JP2022506790A - 全身性エリテマトーデスを処置するためのＴＬＲ７～９アンタゴニストとしての、５－［６－［［３－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル誘導体及び類似化合物 - Google Patents

全身性エリテマトーデスを処置するためのＴＬＲ７～９アンタゴニストとしての、５－［６－［［３－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル誘導体及び類似化合物 Download PDF

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Abstract

JPEG2022506790000093.jpg89165本発明は、例えば、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎などの自己免疫疾患の処置又は予防のためのＴＬＲ７、ＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９アンタゴニストとしての使用のための、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン又はシアノであり；Ｒ５は、ハロゲンであり；Ｒ２は、非置換であるか又はＣ１～６アルキル若しくはハロＣ１～６アルキルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル；非置換であるか又はＣ１～６アルキルで１回若しくは２回置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル；又は５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリルであり；Ｒ３は、Ｃ１～６アルキルであり；Ｌは、アゼチジニル又はピペリジニルである；化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置に有用なＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニストに関する。
自己免疫性結合組疾患（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＴＤ）としては、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊoｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ｍｉｘｅｄ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｅａｓｅ：ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ／ｐｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｓ：ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＲＡ）、及び全身性硬化症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＳＳｃ）などのプロトタイプの自己免疫症候群が挙げられる。ＲＡを除いて、患者が利用可能である実際に効果的で安全な治療法はない。ＳＬＥは、１００，０００人あたり２０～１５０人の有病率を有するプロトタイプのＣＴＤであり、皮膚及び関節で一般的に観察される症状から腎不全、肺不全、心不全に至るまで、さまざまな臓器において広範な炎症や組織損傷を引き起こす。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬又は免疫抑制薬で処置されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか効果がなく、望ましくない毒性及び副作用を伴う。ベリムマブは、過去５０年間にＦＤＡが承認した唯一の狼瘡薬であるが、ＳＬＥ患者のごく一部にしか効果がなく、それも控えめで遅れがある（Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．ｅｔ ａｌ Ｌａｎｃｅｔ ２０１１，３７７，７２１．）。抗ＣＤ２０ ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂ又は可溶性受容体などの他の生物学的製剤は、ほとんどの臨床研究で失敗している。したがって、より多くの患者群で持続的な改善を提供し、多くの自己免疫疾患及び自己炎症性疾患で慢性的に使用しても安全性が高い、新規治療法が必要とされている。
Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｏｌｌ ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＴＬＲ）は、さまざまな免疫細胞において広範な免疫応答を開始することができるパターン認識受容体（ｐａｔｔｅｒｎ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＲＲ）の重要なファミリである。自然宿主防御センサとして、エンドソームＴＬＲ７、８、及び９は、ウイルス、細菌に由来する核酸を認識し、具体的には、ＴＬＲ７／８及びＴＬＲ９は、それぞれ一本鎖ＲＮＡ（ｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ ＲＮＡ：ｓｓＲＮＡ）及び一本鎖ＣｐＧ－ＤＮＡを認識する。しかしながら、ＴＲＬ７、８、９の異常な核酸検出は、幅広い自己免疫性疾患及び自己炎症性疾患において重要なノードとして考えられる（Ｋｒｉｅｇ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００７，２２０，２５１．Ｊｉｍeｎｅｚ－Ｄａｌｍａｒｏｎｉ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ．２０１６，１５，１．Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｑ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ＆Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１６，５０，１）。抗ＲＮＡ抗体及び抗ＤＮＡ抗体は、十分に確立されたＳＬＥ診断マーカーであり、これらの抗体は、自己ＲＮＡ及び自己ＤＮＡの両方をエンドソームへ送達することができる。自己ＲＮＡ複合体が、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８によって認識され得るのに対し、自己ＤＮＡは、ＴＬＲ９の活性化を引き起こし得る。実際、血液及び／又は組織からの自己ＲＮＡ及び自己ＤＮＡのクリアランスの欠陥は、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）患者において明白である。ＴＬＲ７及びＴＬＲ９は、ＳＬＥ組織において上方調節され、それぞれループス腎炎の慢性化及び活動と相関していると報告されてきた。ＳＬＥ患者のＢ細胞において、ＴＬＲ７発現は、抗ＲＮＰ抗体産生と相関しているのに対し、ＴＬＲ９発現は、ＩＬ－６レベル及び抗二本鎖ＤＮＡ抗体レベルと相関している。一貫して、ループスマウスモデルにおいて、ＴＬＲ７は、抗ＲＮＡ抗体に必要とされ、ＴＬＲ９は、抗ヌクレオソーム抗体に必要とされる。その一方で、マウスにおけるＴＬＲ７又はヒトＴＬＲ８の過剰発現は、自己免疫及び自己炎症を促進する。その上、ＴＬＲ８の活性は、ｍＤＣ／マクロファージの炎症性サイトカイン分泌、好中球ネトーシス、Ｔｈ１７細胞の誘導、及びＴｒｅｇ細胞の抑制に特異的に寄与する。Ｂ細胞の自己抗体産生を促進する上で説明されたＴＬＲ９の役割に加えて、ｐＤＣにおける自己ＤＮＡによるＴＬＲ９の活性化はまた、Ｉ型ＩＦＮ及び他の炎症性サイトカインの誘導をもたらす。ｐＤＣ及びＢ細胞のいずれにもおけるＴＬＲ９のこれらの役割を考慮すると、自己免疫疾患の病理発生に対する鍵となる寄与因子としても、自己免疫疾患に罹患している多くの患者においてＴＬＲ９を容易に活性化し得る自己ＤＮＡ複合体の広範な存在としても、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８の経路の阻害の頂点における自己ＤＮＡ媒介性ＴＬＲ９経路を更に遮断することは更に有益かもしれない。まとめると、ＴＬＲ７、８、及び９の経路は、有効なステロイド非含有及び非細胞毒性の経口薬が存在しない自己免疫疾患及び自己炎症性疾患治療用の新たな治療標的を表しており、これらの経路すべての最上流からの阻害は、満足のいく治療効果を送達するかもしれない。このようなものとして、本発明者らは、自己免疫疾患及び自己炎症性疾患治療用の、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８及びＴＬＲ９を標的としかつ抑制する経口化合物を発明した。
本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）、
Figure 2022506790000002
の新規化合物であって、
式中、
Ｒ１は、
Figure 2022506790000003
であり；式中、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン又はシアノであり；Ｒ５は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、非置換であるか又はＣ１～６アルキル若しくはハロＣ１～６アルキルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル；
非置換であるか又はＣ１～６アルキルで１回若しくは２回置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル；又は
５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリルであり；
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキルであり；
Ｌは、アゼチジニル又はピペリジニルである；
新規化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の別の目的は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の新規化合物と、その製造と、本発明に従った化合物に基づく薬品及びその生産と、ＴＬＲ７アンタゴニスト及び／又はＴＬＲ８アンタゴニスト及び／又はＴＬＲ９アンタゴニストとしての式（Ｉ）の化合物の使用と、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための使用と、に関する。式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物は、優れたＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニズム活性を示す。加えて、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物はまた、良好な細胞毒性、可溶性、ｈＰＢＭＣ、ヒトミクロソーム安定性、及びＳＤＰＫといった特性、並びに低いＣＹＰ阻害も示す。
定義
用語「Ｃ１～６アルキル」とは、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含む飽和、直鎖、又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ１－６アルキル」基は、メチル、エチル、及びｎ－プロピルである。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」とは、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
用語「ハロＣ１～６アルキル」とは、Ｃ１～６アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、同じ又は異なるハロゲン原子、特に、フルオロ原子で置き換えられているＣ１～６アルキル基を意味する。ハロＣ１～６アルキルの例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、若しくはトリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、若しくはトリフルオロエチル、又はモノフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、若しくはトリフルオロプロピル、例えば３，３，３－トリフルオロプロピル、２－フルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、又はトリフルオロメチルが挙げられる。
用語「ＬＧ」は、ヘテロリシス結合開裂において電子対と共に離れる分子フラグメントである脱離基を意味する。脱離基は、アニオン又は中性分子であり得るが、いずれの場合も、脱離基は、結合ヘテロリシスから生じる追加の電子密度を安定化させることができることが重要である。一般的なアニオン性脱離基は、ハロゲン化物イオン、及びＯＴｆ、ＯＴｓ、及びＯＭｓなどのスルホン酸エステルである。
用語「ＰＧ」は、保護基を意味し、保護基は、その後の化学反応において化学選択性を得るために、官能基の化学修飾によって分子に導入される。典型的な保護基は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、及びＢｎである。
用語「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティ中心を有し、その分子が互いに鏡像体ではない立体異性体を示す。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性などの異なる物理特性を有する。
用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容される塩は、酸性付加塩及び塩基性付加塩の両方を含む。
用語「薬学的に許容される酸性付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸類から選択される有機酸とで形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。
「薬学的に許容される塩基性付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基で形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、天然の置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂を含む、第一級アミン、第二級アミン、及び第三級アミン、置換アミンの塩が挙げられる。
用語「薬学的に活性な代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の体内での代謝を通じて産生される薬理学的に活性な生成物を意味する。体内に入った後、ほとんどの薬物は化学反応の基質となり、それらの物理的特性及び生物学的効果を変化させ得る。これらの代謝変換は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分配されて体内から排泄される方法を変える。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要になる。
用語「治療有効量」とは、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害を処置若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状を減衰、改善、若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療有効量は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、主治医又は獣医師の判断、並びにその他の要因に応じて異なる。
用語「医薬組成物」とは、治療有効量の活性医薬成分と、薬学的に許容される添加剤とを含み、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与される混合物又は溶液を意味する。
ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニスト
本発明は、式（Ｉ）、
Figure 2022506790000004
の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、
Figure 2022506790000005
であり；式中、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン又はシアノであり；Ｒ５は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、非置換であるか又はＣ１～６アルキル若しくはハロＣ１～６アルキルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル；
非置換であるか又はＣ１～６アルキルで１回若しくは２回置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル；又は
５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリルであり；
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキルであり；
Ｌは、アゼチジニル又はピペリジニルである；
化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の別の実施形態は、（ｉｉ）式（Ｉａ）、
Figure 2022506790000006
の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、
Figure 2022506790000007
であり；式中、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン又はシアノであり；Ｒ５は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、非置換であるか又はＣ１～６アルキル若しくはハロＣ１～６アルキルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル；
非置換であるか又はＣ１～６アルキルで１回若しくは２回置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル；又は
５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリルであり；
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキルであり；
Ｌは、アゼチジニル又はピペリジニルである；
化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の更なる実施形態は、（ｉｉｉ）Ｒ１が、
Figure 2022506790000008
であり；式中、Ｒ４が、メチル、クロロ又はシアノであり；Ｒ５が、フルオロであり；
Ｒ２が、非置換であるか又はメチル、エチル、イソプロピル若しくはトリフルオロメチルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル；
非置換であるか又はメチルで１回若しくは２回置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル；又は
５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリルであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｌは、アゼチジニル又はピペリジニルである；
（ｉ）若しくは（ｉｉ）に記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の更なる実施形態は、（ｉｖ）Ｒ１が、
Figure 2022506790000009
であり；式中、Ｒ４が、シアノである、（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の更なる実施形態は、（ｖ）Ｌが、アゼチジニルである、（ｉ）～（ｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉ）Ｒ２が、Ｃ１～６アルキルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル；又はＣ１～６アルキルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニルである、（ｉ）～（ｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉｉ）Ｒ２が、メチルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル；又はメチルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニルである、（ｉ）～（ｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の実施形態は、（ｖｉｉｉ）Ｒ１が、
Figure 2022506790000010
であり；式中、Ｒ４が、シアノであり；
Ｒ２が、Ｃ１～６アルキルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル；又は
Ｃ１～６アルキルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニルであり；
Ｒ３が、Ｃ１～６アルキルであり；
Ｌが、アゼチジニルである；
（ｉ）若しくは（ｉｉ）に記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の更なる実施形態は、（ｉｘ）Ｒ１が、
Figure 2022506790000011
であり；式中、Ｒ４が、シアノであり；
Ｒ２が、メチルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル；又は
メチルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニルであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｌが、アゼチジニルである；
（ｖｉｉｉ）に記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の実施形態は、（ｘ）以下：
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（６－エチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（６－エチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（６－イソプロピル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（６－イソプロピル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（６Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（６Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（６Ｓ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（６Ｓ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（４Ｓ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（４Ｓ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（７，７－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（７Ｒ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（７Ｓ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（５Ｒ）－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（５Ｒ）－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（７Ｒ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（７Ｓ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（７Ｒ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（７Ｓ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［４－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－１－ピペリジル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［４－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）－１－ピペリジル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；及び
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリルから選択される式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本明細書で参照として使用されるいくつかの化合物を、表１に要約したＴＬＲ７及びＴＬＲ９の効力データを示す米国特許出願公開第２０１５０１０５３７０号に開示した（ＴＬＲ８データは入手可能ではない）。表１における化合物はすべて、末端位置における芳香族環（フェニル又はピリジニル）を有することを特徴とする。しかしながら、開示された効力データによると、表１における化合物の一部のみが、良好なＴＬＲ７効力を示し、それらのすべてがＴＬＲ９効力を欠失していた。同じ構造特性を有する米国特許出願公開第２０１５０１０５３７０号において開示されるより多くの例は、このような傾向を確証したが、このことは、末端アリール／ヘテロアリール環がＴＬＲ９活性に好ましくないことを示唆する。
その一方で、末端アリール環上にいくつかの置換基を保有する化合物Ｒ１、化合物Ｒ２など、米国特許出願公開第２０１５０１０５３７０号において開示される化合物のより多くの類似体を合成して、ＳＡＲ（構造活性関連性）を確証した。しかし、表２に示される効力データによると、末端アリール環上の置換基は、ＴＬＲ９の効力を必ずしも改善することはできない。それゆえ、当技術分野の技術は、このような化学構造を更に最適化するために、米国特許出願公開第２０１５０１０５３７０号に開示された情報からいかなる触発も受けるべきではない。
驚くべきことに、本発明の化合物は、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８の優れた効力を維持しながら、ＴＬＲ９の効力を有意に改善した（ＥＲ－８８８２８６と比較して８倍超）。別の実施形態において、ｈＥＲＧ特性及び安全性比率（ｓａｆｅｔｙ ｒａｔｉｏ）は、米国特許出願公開第２０１５０１０５３７０号由来の参照化合物並びに本明細書で合成した参照化合物Ｒ１及びＲ２と比較して大いに改善された（表３を参照されたい）。式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物はまた、良好なｈＰＢＭＣ、細胞毒性、溶解度、ヒトミクロソーム安定性及びＳＤＰＫといった特性、並びに低いＣＹＰ阻害も示した。
Figure 2022506790000012
Figure 2022506790000013

合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物及びそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及び実施例に提供されている。全ての置換基、特にＲ１～Ｒ４は、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。更に、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下に示す。
スキーム１
Figure 2022506790000014
式中、ＬＧは、ハロゲン、ＯＴｆ、ＯＴｓ、及びＯＭｓなどの脱離基であり、ＰＧは、Ｂｏｃ及びＣｂｚなどの保護基である。
式（ＩＩ）の化合物のＲ１－Ｘとのカップリングは、ＤＩＰＥＡ又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、又はＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化条件（参照：Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ １９９８，３１ ８０５－８１８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２５６４－１２６４９；Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２１９，１３１－２０９及び同文献に引用された参照文献）下で、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２などの触媒及びＣｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３などの塩基を用いて、高温で直接カップリングすることによって実現されて、式（ＩＶ）の化合物を提供することができる。その後、式（ＩＶ）の化合物のヒドロキシ基を、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３又は２，６－ジメチルピリジンなどの塩基性条件下で、ＯＴｆ、ＯＴｓ、又はＯＭｓなどの脱離基へと、Ｔｆ２Ｏ、ＴｓＣｌ又はＭｓＣｌを用いて転化する。式（ＶＩ）の化合物の（ＶＩＩ）とのカップリングは、ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、高温で直接カップリングすることによって得られ、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物の保護基は、高温で若しくはＴＦＡなどの酸性条件下、又はＰｄ／Ｃ若しくはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃのような触媒による水素化条件下で除去することができる。式（ＩＸ）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、又はＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下において式（Ｖ）の化合物と更にカップリングして、式（Ｉ）の化合物を得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＸ）及び式（Ｖ）の化合物のカップリングにより、（ＩＸ）に由来する保護基、例えばＢｏｃ又はＣｂｚを含有する生成物が生じる場合がある。この保護基を除去した後に、式（Ｉ）の最終化合物を得ることになる。そして、別の実施形態において、末端第二級アミンを有する式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物は、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド又はアセトンとの、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元条件下での還元的アミノ化反応によって、メチル、エチル又はイソプロピルなどのアルキル基が更に導入されて、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の最終化合物を得る。
本発明の化合物は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これらは、当該技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又はＳＦＣによって分離することができる。
本発明はまた、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物を調製するプロセスに関し、プロセスは、以下の：
ａ）式（Ｖ）、
Figure 2022506790000015
の化合物を、塩基の存在下で式（ＩＸ）、
Figure 2022506790000016
の化合物とカップリングするステップ、を含み、
ステップａ）において、塩基が、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、又はＣｓ２ＣＯ３であり得る。
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物はまた、上のプロセスに従って製造されるとき、本発明の対象となる。
適応症及び治療方法
本発明は、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９アンタゴニストとして使用することができ、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９を介した経路活性化、並びにあらゆる種類のサイトカイン及びあらゆる形態の自己抗体の産生を通じて媒介される自然免疫応答及び適応免疫応答を含むがこれらに限定されない、それぞれの下流の生物学的イベントを阻害する化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されない、そのような受容体（複数可）を発現するあらゆる種類の細胞において、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９をブロックするのに有用である。このように、上記化合物は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎の治療薬又は予防薬として使用することができる。
本発明は、処置又は予防を必要とする患者における全身性エリテマトーデス及びループス腎炎の処置又は予防のための方法を提供する。
別の実施形態は、処置又は予防を必要とする哺乳動物における全身性エリテマトーデス及びループス腎炎を処置又は予防する方法を含む。ここで、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
略語
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書で使用される略語は、以下の通りである：
ＡＣＮ： アセトニトリル
Ｂｏｃ２Ｏ： 二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル
ＣｂｚＣｌ： クロロギ酸ベンジル
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＥＡ： ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ： Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ： ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ： 酢酸エチル
ＦＡ： ギ酸
ＨＬＭ ヒト肝ミクロソーム
ＩＣ５０： 半数阻害濃度
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ質量分析
ＭＳ： 質量分析法
ＰＥ： 石油エーテル
分取ＨＰＬＣ： 分取高速液体クロマトグラフィ
ｒｔ： 室温
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）第２世代
ＳＦＣ： 超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＥＡ： トリメチルアミン
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ： トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ： 体積比
一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、次の機器のいずれか１つを用いて、フラッシュクロマトグラフィにより精製した。ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システム及びＱｕａｄ１２／２５カートリッジモジュール、ｉｉ）ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィ機器。シリカゲルの商標及び細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ６０Å、粒径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０マイクロメートルシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製ＺＣＸ、細孔：２００～３００又は３００～４００。
中間体及び最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）を用いる逆相カラム上での分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰ精製システム（サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び水中０．１％水酸化アンモニウム；アセトニトリル及び水中０．１％ＦＡ又はアセトニトリル及び水中０．１％ＴＦＡ）、又はＧｉｌｓｏｎ－２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ １５６、溶媒系：アセトニトリル及び水中０．０５％水酸化アンモニウム；アセトニトリル及び水中０．２２５％ＦＡ；アセトニトリル及び水中０．０５％ＨＣｌ；アセトニトリル及び水中０．０７５％ＴＦＡ；又はアセトニトリル及び水）を使用して、逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
ＳＦＣキラル分離について、中間体を、キラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）又はＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｕｔｉｇｒａｍ ＩＩＩシステムＳＦＣ、Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ分取ＳＦＣ又はＴｈａｒ８０分取ＳＦＣ、溶媒系：ＣＯ２及びＩＰＡ（ＩＰＡ中の０．５％ＴＥＡ）又はＣＯ２及びＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、背圧１００バール、２５４又は２２０ｎｍの検出紫外線を用いて分離した。
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルを、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２０２０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、又はＡｇｉｌｅｎｔ Ａｌｌｉａｎｃｅ ６１１０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）を用いて得た。ＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りであった（実行時間３分又は１．５分）。
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０３７５％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、
塩基性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル
マススペクトル（ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒａ：ＭＳ）：一般的には親質量を示すイオンのみが報告されており、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（ＭＨ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して得た。
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波合成装置で行った。空気に敏感な試薬を含む全ての反応は、アルゴン又は窒素雰囲気下で行った。試薬は、特に明記しない限り、更に精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
調製実施例
以下の実施例は、本発明の意味を説明することを意図しているが、決して本発明の意味の範囲内での限定を表すものではない。
中間体Ａ
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2022506790000017
標題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022506790000018
工程１：［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－イル］メタノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸（化合物Ａ１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルモルホリン－４－カルボキシレート（ＣＡＳ：１７００６０９－４８－８、販売業者：ＷｕＸｉ Ａｐｐｔｅｃ、１．３５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．６６ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、真空下で濃縮して、粗生成物である化合物Ａ１（１．４３ｇ）を得、これを次の工程において直接使用した。ＭＳ：計算値１３２（ＭＨ＋）、測定値１３２（ＭＨ＋）。
工程２：５－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物Ａ３）の調製
５－ブロモキノリン－８－カルボニトリル（化合物Ａ２、ＣＡＳ：５０７４７６－７０－２、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ、１．５０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－イル］メタノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸（化合物Ａ１、１．４３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１３６ｍｇ、１７５μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５．７０ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下において９０°Ｃで一晩加熱した。冷却した後、固体を濾別し、ＥＡ（１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機物を濃縮し、残渣をＥＡ／ＰＥ（０～１００％）のグラジエントで溶出するフラッシュカラムによって精製して、化合物Ａ３（０．７１ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２８４（ＭＨ＋）、測定値２８４（ＭＨ＋）。
工程３：［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）の調製
フラスコに、５－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物Ａ３、０．７１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及び２，６－ジメチルピリジン（０．５４ｇ、５７７μＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この反応混合物を氷浴で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０６ｇ、６３４μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。２時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、フラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０～４０％）によって精製して、生成物である中間体Ａ（０．７２ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１６（ＭＨ＋）、測定値４１６（ＭＨ＋）。
中間体Ｂ
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノキノキサリン－５－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2022506790000019
標題化合物を、中間体Ａの調製と類似して、５－ブロモキノリン－８－カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに、８－ブロモキノキサリン－５－カルボニトリル（合成は、米国特許出願公開第２０１７０１７４６５３号明細書を参照する）を用いることによって調製した。中間体Ｂ（８２５ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。
中間体Ｃ
ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２，４，５，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート
Figure 2022506790000020
標題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022506790000021
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ジメチルアミノメチレン）－２－メチル－５－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１、ＣＡＳ：３６２７０４－６６－３、販売業者：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、５．００ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．５８ｇ、４６．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０°Ｃで１８時間加熱した後、冷却し、濃縮して、化合物Ｃ２（６．２９ｇ）を濃いオレンジ色の液体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：計算値２６９（ＭＨ＋）、測定値２６９（ＭＨ＋）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２，４，５，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（中間体Ｃ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ジメチルアミノメチレン）－２－メチル－５－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ２、６．２９ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（１．７６ｇ、３５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。５０°Ｃで２時間撹拌した後、混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０～６０％）によって精製して、中間体Ｃ（１．８０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：計算値２３８（ＭＨ＋）、測定値２３８（ＭＨ＋）。
中間体Ｄ
ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－２，４，５，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート
Figure 2022506790000022
標題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：７４１７３７－３０－４、販売業者：Ｂｉｄｅ）を用いて中間体Ｃの調製と同様に調製された。中間体Ｄ（２．７０ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：計算値２３８（ＭＨ＋）、測定値２３８（ＭＨ＋）。
中間体Ｅ
ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート
Figure 2022506790000023
標題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１８１２６９－６９－２、販売業者：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）を用いて、中間体Ｃの調製と同様に調製された。中間体Ｅ（３．５０ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：計算値２３８（ＭＨ＋）、測定値２３８（ＭＨ＋）。
中間体Ｆ
ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｒ）－６－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート
Figure 2022506790000024
中間体Ｇ
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート
Figure 2022506790000025
中間体Ｆ及びＧは、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：７９０６６７－４３－５、販売業者：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）を用いて、中間体Ｃの調製と同様に調製された。中間体Ｆ（溶出が遅い）及び中間体Ｇ（溶出が速い）は、キラルＳＦＣ（グラジエント：ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨ、カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、３００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，１０μｍ）によって分離された。中間体Ｆ（７００ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：計算値２３８（ＭＨ＋）、測定値２３８（ＭＨ＋）。中間体Ｇ（５８０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：計算値２３８（ＭＨ＋）、測定値２３８（ＭＨ＋）。
中間体Ｈ
ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ）－６－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート
Figure 2022506790000026
中間体Ｉ
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート
Figure 2022506790000027
中間体Ｈ及びＩは、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：７９０６６７－４９－１、販売業者：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）を用いて、中間体Ｃの調製と同様に調製された。中間体Ｈ（溶出が遅い）及び中間体Ｉ（溶出が速い）は、キラルＳＦＣ（グラジエント：ＣＯ２中５～４０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＹ、１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ）によって分離された。中間体Ｈ（４３０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：計算値２３８（ＭＨ＋）、測定値２３８（ＭＨ＋）。中間体Ｉ（４５０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：計算値２３８（ＭＨ＋）、測定値２３８（ＭＨ＋）。
中間体Ｊ
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２，４，５，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート
Figure 2022506790000028
標題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022506790000029
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－アセチル－３－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｊ２）の調製
－７８°Ｃにおけるｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｊ１、ＣＡＳ：９８９７７－３６－７、販売業者：Ａｃｃｅｌａ、８．００ｇ、４０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液にＬｉＨＭＤＳ（４０ｍＬ、ＴＨＦ中１．２Ｍ、４８．００ｍｍｏｌ）を添加した。－７８°Ｃで０．５時間撹拌した後、アセチルクロリド（４．７３ｇ、６０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をゆっくりと室温に温め、続いて、室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした後、混合物をＥＡ（３０ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて、中間体Ｊ２（９．６５ｇ）を濃いオレンジ色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：計算値２４２（ＭＨ＋）、測定値１４２（ＭＨ＋－Ｂｏｃ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２，４，５，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（中間体Ｊ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－アセチル－３－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｊ２、９．６５ｇ、４０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液にヒドラジン水和物（３．００ｇ、６０．００ｍｍｏｌ）を添加した。５０°Ｃで２時間撹拌した後、混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０～６０％）、次いで、キラルＳＦＣによって精製して、中間体Ｊ（２．００ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：計算値２３８（ＭＨ＋）、測定値２３８（ＭＨ＋）。
中間体Ｋ
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート
Figure 2022506790000030
標題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022506790000031
工程1：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２，４，５，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－5－カルボキシレート（中間体Ｊ）の調製
３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（化合物Ｋ１、ＣＡＳ：７４００６１－３６－３、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ、３００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３３２ｍｇ、４５７μＬ、３．２８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）を含むフラスコに氷浴下でＢｏｃ２Ｏ（５０１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加しえた。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、フラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０～１００％）によって精製して、所望の生成物である中間体Ｋ（４９０ｍｇ）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：計算値２３８（ＭＨ＋）、測定値２３８（ＭＨ＋）。
中間体Ｌ
ｔｅｒｔ－ブチル１，４，６，７－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート
Figure 2022506790000032
標題化合物は、３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（化合物Ｋ１）の代わりに、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン二塩酸塩（ＣＡＳ：６２００２－３１－７、販売業者：Ａｃｃｅｌａ）を使用して、中間体Ｋの調製と同様に調製された。中間体Ｌ（２７３ｍｇ）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：計算値２２４（ＭＨ＋）、測定値２２４（ＭＨ＋）。
参照化合物Ｒ１
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［４－（４－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000033
標題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022506790000034
フラスコに［（２Ｒ、６Ｒ）－４－（８－シアノ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、３０ｍｇ、７２μｍｏｌ）、１－（４－メトキシフェニル）ピペラジン（ＣＡＳ：３８２１２－３０－５、販売業者：Ａｃｃｅｌａ、２１ｍｇ、１０８μｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０ｍｇ、２１７μｍｏｌ）及びアセトニトリル（４ｍＬ）を添加した。８５°Ｃで２時間撹拌した後、混合物をセライトを通して濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｒ１（２２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．５６（ｍ，７Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，６Ｈ），３．２５－３．００（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
参照化合物Ｒ２
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000035
標題化合物は、１－（４－メトキシフェニル）ピペラジンの代わりに、１－（４－クロロフェニル）ピペラジン（ＣＡＳ：３８２１２－３３－８、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ）を用いて、化合物Ｒ１の調製と同様に調製した。化合物Ｒ２（２４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４６２（ＭＨ＋）、測定値４６２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．３２（ｍ，７Ｈ），３．２８－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000036
実施例２
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000037
標題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022506790000038
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（１－ベンジルオキシカルボニルアゼチジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（化合物１ｃ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（１－ベンジルオキシカルボニルアゼチジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（化合物２ｃ）の調製
フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（化合物１ａ、ＣＡＳ：２３０３０１－１１－８、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ、２００ｍｇ、８９６μｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、懸濁液をＮ２で５分間バブリングし、ＮａＨ（鉱油中６０％、１０７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した後、ベンジル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（化合物１ｂ、ＣＡＳ：９３９７５９－２６－９、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、２８４ｍｇ、８９６μｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間６０°Ｃで撹拌した。冷却後、水（１０ｍＬ）を添加して反応を停止させた。混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物を得、これをフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０～７０％）で精製して、化合物１ｃ及び２ｃの混合物（６５ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：計算値４１３（ＭＨ＋）、測定値４１３（ＭＨ＋）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（アゼチジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（化合物１ｄ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（アゼチジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（化合物２ｄ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル１－（１－ベンジルオキシカルボニルアゼチジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（化合物１ｃ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（１－ベンジルオキシカルボニルアゼチジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（化合物２ｃ）（６５ｍｇ、７９μｍｏｌ）を含むフラスコにＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０重量％、６ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加した。水素バルーン下で室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮して、化合物１ｄ及び２ｄの混合物（４４ｍｇ）を淡黄色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：計算値２７９（ＭＨ＋）、測定値２７９（ＭＨ＋）。
工程３：５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例１）及び５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例２）の調製
チューブに［（２Ｒ、６Ｒ）－４－（８－シアノ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、６５ｍｇ、１５６μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル１－（アゼチジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（化合物１ｄ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（アゼチジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（化合物２ｄ）（４４ｍｇ、７９μｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、４６９μｍｏｌ）及びＡＣＮ（５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間、５５°Ｃで撹拌した。冷却後、混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得、これをＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に、濃縮して、油状物を得、これを分取ＨＰＬＣ（グラジエント：水中１０～２５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ）によって精製して、実施例１（溶出が遅い、１６ｍｇ）を淡黄色の固体として、実施例２（溶出が速い、２１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。２つの生成物は、核オーバーハウザー効果分光法（ＮＯＥＳＹ）によって確認された。
Figure 2022506790000039
実施例１：ＭＳ：計算値４４４（ＭＨ＋）、測定値４４４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．７７－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＮＯＥＳＹは、Ｈ１’がＨ２’と相関し、Ｈ５’がＨ４’と相関していることを示した。
実施例２：ＭＳ：計算値４４４（ＭＨ＋）、測定値４４４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＮＯＥＳＹは、Ｈ１’がＨ２’及びＨ５’と相関していることを示した。
実施例３
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000040
実施例４
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000041
標題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２，４，５，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＣＡＳ：８７１７２６－７３－７、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ）を用いて、実施例１及び実施例２の調製と同様に調製された。実施例３及び実施例４は、分取ＨＰＬＣ（グラジエント：水中２０～６５％ＡＣＮ（０．１％ＮＨ３）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ）によって分離された。実施例１及び実施例２と同様に、２つの生成物もまたＮＯＥＳＹによって確認された。
実施例３（溶出が速い、１８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４４４（ＭＨ＋）、測定値４４４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４（溶出が遅い、６０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４４４（ＭＨ＋）、測定値４４４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝３．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000042
標題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2022506790000043
工程１：５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例５）の調製
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例４、３０ｍｇ、６８μｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を含むフラスコにホルムアルデヒド（水中３７％、２５μＬ、３４０μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３ｍｇ、２０４μｍｏｌ）を添加した。更に１時間撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣによって直接精製して、実施例５（１９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝４．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６２（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（６－エチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000044
実施例７
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（６－エチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000045
標題化合物は、実施例４単独の代わりに、実施例３及び実施例４の混合物を用い、ホルムアルデヒド（水中３７％）の代わりにアセトアルデヒド（ＴＨＦ中５Ｍ）を用いて、実施例５の調製と同様に調製された。実施例６及び実施例７は、分取ＨＰＬＣ（グラジエント：水中５～２５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＣＳＨ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ）によって分離された。
実施例６（溶出が遅い、２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４７２（ＭＨ＋）、測定値４７２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５４（ｍ，４Ｈ），４．５３－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４６－３．３２（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８４－２．６７（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７（溶出が速い、５８ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４７２（ＭＨ＋）、測定値４７２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．４２－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．３４（ｍ，５Ｈ），３．０９－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（６－イソプロピル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000046
実施例９
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（６－イソプロピル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000047
標題化合物は、アセトアルデヒド（ＴＨＦ中５Ｍ）の代わりにアセトンを用い、反応温度を室温から５０°Ｃに変化させ、反応時間を１時間から一晩に変化させることによって、実施例６及び実施例７の調製と同様に調製された。実施例８及び実施例９は、分取ＨＰＬＣ（グラジエント：水中５～２５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＣＳＨ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ）によって分離された。
実施例８（溶出が遅い、１１ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４８６（ＭＨ＋）、測定値４８６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３１（ｍ，４Ｈ），４．２９－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３３（ｍ，６Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９（溶出が速い、６１ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４８６（ＭＨ＋）、測定値４８６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－８．００（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，４Ｈ），４．２４－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000048
実施例１１
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000049
標題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル４，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２８０２１０－７９－８、販売業者：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）を用いて、実施例１及び実施例２の調製と同様に調製された。実施例１０及び実施例１１は、分取ＨＰＬＣ（グラジエント：水中２０～６５％ＡＣＮ（０．１％ＮＨ３）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ）によって分離された。実施例１及び実施例２と同様に、２つの生成物もまたＮＯＥＳＹによって確認された。
実施例１０（溶出が速い、１９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３０（ＭＨ＋）、測定値４３０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１（溶出が遅い、５５ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３０（ＭＨ＋）、測定値４３０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．７３（ｍ，８Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝４．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000050
実施例１３
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000051
標題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりに、中間体Ｋを用いて、実施例１及び実施例２の調製と同様に調製された。実施例１２及び実施例１３は、分取ＨＰＬＣ（グラジエント：水中１０～２５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ）によって分離された。実施例１及び実施例２と同様に、２つの生成物もまたＮＯＥＳＹによって確認された。
実施例１２（溶出が遅い、６０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９－５．２５（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３（溶出が速い、４０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９９－８．８１（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６４－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000052
実施例１５
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000053
標題化合物は、実施例４の代わりに、実施例１２と実施例１３との混合物を用いて、実施例５の調製と同様に調製された。実施例１４及び実施例１５は、分取ＨＰＬＣ（グラジエント：水中１０～３０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ）によって分離された。
実施例１４（溶出が遅い、１８ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４７２（ＭＨ＋）、測定値４７２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．７，１２．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５（溶出が速い、１２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４７２（ＭＨ＋）、測定値４７２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（６Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000054
実施例１７
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（６Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000055
標題化合物は、塩基及び溶媒をＮａＨ及びＤＭＦからＣs２ＣＯ３及びＡＣＮに変更し、反応温度及び反応時間を６０°Ｃ及び２時間から還流及び一晩に変更することによって工程１の反応条件変更した以外は、ｔｅｒｔ－ブチル２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりに、中間体Ｆを用いて、実施例１及び実施例２の調製と同様に調製された。実施例１６及び実施例１７は、キラルＳＦＣ（グラジエント：ＣＯ２中４５％イソプロパノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０×３０ｍｍ、５μｍ）によって分離された。実施例１及び実施例２と同様に、２つの生成物もまたＮＯＥＳＹによって確認された。
実施例１６（溶出が速い、２１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．５０（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７（溶出が遅い、２０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．３，１６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（６Ｓ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000056
実施例１９
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（６Ｓ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000057
標題化合物は、中間体Ｆの代わりに中間体Ｈを用いて、実施例１６及び実施例１７の調製と同様に調製された。実施例１８及び実施例１９は、分取ＨＰＬＣ（グラジエント：水中５～２５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８、３０×１００ｍｍ、５μｍ）によって分離された。
実施例１８（溶出が遅い、１０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４５－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１９－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．５，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．６４（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９（溶出が速い、１２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４２－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000058
実施例２１
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000059
標題化合物は、中間体Ｆの代わりに中間体Ｇを用いて、実施例１６及び実施例１７の調製と同様に調製された。実施例２０及び実施例２１は、分取ＨＰＬＣ（グラジエント：水中１０～２５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ）によって分離された。
実施例２０（溶出が遅い、２９ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１（溶出が速い、４８ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（４Ｓ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000060
実施例２３
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（４Ｓ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000061
標題化合物は、中間体Ｆの代わりに、中間体Ｉを用いて、実施例１６及び実施例１７の調製と同様に調製された。実施例２２及び実施例２３は、分取ＨＰＬＣ（グラジエント：水中１０～２５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ）によって分離された。
実施例２２（溶出が遅い、４０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０７－８．９６（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｔ，Ｊ＝２．３，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．１２－３．００（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３（溶出が速い、４８ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（７，７－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000062
標題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル７，７－ジメチル－４，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（ＣＡＳ：６３５７１２－８８－８、販売業者：Ａｃｃｅｌａ）を用いて、実施例２の調製と同様に調製された。実施例２４（１０８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４７２（ＭＨ＋）、測定値４７２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－４．１８（ｍ，５Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５及び実施例２６
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（７Ｒ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル及び５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（７Ｓ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000063
標題化合物である実施例２５及び実施例２６の混合物は、中間体Ｆの代わりに中間体Ｅを用いて、実施例１７の調製と同様に調製された。実施例２５及び実施例２６は、キラルＳＦＣ（グラジエント：ＣＯ２中の５０％イソプロパノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＩＤ、２５０×２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ）によって分離された。
実施例２５（溶出が速い、１２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６（溶出が遅い、７ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．００（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２７及び実施例２８
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル及び５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（５Ｒ）－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000064
実施例２９及び実施例３０
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル及び５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（５Ｒ）－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000065
標題化合物である実施例２７及び実施例２８の混合物、並びに標題化合物である実施例２９及び実施例３０の混合物は、中間体Ｆの代わりに、中間体Ｃを用いて、実施例１６及び実施例１７の調製と同様に調製された。実施例２７と実施例２８の混合物、及び実施例２９と実施例３０の混合物を、工程１でフラッシュカラムによって分離した。実施例２７及び実施例２８は、キラルＳＦＣ（グラジエント：ＣＯ２中３５％イソプロパノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＡＳ、２５０×２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ）によって分離された。実施例２９及び実施例３０は、キラルＳＦＣ（グラジエント：ＣＯ２中４０％イソプロパノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ２５０×３０ｍｍ、５μｍ）によって分離された。
実施例２７（溶出が速い、９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０１－８．９４（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２８（溶出が遅い、９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２９（溶出が遅い、２１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．７１（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝３．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３０（溶出が速い、１９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．００－３．７１（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝３．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．４７（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３１及び実施例３２
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（７Ｒ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル及び５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（７Ｓ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000066
実施例３３及び実施例３４
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（７Ｒ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル及び５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（７Ｓ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000067
標題化合物である実施例３１及び実施例３２の混合物、並びに標題化合物である実施例３３及び実施例３４の混合物は、中間体Ｆの代わりに、中間体Ｄを用いて、実施例１６及び実施例１７の調製と同様に調製された。実施例３１と実施例３２の混合物（溶出が遅い）、及び実施例３３と実施例３４の混合物（溶出が速い）は、分取ＨＰＬＣ（グラジエント：水中１０～３０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ）によって分離された。実施例３１及び実施例３２は、キラルＳＦＣ（グラジエント：ＣＯ２中３０％メタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＡＤ、２５０×２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ）によって分離された。実施例３３及び実施例３４は、キラルＳＦＣ（グラジエント：ＣＯ２中４５％イソプロパノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＩＤ、２５０×２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ）によって分離された。
実施例３１（溶出が速い、６ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３２（溶出が遅い、６ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｔ，Ｊ＝２．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３３（溶出が遅い、１２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．８１（ｍ，５Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，５．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．５２（ｍ，７Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４（溶出が速い、１２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．５３（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３５
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［４－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－１－ピペリジル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000068
実施例３６
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［４－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）－１－ピペリジル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000069
標題化合物は、ベンジル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（化合物１ｂ）の代わりに、ベンジル４－ブロモピペリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１６６９５３－６４－６、販売業者：Ｂｉｄｅ）を用いて、実施例１及び実施例２の調製と同様に調製された。実施例３５及び実施例３６は、分取ＨＰＬＣ（グラジエント：水中２５～７０％ＡＣＮ（０．１％ＮＨ３）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＲＰＣ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ）によって分離された。
実施例３５（溶出が速い、２０ｍｇ）をピンク色の固体として得た。ＭＳ：計算値４７２（ＭＨ＋）、測定値４７２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２０（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７９－２．５１（ｍ，６Ｈ），２．４３－２．１３（ｍ，４Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３６（溶出が遅い、２８ｍｇ）をピンク色の固体として得た。ＭＳ：計算値４７２（ＭＨ＋）、測定値４７２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．７８－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４２－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３７
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000070
実施例３８
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000071
標題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（トリフルオロメチル）－２，４，５，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＣＡＳ：７３３７５７－８９－６、販売業者：Ｓｈｕｙａ）を用いて、実施例１及び実施例２の調製と同様に調製された。実施例３７及び実施例３８は、分取ＨＰＬＣ（グラジエント：水中１５～３５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ）によって分離された。実施例１及び実施例２と同様に、２つの生成物もまたＮＯＥＳＹによって確認された。
実施例３７（溶出が遅い、５７ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１２（ＭＨ＋）、測定値５１２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３８（溶出が速い、１２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１２（ＭＨ＋）、測定値５１２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．７７（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４２
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000072
実施例４３
５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 2022506790000073
標題化合物は、中間体Ｆの代わりに、中間体Ｊを用いて、実施例１６及び実施例１７の調製と同様に調製された。実施例４２及び実施例４３は、分取ＨＰＬＣ（グラジエント：水中１０～３０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ）によって分離された。実施例１及び実施例２と同様に、２つの生成物もまたＮＯＥＳＹによって確認された。
実施例４２（溶出が遅い、２３ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．１８（ｍ，１Ｈ），５．００－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４３（溶出が速い、２４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．２９（ｍ，３Ｈ），４．２３－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４４
以下の試験は、ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７／８／９細胞アッセイにおいて式（Ｉ）及び式（Ｉａ）の化合物の活性を測定するために行った。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ７（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｌｋａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ：ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ７リガンドでＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞を刺激することによってＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、Ｒ８４８（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ７アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ７細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０μＭ Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベーター内で３７°Ｃの下で２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液で３７°Ｃの下で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ７活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、類似のレポーターアッセイを、ＴＬＲ７アンタゴニストを評価するために改変した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ８（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ８リガンドでＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞を刺激することによりＮＦ－κＢとＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、Ｒ８４８などのリガンドの刺激下でＴＬＲ８アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ８細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の６０μＭ Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベーター内で３７°Ｃの下で２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液で３７°Ｃの下で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ８活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、類似のレポーターアッセイを、ＴＬＲ８アンタゴニストを評価するために改変した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ９（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために設計された。分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ９リガンドでＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ９細胞を刺激することによりＮＦ－κＢとＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ－２００６－１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））などのリガンドの刺激下でＴＬＲ９アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ９細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０μＭ ＯＤＮ２００６の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベーター内で３７°Ｃの下で２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液で３７°Ｃの下で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ９活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、類似のレポーターアッセイを、ＴＬＲ９アンタゴニストを評価するために改変した。
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物は、ヒトＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８阻害活性（ＩＣ５０値）が０．５μＭ未満である。そのうえ、いくつかの化合物はまた、ヒトＴＬＲ９阻害活性が０．５μＭ未満である。本発明の化合物の活性データを表２に示した。
Figure 2022506790000074
Figure 2022506790000075
実施例４５
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイ：
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイは、インビボでの心臓毒性に関連するｈＥＲＧ阻害を呈する化合物を同定する非常に高感度な測定である。ｈＥＲＧ Ｋ＋チャネルは、ヒトにおいてクローン化されており、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株において安定して発現した。ＣＨＯｈＥＲＧ細胞をパッチクランプ（電圧クランプ、全細胞）実験に使用した。細胞を電圧パターンによって刺激して、ｈＥＲＧチャネルを活性化し、ＩＫｈＥＲＧ電流（ｈＥＲＧチャネルの迅速な遅延した外向き整流器カリウム電流）を伝導した。細胞を数分間安定させた後、ＩＫｈＥＲＧの振幅及び動態を刺激周波数０．１Ｈｚ（６ｂｐｍ）で記録した。その後、検査化合物を、増大する濃度で調製物に添加した。各濃度について、定常状態の効果に到達するための試みが行われた。これは、通常３～１０分以内に達成され、その時点で、次に高い濃度が適用された。ＩＫｈＥＲＧの振幅及び動態は、薬剤の各濃度において記録して、対照値（１００％とする）と比較した。（参考文献：Ｒｅｄｆｅｒｎ ＷＳ，Ｃａｒｌｓｓｏｎ Ｌ，Ｄａｖｉｓ ＡＳ，Ｌｙｎｃｈ ＷＧ，ＭａｃＫｅｎｚｉｅ Ｉ，Ｐａｌｅｔｈｏｒｐｅ Ｓ，Ｓｉｅｇｌ ＰＫ，Ｓｔｒａｎｇ Ｉ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＡＴ，Ｗａｌｌｉｓ Ｒ，Ｃａｍｍ ＡＪ，Ｈａｍｍｏｎｄ ＴＧ．２００３；Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｒｄｉａｃ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ ｆｏｒ ａ ｂｒｏａｄ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｄｒｕｇｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ ｓａｆｅｔｙ ｍａｒｇｉｎ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．５８：３２－４５，Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ ＭＣ，Ｔｒｉｓｔａｎｉ－Ｆｉｒｏｕｚｉ Ｍ．２００６；ｈＥＲＧ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ．Ｎａｔｕｒｅ ４４０：４６３－４６９，Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｒ，Ｌｅｉｓｈｍａｎ Ｄ，Ｗａｌｋｅｒ Ｄ．２００２；Ｔｏｗａｒｄｓ ａ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｆｏｒ ＱＴ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．５：１１６－２６）。
ｈＥＲＧの結果を表３に示す。３０よりも大きな安全比（ｈＥＲＧ ＩＣ２０／ＥＣ５０）は、潜在的なｈＥＲＧ関連心臓毒性からＴＬＲ７／８／９経路を抑制することによって、薬理学を識別するのに十分なウィンドウを示唆している。ｈＥＲＧ易罹病性を評価するために早期選択性指数として機能する、ｈＥＲＧ ＩＣ２０／ＴＬＲ７／８／９ ＩＣ５０を下回る計算によると、明確に参照化合物ＥＲ－８８７２５８、ＥＲ－８８８２８５、ＥＲ－８８８２８６、Ｒ１、及びＲ２は、本発明の化合物と比較して安全性ウィンドウが非常に狭い。
Figure 2022506790000076
Figure 2022506790000077
実施例４６
本化合物は、薬物間相互作用（ｄｒｕｇ－ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ：ＤＤＩ）の罹病性が最小限であることが所望されると考えられる。それゆえ、ＣＹＰ２Ｄ６に対する式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の効果を判定する。
ＣＹＰ阻害アッセイ
これは、早期発見段階におけるヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）における検査化合物のＣＹＰ２Ｄ６活性の可逆的な阻害の評価に使用する高処理量スクリーニングアッセイである。
Figure 2022506790000078
製法
検査化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液をＤＭＳＯ中に希釈し、２ｍＭ中間ストック溶液を生じた。２５０ｎＬの中間ストック溶液を二つ組で３つの別個の３８４ウェルマイクロタイタープレート（アッセイ即時使用プレート）へと移した。ＨＬＭ及び各基質の混合物を調製した。次に、４５μＬのＨＬＭ基質ミックスをアッセイ即時使用プレートの各ウェルに移し、混合した。陰性対照（溶媒）及び陽性対照（ＣＹＰ ２Ｄ６についての標準阻害剤）を各アッセイ即時使用プレートに含めた。アッセイ即時使用プレートをインキュベーター内で３７°Ｃに１０分間かけて加温した。５μＬの事前に加温しておいたＮＡＤＰＨ再生系を各インキュベーションウェルに添加して、反応を開始した。最終インキュベーション容積は、５０μＬとした。次に、アッセイプレートを３７°Ｃのインキュベーター内に戻した。１０分間のインキュベーション後、インキュベート物を、内部標準物質（２０ｎｇ／ｍＬのＤ３－デキストロルファン）を含有する５０μＬの１００％アセトニトリルの添加によってクエンチした。上清をＲａｐｉｄＦｉｒｅ／ＭＳ／ＭＳ分析のために採取した。
ＡＰＩ４０００三重四極子質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ）と連結したＲａｐｉｄＦｉｒｅオンライン固相抽出／試料注入システム（Ａｇｉｌｅｎｔ）を試料分析に使用した。移動相は、アセトニトリルと、０．１％ギ酸を追加した水とから構成された。Ｃ４固相抽出カートリッジを試料分離に使用する。ＭＳ検出は、陽性イオンＭＲＭモードにおいて達成する。
データ分析
基質、代謝産物及び内部標準物質についてのピーク面積を、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ積分ソフトウェア（第３．６．１２００９．１２２９６版）を用いて測定した。次に、代謝産物及び内部標準物質（安定標識代謝産物）のピーク面積比（ＰＡＲ）を計算した。次に、各実験についての測定ウィンドウを規定した。
ＰＡＲ（０％活性）＝濃縮した阻害剤を含有するインキュベート物全部についての平均ＰＡＲ、
Ｐａｒ（１００％活性）＝阻害剤を含有しない（ＤＭＳＯ対照を含有する）インキュベート物全部についての平均ＰＡＲ、
％活性（検査阻害剤）
＝［ＰＡＲ（検査阻害剤）－ＰＡＲ（０％活性）／［ＰＡＲ（１００％活性）－ＰＡＲ（０％活性）］、
％阻害（検査阻害剤）＝１００－％活性（検査阻害剤）。
本発明の化合物は、先に説明したアッセイにおいて決定したＣＹＰ２Ｄ６についてのＣＹＰ阻害が低いことがわかった。
Figure 2022506790000079
Figure 2022506790000080
実施例４７
ヒトＰＢＭＣ細胞ベースのアッセイ
ＨＥＫレポーター細胞株とは異なり、ヒト末梢血単核細胞（ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ：ＰＢＭＣ）は、主にリンパ球、単球、樹状細胞からなる血液中の初代ヒト免疫細胞を表す。これらの細胞は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、又はＴＬＲ９を発現するため、それぞれのリガンド刺激に対する天然のレスポンダである。これらのＴＬＲが活性化すると、ＰＢＭＣはインビトロ及びインビボで同様のサイトカイン及びケモカインを分泌するため、ヒトＰＢＭＣにおけるＴＬＲ７／８／９アンタゴニストのインビトロの効力は、インビボでの薬力学的応答に容易に変換可能である。
新たに採取したリチウムヘパリン化（リチウムヘパリンプラス採血管、ＢＤ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標））健康ドナー全血から、密度勾配（Ｆｉｃｏｌｌ－ＰａｑｕｅＴＭ ＰＬＵＳ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）によってヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）が単離された。簡単に説明すると、５０ｍＬの血液を、多孔質バリア付きの５０ｍＬ円すい管（Ｌｅｕｃｏｓｅｐ ｔｕｂｅ，Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ－ｏｎｅ）において、２５ｍＬ ＰＢＳ（Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋非含有）で希釈し、回転後に１５．５ｍＬのＦｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅを水平に寝かせた。ブレーキをオフ位置にした状態で、管を８００×ｇ（１９４６ｒｐｍ）で２０分間遠心分離し、ＰＢＭＣをバフィーコートから収集した。次に、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、赤血球を２ｍＬの懸濁液（Ｒｅｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）によって室温で５～１０分間溶解させた。ＰＢＳでの最終洗浄後、１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ）を補充したＧｌｕｔａＭＡＸＴＭ（Ｇｉｂｃｏ）を含むＲＰＭＩ－１６４０培地において、最終濃度２×１０６細胞／ｍＬでＰＢＭＣを再懸濁させ、組織培養処理した丸底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）において、１５０μＬ／ウェル（３×１０５細胞／ウェル）でプレーティングした。
可溶化され、１００％ＤＭＳＯにおいて連続希釈されたアンタゴニスト化合物（本発明の化合物）を細胞に２回添加して、１％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）の最終濃度を得た。ＰＢＭＣを、アンタゴニスト化合物とともに３７°Ｃ、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした後、（最終濃度を示す）以下のように、ウェルあたり４８μＬの完全培地に多様なＴＬＲアゴニスト試薬を添加した。ＴＬＲ９の場合、１μＭのＣｐＧ ＯＤＮ ２２１６（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）、ＴＬＲ８の場合、１μｇ／ｍＬのＯＲＮ ０６／ＬｙｏＶｅｃ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８の場合、１μｇ／ｍＬのＲ８４８（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）。ＰＢＭＣを、５％ＣＯ２で３７°Ｃで一晩インキュベートした。細胞培養上清を収集し、Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイ（ＰｒｏｃａｒｔａＰｌｅｘＴＭ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）又は製造元の推奨プロトコル（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に従ったＥＬＩＳＡ手順によってさまざまなヒトサイトカインのレベルを評価した。細胞の生存率もまたＣｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ，Ｐｒｏｍｅｇａ）によって確認された。
Figure 2022506790000081
実施例４８
ヒトミクロソーム安定性アッセイ
ヒトミクロソーム安定性アッセイを用いて、ヒト肝ミクロソームにおける試験化合物の代謝安定性の早期評価を行う。
ヒト肝ミクロソーム（カタログ番号：４５２１１７、Ｃｏｒｎｉｎｇ（ＵＳＡ）；カタログ番号：Ｈ２６１０、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ（ＵＳＡ））を１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で３７°Ｃにて１０分間、試験化合物とともにプレインキュベートした。ＮＡＤＰＨ再生システムを加えて反応を開始した。最終的なインキュベーション混合物は、１μＭの試験化合物、０．５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソームタンパク質、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＮＡＤＰ、１単位／ｍＬイソクエン酸脱水素酵素、及び６ｍＭイソクエン酸を１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で含有していた。３７°Ｃで、０、３、６、９、１５、及び３０分のインキュベーション時間後に、３００μＬの冷アセトニトリル（内部標準物質を含む）を１００μＬのインキュベーション混合物に添加して、この反応を終止させた。沈殿及び遠心分離の後、試料中に残存している化合物の量を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定した。０分及び３０分でＮＡＤＰＨ再生システムなしの対照もまた調製し、分析した。本発明の化合物は、上述のアッセイにおいて測定された良好なヒト肝ミクロソーム安定性を示した。結果を以下の表７に示す。
Figure 2022506790000082

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）、
    Figure 2022506790000083
    の化合物であって、
    式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2022506790000084
    であり；式中、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン又はシアノであり；Ｒ５は、ハロゲンであり；
    Ｒ２は、非置換であるか又はＣ１～６アルキル若しくはハロＣ１～６アルキルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル；
    非置換であるか又はＣ１～６アルキルで１回若しくは２回置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル；又は
    ５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリルであり；
    Ｒ３は、Ｃ１～６アルキルであり；
    Ｌは、アゼチジニル又はピペリジニルである；
    化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉａ）、
    Figure 2022506790000085
    の化合物であって、
    式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2022506790000086
    であり；式中、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン又はシアノであり；Ｒ５は、ハロゲンであり；
    Ｒ２は、非置換であるか又はＣ１～６アルキル若しくはハロＣ１～６アルキルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル；
    非置換であるか又はＣ１～６アルキルで１回若しくは２回置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル；又は
    ５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリルであり；
    Ｒ３は、Ｃ１～６アルキルであり；
    Ｌは、アゼチジニル又はピペリジニルである；
    化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１は、
    Figure 2022506790000087
    であり；式中、Ｒ４は、メチル、クロロ又はシアノであり；Ｒ５は、フルオロであり；
    Ｒ２は、非置換であるか又はメチル、エチル、イソプロピル若しくはトリフルオロメチルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル；
    非置換であるか又はメチルで１回若しくは２回置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル；又は
    ５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリルであり；
    Ｒ３は、メチルであり；
    Ｌは、アゼチジニル又はピペリジニルである；
    請求項１若しくは２に記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、
    又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１は、
    Figure 2022506790000088
    であり；式中、Ｒ４は、シアノである、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｌは、アゼチジニルである、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル；又はＣ１～６アルキルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニルである、請求項５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２は、メチルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル；又はメチルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ
    ］ピリジニルである、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１は、
    Figure 2022506790000089
    であり；式中、Ｒ４は、シアノであり、
    Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル；又は
    Ｃ１～６アルキルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニルであり；
    Ｒ３は、Ｃ１～６アルキルであり；
    Ｌは、アゼチジニルである；
    請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１は、
    Figure 2022506790000090
    であり；式中、Ｒ４は、シアノであり；
    Ｒ２は、メチルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル；又は
    メチルで置換された４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニルであり；
    Ｒ３は、メチルであり；
    Ｌは、アゼチジニルである；
    請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（６－エチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（６－エチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（６－イソプロピル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（６－イソプロピル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（６Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（６Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（６Ｓ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（６Ｓ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（４Ｓ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（４Ｓ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（７，７－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（７Ｒ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（７Ｓ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（５Ｒ）－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（５Ｒ）－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（７Ｒ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（７Ｓ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（７Ｒ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［（７Ｓ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［４－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－１－ピペリジル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［４－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）－１－ピペリジル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；及び
    ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. ａ）式（Ｖ）、
    Figure 2022506790000091
    の化合物を、塩基の存在下で式（ＩＸ）、
    Figure 2022506790000092
    の化合物とカップリングするステップを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の調製のためのプロセスであって、
    ステップａ）において、前記塩基は、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、又はＣｓ２ＣＯ３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＬは、請求項１～９のいずれか一項に記載のように定義される、プロセス。
  12. 治療上活性な物質としての使用のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
  13. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性である担体と、を含む、医薬組成物。
  14. 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  15. 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための薬剤の調製のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  16. ＴＬＲ７又はＴＬＲ８又はＴＬＲ９アンタゴニストとしての、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. ＴＬＲ７及びＴＬＲ８アンタゴニストとしての、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. ＴＬＲ７及びＴＬＲ８及びＴＬＲ９アンタゴニストのための薬剤の調製のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  19. 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
  20. 請求項１１に記載のプロセスに従って製造された場合の、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
  21. 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１～１０のいずれか一項で定義された通りの化合物を投与することを含む、方法。
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