 кг активного інгредієнта відповідно до винаходу вводили у тверді желатинові капсули звичайним способом так, щоб кожна капсула містила 20 мг активного інгредієнта. (Н) Ампули. Розчин 1 кг активного інгредієнта відповідно до винаходу в 60 л бідистильованої води стерильно фільтрували, переносили в ампули, ліофілізували в стерильних умовах і герметично закривали в стерильних умовах. Кожна ампула містила 10 мг активного інгредієнта. (І) Інгаляційний спрей. 14 г активного інгредієнта відповідно до винаходу розчиняли в 10 л ізотонічного розчину Мас! і розчин переносили в комерційно доступні контейнери для розпилення з насосним механізмом. Розчин можна розпиляти в порожнині рота або носа. Одне впорскування (близько 0,1 мл) відповідає дозі близько 0,14 мг.
Хоча в даній заявці описаний ряд варіантів здійснення даного винаходу, очевидно, що базові приклади можуть бути змінені з одержанням інших варіантів здійснення, які використовують сполуки й способи за даним винаходом. Тому повинно бути зрозуміло, що обсяг даного винаходу має визначатися прикладеною формулою винаходу, а не конкретними варіантами здійснення, які були представлені як приклад.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    Зо 1. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з:
    71 Е су Мн, Е М : М д цис-рацемічний
    72 Е Е Мн, Е М Ух роя М
    М . цис-ізомер 1 73 Е Е Мн, Е М Ух ло М
    М . цис-ізомер 2
  2. 2. Сполука за п. 1, де сполука являє собою сполуку Мо 71.
  3. 3. Сполука за п. 1, де сполука являє собою сполуку Мо 72.
  4. 4. Сполука за п. 1, де сполука являє собою сполуку Мо 73.
  5. 5. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку за будь-яким із пп. 1-4 і фармацевтично прийнятний ад'ювант, носій або наповнювач.
  6. 6. Спосіб лікування ТІ К7/8-опосередкованого розладу у пацієнта, що потребує цього, який включає стадію введення зазначеному пацієнту сполуки за будь-яким із пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятної солі.
  7. 7. Спосіб за п. б, де розлад вибраний з ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, остеоартриту, системного червоного вовчака, вовчакового нефриту, анкілозивного спондиліту, остеопорозу, системного склерозу, розсіяного склерозу, псоріазу, діабету І типу, діабету ІЇ типу, запального захворювання кишечнику (хвороба Крона й виразковий коліт), гіперімуноглобулінемії Ор і синдрому періодичної пропасниці, кріопіринасоційованих періодичних синдромів, синдрому Шніцлера, системного ювенільного ідіопатичного артриту, хвороби Стілла, що розвинулась у дорослих, подагри, псевдоподагри, синдрому БАРНО, хвороби Кастлемана, сепсису, інсульту, атеросклерозу, глютенової хвороби, ОІКА (дефіцит антагоніста І/-1 рецептора), хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і раку.
UAA201807881A 2015-12-17 2016-12-16 Поліциклічні антагоністи tlr7/8 і їх застосування в лікуванні імунних розладів UA124802C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562268765P 2015-12-17 2015-12-17
US201662353603P 2016-06-23 2016-06-23
PCT/US2016/067112 WO2017106607A1 (en) 2015-12-17 2016-12-16 Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124802C2 true UA124802C2 (uk) 2021-11-24

Family

ID=58191545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201807881A UA124802C2 (uk) 2015-12-17 2016-12-16 Поліциклічні антагоністи tlr7/8 і їх застосування в лікуванні імунних розладів

Country Status (21)

Country Link
US (6) US10399957B2 (uk)
EP (3) EP3390389B1 (uk)
JP (3) JP6882299B2 (uk)
KR (1) KR20180094939A (uk)
CN (2) CN113603675A (uk)
AU (3) AU2016371014B2 (uk)
CA (1) CA3005766A1 (uk)
CL (1) CL2018001624A1 (uk)
DK (1) DK3889145T3 (uk)
ES (1) ES2883285T3 (uk)
IL (4) IL259751B (uk)
LT (1) LT3889145T (uk)
MX (2) MX2021006804A (uk)
MY (1) MY196319A (uk)
NZ (1) NZ742476A (uk)
PH (1) PH12018501068A1 (uk)
SG (2) SG11201804170RA (uk)
TW (3) TWI804003B (uk)
UA (1) UA124802C2 (uk)
WO (1) WO2017106607A1 (uk)
ZA (1) ZA201803367B (uk)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113603675A (zh) 2015-12-17 2021-11-05 默克专利有限公司 多环tlr7/8拮抗剂及其在治疗免疫失调中的用途
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
HRP20221279T1 (hr) 2016-07-14 2022-12-23 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Modulatori somatostatina i njihove uporabe
JP7125385B2 (ja) * 2016-08-08 2022-08-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｔｌｒ７／８アンタゴニストおよびそれらの使用
IL265921B1 (en) 2016-10-14 2024-01-01 Prec Biosciences Inc Transgenic meganonucleases specific for recognition sequences in the hepatitis B virus genome
WO2018089695A1 (en) * 2016-11-11 2018-05-17 Dynavax Technologies Corporation Toll-like receptor antagonist compounds and methods of use
EP4248968A3 (en) 2017-07-18 2023-12-06 Merck Patent GmbH Tlr7/8 antagonists and uses thereof
WO2019089648A1 (en) * 2017-10-30 2019-05-09 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Toll-like receptor 8 (tlr8)-specific antagonists and methods of making and uses thereof
SG11202005547YA (en) * 2017-12-19 2020-07-29 Merck Patent Gmbh Tlr7/8 antagonists and uses thereof
AU2018392212B9 (en) 2017-12-20 2021-03-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
US10966999B2 (en) 2017-12-20 2021-04-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019155042A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel sulfone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
EP3759109B1 (en) 2018-02-26 2023-08-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
WO2019193543A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
MA52747A (fr) * 2018-06-05 2021-04-14 Hoffmann La Roche Composés tétrahydro-1h-pyrazino[2,1-ajisoindolylquinoline pour le traitement d'une maladie auto-immune
WO2019238616A1 (en) 2018-06-12 2019-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel heteroaryl heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease
WO2019238629A1 (en) * 2018-06-13 2019-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinyl heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease
LT3814348T (lt) 2018-06-27 2023-10-10 Bristol-Myers Squibb Company Pakeistieji naftiridinono junginiai, naudotini kaip t ląstelių aktyvatoriai
EA202190137A1 (ru) 2018-06-27 2021-05-17 Бристол-Маерс Сквибб Компани Нафтиридиноновые соединения для применения в качестве активаторов t-клеток
AU2019297362B2 (en) * 2018-07-06 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
CA3106470A1 (en) * 2018-07-17 2020-01-23 Nippon Chemiphar Co., Ltd. T-type calcium channel blocker
CN112584903A (zh) 2018-07-23 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于自身免疫性疾病治疗的新型哌嗪化合物
BR112021001618A2 (pt) * 2018-07-31 2021-04-27 Merck Patent Gmbh antagonistas tlr7/8 e usos dos mesmos
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
WO2020043271A1 (en) 2018-08-28 2020-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrrolidinyl amide compounds for the treatment of autoimmune disease
CN112638908A (zh) 2018-09-04 2021-04-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的苯并噻唑类化合物
JP2022502353A (ja) * 2018-09-06 2022-01-11 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 自己免疫疾患の処置のための新規の環状アミジン化合物
EP3847173B1 (en) * 2018-09-06 2023-04-12 F. Hoffmann-La Roche AG Novel pyrazolopyridine compounds for the treatment of autoimmune disease
JP2022501326A (ja) * 2018-09-07 2022-01-06 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 自己免疫疾患の治療のための新規ピロリジンアミン化合物
WO2020052738A1 (en) * 2018-09-11 2020-03-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyridine amine compounds for the treatment of autoimmune disease
EP3623369B1 (en) 2018-09-12 2023-10-25 F. Hoffmann-La Roche AG Novel morpholinyl amine compounds for the treatment of autoimmune disease
US20210395239A1 (en) * 2018-09-27 2021-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease
CN109516925B (zh) * 2018-10-31 2021-07-16 陕西慧康生物科技有限责任公司 一种谷氨酸-1-甲酯-5-叔丁酯的合成方法
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
CA3117556A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
JP2022506790A (ja) * 2018-11-09 2022-01-17 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 全身性エリテマトーデスを処置するためのＴＬＲ７～９アンタゴニストとしての、５－［６－［［３－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル誘導体及び類似化合物
CN109369571A (zh) * 2018-12-04 2019-02-22 无锡市赛乐新材料科技有限公司 一种含氟取代的7-溴-4-醛基苯并噻二唑及其合成方法
US10689360B1 (en) 2019-01-30 2020-06-23 Insilico Medicine Ip Limited TLR inhibitors
US11807622B2 (en) 2019-01-30 2023-11-07 Insilico Medicine Ip Limited TLR 9 inhibitors
US11008303B2 (en) 2019-01-30 2021-05-18 Insilico Medicine Ip Limited TLR 9 inhibitors
JP7350872B2 (ja) 2019-03-07 2023-09-26 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ
CN113543851A (zh) 2019-03-07 2021-10-22 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
WO2020203609A1 (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 日本ケミファ株式会社 掻痒を治療するためのｔ型カルシウムチャネル阻害剤の使用
JP2022081710A (ja) * 2019-03-29 2022-06-01 ユーティアイ リミテッド パートナーシップ 関節リウマチを治療するためのｔ型カルシウムチャネル阻害剤の使用
MA55594A (fr) * 2019-04-09 2022-02-16 Hoffmann La Roche Composés hexahydro-1h-pyrazino[1,2-a]pyrazine pour le traitement d'une maladie auto-immune
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
CN112094224B (zh) * 2019-06-18 2022-08-26 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种带保护基的3-取代-5-氨基哌啶的制备方法
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN112430208A (zh) * 2019-08-26 2021-03-02 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种pf-06651600中间体的制备方法
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
JP2022546863A (ja) * 2019-09-10 2022-11-09 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患の処置のための新規キノリン化合物
WO2021052892A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidinyl amine compounds for the treatment of autoimmune disease
CN114555799A (zh) 2019-09-30 2022-05-27 吉利德科学公司 Hbv疫苗和治疗hbv的方法
KR20220087497A (ko) 2019-10-18 2022-06-24 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 병원성 혈관을 표적화하기 위한 화합물 및 방법
CN114599652A (zh) * 2019-10-31 2022-06-07 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的氢吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂䓬化合物
JP2023500733A (ja) * 2019-11-12 2023-01-10 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患の処置のためのヒドロピラジノ［１，２－ｂ］イソキノリン化合物
EP4061821A1 (en) * 2019-11-20 2022-09-28 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro(isobenzofuranazetidine) compounds for the treatment of autoimmune disease
CA3156457A1 (en) * 2019-11-26 2021-06-03 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,8-NAPHTYRIDIN-2-ONE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF AN AUTOIMMUNE DISEASE
CN114761406B (zh) * 2019-12-03 2024-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的氢吡啶并[1,2-a]吡嗪化合物
EP4069729A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Precision BioSciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
US20230110397A1 (en) 2019-12-18 2023-04-13 Intervet Inc. Anthelmintic compounds comprising azaindoles structure
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
EP4121437A1 (en) 2020-03-20 2023-01-25 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
WO2021231941A1 (en) * 2020-05-14 2021-11-18 Merck Healthcare Kgaa Tlr7/8 antagonists for the treatment of coronavirus infections
WO2022020114A2 (en) 2020-07-10 2022-01-27 Ting Therapeutics Llc Methods for the prevention and treatment of hearing loss
TW202214632A (zh) * 2020-07-27 2022-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 吲哚稠環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
TW202214659A (zh) * 2020-08-03 2022-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠三環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN114057754B (zh) * 2020-08-07 2023-05-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 含氮桥环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2023540137A (ja) 2020-09-09 2023-09-21 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． ソマトスタチン調節因子の製剤
WO2022067462A1 (en) * 2020-09-29 2022-04-07 Beigene (Beijing) Co., Ltd. Process for preparing inhibitors of kras g12c
EP4253387A1 (en) 2020-11-26 2023-10-04 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Fused tricyclic compound, preparation method therefor and application thereof in medicine
WO2022194237A1 (zh) * 2021-03-18 2022-09-22 成都百裕制药股份有限公司 喹啉衍生物及其在制备自身免疫药物上的应用
US11661431B2 (en) 2021-04-16 2023-05-30 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds
WO2022241134A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
CN117377671A (zh) 2021-06-23 2024-01-09 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN115160296A (zh) * 2022-08-08 2022-10-11 西安市第五医院 一种n-取代喹啉-4-胺类化合物及其制备、药物组合物和应用
CN115650881A (zh) * 2022-09-06 2023-01-31 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种利用微反应器合成喹诺酮类化合物中间体的工艺方法

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1020252A (en) * 1911-04-26 1912-03-12 Arthur H Bell Brooder.
US1016829A (en) * 1911-05-19 1912-02-06 Abraham Hurwitz Device for setting pallet-jewels.
US1227293A (en) * 1914-04-10 1917-05-22 Charles H Morison Safety-catch for cuff-buttons.
US1271680A (en) * 1918-01-15 1918-07-09 Emanuel W Dunn Heater.
US1367747A (en) * 1919-05-07 1921-02-08 George B Keplinger Bath-brush
DE812911C (de) 1945-03-12 1951-09-06 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Derivaten des Piperidins
CH578535A5 (en) 1973-05-11 1976-08-13 Ciba Geigy Ag Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props
US4933447A (en) * 1987-09-24 1990-06-12 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
FR2798656B1 (fr) 1999-09-17 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
MXPA04004443A (es) 2001-11-14 2004-08-11 Merck Patent Gmbh Derivados de pirazol.
GB0206033D0 (en) 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
WO2003105850A1 (en) 2002-06-18 2003-12-24 Abbott Laboratories 2-aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
MXPA05001631A (es) 2002-08-12 2005-08-19 Takeda Pharmaceutical Derivado de benceno fusionado y su uso.
WO2004043929A1 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Pfizer Products Inc. Quinoline derivatives
GB0227240D0 (en) 2002-11-21 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0229281D0 (en) * 2002-12-16 2003-01-22 Novartis Ag Organic compounds
US20050124625A1 (en) * 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
EP1726584A4 (en) 2004-03-15 2009-05-13 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 2-AMINOCHINAZOLINDERIVAT
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
US20070004679A1 (en) 2004-05-17 2007-01-04 Nathalie Schlienger Androgen receptor modulators and methods of treating disease using the same
CA2566942A1 (en) 2004-05-17 2005-12-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Androgen receptor modulators and method of treating disease using the same
EP1772454A4 (en) * 2004-07-23 2009-02-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp NITROGENIC CONDENSED BICYCLIC COMPOUND
CN101023083A (zh) * 2004-07-23 2007-08-22 田边制药株式会社 含氮的稠合双环化合物
US20090264415A2 (en) * 2004-12-30 2009-10-22 Steven De Jonghe Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for medical treatment
GB0510810D0 (en) 2005-05-26 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0526042D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
EP1987827A1 (en) 2006-02-20 2008-11-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel pharmaceutical
JP5227321B2 (ja) * 2006-08-23 2013-07-03 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド Ｍｔｏｒ阻害剤としての２−メチルモルホリンピリド−、ピラゾ−及びピリミド−ピリミジン誘導体
EP1903038A1 (de) * 2006-09-07 2008-03-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft N-(1-Hetaryl-piperidin-4-yl)-(het)arylamide als EP2-Rezeptor Modulatoren
WO2008037681A1 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Glaxo Group Limited 5-{2-[4-(2-methyl-5-quinolinyl)-l-piperidinyl] ethyl} quinolinone derivatives as 5ht1a receptor modulators for treating sexual dysfunction, cognition impairement, psychotic disorders, anxiety, depression, etc.
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
ES2485492T3 (es) 2007-06-05 2014-08-13 Sanofi Derivados de di(hetero)arilciclohexano, su preparación, su uso y composiciones farmacéuticas que los comprenden
EP2296472A4 (en) 2008-05-12 2011-06-08 Amnestix Inc COMPOUNDS FOR RHO KINASE INHIBITION AND FOR LEARNING AND REMINDERING IMPROVEMENT
CA2728559A1 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Exelixis Inc. Cdk modulators
EP2342190A1 (en) 2008-09-02 2011-07-13 Novartis AG Bicyclic kinase inhibitors
CN102216299B (zh) * 2008-12-01 2015-02-11 默克专利有限公司 作为自体毒素抑制剂的2,5-二氨基取代的吡啶并[4,3-d]嘧啶化合物
MX2011008500A (es) 2009-02-11 2011-09-26 Univ California Moduladores del receptor tipo toll y tratamiento de enfermedades.
EP2401275B1 (en) * 2009-02-24 2013-07-24 Respiratorius AB Naphthyridine derivatives having bronchodilating activity
AU2010273253B2 (en) 2009-07-16 2015-03-12 Mallinckrodt Llc (+) - morphinans as antagonists of Toll-like receptor 9 and therapeutic uses thereof
US20120214803A1 (en) * 2011-02-18 2012-08-23 Vifor (International) Ag Novel Sulfonaminoquinoline Hepcidin Antagonists
WO2013060881A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg Pyridopyrimidines and their therapeutic use
WO2014086453A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Merck Patent Gmbh Azaheterobicyclic compounds
HUE040645T2 (hu) 2013-06-26 2019-03-28 Abbvie Inc BTK-inhibitor primer karboxamidok
TWI529171B (zh) * 2013-07-29 2016-04-11 赫孚孟拉羅股份公司 １，７－萘啶衍生物
HUE043465T2 (hu) 2013-08-23 2019-08-28 Neupharma Inc Kémiai anyagok, készítmények és módszerek
WO2015057659A1 (en) * 2013-10-14 2015-04-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
EP3057948B1 (en) * 2013-10-14 2018-03-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline derivatives
CN104557913B (zh) 2013-10-28 2017-02-08 上海汇伦生命科技有限公司 吡啶并嘧啶类化合物，其制备方法和用途
CA2933466A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives as tlr inhibitors
CA2933767C (en) 2013-12-17 2018-11-06 Pfizer Inc. Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
CN106536523A (zh) 2014-02-05 2017-03-22 斯特里奥肯公司 西他列汀的权宜合成
RU2695815C9 (ru) 2014-03-24 2019-10-28 Гуандун Чжуншэн Фармасьютикал Ко., Лтд Хинолиновые производные в качестве ингибиторов smo
CN104945377A (zh) 2014-03-24 2015-09-30 南京明德新药研发股份有限公司 作为smo抑制剂的喹啉衍生物
AR100137A1 (es) 2014-04-22 2016-09-14 Hoffmann La Roche Compuestos 4-amino-imidazoquinolina
GB201411236D0 (en) 2014-06-25 2014-08-06 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JP6701214B2 (ja) 2014-11-03 2020-05-27 イオメット ファーマ リミテッド 医薬化合物
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
WO2016087593A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Syngenta Participations Ag Novel fungicidal quinolinylamidines
MA41169A (fr) 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité
CN108290855A (zh) 2015-07-01 2018-07-17 西北大学 被取代的喹唑啉化合物及其调节葡糖脑苷脂酶活性的用途
WO2017031427A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 3-V Biosciences, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING mTOR
CN113603675A (zh) 2015-12-17 2021-11-05 默克专利有限公司 多环tlr7/8拮抗剂及其在治疗免疫失调中的用途
JP7125385B2 (ja) 2016-08-08 2022-08-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｔｌｒ７／８アンタゴニストおよびそれらの使用
EP4248968A3 (en) 2017-07-18 2023-12-06 Merck Patent GmbH Tlr7/8 antagonists and uses thereof
SG11202005547YA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Merck Patent Gmbh Tlr7/8 antagonists and uses thereof
BR112021001618A2 (pt) * 2018-07-31 2021-04-27 Merck Patent Gmbh antagonistas tlr7/8 e usos dos mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
ES2883285T3 (es) 2021-12-07
AU2023285714A1 (en) 2024-01-18
KR20180094939A (ko) 2018-08-24
JP6882299B2 (ja) 2021-06-02
ZA201803367B (en) 2021-08-25
US10947213B1 (en) 2021-03-16
EP3390389A1 (en) 2018-10-24
US20210115013A1 (en) 2021-04-22
EP3889146A1 (en) 2021-10-06
MX2021006804A (es) 2023-01-13
IL279752A (en) 2021-01-31
US20190330183A1 (en) 2019-10-31
US10544122B2 (en) 2020-01-28
CL2018001624A1 (es) 2018-09-21
IL279751A (en) 2021-01-31
TWI804003B (zh) 2023-06-01
WO2017106607A1 (en) 2017-06-22
NZ742476A (en) 2022-09-30
EP3390389B1 (en) 2021-05-19
IL259751A (en) 2018-07-31
JP2021098703A (ja) 2021-07-01
JP7317878B2 (ja) 2023-07-31
IL279752B2 (en) 2023-04-01
PH12018501068A1 (en) 2019-01-21
IL279752B (en) 2022-12-01
RU2018123698A3 (uk) 2020-04-02
MX2018006637A (es) 2018-08-01
TW202332674A (zh) 2023-08-16
LT3889145T (lt) 2024-04-10
TWI736566B (zh) 2021-08-21
IL259751B (en) 2021-06-30
US10399957B2 (en) 2019-09-03
AU2016371014B2 (en) 2021-07-01
TW202229253A (zh) 2022-08-01
CN113603675A (zh) 2021-11-05
US20170174653A1 (en) 2017-06-22
US20200095222A1 (en) 2020-03-26
RU2018123698A (ru) 2020-01-17
BR112018011556A2 (pt) 2018-11-27
EP3889145B1 (en) 2024-02-21
EP3889145A1 (en) 2021-10-06
MY196319A (en) 2023-03-24
AU2021218041A1 (en) 2021-10-07
US10696649B2 (en) 2020-06-30
IL279751B (en) 2021-06-30
JP2023126574A (ja) 2023-09-07
DK3889145T3 (da) 2024-03-18
SG11201804170RA (en) 2018-06-28
US11629134B2 (en) 2023-04-18
CN108699032B (zh) 2022-07-22
US20230303514A1 (en) 2023-09-28
CN108699032A (zh) 2018-10-23
CA3005766A1 (en) 2017-06-22
TW201730175A (zh) 2017-09-01
AU2016371014A1 (en) 2018-05-31
AU2021218041B2 (en) 2023-10-05
JP2018537501A (ja) 2018-12-20
SG10202001146PA (en) 2020-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124802C2 (uk) Поліциклічні антагоністи tlr7/8 і їх застосування в лікуванні імунних розладів
AU2017311047B2 (en) TLR7/8 antagonists and uses thereof
JP6577479B2 (ja) Ｎａｖ チャンネル阻害剤としてのヘテロ環化合物及びその使用
UA120382C2 (uk) 1,3-тіазол-2-ілзаміщені бензаміди
CA3070171A1 (en) Tlr7/8 antagonists and uses thereof
NZ732538A (en) Macrocyclic compounds as irak1/4 inhibitors and uses thereof
UA124244C2 (uk) Ароматичні аміди карбонових кислот як антагоністи рецепторів брадикініну b1
CA3159172A1 (en) Masp-2 inhibitors and methods of use
WO2017045751A1 (en) Compounds as asic inhibitors and uses thereof
RU2783748C2 (ru) Полициклические антагонисты tlr7/8 и их применение в лечении иммунных расстройств
BR122021006373B1 (pt) Antagonistas de tlr7/8 policíclicos, seus usos, e composição farmacêutica