KR20120070629A - 2,5-이치환 아릴설폰아마이드 ｃｃｒ3 길항제 - Google Patents

2,5-이치환 아릴설폰아마이드 ｃｃｒ3 길항제 Download PDF

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마리 찬탈 시우-잉 트란
에릭 딘 바움
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Abstract

본 발명은 CCR3 활성을 조절하는 데에 유용한 2,5-이치환 아릴설폰아마이드 및 이의 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 CCR3-매개 장애, 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다.

Description

2,5-이치환 아릴설폰아마이드 ＣＣＲ3 길항제{2,5-DISUBSTITUTED ARYLSULFONAMIDE CCR3 ANTAGONISTS}
본 발명은 CCR3 활성을 조절하는데 유용한 2,5-이치환 아릴설폰아마이드 및 이의 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 이들을 CCR3-매개 장애, 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는데 사용하는 방법을 제공한다.
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2009년 4월 22일자로 출원된 미국 가출원 제61/171,775호를 우선권으로 주장하며, 상기 개시 내용을 전체적으로 본원에 참고로 인용한다.
CC 케모카인 수용체 3(CCR3)은, 에오탁신(CCL11), 에오탁신-3(CCL26), MCP-3(CCL7), MCP-4 (CCL13) 및 란테스(RANTES)(CCL5)를 포함한 다양한 C-C 케모카인에 결합하는 7개의 막통과 G 단백질-커플링된 수용체이다. CCR3은, 알레르기성 염증성 세포(예컨대, 호산구, 호염기구, 비만 세포 및 T 헬퍼 2-유형 CD4+ 세포)에서 발현되는 주요 케모카인 수용체로 공지되어 있다. 문헌[Combadiere et al., J Biol. Chem. 1995,270, 16491-16494; Post et al., J Immunol. 1995,155,5299-5305] 참조. 호산구는 수많은 알레르기성 질병, 예컨대 기관지 천식(문헌[Durham and Kay, Clin. Allergy 1985, 15,411-418; Kroegel et al, J Allergy Clin. Immunol. 1994,93,725-734]), 알레르기성 비염(문헌[Durham, Clin. Exp. Allergy 1998, 28 Suppl. 2, 11-16]), 아토피성 피부염(문헌[Leung, J Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, S99-108]), 및 호산구 위창자염(문헌[Bischoff et al., Am. J Gastro. 1999, 94, 3521-3529])의 발병기전과 관련되어 있다. 활성화된 호산구가, 신경 상의 억제성 M2 무스카린 수용체(M2R)를 차단하여 아세틸콜린 방출을 증가시키고 미주신경-매개된 기관지 수축을 가능하게 하는 주요 기초 단백질(MBP)을 방출한다는 것이 입증되었다(문헌[Evans et al., J Clin. Invest. 1997, 100, 2254-2262] 참조).
수많은 보고들은 CCR3가 알레르기성 징후에 중요한 역할을 한다는 것을 제시한다. 예컨대, 아토피성 및 비아토피성 천식 환자들에 있어서, CCR3 및 이의 이간드, 에오탁신, 에오탁신-2, 란테스 및 MCP-4의 mRNA 및 단백질 수준이 둘 다 증가함이 보고되었다(문헌[Ying et al., J Immunol. 1999, 99, 6321-6329] 참조). 또한, CCR3 유전자 결손이 실험적 천식의 급성 모델에서 호산구 동원을 손상시킴이 입증되었다(문헌[Humbles et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 1479-1484]; [Ma et al., J Clin. Invest. 2002, 109, 621-628]; [Pope et al., J Immunol. 2005, 175, 5341-5350]; [Fulkerson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 16418-16423] 참조). 더욱이, CCR3 길항제, 예컨대 항-CCR3 단일클론 항체가 CCR3-리간드의 CCR3 형질전환체(transfectant) 또는 호산구로의 결합을 차단하여 C-C 케모카인, 예컨대 에오탁신, 란테스 또는 MCP-3)에 의해 유도된 호산구의 화학주성을 차단한다는 것을 연구들이 보여주고 있다. 문헌[Heath et al., J Clin. Invest. 1997,99, 178-184]; [Grimaldi et al., J Leukocyte Biol. 1999,65,846-853]; [Justice et al., Am. J Physiol. 2003,284, L168-L178] 참조. 따라서, CCR3 길항제는 염증성 질병, 예컨대 알레르기성 비염 및 알레르기성 천식의 치료에 잠재적으로 유용하다. 또한, CCR3은 일부 미생물의 도입 공-수용체로도 공지되어 있기 때문에, CCR3 길항제는 일부 미생물(예컨대, HIV)에 의한 CCR3-발현 세포의 감염을 차단하는데 잠재적으로 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 2,5-이치환 아릴설폰아마이드 또는 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실 또는 구아니딘; (b) C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬티오(이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다); (c) C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤즈옥시 또는 헤테로사이클릴; 또는 (d) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R3는 (a) 수소, 할로, 시아노, 니트로 또는 하이드록실; (b) C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬티오(이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다); (c) C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 테트라졸릴; 또는 (d) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R4는
Figure pct00002
이고;
R5는 (a) 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소 또는 구아니딘; (b) C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬티오(이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다); (c) C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤즈옥시 또는 헤테로사이클릴; 또는 (d) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 4의 정수이고;
r은 1 내지 6의 정수이고;
각 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 (a) 수소, 페닐 또는 벤질; (b) 각각 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6 -14 아릴, C1 -6 알킬카바모일, 다이(C1-6 알킬)카바모일, C3 -7 사이클로알킬카바모일 및 C3 -7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
R1b 및 R1c의 각 쌍이 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
단, X가 O이고; Y가 -N(R1a)-이고; m 및 n이 1이고; R1 및 R2가 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3이 니트로이고; p가 O인 경우, R1a는 수소가 아니다.
또한, 본 발명은, 본원에 개시된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 본원에 개시된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 치료 효과량으로 CCR3과 접촉하는 것을 포함하는, CCR3 활성을 조절하기 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 개시된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 치료 효과량으로 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 CCR3-매개 장애, 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다.
본원에 전술된 개시내용의 이해를 촉진시키기 위하여, 다수의 용어를 하기에 정의하였다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기재된 유기 화학, 의학 화학 및 약리학에서의 실험 절차는 당 분야에서 공지되고 통상적으로 사용되는 것들이다. 달리 정의되지 않으면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 상기 개시 내용이 속한 당 분야의 통상의 기술자가 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 용어에 대해 복수 개의 정의가 존재하는 경우, 달리 기재되지 않으면, 본 부분에서의 정의가 앞선다.
용어 "개체"는 영장류(예컨대, 인간), 암소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 또는 마우스를 포함하지만 이로 제한되지는 않는 동물을 의미한다. 용어 "개체" 및 "환자"는 본원에서 예컨대 포유류 개체, 예컨대 인간 개체에 대해, 하나의 실시양태에서는, 인간에 대해 상호교환적으로 사용된다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질병, 상태 또는 상기 장애, 질병 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상을 완화하거나 또는 제거하는 것, 또는 상기 장애, 질병 또는 상태 자체의 원인을 완화하거나 또는 근절하는 것을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "예방하다" "예방하는" 및 "예방"은 장애, 질병 또는 상태 및/또는 이의 수반되는 증상의 개시를 지연 및/또는 방지하는 방법; 개체가 장애, 질병 또는 상태를 획득하는 것을 차단하는 방법; 또는 개체가 장애, 질병 또는 상태를 획득하는 위험성을 감소시키는 방법을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "치료 효과량"은 투여 시에 치료할 장애, 질병 또는 상태의 증상들 중 하나 이상의 발달을 방지하거나 어느 정도 완화하기에 충분한 화합물의 양을 포함함을 의미한다. 또한, 용어 "치료 효과량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의가 연구하는 생물학적 분자(예컨대, 단백질, 효소, RNA 또는 DNA), 세포, 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는데 충분한 화합물의 양을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체", "약학적으로 허용가능한 부형제", "생리적으로 허용가능한 담체" 또는 "생리적으로 허용가능한 부형제"는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화제를 의미한다. 하나의 실시양태에서, 각 성분은 약학적 제형의 다른 성분과 상용성이 있고, 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉시에 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사용하기에 적합하고, 이점/위험성 비율이 합리적으로 균형을 이룬다는 점에서 "약학적으로 허용가능하다". 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al, Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005]; [Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007]; 및 [Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009] 참조.
용어 "약" 또는 "대략"은 당 분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 특정한 값에 대한 허용가능한 오차를 의미하며, 이는 값이 측정 또는 결정되는 방식에 부분적으로 의존한다. 소정의 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4의 표준 편차 이내를 의미한다. 소정의 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.05% 이내를 의미한다.
용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 상태, 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하기 위해 개체에 단일 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제의 조합으로 투여되는 화합물을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본원에 기재된 화합물의 광학적 활성이성질체일 수 있다.
용어 "약물", "치료제" 및 "화학 치료제"는 상태, 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하기 위해 개체에 투여되는 화합물 또는 이의 약학 조성물을 의미한다.
용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 상기 알킬은 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 소정의 실시양태에서, 상기 알킬은 1 내지 20개(C1 -20), 1 내지 15개(C1 -15), 1 내지 10개(C1 -10) 또는 1 내지 6개(C1 -6)의 탄소 원자 또는 3 내지 20개(C3 -20), 3 내지 15개(C3 -15), 3 내지 10개(C3 -10) 또는 3 내지 6개(C3 -6)의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 가지는 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼이다. 또한, 본원에 사용된 선형 C1 -6 및 분지형 C3 -6 알킬기는 "저급 알킬"을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필(모든 이성질체 형태 포함), n-프로필, 이소프로필, 부틸(모든 이성질체 형태 포함), n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸(모든 이성질체 형태 포함) 및 헥실(모든 이성질체 형태 포함)을 포함하나 이로 제한되지는 않는다. 예컨대, C1 -6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상, 하나의 실시양태에서, 1 내지 5개, 또 다른 실시양태에서, 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐은 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 또한, 용어 "알케닐"은 당 분야에 통상적인 기술을 가진 사람에게 이해되는 바와 같이, "시스" 및 "트랜스" 배열, 다르게는, "Z" 및 "E" 배열을 가진 라디칼을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "알케닐"은 달리 명시되지 않으면 선형 및 분지형 알케닐을 둘 다 포함한다. 예컨대 C2 -6 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 소정의 실시양태에서, 상기 알케닐은 2 내지 20개(C2 -20), 2 내지 15개(C2 -15), 2 내지 10개(C2 -10) 또는 2 내지 6개(C2 -6)의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개(C3 -20), 3 내지 15개(C3 -15), 3 내지 10개(C3 -10) 또는 3 내지 6개(C3 -6)의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알케닐기의 예는 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 알릴, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함하나 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 하나 이상, 하나의 실시양태에서, 1 내지 5개, 또 다른 실시양태에서, 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 알키닐은 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 또한, 용어 "알키닐"은 달리 명시되지 않으면 선형 및 분지형 알키닐이다. 소정의 실시양태에서, 상기 알키닐은 2 내지 20개(C2 -20), 2 내지 15개(C2 -15), 2 내지 10개(C2 -10) 또는 2 내지 6개(C2 -6)의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 20개(C3 -20), 3 내지 15개(C3 -15), 3 내지 10개(C3 -10) 또는 3 내지 6개(C3 -6)의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알키닐기의 예는 에티닐(-C≡CH) 및 프로파길(-CH2C≡CH)을 포함하나 이로 제한되지는 않는다. 예컨대 C2-6 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있는 환형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 하나의 실시양태에서, 사이클로알킬기는 포화 및/또는 가교된 및/또는 비-가교된 및/또는 융합된 이환형기일 수 있다. 소정의 실시양태에서, 상기 사이클로알킬은 3 내지 20개(C3 -20), 3 내지 15개(C3 -15), 3 내지 10개(C3 -10) 또는 3 내지 7개(C3 -7)의 탄소 원자를 가진다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 데칼리닐 및 아다만틸을 포함하나 이로 제한되지는 않는다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 탄소 고리를 함유하는 1가 일환형 방향족기 및/또는 1가 다환형 방향족기를 의미한다. 소정의 실시양태에서, 상기 아릴은 6 내지 20개(C6 -20), 6 내지 15개(C6 -15) 또는 6 내지 10개(C6 -10)의 고리 원자를 가진다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 안트릴, 페난트릴, 피레닐, 바이페닐 및 터페닐을 포함하나 이로 제한되지는 않는다. 또한, 아릴은 이환형 또는 삼환형 탄소 고리를 의미하며, 이때, 상기 고리의 하나는 방향족 및 고리의 다른 부분이 포화, 부분적으로 불포화 또는 방향족, 예컨대 다이하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐 또는 테트라하이드로나프틸(테트랄리닐)일 수 있다. 소정의 실시양태에서, 아릴은 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는 1가 일환형 방향족기 및/또는 다환형 고리 방향족기를 의미하며, 이때, 하나 이상의 방향족 고리는 고리 내에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유한다. 헤테로아릴기는 상기 방향족 고리를 통해서 상기 분자의 나머지 부분에 결합한다. 헤테로아릴기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 O 원자, 1 또는 2개의 S 원자 및/또는 1 내지 4개의 N 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리에서 헤테로 원자의 총 수는 4개 이하이고 각각의 고리는 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다. 소정의 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 5 내지 20개, 5 내지 15개 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 가진다. 일환형 헤테로아릴 기의 예는 퓨라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티아다이아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 테트라졸릴, 트라이아지닐 및 트라이아졸릴을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 이환형 헤테로아릴 기의 예는 벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트라이아졸릴, 벤족사졸릴, 퓨로피리딜, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소벤조퓨라닐, 이소벤조티에닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸로피리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 피롤로피리딜, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 티아다이아졸로피리미딜 및 티에노피리딜을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 삼환형 헤테로아릴기의 예는 아크리디닐, 벤즈인돌릴, 카바졸릴, 다이벤조퓨라닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페난트리디닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 잔테닐을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 또한 소정의 실시양태에서, 헤테로아릴은 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환형"은 하나 이상의 비방향족 고리를 함유하는 1가 일환형 비방향족 고리계 및/또는 다환형 고리계를 의미하며, 이때, 상기 비방향족 고리 원자의 하나 이상은 O, S 또는 N로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자이고, 상기 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 소정의 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로환형기는 3 내지 20개, 3 내지 15개, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 4 내지 7개 또는 5 내지 6개의 고리 원자를 가진다. 헤테로사이클릴기는 상기 비방향족 고리를 통하여 분자의 나머지와 결합된다. 소정의 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 융합된 또는 가교된 고리 계를 포함할 수 있는 일환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리계이고, 여기서 질소 또는 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 원자는 임의적으로 사급화될 수 있고, 일부 고리는 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있거나 방향족일 수 있다. 상기 헤테로사이클릴은 주 구조의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어, 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 헤테로환형 라디칼의 예는 아제피닐, 벤조다이옥사닐, 벤조다이옥솔릴, 벤조퓨라논일, 벤조피라논일, 벤조피라닐, 벤조테트라하이드로퓨라닐, 벤조테트라하이드로티에닐, 벤조티오피라닐, 벤족사지닐, β-카볼리닐, 크로마닐, 크로모닐, 시놀리닐, 쿠마린일, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 다이하이드로벤지소티아지닐, 다이하이드로벤지속사지닐, 다이하이드로퓨릴, 다이하이드로이소인돌릴, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로피라졸릴, 다이하이드로피라지닐, 다이하이드로피리디닐, 다이하이드로피리미디닐, 다이하이드로피롤릴, 다이옥솔라닐, 1,4-다이티아닐, 퓨라논일, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로퓨라닐, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소크로마닐, 이소쿠마린일, 이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 옥사졸리다이논일, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 피페라진일, 피페리디닐, 4-피페리돈일, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아모폴리닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 1,3,5-트라이티아닐을 포함하나 이로 제한되지는 않는다. 또한, 소정의 실시양태에서, 헤테로환형은 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"알콕시"라는 용어는, -OR 라디칼(이때, R은, 예를 들어 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일임)을 지칭한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-프로폭시, 2-프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, 사이클로헥실옥시, 페녹시, 벤족시 및 2-나프틸옥시를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 알콕시는 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 알콕시는 C1 -6 알킬-옥시이다.
용어 "할로겐", "할라이드" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드을 의미한다.
용어 "임의적으로 치환된"은 기, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기가 예컨대 (a) C1 -6 알킬, C2-6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 사이클로알킬, C6 -14 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴(이때, 이들 각각은 하나 이상, 하나의 실시양태에서, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기 Q로 임의적으로 치환된다); 및 (b) 할로, 시아노(-CN), 니트로(-NO2), -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 및 -S(O)2NRbRc으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이때, Ra, Rb, Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 사이클로알킬, C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나(이때, 이들 각각은 하나 이상, 하나의 실시양태에서, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기 Q로 임의적으로 치환된다), 또는 (iii) Rb 및 Rc는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이때, 이들 하나 이상, 하나의 실시양태에서, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기 Q로 임의적으로 치환된다)을 형성하는 것을 의미하도록 의도된다. 달리 명시되지 않으면, 본원에 사용된 치환될 수 있는 모든 기는 "임의적으로 치환" 된다.
하나의 실시양태에서, 각 Q는 하기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다: (a) 시아노, 할로 및 니트로; 및 (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 사이클로알킬, C6 -14 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg 및 -S(O)2NRfRg(이때, Re, Rf, Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 사이클로알킬, C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) Rf 및 Rg는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
소정의 실시양태에서, "광학적 활성" 및 "거울상 이성질체성 활성"은 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 또는 약 99.8% 이상의 거울상 이성질체성 초과량을 가지는 분자의 집합을 의미한다. 소정의 실시양태에서, 상기 화합물은 해당 라세미체의 총 중량을 기준으로 하여 약 95% 이상의 하나의 거울상 이성질체 및 약 5% 이하의 다른 거울상 이성질체를 포함한다.
광학적 활성 화합물의 기재 시에, 카이랄 중심의 분자의 절대적 배열을 나타내기 위해 접두사 R 및 S이 사용된다. (+) 및 (-)는 편광면이 광학적 활성 화합물에 의해 회전되는 방향인 상기 화합물의 광회전성을 나타내기 위해 사용된다. 상기 (-) 접두사는 상기 화합물이 좌선성이라는 것을 나타내는데, 이는 상기 화합물이 편광면이 왼쪽 또는 반시계방향으로 회전한다는 것이다. 상기 (+) 접두사는 상기 화합물이 우선성이라는 것을 나타내는데, 이는 상기 화합물이 편광면이 오른쪽 또는 시계방향으로 회전한다는 것이다. 그러나, 광회전성의 부호인 (+) 및 (-)는 분자의 절대 배열, R 및 S에 관한 것은 아니다.
용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘으로 결합된 화학양론적인 또는 비-화학양론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본원에 제공되는 화합물 또는 이의 염을 의미한다. 이때, 상기 용매는 물이고, 상기 용매화물은 수화물이다.
생물학적 물질, 예컨대 핵산 분자, 폴리펩타이드, 숙주 세포 등과 관계되어 사용되는 용어 "천연적인" 또는 "자연적인"은 자연에서 발견되거나, 인간에 의하여 조작되지 않은 물질을 의미한다. 유사하게, "비-천연적인" 또는 "비-자연적인"은 자연에서 발견되지 않거나, 인간에 의하여 구조적으로 개질되거나 합성된 물ㄹ질을 의미한다.
용어 "CCR3"은, 에오탁신(CCL11), 에오탁신-3(CCL26), MCP-3(CCL7), MCP-4(CCL13) 및 란테스(CCL5)를 포함하나 이로 제한되지 않는 다양한 케모카인에 세포성 반응을 조절할 수 있는 CC 케모카인 수용체 3 또는 이의 변형체를 의미한다. CCR3 변형체는 자연적인 CCR3에 실질적으로 동종인 단백질을 포함한다, 즉, 자연적인 CCR3의 아미노산 서열과 비교하여 하나 이상의 자연적인 또는 비-자연적인 아미노산의 제거, 삽입 또는 치환(예컨대, CCR3 유도체, 동종 및 단편)을 갖는 단백질이다. CCR3 변형체의 상기 아미노산 서열은 자연적인 CCR3에 약 80% 이상 유사, 약 90% 이상 유사 또는 약 95% 이상 유사하다.
용어 "CCR3 길항제"는 화합물, 예컨대 부분적으로 또는 완전히 CCR3 활성을 차단, 감소, 방지, 저해 또는 줄이는 화합물을 의미한다. 또한, 용어 "CCR3 길항제"는 CCR3 수용체와 결합하여 CCR3 수용체의 활성을 지연시키고, 비활성화 또는 활성을 낮추는 화합물을 의미한다. CCR3 길항제는 에오탁신(CCL11), 에오탁신-3(CCL26), MCP-3(CCL7), MCP-4(CCL13) 및/또는 란테스(CCL5)를 포함하나 이로 제한되지는 않는 케모카인 리간드와 CCR3 수용체의 상호작용을 방해하여 작용할 수 있다.
용어 "CCR3-매개 장애 또는 질병" 및 "CCR3로 매개된 상태, 장애 또는 질병"은 부적합한, 예컨대 정상의 CCR3 활성 미만 또는 초과인 것으로 특징지어지는 상태, 장애 또는 질병을 의미한다. 부적합한 CCR3 작용성 활성은 정상 상태에서는 CCR3 발현이 일어나지 않는 세포 내에서 CCR3 발현이 일어난 결과로서, CCR3 발현 또는 세포 내의 활성 정도가 증가되거나(예컨대 염증성 및 면역 관련 장애 또는 질병 유발함), 또는 CCR3 발현이 감소될 수 있다. CCR3-매개 상태, 장애 또는 질병은 부적합한 CCR3 활성으로 완전히 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 특히, CCR3-매개 상태, 장애 또는 질병은 CCR3 수용체의 조절이 근본적인 상태 또는 장애에 영향을 미치는 것, 예컨대 CCR3 길항제 또는 작용제가, 치료할 환자 중 적어도 일부를 일부 개선하는 것이다.
화합물
CCR3 활성을 조절하는 데에 유용한 2,5-이치환 아릴설폰아마이드가 본원에 제공된다. 또한 CCR3-매개 장애, 질병 또는 상태의 치료를 위한 상기 화합물 및 조성물의 방법과 상기 화합물 포함하는 약학 조성물을 본원에 제공한다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 I의 2,5-이치환 아릴설폰아마이드, 또는 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실 또는 구아니딘; (b) C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬티오(이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다); (c) C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤즈옥시 또는 헤테로사이클릴; 또는 (d) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R3는 (a) 수소, 할로, 시아노, 니트로 또는 하이드록실; (b) C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬티오(이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다); (c) C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 테트라졸릴; 또는 (d) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R4는
Figure pct00004
이고;
R5는 (a) 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소 또는 구아니딘; (b) C1-6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C1 -6 알킬티오(이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다); (c) C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤즈옥시 또는 헤테로사이클릴; 또는 (d) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 4의 정수이고;
r은 1 내지 6의 정수이고;
각 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 (a) 수소, 페닐 또는 벤질; (b) 각각 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6 -14 아릴, C1 -6 알킬카바모일, 다이(C1-6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
R1b 및 R1c의 각 쌍이 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
단, X가 O이고; Y가 -N(R1a)-이고; m 및 n이 1이고; R1 및 R2가 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3이 니트로이고; p가 O인 경우, R1a는 수소가 아니다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실 또는 구아니딘; (b) C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬티오(이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다); (c) C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤즈옥시 또는 헤테로사이클릴; 또는 (d) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -OC(O)NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aS(O)2R1d, -S(O)2R1a 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R3은 (a) 수소, 할로, 시아노, 니트로 또는 하이드록실; (b) C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬티오(이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다); (c) C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 테트라졸릴; 또는 (d) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -OC(O)NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d 또는 -NR1aC(O)OR1d이고;
R4는
Figure pct00005
이고;
R5는 (a) 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소 또는 구아니딘; (b) C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬티오(이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다); (c) C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤즈옥시 또는 헤테로사이클릴; 또는 (d) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -OC(O)NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aS(O)2R1d, -S(O)2R1a 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 4의 정수이고;
r은 1 내지 6의 정수이고;
각 R1a 및 R1d는 독립적으로 (a) 수소, 페닐 또는 벤질; (b) 각각 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6 -14 아릴, C1 -6 알킬카바모일, 다이(C1-6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
각 R1b 및 R1c는 독립적으로 (a) 수소 또는 페닐; 또는 (b) 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6-14 아릴, C1-6 알킬카바모일, 다이(C1-6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
R1b 및 R1c의 각 쌍은 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
단, X는 O이고; Y는 -N(R1a)-이고; m 및 n이 1이고; R1 및 R2가 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3이 니트로이고; p가 0인 경우, R1a는 수소가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로이거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R3은 시아노 또는 니트로이고;
R4는
Figure pct00006
이고;
R5는 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
m은 1이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 2이고;
각 R1a 및 R1d는 독립적으로 (a) 수소; (b) 각각 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6 -14 아릴, C1 -6 알킬카바모일, 다이(C1 -6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
각 R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6-14 아릴, C1-6 알킬카바모일, 다이(C1-6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬이거나; 또는
R1b 및 R1c의 각 쌍이 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 헤테로사이클릴을 형성하고;
단, X는 O이고; Y는 -N(R1a)-이고; m 및 n은 1이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3이 니트로이고, p가 0인 경우, R1a는 수소가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 시아노 또는 니트로이고;
R4는
Figure pct00007
이고;
R5는 C1-6 알킬이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
m은 1이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 2이고;
각 R1a 및 R1d는 독립적으로 수소, C3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 C1-6 알킬이고;
각 R1b 및 R1c는 독립적으로 C1-6 알킬이거나; 또는
R1b 및 R1c의 각 쌍이 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 헤테로사이클릴을 형성하고;
단, X는 O이고; Y는 -N(R1a)-이고; m 및 n은 1이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3은 니트로이고; p가 0인 경우, R1a는 수소가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 또는 이소프로필) 또는 부틸(예컨대, n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸)이고;
R3은 시아노 또는 니트로이고;
R4는
Figure pct00008
이고;
R5는 메틸이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
m은 1이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 2이고;
각 R1a는 수소, 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(예컨대, n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸), 펜틸(예컨대, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필), 사이클로펜틸 또는 3-옥소-1H-이미다조[1,5-c]이미다졸-2(3H)-일이고;
각 R1b 및 R1c는 독립적으로 메틸 또는 에틸이거나; 또는 R1b 및 R1c의 각 쌍이 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고;
R1d는 수소이고;
단, X는 O이고; Y는 -N(R1a)-이고; m 및 n은 1이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3은 니트로이고; p가 0인 경우, R1a는 수소가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R3은 시아노 또는 니트로이고;
R4는
Figure pct00009
이고;
R5는 메틸이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
m은 1이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 2이고;
각 R1a는 수소, 메틸, 이소프로필, 2-펜틸, 3-펜틸, 사이클로펜틸 또는 5-부틸-7-클로로-3-옥소-1H-이미다조[1,5-c]이미다졸-2(3H)-일이고;
각 R1b 및 R1c는 독립적으로 메틸 또는 에틸이거나; 또는 R1b 및 R1c의 각 쌍이 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고;
R1d는 수소이고;
단, X는 O이고; Y는 -N(R1a)-이고; m 및 n은 1이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3은 니트로이고; p가 0인 경우, R1a는 수소가 아니다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로이거나 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R3은 시아노 또는 니트로이고;
R4는
Figure pct00010
이고;
R5는 옥소; 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬; 또는 -C(O)OR1a이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-, -S-, -S(O)2-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
m은 1이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 2이고;
각 R1a 및 R1d는 독립적으로 (a) 수소; (b) 각각 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6 -14 아릴, C1 -6 알킬카바모일, 다이(C1 -6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
각 R1b 및 R1c는 독립적으로, 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6-14 아릴, C1-6 알킬카바모일, 다이(C1-6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
R1b 및 R1c의 각 쌍이 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 헤테로사이클릴을 형성하고;
단, X는 O이고; Y는 -N(R1a)-이고; m 및 n은 1이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3이 니트로이고, p가 0인 경우, R1a는 수소가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 시아노 또는 니트로이고;
R4는
Figure pct00011
이고;
R5는 옥소, C1-6 알킬 또는 -C(O)OR1a이고, 이때 R1a는 C1-6 알킬이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-, -S-, -S(O)2-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
m은 1이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 2이고;
각 R1a 및 R1d는 독립적으로 수소, C3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 C1-6 알킬이고;
각 R1b 및 R1c는 독립적으로 C1-6 알킬이거나; 또는
R1b 및 R1c의 각 쌍이 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 헤테로사이클릴을 형성하고;
단, X는 O이고; Y는 -N(R1a)-이고; m 및 n은 1이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3은 니트로이고; p가 0인 경우, R1a는 수소가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 또는 이소프로필) 또는 부틸(예컨대, n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸)이고;
R3은 시아노 또는 니트로이고;
R4는
Figure pct00012
이고;
R5는 메틸, 옥소 또는 메톡시카보닐이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-, -S-, -S(O)2-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
m은 1이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 2이고;
각 R1a는 수소, 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(예컨대, n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸), 펜틸(예컨대, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필), 사이클로펜틸 또는 3-옥소-1H-이미다조[1,5-c]이미다졸-2(3H)-일이고;
각 R1b 및 R1c는 독립적으로 메틸 또는 에틸이거나; 또는 R1b 및 R1c의 각 쌍이 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고;
R1d는 수소이고;
단, X는 O이고; Y는 -N(R1a)-이고; m 및 n은 1이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3은 니트로이고; p가 0인 경우, R1a는 수소가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R3은 시아노 또는 니트로이고;
R4는
Figure pct00013
이고;
R5는 메틸, 옥소 또는 메톡시카보닐이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-, -S-, -S(O)2-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
m은 1이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 2이고;
각 R1a은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-펜틸, 3-펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 5-부틸-7-클로로-3-옥소-1H-이미다조[1,5-c]이미다졸-2(3H)-일이고;
각 R1b 및 R1c는 독립적으로 메틸 또는 에틸이거나; 또는 R1b 및 R1c의 각 쌍이 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고;
R1d는 수소이고;
단, X는 O이고; Y는 -N(R1a)-이고; m 및 n은 1이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3은 니트로이고; p가 0인 경우, R1a는 수소가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 상기 화학식 I의 아릴설폰아마이드는 하기 화학식 II의 구조, 또는 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 갖는다:
[화학식 II]
Figure pct00014
상기 식에서,
R1, R2, R3, R, X, Y, m, n, 및 p는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 화학식 II에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실 또는 구아니딘; (b) C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬티오(이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다); (c) C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤즈옥시 또는 헤테로사이클릴; 또는 (d) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -OC(O)NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aS(O)2R1d, -S(O)2R1a 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R3은 (a) 수소, 할로, 시아노, 니트로 또는 하이드록실; (b) C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬티오(이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다); (c) C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 테트라졸릴; 또는 (d) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -OC(O)NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d 또는 -NR1aC(O)OR1d이고;
R5는 (a) 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소 또는 구아니딘; (b) C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬티오(이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다); (c) C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤즈옥시 또는 헤테로사이클릴; 또는 (d) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -OC(O)NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aS(O)2R1d, -S(O)2R1a 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 4의 정수이고;
각 R1a 및 R1d는 독립적으로 (a) 수소, 페닐 또는 벤질; (b) 각각 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6 -14 아릴, C1 -6 알킬카바모일, 다이(C1-6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
각 R1b 및 R1c는 독립적으로 (a) 수소 또는 페닐; 또는 (b) 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6-14 아릴, C1-6 알킬카바모일, 다이(C1-6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
R1b 및 R1c의 각 쌍이 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
단, X는 O이고; Y는 -N(R1a)-이고; m 및 n은 1이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3이 니트로이고; p가 O인 경우, R1a는 수소가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로이거나 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R3은 시아노 또는 니트로이고;
R5는 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
m은 1이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
각 R1a 및 R1d는 독립적으로 (a) 수소; (b) 각각 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6 -14 아릴, C1 -6 알킬카바모일, 다이(C1 -6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6-14 아릴, C1-6 알킬카바모일, 다이(C1-6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고;
단, X는 O이고; Y는 -N(R1a)-이고; m 및 n은 1이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3은 니트로이고; p는 0인 경우, R1a는 수소가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 시아노 또는 니트로이고;
R5는 C1-6 알킬이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(R1bR1c)-이고;
m은 1이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
각 R1a 및 R1d는 독립적으로 수소, C3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 C1-6 알킬이고;
R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이거나; 또는
R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고;
단, X는 O이고; Y는 -N(R1a)-이고; m 및 n은 1이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3은 니트로이고; p는 0인 경우, R1a는 수소가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R3은 시아노 또는 니트로이고;
R5는 메틸이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
m은 1이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
각 R1a는 수소, 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(예컨대, n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸), 펜틸(예컨대, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필), 사이클로펜틸 또는 3-옥소-1H-이미다조[1,5-c]이미다졸-2(3H)-일이고;
각 R1b 및 R1c는 독립적으로 메틸 또는 에틸이거나; 또는 R1b 및 R1c의 각 쌍이 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고;
R1d는 수소이고;
단, X는 O이고; Y는 -N(R1a)-이고; m 및 n은 1이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3은 니트로이고; p는 0인 경우, R1a는 수소가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R3은 시아노 또는 니트로이고;
R5는 메틸이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
m은 1이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
각 R1a는 수소, 메틸, 이소프로필, 2-펜틸, 3-펜틸, 사이클로펜틸 또는 5-부틸-7-클로로-3-옥소-1H-이미다조[1,5-c]이미다졸-2(3H)-일이고;
각 R1b 및 R1c는 독립적으로 메틸 또는 에틸이거나; 또는 R1b 및 R1c의 각 쌍이 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고;
R1d는 수소이고;
단, X는 O이고; Y는 -N(R1a)-이고; m 및 n은 1이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3은 니트로이고; p는 0인 경우, R1a는 수소가 아니다.
하나의 실시양태에서, 화학식 II에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로이거나 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R3은 시아노 또는 니트로이고;
R5는 옥소; 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬; 또는 -C(O)OR1a이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-, -S-, -S(O)2-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
m은 1이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
각 R1a 및 R1d는 독립적으로 (a) 수소; (b) 각각 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6 -14 아릴, C1 -6 알킬카바모일, 다이(C1 -6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6-14 아릴, C1-6 알킬카바모일, 다이(C1-6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고;
단, X는 O이고; Y는 -N(R1a)-이고; m 및 n은 1이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3은 니트로이고; p는 0인 경우, R1a는 수소가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 시아노 또는 니트로이고;
R5는 옥소, C1-6 알킬 또는 -C(O)OR1a이며, 이때 R1a는 C1-6 알킬이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-, -S-, -S(O)2-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
m은 1이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
각 R1a 및 R1d는 독립적으로 수소, C3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 C1-6 알킬이고;
R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이거나; 또는
R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고; 단, X는 O이고; Y는 -N(R1a)-이고; m 및 n은 1이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3은 니트로이고; p는 0인 경우, R1a는 수소가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로 또는 메틸;
R3은 시아노 또는 니트로이고;
R5는 메틸, 옥소 또는 메톡시카보닐이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-,-S-, -S(O)2-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
m은 1이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
각 R1a는 수소, 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(예컨대, n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸), 펜틸(예컨대, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필), 사이클로펜틸 또는 3-옥소-1H-이미다조[1,5-c]이미다졸-2(3H)-일이고;
각 R1b 및 R1c는 독립적으로 메틸 또는 에틸이거나; 또는 R1b 및 R1c의 각 쌍이 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고;
R1d는 수소이고;
단, X는 O이고; Y는 -N(R1a)-이고; m 및 n은 1이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3은 니트로이고; p는 0인 경우, R1a는 수소가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R3은 시아노 또는 니트로이고;
R5는 메틸, 옥소 또는 메톡시카보닐이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 -O-, -S-, -S(O)2-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
m은 1이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
각 R1a는 수소, 메틸, 이소프로필, 2-펜틸, 3-펜틸, 사이클로펜틸 또는 5-부틸-7-클로로-3-옥소-1H-이미다조[1,5-c]이미다졸-2(3H)-일이고;
각 R1b 및 R1c는 독립적으로 메틸 또는 에틸이거나; 또는 R1b 및 R1c의 각 쌍이 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고;
R1d는 수소이고;
단, X는 O이고; Y는 -N(R1a)-이고; m 및 n은 1이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3은 니트로이고; p는 0인 경우, R1a는 수소가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 상기 화학식 I의 아릴설폰아마이드는 하기 화학식 III의 구조, 또는 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 갖는다:
[화학식 III]
Figure pct00015
상기 식에서,
R1, R2, R3, R1a, R1b, R1c, X 및 r은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 화학식 III에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실 또는 구아니딘; (b) C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬티오(이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다); (c) C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤즈옥시 또는 헤테로사이클릴; 또는 (d) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -OC(O)NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aS(O)2R1d, -S(O)2R1a 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R3은 (a) 수소, 할로, 시아노, 니트로 또는 하이드록실; (b) C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬티오(이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다); (c) C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 테트라졸릴; 또는 (d) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -OC(O)NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d 또는 -NR1aC(O)OR1d이고;
X는 O 또는 S이고;
r은 1 내지 6의 정수이고;
각 R1a 및 R1d는 독립적으로 (a) 수소, 페닐 또는 벤질; (b) C3-7 사이클로알킬; 또는 (c) 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6-14 아릴, C1-6 알킬카바모일, 다이(C1-6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
각 R1b 및 R1c는 독립적으로 (a) 수소 또는 페닐; 또는 (b) 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6-14 아릴, C1-6 알킬카바모일, 다이(C1-6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
R1b 및 R1c의 각 쌍이 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로이거나 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬;
R3은 시아노 또는 니트로이고;
X는 O 또는 S이고;
r은 2이고;
R1a는 (a) 수소; 또는 (b) 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6-14 아릴, C1-6 알킬카바모일, 다이(C1-6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6-14 아릴, C1-6 알킬카바모일, 다이(C1-6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 시아노 또는 니트로이고;
X는 O 또는 S이고;
r은 2이고;
R1a는 수소이고;
R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이거나; 또는
R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 플루오로 또는 메틸이고;
R3는 시아노이고;
X는 O 또는 S이고;
r은 2이고;
R1a는 수소이고;
R1b 및 R1c는 에틸이거나; 또는 R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 독립적으로 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성한다.
화학식 I, II 또는 III에서의 기 R1, R2, R3, R4, R5, R1a, R1b, R1c, R1d, X, Y, m, n, p 및 r는 본원에 기재된 실시양태에서 추가로 정의된다. 이러한 기에 대해 본원에 제공된 모든 실시양태의 조합은 본 개시내용의 범주 내에 포함된다.
소정의 실시양태에서, R1은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실 또는 구아니딘이다. 소정의 실시양태에서, R1은 할로이다. 소정의 실시양태에서, R1은 플루오로 또는 클로로이다. 소정의 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬티오이며, 이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다. 소정의 실시양태에서, R1은 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 펜틸(예컨대, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필)이다. 소정의 실시양태에서, R1은 메틸이다. 소정의 실시양태에서, R1은 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤즈옥시 또는 헤테로사이클릴이다. 소정의 실시양태에서, R1은 -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고, 이때 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 소정의 실시양태에서, R1은 -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -OC(O)NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aS(O)2R1d, -S(O)2R1a 또는 -S(O)2NR1bR1c이고, 이때 R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
소정의 실시양태에서, R2는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실 또는 구아니딘이다. 소정의 실시양태에서, R2는 할로이다. 소정의 실시양태에서, R2는 플루오로 또는 클로로이다. 소정의 실시양태에서, R2는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬티오이며, 이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다. 소정의 실시양태에서, R2는 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 펜틸(예컨대, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필)이다. 소정의 실시양태에서, R2는 메틸이다. 소정의 실시양태에서, R2는 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤즈옥시 또는 헤테로사이클릴이다. 소정의 실시양태에서, R2는 -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고, 이때 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 소정의 실시양태에서, R2는 -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -OC(O)NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aS(O)2R1d, -S(O)2R1a 또는 -S(O)2NR1bR1c이고, 이때 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
소정의 실시양태에서, R1 및 R2는 동일하다. 소정의 실시양태에서, R1 및 R2는 플루오로이다. 소정의 실시양태에서, R1 및 R2는 클로로이다. 소정의 실시양태에서, R1 및 R2는 메틸이다.
소정의 실시양태에서, R1 및 R2는 상이하다. 소정의 실시양태에서, R1은 플루오로, 클로로 또는 메틸이다. 소정의 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로 또는 메틸이다.
소정의 실시양태에서, R3은 수소, 할로, 시아노, 니트로 또는 하이드록실이다. 소정의 실시양태에서, R3은 시아노 또는 니트로이다. 소정의 실시양태에서, R3은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬티오(이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다. 소정의 실시양태에서, R3은 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 테트라졸릴이다. 소정의 실시양태에서, R3은 -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고, 이때 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 소정의 실시양태에서, R3은 -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -OC(O)NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d 또는 -NR1aC(O)OR1d이고, 이때 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
소정의 실시양태에서, R4는
Figure pct00016
이고, 이때 R5, Y, m, n 및 p는 각각 본원에 정의된 바와 같고, R5는 Y에 부착되지 않는다. 소정의 실시양태에서, R4는
Figure pct00017
이고, R1a, R1b, R1c 및 r은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
소정의 실시양태에서, R5는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소 또는 구아니딘이다. 소정의 실시양태에서, R5는 옥소이다. 소정의 실시양태에서, R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬티오이며, 이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다. 소정의 실시양태에서, R5는 C1 -6 알킬이다. 소정의 실시양태에서, R5는 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 펜틸(예컨대, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필)이다. 소정의 실시양태에서, R5는 메틸이다. 소정의 실시양태에서, R5는 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤즈옥시 또는 헤테로사이클릴이다. 소정의 실시양태에서, R5는 -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고, 이때 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 소정의 실시양태에서, R5는 -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -OC(O)NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d 또는 -NR1aC(O)OR1d이고, 이때 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 소정의 실시양태에서, R5는 -C(O)OR1a이며, 이때 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 소정의 실시양태에서, R5는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 -C(O)O-C1-6 알킬이다. 소정의 실시양태에서, R5는 -C(O)O-C1-6 알킬이다. 소정의 실시양태에서, R5는 메톡시카보닐이다.
소정의 실시양태에서, X는 O이다. 소정의 실시양태에서, X는 S이다.
소정의 실시양태에서, Y는 -O-이다. 소정의 실시양태에서, Y는 -S-이다. 소정의 실시양태에서, Y는 -S(O)-이다. 소정의 실시양태에서, Y는 -S(O)2-이다. 소정의 실시양태에서, Y는 -NR1a-이며, 이때 R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 소정의 실시양태에서, Y는 -C(R1a)(R1d)-이며, 이때 R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 소정의 실시양태에서, Y는 -CR1aNR1bR1c-이며, 이때 R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
소정의 실시양태에서, m은 0이다. 소정의 실시양태에서, m은 1이다. 소정의 실시양태에서, m은 2이다. 소정의 실시양태에서, m은 3이다.
소정의 실시양태에서, n은 1이다. 소정의 실시양태에서, n은 2이다. 소정의 실시양태에서, n은 3이다.
소정의 실시양태에서, m은 1이고, n은 1이다. 소정의 실시양태에서, m은 1이고, n은 2이다.
소정의 실시양태에서, p는 0이다. 소정의 실시양태에서, p는 1이다. 소정의 실시양태에서, p는 2이다. 소정의 실시양태에서, p는 3이다. 소정의 실시양태에서, p는 4이다.
소정의 실시양태에서, r은 1이다. 소정의 실시양태에서, r은 2이다. 소정의 실시양태에서, r은 3이다. 소정의 실시양태에서, r은 4이다. 소정의 실시양태에서, r은 5이다. 소정의 실시양태에서, r은 6이다.
소정의 실시양태에서, R1a는 수소이다. 소정의 실시양태에서, R1a는 페닐 또는 벤질이다. 소정의 실시양태에서, R1a는 C3-7 사이클로알킬이다. 소정의 실시양태에서, R1a는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 소정의 실시양태에서, R1a는 각각 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다. 소정의 실시양태에서, R1a는 3-옥소-1H-이미다조[1,5-c]이미다졸-2(3H)-일이다. 소정의 실시양태에서, R1a는 5-부틸-7-클로로-3-옥소-1H-이미다조[1,5-c]이미다졸-2(3H)-일이다. 소정의 실시양태에서, R1a는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6-14 아릴, C1-6 알킬카바모일, 다이(C1-6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시양태에서, R1a는 C1-6 알킬이다. 소정의 실시양태에서, R1a는 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 펜틸(예컨대, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필)이다. 소정의 실시양태에서, R1a는 메틸, 메틸, 이소프로필 또는 3-펜틸이다.
소정의 실시양태에서, R1b는 수소이다. 소정의 실시양태에서, R1b는 페닐이다. 소정의 실시양태에서, R1b는 벤질이다. 소정의 실시양태에서, R1b는 C3-7 사이클로알킬이다. 소정의 실시양태에서, R1b는 사이클로펜틸이다. 소정의 실시양태에서, R1b는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6-14 아릴, C1-6 알킬카바모일, 다이(C1-6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시양태에서, R1b는 C1-6 알킬이다. 소정의 실시양태에서, R1b는 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(n -부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 펜틸(예컨대, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필)이다. 소정의 실시양태에서, R1b는 메틸 또는 에틸이다.
소정의 실시양태에서, R1c는 수소이다. 소정의 실시양태에서, R1c는 페닐이다. 소정의 실시양태에서, R1c는 벤질이다. 소정의 실시양태에서, R1c는 C3-7 사이클로알킬이다. 소정의 실시양태에서, R1c는 사이클로펜틸이다. 소정의 실시양태에서, R1c는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6-14 아릴, C1-6 알킬카바모일, 다이(C1-6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시양태에서, R1c는 C1-6 알킬이다. 소정의 실시양태에서, R1c는 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(n -부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 펜틸(예컨대, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-俟옌틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필)이다. 소정의 실시양태에서, R1c는 메틸 또는 에틸이다.
소정의 실시양태에서, R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 형성한다. 소정의 실시양태에서, R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 소정의 실시양태에서, R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로아릴을 형성한다. 소정의 실시양태에서, R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 소정의 실시양태에서, R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 5-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 소정의 실시양태에서, R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 피롤리디닐을 형성한다. 소정의 실시양태에서, R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 소정의 실시양태에서, R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 피페리디닐을 형성한다.
소정의 실시양태에서, R1d는 수소이다. 소정의 실시양태에서, R1d는 페닐 또는 벤질이다. 소정의 실시양태에서, R1d는 C3-7 사이클로알킬이다. 소정의 실시양태에서, R1d는 사이클로펜틸이다. 소정의 실시양태에서, R1d는 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6-14 아릴, C1-6 알킬카바모일,(다이(C1-6 알킬)카바모일, C3-7 사이클로알킬카바모일 및 C3-7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 소정의 실시양태에서, R1d는 C1-6 알킬이다. 소정의 실시양태에서, R1d는 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 펜틸(예컨대, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필 또는 2,2-다이메틸프로필)이다. 소정의 실시양태에서, R1d는 메틸, 이소프로필 또는 3-펜틸이다. 소정의 실시양태에서, R1d는 1-하이드록실-이소프로필이다.
하나의 실시양태에서, 하기의 것들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 및 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 전구약물을 본원에 제공한다:
Figure pct00018
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Figure pct00029
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본원에 제공된 화합물은, 특정 입체화학이 명시되지 않는 한, 모든 가능한 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 제공된 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 이 화합물은 시스/트랜스(또는 Z/E) 기하 이성질체 중 하나 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 구조 이성질체가 저에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우, 이 화합물은 단일 호변이성질체 또는 호변이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기 화합물은, 예컨대 이미노, 케토 또는 옥심기를 함유하는 화합물에서의 양성자 호변이성질 형태; 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가(valence) 호변이성질 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물이 하나보다 많은 형태의 이성질(isomerism)을 나타낼 수도 있다는 것을 따른다.
본원에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하거나(예컨대, 단일 거울상 이성질체 또는 단일 부분입체 이성질체); 입체 이성질체들의 혼합물이거나(예컨대, 거울상 이성질체들의 혼합물, 예컨대 2개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물); 2개 이상의 부분입체 이성질체들의 혼합물일 수 있다. 또한, 당 분야의 숙련가는, 생체 내에서 에피머화를 겪는 화합물의 경우, (R) 형태의 화합물을 투여하는 것이 (S) 형태의 화합물을 투여하는 것과 균등함을 인지할 것이다. 개별적인 거울상 이성질체를 제조/단리하는 통상적인 기술은, 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 비키랄 출발 물질로부터의 비대칭 합성, 또는 거울상 이성질체 혼합물의 분리(예컨대, 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 분리), 부분입체 이성질체 염 형성, 또는 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화 및 이어서 분리를 포함한다.
본원에 제공된 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 이는 또한, 약학적으로 허용가능한 염으로 제공될 수 있다. 문헌[Berge et al., J. Pharm. Sci . 1977, 66, 1-19]; ["Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002] 참조.
약학적으로 허용가능한 염의 제조 시에 사용하기 위한 적합한 산은 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 1-아스파라긴산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아마이도 벤조산, 붕산, (+)-캠퍼산, 캠퍼설폰산, (+)-(15)-캠퍼-10-설폰산, 카프르산, 카프론산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이크람산, 사이클로헥산설팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, 1-글루탐산, α-옥소글루타르산, 글리콜산, 마뇨산, 하이드로브롬산, 염산, 하이드로요오드산, (+)-1-젖산, (±)-DL-젖산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, (-)-1-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, 1-피로글루탐산, 당산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-1-타타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 운데실렌산 및 발레르산을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
하나의 실시양태에서, 본원에 제공된 상기 화합물은 하이드로클로라이드 염이다.
약학적으로 허용가능한 염의 제조 시에 사용하기 위한 적합한 염기는 무기 염기, 예컨대 마그네슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 아연 하이드록사이드 또는 나트륨 하이드록사이드; 및 유기 염기, 예컨대 L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 디아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 다이메틸아민, 다이프로필아민, 다이이소프로필아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌다이아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 모폴린, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2차 아민, 트라이에탄올아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, Ν-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판다이올 및 트로메타민을 포함하는 1차, 2차, 3차 및 4차, 지방족 및 방향족 아민을 포함하나 이로 제한되지는 않는다.
또한, 본원에 제공된 화합물은 예컨대 화학식 I의 화합물의 작용성 유도체이고 생체 내에서 모(parent) 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 전구약물로서 제공될 수 있다. 전구약물이 흔히 유용하며, 그 이유는 일부 경우에 모 화합물보다 전구약물이 더 용이하게 투여될 수 있기 때문이다. 예컨대, 전구약물은 경구 투여에 생물학적으로 이용가능하지만, 모 화합물은 그렇지 못할 수 있다. 또한, 전구약물은 약학적 조성물에서 모 화합물에 비해 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물은 효소 과정 및 대사적 가수분해를 포함하는 다양한 기작에 의해 모 약물로 전환될 수 있다. 문헌[Harper, Progress in Drug Research 1962, 4,221-294]; [Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977]; ["Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987]; ["Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985]; [Wang et al., Curr Pharm . Design 1999, 5, 265-287]; [Pauletti et al., Adv . Drug . Delivery Rev . 1997, 27, 235-256]; [Mizen et al., Pharm . Biotech . 1998, 11, 345-365]; [Gaignault et al., Pract . Med . Chem . 1996,671-696]; [Asghamejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000]; [Balant et al., Eur . J. Drug Metab . Pharmacokinet . 1990, 15, 143-53]; [Balimane and Sinko, Adv . Drug Delivery Rev . 1999, 39, 183-209]; [Browne, Clin . Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12]; [Bundgaard, Arch . Pharm . Chem . 1979, 86, 1-39]; [Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96]; [Bundgaard, Adv . Drug Delivery Rev . 1992, 8, 1-38]; [Fleisher et al., Adv . Drug Delivery Rev . 1996, 19, 115-130]; [Fleisher et al., Methods Enzymol . 1985, 112, 360-381]; [Farquhar et al., J. Pharm . Sci . 1983, 72, 324-325]; [Freeman et al., J. Chem . Soc ., Chem. Commun . 1991, 875-877]; [Friis and Bundgaard, Eur . J. Pharm . Sci . 1996, 4, 49-59]; [Gangwar et al., Des . Biopharm . Prop . Prodrugs Analogs , 1977, 409-421]; [Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94]; [Sinhababu and Thakker, Adv . Drug Delivery Rev . 1996, 19, 241-273]; [Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73]; [Tan et al., Adv . Drug Delivery Rev . 1999, 39, 117-151]; [Taylor, Adv . Drug Delivery Rev . 1996, 19, 131-148]; [Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155]; [Wiebe and Knaus, Adv . Drug Delivery Rev . 1999, 39, 63-80]; 및 [Waller et al., Br . J Clin . Pharmac . 1989, 28, 497-507] 참조.
합성 방법
본원에 제공된 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조, 단리 또는 수득될 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 니트로벤젠(1)을 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트의 존재 하에 방향족 치환 반응으로 화합물(2)와 반응시켜 니트로바이아릴(3)을 형성한다. 이어서, 상기 니트로바이아릴(3)을 환원제, 예컨대 TiCl2 또는 나트륨 하이드로설파이트로 환원시켜 아미노바이아릴(4)을 형성하고, 이후 샌드마이어 반응을 통해 설포닐 클로라이드(5)로 전환시킨다. 설포닐 클로라이드(5)를 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 R4H과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다.
[반응식 1]
Figure pct00031
화학식 I의 화합물은 또한 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 제조될 수도 있다. 아닐린(6)을 먼저 샌드마이어 반응을 통해 설포닐 클로라이드(7)로 전환시킨다. 이어서, 설포닐 클로라이드(7)를 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 R4H와 반응시켜 클로로벤젠(8)을 형성하고, 그 후 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트의 존재 하에 방향족 치환 반응을 통해 화합물(2)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다.
[반응식 2]
Figure pct00032
약학 조성물
본 발명은 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 및 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물; 또는 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체, 희석제 또는 부형제의 조합 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본원에 제공된 화합물은 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 본원에 제공된 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물)을 포함하는 약학적 조성물은 경구, 비경구 및 국소 투여를 위한 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 변형 방출 투여 형태, 예컨대 지연된-, 연장된(extended, prolonged)-, 서방형-, 박동성(pulsatile)-, 제어된-, 촉진된-, 속성-, 표적화된-, 프로그램화된-방출 및 위장 체류 투여 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는, 당 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd Edition, Rathbone et al, Eds., Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008] 참조.
하나의 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물은 경구 투여용 투여 형태로 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물은 비경구 투여용 투여 형태로 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물은 국소 투여용 투여 형태로 제공된다.
본원에 제공된 약학적 조성물은 단위-투여 형태 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에서 "단위-투여(unit-dosage) 형태"는, 인간 및 동물 개체에 투여하기 적합하고 당 분야에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각각의 단위-투여량은, 요구되는 약학적 담체 또는 부형제와 관련하여, 목적하는 치료 효과를 생성하는데 충분한 사전결정된 양의 활성 성분(들)을 포함한다. 단위-투여 형태의 예는 앰플, 시린지 및 개별적으로 포장된 정제 및 캡슐을 포함한다. 단위-투여 형태는 분획으로 또는 다중으로 투여될 수 있다. "다중-투여(multiple-dosage) 형태"는, 분리된 단위-투여 형태로 투여되기 위해 하나의 용기에 포장된 다수의 동일한 단위-투여 형태이다. 다중-투여 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트(pint) 또는 갤론(gallon) 단위의 병을 포함한다.
본원에 제공된 약학적 조성물은 한번 또는 일정한 간격으로 여러번 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료받는 환자의 나이, 몸무게 및 상태에 따라서 달라질 수 있으며, 공지된 검사 프로토콜을 이용하거나 생체 내 또는 시험관 내 테스트 또는 진단 데이터로부터의 외삽에 의해 실험적으로 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 특정한 개체에 있어서, 특정한 투여 요법은 개체의 요구와 사람에게 제형을 투여하거나 제형의 투여를 감시하는 전문적 판단에 따라서 시간이 흐름에 따라 조절되어야 하는 것으로 이해된다.
A. 경구 투여
경구 투여를 위한 본원에 제공된 약학적 조성물은 경구 투여용 고체, 반고체(semisolid) 또는 액체 투여 형태로 제공될 수 있다. 또한, 본원에서 "경구 투여"는, 볼(buccal), 설하(lingual) 및 피하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투여 형태는 정제, 패스트멜트(fastmelt), 씹어먹을 수 있는 정제(chewable tablet), 캡슐, 알약(pill), 스트립(strip), 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 향정(pastille), 카세제(cachet), 펠렛, 약물첨가된 츄잉검(medicated chewing gum), 벌크 파우더(bulk powder), 발포성(effervescent) 또는 비발포성(non-effervescent) 분말 또는 과립, 경구 미스트(oral mist), 용액, 에멀젼, 현탁액, 웨이퍼(wafer), 스프링클(sprinkle), 엘릭시르(elixir) 및 시럽을 포함한다. 활성 성분(들)에 더하여, 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 담체 또는 부형제는 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제(disintegrant), 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 이염 억제제(dye-migration inhibitor), 감미제 및 향미제, 유화제(emulsifying agent), 서스펜션화제, 분산제, 보존제(preservatives), 용매, 비수성 액체, 유기산 및 이산화탄소의 공급원(source)을 포함한다.
결합제(binder) 또는 조립기(granulator)는 압축 후에 정제가 손상되지 않도록 정제에 응집성을 부여한다. 적합한 결합제 또는 조립기는 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 및 미리 젤라틴화된 전분(예컨대, STARCH 1500); 젤라틴; 당(sugar), 예컨대 수크로오스, 글루코오스, 덱스트로스, 몰라쎄(molasse) 및 락토오스; 천연 검 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산, 알지네이트, 아이리쉬 모스(Irish moss)의 추출물, 판와검(panwar gum), 가티검(ghatti gum), 이사브골 겉쉘(isabgol husk)의 점액질(mucilage), 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비검(Veegum), 낙엽송 아라보갈락탄(larch anarabogalactan), 분말화된 트래거캔스(tragacanth) 및 구아검(guar gum); 셀룰로오스, 예컨대 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC); 미정질 셀룰로오스, 예컨대 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corp., Marcus Hook, PA); 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 충전제는 활석, 칼슘 카보네이트, 미정질 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 덱스트레이트(dextrate), 고령토, 만니톨, 규산(silicic acid), 소르비톨, 전분, 미리젤라틴화된 전분 및 이들의 혼합물을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 본원에 제공된 약학 조성물에서 결합제 또는 충전제의 양은 제형의 유형에 따라 변하고, 당 분야의 통상의 기술자에게 용이하게 식별가능하다. 결합제 또는 충전제는 본원에 제공된 약학적 조성물에서 대비 약 50 내지 약 99 중량%일 수 있다.
적합한 희석제는 다이칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스, 이노시톨, 셀룰로오스, 고령토, 만니톨, 나트륨 클로라이드, 건조 전분 및 분말화된 당(sugar)을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 특정한 희석제는, 예컨대 만니톨, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스 및 이노시톨은 충분한 양으로 존재할 때, 몇몇 압축된 정제가 씹힐 때 입안에서 분해되는 물성을 제공할 수 있다. 그러한 압축된 정제는 씹어먹을 수 있는 정제로 사용될 수 있다. 본원에 제공된 약학 조성물에서 희석제의 양은 제형의 유형에 따라 변하고, 당 분야의 통상의 기술자에게 용이하게 식별가능하다.
적합한 붕해제는 한천; 벤토나이트; 셀룰로오스, 예컨대 메틸셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스; 우드 제품; 천연 스펀지; 양이온-교환 수지; 알긴산; 검, 예컨대 구아검 및 비검 HV(Veegum HV); 시트러스 펄프(citrus pulp); 가교된 셀룰로오스, 예컨대 크로스카멜로오스(croscarmellose); 가교된 중합체, 예컨대 크로스포비딘(crospovidone); 가교된 전분; 칼슘 카보네이트; 미정질 셀룰로오스, 예컨대 나트륨 전분 글리코레이트; 폴라크릴린(polacrilin) 칼륨; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 예비-젤라틴화된 전분; 점토; 알라인(align); 및 이들의 혼합물을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 본원에 제공된 약학적 조성물 내의 붕해제의 함량은 제형의 타입에 따라 달라지며, 당 분야의 숙련가에게 용이하게 식별될 수 있다. 본원에 제공된 약학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함할 수 있다.
적합한 윤활제는 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 광유(mineral oil); 경 광유(light mineral oil); 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대 글리세롤 베헤네이트(behenate) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 스테아르산; 나트륨 라우릴 설페이트; 활석; 수소첨가된 식물성 오일(hydrogenated vegetable oil), 예컨대 땅콩 오일, 면실유, 해바라기 오일, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일, 콩기름; 아연 스테아레이트; 에틸 올레이트; 에틸 라우레이트; 한천; 전분; 라이코포듐(lycopodium); 실리카 또는 실리카 겔, 예컨대 에어로실(AEROSIL; 등록상표) 200(더블유.알. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.); 미국 매릴랜드주 볼티모어) 및 카브-오-실(CAB-O-SIL; 등록상표)(캐봇 캄파니(Cabot Co.); 미국 매사추세츠주 보스톤)과 같은 실리카 또는 실리카 겔; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 약학적 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량%의 윤활제를 포함할 수 있다.
적합한 활택제는 콜로이드성 이산화 규소, 카브-오-실(등록상표)(캐봇 캄파니; 미국 매사추세츠주 보스톤) 및 석면이 제거된 활석(asbestos-free talc)을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 착색제는 알루미나 수화물에 분산된, 승인되거나 증명된 수용성 FD&C 염료 및 비수용성 FD&C 염료; 칼라 레이크(color lake); 및 이들의 혼합물을 포함한다. 칼라 레이크는 중금속의 수화 산화물(hydrous oxide)에 대한 수용성 염료의 흡착에 의해 염료의 불용성 형태를 제공하는 조합물이다. 적합한 향미제는 과일과 같은 식물 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은 식감을 형성하는 합성 화합물로부터 추출한 천연 향을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 감미제는 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예컨대 사카린과 아스파탐을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트래거캔스(tragacanth), 벤토나이트 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(트윈(TWEEN; 등록상표) 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 80(트윈(등록상표) 80) 및 트라이에탄올아민 올레이트를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 현탁액 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 펙틴, 트래거캔스, 비검(Veegum), 아카시아, 나트륨 카보메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 보존제는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알콜을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 다이에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에터를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 에멀젼에 이용되는 적합한 비수성 액체는 광유(mineral oil) 및 면실유를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 이산화탄소의 공급원은 나트륨 바이카보네이트 및 나트륨 카보네이트를 포함하나 이로 제한되지 않는다.
많은 담체(carrier) 및 부형제(excipient)가 심지어 같은 제형 내에서도 여러 가지 기능을 할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
경구 투여를 위한 본원에 제공된 약학적 조성물은 압축된 정제, 분쇄된 정제, 씹어먹을 수 있는 로젠지, 급속하게 용해되는 정제, 다중 압착된 정제 또는 장용 코팅된(enteric-coating) 정제, 당-코팅된 정제 또는 필름-코팅된 정제로서 제공될 수 있다. 장용 코팅된 정제(enteric-coated tablet)는 위산의 작용에 저항하지만 장에서 녹거나 분해되어, 위(stomach)의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압축된 정제가다. 장용 코팅(enteric-coating)은 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 쉘락, 암모니아 처리된(ammoniated) 쉘락 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 당-코팅된(sugar-coated) 정제는, 거부감 있는 맛이나 냄새를 덮고 정제가 산화되는 것으로부터 보호하는데 유용할 수 있는, 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축된 정제가다. 필름-코팅된(Film-coated) 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 막으로 덮힌 압축된 정제가다. 필름 코팅(film coating)은 하이드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 필름 코팅(film coating)은 당 코팅과 동일한 일반적인 특성을 부여한다. 다중 압축된 정제는 1 회 이상의 압축 싸이클에 의해 제조된 압축된 정제가며, 다층 정제, 압축 코팅된 정제 또는 건조 코팅된 정제를 포함한다.
상기 정제 투여 형태는 분말화된 형태, 결정 형태 또는 과립 형태의 활성 성분 또는 본원에 기재된 하나 이상의 담체 또는 부형제와 조합한 것으로부터 제조될 수 있으며, 상기 첨가제는 결합제, 붕해제, 제어 방출(controlled-release) 중합체, 윤활제, 희석제, 및/또는 착색제를 포함한다. 착향제 및 감미제는 특히, 씹어먹을 수 있는 정제 및 로젠지로서 유용하다.
경구 투여를 위한 본원에 제공된 약학적 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 전분 또는 칼슘 알지네이트로부터 제조될 수 있는, 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. DFC(건식-충전된 캡슐; dry-filled capsule)로도 공지된, 경질 캡슐은 하나의 섹션이 다른 섹션 위에 미끄러져서, 활성 성분을 완전히 감싸는, 2 개의 섹션으로 구성된다. 연질 캡슐(SEC)은 글리세린, 솔비톨, 또는 이와 유사한 폴리올을 첨가함으로써 가소화된(plasticized), 젤라틴 쉘(shell)과 같은 연질의 구형 쉘이다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하는 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 소르빈산을 포함하는 본원에 기재된 것들이다. 본원에 제공된 액체, 반고체 및 고체 투여 형태는, 캡슐로 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여 형태는 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트라이글리세라이드의 용액 및 현탁액을 포함한다. 그러한 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에서 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 또한, 캡슐은 활성 성분의 용해를 변형하거나 지속시키기 위하여 당 분야의 숙련가에게 공지된 대로 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 본원에 제공된 약학적 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 및 시럽을 포함하는 액체 및 반고체 투여 형태로 제공될 수 있다. 에멀젼은 2상 시스템(two-phase system)이며, 그 중에서 액체는 다른 액체의 전체에 작은 공 모양의 형태로 분산되어 있고, 이것은 수중 유적형(oil in water) 또는 유중 수적형(water in oil)일 수 있다. 에멀젼은 약학적으로 허용되는 비수성 액체 또는 용매, 유화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약학적으로 허용되는 현탁액 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알콜 용액은 저급 알킬 알데하이드("저급"이라는 용어는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미함)의 다이(저급 알킬)아세탈과 같은 약학적으로 허용되는 아세탈, 예컨대 아세탈알데하이드 다이에틸 아세탈; 및 프로필렌 글리콜 및 에탄올과 같은 하나 이상의 하이드록시 그룹을 갖는 수-혼화성 용매를 포함할 수 있다. 엘릭시르는 투명하고 달콤한 수알콜 용액이다. 시럽은 당(sugar), 예컨대 수크로오스의 농축된 수용액(aqueous solution)이며, 또한 보존제를 함유할 수 있다. 액체 투여 형태에 있어서 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜의 용액은 투여할 때 편리하게 측정되는, 충분한 양의 약학적으로 허용되는 액체 담체, 예컨대 물과 희석될 수 있다.
다른 유용한 액체 및 반고체 투여 형태는 본 발명에 제공된 활성 성분(들) 및 다이알킬화된 모노 알킬렌 글리콜 또는 폴리알킬렌 글리콜을 포함하는 투여 형태를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 상기 다이알킬화된 모노 알킬렌 글리콜 또는 폴리알킬렌 글리콜은 1,2-다이메톡시메탄, 다이글림, 트라이글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜-550-다이메틸 에터, 폴리에틸렌글리콜-750-다이메틸 에터를 포함하며, 상기 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 의미한다. 이러한 제형은 항산화제, 예컨대 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸레이티드 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세파린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 바이설파이트, 나트륨 메타바이설파이트, 티오다이프로피온산 및 그의 에스터 및 다이티오카바메이트를 더 포함할 수 있다.
경구 투여용 본원에 제공된 약학 조성물은 리포좀, 마이셀, 미소구(microsphere) 또는 나노시스템(nanosystem)의 형태로 또한 제공될 수 있다. 마이셀(miccellar) 투여 형태는 미국 특허 제6,350,458호에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 본원에 제공된 약학적 조성물은 액체 투여 형태로 재구성되는 비발포성(non-effervescent) 또는 발포성(effervescent), 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비발포성(non-effervescent) 과립 또는 분말로 사용되는 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성(effervescent) 과립 또는 분말에서 사용되는 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소의 공급원을 포함할 수 있다.
착색제 및 향미제는 상기의 모든 투여 형태로 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명에 제공된 약학 조성물은 지연된 방출, 서방형 방출, 펄스화된 방출, 제어된 방출, 표적화된 방출 및 프로그램화된 방출 형태를 포함한 즉각적 방출(immediate release) 또는 변형 방출(modified release) 투여 형태로서 제형화될 수 있다.
B. 비경구 투여
본원에 제공된 약학 조성물은 국부(local) 투여용 또는 전신(systemic) 투여용, 주사(injection), 주입(infusion) 또는 이식(implantation)에 의해 비경구로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내(intrathecal), 뇌실내(intraventricular), 전립선관내(intraurethral), 흉골내(intrasternal), 두개내(intracranial), 근육내(intramuscular), 활액내(intrasynovial), 방광내(intravesical) 및 피하내 투여를 포함한다.
비경구 투여를 위한 본원에 제공된 비경구 투여용 약학 조성물은 용액, 현탁제, 에멀젼, 마이셀, 리포좀, 미소구(microsphere), 나노시스템(nanosystem) 및 주사(injection) 이전에 액체인 용액 또는 현탁제에 적합한 고체 형태를 포함한 비경구 투여에 적합한 임의의 투여 형태로 제형화될 수 있다. 그러한 투여 형태는 약학 과학의 분야의 숙련가에게 공지된 종래의 방법에 따라서 제조될 수 있다. 문헌[Reminton: The Science and Practice of Pharmacy, supra] 참조.
비경구 투여를 위한 약학적 조성물은 수성 비히클, 수-혼화성 비히클(water-miscible vehicle), 비수성 비히클, 미생물의 성장에 대항하는 항생제 또는 보존제, 안정화제, 용해 촉진제(solubility enhancer), 등장제, 완충제, 항산화제, 국부 마취제, 현탁화제, 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 봉쇄제(sequestering agent), 킬레이트제, 동결방지제(cryoprotectant), 동결건조 보호제(lyoprotectant), 비후제, pH 조절제 및 불활성 기체를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 캐리어 및 부형제를 포함할 수 있으나 이로 제한되지 않는다.
적합한 수성 비히클은 물, 식염수, 생리학적 식염수 또는 인산 완충 식염수(PBS), 염화나트륨 주사(injection), 링거 주사(Ringers injection), 등장 덱스트로스 주사(isotonic dextrose injection), 멸균수 주사(injection), 덱스트로스 및 락테이티드 링거 주사액(dextrose and lactated Ringers injection)을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 비수성(non-aqueous) 비히클은 식물-유래 고정유(fixed oil), 피마자유, 옥수수 오일, 면실유, 올리브 오일, 땅콩 오일, 페퍼민트 오일, 홍화유, 참기름, 콩기름, 수소첨가된 식물성 오일, 수소첨가된 콩기름 및 코코넛 오일의 중쇄 트라이글리세라이드 및 팜 씨드 오일(palm seed oil)을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 수-혼화성 비히클은 에탄올, 1,3-부탄다이올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 다이메틸설폭사이드를 포함한다.
적합한 항미생물제 또는 보존제는 페놀, 크레졸, 머큐리얼(mercurial), 벤질 알콜, 클로로부탄올, p-히드록시벤조산 메틸, p-히드록시벤조산 프로필, 티메로살(thimerosal), 벤잘코늄 클로라이드(예컨대, 벤제토늄 클로라이드(benzethonium chloride)), 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 소르빈산을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 등장제(isotonic agent)는 염화 나트륨, 글리세린 및 덱스트로오스를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 항산화제는 바이설파이트(bisulfite), 나트륨 메타바이설파이트(sodium metabisulfite)를 포함한 본 발명에 기재된 바와 같은 것들이다. 적합한 국부 마취제는 프로카인 하이드로클로라이드(procaine hydrochloride)를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 현탁화제 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한 본 발명에 기재된 바와 같은 것들이다. 적합한 유화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 80 및 트리에탄올아민 올레이트를 포함한 본 발명에 기재된 바와 같은 것들이다. 적합한 봉쇄제 또는 킬레이트제는 EDTA를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 pH 조절제는 수산화나트륨, 염산, 시트르산, 락트산을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 착화제(complexing agent)는 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르 7-베타-사이클로덱스트린(캡티솔(CAPTISOL; 등록상표), 시덱스(CyDex), 레넥사(Lenexa), KS)사이클로덱스트린(cyclodextrin)을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
본원에 제공된 약학적 조성물은 다중 투여량(multiple dosage) 투여용으로 제형화될 수 있으며, 다중 투여량 비경구 제형은 정균 농도(bacteriostatic concentration) 또는 진균 억제 농도(fungistatic concentration)에서 항균제를 포함할 수 있다. 모든 비경구 제형은 당 분야에 공지되고 실행되는 바와 같이 멸균되어야 한다.
하나의 실시양태에서, 비경구 투여를 위한 상기 약학적 조성물은 즉시 사용형(ready-to-use) 멸균 용액으로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 사용되기 전에 비히클과 함께 재구성되는, 동결건조된 분말 및 피하용(hypodermic) 정제를 포함하는 수성 멸균 건조 제품으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 약학적 조성물은 즉시 사용형(ready-to-use) 멸균 현탁액으로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 약학적 조성물은 사용되기 전에 비히클과 함께 재구성되는 불용성 멸균 건조 제품으로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 즉시 사용형(ready-to-use) 멸균 에멀젼으로 제공된다.
경구 투여를 위한 본원에 제공된 약학적 조성물은 지연된 방출 형태, 서방형 방출 형태, 펄스화된 방출 형태, 제어된 방출 형태, 표적화된 방출 형태 및 프로그램화된 방출 형태를 포함한 즉각적 방출 또는 변형 방출 투여 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위한 본원에 제공된 상기 약학적 조성물은 이식된 데포(implanted depot)으로서의 투여를 위하여 현탁액, 고체, 반고체, 또는 요변성 액체(thixotropic liquid)로서 제형화될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 중합체 외막(outer polymeric membrane)에 의해 둘러싸인 고체 내부 매트릭스(solid inner matrix)에 분산되며, 상기 중합체 외막은 체액에서는 불용성이나 약학적 조성물의 활성 성분이 중합체 외막을 통하여 확산되어 나갈 수 있게 한다.
적합한 내부 매트릭스(inner matrix)는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸-메타크릴레이트, 가소화된 또는 비가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌- 비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸 실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산과 메타크릴산의 에스터의 하이드로겔, 콜라겐, 가교된 폴리비닐 알콜 및 가교된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
적합한 중합체 외막(outer polymeric membrane)은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐아세테이트를 포함한 비닐 클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 아이오노머(ionomer) 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원공중합체 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함하나 이로 제한되지 않는다.
C. 국소 투여
본원에 제공된 약학적 조성물은 피부, 체구(orifice) 또는 점막에 국소적으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 국소 투여는 피부내(진피내), 결막, 각막내, 눈속, 눈, 심방, 경피, 비강, 질, 요도, 호흡 기관(respiratory) 및 직장 투여를 포함한다.
본원에 제공된 약학적 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위한 국소 투여에 적합한 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 상기 투여 형태는 에멀젼, 용액, 현탁액, 크림, 젤, 하이드로겔, 연고, 더스팅 파우더(dusting powder), 드레싱(dressing), 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 거품(foam), 필름, 에어로졸, 세정제(irrigation), 스프레이, 좌약, 붕대 및 피부용 패치를 포함한다. 또한, 본원에 제공된 약학적 조성물의 국소 제형은 리포좀, 마이셀, 미소구, 나노시스템 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 국소 제형용으로 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비수성 비히클, 미생물의 성장에 대항하는 항균제 또는 보존제, 안정화제, 용해 증강제(solubility enhancer), 등장제, 완충제, 항산화제, 국부 마취제, 현탁화제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 봉쇄제, 또는 킬레이트제, 침투 증강제, 동결방지제, 동결건조 보호제, 비후제 및 불활성 기체를 포함하나 이로 제한되지 않는다.
또한, 약학적 조성물은 전기천공법(electroporation), 이온영동법(iontophoresis), 음성영동법(phonophoresis), 초음파(sonophoresis), 파우더젝트((POWDERJECT, 상표명)(키론 코포레이션(Chiron Corp.), 미국 캘리포니아주 에머리빌) 및 바이오젝트((BIOJECT, 상표명)(바이오젝트 메디컬 테크놀로지스 인코포레이티드(Bioject Medical Technologies Inc.); 미국 오레곤주 투알라틴)와 같은 미세바늘 주사(microneedle injection) 또는 무바늘 주사(needlefree injection)에 의해 국소적으로 투여될 수 있다.
본원에 제공된 약학적 조성물은 연고, 크림 및 겔의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 연고 비히클은 라드(lard), 안식향을 가한 라드(benzoinated lard), 올리브 오일, 면실유 다른 오일 및 흰 바셀린(white petrolatum)을 포함한 유성 비히클(oleaginous vehicle) 또는 탄화수소 비히클(hydrocarbon vehicle); 친수성 바셀린(hydrophilic petrolatum), 하이드록시스테아린 설페이트, 무수 라놀린(anhydrous lanolin)과 같은 유제 비히클 또는 흡수 비히클; 소수성 연고와 같은 수-세정성 비히클; 다양한 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수용성 연고 비히클; 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함하는 유중 수적형(W/O) 에멀젼 또는 수중 유적형(O/W) 에멀젼 중 어느 하나의 에멀젼 비히클(상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra] 참조)을 포함한다. 상기 비히클들은 피부를 진정시키지만(emollient) 일반적으로 항산화제 및 보존제의 첨가를 필요로 한다.
적합한 크림 베이스는 수중 유적형(O/W) 또는 유중 수적형(W/O)일 수 있다. 크림 비히클(Cream vehicle)은 수세성(water-washable)일 수 있고, 오일 상(oil phase), 유화제(emulsifier) 및 수성 상(aqueous phase)을 포함할 수 있다. 또한, 오일 상은 "내부 상(internal phase)"으로 불리며, 일반적으로 지방산 알콜, 예컨대 바세린(petrolatum) 및 세틸 알콜 또는 스테아릴 알콜로 구성된다. 수성 상은 통상적으로, 필연적이지 않으나, 오일 상보다 부피가 더 크며, 일반적으로 보습제를 포함한다. 크림 제형내의 유화제(emulsifier)는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성(amphoteric) 계면활성제일 수 있다.
겔은 반고체, 현탁액-유형의 시스템이다. 단일상(single-phase) 겔은 액체 담체의 전체에 실질적으로 균일하게 분산된 유기 거대분자를 포함한다. 적합한 겔화제는 가교된 아크릴산 중합체, 예컨대 카보머(carbomer), 카복시폴리알킬렌 및 카보폴(Carbopol; 등록상표); 친수성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알콜; 셀룰로오스 중합체, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 메틸셀룰로오스; 검, 예컨대 트래거캔스 및 잔탄 검; 나트륨 알지네이트; 및 젤라틴을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 균일한 겔을 제조하기 위하여 알콜 또는 글리세린과 같은 분산제가 첨가되거나, 겔화제가 마쇄, 기계적 혼합, 및/또는 교반에 의해 분산될 수 있다.
본원에 제공된 약학적 조성물은 좌약, 페서리(pessary), 부기(bougy), 찜질제(poultice) 또는 습포, 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 깁스(plaster), 피임약, 연고, 용액, 에멀젼, 현탁액, 탬폰(tampon), 겔, 거품, 스프레이 또는 관장제의 형태로 직장, 요도, 질 또는 질 주위로 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태는 상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra]에 기재된 바와 같은 종래의 공정을 이용하여 제조될 수 있다.
직장, 요도 및 질의 좌약은 체구(body orifice)로 삽입하기 위한 고체형이며, 일상적인 온도에서는 고체이지만 체온에서 녹거나 부드러워져서 체구(body orifice)로 들어가면 활성 성분(들)을 방출한다. 직장 및 질의 좌약에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체는 경화제(stiffening agent)와 같은 베이스 또는 비히클을 포함하며, 상기 베이스 또는 비히클은 본원에 제공된 약학적 조성물인 바이설파이트 및 나트륨 메타바이설파이트를 포함한 본원에 기재된 바와 같은 항산화제를 사용하여 제형화될 때 체온과 가까운 융점을 형성한다. 적합한 비히클은 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜), 경랍(spermaceti), 파라핀, 백색 왁스, 황색 왁스, 지방산의 모노글리세라이드, 다이글리세라이드 및 트라이글리세라이드의 적합한 혼합물 및 하이드로겔, 예컨대 폴리비닐 알콜, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴산; 글리세린 젤라틴을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 다양한 비히클을 조합하여 사용할 수 있다. 직장 및 질의 좌약은 압축 방법 또는 몰딩(molding)에 의해 제조될 수 있다. 직장 및 질의 좌약의 전형적인 중량은 약 2 내지 3 g이다.
본원에 제공된 약학적 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 에멀젼, 겔-형성 용액, 용액, 겔, 눈의 삽입 및 이식하기 위한 분말의 형태로 안과적으로 투여될 수 있다.
본원에 제공된 약학적 조성물은 비강을 통해 투여되거나 흡입에 의해 기도관으로 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 가압 용기, 펌프, 스프레이, 미세한 분무 또는 네뷸라이저(nebulizer)를 생성하기 위하여 전기수력을 사용하는 분무기와 같은, 분무기를 사용하는 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있으며, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3,-헵타플루오로프로판과 같은 적합한 압축기체(propellant)와 함께 제공될 수 있다. 또한, 약학적 조성물은 흡입용 건조 분말로서 제공될 수 있으며, 락토오스 또는 인지질과 같은 불활성 담체; 점비제(nasal drop)와 함께 제공될 수 있다. 비강 용도를 위하여, 분말은 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 생접착제로서 제공될 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 네뷸라이저(nebulizer)에 사용되는 용액 또는 현탁액은 에탄올, 수성 에탄올, 또는 본원의 활성 성분을 분산시키거나, 용해시키거나, 방출을 연장하기에 적합한 대체 제제, 용매로서의 분사제; 및/또는 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트라이올레이트, 올레산 또는 올리고락트산을 함유하도록 제형화될 수 있다.
본원에 제공된 상기 약학 조성물은 50 마이크로미터 이하 또는 10 마이크로미터 이하와 같은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기로 미분화(micronize)될 수 있다. 그러한 크기의 입자는 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 공정, 고압 균질화 또는 스프레이 건조와 같은, 당 분야의 숙련가에게 공지된 잘게 부수는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
흡입기 또는 취입기(insufflator)에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트라이지는 본원에 제공된 약학적 조성물의 분말 믹스; 적합한 파우더 베이스, 예컨대 락토오스 또는 전분; 성능 개질제, 예컨대 L-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트를 포함하도록 제형화될 수 있다. 락토오스는 무수이거나 단일수화물 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제 또는 담체는 덱스트란, 글루코오스, 말토오스, 소르비톨, 자일리톨, 프락토오스, 수크로오스 및 트레할로오스를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 흡입/비강 투여를 위한 본원에 제공된 약학적 조성물은 멘톨 및 레보멘톨과 같은 적합한 맛, 사카린 또는 사카린 나트륨과 같은 감미제를 더 포함할 수 있다.
국소 투여를 위한 본원에 제공된 약학적 조성물은 지연된 방출, 서방형 방출, 펄스화된 방출, 제어된 방출, 표적화된 방출 및 프로그램화된 방출을 포함하는 즉각적 방출 또는 변형 방출이 되도록 제형화될 수 있다.
D. 변형 방출
본원에 제공된 약학적 조성물은 변형 방출 투여 형태로서 제형화될 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "변형 방출"은 동일한 경로로 투여시에 활성 성분(들)의 투여 형태의 방출 속도 또는 방출 장소가 즉각적 투여 형태의 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 방출 장소와 다른 투여 형태를 의미한다. 변형 방출 투여 형태는 지연된 방출, 연장된 방출, 서방형 방출, 박동성 방출 또는 펄스화된 방출, 제어된 방출, 촉진된 방출 및 속성 방출, 표적화된 방출, 프로그램화된 방출 및 위장 체류 투여 형태를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 변형 방출 투여 형태의 약학적 조성물은 매트릭스-제어된 방출 기구, 삼투압-제어된 방출 기구, 다중 미립자-제어된 방출 기구, 이온교환 수지, 장용 코팅, 다층 코팅, 미소구, 리포좀 및 이들의 혼합물을 포함하나 이로 제한되지 않는 다양한 변형 방출 기구 및 당 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 활성 성분(들)의 방출 속도는 활성 성분(들)의 입자 크기와 다형성(polymorphorism)을 변형하는 것에 의해 개질될 수 있다.
변형 방출은 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 제5,639,480호; 제5,733,566호; 제5,739,108호; 제5,891,474호; 제5,922,356호; 제5,972,891호; 제5,980,945호; 제5,993,855호; 제6,045,830호; 제6,087,324호; 제6,113,943호; 제6,197,350호; 제6,248,363호; 제6,264,970호; 제6,267,981호; 제6,376,461호; 제6,419,961호; 제6,589,548호; 제6,613,358호 및 제6,699,500호에 기재된 내용을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
1. 매트릭스-제어된 방출 기구
변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 약학적 조성물은 당 분야의 숙련가에게 공지된 매트릭스-제어된 방출 기구를 사용하여 제조될 수 있다. 문헌[Takada et al. in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999] 참조.
하나의 실시양태에서, 변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 약학적 조성물은 합성 중합체 및 다당류 및 단백질과 같은, 천연적으로 발생하는 중합체 및 그의 유도체를 포함하나 이로 제한되지 않는 수팽윤성, 침식성 또는 용해성 중합체인 침식가능한 매트릭스 기구(erodible matrix device)를 사용하여 제형화된다.
침식성 매트릭스를 형성하는데 유용한 물질은 키틴, 키토산, 덱스트란 및 풀루란; 아가 검(gum agar), 아라비아 검, 카라야 검(gum karaya), 메뚜기콩 검(locust bean gum), 트래거캔스 검, 카라기난(carrageenans), 가티 검(gum ghatti), 구아검(guar gum), 잔탄 검 및 스크렐로글루칸(scleroglucan); 전분, 예컨대 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예컨대 펙틴; 포스파타이드, 예컨대 레시틴; 알지네이트(alginate); 프로필렌 글리콜 알지네이트(alginate); 젤라틴; 콜라겐; 및 셀룰로오스, 예컨대 에틸 셀룰로오스(EC), 메틸에틸 셀룰로오스(MEC), 카복시메틸 셀룰로오스(CMC), CMEC, 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 셀룰로오스 아세테이트(CA), 셀룰로오스 프로피오네이트(CP), 셀룰로오스 부티레이트(CB), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), CAP, CAT, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), HPMCP, HPMCAS, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트라이멜리테이트(HPMCAT) 및 에틸하이드록시 에틸셀룰로오스(EHEC); 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스터; 폴리아크릴아마이드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체(유드라지트(EUDRAGIT, 등록상표); 롬 아메리카 인코포레이티드(Rohm America, Inc.); 미국 뉴저지주 피스카타웨이); 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락티드; L-글루타민산 및 에틸-1-글루타민산염의 공중합체; 분해할 수 있는 락트산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산; 다른 아크릴산 유도체, 예컨대 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-다이메틸아미노에틸)메타크릴레이트 및 (트라이메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 단독중합체 및 공중합체를 포함하나 이로 제한되지 않는다.
소정의 실시양태에서, 본원에 제공된 상기 약학적 조성물은 비-침식성 매트릭스 기구를 사용하여 제형화된다. 활성 성분(들)은 불활성 매트릭스에 용해되거나 분산되며, 한번 투여되면 불활성 매트릭스를 통하여 확산에 의해 주로 방출된다. 비-침식성 매트릭스 기구로 사용하는데 적합한 물질은 불용성 플라스틱, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 염화폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌을 포함하는 비닐클로라이드 공중합체, 아이오노머(ionomer) 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원공중합체(terpolymer), 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체; 및 친수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 크로스포비돈 및 가교되고 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트; 지방족 화합물, 예컨대 카나우바 왁스, 미정질 왁스 및 트라이글리세라이드를 포함하나 이로 제한되지 않는다.
매트릭스-제어된 방출 시스템에서 목적하는 방출 특성은 제어될 수 있으며, 예컨대 사용된 중합체 유형, 중합체 점도, 중합체 및/또는 활성 성분(들)의 입자 크기, 중합체에 대한 활성 성분(들)의 비율 및 조성물에 포함된 다른 부형제 또는 담체를 통하여 조절될 수 있다.
개질된 투여 형태의 본원에 제공된 약학적 조성물은 당 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 상기 방법은 직접 압축(direct compression), 건식 또는 습식 과립화 후 압축, 용융 과립화(meltgranulation) 후 압축을 포함한다.
2. 삼투압-제어된 방출 기구(Osmotic Controlled Release Devices)
변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 약학적 조성물은 삼투압-제어된 방출 기구를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 기구는 1-챔버 시스템, 2-챔버 시스템, 비대칭막 기법(AMT) 및 압출 코어 시스템(ECS)을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 일반적으로, 그러한 기구는 적어도 2개의 구성성분: (a) 활성 성분(들)을 함유하는 코어(core), 및 (b) 적어도 하나의 전달 포트(delivery port)를 가지며 상기 코어를 감싸는 반투과막을 갖는다. 상기 반투과막은 이용되는 수성 환경으로부터 코어를 향한 물의 유입을 조절하여 전달 포트(들)을 통해 압출에 의한 약물 방출을 유발한다.
활성 성분(들)에 더하여, 삼투압 기구의 코어는 선택적으로 삼투성 제제를 포함하며, 상기 삼투성 제제는 이용되는 환경으로부터 기구의 코어로 물이 수송되는데 필요한 추진력을 만들어낸다. "삼투성 중합체(osmopolymer)" 및 "하이드로겔"이라고도 불리는 삼투성 제제 수팽윤성 친수성 중합체는 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 다당류, 예컨대 칼슘 알지네이트(alginate), 폴리에틸렌 산화물(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가교된 PVP, 폴리비닐 알콜(PVA), PVA/PVP 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트와 같은 소수성 단량체를 포함하는 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블럭을 포함하는 친수성 폴리우레탄, 나트륨 크로스카멜로오스, 카라기닌, 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 카복시에틸 셀룰로오스(CEC), 나트륨 알지네이트(alginate), 폴리카보필, 젤라틴, 잔탄 검 및 나트륨 전분 글리코레이트를 포함하나 이로 제한되지 않는다.
다른 계열의 삼투성 제제는 오스모겐(osmogen)이며, 상기 오스모겐(osmogen)은 물을 흡수할 수 있어서 코팅을 둘러싼 장벽을 통과하는 삼투압 구배에 영향을 미친다. 적합한 오스모겐은 무기 염, 예컨대 마그네슘 설페이트, 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 나트륨 클로라이드, 리튬 클로라이드, 칼륨 설페이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 카보네이트, 나트륨 설파이트, 리튬 설페이트, 칼륨 클로라이드 및 나트륨 설페이트; 당, 예컨대 덱스트로오스, 프락토오스, 글루코오스, 이노시톨, 락토오스, 말토오스, 만니톨, 라피노오스, 소르비톨, 수크로오스, 트레할로오스 및 자일리톨; 유기산, 예컨대 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세바신산, 소르빈산, 아디프산, 아데트산, 글루탐산, p-톨루엔설폰산, 숙신산 및 타타르산; 요소(urea); 및 이들의 혼합물을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
상이한 용해 속도를 갖는 삼투성 제제들을 초기에 투여 형태로부터 활성 성분(들)이 급속하게 전달되는 것에 영향을 주기 위하여 사용될 수 있다. 예컨대, 마노젬(Mannogeme EZ)(에스피아이 파마(SPI Pharma); 미국 델라웨어주 루이스)과 같은 무정형 당(sugar)은 처음 2시간 동안은 목적하는 치료적 효과를 즉각적으로 나타내도록 신속한 전달을 제공하고, 연장된 기간 동안 치료 또는 예방 효과의 목적하는 수준을 유지하도록 나머지 양의 점진적 및 계속적 방출을 제공하는데 사용될 수 있다. 이러한 경우, 활성 성분(들)은 대사되어 분비되는 활성 성분의 양을 대체하는 속도로 방출된다.
또한, 코어는 투여 형태의 작용을 증진시키거나 안정성 또는 가공을 촉진하기 위하여 본원에 기재된 다양한 다른 부형제 및 담체를 포함할 수 있다.
반투과막을 형성하는데 유용한 물질은 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에터, 폴리아마이드, 폴리에스터, 생리학적으로 적절한 pH에서 수투과성 및 수-불용성이거나 가교와 같은 화학적 변형에 의해 주어진 수-불용성이 되기 쉬운 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 코팅을 형성하는데 유용한 적절한 중합체의 예는 가소화되거나, 비가소화되거나, 강화된 셀룰로오스 아세테이트(CA), 셀룰로오스 다이아세테이트, 셀룰로오스 트라이아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), CA 에틸 카바메이트, CAP, CA 메틸 카바메이트, CA 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트라이멜리테이트(CAT), CA 다이메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 설포네이트, CA 부틸 설포네이트, CA p-톨루엔 설포네이트, 한천 아세테이트, 아밀로오스 트라이아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트라이아세테이트, 아세트알데히드 다이메틸 아세테이트, 로커스트콩 검(locust bean gum)의 트라이아세테이트, 하이드록실화된 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴)산 및 그의 에스터, 폴리(메타크릴)산 및 그의 에스터 및 그의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에터, 폴리설폰, 폴리에터설폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스터 및 에터, 천연 왁스 및 합성 왁스를 포함한다.
반투과막은 또한 소수성 다공성막일 수 있으며, 이때 기공은 실질적으로 기체로 채워져 있고 수성 매질에 의해 젖지 않지만 수증기에 대해서는 투과성이며, 이러한 내용은 미국 특허 제5,798,119호에 제시되어 있다. 소수성이지만 수증기가 투과할 수 있는 그러한 막은 전형적으로 소수성 중합체, 예컨대 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에터, 폴리설폰, 폴리에터설폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스터 및 에터, 천연 왁스 및 합성 왁스로 구성된다.
반투과막에 있는 전달 포트(들)은 기계적 또는 레이저 드릴링에 의한 후-코팅(postcoating)에 의해 형성될 수 있다. 또한, 전달 포트(들)은 수용성 물질의 플러그의 부식에 의하거나 또는 코어 안의 자국의 막의 얇은 부분의 파열에 의하여 동일 반응계(in situ) 방식으로 또한 형성될 수 있다. 또한, 전달 포트는 미국 특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 제시된 유형의 비대칭막 코팅의 경우와 같이 코팅 공정 동안에 형성될 수 있다.
방출된 활성 성분(들)의 총 양 및 방출 속도는 반투과막의 두께 또는 공극률, 코어의 조성 및 전달 포트의 갯수, 크기 및 위치를 통하여 실질적으로 조절될 수 있다.
삼투압-제어된 방출 투여 형태의 약학적 조성물은 추가로 제형의 성능 또는 가공을 촉진하기 위하여 본 발명에 기재된 바와 같은 추가적인 통상적인 부형제 또는 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 삼투 제어 방출 투여 형태는 당 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법 및 기법에 따라서 제조될 수 있다. 문헌[Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21]; [Verma et al, Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al, J. Controlled Release 2002, 79, 7-27] 참조.
소정의 실시양태에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은, 활성 성분(들)과 다른 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 코어를 감싸는 비대칭 삼투막을 포함하는 AMT-제어된 방출 투여 형태로 제형화된다. 미국 특허 제5,612,059호 및 WO 제2002/17918호를 참조한다. AMT-제어된 방출 투여 형태는 직타법, 건식 과립화, 습식 과립화 및 딥-코팅 방법을 포함하는, 당 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법 및 기법에 따라서 제조될 수 있다.
소정의 실시양태에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 활성 성분(들), 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 약학적으로 허용되는 다른 부형제를 포함하는 코어를 감싸는 삼투막을 포함하는 ESC-제어된 방출 투여 형태로 제형화된다.
3. 다중 미립자-제어된 방출 기구(Multiparticulate Controlled Release Devices)
변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 약학적 조성물은 약 10 μm 내지 약 3 mm, 약 50 μm 내지 약 2.5 mm 또는 약 100 μm 내지 1 mm의 직경을 갖는, 다수의 입자, 과립 또는 펠렛을 포함하는 다중 미립자-제어된 방출 기구로 제조될 수 있다. 그러한 다중 미립자는 습식 과립화, 건식 과립화, 압출/구형화, 롤러-컴팩션, 융해-응고, 스프레이 코팅 씨드 코어(spraycoating seed cores)를 포함하는 당 분야의 숙련가에게 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 문헌[Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994]; 및 [Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989] 참조.
다중 미립자를 가공하고 형성하는 것을 돕기 위하여, 본원에 개시된 다른 부형제 또는 담체가 상기 약학적 조성물과 함께 배합될 수 있다. 생성 입자는 그 자체로 다중 미립자 기구(multiparticulate device)를 구성할 수 있거나, 장용(enteric) 중합체, 수팽윤성 및 수용성 중합체와 같은 다양한 필름-형성 물질로 코팅될 수 있다. 다중 미립자는 캡슐 또는 정제로 더 가공될 수 있다.
4. 표적화된 전달(Targeted Delivery)
또한, 본원에 제공된 약학적 조성물은 리포좀-계 전달 시스템, 방출된 적혈구-계 전달 시스템 및 항체-계 전달 시스템(antibody-based delivery systems)을 포함하는, 특정한 조직, 수용체 또는 치료되어야 하는 개체의 신체의 다른 부분을 타겟으로 하여 제형화될 수 있다. 이들의 예는 미국 특허 제6,316,652호; 제6,274,552호; 제6,271,359호; 제6,253,872호; 제6,139,865호; 제6,131,570호; 제6,120,751호; 제6,071,495호; 제6,060,082호; 제6,048,736호; 제6,039,975호; 제6,004,534호; 제5,985,307호; 제5,972,366호; 제5,900,252호; 제5,840,674호; 제5,759,542호; 및 제5,709,874호에 개시된 것을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
이용 방법
하나의 실시양태에서, 개체에서 CCR3과 관련된 장애, 질병 또는 상태 중 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 포유동물이다. 다른 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다.
또 다른 실시양태에서, 개체내 CCR3 활성의 조절에 반응하는 장애, 질병 또는 상태 중 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 포유동물이다. 다른 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다.
또 다른 실시양태에서, 개체내 CCR3-매개된 장애, 질병 또는 상태 중 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 포유동물이다. 다른 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다.
또 다른 실시양태에서, 호산구-관련된 장애, 질병 또는 상태 중 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 포유동물이다. 다른 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다.
또 다른 실시양태에서, 호염기구-관련된 장애, 질병 또는 상태 중 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 포유동물이다. 다른 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다.
또 다른 실시양태에서, 비만 세포-관련된 장애, 질병 또는 상태 중 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 포유동물이다. 다른 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다.
또 다른 실시양태에서, 개체내 염증성 질병 중 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 포유동물이다. 다른 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다.
본원에 제공된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물로 치료가능한 상기 장애, 질병 또는 상태는 (1) 전신 과민증 및 과민반응 장애, 아토피 피부염, 두드러기, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기, 음식물 알레르기(셀리악병 등을 포함) 및 비만 세포증을 포함하는 염증성 또는 알레르기성 질병; (2) 크론병, 궤양성 대장염, 회장염 및 장염을 포함하는 염증성 장 질환; (3) 혈관염 및 베체트 증후군; (4) 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 두드러기, 인간 파필로마바이러스, HIV 또는 RLV 감염, 박테리아성, 진균성 및 다른 기생충성 피부병 및 피부 홍반성 낭창으로부터 유도된 바이러스성 피부병을 포함하는 건선 및 염증성 피부병; (5) 알레르기성 천식, 운동 유발성 천식, 알레르기성 비염, 중이염, 알레르기성 결막염, 과민반응 폐 질병 및 만성 폐쇄성 폐질환을 포함하는 천식 및 호흡기 알레르기성 질병; (6) 관절염(류머티즘성 관절염 및 건선성 관절염을 포함), 전신성 홍반성 낭창, 제 1형 당뇨병, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 그레이브스병 및 사구체신염을 포함하는 자가면역 질병; (7) 이식편 거부반응(동종이식편 거부반응 및 이식편-대-숙주병 포함), 예컨대 피부 이식편 거부반응, 고형 장기 이식 거부 반응, 골수 이식 거부 반응; (8) 열; (9) 급성 심부전, 저혈압, 고혈압, 협심증, 심근경색증, 심근증, 울혈성 심부전, 죽상 동맥경화증, 관상 동맥 질환, 재협착 및 혈관 협착을 포함하는 심혈관 장애; (10) 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 허혈성 재관류 손상 및 동맥류를 포함하는 뇌혈관 장애; (11) 유방암, 피부암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 난소, 고환암, 방광암, 폐암, 간암, 후두암, 구강암, 결장암 및 위장관암(예컨대, 식도암, 위암, 췌장암), 뇌암, 감상선암, 혈액암 및 림프계암; (12) 섬유증, 결합 조직 질환 및 유육종증, (13) 발기부전을 포함하는 음부 및 생식기 상태; (14) 위염, 궤양, 구역, 췌장염 및 구토를 포함하는 위장 장애; (15) 알츠하이머 병을 포함하는 신경 질환; (16) 불면증, 기면증, 수면 무호흡 증후군 및 피크위크 증후군을 포함하는 수면 장애; (17) 고통; (18) 신장 질환; (19) 녹내장을 포함하는 안질환; 및 (20) HIV를 포함하는 감염성 질병을 포함하나 이로 제한되지는 않는다.
소정의 실시양태에서, 상기 장애, 질병 또는 상태는 천식, 알레르기성 천식, 운동 유발성 천식, 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 아토피 피부염, 접촉성 과민반응, 접촉성 피부염, 결막염, 알레르기성 결막염, 호산구성 기관지염, 음식물 알레르기, 위창자염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 세포증, 고 IgE 증후군, 전신성 홍반성 낭창, 건선, 여드름, 다발성 경화증, 동종이식편 거부반응, 재관류 손상, 만성 폐쇄성 폐질환, 처그-스트라우스 증후군, 축농증, 호염기구 백혈병, 만성 두드러기, 호염기구 백혈구 증가, 건선, 습진, 만성 폐쇄성 폐질환, 관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염 및 퇴행성 관절염로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 실시양태에서, 상기 장애, 질병 또는 상태는 천식, 운동 유발성 천식, 알레르기성 비염, 아토피 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 알레르기성 결막염이다.
치료할 장애, 질병, 또는 상태에 따라 및 개체의 상태에 따라, 본원에 제공된 화합물 또는 약학적 조성물은 경구, 비경구(예컨대, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하(sublingual)), 또는 국소(예컨대, 경피 또는 국부) 투여 경로로 투여될 수 있으며, 단독으로 배합되거나, 각각의 투여 경로에 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 첨가제 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 배합될 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물 또는 약학적 조성물은, 사전결정된 기간에 걸쳐 활성 성분이 방출되는 데포 제형으로 투여된다.
천식, 알레르기성 비염, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 열(fever), 패혈증, 전신성 홍반성 낭창, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 죽상 동맥 경화증, 이식 거부, 염증성 장 질환, 암 또는 CCR3 수용체와 관련된 다른 상태, 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화에 있어서, 일반적으로 적합한 투여량 농도는 단일 투여량 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있는 환자 체중 1 kg 당 하루에 약 0.001 내지 100 mg(mg/kg/일), 약 0.01 내지 약 75 mg/kg/일, 약 0.1 내지 약 50 mg/kg/일, 약 0.5 내지 약 25 mg/kg/일, 또는 약 1 내지 약 20 mg/kg/일이다. 상기의 범위 내에서, 투여량은 약 0.005 내지 약 0.05 mg/kg/일, 약 0.05 내지 약 0.5 mg/kg/일, 약 0.5 내지 약 5.0 mg/kg/일, 약 1 내지 약 15 mg/kg/일, 약 1 내지 약 20 mg/kg/일 또는 약 1 내지 약 50 mg/kg/일 범위일 수 있다. 소정의 실시양태에서, 투여량 수준은 약 0.001 내지 약 100 mg/kg/일 범위이다. 소정의 실시양태에서, 투여량 농도는 약 0.01 내지 약 75 mg/kg/일 범위이다. 소정의 실시양태에서, 투여량 농도는 약 0.1 내지 약 50 mg/kg/일 범위이다. 소정의 실시양태에서, 투여량 농도는 약 0.5 내지 약 25 mg/kg/일 범위이다. 소정의 실시양태에서, 투여량 농도는 약 1 내지 약 20 mg/kg/일 범위이다.
경구 투여를 위하여 본원에 제공된 상기 약학 조성물은 치료되는 환자에게 투여의 증상 적응을 위해서 약 1.0 내지 약 1,000 mg의 상기 활성 성분, 하나의 실시양태에서, 약 1, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 50, 약 75, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 750, 약 800, 약 900 및 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제형화될 수 있다. 상기 약학 조성물은 하루에 1회, 2회, 3회 및 4회를 포함하는 하루에 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.
그러나, 특정한 환자에 대한 특정한 투여 농도 및 투여의 주기는 달라질 수 있고 사용되는 특정한 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사적 안정성 및 작용 기간, 나이, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 분비 속도, 약물의 조합, 특정한 상태의 심각성 및 치료를 받는 숙주를 포함하는 다양한 요인에 의존할 수 있음을 이해할 것이다.
또한, 본원에서 CCR3 활성을 조절하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변 이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 CCR3 수용체를 접촉시키는 단계를 포함한다. 하나의 실시양태에서, CCR3 수용체는 세포에 의해 발현된다.
본원에 제공된 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물 및 이의 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 또한 유용한 장애, 질병 또는 상태 중 천식, 알레르기성 비염, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 열(fever), 패혈증, 전신성 홍반성 낭창, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 죽상 동맥 경화증, 이식 거부, 염증성 장 질환, 암, 전염성 질환 및 상기에서 언급된 병리를 포함하는 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는데 유용한 다른 제제와 조합되거나, 이들과 조합하여 사용될 수 있다.
소정의 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 당 분야에 공지된 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 플루드로코르티손, 하이드로코르티손(코르티솔), 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 트라이암시놀론을 포함하는 군을 포함하나 이로 제한되지 않는 하나 이상의 스테로이드성 약물과 조합될 수 있다.
소정의 실시양태에서, 본원에 제공된 상기 화합물은 당 분야에 공지된 아미카신, 아모시실린, 암피실린, 아스펜아민, 아지트로마이신, 아즈트레오남, 아즈로실린, 바시트라신, 카베니실린, 세파클로르, 세파드로실, 세파만돌, 세파졸린, 세파렉신, 세프디니르, 세프디토린, 세페핌, 세피심, 세포페라존, 세포타심, 세포시틴, 세프포도심, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티조심, 세프트라이아손, 세퓨록심, 클로람페니콜, 실라스틴, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 클록사실린, 콜리스틴, 달포프리스틴, 데메클로사이클린, 다이클록사실린, 다이리트로마이신, 독시사이클린, 에리트로마이신, 엔로플록사신, 에르테페넴, 에탐부톨, 플루클록사실린, 포스포마이신, 퓨라졸리돈, 가티플록사신, 겔다나마이신, 겐타마이신, 허비마이신, 이미페넴, 이소니아지드, 카나마이신, 레보플록사신, 리네졸리드, 로메플록사신, 로라카베프, 마페나이드, 목시플록사신, 메로페넴, 메트로니다졸, 메즐로실린, 미노사이클린, 무피로신, 나프실린, 네오마이신, 네틸마이신, 니트로퓨란토인, 노르플록사신, 오플록사신, 옥시테트라사이클린, 페니실린, 피페라실린, 플라텐시마이신, 폴리믹신 B, 프론토실, 피라진아마이드, 퀴누프리스틴, 리팜핀, 록시트로마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 설프아세트아마이드, 설프아메티졸, 설프아메톡사졸, 테이코플라닌, 텔리트로마이신, 테트라사이클린, 티카르실린, 토브라마이신, 트라이메토프림, 트롤린도마이신, 트로바플록사신 및 반코마이신을 포함하는 군을 포함하나 이로 제한되지 않는 하나 이상의 항세균제와 결합될 수 있다.
소정의 실시양태에서, 본원에 제공된 상기 화합물은 당 분야에 공지된 아모롤핀, 암포테리신 B, 아니둘라펀진, 바이폰아졸, 부테나핀, 부토코나졸, 카스포펀진, 사이클로피록스, 클로트라이마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 필리핀, 플루코나졸, 이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미카펀진, 미코나졸, 나프티핀, 나타마이신, 니스타틴, 옥시코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 리모시딘, 세르타코나졸, 설코나졸, 터비나핀, 터코나졸, 티오코나졸 및 보리코나졸을 포함하는 군을 포함하나 이로 제한되지 않는 하나 이상의 항진균제와 결합될 수 있다.
소정의 실시양태에서, 본원에 제공된 상기 화합물은 당 분야에 공지된 아세노쿠마롤, 아르가트로반, 바이발리루딘, 레피루딘, 폰다파리눅스, 헤파린, 페닌다이온, 와파린 및 지멜라가트란을 포함하는 군을 포함하나 이로 제한되지 않는 하나 이상의 항응고제와 결합될 수 있다.
소정의 실시양태에서, 본원에 제공된 상기 화합물은 당 분야에 공지된 아니스트렙플레이즈, 레테플레이스, t-PA(알테플레이즈 활성화제), 스트렙토카이네이즈, 테넥테플레이즈 및 유로카이네이즈를 포함하는 군을 포함하나 이로 제한되지 않는 하나 이상의 혈전용해제와 결합될 수 있다.
소정의 실시양태에서, 본원에 제공된 상기 화합물은 당 분야에 공지된 아세클로페낙, 아세메타신, 아목시프린, 아스피린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙, 카프로펜, 셀레코시브, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 다이클로페낙, 다이플루니살, 에토돌락, 에토리코시브, 파이슬라민, 펜부펜, 페노프로펜, 플루어바이프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 로녹시캄, 록소프로펜, 루미라콕시브, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 니메설라이드, 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페닐부타존, 피록시캄, 살리실 살리실레이트, 설린닥, 설핀피라존, 수프로펜, 테녹시캄, 티아프로펜산 및 톨메틴을 포함하지만 이로 제한되지 않는 하나 이상의 비스테로이드성 항염증제와 조합할 수 있다.
소정의 실시양태에서, 본원에 제공된 상기 화합물은 당 분야에 공지된 압식시맙, 실로스타졸, 클로피도그렐, 다이피리다몰, 티클로피딘 및 티로피빈을 포함하지만 이로 제한되지 않는 하나 이상의 항혈소판제와 조합할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 다른 부류의 화합물, 예컨대 비제한적으로, 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제, 예를 들면 포스포아미돈; 트롬복산 수용체 길항제, 예를 들면 이페트로밴; 칼륨 채널 개방제; 트롬빈 억제제, 예를 들면 히루딘; 성장 인자 억제제, 예를 들면 PDGF 활성 조절제; 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제; 항-혈소판제, 예를 들면 GPIIb/IIIa 차단제(예컨대, 애비식시맵, 에프티피바타이드, 및 티로피밴), P2Y(AC) 길항제(예컨대, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747), 및 아스피린; 혈액응고 방지제, 예컨대 와파린; 저분자량 헤파린, 예를 들면 에녹사파린; 인자 VIIa 억제제 및 인자 Xa 억제제; 레닌 억제제; 중성 엔도펩티다아제(NEP) 억제제; 바소펩티다아제 억제제(이중 NEP-ACE 억제제), 예를 들면 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트; HMG CoA 환원효소 억제제, 예를 들면 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK104(이타바스타틴, 니스바스타틴(nisvastatin or nisbastatin)으로도 공지됨), 및 ZD-4522(로수바스타틴, 아타바스타틴, 또는 비사스타틴으로도 공지됨); 스쿠알렌 합성효소 억제제; 피브레이트; 담즙산 봉쇄제, 예를 들면 퀘스트란; 니아신; 항-죽상경화제, 예를 들면 ACAT 억제제; MTP 억제제; 칼슘 채널 차단제, 예를 들면 앰로디파인 베실레이트; 칼륨 채널 활성화제; 알파-아드레날린제; 베타-아드레날린제, 예를 들면 카르베딜올 및 메토프롤올; 항-부정맥제; 이뇨제, 예를 들면 클로로티아자이드, 하이드로클로로티아자이드, 플루메티아자이드, 하이드로플로메티아자이드, 벤드로플루메티아자이드, 메틸클로로티아자이드, 트라이클로로메티아자이드, 폴리티아자이드, 벤조티아자이드, 에타크린산, 티크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세나이드, 무졸리민, 부메타나이드, 트라이앰테렌, 아밀로라이드, 및 스파이로노락톤; 혈전용해제, 예를 들면 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나아제, 유로키나아제, 프로유로키나아제, 및 아니소일화된 플라스미노겐 스트렙토키나아제 활성화제 복합(APSAC); 항-당뇨병제, 예를 들면 바이구아나이드(예컨대, 메트포르민), 글루코시다아제 억제제(예컨대, 아카르보제), 인슐린, 메글리티나이드(예컨대, 레파글리나이드), 설폰일우레아(예컨대, 글리메피라이드, 글라이부라이드, 및 글리피자이드), 티오졸리딘다이온(예컨대, 트로글리타존, 로시글리타존, 및 피오글리타존), 및 PPAR-감마 길항제; 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예를 들면 스파이로락톤 및 에플레레논; 성장 호르몬 분비촉진제; aP2 억제제; 포스포다이에스터라제 억제제, 예를 들면 PDE III 억제제(예컨대, 실로스타졸) 및 PDE V 억제제(예컨대, 실데나필, 타달라필, 및 바르데나필); 티로신 단백질 키나아제 억제제; 항-염증제; 항-증식제, 예를 들면 메토트렉세이트, FK506(타크롤리무스), 마이코페놀레이트 모페틸; 화학요법제; 면역억제제; 항암제 및 세포독성제(예컨대, 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 알킬 설포네이트, 나이트로소우레아, 에틸렌이민 및 트라이아젠); 항-대사물, 예를 들면 폴레이트 길항제, 퓨린 유사체, 및 피리미딘 유사체; 항생제, 예를 들면 안트라사이클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신, 및 플리카마이신; 효소, 예를 들면 L-아스파라기나아제; 파메실-단백질 전이효소 억제제; 호르몬제, 예를 들면 글루코코르티코이드(예컨대, 코르티손), 에스트로겐/항-에스트로겐, 안드로겐/항-안드로겐, 프로게스틴, 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 길항제, 및 옥트레오타이드 아세테이트; 미세관-분열제, 예를 들면 엑테이나시딘; 미세관-안정화제, 예를 들면 파티탁셀, 도세탁셀 및 에포틸론 A-F; 식물-유래 생성물, 예를 들면 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 및 탁산; 토포이소머라제 억제제; 프렌일-단백질 전이효소 억제제; 사이클로스포린; 스테로이드, 예를 들면 프레드니손 및 덱사메타손; 세포독성 약물, 예를 들면 아자티오프린 및 사이클로포스프아마이드; TNF-알파 억제제, 예를 들면 테니댑; 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 예를 들면 에타네르셉트, 라파마이신, 및 레플룬이미드; 및 사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제제, 예를 들면 셀레콕시립 및 로페콕시립; 기타 제제, 예를 들면 하이드록시우레아, 프로카바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민, 금 화합물, 백금 배위 착체, 예를 들어 시스플라틴, 사트랩 라틴, 및 카보플라틴과 조합되어 투여될 수 있다.
이러한 다른 제제 또는 약물은 본원에 제공된 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물 및 이의 단일 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화제, 또는 전구약물과 동시에 또는 순차적으로, 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 투여될 수 있다. 본원에 제공된 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 본원에 제공된 화합물과 함께 이러한 다른 약물을 포함하는 약학적 조성물이 이용될 수 있으나, 반드시 요구되는 것은 아니다. 따라서, 본원에 제공된 약학적 조성물은, 본원에 제공된 화합물과 함께 하나 이상의 활성 성분 또는 치료적 성분도 함유하는 조성물을 포함한다.
제 2 활성 성분에 대한 본원에 제공된 화합물의 중량 비율은 달라질 수 있으며, 각각의 성분의 효과적인 투여량에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 효과적인 투여량이 사용될 것이다. 따라서, 예컨대, 본원에 제공된 화합물이 NSAID와 조합되는 경우, NSAID에 대한 본원에 제공된 화합물의 중량 비율은 약 1,000:1 내지 약 1:1,000, 또는 약 200:1 내지 약 1:200이다. 또한, 본원에 제공된 화합물과 다른 활성 성분의 조합물은 일반적으로, 전술된 범위 내에 있지만, 각각의 경우, 각각의 활성 성분의 효과적인 투여량이 사용되어야 한다.
또한, 본원에 제공된 화합물은 당 분야의 숙련가에게 널리 공지된 포장재를 사용하여 제조 물품으로서 제공될 수 있다. 예컨대, 미국 특허 제5,323,907호; 제5,052,558호; 및 제5,033,252호를 참조한다. 약학적 포장재의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 시린지, 및 선택된 조성물 및 투여 및 치료의 의도된 방식에 적합한 임의의 포장재를 포함하나 이로 제한되지 않는다.
또한, 약사가 사용하는 경우 개체에 적정량의 활성 성분의 투여를 단순화할 수 있는 키트를 본원에서 제공한다. 소정의 실시양태에서, 본 발명의 키트는 용기 및 단일 거울상 이성질체 또는 이의 부분 입체 이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 본원에 제공된 화합물의 투여 형태를 포함한다.
소정의 실시양태에서, 상기 키트는 단일 거울상 이성질체 또는 이의 부분 입체 이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 본원에 제공된 상기 화합물의 투여 형태를 포함하는 용기를 포함하며, 용기 내에는 본원에 기술된 하나 이상의 다른 치료제가 포함된다.
또한, 본 발명의 키트는 상기 활성 성분을 투여하는데 사용되는 기구를 포함할 수 있다. 이러한 기구의 예는 시린지, 바늘이 없는 주사기 드립 백, 패치 및 흡입기를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 또한, 본 발명의 키트는 활성 성분의 투여를 위한 콘돔을 포함할 수 있다.
본 발명의 키트는 또한, 하나 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 비히클을 포함할 수 있다. 예컨대, 비경구 투여용으로 재구성되어야 하는 고체 형태로 활성 성분이 제공되는 경우, 상기 키트는 활성 성분이 용해되어 미립자가 없는 살균 용액(비경구 투여에 적합함)을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 비히클의 예는 USP 주사용 증류수, 나트륨 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 나트륨 클로라이드 주사액 및 락테이트 링거 주사액을 포함하나 이로 제한되지 않는 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌글리콜; 및 비수성 비히클, 예컨대 비제한적으로, 콤유(com oil), 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함하나 이로 제한되지 않는 수-혼화성 비히클을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
본 개시는 하기의 비제한적 실시예로 인해서 추가로 이해될 것이다.
실시예
본원에 사용된, 특정한 약어가 구체적으로 정의되었든 지에 상관없이, 이러한 공정, 반응식 및 실시예에서 사용되는 기호 및 통상적 절차는 현대 과학 문헌, 예컨대 문헌[the Journal of the American Chemical Society] 또는 [the Journal of Biological Chemistry]에서 사용된 것들에 부합한다. 구체적으로 그러나 비제한적으로, 하기 약어는 실시예 및 명세서 전체에서 사용될 수 있다: g(그램); mg(밀리그램); mL(밀리리터); μL(마이크로리터); mM(밀리몰); μM(마이크로몰); eq.(당량); Hz(헤르츠); MHz(메가헤르츠); mmol(밀리몰); hr 또는 hrs(시간); min(분); MS(질량 분광법); ESI(전자분무 이온화); TLC(박막 크로마토그래피); Rt(체류 시간); SiO2(실리카); THF(테트라하이드로퓨란); DCM(다이클로로메탄); DMSO(다이메틸설포옥사이드); DMSO-d6(중수소화된 다이메틸설포옥사이드); EtOAc(에틸 아세테이트); EtOH(에탄올); Et2O(다이에틸에터); HCl(염산); K2CO3(칼륨 카보네이트); NaOH(나트륨 하이드록사이드); Na2SO4(나트륨 설페이트); NaCl(나트륨 클로라이드); MgSO4(마그네슘 설페이트); NaH(나트륨 하이드라이드); NaHCO3(나트륨 바이카보네이트); TEA(트라이에틸아민); NaNO2(나트륨 나이트라이트); CuCl2(구리 (II) 클로라이드); SO2(이산화 황); Me(메틸); Et(에틸); tBu(3급-부틸); 및 Boc(3급-부톡시카보닐).
하기의 모든 실시예에서, 당 분야의 숙련가에게 공지된 표준 후처리(work-up) 및 정제 방법이 이용될 수 있다. 달리 기재되지 않으면, 모든 온도는 ℃(섭씨)를 나타낸다. 달리 공지되지 않으면, 모든 반응은 실온에서 수행된다. 본원에 예시된 합성 방법은 구체적인 실시예의 사용을 통하여 적용가능한 화학 물질을 예시하는 것이고, 본 개시 내용의 범위를 나타내지는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
4-(2,5-다이플루오로페녹시)-3-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일설포닐)벤조나이트릴의 제조
Figure pct00033
화합물 59를 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 합성하였다.
[반응식 3]
Figure pct00034
4-(2,5-다이플루오로페녹시)-3-니트로벤조나이트릴(21).
실온에서 THF(200 mL) 중 4-클로로-3-니트로벤조나이트릴(5 g)의 용액을 K2CO3(19 g), 이후 2,5-다이플루오로페놀(3.7 g)로 처리하였다. 실온에서 18시간 동안 교반 후, 고체를 여거하고, 많은 양의 EtOAc로 린스하였다. 여액을 순차적으로 포화 수성 NaHCO3 용액, 물, 및 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 마쇄하고, 석션에 의해 수집하여 목적 생성물(21)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
3-아미노-4-(2,5-다이플루오로페녹시)벤조나이트릴(22).
EtOH(65.00 mL) 중 주석(II) 클로라이드 이수화물(18.238 g, 81.00 mmol) 및 HCl(12 M, 10.00 mL)의 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 70℃에서 교반하였다. 그 후 화합물(21)(5.60 g, 20.28 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 그 용액을 첨가 동안 약하게 환류시키면서 유지시켰다. 반응을 TCL(헥산 중 25% EtOAc, Rf = 0.65)로써 모니터링하였다. 1.5 시간 동안 환류시킨 후에 반응이 완료되었고, 출발 물질이 부존재하는 것으로 지시(TLC)되었다. 물(80 mL)을 첨가하고, 생성 용액을 실온으로 냉각시켰다. 목적 생성물은 냉각 동안 백색 고체로서 침전되어 나왔다. 그 혼합물을 추가 냉각시키고, 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 진공 하에 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물(22)을 백색 고체로서 수득하였다(3.60g, 99.0% HPLC 순도, 63% 수율).
Figure pct00035
5-시아노-2-(2,5-다이플루오로페녹시)벤젠-1-설포닐 클로라이드(23).
아세트산(50.00 mL) 중 화합물(22)(4.20 g, 14.86 mmol)의 용액에 HCl(12 M, 40.00 mL)을 첨가하였다. 그 용액을 빙욕에서 교반하였다. 물(5 mL) 중 NaNO2(1.23Og, 17.83 mmol)의 용액을 교반하면서 상기 화합물(22) 함유 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에, 아세트산(100 mL)을 통해 SO2를 45분간 버블링시켜 SO2 포화 용액을 형성하였다. 그 후 CuCl2(1.267 g, 7.43 mmol)를 상기 SO2 포화 용액에 첨가하고, 추가 15분간 교반하였다. 그 후 CuCl2 용액을 빙욕으로써 냉각시키고, 10분간 교반시켰다. 그 후 화합물(22)을 함유하는 상기 용액을 상기 CuCl2 용액에 적가하였다. 첨가 후에, 그 용액을 추가 45분 동안 교반한 후, 빙수에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 오렌지색 침전물을 여과를 통해 수집하였다. 고체(3.5 g)를 최소량의 DCM에 용해시키고, DCM으로 용리되는 크로마토그래피로 정제하였다. 순수 분획을 합치고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 고체를 DCM 및 헥산으로 마쇄하고, 여과시켜 화합물(23)을 황색/백색 고체로서 수득하였다(0.600 g, 95% HPLC 순도, 12.2% 수율). 상기 여액의 제 2 마쇄에 의해 150 mg의 불순수한 생성물을 수득하였다.
4-(2,5-다이플루오로페녹시)-3-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일설포닐)벤조나이트릴(59).
DCM(10.00 mL) 중 화합물(23)(0.080 g, 0.24 mmol)의 용액에 4-다이메틸아미노피페리딘(0.040 g, 0.31 mmol) 및 TEA(0.043 g, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 반응을 TLC(헥산 중 25% EtOAc, Rf = 0.0)로써 모니터링하였다. 30분 동안 교반한 후에 반응이 완료되었으며, 출발 물질이 부존재하는 것으로 지시(TLC)되었다. 그 후 물을 첨가하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 순차적으로 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 황색 오일을 형성하였다. 그 오일을 DCM 및 헥산으로 마쇄하고, 여과시켜 화합물(59)을 백색 분말로서 수득하였다(0.85 g, 97.4% HPLC 순도, 84% 수율).
Figure pct00036
4-(2,5-다이플루오로페녹시)-3-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일설포닐)벤조나이트릴, 하이드로클로라이드(59).
1,4-다이옥산(2.0 mL) 중 중성 화합물(59)(25.0 mg, 0.06 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(60.0 μL, 0.24 mmol) 중 4N HCl을 첨가하였다. 2 mL의 다이에틸 에터를 첨가하기 전에, 그 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 백색 침전물이 형성되고, 여과를 통해 수집하여 화합물(59) 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(25.0 mg, 100% HPLC 순도, 91% 수율).
Figure pct00037
하기 화합물들을 이 실시예에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
4-(2,5-다이플루오로페녹시)-3-(피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴, 다이하이드로클로라이드(52). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00038
4-(2,5-다이플루오로페녹시)-3-(3,5-다이메틸피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴(53). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00039
4-(2,5-다이플루오로페녹시)-3-(3,5-다이메틸피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴, 다이하이드로클로라이드(53). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00040
4-(2,5-다이플루오로페녹시)-3-(4-이소프로필피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴(54). HPLC 순도: 99%;
Figure pct00041
4-(2,5-다이플루오로페녹시)-3-(4-이소프로필피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴, 하이드로클로라이드(54). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00042
4-(2,5-다이플루오로페녹시)-3-(4-(펜탄-3-일)피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴(55). HPLC 순도: 97%;
Figure pct00043
4-(2,5-다이플루오로페녹시)-3-(4-(펜탄-3-일)피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴, 하이드로클로라이드(55). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00044
3-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일설포닐)-4-(2,5-다이플루오로페녹시)벤조나이트릴(56). HPLC 순도: 99%;
Figure pct00045
3-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일설포닐)-4-(2,5-다이플루오로페녹시)벤조나이트릴, 하이드로클로라이드(56). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00046
4-(2,5-다이플루오로페녹시)-3-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일설포닐)벤조나이트릴, 하이드로클로라이드(57). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00047
4-(2,5-다이플루오로페녹시)-3-(모폴리노설포닐)벤조나이트릴(58). HPLC 순도: 99%;
Figure pct00048
4-(2,5-다이플루오로페녹시)-3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일설포닐)벤조나이트릴(60). HPLC 순도: 99%;
Figure pct00049
4-(2,5-다이플루오로페녹시)-3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일설포닐)벤조나이트릴, 하이드로클로라이드(60). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00050
5-시아노-N-(2-(다이에틸아미노)에틸)-2-(2,5-다이플루오로페녹시)벤젠-설폰아마이드, 하이드로클로라이드(62). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00051
5-시아노-2-(2,5-다이플루오로페녹시)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤젠-설폰아마이드(63). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00052
5-시아노-2-(2,5-다이플루오로페녹시)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤젠-설폰아마이드, 하이드로클로라이드(63). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00053
5-시아노-2-(2,5-다이플루오로페녹시)-Ν-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤젠-설폰아마이드(64). HPLC 순도: 99.5%;
Figure pct00054
5-시아노-2-(2,5-다이플루오로페녹시)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤젠-설폰아마이드, 하이드로클로라이드(64). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00055
실시예 2
3-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일설포닐)-4-(2,5-다이메틸페닐티오)벤조나이트릴의 제조
Figure pct00056
화합물(72)을 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이 합성하였다.
[반응식 4]
Figure pct00057
4-(2,5-다이메틸페닐티오)-3-니트로벤조나이트릴(24).
THF(100 mL) 중 4-클로로-3-니트로벤조나이트릴(5.4 g, 29.67 mmol)의 용액에 2,5-다이메틸티오페놀(4.921 g, 35.60 mmol) 및 K2CO3(20.45 g, 148.0 mmol)을 첨가하였다. 반응을 TLC(헥산 중 25% EtOAc)로써 모니터링하였다. 16시간 동안 환류시킨 후, 반응이 완료되었다. 고체를 여거하고, 많은 양의 EtOAc로 세척하였다. 여액을 순차적으로 포화 NaHCO3, 물, 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 고체를 이후 헥산 중에서 초음파 처리하고, 여과시켜 화합물(24)을 황색/백색 고체로서 수득하였다(8.00 g, 97.8% HPLC 순도, 95% 수율).
Figure pct00058
3-아미노-4-(2,5-다이메틸페닐티오)벤조나이트릴(25).
EtOH(85.0 mL) 중 주석(II) 클로라이드 이수화물(25.218 g, 112.0 mmol) 및 진한 HCl(12 M, 15.0 mL)의 혼합물을 투명 용액이 형성될 때까지 70℃에서 교반하였다. 화합물(24)(8.0 g, 28.14 mmol)을 이후 10분에 걸쳐 첨가하였다. 그 용액을 첨가 동안 약하게 환류시키면서 유지시켰다. 반응을 TLC로써 모니터링하였다(헥산 중 25% EtOAc, Rf = 0.65). 1.5시간 동안 교반 후에 반응은 완료되었고, 출발 물질이 부존재하는 것으로 나타났다(TLC). 물(35 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온으로 냉각시켰다. 침전이 냉각 동안 일어났다. 그 혼합물을 추가 냉각시키고, 30분 동안 15℃에서 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물(25)을 백색 고체로서 수득하였다(5.30 g, 95% HPLC 순도, 65% 수율).
Figure pct00059
5-시아노-2-(2,5-다이메틸페닐티오)벤젠-1-설포닐 클로라이드(26).
아세트산(80 mL) 중 화합물(25)(5.00 g, 17.19 mmol)의 용액에 염산((12 M, 50.0 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙욕에서 교반하였다. 물(7 mL) 중 NaNO2(2.97 g, 43.00 mmol)의 용액을 빙욕에서 교반된 상기 화합물(25)-함유 용액에 적가하였다. 첨가 후, 생성된 용액을 빙욕에서 1시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서,SO2를 실온에서 45분 동안 아세트산(40 mL)을 통해 버블링시켜 포화 SO2 용액을 형성하였다. 구리 II 클로라이드 이수화물(1.47 g, 8.60 mmol)을 이후 상기 SO2 포화 용액에 첨가하고, 추가 15분 동안 교반하였다. 상기 포화 SO2 용액을 이후 빙욕으로 냉각시키고, 10분간 교반하였다. 상기 화합물(25)-함유 용액을 상기 SO2 포화 용액에 적가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 추가 45분 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 이후 빙수에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 화합물(26)을 오렌지색 고체로서 수득하였다(2.00 g, 65% HPLC 순도, 35% 수율).
3-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일설포닐)-4-(2,5-다이메틸페닐티오)-벤조나이트릴(72).
DCM 중 화합물(26)(0.200 g, 0.59 mmol)의 용액에 TEA(0.090 g, 0.89 mmol) 및 4-다이메틸아미노피페리딘(0.114 g, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 실온에서 16시간 동안 교반 후, 반응이 완료되었다. DCM을 진공에서 제거하고, 생성된 고체를 최소량의 DCM에 용해시키고, DCM 중 10% -> 30% MeOH의 구배를 갖는 크로마토그래피로 정제하였다. 순수 분획을 합치고, 진공에서 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 DCM 및 헥산으로 마쇄하고, 그 후 여과하여 화합물(72)을 복숭아색 고체로서 수득하였다(0.124 g, 49% 수율). HPLC 순도: 96.5%;
Figure pct00060
3-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일설포닐)-4-(2,5-다이메틸페닐티오)-벤조나이트릴, 하이드로클로라이드(72).
1,4-다이옥산(2.0 mL) 중 중성 화합물(72)(30.0 mg, 0.07 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(60.0 μL, 0.24 mmol) 중 4N HCl을 첨가하였다. 2 mL의 다이에틸 에터를 첨가하기 전에 그 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 여과를 통해 수집하여 화합물(72) 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(32.0 mg, 97.6% HPLC 순도, 100% 수율).
Figure pct00061
하기 화합물들을 이 실시예에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
4-(2,5-다이메틸페닐티오)-3-(피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴(65). HPLC 순도: 98.7%;
Figure pct00062
3급-부틸 4-(5-시아노-2-(2,5-다이메틸페닐티오)페닐설포닐)피페라진-1-카복실레이트. HPLC 순도: 100%;
Figure pct00063
4-(2,5-다이메틸페닐티오)-3-(3,5-다이메틸피페라진-1-일설포닐)-벤조나이트릴(66). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00064
4-(2,5-다이메틸페닐티오)-3-(4-이소프로필피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴(67). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00065
4-(2,5-다이메틸페닐티오)-3-(4-이소프로필피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴, 하이드로클로라이드(67). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00066
4-(2,5-다이메틸페닐티오)-3-(4-(펜탄-3-일)피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴(68). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00067
4-(2,5-다이메틸페닐티오)-3-(4-(펜탄-3-일)피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴, 하이드로클로라이드(68). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00068
3-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일설포닐)-4-(2,5-다이메틸페닐티오)-벤조나이트릴(69). HPLC 순도: 99%;
Figure pct00069
3-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일설포닐)-4-(2,5-다이메틸페닐티오)-벤조나이트릴, 하이드로클로라이드(69). HPLC 순도: 99%;
Figure pct00070
4-(2,5-다이메틸페닐티오)-3-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일설포닐)벤조나이트릴 70. HPLC 순도: 100%;
Figure pct00071
4-(2,5-다이메틸페닐티오)-3-(모폴리노설포닐)벤조나이트릴(71). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00072
5-시아노-N-(2-(다이에틸아미노)에틸)-2-(2,5-다이메틸페닐티오)-벤젠설폰아마이드, 하이드로클로라이드(73). HPLC 순도: 97.3%;
Figure pct00073
4-(2,5-다이메틸페닐티오)-3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일설포닐)-벤조나이트릴(74). HPLC 순도: 98.4%;
Figure pct00074
4-(2,5-다이메틸페닐티오)-3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일설포닐)-벤조나이트릴, 하이드로클로라이드(74). HPLC 순도: 98.1%;
Figure pct00075
4-(2,5-다이메틸페닐티오)-3-(티오모폴리노설포닐)벤조나이트릴(85). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00076
화합물(86). HPLC 순도: 97.8%;
Figure pct00077
실시예 3
4-(2,5-다이클로로페닐티오)-3-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일설포닐)벤조나이트릴의 제조
Figure pct00078
화합물 83을 하기 반응식 5에 도시된 바와 같이 합성하였다.
[반응식 5]
Figure pct00079
4-(2,5-다이클로로페닐티오)-3-니트로벤조나이트릴(27).
THF(300 mL) 중 4-클로로-3-니트로벤조나이트릴(10.0 g, 54.77 mmol)의 용액에 2,5-다이클로로벤젠티올(19.6 g, 12.108 mmol) 및 K2CO3(37.8 g, 273.85 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과하고, 많은 양의 EtOAc로 세척하였다. 여액을 포화 NaHCO3, H2O, 및 포화 NaCl 용액으로 순차적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 그 후 생성된 고체를 DCM 및 헥산으로 마쇄하고, 여과하여 화합물(27)을 황색 고체로서 수득하였다(11.823 g, 91.0% HPLC 순도, 66.4% 수율).
Figure pct00080
3-아미노-4-(2,5-다이클로로페닐티오)벤조나이트릴(28).
THF(200 mL) 중 화합물(27)(11.8 g, 36.36 mmol)의 용액을 물(50 mL) 중 나트륨 하이드로설파이트(37.98 g, 218.1 6 mmol)의 용액과 합쳤다. 합친 용액을 밤새 45℃에서 강하게 교반하였다. 반응을 TLC(헥산 중 25% EtOAc)로 모니터링하였고, 16시간 후에 완료하였으며, 출발 물질이 부존재하는 것으로 나타났다. 반응을 열로부터 제고하고, THF를 증발시켰다. 수용성 용액을 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 물로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 화합물(28)(9.077g, 97% HPLC 순도, 84.6% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00081
5-시아노-2-(2,5-다이클로로페닐티오)벤젠-1-설포닐 클로라이드(29).
아세트산(100 mL) 중 화합물(28)(6.00 g, 20.34 mmol)의 용액에 HCl(12 M, 40.00 mL)을 첨가하였다. 그 용액을 85℃에서 20분간 교반하였다. 그 후 상기 용액을 실온으로 냉각시켰다. 물(5 mL) 중 NaNO2(2.807 g, 40.68 mmol)의 용액을 빙욕에서 교반된 상기 화합물(28) 함유 용액에 적가하였다. 첨가 후, 그 용액을 추가 2시간 동안 빙욕에서 교반하였다. 별도의 플라스크에서, SO2를 아세트산(100 mL)을 통해 실온에서 45분간 버블링시켜 SO2 포화 용액을 형성하였다. 그 후 CuCl2(1.007g, 10.17 mmol)을 상기 SO2 포화 용액에 첨가하고, 추가 15분간 교반하여 CuCl2 용액을 형성하였다. 상기 CuCl2 용액을 이후 빙욕으로써 냉각시키고, 10분간 교반시켰다. 화합물(28) 함유 용액을 이후 CuCl2 용액에 적가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 추가 45분간 교반하고, 이후 빙수에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 그 후 생성된 침전물을 여과시켜 화합물(29)을 오렌지색 고체로서 수득하였다(1.3 g, 80% HPLC 순도, 17% 수율).
4-(2,5-다이클로로페닐티오)-3-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일설포닐)벤조나이트릴(83).
DCM(8.00 mL) 중 화합물(29)(0.100 g, 0.26 mmol)의 용액에 4-다이메틸아미노피페리딘(0.044 g, 0.34 mmol) 및 TEA(0.034 g, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응을 TLC로써 모니터링하였다(헥산 중 25% EtOAc, Rf = 0.0). 실온에서 2시간 동안 교반 후, 출발 물질이 부재한다는 지시(TLC)를 통해 반응이 완료되었다. 물을 첨가하고, 수용성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 투명 오일을 형성하였다. 상기 오일을 DCM에 용해시키고, DCM 중 0% -> 30% MeOH의 구배를 갖는 크로마토그래피로 정제시켰다. 순수 분획을 합치고, 진공에서 증발시키고, DCM 및 헥산으로 마쇄하고, 그 후 여과하여 화합물(83)을 백색 분말로서 수득하였다(0.068 g, 100% HPLC 순도, 56% 수율).
Figure pct00082
4-(2,5-다이클로로페닐티오)-3-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일설포닐)벤조나이트릴(83), 하이드로클로라이드.
1,4-다이옥산(2.0 mL) 중 중성 화합물(83)(15.0 mg, 0.03 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(30.0 μL, 0.12 mmol) 중 4N HCl을 첨가하였다. 2 mL의 다이에틸 에터를 첨가하기 전에 그 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 여과를 통해 수집하여 화합물(83) 하이드로클로라이드를 백색 고체 생성물로서 수득하였다(15.0 mg, 100% HPLC 순도, 99% 수율). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00083
하기 화합물들을 이 실시예에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
4-(2,5-다이클로로페닐티오)-3-(피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴(76). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00084
4-(2,5-다이클로로페닐티오)-3-(피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴, 다이하이드로클로라이드(76). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00085
4-(2,5-다이클로로페닐티오)-3-(4-이소프로필피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴(77). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00086
4-(2,5-다이클로로페닐티오)-3-(4-이소프로필피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴, 하이드로클로라이드(77). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00087
4-(2,5-다이클로로페닐티오)-3-(4-(펜탄-3-일)피페라진-1-일설포닐)-벤조나이트릴(78). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00088
4-(2,5-다이클로로페닐티오)-3-(4-(펜탄-3-일)피페라진-1-일설포닐)-벤조나이트릴, 하이드로클로라이드(78). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00089
4-(2,5-다이클로로페닐티오)-3-(3,5-다이메틸피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴(79). HPLC 순도: 97.2%;
Figure pct00090
4-(2,5-다이클로로페닐티오)-3-(3,5-다이메틸피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴, 다이하이드로클로라이드(79). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00091
3-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일설포닐)-4-(2,5-다이클로로페닐티오)-벤조나이트릴(80). HPLC 순도: 99.6%;
Figure pct00092
3-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일설포닐)-4-(2,5-다이클로로페닐티오)-벤조나이트릴, 하이드로클로라이드(80). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00093
3-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일설포닐)-4-(2,5-다이클로로페닐티오)-벤조나이트릴, 황산(80). HPLC 순도: 99%;
Figure pct00094
3-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일설포닐)-4-(2,5-다이클로로페닐티오)-벤조나이트릴, 에탄설폰산(80). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00095
3-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일설포닐)-4-(2,5-다이클로로페닐티오)-벤조나이트릴, 질산(80). HPLC 순도: 97.8%;
Figure pct00096
3-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일설포닐)-4-(2,5-다이클로로페닐티오)-벤조나이트릴, 옥살산(80). HPLC 순도: 98%;
Figure pct00097
4-(2,5-다이클로로페닐티오)-3-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일설포닐)-벤조나이트릴(81). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00098
4-(2,5-다이클로로페닐티오)-3-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일설포닐)- 벤조나이트릴, 하이드로클로라이드(81). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00099
4-(2,5-다이클로로페닐티오)-3-(모폴리노설포닐)벤조나이트릴(82). HPLC 순도: 96%;
Figure pct00100
4-(2,5-다이클로로페닐티오)-3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일설포닐)벤조나이트릴(84). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00101
4-(2,5-다이클로로페닐티오)-3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일설포닐)벤조나이트릴, 하이드로클로라이드(84). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00102
메틸 4-(5-시아노-2-(2,5-다이클로로페닐티오)페닐설포닐)피페라진-2-카복실레이트(138). HPLC 순도: 99.3%;
Figure pct00103
실시예 4
4-(2,5-다이메틸페녹시)-3-(피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴의 제조
Figure pct00104
화합물 51을 하기 반응식 5에 도시된 바와 같이 합성하였다.
[반응식 6]
Figure pct00105
4-(2,5-다이메틸페녹시)-3-니트로벤조나이트릴(30).
2,5-다이메틸페놀(6.99 g, 57.20 mmol) 및 4-클로로-3-니트로벤조나이트릴(8.00 g, 43.96 mmol)을 THF(100 mL) 중 K2CO3(30.40 g, 220.00 mmol)와 합쳤다. 그 반응 혼합물을 48시간 동안 가열 환류시킨 후, 고체를 셀라이트 베드를 통해 여과시켰다. 잔류물을 많은 양의 EtOAc로 린스한 후, 여액을 NaHCO3, 물, 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 화합물(30)을 백색 분말로서 수득하였다(10.00 g, 85.0% 수율, 99.1% 순도).
Figure pct00106
3-아미노-4-(2,5-다이메틸페녹시)벤조나이트릴(31).
커플링된 생성물(30)(12.00 g, 44.73 mmol)을 THF(75 mL), 물(100 mL) 및 다이옥산(45 mL)의 혼합물 중 나트륨 하이드로설파이트(30.47 g, 175.00 mmol)로 환원시켰다. 환원이 완료된 후, 휘발성 유기 용매를 진공에서 제거하고, 남아있는 물 중의 침전물을 진공 여과를 통해 수집하여 화합물(31)을 백색 고체로서 수득하였다(9.50 g, 89.0% 수율, 99.5% 순도).
Figure pct00107
5-시아노-2-(2,5-다이메틸페녹시)벤젠-1-설포닐 클로라이드(32).
아닐린(31)으로부터 설포닐 클로라이드(32)로의 전환을 위해, 샌드마이어 반응을 이용하였다. 아닐린(31)(9.00 g)을 아세트산(100 mL)에 용해시켰다. HCl(80 mL)(12 M)을 첨가하였다. 별도로, 나트륨 나이트라이트(5.33 g, 77.20 mmol)를 미네랄 워터에 용해시키고, 천천히 HCl 염 용액으로 주입시켰다. 생성 반응 혼합물을 2시간 동안 빙욕에서 교반하였다.
다른 반응 용기에서, 100 mL의 아세트산을 SO2 가스로 포화시켰다. 구리(II) 클로라이드(1.91 g, 19.30 mmol)를 첨가하였다. 물 색상이 올리브 녹색으로 변한 후, CuCl2 용액을 빙욕으로써 냉각시키고, 나트륨 나이트라이트 용액을 상기 CuCl2 용액에 천천히 첨가하였다. 추가 45분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 빙수에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하여 화합물(32)을 오렌지색 고체로서 수득하였다(9.50 g, 76.0% 수율).
3급-부틸 4-(5-시아노-2-(2,5-다이메틸페녹시)페닐설포닐)피페라진-1-카복실레이트(33).
DCM(5 mL) 중 설포닐 클로라이드(32)(0.160 g, 0.50 mmol), 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(0.121 g, 0.65 mmol) 및 TEA(0.066 g, 0.65 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 TLC(헥산 중 25% EtOAc)로써 모니터링하였다. 그 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 최소량의 DCM으로 재용해시키고, 정상-상 실리카 상에서 크로마토그래피하여 화합물(33)을 백색 분말로서 수득하였다(0.099 g, 42.0% 수율, 100.0% 순도).
Figure pct00108
4-(2,5-다이메틸페녹시)-3-(피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴(51).
20 mL 다이클로로메탄 중 설포닐 클로라이드(32)(1.0 g, 3.1 mmol)의 용액을 20 mL의 다이클로로메탄 중 피페라진(5.9 g, 62.2 mmol)의 교반 용액으로 0.2 mL/분의 속도로 주입시켰다. 그 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 TLC(헥산 중 25% EtOAc)로서 확인하였다. 그 후 물을 첨가하고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 갈색 고체를 생성하였다. 생성물을 다이클로로메탄 중 0-25% MeOH의 구배를 사용하여 정상-상 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 농축시켜 화합물(51)을 핑크색 고체로서 수득하였다(0.5 g, 1.3 mmol). HPLC 순도: 99%;
Figure pct00109
4-(2,5-다이메틸페녹시)-3-(피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴, 다이하이드로클로라이드(51).
3 mL의 1,4-다이옥산 중 중성 화합물(51)(0.1 g 0.27 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(0.270 mL) 중 4N HCl을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 다이에틸 에터(3 mL)를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 추가 2 mL의 다이에틸 에터를 첨가하였다. 오일이 형성되기 시작하였다. 그 용매를 진공 하에 제거하였다. 헥산(3 mL)을 생성된 자류물에 첨가하고, 그 혼합물을 초음파 처리하였다. 에틸 아세테이트(2-3 방울)를 첨가하고, 침전이 오일 중에 형성되기 시작하였다. 생성된 백색-황색 분말을 수집하여 화합물(51) 다이하이드로클로라이드를 수득하였다. HPLC 순도: 99.8%;
Figure pct00110
실시예 5
4-(2,5-다이클로로페녹시)-3-(4-메틸피페리딘-1-일설포닐)벤조나이트릴의 제조
Figure pct00111
화합물 87을 하기 반응식 7에 도시된 바와 같이 합성하였다.
[반응식 7]
Figure pct00112
4-(2,5-다이클로로페녹시)-3-니트로벤조나이트릴(34).
2,5-다이클로로페놀(17.86 g, 109.54 mmol) 및 4-클로로-3-니트로벤조나이트릴(10.00 g, 54.77 mmol)을 THF(300 mL) 중 K2CO3(37.85 g, 273.85 mmol)와 합쳤다. 그 반응 혼합물을 48시간 동안 환류시킨 후, 고체를 셀라이트 베드 상에서 여과시켰다. 잔류물을 많은 양의 DCM으로 린스한 후, 여액을 농축시켜 황색 고체를 생성하였다. 그 고체를 미네랄 DCM로 마쇄하고, 진공 여과를 통해 수집하여 화합물(34)을 수득하였다(13.84 g, 81.7% 수율, 100.0% 순도).
3-아미노-4-(2,5-다이클로로페녹시)벤조나이트릴(35).
커플링된 생성물(34)을 THF(200 mL) 및 물(100 mL)의 혼합물 중 나트륨 하이드로설파이트(49.76 g, 268.56 mmol)로 환원시켰다. 환원이 완료된 후, THF를 진공에서 제거하였다. 그 생성물을 남아 있는 반응 혼합물로부터 침전시켜 내고, 진공 여과를 통해 수집하여 화합물(35)을 수득하였다(12.961 g, 103.7% 수율, 97.3% 순도).
Figure pct00114
5-시아노-2-(2,5-다이클로로페녹시)벤젠-1-설포닐 클로라이드(36).
아닐린(35)으로부터 설포닐 클로라이드(36)로의 전환을 위해, 샌드마이어 반응을 이용하였다. 아닐린(35)(5.0O g, 17.91 mmol)을 물(20 mL) 및 진한 HCl(20 mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 그 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 나트륨 나이트라이트(1.85 g, 26.87 mmol) 수용액을 천천히 첨가하여 오렌지색-백색 현탁액을 수득하였다. 나트륨 나이트라이트의 첨가 후, 그 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 별도로, 100 mL의 아세트산을 SO2 가스로 포화시켰다. 45 분의 버블링 후, 구리(II) 클로라이드 이수화물(1.53 g, 8.96 mmol)을 첨가하고, 구리의 밝은 아쿠아 녹색이 갈색빛의 올리브 녹색으로 변할 때까지 그 아세트산 용액을 교반하였다. 상기 CuCl2 용액을 0℃로 냉각시키고, 그후 나트륨 나이트라이트 용액을 천천히 이에 첨가하고, 추가 한시간 동안 교반시켰다. 에른마이어 플라스크를 파쇄된 얼음으로 충전시키고, 그 얼음을 커버하기에 충분한 물을 충전시켰다. 진탕기 상에서 교반하고, 합친 용액을 주의 깊게 첨가하였다. 고체 생성물을 빙수로 침전시켜 내고, 현탁액을 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 연핑크색 분말로서의 생성물(36)을 진공 여과를 통해 수집하였다(2.363 g, 36.4% 수율).
Figure pct00115
4-(2,5-다이클로로페녹시)-3-(4-메틸피페리딘-1-일설포닐)벤조나이트릴(87).
설포닐 클로라이드(36)(0.20 g, 0.55 mmol)를 DCM(5 mL) 중 4-메틸피페리딘(0.16 g, 1.65 mmol) 및 TEA(0.17 g, 1.65 mmol)와 합쳤다. 그 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. TLC(헥산 중 75% EtOAc)을 통해 측정 시에 출발 물질을 소비한 때에, 그 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 3회 추출 후에, 합친 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3, 물, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 조질 생성물을 정상-상 실키라 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물(87)을 수득하였다(0.167 g, 71.4% 수율, 97.1% 순도).
Figure pct00116
하기 화합물들을 이 실시예에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
4-(2,5-다이클로로페녹시)-3-(4-이소프로필피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴(88). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00117
4-(2,5-다이클로로페녹시)-3-(4-(펜탄-3-일)피페라진-1-일설포닐)-벤조나이트릴(89). HPLC 순도: 98.4%;
Figure pct00118
4-(2,5-다이클로로페녹시)-3-(4-(펜탄-2-일)피페라진-1-일설포닐)-벤조나이트릴(90). HPLC 순도: 98.5%;
Figure pct00119
3-(4-사이클로헵틸피페라진-1-일설포닐)-4-(2,5-다이클로로페녹시)벤조나이트릴(91). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00120
4-(2,5-다이클로로페녹시)-3-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일설포닐)벤조나이트릴(92). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00121
3-(4-(5-부틸-7-클로로-3-옥소-1H-이마다조[1,5-c]이마다졸-2(3H)-일)피페리딘-1-일설포닐)-4-(2,5-다이클로로페녹시)벤조나이트릴(93). HPLC 순도: 99.8%;
Figure pct00122
4-(2,5-다이클로로페녹시)-3-(피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴, 다이하이드로클로라이드(94).
Figure pct00123
5-시아노-2-(2,5-다이클로로페녹시)-N-(2-모폴리노에틸)벤젠설폰아마이드(95). HPLC 순도: 98.3%;
Figure pct00124
4-(2,5-다이클로로페녹시)-3-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)벤조나이트릴(96).
HPLC 순도: 99.8%;
4-(2,5-다이클로로페녹시)-3-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일설포닐)벤조나이트릴(97). HPLC 순도: 99.4%;
Figure pct00126
4-(2,5-다이클로로페녹시)-3-(4-이소프로필-1,4-다이아제판-1-일설포닐)벤조나이트릴, 하이드로클로라이드(98). HPLC 순도: 99.6%;
Figure pct00127
실시예 6
1-(2-(2,5-다이클로로페녹시)-5-니트로페닐설포닐)피페라진의 제조
Figure pct00128
화합물 147을 하기 반응식 8에 도시된 바와 같이 합성하였다.
[반응식 8]
Figure pct00129
2-클로로-5-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드(37).
빙욕 냉각된 진한 HCl(100 mL) 용액에 2-클로로-5-니트로아닐린(10 g)을 분획으로 첨가하였다. 완전 용해가 성취되었을 때에, 나트륨 나이트라이트 수용액(50 mL 물 중 6.0 g)을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 수득된 다이아조늄 이온 용액을 이후 조심스럽게 이산화황 가스로 예비-포화된 아세트산(500 mL) 중 구리 (II) 클로라이드 이수화물의 빙욕 냉각된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 강하게 교반하면서 이를 분획으로 빙수 슬러리에 조심스럽게 첨가하였다. 분리된 고체를 석션에 의해 수집하고, 물로 린스하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물(37)을 크림 색 분말로서 수득하였다(8.2 g, 55%).
Figure pct00130
3급-부틸 4-(2-클로로-5-니트로페닐설포닐)피페라진-1-카복실레이트(38).
DCM(20.00 mL) 중 화합물(37)(0.600 g, 2.34 mmol)의 용액에 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트(0.566 g, 3.04 mmol) 및 TEA(0.422 mL, 3.04 mmol)를 첨가하였다. 반응을 TLC로써 모니터링하였다(헥산 중 25% EtOAc, Rf = 0.53). 출발 물질이 부존재한 것으로 지시(TLC)된 것으로, 그 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 반응이 완료되었다. 물을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체 DCM 및 헥산으로 마쇄하고, 그 후 여과하여 화합물(38)을 황색 고체로서 수득하였다(0.789 g, 100% HPLC 순도, 83% 수율).
Figure pct00131
4-(2-(2,5-다이클로로페녹시)-5-니트로페닐설포닐)피페라진-1-카복실레이트(39).
빙욕에서 교반된 THF(20.00 mL) 중 2,5-다이클로로페놀(0.414 g, 2.54 mmol)의 용액에 NaH(0.101 g, 2.54 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 그 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 화합물(38)(0.790 g, 1.95 mmol)을 이후 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 75℃로 밤새 가열하였다. 그 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 그러나, 16시간 후에 상기 반응은 완료되지 않아서(HPLC), THF를 증발시키고, 18-크라운-6(1.057 g, 4.00 mmol), DMF(15 mL) 및 K2CO3(0.553 g, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 100℃로 추가 16시간 동안 가열하고, 이때 HPLC은 출발 물질의 부존재함에 의해 반응이 완료되었음을 지시하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(0.250 mL)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 1N NaOH, 물, 및 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 최소량의 DCM 중에 용해시키고, 헥산 중 5 -> 30% EtOAc 구배를 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다. 순수 분획을 합치고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 고체를 DCM 및 헥산으로 마쇄하고, 그 후 여과하여 화합물(39)을 백색/황색 분말로서 수득하였다(0.120 g, 100% HPLC 순도, 10.0% 수율).
Figure pct00132
1-(2-(2,5-다이클로로페녹시)-5-니트로페닐설포닐)피페라진(147).
DCM(6.00 mL) 중 화합물(39)(0.100 g, 0.19 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(0.570 mL) 중 1N HCl을 첨가하였다. 반응을 TLC로써 모니터링하였다(헥산 중 25% EtOAc, Rf = 0.0). 출발 물질의 부존재에 의해 지시된 것으로 그 반응은 실온에서 16시간 교반 후에 완료되었다. 그 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH(2.00 mL) 중에 재용해시켰다. 그 후 Et2O(4.00 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 침전물이 형성될 때까지(10 min) 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 화합물(147)을 백색 고체로서 수득하였다(0.080 g, 100% HPLC 순도, 83% 수율).
Figure pct00133
1-(2-(2,5-클로로페녹시)-5-니트로페닐설포닐)피페라진, 하이드로클로라이드(147). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00134
1-(2-(2,5-클로로페녹시)-5-니트로페닐설포닐)피페라진, 다이하이드로클로라이드(147). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00135
하기 화합물들을 이 실시예에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
1-(2-(2,5-다이메틸페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)-4-(피롤리딘-1-일)피페리딘(75). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00136
1-(2-(2,5-다이클로로페녹시)-5-니트로페닐설포닐)-4-에틸피페라진(100). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00137
1-(2-(2,5-다이메틸페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)-4-에틸피페라진(101). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00138
1-(2-(2,5-다이메틸페녹시)-5-니트로페닐설포닐)-4-에틸피페라진(102). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00139
1-(2-(2,5-다이클로로페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)-3,5-다이메틸피페라진(103). HPLC 순도: 95%;
Figure pct00140
1-(2-(2,5-다이클로로페녹시)-5-니트로페닐설포닐)-3,5-다이메틸피페라진(104). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00141
1-(2-(2,5-다이메틸페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)-3,5-다이메틸피페라진(105). HPLC 순도: 99.7%;
Figure pct00142
1-(2-(2,5-다이메틸페녹시)-5-니트로페닐설포닐)-3,5-다이메틸피페라진(106). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00143
1-(2-(2,5-다이클로로페녹시)-5-니트로페닐설포닐)-4-이소프로필피페라진(107). HPLC 순도: 98.8%;
Figure pct00144
1-(2-(2,5-다이클로로페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)-4-이소프로필피페라진(108). HPLC 순도: 99.3%;
Figure pct00145
1-(2-(2,5-다이메틸페녹시)-5-니트로페닐설포닐)-4-이소프로필피페라진(109). HPLC 순도: 99.7%;
Figure pct00146
4-(2-(2,5-다이클로로페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)모폴린(110). HPLC 순도: 99%;
Figure pct00147
4-(2-(2,5-다이클로로페녹시)-5-니트로페닐설포닐)모폴린(111). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00148
4-(2-(2,5-다이메틸페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)모폴린(112). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00149
4-(2-(2,5-다이메틸페녹시)-5-니트로페닐설포닐)모폴린(113). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00150
4-(2-(2,5-다이클로로페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)티오모폴린(114). HPLC 순도: 99%;
Figure pct00151
4-(2-(2,5-다이클로로페녹시)-5-니트로페닐설포닐)티오모폴린(115). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00152
4-(2-(2,5-다이메틸페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)티오모폴린(116). HPLC 순도: 99.5%;
Figure pct00153
4-(2-(2,5-다이메틸페녹시)-5-니트로페닐설포닐)티오모폴린(117). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00154
1-사이클로헥실-4-(2-(2,5-다이클로로페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)피페라진(118). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00155
1-사이클로헥실-4-(2-(2,5-다이클로로페녹시)-5-니트로페닐설포닐)피페라진(119). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00156
1-사이클로헥실-4-(2-(2,5-다이메틸페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)피페라진(120). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00157
1-사이클로헥실-4-(2-(2,5-다이메틸페녹시)-5-니트로페닐설포닐)피페라진(121). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00158
1-(2-(2,5-다이메틸페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)피페라진(122). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00159
1-(2-(2,5-다이클로로페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)피페라진(123). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00160
4-(2-(2,5-다이클로로페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)피페라진-2-온(124). HPLC 순도: 99%;
Figure pct00161
4-(2-(2,5-다이메틸페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)피페라진-2-온(125). HPLC 순도: 99%;
Figure pct00162
4-(2-(2,5-다이클로로페녹시)-5-니트로페닐설포닐)피페라진-2-온(126). HPLC 순도: 99%;
Figure pct00163
1-(2-(2,5-다이클로로페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)-1,4-다이아제판(127). HPLC 순도: 99.5%;
Figure pct00164
1-(2-(2,5-다이메틸페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)-1,4-다이아제판(128). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00165
1-(2-(2,5-다이클로로페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)-4-(피롤리딘-1-일)피페리딘(129). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00166
1-(2-(2,5-다이메틸페녹시)-5-니트로페닐설포닐)-4-(피롤리딘-1-일)피페리딘(130). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00167
1-(2-(2,5-다이메틸페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)-4-이소프로필피페라진(131). HPLC 순도: 99.6%;
Figure pct00168
1-(2-(2,5-다이메틸페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)-4-메틸피페라진(132). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00169
1-(2-(2,5-다이클로로페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)-4-메틸피페라진(133). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00170
1-(2-(2,5-다이클로로페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)-4-메틸-1,4-다이아제판(134). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00171
1-(2-(2,5-다이클로로페녹시)-5-니트로페닐설포닐)-4-메틸피페라진(135). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00172
1-(2-(2,5-다이메틸페녹시)-5-니트로페닐설포닐)-4-메틸-1,4-다이아제판, 하이드로클로라이드(136). HPLC 순도: 96.4%;
Figure pct00173
1-(2-(2,5-다이메틸페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)-4-메틸-1,4-다이아제판, 하이드로클로라이드(137). HPLC 순도: 95.5%;
Figure pct00174
메틸 4-(2-(2,5-다이클로로페닐티오)-5-니트로페닐설포닐)피페라진-2-카복실레이트(139). HPLC 순도: 97.5%;
Figure pct00175
1-(2-(2,5-다이메틸페녹시)-5-니트로페닐설포닐)-4-메틸피페라진, 하이드로클로라이드(146). HPLC 순도: 98.5%;
Figure pct00176
1-(2-(2,5-다이메틸페녹시)-5-니트로페닐설포닐)피페라진, 하이드로클로라이드(148). HPLC 순도: 100%;
Figure pct00177
1-(2-(2,5-다이메틸페녹시)-5-니트로페닐설포닐)피페라진, 다이하이드로클로라이드(148). HPLC 순도: 98.4%;
Figure pct00178
실시예 7
CCR3 수용체 결합 측정법
세포들을 PBS로 1회 세척하고, 결합 완충액(25 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0.5% BSA, 0.1% NaN3)에 재현탁시켰다. 100 mL의 세포 현탁액(2×105 세포/웰(well)) 및 0.1 nM [125I]-표지된 인간 에오탁신/CCL11 (2000Ci/mmol 특이 활성)을 96-웰 U자형-하부 폴리프로필렌 플레이트 내에서 혼합하고, 결합 반응을 위해 실온에서 60분 동안 배양하였다. 이어서, 상기 세포 현탁액을 여과 플레이트(#MAFB, 밀리포어(Millipore))로 옮기고, 0.5 M의 NaCl을 함유하는 결합 완충액으로 3회 세척하고, 섬광 물질(scintillant)을 가하고, 탑카운트(TopCount)(팩커드(Packard)) 상에서 방사능을 계수하였다. 비-특이적 결합을 결정하기 위해, 상기 세포 현탁액 및 [125I]-표지된 인간 에오탁신/CCL11을 500 nM의 비-표지된 인간 에오탁신/CCL11의 존재 하에 배양하였다. 문헌[Iino et al., "Molecular cloning and functional characterization of cynomolgus monkey (Macacafascicularis) CC chemokine receptor, CCR3," Cytokine 2002, 19, 276-286] 참조.
생물학적 결과를 하기 표 1 및 표 2에 요약하며, 이때 A는 10 nM 이하의 값을 나타내고, B는 10 nM 초과 25 nM 이하의 값을 나타내고, C는 25 nM 초과 100 nM 이하의 값을 나타내고, D는 100 nM 초과 500 nM 이하의 값을 나타내고, E는 5 nM 초과의 값을 나타낸다.
Figure pct00179
Figure pct00180
주) a: 상응하는 화합물의 하이드로클로라이드 염.
Figure pct00181
상기에서 설명한 실시예는 본원에서 청구하고 있는 실시양태를 제조하고 사용하는 법에 관한 완전한 내용 및 설명을 당 분야의 통상의 숙련가에게 제공하기 위한 것이며, 기재된 내용의 범위를 제한하기 위한 의도가 아니다. 당 분야의 통상의 숙련가에게 명백한 변형은 이하의 청구범위의 범주 내에 드는 것으로 의도된다. 본원에 인용되는 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은, 이들 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참고로 본원에 구체적이고 개별적으로 인용되는 것처럼 본원에 포함된다.

Claims (49)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물:
    [화학식 I]
    Figure pct00182

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실 또는 구아니딘; (b) C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C1 -6 알킬티오(이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다); (c) C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤즈옥시 또는 헤테로사이클릴; 또는 (d) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)0R1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
    R3는 (a) 수소, 할로, 시아노, 니트로 또는 하이드록실; (b) C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬티오(이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다); (c) C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 테트라졸릴; 또는 (d) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
    R4는
    Figure pct00183
    이고;
    R5는 (a) 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소 또는 구아니딘; (b) C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬티오(이때, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된다); (c) C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤즈옥시 또는 헤테로사이클릴; 또는 (d) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
    X는 O 또는 S이고;
    Y는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R1a)-, -C(R1a)(R1d)- 또는 -C(R1a)(NR1bR1c)-이고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    p는 0 내지 4의 정수이고;
    r은 1 내지 6의 정수이고;
    각 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 (a) 수소, 페닐 또는 벤질; (b) 각각 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, 카복시, 알콕시, 카바모일, C6 -14 아릴, C1 -6 알킬카바모일, 다이(C1 -6 알킬)카바모일, C3 -7 사이클로알킬카바모일 및 C3 -7 헤테로사이클릴카바모일로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
    R1b 및 R1c의 각 쌍이 이들이 N 원자와 함께 독립적으로 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
    단, X가 O이고; Y가 -N(R1a)-이고; m 및 n이 1이고; R1 및 R2가 각각 독립적으로 클로로, 니트로, 메틸 또는 이소프로필이고; R3이 니트로이고; p가 O인 경우, R1a는 수소가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00184
    .
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R5가 옥소; 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬; 또는 -C(O)OR1a인, 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R5가 옥소, 메틸 또는 메톡시카보닐인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    p가 0, 1 또는 2인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1 또는 2인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 -NR1a-인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 -C(R1a)(R1d)-인, 화합물.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    R1a가 수소, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴인, 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R1a가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 3-옥소-1H-이미다조[1,5-c]이미다졸-2(3H)-일인, 화합물.
  13. 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1d가 수소인, 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00185
    .
  15. 제 1 항 또는 제 14 항에 있어서,
    R1a가 수소 또는 C1-6 알킬인, 화합물.
  16. 제 1 항, 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
    R1b가 수소 또는 C1-6 알킬인, 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서,
    R1b가 에틸인, 화합물.
  18. 제 1 항 및 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1c가 수소 또는 C1 -6 알킬인, 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R1c가 에틸인, 화합물.
  20. 제 1 항, 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
    R1b 및 R1c가 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R1b 및 R1c가 이들이 부착된 N 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 헤테로사이클릴이 피롤리디닐 또는 피페리디닐인, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로 또는 C1-6 알킬인, 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R1이 플루오로, 클로로 또는 메틸인, 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 할로 또는 C1-6 알킬인, 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R2가 플루오로, 클로로 또는 메틸인, 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    R1 및 R2가 플루오로인, 화합물.
  28. 제 26 항에 있어서,
    R1 및 R2가 클로로인, 화합물.
  29. 제 26 항에 있어서,
    R1 및 R2가 메틸인, 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 시아노 또는 니트로인, 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 O인, 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 S인, 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 호변이성질체 또는 2개 이상의 호변이성질체들의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 전구약물:
    Figure pct00186

    Figure pct00187

    Figure pct00188

    Figure pct00189

    Figure pct00190

    Figure pct00191

    Figure pct00192


    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197

    Figure pct00198
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하이드로클로라이드 염인, 화합물.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변이성질체; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    제 2 치료제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  37. 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서,
    상기 조성물이 단일 투여량(single dose) 투여용으로 제형화되는, 약학 조성물.
  38. 제 37 항에 있어서,
    상기 조성물이 경구, 비경구 또는 정맥 내 투여 형태로서 제형화되는, 약학 조성물.
  39. 제 38 항에 있어서,
    상기 경구 투여 형태가 정제 또는 캡슐인, 약학 조성물.
  40. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 35 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 치료 효과량으로 개체(subject)에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 CCR3-매개 장애, 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법.
  41. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 35 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 치료 효과량으로 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 호산구(eosinophil)-관련 장애, 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법.
  42. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 35 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 치료 효과량으로 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 호염기구(basophil)-관련 장애, 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법.
  43. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 35 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 치료 효과량으로 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 비만 세포-관련 장애, 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법.
  44. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 35 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 치료 효과량으로 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 염증성 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법.
  45. 제 40 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 장애, 질병 또는 상태가 천식, 알레르기성 천식, 운동 유발성 천식, 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 아토피 피부염, 접촉성 과민반응, 접촉성 피부염, 결막염, 알레르기성 결막염, 호산구성 기관지염, 음식물 알레르기, 호산구성 위창자염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 세포증, 고 IgE 증후군, 전신성 홍반성 낭창, 건선, 여드름, 다발성 경화증, 동종이식편 거부반응, 재관류 손상, 만성 폐쇄성 폐질환, 처그-스트라우스 증후군, 축농증, 호염기구 백혈병, 만성 두드러기, 호염기구 백혈구 증가, 건선, 습진, COPD(만성 폐쇄성 폐질환), 관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 퇴행성 관절염 및 심혈관 장애로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  46. 제 45 항에 있어서,
    상기 장애, 질병 또는 상태가 천식, 운동 유발성 천식, 알레르기성 비염, 아토피 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 알레르기성 결막염인, 방법.
  47. 제 40 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 경구적, 비경구적 또는 국소적으로 투여되는, 방법.
  48. 제 40 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 제 2 치료제와 조합되어 투여되는, 방법.
  49. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 35 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 약학 조성물과 CCR3 수용체를 접촉시키는 것을 포함하는, CCR3 활성을 조절하는 방법.
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