JP4427328B2 - ヒト−ａｄａｍ−１０インヒビター - Google Patents

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Description

(発明の背景)
(発明の分野)
本発明は、ヒトADAM-１０(ヒトクズバニアン(Kuzbanian)としても公知)を阻害する薬剤、及び癌、関節炎、及び血管形成関連疾病、例えば腎臓病、心疾患、例えば心臓麻痺、アテローム性動脈硬化症、及び脳卒中、炎症、潰瘍、不妊症、強皮症、子宮内膜症、中皮腫、及び糖尿病の処置におけるそれらの使用の分野にある。
(関連技術の要約)
細胞-細胞の相互作用は、細胞運命の決定、及び多細胞生物の発育中におけるパターン形成の調節における重要な役割を担っている。局所細胞の相互作用において中心的役割を担っている進化的保存経路の一つは、以下集合的にNOTCHレセプターと称される、ショウジョウバエのNotch(Ｎ)遺伝子、C. Elegansのlin-12及びglp-1遺伝子、及びそれらの脊椎動物相同体(Artavanis-Tsakonas, S.,ら (1995) Notch Signaling. Science 268, 225-232を参照)によりコード化される膜貫通レセプターにより媒介される。いくつかの証拠は、NOTCHレセプターのタンパク質分解プロセシングがそれらの機能にとって重要であることが示唆されている。例えば、全長タンパク質に加えて、NOTCHレセプターの細胞内ドメインに対する抗体は、100-120kdのＣ-末端断片に検出されている；例えばFehon, R.G.,ら(1990). Cell 61, 523-534；Crittenden, S.L.,ら(1994). Development 120, 2901-2911；Aster, J.,ら(1994) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 59, 125-136；Zagouras, P.,ら(1995). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.92, 6414-6418；及びKopan, R.,ら(1996). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.93, 1683-1688を参照。しかしながら、NOTCH活性化のメカニズムは、現在までにあまりよくは知られていない。
ニューロン新生中、単一神経先駆物質は側方抑制プロセスにより同等の細胞群から選抜され、現れた神経先駆物質細胞は、その隣接部が同じ運命をとるのを防止する(Simpson, P.(1990). Development 109, 509-519を再考)。ショウジョウバエにおける遺伝的研究は、側方抑制においてＮを含む「神経性遺伝子」の群に関連している。任意の神経性遺伝子おける機能損失突然変異は、表皮を犠牲にした神経系細胞の肥大に帰する(Campos-Ortega, J.A.(1993)：The Development of Drosophila Melanogaster M. Bate and A. Martinez-Arias, eds. pp.1091-1129. Cold Spring Harbor Press.を再考)。
Rooke, J., Pan, D.J., Xu, T.及びRubin, G.M.(1996). Science 273, 1227-1231には、神経性遺伝子ファミリー、クズバニアン(kuz)が開示されている。KUZファミリーのタンパク質のメンバーは、近年、膜貫通タンパク質であると定義されているADAMファミリーに属することが示されており、該メンバーはディスインテグリン(disintegrin)及びメタロプロテアーゼドメインの双方を有している(Wolfsberg, T.G.ら,(1995). J. Cell Biol. 131, 275-278を再考、またBlobel, C.P.ら,(1992). Nature 356, 248-252, 1992；Yagami-Hiromasa, T.,ら(1995). Nature 377, 652-656；Black, R.A.ら(1997). Nature 385, 729-733, 1997；及びMoss, M.L.,ら(1997). Nature 385, 733-736を参照；さらに米国特許第5,922,546号及び米国特許第5,935,792号を参照)。
ADAMファミリーの遺伝子は、メタロプロテアーゼ及びディスインテグリンドメインの双方を有する膜貫通タンパク質をコード化し(Black及びWhite, 1998 Curr. Opin. Cell Biol. 10, 654-659；Wolfsberg及びWhite, 1996 Dev. Biol. 180, 389-401を再考)、哺乳動物における多様な生物学的プロセス、例えば受精(Choら, 1998 Science 281, 1857-1859)、筋芽細胞融合(Yagami-Hiromasaら, 1995 Nature 377, 652-656)及び外部領域剥落(Mossら, 1997 Nature 385, 733-736；Blackら, 1997 Nature 385, 729-733：Peschonら, 1998 Science 282, 1281-1284)に関連している。ショウジョウバエ・クズバニアン(kuz)遺伝子は、無脊椎動物において同定されている第１のADAMファミリーのメンバーを表す(Rookeら, 1996 Science 273, 1227-1231)。以前の遺伝子研究では、kuzはショウジョウバエの神経発育中の軸索増殖及び側方抑制に必要であると示されていた(Rookeら, 1996；Fambroughら, 1996 PNAS.USA 93, 13233-13238；Pan及びRubin, 1997 Cell 90, 271-280；Sotillosら, 1997 Development 124, 4769-4779)。特に、側方抑制プロセス中、kuzはNotchの上流で作用し(Pan及びRubin, 1997；Sotillosら, 1997)、Delta遺伝子によりコード化される側方抑制シグナルのための膜貫通レセプターをコード化する。さらに近年、kuzのホモログがC. elegans(SUP-17)において同定され、同様の方式でNotchのC. elegansホモログの活性化を調節する(Wenら, 1997 Develoment 124, 4759-4767)。
kuzの脊椎動物ホモログは、アフリカツメガエル、ウシ、マウス、ラット及びヒトにおいて単離されている。KUZのウシホモログ(MADM又はADAM１０とも称される)は、最初は思いがけなく、ウシKUZプロテアーゼの生理学的基質とはなり得ないような細胞質タンパク質、ミエリン塩基性タンパク質において、そのインビトロでのタンパク質分解活性に基づき単離された(Howardら, 1996 Biochem. J. 317, 45-50)。アフリカツメガエルにおけるネズミkuzホモログ(mkuz)の優性ネガティブ形態の発現は、脊椎動物のニューロン新生でのNotchシグナル伝達の調節におけるmkuzの進化的保存における役割を示唆している、余分なニューロンの発生に至る(Pan及びRubin, 1997)。2000年10月27日にPanらにより発表された米国特許出願第09/697,854号には、神経系、沿軸中胚葉及び卵黄嚢脈管構造に重度の欠陥があるmkuz突然変異マウスが胎児日数(E)約９．５で死亡したことが開示されている。神経系におけるmkuz突然変異胚では異所性のニューロン分化が示されている。沿軸中胚葉におけるmkuz突然変異胚では、体節分割が遅延し未調製であることが示されている。これらの表現型は、Notch-１又はNotch経路の成分、例えばRBP-JK(Conlonら, 1995, Development 121, 1533-1545；Okaら, 1995)を欠くマウスのものと同様であり、マウス発育中のNotchシグナル伝達の調節における、mkuzの保存的役割を示す。さらに、kuzノックアウト動物のNotchプロセシングにおいては、目に見えない欠陥が検出された。ニューロン新生及び体節形成欠陥に加えて、mkuz突然変異マウスでは、卵黄嚢脈管構造に、大きくて疾患のある毛管網があり、大きな卵黄血管がないことを伴う重度の欠陥があることが示されている。このような表現型がNotch-１又はRBP-JKを欠くマウスにおいて見出されていないため(Swiatekら, 1994 Genes Dev 15, 707-719；Conlonら, 1995；Okaら, 1995 Development 121, 3291-3301)、Panらは、この表現型が、Notchシグナル伝達の調節における役割とは区別されるmkuzの新規な機能を表していること、特にkuzが哺乳動物血管形成におけるADAMファミリーのディスインテグリンメタロプロテアーゼに対して必須の役割を担っていると判断した。
生物学的プロセス及び病的状態におけるKUZ(ADAM-10)の重要な役割に考慮し、このタンパク質のインヒビターが所望されている。
ここで引用される全ての特許、出願及び出版物は、それらの全てが参照としてここに取り込まれる。
(発明の要約)
本発明は、ADAM-１０タンパク質の活性を阻害又は調節するのに有用な化合物を提供する。このような化合物は、生物学的プロセスにおけるADAM-１０の役割(及びその阻害)のインビトロにおける研究に有用である。また本発明は、製薬的に許容可能な坦体と組合せて、一又は複数の本発明のADAM-１０インヒビターを含有する製薬用組成物を含む。このような組成物は、癌、関節炎、及び血管形成に関連する病気の処置に有用である。これに対し、本発明は、ADAM-１０が重要な役割を担っている、血管形成に関連する病気、関節炎、癌の処置形態の方法を含む。
(本発明の詳細な説明)
本発明はADAM-１０のインヒビターを含む。一実施態様において、本発明は次の構造式Ｉ：
Figure 0004427328
 [上式中：
Ｒ１は水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキル、及びアリールアルカノイルから選択され、ここで、
アリールアルキル及びアリールアルカノイル基は１、２、３、４又は５のＲ６基で置換されるか未置換であり；
各存在するＲ６は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＯ２、-ＣＯ２Ｒ１０、-ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びハロアルコキシから選択され；
Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アリールアルキル、及びアリールアルカノイルから選択され、ここで、
アリールアルキル及びアリールアルカノイル基は１、２、３、４又は５のＲ６基で置換されるか未置換であり；
Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
Ｚはアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、及びアルケニルから選択され、それぞれはアルコキシ、ヒドロキシ、及びハロゲンから独立して選択される１又は２の基で置換されるか未置換であり；
Ｑは、ＺとＪの間の直接結合、-Ｃ(=Ｏ)-、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され、さらにここで、
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル基は、アルキル、ハロゲン、-ＮＲ８Ｒ９及びアルコキシから独立して選択される１又は２の基で置換されるか未置換であり；
Ｊは、-ＮＲ８Ｒ９、-ＮＲ７Ｃ(=Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、-ＮＲ７Ｃ(=Ｏ)アルキルＮＲ８Ｒ９、-ＮＲ７Ｃ(=Ｏ)ＯＲ９、-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９、及び-ＮＨ-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒから選択され、ここで、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル及び-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、さらにここで、
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ及びアルキルから独立して選択され、
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルから独立して選択され、それぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；又は
Ｒ８及びＲ９及びそれらが結合する窒素は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びハロゲンから独立して選択される１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；又は
Ｒ７、Ｒ８及びそれらが結合する窒素は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びハロゲンから独立して選択される１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；さらに
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルから選択され、それぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、及びアリールアルキルから選択され、ここでアリールアルキル基は、１、２、３、４又は５のＲ６基で置換されるか未置換であり；及び
Ｒ５は-Ｍ-Ｇ-Ａであり、ここで
Ｍはアリール及びヘテロアリールから選択され、ここでＭはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、-ＣＮ、ハロアルコキシ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択される１、２、３又は４の基で置換されるか未置換であり；
Ｇは、ＭとＡの間の直接結合、ＣＨ２、-アルキル-Ｏ-、-Ｏ-アルキル-、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択され；
Ａはアリール及びヘテロアリールから選択され、ここでＡはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ハロアルコキシ、-ＣＮ、及びＮＯ２から独立して選択される１、２、３、４又は５の基で置換されるか未置換であり；
但し、Ｍがフェニルであり、ＧがＭとＡとの間の直接結合であり、Ａがフェニルである場合に、Ｍ-Ｇ-ＡのＭのフェニル環における４つの残存水素の少なくとも一が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、-ＣＮ、ハロアルコキシ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択される基で置換されていなければならない]
の化合物、又はそれらの製薬的に許容可能な塩を含む。
一実施例において、本発明は、
Ｒ１は水素、Ｃ１-Ｃ６アルキル、フェニルＣ１-Ｃ６アルキル、及びフェニルＣ１-Ｃ６アルカノイルからなる群から選択され、ここでフェニルアルキル及びフェニルアルカノイル基は１、２、３、４又は５のＲ６基で置換されるか未置換であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ１-Ｃ６アルキル、及びフェニルＣ１-Ｃ６アルカノイルからなる群から選択され、ここでフェニルアルキル及びフェニルアルカノイル基は１、２、３、４又は５のＲ６基で置換されるか未置換であり；、
各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＯ２、-ＣＮ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択される；
パラグラフ［００１０］に記載されているような式Ｉの化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、
Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
Ｚは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれはＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、及びＣ１-Ｃ４アルコキシから独立して選択される１又は２の基で置換されるか未置換であり；
Ｑは、ＺとＪの間の直接結合、-Ｃ(=Ｏ)-、ピペリジニル、ピロリル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル(azepanyl)、又はアゾカニル(azocanyl)であり、さらにここで
それぞれは、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、及びＣ１-Ｃ４アルコキシから独立して選択される１又は２の基で置換されるか未置換であり；
Ｊは、-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９又は-ＮＨ-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ７は、Ｈ、-ＣＮ、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ１-Ｃ６アルカノイル及び-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、さらにここで、
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ及びＣ１-Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１-Ｃ６アルキル、チオモルホリニル、チオモルホリニル-Ｓ,Ｓ-ジオキシド、チオモルホリニル-Ｓ-オキシド、ピペリジニルＣ１-Ｃ６アルキル、ピロリジニルＣ１-Ｃ６アルキル、イミダゾリジニルＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキルＣ１-Ｃ６アルキル、フェニルＣ１-Ｃ６アルキル、及びピリジルＣ１-Ｃ６アルキル、ピリダジルＣ１-Ｃ６アルキル、ピリミジルＣ１-Ｃ６アルキル、ピラジニルＣ１-Ｃ６アルキル、チエニルＣ１-Ｃ６アルキル、及びフリルＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；又は
Ｒ８及びＲ９及びそれらが結合する窒素は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及びハロゲンから独立して選択される１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；又は
Ｒ７、Ｒ８及びそれらが結合する窒素は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及びハロゲンから独立して選択される１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；さらに
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、及びモルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル-Ｓ-オキシド、フェニル、ナフチル、チオモルホリニル-Ｓ,Ｓ-ジオキシド、ピロリジニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、及びイミダゾリルの少なくとも一で置換されたＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
それぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり、ここで、
各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択される；
パラグラフ［００１０］に記載されているような式Ｉの化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、
Ｒ５は-Ｍ-Ｇ-Ａであり、ここで
Ｍは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チオフェニル、及びピロリルからなる群から選択され、Ｍは、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１-Ｃ６アルキル、ハロＣ１-Ｃ６アルコキシ、及びヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３又は４の基で置換されるか未置換であり；
Ｇは、ＭとＡの間の直接結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択され；
Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジニル、ピロリル、ベンゾ[１,３]ジオキシル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチル、及びジヒドロナフチルからなる群から選択され、ここでそれぞれ上述したものは、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１-Ｃ６アルキル、ハロＣ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、及びＮＯ２から独立して選択される１、２、３、４又は５の基で置換されるか未置換であり；
但し、Ｍがフェニルであり、ＧがＭとＡとの間の直接結合であり、Ａがフェニルである場合に、Ｍ-Ｇ-ＡのＭのフェニル環における４つの残存水素の少なくとも一が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、-ＣＮ、ハロアルコキシ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択される基で置換されていなければならない、
パラグラフ［００１０］に記載されているような式Ｉの化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、
Ｒ１は、水素、Ｃ１-Ｃ６アルキル又はベンジルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１-Ｃ６アルキル又はベンジルであり；また
Ｒ３は、-Ｚ-Ｑ-Ｊであり、ここで
Ｚは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれは１又は２のＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されるか未置換であり；
Ｑは、ＺとＪの間の直接結合、-Ｃ(=Ｏ)-、ピペリジニル、ピロリル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、又はアゾカニルであり、ここでそれぞれ上述したものは、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシで、独立した１又は２の基で置換されるか未置換であり；
Ｊは、-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９又は-ＮＨ-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ７は、Ｈ、-ＣＮ、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ１-Ｃ６アルカノイル及び-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、さらにここで、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１-Ｃ６アルキル、チオモルホリニル、チオモルホリニル-Ｓ,Ｓ-ジオキシド、チオモルホリニル-Ｓ-オキシド、ピペリジニルＣ１-Ｃ６アルキル、ピロリジニルＣ１-Ｃ６アルキル、イミダゾリジニルＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキルＣ１-Ｃ６アルキル、フェニルＣ１-Ｃ６アルキル、及びピリジルＣ１-Ｃ６アルキル、ピリダジルＣ１-Ｃ６アルキル、ピリミジルＣ１-Ｃ６アルキル、ピラジニルＣ１-Ｃ６アルキル、チエニルＣ１-Ｃ６アルキル、及びフリルＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；又は
Ｒ８及びＲ９及びそれらが結合する窒素は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及びハロゲンから独立して選択される１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；又は
Ｒ７、Ｒ８及びそれらが結合する窒素は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及びハロゲンから独立して選択される１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり、さらにここで各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；さらに
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、及びモルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル-Ｓ-オキシド、フェニル、ナフチル、チオモルホリニル-Ｓ,Ｓ-ジオキシド、ピロリジニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、及びイミダゾリルの少なくとも一で置換されたＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ベンジル及びフェネチルからなる群から選択され、ここでベンジル及びフェネチル基は、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；
Ｒ５は-Ｍ-Ｇ-Ａであり、ここで
Ｍは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チオフェニル、及びピロリルからなる群から選択され、ここでＭは、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１-Ｃ６アルキル、ハロＣ１-Ｃ６アルコキシ、及びヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３又は４の基で置換されるか未置換であり；
Ｇは、ＭとＡの間の直接結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択され；
Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジニル、ピロリル、ベンゾ[１,３]ジオキシル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチル、及びジヒドロナフチルからなる群から選択され、ここでそれぞれ上述したものは、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１-Ｃ６アルキル、ハロＣ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２で、独立した１、２、３、４又は５の基で置換されるか未置換であり；
但し、Ｍがフェニルであり、ＧがＭとＡとの間の直接結合であり、Ａがフェニルである場合に、Ｍ-Ｇ-ＡのＭのフェニル環における４つの残存水素の少なくとも一が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、-ＣＮ、ハロアルコキシ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択される基で置換されていなければならない、
パラグラフ［００１０］に記載されているような式Ｉの化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、
Ｒ５は-Ｍ-Ｇ-Ａであり、ここで
Ｍは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チオフェニル、及びピロリルであり、ここでそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロＣ１-Ｃ４アルキル、ハロＣ１-Ｃ４アルコキシ、及びヒドロキシＣ１-Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の基で置換されるか未置換であり；
Ｇは、ＭとＡの間の直接結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択され；
Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、ベンゾ[１,３]ジオキシル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチル、及びジヒドロナフチルからなる群から選択され、ここでそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１-Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、-ＣＮ、及び-ＮＯ２からなる群から独立して選択される１、２又は３の基で置換されるか未置換であり；
但し、Ｍがフェニルであり、ＧがＭとＡとの間の直接結合であり、Ａがフェニルである場合に、Ｍ-Ｇ-ＡのＭのフェニル環における４つの残存水素の少なくとも一が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、-ＣＮ、ハロアルコキシ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択される基で置換されていなければならない、
パラグラフ［００１４］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、
Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
Ｚは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれは１又は２のＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基で置換されるか未置換であり；
Ｑは、ＺとＪの間の直接結合、-Ｃ(=Ｏ)-、ピペリジニル、ピロリル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、ここでそれぞれは、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシで、独立した１又は２の基で置換されるか未置換であり；
Ｊは、-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９又は-ＮＨ-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、及び-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、さらにここで、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１-Ｃ６アルキル、チオモルホリニル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、及びＣ３-Ｃ８シクロアルキルＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；さらにここで、
各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ８及びＲ９及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成する；
パラグラフ［００１５］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、
Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
Ｚは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれは１又は２のＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基で置換されるか未置換であり；
Ｑは、ピペリジニル、ピロリル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、ここでそれぞれは、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシで、独立した１又は２の基で置換されるか未置換であり；
Ｊは、-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、さらにここで、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、及び-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、さらにここで、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１-Ｃ６アルキル、チオモルホリニル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、及びＣ３-Ｃ８シクロアルキルＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；さらにここで、
各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；又は
Ｒ８及びＲ９及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成する；
パラグラフ［００１６］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、
Ｒ８及びＲ９及びそれらが結合する窒素が、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニル環を形成する；
パラグラフ［００１６］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、
Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
Ｚは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれは１又は２のＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基で置換されるか未置換であり；
Ｑは、ＺとＪの間の直接結合、-Ｃ(=Ｏ)-、ピペリジニル、ピロリル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、ここでそれぞれは、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシで、独立した１又は２の基で置換されるか未置換であり；
Ｊは、-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９又は-ＮＨ-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ７、Ｒ８及びそれらが結合する窒素は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及びハロゲンで、独立した１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；さらに
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、及びモルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピリジル、ピリダジル、及びイミダゾリルの少なくとも一で置換されたＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１又は２のＲ６基で置換されるか未置換であり、ここで、
各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択される；
パラグラフ［００１５］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、
Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
Ｚは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれは１又は２のＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基で置換されるか未置換であり；
Ｑは、ピペリジニル、ピロリル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、ここでそれぞれは、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシで、独立した１又は２の基で置換されるか未置換であり；
Ｊは、-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９又は-ＮＨ-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、及び-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、さらにここで、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり、さらに
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１-Ｃ６アルキル、チオモルホリニル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、及びＣ３-Ｃ８シクロアルキルＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；さらにここで、
各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択される；
パラグラフ［００１５］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は次の構造式ＩＩ：
Figure 0004427328
 [上式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はパラグラフ［００１０］で記載したものである]
のパラグラフ［００１０］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ４アルキル及びベンジルからなる群から選択され、ここでベンジル基は１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり
各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択される；
パラグラフ［００２１］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、
Ｒ５は-Ｍ-Ｇ-Ａであり、ここで
Ｍは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チオフェニル、及びピロリルであり、ここでそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロＣ１-Ｃ４アルキル、ハロＣ１-Ｃ４アルコキシ、及びヒドロキシＣ１-Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の基で置換されるか未置換であり；
Ｇは、ＭとＡの間の直接結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択され；
Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、ベンゾ[１,３]ジオキシル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチル、及びジヒドロナフチルからなる群から選択され、ここでそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１-Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から独立して選択される１、２又は３の基で置換されるか未置換であり；
但し、Ｍがフェニルであり、ＧがＭとＡとの間の直接結合であり、Ａがフェニルである場合に、Ｍ-Ｇ-ＡのＭのフェニル環における４つの残存水素の少なくとも一が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、-ＣＮ、ハロアルコキシ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択される基で置換されていなければならない、
パラグラフ［００２２］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、
Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
Ｚは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれは１又は２のＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基で置換されるか未置換であり；
Ｑは、ＺとＪの間の直接結合、-Ｃ(=Ｏ)-、ピペリジニル、ピロリル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、又はアゾカニルであり、ここでそれぞれは、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシで、独立した１又は２の基で置換されるか未置換であり；
Ｊは、-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９又は-ＮＨ-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ１-Ｃ６アルカノイル、及び-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、さらにここで、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１-Ｃ６アルキル、チオモルホリニル、チオモルホリニル-Ｓ,Ｓ-ジオキシド、チオモルホリニル-Ｓ-オキシド、ピペリジニルＣ１-Ｃ６アルキル、ピロリジニルＣ１-Ｃ６アルキル、イミダゾリジニルＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキルＣ１-Ｃ６アルキル、フェニルＣ１-Ｃ６アルキル、及びピリジルＣ１-Ｃ６アルキル、ピリダジルＣ１-Ｃ６アルキル、ピリミジルＣ１-Ｃ６アルキル、ピラジニルＣ１-Ｃ６アルキル、チエニルＣ１-Ｃ６アルキル、及びフリルＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；
Ｒ８及びＲ９及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；又は
Ｒ７、Ｒ８及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及びハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；さらに
各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択される；
パラグラフ［００２２］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、次の構造式ＩＩＩ：
Figure 0004427328
 [上式中、
Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
Ｚは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれは１又は２のＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基で置換されるか未置換であり；
Ｑは、ＺとＪの間の直接結合、-Ｃ(=Ｏ)-、ピペリジニル、ピロリル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、又はアゾカニルであり、ここでそれぞれは、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシで、独立した１又は２の基で置換されるか未置換であり；
Ｊは、-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９又は-ＮＨ-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ１-Ｃ６アルカノイル、及び-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、さらにここで、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１-Ｃ６アルキル、チオモルホリニル、チオモルホリニル-Ｓ,Ｓ-ジオキシド、チオモルホリニル-Ｓ-オキシド、ピペリジニルＣ１-Ｃ６アルキル、ピロリジニルＣ１-Ｃ６アルキル、イミダゾリジニルＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキルＣ１-Ｃ６アルキル、フェニルＣ１-Ｃ６アルキル、及びピリジルＣ１-Ｃ６アルキル、ピリダジルＣ１-Ｃ６アルキル、ピリミジルＣ１-Ｃ６アルキル、ピラジニルＣ１-Ｃ６アルキル、チエニルＣ１-Ｃ６アルキル、及びフリルＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；
Ｒ８及びＲ９及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；又は
Ｒ７、Ｒ８及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；さらに
各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は-Ｍ-Ｇ-Ａであり、ここで
Ｍは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チオフェニル、及びピロリルであり、ここでそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロＣ１-Ｃ４アルキル、ハロＣ１-Ｃ４アルコキシ、及びヒドロキシＣ１-Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の基で置換されるか未置換であり；
Ｇは、ＭとＡの間の直接結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択され；
Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、ベンゾ[１,３]ジオキシル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチル、及びジヒドロナフチルからなる群から選択され、ここでそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１-Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から独立して選択される１、２又は３の基で置換されるか未置換であり；
但し、Ｍがフェニルであり、ＧがＭとＡとの間の直接結合であり、Ａがフェニルである場合に、Ｍ-Ｇ-ＡのＭのフェニル環における４つの残存水素の少なくとも一が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、-ＣＮ、ハロアルコキシ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択される基で置換されていなければならない]
のパラグラフ［００２１］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、
Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
Ｚは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれは１又は２のＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基で置換されるか未置換であり；
Ｑは、ＺとＪの間の直接結合、-Ｃ(=Ｏ)-、ピペリジニル、ピロリル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、ここでそれぞれは、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシで、独立した１又は２の基で置換されるか未置換であり；
Ｊは、-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９又は-ＮＨ-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、及び-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、さらにここで、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１-Ｃ６アルキル、ピペリジニルＣ１-Ｃ６アルキル、ピロリジニルＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキルＣ１-Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、及びピリジルＣ１-Ｃ６アルキル、ピリダジルＣ１-Ｃ６アルキル、及びフリルＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；
Ｒ８及びＲ９及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；又は
Ｒ７、Ｒ８及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；さらに
各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は-Ｍ-Ｇ-Ａであり、ここで
Ｍは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チオフェニル、及びピロリルであり、ここでそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロＣ１-Ｃ４アルキル、ハロＣ１-Ｃ４アルコキシ、及びヒドロキシＣ１-Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の基で置換されるか未置換であり；
Ｇは、ＭとＡの間の直接結合、ＣＨ２、及びＯから選択され；
Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、テトラヒドロナフチル、ベンゾ[１,３]ジオキシル、及びジヒドロナフチルからなる群から選択され、ここでそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１-Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から独立して選択される１、２又は３の基で置換されるか未置換であり；
但し、Ｍがフェニルであり、ＧがＭとＡとの間の直接結合であり、Ａがフェニルである場合に、Ｍ-Ｇ-ＡのＭのフェニル環における４つの残存水素の少なくとも一が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、-ＣＮ、ハロアルコキシ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択される基で置換されていなければならない、
パラグラフ［００２５］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は次の構造式ＩＶ：
Figure 0004427328
 [上式中、
Ｒ３はパラグラフ［００２６］に記載されており；
ＸはＣＨ、ＣＲ１２又はＮであり；
各存在するＲ１２及びＲ１３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１-Ｃ４アルキル、及びＣ１-Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾ[１,３]ジオキシル、及びテトラヒドロナフチルからなる群から選択され、ここでそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１-Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から独立して選択される１、２又は３の基で置換されるか未置換であり；
Ｇは、ＭとＡの間の直接結合、ＣＨ２、及びＯから選択され；
但し、Ｍがフェニルであり(ＸがＣＨに等しい場合)、ＧがＭとＡとの間の直接結合であり、Ａがフェニルである場合に、Ｒ１２及びＲ１３の少なくとも一はＨとすることができない]
のパラグラフ［００２６］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は次の構造式Ｖ：
Figure 0004427328
 [上式中、
Ｒ３はパラグラフ［００２６］に記載されており；
Ａは、フェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、４-クロロフェニル、４-シアノフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキシル、３,５-ジメチルフェニル、２-ナフチル、又は２-テトラヒドロナフチルであり；
Ｇは、ＭとＡの間の直接結合であり、又はＧは酸素であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立してＨ、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、メチル又はメトキシであり；
但し、ＧはＡに対する直接結合であり、Ａがフェニルである場合に、Ｒ１２及びＲ１３の少なくとも一はＨとすることができない]
のパラグラフ［００２７］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、
Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
Ｚは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれは１又は２のＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基で置換されるか未置換であり；
Ｑは、ＺとＪの間の直接結合、又は-Ｃ(=Ｏ)-であり、
Ｊは、-ＮＨ-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、及び-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、さらにここで、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、及びＣ３-Ｃ８シクロアルキルＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；ここで
各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；又は
Ｒ８及びＲ９及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環を形成する；
パラグラフ［００２８］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、
Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
Ｚは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれは１又は２のＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基で置換されるか未置換であり；
Ｑは、ＺとＪの間の直接結合、又は-Ｃ(Ｏ)-であり、
Ｊは、-ＮＨ-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ７、Ｒ８及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、及びモルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、及びイミダゾリルの少なくとも一で置換されたＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；さらに、
各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択される；
パラグラフ［００２８］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、
Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
Ｚは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれは１又は２のＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基で置換されるか未置換であり；
Ｑは、ＺとＪの間の直接結合、ピペリジニル、ピロリル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、ここでそれぞれは、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシで、独立した１又は２の基で置換されるか未置換であり；
Ｊは、-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、及び-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、さらにここで、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、及びＣ３-Ｃ８シクロアルキルＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；又は
Ｒ８及びＲ９及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；さらにここで
各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択される；
パラグラフ［００２８］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は次の構造式ＶＩ：
Figure 0004427328
 [上式中、
Ｒ３はパラグラフ［００２７］に記載されており；
Ａは、フェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキシル、４-クロロフェニル、４-シアノフェニル、３,５-ジメチルフェニル、２-ナフチル、又は２-テトラヒドロナフチルであり；
Ｇは、ＭとＡの間の直接結合であり、又はＧは酸素であり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＣＦ３、及びＣ１-Ｃ４アルコキシからなる群から選択される]
のパラグラフ［００２７］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、
Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
Ｚは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれは１又は２のＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基で置換されるか未置換であり；
Ｑは、ＺとＪの間の直接結合、又は-Ｃ(Ｏ)-であり、
Ｊは、-ＮＨ-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、及び-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、さらにここで、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、及びＣ３-Ｃ８シクロアルキルＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；ここで
各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；又は
Ｒ８及びＲ９及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環を形成する；
パラグラフ［００３２］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、
Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
Ｚは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれは１又は２のＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基で置換されるか未置換であり；
Ｑは、ＺとＪの間の直接結合、又は-Ｃ(=Ｏ)-であり、
Ｊは、-ＮＨ-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ７、Ｒ８及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；さらに、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、及びモルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、及びイミダゾリルの少なくとも一で置換されたＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；さらにここで、
各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択される；
パラグラフ［００３２］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、
Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
Ｚは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれは１又は２のＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基で置換されるか未置換であり；
Ｑは、ＺとＪの間の直接結合、ピペリジニル、ピロリル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、ここでそれぞれは、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシで、独立した１又は２の基で置換されるか未置換であり；
Ｊは、-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、及び-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、さらにここで、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、及びＣ３-Ｃ８シクロアルキルＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；又は
Ｒ８及びＲ９及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；さらにここで
各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択される；
パラグラフ［００３２］の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は、次の構造式ＶＩＩ：
Figure 0004427328
 [上式中、
Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
Ｚは、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれは１又は２のＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基で置換されるか未置換であり；
Ｑは、ＺとＪの間の直接結合、-Ｃ(=Ｏ)-、ピペリジニル、ピロリル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、又はアゾカニルであり、ここでそれぞれは、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシで、独立した１又は２の基で置換されるか未置換であり；
Ｊは、-ＮＨ-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、フェニルＣ１-Ｃ６アルカノイル、及び-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、さらにここで、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１-Ｃ６アルキル、チオモルホリニル、チオモルホリニル-Ｓ,Ｓ-ジオキシド、チオモルホリニル-Ｓ-オキシド、ピペリジニルＣ１-Ｃ６アルキル、ピロリジニルＣ１-Ｃ６アルキル、イミダゾリジニルＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキルＣ１-Ｃ６アルキル、フェニルＣ１-Ｃ６アルキル、及びピリジルＣ１-Ｃ６アルキル、ピリダジルＣ１-Ｃ６アルキル、ピリミジルＣ１-Ｃ６アルキル、ピラジニルＣ１-Ｃ６アルキル、チエニルＣ１-Ｃ６アルキル、及びフリルＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；又は
Ｒ８及びＲ９及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；又は
Ｒ７、Ｒ８及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；さらに
各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；さらに
Ｒ５は-Ｍ-Ｇ-Ａであり、ここで
Ｍは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チオフェニル、及びピロリルであり、ここでそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロＣ１-Ｃ４アルキル、ハロＣ１-Ｃ４アルコキシ、及びヒドロキシＣ１-Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の基で置換され；
Ｇは、ＭとＡの間の直接結合、及びＯから選択され；
Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、ベンゾ[１,３]ジオキシル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチル、及びジヒドロナフチルからなる群から選択され、ここでそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１-Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から独立して選択される１、２又は３の基で置換されるか未置換であり；
但し、Ｍがフェニルであり、ＧがＭとＡとの間の直接結合であり、Ａがフェニルである場合に、Ｍ-Ｇ-ＡのＭのフェニル環における４つの残存水素の少なくとも一が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、-ＣＮ、ハロアルコキシ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択される基で置換されていなければならない]
の化合物を含む。
他の実施例において、本発明は次の構造式ＶＩＩＩ：
Figure 0004427328
 の化合物又はその製薬的に許容可能な塩を含み、ここで、Ｒ３は：
Figure 0004427328
Figure 0004427328
から選択され、さらにＲ５は：
Figure 0004427328
Figure 0004427328
から選択される。
他の実施例において、本発明は次の表１：
Figure 0004427328
Figure 0004427328
Figure 0004427328
Figure 0004427328
Figure 0004427328
Figure 0004427328
Figure 0004427328
Figure 0004427328
に列挙されている化合物又はその製薬的に許容可能な塩を含む。
他の実施例において、本発明は、パラグラフ［００１０］-［００３８］の任意に記載されている化合物と製薬的に許容可能な坦体を含有する製薬用組成物を含む。
他の実施例において、本発明は、パラグラフ［００１０］-［００３８］の任意に記載されている化合物の生成方法を含む。特に、本発明の化合物を生成するために使用されるビス-アリールエーテルスルホニルハライド中間生成物の生成方法、液相並びに固相の双方における本発明の化合物の生成方法を含む。
次のパラグラフでは、本発明の化合物を生成する多様な化学部分の定義を提供しており、特に記載しない限りは、明細書及び特許請求の範囲を通じて、一様に適用されることを意図している。
アルキルなる用語は、包括的に、(特に記載しない限りは)飽和した直鎖状、分枝状又は環状の一価のＣ１-Ｃ２０、及びそのアルカン部分の組合せを称し、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３-メチルペンチル、２,２-ジメチルブチル、及び２,３-ジメチルブチルを含む。ある場合において、特定のシクロアルキル類(例えばＣ３-Ｃ８シクロアルキル)は、一般的に記載されているアルキル類(再度、シクロアルキル類を含むと解釈することを意図している)とは区別されると定義されている。よって、「アルキル」には、例えばＣ３-Ｃ８シクロアルキルが含まれる。また「アルキル」なる用語には、例えばＣ３-Ｃ８シクロアルキルＣ１-Ｃ６アルキルで、Ｃ１-Ｃ６アルキルがＣ３-Ｃ８シクロアルキル末端を有するものが含まれる。アルキルは、限定されるものではないが、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファート、又はホスホナートから選択される一又は複数の部分を含む任意の適切な基で置換されていてもよく、又は例えばGreene,ら，「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley and Sons，Second Edition, 1991に教示されており、又は当業者に公知のようにして、必要に応じて保護されるか、保護されないものであり得る。
アルコキシなる用語は、ＣＨ３ＣＨ２-Ｏ-等の、自由原子価を有する-Ｏ-末端を持つアルキル(上述したもの)部分を称する。
アルケニルなる用語は、少なくとも一の二重結合を有する、一価のＣ２-Ｃ６直鎖状、分枝状、又はＣ５−８の場合は環状の炭化水素を称する。
アリールなる用語は、一価のフェニル、ビフェニル、ナフチル等を称する。アリール基は、限定されるものではないが、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファート、又はホスホナートから選択される一又は複数の部分を含む任意の適切な基で置換されていてもよく、又は例えばGreene,ら，「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley and Sons，Second Edition, 1991に教示されており、当業者に公知のようにして、必要に応じて保護されるか、又は保護されないものであり得る。また、アリールにおける置換には、縮合環、例えばテトラヒドロナフタレン、クロメン-２-オン、ジベンゾフラン等を含むことができる。このようなケース、例えばテトラヒドロナフタレンの場合、テトラヒドロナフタレンのアリール部分は アリール基を有すると記載された分子の一部に結合している。
ヘテロ原子なる用語は、Ｏ、Ｓ又はＮを意味する。
複素環なる用語は、上述した環状のアルキル、アルケニル、又はアリール部分で、その一又は複数の環の炭素原子がヘテロ原子と置き換わっているものを意味する。
特にヘテロアリールなる用語は、芳香環に少なくとも一の硫黄、酸素、及び窒素を含むアリールを称する。非限定的例は、ピリル、フリル、ピリジル、１,２,４-チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びイソオキサゾリルである。
ハロなる用語は、クロロ、フルオロ、ヨード、又はブロモを称する。
ここで使用される場合、製薬的に許容可能な塩又は錯体なる用語は、上述にて同定した化合物の望ましい生物学的活性を保持し、望まない毒物的影響が最小であるか又は有さない塩又は錯体を称する。このような塩の例には、限定されるものではないが、無機塩(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等)と共に形成される付加塩、及び有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸(Pamoic acid)、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸と共に形成される塩が含まれる。また化合物は、当業者に公知のようにして、特に、Ｒが水素、アルキル又はベンジルであり、Ｚが塩化物、臭化物、ヨウ化物、-Ｏ-アルキル、トルエンスルホナート、メチルスルホナート、スルホナート、ホスファート、又はカルボキシラート(例えばベンゾアート、スクシナート、アセタート、グリコラート、マレアート、マラート、シタラート、タータラート、アスコルバート、ベンゾアート、シンナモアート、マンデロアート、ベンジロアート、及びジフェニルアセタート)を含む対イオンである、式-ＮＲ＋Ｚ-の第４級アンモニウム塩を含む、製薬的に許容可能な第４級塩として投与することができる。
製薬的に活性な誘導体なる用語は、ここに開示した化合物で、受容者への投与において、直接又は間接的に付与可能な任意の化合物を称する。
いくつかの実施例において、当業者により高く評価されるであろうことは、芳香系における２つの隣接した炭素含有基が互いに縮合し、環構造を形成していることである。縮合環構造は、ヘテロ原子を含有していてよく、一又は複数の置換基「Ｒ」で置換されていてもよい。さらに、シクロアルキル(すなわち飽和環構造)において、それぞれの位置の炭素が、２つの置換基、例えばＲ及びＲ'を有していてもよいことを記しておくべきである。
本発明の化合物のいくつかは、芳香族ヘテロ環系のほかに、イミノ、アミノ、オキソ、又はヒドロキシ置換基を有していてもよい。この開示の目的において、このようなイミノ、アミノ、オキソ又はヒドロキシ置換基は、それらの対応する互変体、すなわちそれぞれアミノ、イミノ、ヒドロキシ又はオキソで存在してよいと理解される。
本発明の化合物は、一般的にADC／名(Advanced Chemistry Development, Inc．トロント, カナダから入手可能)を使用して命名される。このソフトウェアは、International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)、International Union of Biochemistry and Molecular Biology(IUBMB)、及びChemical Abstracts Service(CAS)により応諾された命名法の系統的適用に従い、化学的構造からの名称を導く。
本発明の化合物又はそれらの製薬的に許容可能な塩は、それらの構造に、不斉炭素原子、酸化硫黄原子及び第４級化窒素原子を有していてよい。
本発明の化合物及びそれらの製薬的に許容可能な塩は、単一の立体異性体、ラセミ体、及び光学異性体とジアステレオマーの混合物として存在していてよい。また化合物は幾何異性体として存在してよい。このような全ての単一の立体異性体、ラセミ体、及びそれらの混合物、及び幾何異性体は、本発明の範囲に入ることを意図している。
立体異性体のラセミ体混合物又は非ラセミ体混合物から、単一の立体異性体を調製及び／又は分離及び／又は単離する方法は、当該技術においてよく知られている。例えば、任意に活性な(Ｒ)-及び(Ｓ)-異性体を、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製してもよく、又は従来の技術を使用して分離させてもよい。所望するならば、Ｒ-及びＳ-異性体は当業者に公知の方法、例えば：結晶化により分離され得るジアステレオ異性体塩又は錯体の調製；例えば結晶化、ガス-液体又は液体クロマトグラフィーにより分離され得るジアステレオ異性体の調製；光学異性体特異的試薬を用いた一方の光学異性体の選択的反応、例えば酵素的酸化又は還元、続いて変性又は未変性の光学異性体の分離；又はキラル環境、例えばキラル支持体、例えば結合キラルリガンドを有するシリカ、又はキラル溶媒の存在下におけるガス-液体又は液体クロマトグラフィーにより分離される。所望する光学異性体が、上述した分離手順の一つにより他の化学物質に転換され、さらなる工程が、所望する光学異性体形態を遊離するために必要であることは高く評価されるであろう。また、特定の光学異性体は、任意の活性剤、基質、触媒又は溶媒を使用する不斉合成、又は不斉形質転換により、光学異性体を他に転換させることにより合成してよい。光学異性体の混合物において、特定の光学異性体を富ませるために、再結晶により主成分である光学異性体をさらに富ませてよい(生産には損失も伴う)。
「プロドラッグ」なる用語は、上述した式の親化合物をインビボで生産させるために形質転換された(典型的には急速に)、例えば血液中で加水分解された化合物を意味する。限定されるものではないが、一般的な実施例には、カルボン酸部分を担持する活性形態を有する化合物の、エステル及びアミド形態を含む。限定されるものではないが、この発明の化合物の製薬的に許容可能なエステルの例には、アルキル基が直鎖状又は分枝状鎖であるアルキルエステル(例えば約１〜約６の炭素原子を有するもの)が含まれる。また許容可能なエステルには、シクロアルキルエステル及びアリールアルキルエステル、例えば限定されるものではないがベンジルが含まれる。この発明の化合物の製薬的に許容可能なアミドの例には、限定されるものではないが、第１級アミド、第２級アミド及び第３級アミド(例えば約１〜約６の炭素原子を有するもの)が含まれる。本発明の化合物のアミド及びエステルは、従来からの方法に従い調製され得る。プロドラッグの詳細な論議は、双方とも参照としてここに取り込まれるT. Higuchi及びV. Stella, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」, 第14巻, A.C.S. Symposium Series,及びBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, にて提供される。
「代謝産物」なる用語は、動物又はヒトの体内における代謝又は生体内変化；例えばより極性のある分子への生体内変化、例えば酸化、還元、又は加水分解、又は共役により産出される化合物又はその塩の分解又は最終生成物を称する(生体内変化の論議においてGoodman及びGilman, 「The Pharmacological Basis of Therapeutics」8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilmanら(eds), 1990を参照)。ここで使用される場合、本発明の化合物又はその塩の代謝産物は、体内における化合物の生物学的活性形態であってよい。一実施例において、プロドラッグは、生物学的活性形態、代謝産物がインビボで放出されるように合成され得る。他の例では、生物学的に活性な代謝産物が思いがけず発見された。つまり、プロドラッグデザイン自体がなされなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性アッセイは、本開示に鑑みて、当業者に公知である。
さらに本発明の化合物は、製薬的に許容可能な溶媒、例えば水、エタノール等に溶媒和した又は溶媒和していない形態で存在することができる。一般的に、溶媒和した形態は、本発明で目的としている溶媒和していない形態と同じであると考えられる。
さらに、本発明は、コンビナトリアル・ケミストリーを含む標準的な有機合成技術、又は生物学的方法、例えば細菌消化、代謝、酵素作用による転換等を使用して生成される化合物をカバーすることを意図している。
一般的な投与
純粋な形態又は適切な製薬用組成物での本発明の化合物又はその製薬的に許容可能な塩の投与は、同様の有益性を提供するため、薬剤投与の許容される任意の方式を介して実施することができる。よって、固体、半固体、凍結乾燥パウダー、又は液体投与形態、例えば錠剤、坐薬、ピル、柔軟で弾性的な又は硬質のゼラチンカプセル、パウダー、溶液、懸濁液、又はエアゾール等を、好ましくは、厳密な用量での単一投与に適した単位用量形態で、例えば経口的、経鼻的、非経口的(静脈内、筋内、又は皮下)、局所的、真皮貫通的(transdermally)、膣内、膀胱内、intracistemally、又は経腸的に投与することができる。
組成物は、従来からの製薬用担体又は賦形剤、及び活性剤として本発明の化合物／活性剤を含有しており、さらに他の医薬剤、製薬用薬剤、担体、アジュバント等を含有してよい。本発明の組成物は、抗癌剤、又は癌が処置される患者に一般的に投与される他の薬剤を組合せて使用されてもよい。アジュバントには、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、フレーバー、香料、乳化剤、及び分散剤が含まれる。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により確実に微生物の作用を防止することができる。また、等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウム等を含有していることが望ましい。注射可能な製薬的形態で長時間吸収させるには、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の、吸収を遅延化させる薬剤を使用することにより実施することができる。
所望するならば、本発明の製薬用組成物は、少量の補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤等、例えばクエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエン等をさらに含有していてもよい。
非経口的注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な水性又は非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液又はエマルション、及び滅菌した注射用溶液又は分散液に再構成される滅菌パウダーを含有してよい。適切な水性又は非水性担体、希釈液、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等)、適切なそれらの混合物、植物性油(例えばオリーブ油)、注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが含まれる。好ましい流動性は、例えばレシチン等のコーティングの使用、分散液の場合において要求される粒子径の維持、及び界面活性剤の使用により維持することができる。
投与の好ましい一経路は、予防的であろうとなかろうと、処理される病的状態の重症度に従い調節可能な、従来からの毎日の用量を使用する、経口投与である。
経口投与される固体投与形態には、カプセル、錠剤、ピル、パウダー、及び顆粒が含まれる。このような固体投与形態において、活性化合物は、少なくとも一の慣習的な不活性賦形剤(又は担体)、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、又は(ａ)フィラー又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、(ｂ)バインダー、例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギナート類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアガム、(ｃ)湿潤剤、例えばグリセロール、(ｄ)分解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸塩錯体、及び炭酸ナトリウム、(ｅ)溶液抑制剤、例えばパラフィン、(ｆ)吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物、(ｇ)湿潤剤、例えばセチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等、(ｈ)吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト、及び(ｉ)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体状ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、及びピルのケースにおいて、投与形態のものは、さらに緩衝剤を含有していてもよい。
上述した固体投与形態は、コーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング、及び当該技術でよく知られている他のものを用いて調製することができる。それらは、沈静剤を含んでよく、またこのような組成物は、遅延化された方法にて、腸管のある部分に活性化合物又は化合物類を放出させるようにすることもできる。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー性物質及びロウである。活性化合物は、適切であるならば、一又は複数の上述した賦形剤と共に、マイクロカプセル化された形態にすることができる。
経口投与される液体投与形態には、製薬的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれる。このような投与形態は、例えば本発明の化合物(類)又はそれらの製薬的に許容可能な塩、及び任意の製薬用アジュバントを、担体、例えば水、塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等；溶解剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油、特に綿実油、ラッカセイ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、及びソルビタンの脂肪酸エステル；又はこれらの物質の混合物に溶解又は分散等させ、溶液又は分散液を形成させることにより調製される。
活性化合物に加えて、懸濁液には、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物等が含有されていてもよい。
直腸投与される組成物は、本発明の化合物と、例えば適切な非刺激性賦形剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、又は通常の温度では固体状であるが、体温では液状であり、よって適切な体腔で溶解し、そこで活性成分を放出する坐薬ロウとを混合することにより調製可能な坐薬である。
本発明の化合物の局所適用のための投与形態には、軟膏、パウダー、スプレー、及び吸入剤が含まれる。活性成分は、製薬的に許容可能な担体、及び必要な場合は任意の防腐剤、バッファー、又は噴霧剤と、滅菌条件下で混合される。眼用調製物、眼用軟膏、パウダー、及び溶液は、この発明の範囲内に入ると考えられる。
一般的に、意図する投与方式に応じて、製薬的に許容可能な組成物は、本発明の化合物(類)又はその製薬的に許容可能な塩を約１重量％〜９９重量％、適切な製薬用賦形剤を９９重量％〜１重量％含有する。一実施例において、組成物は、本発明の化合物(類)又はその製薬的に許容可能な塩が約５重量％〜約７５重量％であり、残りが適切な製薬的に許容可能な賦形剤である。
このような投与形態に調製するための実際の方法は、当業者であれば公知であり、あるいは明らかとなっており；例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.,(Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)が参照される。少なくとも、投与される組成物は、本発明の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩を、この発明の技術に従い、病的状態の治療のための治療的有効量含有する。
本発明の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩は、使用される特定の化合物の活性度、代謝安定性、化合物の作用長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、日常の飲食物、投与方式及び時間、排出速度、薬剤組合せ、特定の病的状態の重症度、及び治療を受けている患者を含む多様な要因に応じて変化するであろう、治療的有効量で投与される。本発明の化合物は、１日当たり約０．１〜１０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。約７０キログラムの体重の正常なヒトの成人の場合、例えば用量は、１日体重１キログラム当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲とされる。しかしながら、使用される特定の用量は変えることができる。例えば、用量は、患者の必要性、処置される病状の重症度、及び使用される化合物の製薬的活性度を含む多くの要因に依存する可能性がある。特定の患者への最適量の決定は、当業者であればよく知っているであろう。
本発明の化合物は、以下の実施例に付与された技術、また当業者にとっては常套的な方法に従い生成することができる。実施例には、本発明の化合物の生成に使用される、スルホニルクロリド中間生成物の製造方法、並びに本発明の化合物を製造するための溶液及び固相法が記載されている。実施例は例証するものであって、限定を意図しているものではない。
実施例１
中間生成物の合成
４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニルスルホニルクロリド
Figure 0004427328
 工程１：３,４,５-トリフルオロニトロベンゼン(２０．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ、ノースカロライナ州ダラムのAsymChem社から市販されている)、乾燥ＤＭＦ(１００ｍｌ)、４-フルオロフェノール(１３．９ｇ、１２４ｍｍｏｌ)、及びＣｓ２ＣＯ３(５６ｇ、１７２ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素下、６０-７０℃で１-２時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分割した。相を分離し、さらに水相をＥｔＯＡｃで抽出した(２ｘ)。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和(sat'd)ＮａＣｌで洗浄し(１ｘ)、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮したところ、さらなる精製をする必要なく、次の工程で使用される４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロニトロベンゼン(３２．０ｇ、１０５％)が付与された。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)；δ７．１５(ｍ、２Ｈ)、７．２２(ｍ、２Ｈ)、８．３１(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ)。
工程２：４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロニトロベンゼン(３０．４ｇ、１１３ｍｍｏｌ)、ＥｔＯＡｃ(３００ｍｌ)、１０％Ｐｄ／Ｃ(２．６ｇ)の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温及び室内圧力において約６時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、真空濃縮したところ、さらなる精製をする必要なく、次の工程で使用される４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロアニリン(２６．５ｇ、９８％)が付与された。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)；δ３．８２(ｓ、２Ｈ)、６．２６(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ)、６．８８(ｍ、２Ｈ)、６．９３(ｍ、２Ｈ)。
工程３：Ｈ２Ｏ(２０ｍｌ)にＮａＮＯ２(８．４ｇ、１２２ｍｍｏｌ)が入った溶液を、氷／ＮａＣｌ／Ｈ２Ｏ浴で冷却された、４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロアニリン(２６．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ)、ＡｃＯＨ(１６０ｍｌ)、及び濃塩酸(１６０ｍｌ)の混合物に滴下した。完全に添加した後、ＡｃＯＨ(１４０ｍｌ)にＳＯ２(７４ｇ、１．１５ｍｏｌ)が入ったものとＨ２Ｏ(１６ｍｌ)にＣｕＣｌ２-２Ｈ２Ｏ(１１．１ｇ、６５ｍｍｏｌ)が入ったものとの混合物を添加する前に、混合物をさらに２０-３０分攪拌した。反応混合物を氷浴から取り外し、室温で１-２時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した(３ｘ)。組合せたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し(１ｘ)、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗油をフラッシュクロマトグラフィー(９：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニルスルホニルクロリド(２９．８ｇ、８３％)が付与された。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)；δ６．９４(ｍ、２Ｈ)、７．１０(ｍ、２Ｈ)、７．７１(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ)。
４-(４-クロロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニルスルホニルクロリド
Figure 0004427328
 工程１：３,４,５-トリフルオロニトロベンゼン(６．６ｇ、３７ｍｍｏｌ)、乾燥ＤＭＦ(３０ｍｌ)、４-クロロフェノール(５．２６ｇ、４１ｍｍｏｌ)、及びＣｓ２ＣＯ３(１８．８ｇ、５８ｍｍｏｌ)の混合物を、Ｎ２下、６０-７０℃で１-２時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分割した。相を分離し、さらに水相をＥｔＯＡｃで抽出した(２ｘ)。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し(１ｘ)、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮したところ、さらなる精製をする必要なく、次の工程で使用される４-(４-クロロフェノキシ)-３,５-ジフルオロニトロベンゼン(１１．３ｇ、１０６％)が付与された。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)；δ６．９０(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ)、７．２８(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ)、７．９４(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ)。
備考：Ｋ２ＣＯ３／アセトニトリルをＣｓ２ＣＯ３／ＤＭＦの代わりに使用することができる。
工程２：４-(４-クロロフェノキシ)-３,５-ジフルオロニトロベンゼン(１０．６ｇ、３７ｍｍｏｌ)、トルエン(１５０ｍｌ)、Ｈ２Ｏ(１５０ｍｌ)、鉄パウダー(６．９ｇ、１２４ｍｍｏｌ)及び酢酸アンモニウム(９．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ)の混合物を加熱し、２-３時間攪拌しつつ還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、相分離させた。さらに水相をＥｔＯＡｃで抽出した(２ｘ)。組合せた有機相を、Ｈ２Ｏ(１ｘ)、飽和ＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮したところ、さらなる精製をする必要なく、次の工程で使用される４-(４-クロロフェノキシ)-３,５-ジフルオロアニリン(１０．８ｇ、１１３％)が付与された。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)；δ３．８１(ｓ、２Ｈ)、６．２７(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ)、６．８５(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ)、７．２１(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ)。
工程３：Ｈ２Ｏ(７．０ｍｌ)にＮａＮＯ２(２．８ｇ、４１ｍｍｏｌ)が入った溶液を、氷／ＮａＣｌ／Ｈ２Ｏ浴で冷却された、４-(４-クロロフェノキシ)-３,５-ジフルオロアニリン(９．５ｇ、３７ｍｍｏｌ)、ＡｃＯＨ(５０ｍｌ)、及び濃塩酸(５０ｍｌ)の混合物に滴下した。完全に添加した後、ＡｃＯＨ(５０ｍｌ)にＳＯ２(２５ｇ、２９０ｍｍｏｌ)が入ったものとＨ２Ｏ(６．０ｍｌ)にＣｕＣｌ２-２Ｈ２Ｏ(３．８ｇ、２２ｍｍｏｌ)が入ったものとの混合物を添加する前に、混合物をさらに２０-３０分攪拌した。反応混合物を氷浴から取り外し、室温で１-２時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した(３ｘ)。組合せたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をｓａｔ’ｄ ＮａＣｌで洗浄し(１ｘ)、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗油をフラッシュクロマトグラフィー(９：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、４-(４-クロロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニルスルホニルクロリド(１１．０ｇ、８７％)が付与された。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)；δ６．９２(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ)、７．３０(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ)、７．７２(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ)。
３,４,５-トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド
Figure 0004427328
 ２０００mＬの丸底フラスコに、８００mＬの蒸留Ｈ２Ｏと攪拌棒を加えた。攪拌時、フラスコを氷-アセトン浴で−１０℃に冷却した。フラスコを５００ｍＬの滴下漏斗に取り付け、ＳＯＣｌ２(３００ｍＬ、４．１ｍｏｌ、１０当量)を１時間以上かけて滴下した。完全に添加した後、室温まで暖めながら、溶液を４時間攪拌した。
その間に、５００ｍＬの分離回収用フラスコに、３,４,５-トリフルオロアニリン(６１ｇ、０．４１ｍｏｌ、１．０当量)、濃塩酸(１５０ｍＬ)及び攪拌棒を加えた。得られた懸濁液を激しく攪拌しつつ、−１０℃まで冷却した。フラスコを２５０ｍＬの滴下漏斗に取り付け、Ｈ２Ｏ(１２５ｍＬ)にＮａＮＯ２(３４．３ｇ、０．５０ｍｏｌ、１．２当量)が入った溶液を１０分以上かけて、懸濁液に滴下した。現在、ほぼ均質な反応混合物は、黄-オレンジの色調である。注意深く、温度を−１０℃に維持しつつ、反応混合物をさらに３０分攪拌した。
ＳＯＣｌ２／Ｈ２Ｏ溶液を収容しているフラスコを、再度−１０℃まで冷却し、触媒量のＣｕ(Ｉ)Ｃｌ(〜５０ｍｇ)を添加した。溶液は暗緑色の色調に変化した。フラスコを５００ｍＬの滴下漏斗(予め、０℃まで冷却しておく)に取り付け、３,４,５-トリフルオロジアゾベンゼン溶液を、漏斗に素早く移した。直ちに、溶液を３分以上かけて滴下した。添加後、反応混合物はゆっくりと暗緑色の色調に変化したが、５分攪拌すると、光沢のあるライムグリーンになった。室温まで暖めながら、さらに１時間、反応物を攪拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した(３ｘ２００ｍＬ)。有機相を組合せ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、ダークブロンド色の油が付与された(７９．５ｇ、８３％)。
実施例２
Ｎ２-{[３,５-ジフルオロ-４-(４-フルオロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-Ｎ１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミドの合成
アルギニン誘導体トリフルオロアリルスルホンアミド中間体
Figure 0004427328
 １０００mＬの丸底フラスコに、Ｈ-Ｄ-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-ＯＨ(１５．７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１．０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２(２５０ｍＬ)、及び攪拌棒を加えた。得られた懸濁液を激しく攪拌し、トリメチルシリルクロリド(ＴＭＳ-Ｃｌ)(７．７６ｇ、７１．４ｍｍｏｌ、２．０当量)を、３０秒以上かけて、シリンジを介して添加した。約２０分攪拌した後、溶液は均質になった。Ｅｔ３Ｎ(２０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ、４．０当量)を、１分以上かけて、シリンジを介して添加した。さらに２０分攪拌した後、反応用フラスコを２５０ｍＬの滴下漏斗に取り付け、ＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)に３,４,５-トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド(９．０６ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、１．１当量)が入った溶液を３分以上かけて滴下した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。ついで、反応混合物を真空濃縮し、攪拌しつつ、飽和ＮａＨＣＯ３(５００ｍＬ)に溶解した。均質な溶液を分液漏斗に移し、Ｅｔ２Ｏで抽出した(２ｘ１００ｍＬ)。水相を２０００ｍＬのビーカーに排出させ、１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。酸性化時に、所望のスルホンアミドが、白色の固形物(スルホンアミド)として沈殿した。水性懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した(２ｘ３００ｍＬ)。有機相をブラインで洗浄し(１ｘ１００ｍＬ)、有機相を組合せ、無水ＮａＨＣＯ３上で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、オフホワイトの固形物が付与された。固形物をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２に１０％ＭｅＯＨが入ったもの／０．０５％のＡｃＯＨ、Ｒｆ＝０．３３)で精製したところ、泡形態のオフホワイトの固形物として純粋なスルホンアミドが産出された(１４．５ｇ、６４％)。ＬＣ／ＭＳＤ(ＨＰシリーズ１１００ＭＳＤ)：期待されたＭＷ：６３４．１７、測定されたＭ＋Ｈ：６３５．１、保持時間：１．５分
アルギニン誘導ビス-アリールエーテル中間生成物
Figure 0004427328
 １０００mＬの回収用フラスコに、トリフルオロベンゼンスルホンアミド(７．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０当量)、４-フルオロフェノール(１２．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１０当量)、ＤＭＳＯ(２３０ｍＬ)、及び攪拌棒を加えた。攪拌しつつ、フラスコを１００ｍＬの滴下漏斗に取り付け、カリウム-tert-ブトキシド(t-ＢｕＯＨに１Ｍ、９９ｍｌ、９９ｍｍｏｌ、９．０当量)を５分以上かけて滴下した。完全に添加した時に、反応用フラスコを６５℃の油浴で一晩加熱した。反応色は、反応の進行時に不透明な褐色になった。反応混合物を油浴から取り出し、放置して室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)で希釈した。ついで、混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ２-３に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した(３x５０ｍＬ)。有機相を組合せ、ブラインで洗浄した(１ｘ１００ｍＬ)。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、精製することなく次の工程で使用される、暗色で粘度のある油が付与された。ＬＣ／ＭＳＤ(ＨＰシリーズ１１００ＭＳＤ)：期待されたＭＷ：７２６．２０、測定されたＭ＋Ｈ：７２７．１、保持時間：１．６２分
アルギニン誘導ビス-アリールエーテル中間生成物：エステル形成
Figure 0004427328
 ２００mＬの回収用フラスコに、粗ビフェニルエーテル(〜６．６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１．０当量)及び無水ＭｅＯＨ(１２５ｍＬ)を添加した。ＨＣｌガスを、溶液が飽和するまで反応物にバブリングした。反応物を隔壁を用いて固定し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を粘度のある油になるまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃまでの勾配)を介して精製したところ、オフホワイトの泡状固形物が産出された(３．３ｇ、４９％、トリフルオロベンゼンスルホンアミドの遊離の酸から２以上の工程)。ＬＣ／ＭＳＤ(ＨＰシリーズ１１００ＭＳＤ)：期待されたＭＷ：７４０．２２、測定されたＭ＋Ｈ：７４１．１、保持時間：１．９５分
アルギニン誘導ビス-アリールエーテル中間生成物：グアニジン保護基の除去
Figure 0004427328
 ５００mＬの回収用フラスコに、ビフェニルエーテルメチルエステル(３．３ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量)及び攪拌棒を添加した。分離用エルレンマイヤーフラスコにおいて、６０％のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液(２５０ｍＬ)を調製した。溶液を反応用フラスコに添加し、得られた溶液を１．５時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、トルエンを用いて共沸させた(３ｘ２０ｍＬ)。さらに油を高真空下で濃縮し、残留トルエン及びＴＦＡを除去した。得られた油は、さらに精製して次の工程で使用する。ＬＣ／ＭＳＤ(ＨＰシリーズ１１００ＭＳＤ)：期待されたＭＷ：４７４．１２、測定されたＭ＋Ｈ：４７５．１、保持時間：１．４５分
Ｎ２-{[３,５-ジフルオロ-４-(４-フルオロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-Ｎ１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミド
Figure 0004427328
 温無水ＭｅＯＨ(３１ｍＬ)にＮ-２-{[３,５-ジフルオロ-４-(４-フルオロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-Ｎ-１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミドのトリフルオロ酢酸塩、ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ(６．１８ｇ、８９．０ｍｍｏｌ、２０当量)が入った溶液、及び温無水ＭｅＯＨ(１９ｍＬ)にＫＯＨ(７．４８ｇ、１３３ｍｍｏｌ、３０．０当量)が入ったものを調製した。溶解時、双方の溶液をホットプレートから取り外し、ＫＯＨ溶液を、直接ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ溶液に添加した。添加時に、白色固形物(ＫＣｌ)が直ちに沈殿した。得られた溶液を２０分間放置した。溶液を、メチルエステル(２．１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量)及び攪拌棒が入った２００ｍＬの回収用フラスコに濾過した。添加時に、かなりのバブリングが生じた。反応物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。フラスコにおいて、粘度のある固形物が形成された。溶液を濃縮し、ついでＭｅＯＨを溶解させた。オフホワイトの固形物(ＨＯＮＨ２)が溶液から残った。溶液を濾過し、濃縮した。ＨＯＮＨ２がさらに出現しなくなるまで、濾過を繰り返した。得られた暗色の固形物をＭｅＯＨに再度溶解させ、逆相ＨＰＬＣ(０．５％のＴＦＡ／ＡｃＣＮ、０．５％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ)を介して精製したところ、オフホワイトの固形物が付与された(１．０ｇ、４８％、Ｐｍｃ保護されたメチルエステルから２以上の工程)。ＬＣ／ＭＳＤ(ＨＰシリーズ１１００ＭＳＤ)：期待されたＭＷ：４７５．１１、測定されたＭ＋Ｈ：４７６．１、保持時間：１．３３分
実施例３
Ｎ２-{[４-(４-クロロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニル]スルホニル}-Ｎ１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミド、及び
Ｎ２-{[４-(４-ブロモフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニル]スルホニル}-Ｎ１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミドの合成
Figure 0004427328
 上述した化合物(Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ)を、上述した同様の方法で、溶相化学(solution phase chemistry)により調製した：
Ｎ２-{[４-(４-クロロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニル]スルホニル}-Ｎ１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミド ＬＣ／ＭＳＤ(ＨＰシリーズ１１００ＭＳＤ)：期待されたＭＷ：４９１．０８、測定されたＭ＋Ｈ：４９２．０、保持時間：１．３７分
Ｎ２-{[４-(４-ブロモフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニル]スルホニル}-Ｎ１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミド ＬＣ／ＭＳＤ(ＨＰシリーズ１１００ＭＳＤ)：期待されたＭＷ：５３５．０３、測定されたＭ＋Ｈ：５３６．０、保持時間：１．３９分
実施例４
Ｎ-２-[(３,５-ジフルオロ-４-フェノキシフェニル)スルホニル]-Ｎ-１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミド
Figure 0004427328
 上述した化合物を、以下に記載する固相法に従い調製した。ＬＣ／ＭＳＤ(ＨＰシリーズ１１００ＭＳＤ)：期待されたＭＷ：４５７．１２、測定されたＭ＋Ｈ：４８５．１、保持時間：１．３８分
実施例５
Ｎ-２-{[４-(４-クロロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニル]スルホニル}-Ｎ-１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミドの別の合成
次の合成概略図は、上述したビス-アリールエーテルスルホニルハライド中間生成物が、如何にして本発明の化合物を生成するのに使用可能であるかを例証している。上述したように、存在するハロアリールスルホンアミドからビス-アリールエーテルスルホンアミドを形成させるよりはむしろ、このケースにおいては、ビス-アリールエーテルスルホニルハライドはアシル化のために使用され、例えばアルギニン誘導中間生成物は、そのアルファ窒素上で対応するスルホンアミドを生成する。また、特に、本発明のヒドロキシマート(hydroximate)誘導化合物への経路における、別の保護、脱保護方法に関する、このようなビス-アリールエーテルスルホンアミド中間生成物を、本発明の対応する化合物に転換するためのさらなる工程を例証する。
Figure 0004427328
スルホンアミドｂ
Ｄ-Ａｒｇ(ｐｍｃ)-ＯＨ(３．２１ｇ)を、ジクロロメタン(４０ｍｌ)及び４-クロロフェノキシ-３,５-ジフルオロフェニルスルホニルクロリド(２．５ｇ)に懸濁し、トリエチルアミン(４．１ｍｌ)及び触媒量のＤＭＡＰを添加した。混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３(６０ｍｌ)、水(２０ｍｌ)及びジエチルエーテル(８０ｍｌ)を添加し、エーテルで抽出した。
６ＮのＨＣｌで酸性化した後、水相を酢酸エチルで抽出する。組合せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮したところ、白色固形物として化合物ｂが付与された(５．３ｇ、９８％)。ＭＫ８３０-６８：Ｍ＋１＝７４３．１
メチルエステルｃ
化合物ｂを乾燥ＭｅＯＨ(１５０ｍｌ)に溶解し、ＴＭＳＣｌ(１．８２ｍｌ)を添加する。反応混合物を、還流条件下で２時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、白色固形物として、化合物３が付与された。ＥｔＯＡｃ-ヘキサン(３：１)を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製で、２．８ｇ付与された(５４％)。ＭＫ８３０-７０：Ｍ＋１＝７５７．１
グアニジンｄ
化合物ｃ(２．８ｇ)を、トリエチルシラン(０．５ｍｌ)を含有するＤＣＭ(５０ｍｌ)に５０％のトリフルオロ酢酸が入ったもので、３時間処理した。反応混合物を濃縮後、トルエンで共蒸発させた。残査をエーテルで抽出し、不純物を除去したところ、暗灰色の固形物として化合物４が付与された(２．１ｇ、１１６％)。ＭＫ８３０-７３：Ｍ＋１＝４９１．０
Ｎ２-{[４-(４-クロロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニル]スルホニル}-Ｎ１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミド
化合物ｄ(２．１ｇ)をＫＯＨメタノール溶液に１．７６Ｍのヒドロキシルアミンが入ったもの(調製：６．９６ｇのＮＨ２ＯＨ)で処理する。ＨＣｌをＭｅＯＨ(３６ｍｌ)に溶解させ、８．４ｇの水酸化カリウムをＭｅＯＨ(２１ｍｌ)に溶解させ、ついで共に混合し、２時間濾過した。６ＮのＨＣｌで反応混合物を中和させた後、反応混合物を濾過し、塩を移動させる。反応混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製する。分取ＨＰＬＣ条件：６０分で２０％から７０％(Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル)、ＲＴ約２５分が所望の生成物である。
凍結乾燥後、生成物を１ＮのＨＣｌで３回、ついで水で粉砕した。白色固形物０．８７ｇ(３８％)。ＭＫ８３０-８０：Ｍ＋１＝４９２．０。Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ Varian)：δ７．５８(ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ)、７．３０(ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ)、６．９９(ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ)、３．６８(ｔ、１Ｈ)、３．１８(ｍ、２Ｈ)、１．７０(ｍ、３Ｈ)、１．５９(ｍ、１Ｈ)
実施例６
Ｎ２- {[３,５-ジフルオロ-４-(４-フルオロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-Ｎ１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミドの別の合成
この化合物は、Ｎ１-ヒドロキシ-Ｎ２-[(４-フェノキシフェニル)スルホニル]-Ｄ-アルギニンアミド及びＮ２-{[４-(４-クロロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニル]スルホニル}-Ｎ１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミドと同様の経路により合成された：
Figure 0004427328
Ｈ-Ｄ-アルギニン(Ｐｍｃ)-ＯＭｅ ｂ'
磁石式攪拌棒を具備する丸底フラスコに、Ｈ-Ｄ-アルギニン(Ｐｍｃ)-ＯＨ(１３．１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１．０当量)、乾燥ＭｅＯＨ(３００ｍＬ)、及びトリメチルシリルクロリド(ＴＭＳＣｌ)(１６．２ｇ、１８．９ｍｌ、１４８．８ｍｍｏｌ、５．０当量)を添加した。ついで、ロータリーエバポレーター(rotary evaporation)により濃縮する前に、全部で３６時間、反応体を室温で攪拌した。ついで、粘度のある油性残査を４００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に溶解し、１０分攪拌した。次に、水相を酢酸エチル(３００ｍＬ)で３回抽出した。組合せたＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、高真空で一晩乾燥させたところ、白色の泡としてＨ-Ｄ-アルギニン(Ｐｍｃ)-ＯＭｅ ｂ'が付与された(１２．４ｇ、収率９２％)：ＬＣ／ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]＋としての算出値４５４．０、実測値４５５．１
スルホンアミドｄ'
磁石式攪拌棒を具備する丸底フラスコに、Ｈ-Ｄ-アルギニン(Ｐｍｃ)-ＯＭｅ ｂ'(１３．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、１．０当量)、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２００ｍＬ)、トリエチルアミン(ＴＥＡ)(７．２３ｇ、９．２ｍＬ、７１．５ｍｍｏｌ、２．５当量)、及びスルホニルクロリドｃ'(９．６ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０５当量)を添加した。ついで、全部で３時間、反応体を室温で攪拌した。さらに１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び有機相を、水(２００ｍＬ)で２回、０．５ＭのＨＣｌで２回、ブラインで２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、固形物を、溶離液が２：１のヘキサン／酢酸エチルであるバイオタージ(biotage)系を使用してカラムに通した。淡黄色の泡として、スルホンアミドｄ'が得られた(２０．５ｇ、収率９６％)：ＬＣ／ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]＋としての算出値７４０．０、実測値７４１．１．２
グアニジンｅ'
丸底フラスコにスルホンアミドｄ'(２０．５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ)、１：１のＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２(５００ｍＬ)、及びトリエチルシラン(５．０ｍＬ)を添加した。ロータリーエバポレーターにより濃縮する前に、９０分間、反応物を室温で静置した。ついで、残留ＴＦＡをトルエンで共沸させた。ついで油をエーテル(１２５ｍＬ)で３回粉砕したところ、白色固形物として粗グアニジンｅ'が付与された。ついでグアニジンｅ'を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、再度エーテル(５０ｍＬ)で２回粉砕した。高真空で粗グアニジンｅ'を一晩乾燥させたところ、黄褐色の泡が付与され、ついでこれをエーテル(１００ｍＬ)で２回すすぎ、高真空で乾燥させ、黄色の泡としてグアニジンｅ'を産出させ、これを次の工程において、原料として用いた。ＬＣ／ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]＋としての算出値４７４．４６、実測値４７５．１
Ｎ２- {[３,５-ジフルオロ-４-(４-フルオロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-Ｎ１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミドの塩酸塩
丸底フラスコに、上述した粗グアニジンｅ'(１２．１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、１．０当量)、及び新たに生成されたＭｅＯＨ(３００ｍＬ、５２８ｍｍｏｌ、２０当量)に１．７６ＭのＨＯＮＨ２が入ったものを添加した。沈殿物を濾過する前に、反応物を室温で一晩静置しておき、最初の容量の４分の１まで上清を濃縮した。ついで、水で希釈していないＴＦＡを用い、上清をｐＨ７．０に中和し、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、エーテル(１００ｍＬ)で粉砕した。ついで、粗物質を６０ｍＬの２０：８０のアセトニトリル：水に溶解させ、Varian Prep HPLCシステム：勾配＝４０分で１５％Ｂ〜７０％Ｂ、ここでＡ＝１００％の水、０．１％のＴＦＡ、及びＢ＝１００％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡ；流速＝１６０ｍＬ／分、分画(fraction)サイズ＝１００ｍＬにおいて２０ｍＬを３回注入して精製した。各分画を、分析用ＨＰＬＣ及びＬＣ／ＭＳで分析した。純粋な分画を組合せ、凍結乾燥し、１ＮのＨＣｌで３回ＨＣｌ交換し、水で１回交換したところ、白色固形物として純粋なＮ２- {[３,５-ジフルオロ-４-(４-フルオロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-Ｎ１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミドが付与された(６．５ｇ、収率４５％)。ＬＣ／ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]＋としての算出値４７５．４４、実測値４７６．１；１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)：δ７．６８(ｄｔ、Ｊ＝８．８、３．２Ｈｚ、２Ｈ)、７．１４(Ｍ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ)、３．６５(ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、３．１５(ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ)、１．５１-１．６９(ｍ、４Ｈ)
実施例７
Ｎ-１-ヒドロキシ-Ｎ-２-[(４-フェノキシフェニル)スルホニル]-Ｄ-アルギニンアミドの塩酸塩
この化合物は以下に示す２つの異なる経路を介して生成された。
Figure 0004427328
 スルホンアミドｃ''
磁石式攪拌棒を具備する丸底フラスコに、Ｈ-Ｄ-アルギニン(Ｐｍｃ)-ＯＨ(６０．０ｇ、１３６．４ｍｍｏｌ、１．０当量)、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１０００ｍＬ)、４-フェノキシベンゼンスルホニルクロリド(ｂ'')(３６．４ｇ、１３６ｍｍｏｌ、１．０当量)、及びトリエチルアミン(７５．０ｍＬ、５４２．４ｍｍｏｌ、４．０当量)を添加した。ついで、トリメチルシリルクロリド(３４．２ｍＬ、２７１ｍｍｏｌ、２．０当量)を攪拌した反応物に滴下した。ついで、ロータリーエバポレーターにより濃縮する前に、さらに３時間、反応物を攪拌した。ついで、固形残査を３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３及び３００ｍＬのＨ２Ｏに溶解させた。水相をエーテル(２００ｍＬ)で２回洗浄し、２ＮのＨＣｌ(２００ｍＬ)で酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組合せたＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、高真空で一晩乾燥させたところ、白色の泡としてスルホンアミドｃ''が付与された(９０．０ｇ、収率９８％)：ＬＣ／ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]＋としての算出値６７３．０、実測値６７３．２
メチルエステルｄ''
磁石式攪拌棒を具備する丸底フラスコに、粗スルホンアミドｃ''(４５．０ｇ、６７．０ｍｍｏｌ、１．０当量)、乾燥ＭｅＯＨ(５００ｍＬ)、及びトリメチルシリルクロリド(１３．２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１．５当量)を添加した。ついで、反応物を窒素下で４時間還流し、室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。水(２００ｍＬ)及び飽和ＮａＨＣＯ３(２０ｍＬ)を固形残査に添加し、水相をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、さらに高真空で一晩乾燥させたところ、淡黄色の泡として、メチルエステルｄ''が得られた(４３．０ｇ、収率９３．５％)：ＬＣ／ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]＋としての算出値６８７．０、実測値６８７．２
グアニジンｅ''
丸底フラスコに粗メチルエステルｄ''(３２．０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ)、１：１のＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２(５００ｍＬ)、及びトリエチルシラン(５．０ｍＬ)を添加した。ロータリーエバポレーターにより濃縮する前に、９０分、室温で反応物を静置した。ついで、残留ＴＦＡをトルエンで共沸させて除去した。ついで油をエーテル(１２５ｍＬ)で３回粉砕したところ、白色固形物として粗グアニジンｅ''が付与された。ついでグアニジンｅ''を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、再度エーテル(５０ｍＬ)で２回粉砕した。高真空で粗グアニジンｅ''を一晩乾燥させたところ、黄褐色の泡が提供され、ついでこれをエーテル(１００ｍＬ)で２回すすぎ、高真空で乾燥させ、黄色の泡としてグアニジンｅ''を産出させ、これを次の工程において、原料として用いた。ＬＣ／ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]＋としての算出値４２１．０、実測値４２１．１
Ｎ１-ヒドロキシ-Ｎ２-[(４-フェノキシフェニル)スルホニル]-Ｄ-アルギニンアミドの塩酸塩
丸底フラスコに、上述した粗グアニジンｅ''(１９．０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、１．０当量)、及び新たに生成されたＭｅＯＨ(３８０ｍＬ、６６８．８ｍｍｏｌ、１４．８当量)に１．７６ＭのＨＯＮＨ２が入ったものを添加した。沈殿物を濾過する前に、反応物を一晩、室温で静置しておき、最初の容量の４分の１まで上清を濃縮した。ついで、水で希釈していないＴＦＡを用い、上清をｐＨ７．０に中和し、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、エーテル(１００ｍＬ)で粉砕した。ついで、粗ＥＸＥＬ-００９８７１２４を６０ｍＬの２０：８０のアセトニトリル：水に溶解させ、Varian Prep HPLCシステム：勾配＝４０分で１５％Ｂ〜７０％Ｂ、ここでＡ＝１００％の水、０．１％のＴＦＡ、及びＢ＝１００％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡ；流速＝１６０ｍＬ／分、分画サイズ＝１００ｍＬにおいて２０ｍＬを３回注入して精製した。各分画を、分析用ＨＰＬＣ及びＬＣ／ＭＳで分析した。純粋な分画を組合せ、凍結乾燥し、１ＮのＨＣｌで３回ＨＣｌ交換し、水で１回交換したところ、白色固形物として純粋なＮ１-ヒドロキシ-Ｎ２-[(４-フェノキシフェニル)スルホニル]-Ｄ-アルギニンアミドが付与された(６．８ｇ、収率３５．９％)。少量の不純物が混入した混合分画を分離用フラスコに集め、再精製した(２．０ｇ、収率１０．５％)。ＬＣ／ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]＋としての算出値４２２．０、実測値４２２．１；１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)：δ７．８１(ｄｔ、Ｊ＝８．８、３．２Ｈｚ、２Ｈ)、７．４２(ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ)、７．２２(ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ)、７．１(ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ)、７．０５(ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ)、３．６５(ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、３．１５(ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ)、１．５１-１．６９(ｍ、４Ｈ)
ヒドロキサム酸ｆ''
丸底フラスコに、メチルエステルｄ''(４６．０ｇ、６７．０ｍｍｏｌ、１．０当量)、及び新たに調製されたＭｅＯＨ(１５２．０ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ、４．０当量)に１．７６ＭのＨＯＮＨ２が入ったものを添加した。さらに他の１．７６ＭのＨＯＮＨ２を１５２ｍＬ添加する前に、反応物を３時間、室温で静置しておいた。１ＮのＨＣｌ(２５０ｍＬ)でｐＨ５．０にクエンチする前に、さらに４時間反応を続ける。メタノールを蒸発させ、水分を残留した粗固形物からデカントした。粗ヒドロキサム酸ｆ''をＥｔＯＡｃに溶解させることにより２つのバッチ(各バッチは約２５ｇ)において精製し、バイオタージ・フラッシュ７５Ｌプレパックカートリッジに乾燥充填させ、１００％ＥｔＯＡｃで溶出させ、オレンジ色の固形物として純粋なヒドロキサム酸ｆ''を得た(３４．７ｇ、収率７５％)。ＬＣ／ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]＋としての算出値６８８．０、実測値６８８．２
Ｎ１-ヒドロキシ-Ｎ２-[(４-フェノキシフェニル)スルホニル]-Ｄ-アルギニンアミドの塩酸塩
丸底フラスコに、ヒドロキサム酸ｆ''(１９．７ｇ、４６．９ｍｍｏｌ)、１：１のＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２(４００ｍＬ)、及びトリエチルシラン(４．０ｍＬ)を添加した。反応物を室温で９０分攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。ついで、残留ＴＦＡをトルエンで共沸させて除去した。ついで油をエーテル(１２５ｍＬ)で３回粉砕したところ、褐色固形物として原料２が付与された。ついで固形物を、４０ｍＬの２０：８０のアセトニトリル：水に溶解させ、Varian Prep HPLCシステム：勾配＝４０分で１５％Ｂ〜７０％Ｂ、ここでＡ＝１００％の水、０．１％のＴＦＡ、及びＢ＝１００％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡ；流速＝１６０ｍＬ／分、分画サイズ＝１００ｍＬにおいて２０ｍＬを２回注入して精製した。各分画を、分析用ＨＰＬＣ及びＬＣ／ＭＳで分析した。純粋な分画を組合せ、凍結乾燥し、１ＮのＨＣｌで３回ＨＣｌ交換し、水で１回交換したところ、白色固形物として純粋なＮ１-ヒドロキシ-Ｎ２-[(４-フェノキシフェニル)スルホニル]-Ｄ-アルギニンアミドが付与された(５．２ｇ、収率２６．３％)。少量の不純物が混入した混合分画を分離用フラスコに集め、再精製した(１．４ｇ、収率７．２％)。ＬＣ／ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]＋としての算出値４２２．０、実測値４２２．１；１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)：δ７．８１(ｄｔ、Ｊ＝８．８、３．２Ｈｚ、２Ｈ)、７．４２(ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ)、７．２２(ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ)、７．１(ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ)、７．０５(ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ)、３．６５(ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ)、３．１５(ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ)、１．５１-１．６９(ｍ、４Ｈ)
実施例８
シアノグアニジンを合成するための一般的実験手順
Figure 0004427328
 スルホンアミドｃ'''
磁石式攪拌棒を具備する丸底フラスコに、メチルエステルａ'''(１７．０ｍｍｏｌ、１．０当量)、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１７０ｍＬ)、スルホニルクロリドｂ'''(１８．５ｍｍｏｌ、１．１当量)、及び２,６-ルチジン(４２．５ｍｍｏｌ、２．５当量)を添加した。Ｈ２Ｏ(１００ｍＬ)及び飽和ＮＨ４Ｃｌ(２０ｍＬ)でクエンチする前に、反応物を５時間、室温で攪拌した。水相をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で３回抽出し、濃縮する前に、組合せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させたところ、透明な油として粗スルホンアミドｃ'''が付与された。２０：８０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで粉砕し、続いて高真空で乾燥させたところ、次の工程に直接取り入れ可能な白色固形物として、比較的純粋なスルホンアミドｃ'''が提供された。
アミンｄ'''
磁石式攪拌棒を具備する丸底フラスコに、スルホンアミドｃ'''(１．１４ｍｍｏｌ)、乾燥ＭｅＯＨ(２０．０ｍＬ)、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(３．０ｍＬ)、及び１０％Ｐｄ／Ｃ(１２０ｍｇ)を添加した。セライトパッドで濾過する前に、反応物を１水素圧以上で、５時間、室温で攪拌し、ＥｔＯＡｃで３回すすいだ。洗浄物を組合せ、濃縮したところ、次の工程に直接取り入れ可能な透明油として、粗アミンｄ'''が付与された。
シアノグアニジンｆ'''
磁石式攪拌棒を具備する丸底フラスコに、アミンｄ'''(１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量)、乾燥ＤＭＦ(６．０ｍＬ)、乾燥トリエチルアミン(６．０ｍＬ)、チオメチルシアノグアニジンｅ'''(１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量)、及びＡｇＮＯ３(１．２３ｍｍｏｌ、１．１当量)を添加した。褐色沈殿物を濾過する前に、遮光状態で、褐色のスラリーを、室温で一晩攪拌した。濾液を濃縮し、高真空に配し、全ての残留ＤＭＦを除去した。ついで、粗シアノグアニジンｆ'''をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
ヒドロキサム酸ｇ'''
丸底フラスコに、シアノグアニジンｆ'''(０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量)、及び新たに調製された１．７６ＭのＨＯＮＨ２(１．９ｍｍｏｌ、４．０当量)を添加した。別の１．７６ＭのＨＯＮＨ２を１．０ｍＬ添加する前に、反応物を室温で１時間攪拌した。さらに３時間攪拌した後、１ＮのＨＣｌを用いて、反応物をｐＨ７．０に中和した。(シアノグアニジンの尿素への転換を防止するため、ｐＨが決して７．０以下にならないよう、中和する際には注意を要する)。ついで、シリカゲルクロマトグラフィーを行い、純粋なヒドロキサム酸ｇ'''が得られる。別に、ヒドロキサム酸ｇ'''はｐｒｅｐ ＨＰＬＣ(溶媒系＝水／０．１％のＴＦＡを伴うアセトニトリル)で精製することができるが、ヒドロキサム酸ｇ'''を含有する分画は、シアノグアニジンが対応する尿素に加水分解されるのを防止するため、濃縮する前に、飽和ＮａＨＣＯ３で中和しなければならない。
Ｒ２＝Ｈの場合：
Figure 0004427328
シアノイミンｉ'''
磁石式攪拌棒を具備する丸底フラスコに、アミンｄ'''(０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量)、イソプロパノール(３．０ｍＬ)、トリエチルアミン(０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量)、及びジフェニルシアノカルボンイミダート(０．５６ｍｍｏｌ、１．１当量)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
シアノグアニジンｊ'''
丸底フラスコに、シアノイミンｉ'''(０．１１ｍｍｏｌ)、イソプロパノール(２．０ｍＬ)、及び濃縮ＮＨ４ＯＨ(１．０ｍＬ)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮したところ、さらなる精製をすることなく、次の工程で使用可能な粗シアノグアニジンｊ'''が付与された。
実施例９
固形支持体上におけるスルホンアミドヒドロキサマートの調製
固形支持体上におけるスルホンアミドヒドロキサマートの一般的合成手順：
固相合成における一般的手順
Figure 0004427328
 樹脂結合性Ｎ-(Ｆｍｏｃ)ヒドロキシルアミンのＦｍｏｃ脱保護
Ｎ-(Ｆｍｏｃ)ヒドロキシルアミン(０．２ｇ、０．１５４ｍｍｏｌｅ)で官能化された２-クロロトリチルポリスチレン樹脂をジクロロメタン(ＤＣＭ)中で噴出させる。樹脂をＤＣＭにおいて、２０％のピペリジンで１時間処理した。濾過後、樹脂をＤＣＭ、ついでメタノール(ＭｅＯＨ)及びＤＣＭで洗浄した。
Ｏ-(樹脂)ヒドロキシルアミンにカップリングするアミノ酸
Ｏ-(樹脂)ヒドロキシルアミン(０．１５４ｍｍｏｌｅ)を、ＨＡＴＵ(Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート、２当量)、及びジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ、４当量)を含有するジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)-ＤＣＭに、適切なＮ-(Ｆｍｏｃ)保護されたアミノ酸(２当量)が溶解した溶液で処理した。得られたスラリーを１３時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＤＣで洗浄した。
樹脂結合性アミノ酸ヒドロキシルアミンのα-Ｎ-Ｆｍｏｃ-脱保護：
Ｏ-(樹脂)ヒドロキシルアミン-アミノ酸(α-Ｎ-Ｆｍｏｃ)(０．１５４ｍｍｏｌｅ)を、ＤＣＭにおいて２０％のピペリジンで処理した。樹脂を１時間攪拌して濾過し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄した。
スルホンアミドの形成：
Ｏ-(樹脂)ヒドロキシルアミノ-アミノ酸(０．１５４ｍｍｏｌｅ)を、ＤＣＭにおいて、２,６-ルチジン(２当量)を含有する適切なスルホニルクロリド(２当量)で１３時間処理した。樹脂を濾過し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄した。
樹脂から放出された化合物：
α-Ｎ-置換された樹脂結合性アミノ酸スルホンアミドヒドロキサマートを、ＤＣＭにおいて、２％のトリエチルシランを含有する２０％のトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)で３０分処理した。樹脂を濾過し、所定の乾燥度になるまで蒸発させ、セミ-ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製した。
次の化合物が上述した方法を使用して調製される：Ｎ-２-{[６-(３-フルオロフェニル)ピリジン-３-イル]スルホニル}-Ｎ-１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミド、Ｎ-１-ヒドロキシ-Ｎ-２-[(４-フェノキシフェニル)スルホニル]-Ｄ-アルギニンアミド、Ｎ-２-{[４-(４-フルオロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-Ｎ-１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミド、Ｎ-２-[(３-フルオロ-４-フェノキシフェニル)スルホニル]-Ｎ-１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミド、Ｎ-２-{[４-(４-クロロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニル]スルホニル}-Ｎ-１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミド、Ｎ-２-{[３,５-ジフルオロ-４-(４-フルオロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-Ｎ-１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミド、及びＮ-２-(１,１'-ビフェニル-４-イルスルホニル)-Ｎ-１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミド
実施例９
固形支持体上におけるピリジルエーテルスルホンアミドヒドロキサマートの調製
ピリジルアリールエーテル-スルホンアミドの形成：
Ｏ-(樹脂)ヒドロキシルアミノ-アミノ酸(０．１５４ｍｍｏｌｅ)を、ＤＣＭにおいて、２,６-ルチジン(２当量)を含有する２-クロロピリジルスルホニルクロリド(２当量)で１３時間処理した。樹脂を濾過し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄した。
ピリジル-アリールエーテルの形成：
α-Ｎ-置換された樹脂結合性アミノ酸スルホンアミドヒドロキサマートを、Ｎ-メチルピロリジノン(ＮＭＰ)において、アリールアルコール(１０当量)、炭酸セリウム(５当量)で、８０℃で１３時間処理した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、水、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄した。
樹脂から放出された化合物：
α-Ｎ-置換された樹脂結合性アミノ酸スルホンアミドヒドロキサマートを、ＤＣＭにおいて、２％のトリエチルシランを含有する２０％のトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)で３０分処理した。樹脂を濾過し、所定の乾燥度になるまで蒸発させ、セミ-ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製した。
次の化合物が上述した方法を使用して調製される：
− Ｎ-１-ヒドロキシ-Ｎ-２-{[６-(５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イルオキシ)ピリジン-３-イル]スルホニル}-Ｄ-アルギニンアミド
− モノ-フルオロアリールエーテルのシリーズ：３,４-ジフルオロスルホニルクロリドが２-クロロピリジルスルホニルクロリドの代わりに使用される。
実施例１０
固形支持体上におけるピリジルエーテルスルホンアミドヒドロキサマートの調製
Figure 0004427328
 次の化合物が上述した方法を使用して調製される：
− Ｎ-２-[(３-フルオロ-４-フェノキシフェニル)スルホニル]-Ｎ-１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミド(４)
− Ｎ-２-{[３-フルオロ-４-(４-フルオロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-Ｎ-１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミド(９)
− Ｎ-２-{[４-(４-クロロフェノキシ)-３-フルオロフェニル]スルホニル}-Ｎ-１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミド(１０)
− Ｎ-２-{[４-(４-シアノフェノキシ)-３-フルオロフェニル]スルホニル}-Ｎ-１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミド(１１)
− Ｎ-２-{[４-(３,５-ジメチルフェノキシ)-３-フルオロフェニル]スルホニル}-Ｎ-１-ヒドロキシ-Ｄ-アルギニンアミド(１２)
次の表２には、合成された化合物のいくつかの物理的データを付与している。表２の化合物番号は表１の化合物番号と相関している。
Figure 0004427328
Figure 0004427328
Figure 0004427328
表３には選択された化合物のプロトンＮＭＲデータを示す：
Figure 0004427328
Figure 0004427328
Figure 0004427328
Figure 0004427328
実施例１１
酵素分析
mADAM-１０又はhADAM-１０活性を１０-残基のペプチド(DABCYL-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-★-Leu-Arg-Ser-Ser-Arg-EDANS)を切断する能力として測定した。このペプチドはＴＮＦ-α切断部位(Leu６２-Arg７１)に基づいているが、Lys-LeuでAla７６-Val７７を置き換えると、天然ＴＮＦ-αペプチドよりも、ADAM-１０に対する親和性が５倍大きいペプチドになることが見いだされた。酵素を５ｎＭの最終活性濃度になるようにバッファーＡ(５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ８．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２及び０．０１％のＮＰ-４０)に希釈した。化合物の連続希釈を、ポリプロピレンプレート(Greiner)において、Beckman Biomek 2000を使用し、１００ｕＭ〜０．５ｎＭの範囲で実施した。２０μｌの酵素溶液を、バッファーＡに１０μｌの化合物が入ったものに添加し、３８４ウェルブラック、Greiner、マイクロタイタープレート(#781076)で１５分インキュベートする。ついで、２０μｌの基質(バッファーＡに１２．５ｕＭ入ったもの)を添加し、２ｎＭのADAM-１０、５μＭの基質、及び２０ｕＭ〜０．１ｎＭの濃度範囲の化合物といった、最終反応条件にする。反応物を室温で２時間インキュベートし、蛍光をWallac Victor ２ 蛍光読み取り器において、Ex355、Em460で測定した。強力なインヒビターの最終分析のために、同様の反応物を、ADAM-１０の最終活性濃度が０．１ｎＭになるようにセットした。この反応物を室温で１６時間インキュベートし、同一条件を使用して、蛍光を読み取った。
以下の表４は、種々のメタロプロテアーゼを用いてインビトロでテストした場合の、選択された本発明の化合物の構造活性関連データを示す。阻害度合いは、次の要点：Ａ＝５０ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｂ＝５０ｎＭ以上であるが１０００ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｃ＝５０ｎＭ以上であるが２００００ｎＭ未満のＩＣ５０、及びＤ＝２００００ｎＭ以上のＩＣ５０、を用いたＩＣ５０として示す。
本発明の一側面は、例えばアミノ酸誘導ヒドロキサマートにおけるグアニジン含有側鎖；及びアミノ酸誘導ヒドロキサマートの２つの環置換されたスルホンアミド誘導体の近接する環(スルホンアミド部分に直接結合した環)における置換(特にハロ、さらにはフルオロ)の組合せにある。例えば、アルファ-窒素上にビス-アリールエーテルスルホンアミドを有するアルギニン誘導ヒドロキサマートを、例えばビス-アリールエーテルの近接する環が例えば少なくとも一のフッ素で置換される場合に組合せることによって、ADAM-１０に対して選択性のあるインヒビターが生産される。
Figure 0004427328
Figure 0004427328
Figure 0004427328
Figure 0004427328
Figure 0004427328
Figure 0004427328
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Figure 0004427328
Figure 0004427328
Figure 0004427328
Figure 0004427328
Figure 0004427328

Claims (10)

  1. 構造式ＶＩ：
    Figure 0004427328
    [上式中、
    Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
    Ｚは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれは１又は２のＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基で置換されるか未置換であり；
    Ｑは、ＺとＪの間の直接結合、-Ｃ(=Ｏ)-、ピペリジニル、ピロリル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、ここでそれぞれは、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシで、独立した１又は２の基で置換されるか未置換であり；
    Ｊは、-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９又は-ＮＨ-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
    Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、及び-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、さらにここで、
    Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１-Ｃ６アルキル、ピペリジニルＣ１-Ｃ６アルキル、ピロリジニルＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキルＣ１-Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、及びピリジルＣ１-Ｃ６アルキル、ピリダジルＣ１-Ｃ６アルキル、及びフリルＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；
    Ｒ８及びＲ９及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；又は
    Ｒ７、Ｒ８及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；さらに
    各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；
    Ａは、フェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキシル、４-クロロフェニル、４-シアノフェニル、３,５-ジメチルフェニル、２-ナフチル、又は２-テトラヒドロナフチルであり；
    Ｇは、直接結合であるか、又はＧは酸素であり；
    Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＣＦ３、及びＣ１-Ｃ４アルコキシからなる群から選択される]
    の化合物。
  2. Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
    Ｚは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれは１又は２のＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基で置換されるか未置換であり；
    Ｑは、ＺとＪの間の直接結合、又は-Ｃ(Ｏ)-であり、
    Ｊは、-ＮＨ-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
    Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、及び-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、さらにここで、
    Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、及びＣ３-Ｃ８シクロアルキルＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；ここで
    各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；又は
    Ｒ８及びＲ９及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環を形成する；
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
    Ｚは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれは１又は２のＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基で置換されるか未置換であり；
    Ｑは、ＺとＪの間の直接結合、又は-Ｃ(=Ｏ)-であり、
    Ｊは、-ＮＨ-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
    Ｒ７、Ｒ８及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；さらに、
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、及びモルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、及びイミダゾリルの少なくとも一で置換されたＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；さらにここで、
    各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択される；
    請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ３は-Ｚ-Ｑ-Ｊ-であり、ここで、
    Ｚは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、又はＣ１-Ｃ６アルキルチオＣ１-Ｃ６アルキルであり、それぞれは１又は２のＣ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基で置換されるか未置換であり；
    Ｑは、ＺとＪの間の直接結合、ピペリジニル、ピロリル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、ここでそれぞれは、
    Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１-Ｃ４アルコキシで、独立した１又は２の基で置換されるか未置換であり；
    Ｊは、-Ｃ(=ＮＲ７)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
    Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、及び-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、さらにここで、
    Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、モルホリニルＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、及びＣ３-Ｃ８シクロアルキルＣ１-Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここでそれぞれ上述したものは、１、２、３又は４のＲ６基で置換されるか未置換であり；又は
    Ｒ８及びＲ９及びそれらが結合する窒素は、独立してＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンである１、２又は３の基で置換されるか未置換である、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；さらにここで
    各存在するＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択される；
    請求項１に記載の化合物。
  5. 構造式ＶＩＩＩ：
    Figure 0004427328
    を有し、ここで、Ｒ３は：
    Figure 0004427328
    Figure 0004427328
    及びＲ５は：
    Figure 0004427328
    Figure 0004427328
    から選択される化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
  6. 次の表：
    Figure 0004427328
    Figure 0004427328
    Figure 0004427328
    Figure 0004427328
    Figure 0004427328
    Figure 0004427328
    Figure 0004427328
    Figure 0004427328
    に列挙されている化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
  7. 腎臓病、心疾患、脳卒中、関節炎、および炎症の処置のためのものであることを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１項に記載されている化合物を含有する医薬。
  8. 請求項１ないし６のいずれか１項に記載されている化合物を含有するＡＤＡＭ−１０阻害剤。
  9. Figure 0004427328
    または、
    Figure 0004427328
    の化合物である、請求項１に記載の化合物を合成するための中間体。
  10. 請求項５または６に記載の化合物を製造する方法のために用いられる中間体の合成方法であって、
    (ａ)フッ素置換ニトロアリール化合物と水酸化物置換されたアリール化合物の金属-アリールオキシド塩とを組合せて、ビス-アリールエーテルニトロ-芳香化合物を生成させ；
    (ｂ)該ビス-アリールエーテルニトロ-芳香化合物のニトロ基を還元し、対応するアニリン誘導体を生成させ；
    (ｃ)該対応するアニリン誘導体をビス-アリールエーテル誘導スルホニルハライドに変換させる；
    ことを含み、それにより、式ＩＸ：
    Figure 0004427328
    ［Ｘはハロゲン化物であり、Ｗは置換又は未置換のアリールである］
    のビス-アリールエーテル誘導スルホニルハライドが得られる、合成方法。
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