JP2021528386A - Ｖｍａｔ２インヒビター化合物、上記化合物に関する組成物および方法 - Google Patents

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Abstract

２２ｑ１１．２欠失症候群に関する精神障害を処置するための、およびＶＭＡＴ２インヒビターでの処置のための被験体を選択するための方法が、提供される。本明細書で提供される方法は、ＶＭＡＴ２インヒビターを必要性のある被験体に投与する工程を包含する。本発明は、例えば、ＶＭＡＴ２インヒビターでの処置のために被験体を選択するための方法であって、前記方法は、前記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有するか否かを決定する工程；および前記被験体がＣＯＭＴハプロ不全を有することが決定された場合に、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程、を包含する、方法を提供する。

Description

本開示は一般に、ＶＭＡＴ２インヒビター化合物、上記化合物に関する組成物および方法に関する。
２２ｑ１１．２欠失症候群（２２ｑ１１．２ ＤＳ）はまた、口蓋心顔面症候群（「ＶＣＦＳ」）、ディジョージ症候群、ＣＡＴＣＨ ２２としても公知であり、それほど頻繁ではないが、ＤｉＧｅｏｒｇｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ、微小欠失２２ｑ１１．２、モノソミー２２ｑ１１、円錐動脈幹異常顔貌症候群、セドラコバ症候群（Sedlackova syndrome）、シュプリンツェン症候群（Ｓｈｐｒｉｎｔｚｅｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、Ｔａｋａｏ症候群、またはＣａｙｌｅｒ心臓顔症候群（Ｃａｙｌｅｒ ｃａｒｄｉｏｆａｃｉａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）と呼ばれる。それは、バンドｑ１１．２において第２２染色体上の遺伝子の欠失から生じる常染色体優性遺伝子状態である。ＶＣＦＳを有する個体のうちのおよそ９０％は、ＶＣＦＳと特異的に関連付けられる２つの遺伝子、ＣＯＭＴおよびＴＢＸ１の欠失を伴う、３Ｍｂ欠失を有する（図１を参照のこと）。個体のうちのわずか約１０％が、より小さな１．５Ｍｂ欠失を有し、これはまた、代表的には、ＴＢＸ１およびＣＯＭＴの欠失を含む。しかし、ＶＣＦＳに関する全ての遺伝子が同定されているわけではない。
ＣＯＭＴは、カテコール化合物（ドパミン、エピネフリン、およびノルエピネフリンが挙げられる）を調節するための重要な酵素である。ＶＣＦＳを有する個体は、正常被験体と比較して、およそ５０％少ないＣＯＭＴ ｍＲＮＡ、ＣＯＭＴタンパク質発現、および酵素活性を有する。ＶＣＦＳの特徴的な行動上の症状発現は、ＣＯＭＴハプロ不全から生じるドパミン調節不全に関連し得るが、これは、低活性ＣＯＭＴアレルの存在によって複雑化し、ＶＣＦＳを有する患者においてさらなる調節不全をもたらす。ＣＯＭＴは、酵素活性において変化をもたらす、共通する機能多型Ｖａｌ１５８Ｍｅｔ（ｒｓ４６８０）を含む。１コピーのＭｅｔアレルを有するＶＣＦＳを有する個体は、顕著に低いＣＯＭＴ活性を有する。ＣＯＭＴ Ｖａｌアレルを有するＶＣＦＳ成人と比較すると、上記Ｍｅｔアレルを有する者は、精神病性障害、他の神経精神症候群の増大したリスクを有し、より重篤な認知障害を有する傾向にある。
表現型のバリエーションにもかかわらず、身体的および口蓋に関する特徴ならびに認知および神経精神医学的な特徴を含む、少数の顕著な特徴がＶＣＦＳを有する患者の大部分において見出される。上記症候群の精神医学的表現型は、十分に記録されており、罹患個体は、一般集団において見出される種々の精神障害に関して実質的により高い割合を有する。早期の研究は、統合失調症スペクトラム障害の平均より高い有病率を一貫して示した。統合失調症スペクトラム障害は、ＶＣＦＳと最も頻度高く関連するが、患者のうちの約６０％は、精神病性障害、ＡＤＨＤ、気分障害、不安、および自閉症スペクトラム障害を含む他の精神障害の診断基準を満たす。
ＶＣＦＳにおける統合失調症に関する処置ガイドラインは、現在、特発性統合失調症に関するものと同じであり、精神医学の薬物療法は、ＶＣＦＳを有する個体に対して一般に処方されている。しかし、ＶＣＦＳを有する患者は、抗精神病薬療法に伴う神経学的副作用の増大した可能性を有する。さらに、ＣＯＭＴ遺伝子のハプロ不全に関するドパミン調節不全は、向精神性薬物療法に対する臨床応答を低減し得る。患者はまた、彼らの高い心血管異常割合によって引き起こされる、有害事象（例えば、薬物誘導性心不整脈）をより受けやすい可能性がある。
この分野においてなされた進歩にもかかわらず、精神障害を処置するための、およびＶＭＡＴ２インヒビターでの処置のための被験体を選択するための改善された方法が、当該分野で未だに必要である。本開示は、以下の開示を参照して明らかなように、これらのおよび他のニーズを満たす。
概要
ＶＭＡＴ２インヒビターでの処置のための被験体を選択するための方法であって、上記方法は、
上記被験体が２２ｑ１１．２欠失症候群を有するか否かを決定する工程；および
上記被験体が２２ｑ１１．２欠失症候群を有することが決定された場合に、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程、
を包含する方法が提供される。
ＶＭＡＴ２インヒビターでの処置のための被験体を選択するための方法であって、上記方法は、
上記被験体がＣＯＭＴハプロ不全を有するか否かを決定する工程；および
上記被験体がＣＯＭＴハプロ不全を有することを決定された場合に、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程、
を包含する方法がまた、提供される。
精神障害の処置を必要とする被験体において精神障害を処置する方法であって、上記方法は、
治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程、
を包含し、ここで上記被験体は、上記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して、上記精神障害を発生させる素因がある方法がまた、提供される。
精神障害の処置を必要とする被験体において精神障害を処置する方法であって、上記方法は、
治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程、
を包含し、ここで上記被験体は、上記被験体が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して、上記精神障害を発生させる素因がある方法がまた、提供される。
精神障害の処置を必要とする被験体において精神障害を処置する方法であって、上記方法は、
上記被験体がＣＯＭＴハプロ不全を有するか否かを決定する工程；および
上記被験体がＣＯＭＴハプロ不全を有することを決定された場合に、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程、
を包含する方法がまた、本明細書で提供される。
精神障害の処置を必要とする被験体において精神障害を処置する方法であって、上記方法は、
上記被験体が２２ｑ１１．２欠失症候群を有するか否かを決定する工程；および
上記被験体が２２ｑ１１．２欠失症候群を有することが決定された場合に、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程、
を包含する方法がまた、本明細書で提供される。
図１は、ＶＣＦＳの遺伝的基礎および特に、ＶＣＦＳにおいて一般的なそれらの欠失を図示する。 図２は、高薬物負荷バルベナジンカプセル剤（８０ｍｇ）の生成のためのプロセスフロー図を示す。 図２は、高薬物負荷バルベナジンカプセル剤（８０ｍｇ）の生成のためのプロセスフロー図を示す。
詳細な説明
本明細書で具体的に定義されない用語は、本開示および文脈に照らして、当業者によってそれらに与えられている意味が与えられるものとする。しかし、本明細書で使用される場合、反対に特定されない限り、用語は、示される意味を有する。
以下の説明において、ある特定の具体的詳細が、種々の実施形態の完全な理解を提供するために示される。しかし、当業者は、本発明の化合物が、これらの詳細なしに作製および使用され得ることを理解する。他の場合に、周知の構造は、実施形態の説明を不必要に曖昧にすることを回避するために、詳細に示されても記載されてもいない。文脈が別段要求しない限り、本明細書および続く特許請求の範囲の全体を通じて、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびこれらの変化形（例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」）は、開放系の包括的な意味で、すなわち、「が挙げられるが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。さらに、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」のような関連する用語）は、他のある特定の実施形態において、例えば、本明細書で記載される任意の組成物、組成、方法またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる」または「から本質的になる」場合もあることを排除することは意図していない。本明細書で提供される見出しは、便宜のために過ぎず、特許請求された実施形態の範囲または意味を解釈することにはならない。
本明細書全体を通じて、「１つの実施形態」または「一実施形態」への言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造または特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書全体を通じて種々の場所での句「１つの実施形態において」または「一実施形態において」の出現は、必ずしも全て同じ実施形態に言及しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、１つまたはそれより多くの実施形態において任意の適切な様式で組み合わされ得る。
また、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「前記（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかに別途指示しない限り、複数形を包含する。従って、例えば、「１つの非ヒト動物」への言及は、１つもしくはそれより多くの非ヒト動物、または複数のそのような動物に言及し得、「１つの細胞（ａ ｃｅｌｌ）」または「前記細胞（ｔｈｅ ｃｅｌｌ）」への言及は、当業者に公知の、１つまたはそれより多くの細胞およびその等価物（例えば、複数の細胞）への言及を包含する、など。方法の工程が記載されるかまたは特許請求され、かつ前記工程が特定の順序で起こると記載される場合、第２の工程の「前に（ｐｒｉｏｒ ｔｏ）」（すなわち、前に（ｂｅｆｏｒｅ））起こる（または行われる）第１の工程の記載は、第２の工程が第１の工程「に続いて」起こる（または行われる）という状態に書き換えられた場合に同じ意味を有する。数字または数値範囲に言及する場合の用語「約」は、言及される数字または数値範囲が、実験による変動性の範囲内の（または統計的な実験誤差の範囲内の）近似値であり、従って、その数字または数値範囲が、述べられた数字または数値範囲の１％〜１５％の間で変わり得ることを意味する。用語「または」は一般に、文脈が明らかに別途指示しない限り、「および／または」を含むその意味で使用されることも、注記されるべきである。用語「少なくとも１つ」は、例えば、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの組成物に言及する場合、用語「１つまたはそれより多く」と同じ意味および理解を有する。
本明細書で使用される場合、数字または数値範囲に言及する場合の用語「約」は、言及される数字または数値範囲が、実験による変動性の範囲内の（または統計的な実験誤差の範囲内の）近似値であり、従って、その数字または数値範囲が、述べられた数字または数値範囲の１％〜１５％の間で変わり得ることを意味する。用語「または」は一般に、文脈が明らかに別途指示しない限り、「および／または」を含むその意味で使用されることも、注記されるべきである。用語「少なくとも１つ」は、例えば、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの組成物に言及する場合、用語「１つまたはそれより多く」と同じ意味および理解を有する。
本明細書で使用される場合、「ＶＭＡＴ２」とは、モノアミン、特に、神経伝達物質（例えば、ドパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、およびヒスタミン）を細胞の細胞質からシナプス小胞へと輸送するように作用する内在性膜タンパク質である、ヒト小胞モノアミントランスポーターアイソフォーム２をいう。
本明細書で使用される場合、「ＶＭＡＴ２インヒビター」、「ＶＭＡＴ２を阻害する」、または「ＶＭＡＴ２の阻害」とは、本明細書で開示される化合物がＶＭＡＴ２の機能を変える能力に言及する。ＶＭＡＴ２インヒビターは、該インヒビターとＶＭＡＴ２との間に可逆的もしくは不可逆的な共有結合を形成することによって、または非共有結合した複合体の形成を通じて、ＶＭＡＴ２の活性を遮断または低減し得る。このような阻害は、特定の細胞タイプにおいてのみ明らかであり得るか、または特定の生物学的事象に随伴し得る。用語「ＶＭＡＴ２インヒビター」、「ＶＭＡＴ２を阻害する」または「ＶＭＡＴ２の阻害」はまた、ＶＭＡＴ２と天然の基質との間で複合体が形成される確率を減少させることによって、ＶＭＡＴ２の機能を変えることに言及する。本明細書中の実施例２は、ＶＭＡＴ２結合親和性（Ｋｉ）を決定するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、ＶＭＡＴ２に対して約１０００ｎＭ未満のＫｉを有する。いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、ＶＭＡＴ２に対して約１００ｎＭ未満のＫｉを有する。いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、ＶＭＡＴ２に対して約２０ｎＭ未満のＫｉを有する。いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、ＶＭＡＴ２に対して約１０ｎＭ未満のＫｉを有する。いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、ＶＭＡＴ２に対して
約１ｎＭ〜約１０００ｎＭ、約１ｎＭ〜約１００ｎＭ、または約１ｎＭ〜約１０ｎＭのＫｉを有する。
いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、他のモノアミンレセプターよりもＶＭＡＴ２活性を優先的に阻害する化合物である。いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、ＶＭＡＴ１よりもＶＭＡＴ２活性を優先的に阻害する化合物である。いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、ＶＭＡＴ１よりもＶＭＡＴ２に関して約１０倍高く選択的である化合物である。いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、結合親和性（Ｋｉ）を測定することによって計算されるように、ＶＭＡＴ１よりもＶＭＡＴ２に関して約３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、または約２０倍高く選択性である化合物である（例えば、実施例２を参照のこと）。
本明細書で記載される組成物および方法を必要とする被験体は、医療および精神医学分野における当業者が神経学的および／または精神的な疾患および障害を有すると診断した被験体を含む。処置されるべき被験体（または患者）は、哺乳動物（ヒトまたは非ヒト霊長類が挙げられる）であり得る。哺乳動物は、家畜化された動物（例えば、ネコまたはイヌ）であり得る。
医療分野の当業者によって理解されるように、用語「処置する」および「処置」とは、被験体（すなわち、患者）の疾患、障害、または状態の医療的管理をいう（例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙを参照のこと）。用語「処置」および「処置する」（“treating”）は、防止的（すなわち、予防的）または治療的（すなわち、治癒力のある、および／または緩和する）処置の両方を包含する。従って、用語「処置」および「処置する」（“treating”）は、上記状態を、特に、明白な形態で既に発生させている患者の治療的処置を含む。治療的処置は、その特定の適応症の症状を和らげるために対症的処置であってもよく、適応症の状態を逆転させるもしくは部分的に逆転させるか、または疾患の進行を停止させるもしくは減速するために原因処置であってもよい。従って、本明細書で記載される組成物および方法は、例えば、ある期間にわたって、および長期治療の間、治療的処置として使用され得る。さらに、用語「処置」および「処置する」（“treating”）は、予防的処置、すなわち、本明細書中上記で言及された状態を発生させるリスクがある患者の処置（従ってそのリスクを低減する）を含む。
治療的および／または予防的な利益は、例えば、改善された臨床上の転帰、治療的処置および予防的または防止的手段（ここで、目的は、望ましくない生理学的な変化もしくは障害を防止するか、減速するか、もしくは遅延させる（小さくする）こと、またはこのような障害の拡大もしくは重篤度を防止するか、減速するか、もしくは遅延させる（小さくする）ことである）の両方を含む。本明細書中の組成物の予防的投与は、ドパミンレセプター遮断薬（例えば、神経弛緩薬）での最初の処置の際に始まり得る。本明細書で考察されるように、被験体を処置することに由来する有益なまたは所望の臨床結果としては、処置されるべき疾患、状態、もしくは障害に起因するまたはこれらと関連する症状の減少、低減、または緩和；症状の発生の減少；クオリティー・オブ・ライフの改善；より長い無病状態（すなわち、疾患の診断が下されるときの根拠となる症状を被験体が、呈する可能性または傾向を減少させる）；疾患の程度の縮小；疾患の安定化した（すなわち、増悪していない）状態；疾患の進行を遅延するまたは減速すること；疾患の状態の改善または緩和；ならびに検出可能であろうと検出不能であろうと、寛解（部分的であろうと完全であろうと）；ならびに／あるいは全生存が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」はまた、被験体が処置を受けていなかった場合に予測される生存と比較したときに、生存を延長することを意味し得る。処置を必要とする被験体としては、上記状態もしくは障害を既に有する被験体、および上記疾患、状態、もしくは障害を有する傾向のあるもしくはそれを発生させるリスクのある被験体、および上記疾患、状態、もしくは障害が防止される（すなわち、上記疾患、障害、もしくは状態の発生する可能性を減少させる）べきである被験体が挙げられる。本明細書で記載されるＶＭＡＴ２インヒビターのうちのいずれか１つの治療上有効な量は、統計的に有意なまたは臨床上有意な治療的および／または予防的利益を、処置される被験体に提供するＶＭＡＴ２インヒビターの量である。
本明細書で使用される場合、「統合失調症スペクトラム障害」とは、統合失調症、統合失調感情障害、妄想性障害、および緊張病から選択される神経精神障害に言及する。
統合失調症は、思考、知覚、感情、および行動における大きな障害によって特徴づけられる精神的障害（ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）である。統合失調症と診断されるためには、ＤＳＭ−５によれば、人物は、１ヶ月間の大部分にわたって精神病性エピソードおよび２つのさらなる症状の両方を示さなければならず、それらの症状は、少なくとも６ヶ月間にわたって社会上のまたは職業上の機能に重大な影響を有しなければならない。「２つのさらなる症状」は、妄想、幻覚、解体した会話、あるいは陰性症状または重篤に解体した行動もしくは緊張性行動であり得る。妄想もしくは幻覚があれば、または重篤であれば、１つのみの症状でも診断には十分であり得る。
統合失調感情障害は、異常な思考プロセスおよび気分調節障害（ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｅｍｏｔｉｏｎ）によって特徴づけられる。この障害を有する人物は、統合失調症および気分障害の両方の特徴（双極性障害または鬱病のいずれか）を有するが、いずれについても診断基準を厳密には満たさない。双極性サブタイプは、躁病、軽躁病、または混合エピソードの症状によって区別される；鬱病サブタイプは、鬱症状のみによって区別される。統合失調感情障害の共通症状としては、幻覚、誇大妄想（paranoid delusion）、ならびに解体した会話および思考が挙げられる。ＤＳＭ−５は、精神病性の状態が、気分症状なしに（人物はこの時間中に軽度に抑うつ状態にあってもよいが）少なくとも連続して２週間持続しなければならないということをさらに要求することによって、統合失調感情障害を、精神病性の鬱病または精神病性の双極性障害から区別する。２つの精神病エピソード（ＤＳＭ−ＩＶにおける１つのエピソードから増大）は、上記人物がこの診断に適格であるために経験されていなければならない。
妄想性障害は、個体が妄想を呈するが、幻覚、思考障害、気分障害、または顕著な感情鈍麻（significant flattening of affect）は付随しない精神的状態である。妄想性障害には７つのサブタイプが存在する：恋愛妄想型（色情狂）；誇大型；嫉妬型；被害型；身体型；混合型；および特定不能型。
本明細書で使用される場合、「不安障害」とは、過剰な不安感および不安感の持続（ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ ａｎｄ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｓｅｎｓｅ ｏｆ ａｐｐｒｅｈｅｎｓｉｏｎ）によって特徴づけられる慢性的状態に言及し、発汗、動悸、およびストレスを感じる、のような身体的症状を含み得る。不安障害は、全般性不安障害、パニック障害、限局性恐怖症、広場恐怖症、社会不安障害および分離不安障害を含む。
本明細書で使用される場合、「気分障害」とは、重大な気分の変化を説明する病気のカテゴリーをいう。気分障害の下にある病気としては、以下が挙げられる：大鬱病性障害、双極性障害（躁病−多幸感、多動性、過剰に高慢な自我（over inflated ego）、非現実的楽観主義）、持続性鬱病性障害（長く持続する軽度の鬱病）、気分循環症（双極性障害の軽症型）、およびＳＡＤ（季節性情動障害）。
本明細書で使用される場合、「単剤療法」とは、単一の活性なまたは治療的な化合物を、それを必要とする被験体に投与することを意味する。いくつかの実施形態において、単剤療法は、治療上有効な量の本明細書で記載される化合物の投与を包含する。単剤療法は、併用療法と対比され得る（併用療法では、複数の活性化合物の組み合わせが投与され、例えば、該組み合わせの各構成要素は、治療上有効な量で存在する）。
本明細書で使用される場合、「維持療法」とは、患者が、例えば、寛解の状態に留まって、患者の健康状態を無病状態または疾患が制限された状態に維持することを可能にするために、該患者に与えられる処置を意味する。維持薬物療法は、代表的には、長期にわたって受ける。
本明細書で使用される場合、「補助療法」とは、主な処置とともに使用される処置を意味し、その目的は、主な処置を補助することである。補助療法は、併用して施される療法である。例えば、強迫性障害が処置されている場合、主な療法は、例えば、抗鬱剤であり得、本明細書で記載される化合物の共投与が、補助療法と見做される。
本明細書で使用される場合、「共投与する」および「共投与」ならびにこれらの変形は、少なくとも２つの薬物を、引き続いて、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、または結果として時間的に互いに対して近い（例えば、同日内に、または１週間もしくは３０日の期間内に、またはその少なくとも２つの薬物の各々が血漿中に同時に検出され得るように十分に近い）かのいずれかで患者に投与することを意味する。共投与される場合、２つまたはこれより多くの活性薬剤は、同じ組成物の一部として共投与され得るか、または別個の製剤として投与され得る。これはまた、「同時（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）」投与またはその変形として本明細書で言及され得る。
本明細書で使用される場合、「投与を調節する（ａｄｊｕｓｔｉｎｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「投与を変更する（ａｌｔｅｒｉｎｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「投薬を調節する（ａｄｊｕｓｔｉｎｇ ｄｏｓｉｎｇ）」、または「投薬を変更する（ａｌｔｅｒｉｎｇ ｄｏｓｉｎｇ）とは、全て等しく、物質の用量を徐々に減らす、低減するもしくは増大させる、患者への物質の投与を中止する、または異なる活性薬剤を上記物質の代わりに使用する、を意味する。
本明細書で使用される場合、「患者に投与する」とは、組成物または剤形を、当該分野で認識されている導入手段を介して患者に導入するプロセスを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「障害」は、用語「疾患」、「症候群」および「状態」（医学的状態にあるとおり）と、全て、ヒトもしくは動物の、またはその正常な機能を損なっているパーツのうちの１つの異常な状態を反映し、徴候および症状を区別することによって代表的には明らかにされるという点において、上記用語と概して同義語であり、交換可能に使用される。
本明細書で使用される場合、「用量」は、患者によって一度に摂取される活性薬剤の測定された量を意味する。上記活性薬剤（すなわち、ＶＭＡＴ２インヒビター）が遊離塩基でも遊離酸でもないある特定の実施形態において、上記量は、上記遊離塩基または上記遊離酸の相当する量に対するモル当量である。例えば、しばしば、薬物は、薬学的に受容可能な塩形態（例えば、バルベナジンジトシル酸塩）においてパッケージされ、強度に関する投与量は、相当する遊離塩基であるバルベナジンのモル当量の質量を意味する。例として、７３ｍｇのバルベナジントシル酸塩は、４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基のモル当量である。いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約５ｍｇ〜約１６０ｍｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約５ｍｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約２０ｍｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約４０ｍｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約６０ｍｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約８０ｍｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約１００ｍｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約１２０ｍｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約１４０ｍｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約１６０ｍｇの１日用量で投与される。
本明細書で使用される場合、「投薬レジメン」とは、患者が最初に摂取する活性薬剤の用量および上記活性薬剤の任意のその後の用量が上記患者によって摂取される間隔（時間または徴候的）（例えば、１日１回、約２０〜約１６０ｍｇ、例えば、１日１回、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１６０ｍｇ）を意味する。上記活性薬剤のさらなる用量は、最初に摂取される用量とは異なり得る。
本明細書で使用される場合、薬剤、化合物、薬物、組成物または組み合わせの「有効量」および「治療上有効な量」とは、被験体または患者（例えば、ヒト被験体または患者）に投与した際にいくらかの所望の治療効果を生じるために非毒性かつ有効である量である。被験体にとっての正確な治療上有効な量は、例えば、被験体のサイズおよび健康状態、上記状態の性質および程度、投与のために選択される治療剤または治療剤の組み合わせ、ならびに当業者に公知の他の変数に依存し得る。所定の状況に関する有効量は、慣用的な実験によって決定され、かつ臨床医の判断の範囲内である。
本明細書で使用される場合、「知らせる」とは、公開された資料に言及することもしくは提供すること、例えば、活性薬剤を公開された資料とともにユーザーに提供すること；あるいは例えば、セミナー、会議、もしくは他の教育的な発表での提示によって、医薬品販売員と医療従事者との間での会話によって、または医療従事者と患者との間の会話によって、情報を口頭で提示すること；あるいは理解する目的で意図した情報をユーザーに示すことを意味する。
本明細書で使用される場合、「表示する（ｌａｂｅｌｉｎｇ）」とは、薬学的製品もしくは剤形の表面にあるかまたはこのような薬学的製品もしくは剤形に付随する、全てのラベルまたは書面による、印刷物による、図式による、電子的な、言語的な、もしくは論証による伝達という他の手段を意味する。
本明細書で使用される場合、「医療従事者」とは、活性薬剤（その剤形を含む）に関する情報（安全性、有効性、投薬、投与、または薬物動態に関する情報を含む）を必要とし得るかまたは利用し得るヘルスケア分野で働く人物を意味する。医療従事者の例としては、医師、薬剤師、医師助手（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ ａｓｓｉｓｔａｎｔ）、看護師、協力者（ａｉｄｅ）、世話人（家族の人または後見人を含み得る）、救急医療従事者、および獣医師が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「患者」または「個体」または「被験体」とは、治療が望まれる、ヒトを含む哺乳動物を意味し、一般には、上記治療のレシピエントを意味する。
本明細書で使用される場合、「患者向け添付文書（ｐａｔｉｅｎｔ ｐａｃｋａｇｅ ｉｎｓｅｒｔ）」とは、ＦＤＡ承認の表示の一部である、薬学的製品をどのように安全に使用するかに関する患者向けの情報を意味する。上記文書は、上記製品が分配される場合に、患者に配布され得る、一般向けの言葉で上記製品についての消費者向けの情報を提供する薬学的製品についての専門家向けの表示の延長である。例えば、上記文書は、利益、リスク、どのようにしてリスク、投薬量、または投与を認識するか、を記載し得る。
本明細書で使用される場合、「医薬品ガイド（Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｇｕｉｄｅ）」とは、２１ ＣＦＲ ２０８に示される仕様書およびどのように安全に薬学的製品を使用するかに関する患者向け情報を含む他の適用可能な規則に準拠する、薬学的製品に関するＦＤＡ承認の患者向け表示を意味する。医薬品ガイドは、科学的に正確であり、２１ ＣＦＲ ２０１．５７の下で薬学的製品に関する承認された専門家向けの表示に基づきかつこれに矛盾しないが、その言葉は、その相当する承認された表示の節に同一である必要はない。医薬品ガイドは、代表的には、特別なリスク管理情報とともに薬学的製品に関して入手可能である。
本明細書で使用される場合、「製品」または「薬学的製品」とは、活性薬剤の剤形に加えて、公開された資料、および必要に応じてパッケージングを意味する。
本明細書で使用される場合、「添付文書（ｐｒｏｄｕｃｔ ｉｎｓｅｒｔ）」とは、薬学的製品に関する専門家向けの表示（処方情報）、上記薬学的製品に関する患者向け添付文書、または上記薬学的製品に関する医薬品ガイドを意味する。
本明細書で使用される場合、「専門家向けの表示（ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｌａｂｅｌｉｎｇ）」または「処方情報（ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）」とは、薬物の安全且つ有効な使用のために必要な必須の科学情報の概要（例えば、適応症および使用法；投与量および投与；摂取すべき対象（ｗｈｏ ｓｈｏｕｌｄ ｔａｋｅ ｉｔ）；有害事象（副作用）；特別な集団（妊婦、小児、高齢者など）における使用の説明書；患者に関する安全性情報などのような）を含む、薬学的製品の市場売買を規制する規制当局（例えば、ＦＤＡまたはＥＭＥＡ）によって承認された薬学的製品の公式の説明書を意味する。
本明細書で使用される場合、「公開された資料（ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｍａｔｅｒｉａｌ）」とは、情報を提供する媒体（印刷物、音声、視覚的、または電子媒体（例えば、チラシ、広告、添付文書、印刷表示、インターネットウェブサイト、インターネットウェブページ、インターネットポップアップウインドウ、ラジオまたはテレビ放送、コンパクトディスク、ＤＶＤ、録音、または他の記録媒体もしくは電子媒体が挙げられる）を意味する。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１個の二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子を有する、直線状または分枝鎖状の炭化水素鎖ラジカル基であって、単結合によって分子の残りに結合される炭化水素鎖ラジカル基を意味する。代表的な直鎖および分枝鎖状のアルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられる；一方で、代表的な直鎖および分枝鎖状のアルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１ ブチニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキル」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する、直線状または分枝鎖状の炭化水素鎖ラジカルであって、単結合によって分子の残りに結合される炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどを意味する。
本明細書で使用される場合、「低級アルキル」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、飽和もしくは不飽和の、１〜８個の炭素原子（Ｃ１−８）、またはより具体的な実施形態において１〜６個の炭素原子（Ｃ１−６）、またはより具体的な実施形態において１〜４個の炭素原子（Ｃ１−４）を有する、直線状または分枝鎖状の炭化水素鎖ラジカルであって、単結合によって分子の残りに結合される炭化水素鎖ラジカルを意味する。完全飽和の低級アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。不飽和低級アルキルとしては、隣接する炭素原子の間に少なくとも１個の二重結合を含む、上に列挙した飽和低級アルキルのうちのいずれかが挙げられ、例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール」とは、水素、６〜１８個の炭素原子および少なくとも１個の芳香族環を含む炭化水素環系ラジカルを意味する。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であって、縮合環系または架橋環系を含み得る環系であり得る。アリールラジカルとしては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンから得られるアリールラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、別の実施形態ではフェニルである。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」とは、式−Ｒｂｃのラジカルであって、ここでＲｂは、本明細書で定義されるとおりのアルキレン鎖であり、Ｒｃは、本明細書で定義されるとおりの１個またはこれより多くのアリールラジカルであるラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどを意味する。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」とは、３〜１８個の炭素原子からなる安定な３員または１８員の芳香族または非芳香族の環ラジカルを意味する。本明細書で別途具体的に述べられなければ、カルボシクリルラジカルは、縮合環系または架橋環系を含み得る、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよく、部分飽和または完全飽和であってもよい。非芳香族カルボシクリルラジカルとしては、シクロアルキルが挙げられ、その一方で芳香族カルボシクリルラジカルとしては、アリールが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、縮合環系または架橋環系を含み得、３〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残りに結合される安定な非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを意味する。単環式ラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式ラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ−［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「低級シクロアルキル」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、３〜８個の炭素原子、またはより具体的な実施形態において３〜６個の炭素原子（Ｃ３−６）、またはより具体的な実施形態において３〜４個の炭素原子（Ｃ３またはＣ４）を有する非芳香族の単環式炭化水素ラジカルであって、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残りに結合される単環式炭化水素ラジカルを意味する。このようなラジカルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキルアルキル」とは、式−Ｒｂｃのラジカルであって、ここでＲｂは本明細書で定義されるとおりのアルキレン鎖であり、Ｒｃは、本明細書で定義されるとおりの１個もしくはこれより多いシクロアルキルラジカルであるラジカルを意味する。
本明細書で使用される場合、「低級シクロアルキルアルキル」とは、上記で定義されるとおりの低級アルキルであって、ここで水素原子は本明細書で定義されるとおりの低級シクロアルキルラジカルで置き換えられる低級アルキルを意味する。このようなラジカルとしては、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「低級アルコキシ」とは、ラジカル、−Ｏ（低級アルキル）であって、低級アルキルが上記で定義されるとおりであるラジカルを意味する。
本明細書で使用される場合、「シアノ」とは、−ＣＮラジカルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ハロ」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘレロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、上記窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、少なくとも１個の炭素原子を含み、単環式および二環式の環系を含む、５員〜１０員の芳香族複素環を意味する。代表的なヘテロアリールとしては、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる（が、これらに限定されない）。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」とは、式−ＲｂＲｉのラジカルであって、ここでＲｂは、本明細書で定義されるとおりのアルキレン鎖であり、Ｒｉは、本明細書で定義されるとおりのヘテロアリールラジカルであるラジカルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」とは、２〜１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜６個のヘテロ原子からなる、安定な３員〜１８員の芳香族または非芳香族環ラジカルを意味する。本明細書で別途具体的に述べられなければ、ヘテロシクリルラジカルは、縮合環系または架橋環系を含み得る、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得る；上記ヘテロシクリルラジカルにおける窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてもよい；上記窒素原子は、必要に応じて四級化されていてもよい；上記ヘテロシクリルラジカルは、部分飽和であっても、完全飽和であってもよい。芳香族ヘテロシクリルラジカルの例は、ヘテロアリールの定義の中で以下に列挙される（すなわち、ヘテロアリールは、ヘテロシクリルの部分セットである）。非芳香族ヘテロシクリルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾロピリミジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジナニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲｂＲｈのラジカルであって、ここでＲｂは、本明細書で定義されるとおりのアルキレン鎖であり、Ｒｈは、本明細書で定義されるとおりのヘテロシクリルラジカルであるラジカルを意味し、上記ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、上記ヘテロシクリルは、窒素原子においてアルキルラジカルに結合され得る。
立体異性体に関して、本明細書で記載される化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対配置に関して、（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得る他の立体異性形態を生じる複数のキラル（または不斉）中心を有し得る。本明細書で記載される化合物が、オレフィン系二重結合または幾何学的非対称性の他の中心を含む場合に、別段特定されなければ、該化合物が、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）の両方を含むことが意図される。同様に、別段示されなければ、全ての可能な異性体、およびそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態、ならびに全ての互変異性形態もまた、含まれることが意図される。従って、種々の立体異性体およびそれらの混合物が「エナンチオマー」（これは、２つの立体異性体であって、その分子が互いに重ね合わせることのできない鏡像である２つの立体異性体をいう）を含むことが企図される。従って、化合物は、任意の異性形態（ラセミ体、ラセミ混合物を含む）で、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。
よって、本発明が、本明細書で開示される各化合物および一般式の各ジアステレオマー、各エナンチオマーおよびこれらの混合物を包含することは、それらが、各キラル炭素について具体的な立体化学的な指定とともに各々個別に開示される場合とまさに同様に、理解される。個々の異性体の分離（例えば、キラルＨＰＬＣ、ジアステレオマー混合物の再結晶などによる）または個々の異性体の選択的合成（例えば、エナンチオマー選択的合成などによる）は、当業者に周知である種々の方法の適用によって達成される。
さらに、本発明の個々の化合物および化学的な属は、それらの全ての薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物を包含する。
句「薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物（pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates）」または句「薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物（pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate）」が、本明細書で記載される化合物に言及する場合に使用される場合、それが、該化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物および／または水和物、該化合物の薬学的に受容可能な塩、ならびに該化合物の薬学的に受容可能な塩の薬学的に受容可能な溶媒和物および／または水和物を包含することが理解される。句「薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物（pharmaceutically acceptable solvates and hydrates）」または句「薬学的に受容可能な溶媒和物または水和物（pharmaceutically acceptable solvate or hydrate）」が、本明細書で記載される塩に言及する場合に使用される場合、それがこのような塩の薬学的に受容可能な溶媒和物および／または水和物を包含することもまた理解される。
本明細書で記載される化合物は全般的に、遊離酸または遊離塩基として利用され得る。あるいは、化合物は、酸付加塩または塩基付加塩の形態で使用され得る。遊離アミノ基の酸付加塩は、当該分野で周知の方法によって調製され得、有機酸および無機酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。塩基付加塩は、カルボキシレートアニオンと形成される塩を含んだ。そして、塩基付加塩としては、有機カチオンおよび無機カチオン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）、ならびにアンモニウムイオンおよびその置換された誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）から選択されるもの）と形成される塩が挙げられる。従って、「薬学的に受容可能な塩」は、任意および全ての受容可能な塩形態（単塩および二塩の形態を含む）を包含することが意図される。
本明細書で記載される化合物は、完全にアモルファスから完全に結晶性までの範囲に及ぶ固体状態の連続体で存在し得る。さらに、本明細書で記載される化合物のうちのいくつかは、多形として存在し得る。
さらに、上記化合物のうちのいくつかはまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書で記載される化合物および１つまたはそれより多くの薬学的に受容可能な溶媒分子を含む分子複合体を記載するために、本明細書で使用される。溶媒分子が水である場合、分子複合体は、「水和物」と呼ばれる。このような水和物および溶媒和物は、本開示の範囲内に同様に含まれる。
本明細書で使用される場合、「同位体バリアント（ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｖａｒｉａｎｔ）」（または、代わりに、「化合物の同位体（ｉｓｏｔｏｐｅ ｏｆ ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「化合物の同位体（ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｏｆ ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」）は、このような化合物を構成する原子の１つまたはこれより多くにおいて同位体の天然でない割合を含む化合物を意味する。ある特定の実施形態において、化合物の「同位体バリアント」は、１つまたはこれより多く同位体（水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、およびヨウ素−１３１（１３１Ｉ）が挙げられるが、これらに限定されない）の天然でない割合を含む。ある特定の実施形態において、化合物の「同位体バリアント」は、安定な形態にある、すなわち、非放射性である。ある特定の実施形態において、化合物の「同位体バリアント」は、１つまたはこれより多く同位体（水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、および酸素−１８（１８Ｏ）が挙げられるが、これらに限定されない）の天然でない割合を含む。ある特定の実施形態において、化合物の「同位体バリアント」は、不安定な形態にある、すなわち、放射性である。ある特定の実施形態において、化合物の「同位体バリアント」は、１つまたはこれより多く同位体（トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、および酸素−１５（１５Ｏ）が挙げられるが、これらに限定されない）の天然でない割合を含む。本明細書で提供されるとおりの化合物において、当業者の判断に従って実現可能である場合には、任意の水素は、例として、２Ｈであり得るか、または任意の炭素は、例として、１３Ｃであり得るか、または任意の窒素は、例として、１５Ｎであり得、任意の酸素は、例として、１８Ｏであり得ることは、理解される。ある特定の実施形態において、化合物の「同位体バリアント」は、重水素の天然でない割合を含む。
本明細書で提供される化合物に関して、特定の原子位置が、重水素または「Ｄ」または「ｄ」を有すると指定される場合、その位置における重水素の存在量が、重水素の天然の存在量（これは約０．０１５％である）より実質的に大きいことは、理解される。重水素を有すると指定される位置は、代表的には、ある特定の実施形態において、各指定された重水素位置において少なくとも１０００（１５％ 重水素組み込み）、少なくとも２０００（３０％ 重水素組み込み）、少なくとも３０００（４５％ 重水素組み込み）、少なくとも３５００（５２．５％ 重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％ 重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％ 重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％ 重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％ 重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％ 重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％ 重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％ 重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％ 重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％ 重水素組み込み）の最低同位体濃縮係数を有する。本明細書で提供される化合物の同位体富化は、当業者に公知の従来の分析方法（質量分析法、核磁気共鳴分光法、および結晶学が挙げられる）を使用して決定され得る。
本開示は、本発明の化合物、その中間体、塩、および結晶形態の中に存在する原子の全ての同位体を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。本発明の一局面は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子で置き換えられた、本発明の化合物、その中間体、塩、および結晶形態の中の１つまたはそれより多くの原子のあらゆる組み合わせを含む。１つのこのような例は、一つの本発明の化合物、その中間体、塩、および結晶形態において見出される最も天然で豊富な同位体である原子（例えば、１Ｈまたは１２Ｃ）の、最も天然で豊富な同位体でない異なる原子（例えば、２Ｈもしくは３Ｈ（１Ｈを置き換える）または１１Ｃ、１３Ｃ、もしくは１４Ｃ（１２Ｃを置き換える））での置き換えである。よって、本発明の一局面は、重水素で置き換えられている、本発明の化合物、その中間体、塩、および結晶形態の中の１つまたはそれより多くの水素原子のあらゆる組み合わせを含む。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるＶＭＡＴ２インヒビターは、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の、水素原子（１Ｈ）が重水素原子（２Ｈ）で置き換えられている場合を含む。
本発明の別の局面は、本発明の化合物、その中間体、塩、および結晶形態のうちの１つまたはそれより多くを含む、組成物（例えば、合成、予備製剤化（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）などの間に調製されるもの）および薬学的組成物（例えば、本明細書で記載される障害のうちの１つまたはそれより多くを処置するための哺乳動物における使用を意図して調製されるもの）であって、ここで、組成物中の同位体の天然に存在する分布に摂動が与えられるものを包含する。本発明の別の局面は、本明細書で記載されるとおりの化合物を含む組成物および薬学的組成物であって、ここで、化合物は、１つまたはそれより多くの位置において、最も天然に豊富な同位体以外の同位体が富化されているものを包含する。このような同位体の摂動または富化を測定するための方法（例えば、質量分析法）が容易に利用可能であり、放射性同位体である同位体に関しては、さらなる方法（例えば、ＨＰＬＣまたはＧＣと接続して使用される放射線検出器）が利用可能である。
本発明のある特定の同位体標識化合物は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。いくつかの実施形態において、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体は、これらの研究において有用である。さらに、より重い同位体（例えば、重水素（すなわち、２Ｈ））での置換は、より大きな代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の延長または投与量要件の低減）を与えることが可能であり、したがって、状況によっては好ましいこともある。本発明の同位体標識化合物は一般に、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに使用することによって、実施例で開示される手順に類似の手順に従うことによって調製され得る。有用である他の合成法は、以下で考察される。さらに、本発明の化合物において表される原子の全てが、このような原子の最も一般に存在する同位体またはより希少な放射性同位体または非放射性である同位体のいずれかであり得ることは、理解されるべきである。
放射性同位体を有機化合物へと組み込むための合成法は、本発明の化合物に適用可能であり、当該分野で周知である。例えば、活性レベルのトリチウムを標的分子に組み込むこれらの合成法は、以下のとおりである。
Ａ．トリチウムガスでの接触還元： この手順は通常、高い比放射能生成物を生じ、ハロゲン化もしくは不飽和前駆体を必要とする。
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］での還元： この手順は、かなり安価であり、還元可能な官能基（例えば、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなど）を含む前駆体を必要とする。
Ｃ．水素化アルミニウムリチウム［３Ｈ］での還元： この手順は、ほぼ理論上の比放射能の生成物を提供する。これもまた、還元可能な官能基（例えば、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなど）を含む前駆体を必要とする。
Ｄ．トリチウムガス曝露標識： この手順は、適切な触媒の存在下で、交換可能なプロトンを含む前駆体をトリチウムガスへと曝露する工程を包含する。
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を使用するＮ−メチル化： この手順は通常、適切な前駆体を高い比放射能のヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによって、Ｏ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために使用される。この方法は概して、より高い比放射能（例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を可能にする。
１２５Ｉの活性レベルを標的分子に組み込むための合成法としては、以下が挙げられる。
Ａ．ザンドマイヤー反応および類似の反応： この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをジアゾニウム塩（例えば、ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩）に変換し、その後、Ｎａ１２５Ｉを使用して１２５Ｉ標識化合物へと変換する。代表的手順は、Ｚｈｕ， Ｇ−Ｄ．および共同研究者によってＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２００２， ６７， ９４３−９４８において報告された。
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化： この手順は、Ｃｏｌｌｉｅｒ， Ｔ． Ｌ．および共同研究者によってＪ． Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．， １９９９， ４２， Ｓ２６４−Ｓ２６６で報告されたように、フェノールのオルト位に１２５Ｉを組み込むことを可能にする。
Ｃ．アリールおよびヘテロアリールブロミドを１２５Ｉと交換する： この方法は一般に、２工程プロセスである。第１の工程は、アリールまたはヘテロアリールブロミドを、例えば、トリアルキルスズハライドもしくはヘキサアルキルジスズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下で、Ｐｄ触媒反応［すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を使用してまたはアリールもしくはヘテロアリールリチウムを経て、対応するトリアルキルスズ中間体に変換することである。代表的手順は、Ｌｅ Ｂａｓ， Ｍ．−Ｄ．および共同研究者によって、Ｊ． Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ． ２００１， ４４， Ｓ２８０−Ｓ２８２において報告された。
本明細書で記載される化合物は全般的に、遊離酸または遊離塩基として利用され得る。あるいは、化合物は、酸付加塩または塩基付加塩の形態で使用され得る。遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法によって調製され得、有機酸および無機酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。塩基付加塩は、カルボキシレートアニオンと形成される塩を含んだ。そして、塩基付加塩としては、有機カチオンおよび無機カチオン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）、ならびにアンモニウムイオンおよびその置換された誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）から選択されるもの）と形成される塩が挙げられる。従って、「薬学的に受容可能な塩」は、任意および全ての受容可能な塩形態を包含することが意図される。
本明細書で記載される化合物は、完全にアモルファスから完全に結晶性までの範囲に及ぶ固体状態の連続体で存在し得る。さらに、上記化合物の結晶形態のうちのいくつかは、多形として存在し得る。
さらに、上記化合物のうちのいくつかはまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書で記載される化合物および１つまたはそれより多くの薬学的に受容可能な溶媒分子を含む分子複合体を記載するために、本明細書で使用される。溶媒分子が水である場合、分子複合体は、「水和物」と呼ばれる。このような水和物および溶媒和物は、本開示の範囲内に同様に含まれる。
当業者が認識するように、本明細書で記載される化合物のうちのいずれかは、同位体を組み込み得る。よって、１つまたはそれより多くの原子が、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、本明細書で記載される化合物に同一の同位体標識した化合物の使用がまた、企図される。これら化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。ある特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃ）が組み込まれたものもまた、薬物または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化水素（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のため特に好ましい。より重い同位体（例えば、重水素（２ＨまたはＤ））での置換は、より大きな代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の延長または用量要件の低減を提供し得、したがって、状況によっては好ましいこともある。同位体標識化合物は一般に、当該分野で慣用的に実施される手順を行うことによって調製され得る。
ＶＭＡＴ２インヒビターでの処置のための被験体を選択するための方法であって、上記方法は、
上記被験体がＣＯＭＴハプロ不全を有するか否かを決定する工程；および
上記被験体がＣＯＭＴハプロ不全を有することを決定された場合に、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程、
を包含する方法が提供される。
ＶＭＡＴ２インヒビターでの処置のための被験体を選択するための方法であって、上記方法は、
上記被験体がＣＯＭＴハプロ不全を有するか否かを決定する工程；および
上記被験体がＣＯＭＴハプロ不全を有することを決定された場合に、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程
を包含し、ここで上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジンでもレセルピンでもない方法がまた、提供される。
ＶＭＡＴ２インヒビターでの処置のための被験体を選択するための方法であって、上記方法は、
上記被験体が２２ｑ１１．２欠失症候群を有するか否かを決定する工程；および
上記被験体が２２ｑ１１．２欠失症候群を有することが決定された場合に、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程、
を包含する方法がまた、提供される。
ＶＭＡＴ２インヒビターでの処置のための被験体を選択するための方法であって、上記方法は、
上記被験体が２２ｑ１１．２欠失症候群を有するか否かを決定する工程；および
上記被験体が２２ｑ１１．２欠失症候群を有することが決定された場合に、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程、
を包含し、ここで上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジンでもレセルピンでもない方法がまた、提供される。
精神障害の処置を必要とする被験体において精神障害を処置する方法であって、上記方法は、
治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程、
を包含し、ここで上記被験体は、上記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して、上記精神障害を発生させる素因がある方法がまた、提供される。
精神障害の処置を必要とする被験体において精神障害を処置する方法であって、上記方法は、
治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程、
を包含し、ここで上記被験体は、上記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して、上記精神障害を発生させる素因があり、ここで上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジンでもレセルピンでもない方法がまた、提供される。
精神障害の処置を必要とする被験体において精神障害を処置する方法であって、上記方法は、
治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程、
を包含し、ここで上記被験体は、上記被験体が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して、上記精神障害を発生させる素因がある方法がまた、提供される。
精神障害の処置を必要とする被験体において精神障害を処置する方法であって、上記方法は、
治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程、
を包含し、ここで上記被験体は、上記被験体が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して、上記精神障害を発生させる素因があり、ここで上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジンでもレセルピンでもない方法がまた、提供される。
精神障害の処置を必要とする被験体において精神障害を処置する方法であって、上記方法は、
上記被験体がＣＯＭＴハプロ不全を有するか否かを決定する工程；および
上記被験体がＣＯＭＴハプロ不全を有することを決定された場合に、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程、
を包含する方法がまた、本明細書で提供される。
精神障害の処置を必要とする被験体において精神障害を処置する方法であって、上記方法は、
上記被験体がＣＯＭＴハプロ不全を有するか否かを決定する工程；および
上記被験体がＣＯＭＴハプロ不全を有することを決定された場合に、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程、
を包含し、ここで上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジンでもレセルピンでもない方法がまた、本明細書で提供される。
精神障害の処置を必要とする被験体において精神障害を処置する方法であって、上記方法は、
上記被験体が２２ｑ１１．２欠失症候群を有するか否かを決定する工程；および
上記被験体が２２ｑ１１．２欠失症候群を有することが決定された場合に、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程、
を包含する方法がまた、本明細書で提供される。
精神障害の処置を必要とする被験体において精神障害を処置する方法であって、上記方法は、
上記被験体が２２ｑ１１．２欠失症候群を有するか否かを決定する工程；および
上記被験体が２２ｑ１１．２欠失症候群を有することが決定された場合に、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程、
を包含し、ここで上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジンでもレセルピンでもない方法がまた、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態において、上記被験体は、非欠失アレル上にＣＯＭＴ１０８ｍｅｔ改変体を有する。
いくつかの実施形態において、上記被験体が２２ｑ１１．２欠失症候群を有するか否かを決定する工程は、上記被験体に由来するサンプル中で、２２ｑ１１．２において欠失の存在または非存在を検出するために遺伝子検査を行う工程を包含する。いくつかの実施形態において、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）は、上記欠失を同定するために使用される。いくつかの実施形態において、マイクロアレイ分析（例えば、染色体マイクロアレイ分析）は、上記欠失を同定するために使用される。いくつかの実施形態において、マルチライゲーション依存性プローブ増幅（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｌｉｇａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｂｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、上記欠失を同定するために使用される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、上記ＶＭＡＴ２インヒビターの最初の投与前に、上記遺伝子検査の結果を得る工程をさらに包含する。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態において、上記被験体は、ＣＯＭＴハプロ不全を有すると予め同定されたことがある。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態において、上記被験体は、２２ｑ１１．２欠失症候群を有すると予め同定されたことがある。
いくつかの実施形態において、上記精神障害は、統合失調症スペクトラム障害、注意欠陥多動障害、不安障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、気分障害、神経性食欲不振、ナルコレプシー、ヘロイン嗜癖、または早期発症性アルコール依存症である。いくつかの実施形態において、上記精神障害は、統合失調症スペクトラム障害である。いくつかの実施形態において、上記精神障害は、気分障害（例えば、双極性障害）である。いくつかの実施形態において、上記精神障害は、自閉症スペクトラム障害である。
いくつかの実施形態において、上記患者は、心血管系の先天的欠陥を有する。いくつかの実施形態において、上記患者は、低カルシウム血症および／または副甲状腺機能低下症を有する。いくつかの実施形態において、上記患者は、甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症を有する。いくつかの実施形態において、上記患者は、肥満である。いくつかの実施形態において、上記患者は、反復発作（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｓｅｉｚｕｒｅ）を有する。
本明細書で記載される各々のおよびあらゆる方法、組成物、または使用は、必要に応じて、限定「ここで上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジンでもレセルピンでもない」を含む。
いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジンまたはレセルピンである。
いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、式（Ｉ）：
Figure 2021528386
 の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物および／または同位体バリアントから選択され、ここで：
Ｒ５０は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）ｍまたは−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−ＮＨ２であり、
ＲａおよびＲｂは、各存在において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍｅ、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、フェニル、−ＯＨ、４−ヒドロキシ−フェニル、イミダゾリル、またはインドリルであり；
ｍは、１〜６であり；そして
ｎは、１〜６である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＶＭＡＴ２インヒビターは、表１に示される構造のうちのいずれか１つの化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または水和物および／または同位体バリアントである。
Figure 2021528386
Figure 2021528386
Figure 2021528386
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＶＭＡＴ２インヒビターは、
Figure 2021528386
 である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＶＭＡＴ２インヒビターは、
Figure 2021528386
 である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＶＭＡＴ２インヒビターは、
Figure 2021528386
 である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の薬学的に受容可能な塩は、ジトシル酸塩（ditosylate salt）である。いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、以下の構造：
Figure 2021528386
 のジトシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の同位体バリアントは、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の水素が、重水素によって置き換えられている、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の同位体バリアントは、式（Ｉａ）：
Figure 2021528386
 の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、ここで：
各Ｒｘは、水素（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）から独立して選択され；
各Ｒｘａは、水素（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）から独立して選択され；
Ｒ５０は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）ｍまたは−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−ＮＨ２であり、
ＲａおよびＲｂは、各存在において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍｅ、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、フェニル、−ＯＨ、４−ヒドロキシ−フェニル、イミダゾリル、またはインドリルであり；
ｍは、１〜６であり；そして
ｎは、１〜６である。
式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物のいくつかの実施形態において、各Ｒｘは、重水素である。
式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物のいくつかの実施形態において、各Ｒｘａは、重水素である。
式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物のいくつかの実施形態において、各Ｒｘは、重水素であり；各Ｒｘａは、重水素である。
いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、式（ＩＩ）：
Figure 2021528386
 の化合物ならびにその薬学的に受容可能な水和物、溶媒和物、および塩、および／または同位体バリアントから選択され、ここで：
Ｒ１は、
ａ）水素；
ｂ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）２；
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）アルキル；
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルであって、ここでヘテロシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル；
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリルであって、ここでカルボシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリル；
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキル；
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリルであって、ここでカルボシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリル；
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル；または
ｉ）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換されるアルキル；
であり、そしてここで
各Ｒ３は、独立して、水素またはアルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＲ３１）Ｎ（Ｒ３２）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ３１（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯＲ３０（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ３０（ここでｐは０〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ３０）２（ここでｔは１〜２である）、もしくは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３０）２であるか、または１個の原子が２個のＲ１０基を有する場合、このような２個のＲ１０基は、一緒になって、オキソを形成し得；
各Ｒ２０は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、または１個の原子が２個のＲ２０基を有する場合、このような２個のＲ２０基は、一緒になって、シクロアルキルを形成し得、ここで上記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基の各々は、Ｒ１０および／もしくはＲ２２で必要に応じて置換され；
各Ｒ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり、ここで上記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基の各々は、Ｒ１０で必要に応じて置換され；そして
各Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２は、独立して、水素またはアルキルである。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）のＶＭＡＴ２インヒビターは、
Figure 2021528386
 である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）のＶＭＡＴ２インヒビターは、表２に示される構造のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒物、もしくは水和物および／もしくは同位体バリアントである。
Figure 2021528386
Figure 2021528386
Figure 2021528386
Figure 2021528386
Figure 2021528386
Figure 2021528386
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Figure 2021528386
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Figure 2021528386
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Figure 2021528386
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Figure 2021528386
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Figure 2021528386
Figure 2021528386
Figure 2021528386
Figure 2021528386
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の同位体バリアントは、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の水素が重水素によって置き換えられている式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の同位体バリアントは、式（ＩＩａ）：
Figure 2021528386
 の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、ここで：
各Ｒｙは、水素（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）から独立して選択され；
各Ｒｙａは、水素（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）から独立して選択され；
Ｒ１は、
ａ）水素；
ｂ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）２；
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）アルキル；
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルであって、ここでヘテロシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル；
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリルであって、ここでカルボシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリル；
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキル；
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリルであって、ここでカルボシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリル；
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル；または
ｉ）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換されるアルキル；
であり、そしてここで
各Ｒ３は、独立して、水素またはアルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＲ３１）Ｎ（Ｒ３２）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ３１（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯＲ３０（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ３０（ここでｐは０〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ３０）２（ここでｔは１〜２である）、もしくは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３０）２であるか、または１個の原子が２個のＲ１０基を有する場合、このような２個のＲ１０基は、一緒になって、オキソを形成し得；
各Ｒ２０は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、または１個の原子が２個のＲ２０基を有する場合、このような２個のＲ２０基は、一緒になって、シクロアルキルを形成し得、ここで上記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基の各々は、Ｒ１０および／もしくはＲ２２で必要に応じて置換され；
各Ｒ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり、ここで上記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基の各々は、Ｒ１０で必要に応じて置換され；そして
各Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２は、独立して、水素またはアルキルである。
式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物のいくつかの実施形態において、各Ｒｙは、重水素である。
式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物のいくつかの実施形態において、各Ｒｙａは、重水素である。
式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物のいくつかの実施形態において、各Ｒｙは、重水素であり；各Ｒｙａは、重水素である。
いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、式（ＩＩＩ）：
Figure 2021528386
 の化合物ならびにその薬学的に受容可能な水和物、溶媒和物、および塩、および／または同位体バリアントから選択され、ここで：
Ｒ１００およびＲ２００は、独立して、低級アルキル、低級シクロアルキル、または低級シクロアルキルアルキルであり、ここで各低級アルキル、低級シクロアルキル、および低級シクロアルキルアルキルは、独立して、置換されていないか、または１個もしくはこれより多くのハロ、シアノ、もしくは低級アルコキシで置換され；
Ｒ３００は、低級アルキルであり；
Ｒ４００は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルアルキルである。
いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、式（ＩＶ）：
Figure 2021528386
 の化合物ならびにその薬学的に受容可能な水和物、溶媒和物、および塩、および／または同位体バリアントから選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）のＶＭＡＴ２インヒビターは、表３に示される構造のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、および／もしくは同位体バリアントである。
Figure 2021528386
Figure 2021528386
Figure 2021528386
Figure 2021528386
Figure 2021528386
Figure 2021528386
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の同位体バリアントは、１個、２個。３個、４個、５個、または６個の水素が重水素によって置き換えられている、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、
Figure 2021528386
 である。
いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、
Figure 2021528386
Figure 2021528386
 である。
いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である。バルベナジンはまた、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸 （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルとも呼ばれる。バルベナジンは、米国特許第８，０３９，６２７号および同第８，３５７，６９７号、ならびに米国特許出願第１５／３８８，９６０号（これらの各々の開示は、その全体において本明細書に参考として援用される）に従って調製され得る。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物および方法における使用のためのバルベナジンは、米国特許出願第１５／３３８，２１４号（その開示は、その全体において本明細書に参考として援用される）に開示されるとおりの多形Ｉにある。統合失調症または統合失調感情障害を処置するためのバルベナジンの使用は、ＷＯ ２０１８／１０２６７３（これは、その全体において本明細書に参考として援用される）に記載される。多動性運動障害の処置のためのバルベナジンの使用は、ＵＳ ２０１７／０７１９３２（これは、その全体において本明細書に参考として援用される）に記載される。バルベナジンを製剤化するための方法は、ＷＯ ２０１９／０６０３２２（これは、その全体において本明細書に参考として援用される）に見出される。双極性障害における躁病を処置するためのＶＭＡＴ２インヒビターは、ＷＯ ２０１６／２１０１８０（これは、その全体において本明細書に参考として援用される）に記載される。
いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、［９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または関連化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩である。［９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールならびにこれに関連する化合物、組成物および方法は、ＷＯ ２０１６／１２７１３３（これは、その全体において本明細書に参考として援用される）に記載される。
いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、抗精神病薬とともに投与され得る。抗精神病薬およびＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物、ならびにその使用は、ＵＳ ２０１６／０３３９０１１（米国特許第８，７８２，３９８号）（これは、その全体において本明細書に参考として援用される）に記載される。
いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である。テトラベナジンはまた、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−オンとも呼ばれる。テトラベナジンは、ＰＣＴ公開ＷＯ ２０１０／０１８４０８、ＷＯ ２０１１／０１９９５６、およびＷＯ ２０１４／０４７１６７（これらの各々の開示は、その全体において本明細書に参考として援用される）に開示される製剤を含め、種々の方法によって投与され得る。
いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、デュテトラベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である。デュテトラベナジンはまた、３−イソブチル−９，１０−ｄ６−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンとも呼ばれる。デュテトラベナジンは、米国特許第８，５２４，７３３号（これは、その全体において本明細書に参考として援用される）に開示される。
いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、ジヒドロテトラベナジン（ＤＨＴＢＺ）またはその薬学的に受容可能な塩である。ジヒドロテトラベナジンはまた、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールとも呼ばれる。ジヒドロテトラベナジンは、ＰＣＴ公開ＷＯ２００５０７７９４６、ＷＯ２０１８１７８２３３、およびＷＯ２０１８１７８２４３（これらの各々の開示は、その全体において本明細書に参考として援用される）に記載される。
いくつかの実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、ロベリン、またはその誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩である。ロベリン誘導体は、ロベラン（ｌｏｂｅｌａｎｅ）およびＧＺ−７９３Ａを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される化合物およびそれらの塩は、哺乳動物の身体の中で、ヒトモノアミントランスポーターアイソフォーム２を阻害し得る化合物へと加水分解され得る。よって、これらの化合物およびそれらの塩は、哺乳動物において代謝産物のインビボ特性（例えば、最大濃度または作用持続時間）を変化させるにあたってさらなる有用性を有し得る。
いくつかの実施形態において、１つまたはこれより多くのＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物が開示される。投与目的で、本明細書で記載される化合物は、薬学的組成物として製剤化され得る。薬学的組成物は、本明細書で記載されるモノアミン再取り込みインヒビターおよび薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア、および／または希釈剤を含む。ＶＭＡＴ２インヒビターは、特定の障害を処置するのに有効な量で−−すなわち、中枢神経系におけるモノアミンの供給を低減するのに十分な量で、そして好ましくは患者に受容可能な毒性で、前記組成物中に存在する。適切な濃度および投与量は、当業者によって容易に決定され得る。
本開示は、本明細書で記載される化合物のうちのいずれか１つおよび必要に応じて、１つまたはこれより多くの薬学的に受容可能なキャリアおよび／もしくは希釈剤を含む薬学的組成物をさらに提供する。
薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者が精通している。液体の液剤として製剤化される組成物に関しては、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤として、食塩水および滅菌水が挙げられ、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および他の一般的な添加剤が挙げられ得る。組成物はまた、ＶＭＡＴ２インヒビターに加えて、希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、ならびに滑沢剤を含む、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、または錠剤としても製剤化され得る。当業者は、ＶＭＡＴ２インヒビターを適切な様式で、受容された実施（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｇｅｎｎａｒｏ編， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ １９９０に開示されるもの）に従ってさらに製剤化し得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、即時放出または改変された放出の剤形（遅延放出の、持続した放出の、パルス状の放出の、制御された放出の、標的化された放出の、およびプログラムされた放出の形態が挙げられる）として製剤化され得る。薬学的組成物はまた、移植されるデポーとしての投与のために、懸濁物、固体、半固体、またはチキソトロピック液体として製剤化され得る。
いくつかの実施形態において、中枢神経系または末梢神経系の障害を処置するための方法が、本明細書で提供される。このような方法は、本明細書で記載される化合物を、上記状態を処置するために十分な量で温血動物（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。この文脈において、「処置する」は、予防的投与を含む。このような方法は、本明細書で記載されるＶＭＡＴ２インヒビターの全身投与（好ましくは上記で考察されるとおりの薬学的組成物の形態にある）を含む。本明細書で使用される場合、全身投与は、経口投与方法および非経口投与方法を含む。
本明細書で記載されるＶＭＡＴ２インヒビター化合物のうちの少なくとも１つを含む本明細書で記載される薬学的組成物は、必要な被験体に、有効量の化合物を効果的に送達する幾つかの経路のうちのいずれか１つによって投与され得る。薬学的組成物は、単独で、あるいは１つもしくはこれより多くの他の本明細書で提供される化合物、または１つもしくはこれより多くの他の活性成分との組み合わせにおいて、投与され得る。このような投与経路としては、例えば、経口、非経口、経腸、直腸、鼻内、口内、舌下、筋肉内、および経皮が挙げられる。これらの投与経路などによって投与される組成物は、本明細書でより詳細に記載される。
その薬学的組成物はまた、改変された放出剤形（遅延された、長期間の（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）、延長した（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ）、持続した（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ）、拍動性の（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）、制御された（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）、加速された（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ）、および迅速な（ｆａｓｔ）、標的化された、プログラムされた放出の、ならびに胃貯留（ｇａｓｔｒｉｃ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）の剤形が挙げられる）として製剤化され得る。これらの剤形は、当業者に公知の従来の方法および技術に従って調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，前出； Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｒａｔｈｂｏｎｅら， 編， Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， ２００２； Ｖｏｌ． １２６を参照のこと）。
薬学的組成物は、少なくとも１つの生理学的に（または薬学的に）受容可能なまたは適切な賦形剤をさらに含み得る。薬学的組成物において使用のための、当業者に公知の任意の生理学的にまたは薬学的に適切な賦形剤またはキャリア（すなわち、活性成分の活性に干渉しない非毒性物質）は、本明細書で記載される組成物において使用され得る。例示的な賦形剤としては、化合物の安定性および完全性を維持する希釈剤およびキャリアが挙げられる。
薬学的に受容可能な賦形剤は、薬学分野において周知であり、例えば、Ｒｏｗｅら， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ： Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｕｓｅｓ， Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ， 第５版， ２００６、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， 第２１版． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））に記載される。例示的な薬学的に受容可能な賦形剤としては、滅菌生理食塩水および生理学的ｐＨにあるリン酸緩衝化生理食塩水が挙げられる。保存剤、安定化剤、色素、緩衝液などは、薬学的組成物において提供され得る。さらに、抗酸化剤および懸濁化剤もまた、使用され得る。
薬学的組成物は、液剤の形態にあり得る。液剤は、生理食塩水または滅菌水を含み得、必要に応じて抗酸化剤、緩衝化剤、静菌剤、および他の一般的な添加剤を含み得る。あるいは、それらは、固体（例えば、散剤、錠剤、丸剤など）の形態にあり得る。本明細書で記載される化合物のうちのいずれか１つを含む組成物は、デポー注射、持続放出または緩徐放出（時限放出（ｔｉｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）とも呼ばれる）のために製剤化され得る。このような組成物は一般に、周知の技術を使用して調製され得、所望の標的部位での例えば、経口、直腸もしくは皮下移植、筋肉内、または移植によって投与され得る。持続放出製剤は、キャリアマトリクス中に分散したおよび／または速度制御膜によって取り囲まれたレザバ内に含まれた化合物を含み得る。このような製剤内での使用のための賦形剤は、生体適合性であり、生分解性でもあり得る；好ましくは、その製剤は、比較的一定のＶＭＡＴ２インヒビター化合物放出レベルを提供し得る。持続放出製剤内に含まれる化合物の量は、移植の部位、放出の速度および予測持続時間、ならびに処置または防止されるべき状態の性質に依存する。
経口投与
本明細書で提供される薬学的組成物は、経口投与のための固体、半固体、または液体の剤形で提供され得る。本明細書で使用される場合、経口投与としてはまた、口内、舌、および舌下投与が挙げられる。適切な経口剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ、ロゼンジ、芳香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅ）、カシェ剤、ペレット、薬用チューインガム（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ ｃｈｅｗｉｎｇ ｇｕｍ）、顆粒剤、バルク散剤、発泡性もしくは非発泡性の散剤もしくは顆粒剤、液剤、エマルジョン、懸濁物、液剤、ウェハ、散剤（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、エリキシル剤、およびシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されない。その活性成分に加えて、薬学的組成物は、１つまたはそれより多くの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤（結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、着色剤、色素移動インヒビター（ｄｙｅ−ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、甘味剤、および矯味矯臭剤が挙げられるが、これらに限定されない）を含み得る。
結合剤または造粒剤（ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）は、錠剤に粘着性を付与して、錠剤が、圧縮後に無傷なままであることを担保する。適切な結合剤または造粒剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびα化デンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ １５００））；ゼラチン；糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、およびラクトース）；天然および合成のガム（例えば、アカシア、アルギン酸、アルギネート、アイリッシュモス抽出物、パンワールガム（Ｐａｎｗａｒ ｇｕｍ）、ガティーガム（ｇｈａｔｔｉ ｇｕｍ）、インドオオバコ種皮の粘着物（ｍｕｃｉｌａｇｅ ｏｆ ｉｓａｂｇｏｌ ｈｕｓｋ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｖｅｅｇｕｍ、カラマツアラボガラクタン）（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、粉末化トラガカント、およびグアーガム）；セルロース（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ， ＰＡ）；ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な充填剤としては、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。その結合剤または充填剤は、本明細書で提供される薬学的組成物中に約５０重量％〜約９９重量％存在し得る。
適切な希釈剤としては、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉糖が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の希釈剤（例えば、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、およびイノシトール）は、十分量で存在する場合、いくらかの圧縮した錠剤に、噛むことによって口中での崩壊を可能にする特性を付与し得る。このような圧縮された錠剤は、チュアブル錠として使用され得る。
適切な崩壊剤としては、アガー；ベントナイト；セルロース（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース）；木質製品；天然のスポンジ；カチオン交換樹脂；アルギン酸；ガム（例えば、グアーガムおよびＶｅｅ ｇｕｍ ＨＶ）；柑橘類の髄（ｃｉｔｒｕｓ ｐｕｌｐ）；架橋セルロース（例えば、クロスカルメロース）；架橋ポリマー（例えば、クロスポビドン）；架橋デンプン；炭酸カルシウム；微結晶性セルロース（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）；ポラクリリンカリウム；デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、およびα化デンプン）；クレイ；アルギン（ａｌｉｇｎｓ）；およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される薬学的組成物中の崩壊剤の量は、製剤のタイプに応じて変動し、当業者によって容易に認識できる。本明細書で提供される薬学的組成物は、約０．５〜約１５重量％または約１〜約５重量％の崩壊剤を含み得る。
適切な滑沢剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油（ｌｉｇｈｔ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ）；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリコール（例えば、ベヘン酸グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ））；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；水素添加植物油（ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油が挙げられる）；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；アガー；デンプン；ヒカゲノカズラ（ｌｙｃｏｐｏｄｉｕｍ）；シリカもしくはシリカゲル（例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ． Ｒ． Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．， Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， ＭＤ）およびＣＡＢ−０−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ． ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ））；ならびにこれらの混合物。本明細書で提供される薬学的組成物は、約０．１〜約５重量％の滑沢剤を含み得る。
適切な流動促進剤としては、コロイド性二酸化ケイ素、ＣＡＢ−０−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ． ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ）、およびアスベスト非含有タルクが挙げられる。着色剤としては、承認された、認定された、水溶性のＦＤ＆Ｃ色素、および水酸化アルミニウムに懸濁された水に不溶性のＦＤ＆Ｃ色素、およびレーキ着色料（ｃｏｌｏｒ ｌａｋｅ）ならびにこれらの混合物のいずれかが挙げられる。レーキ着色料は、水溶性色素を重金属の含水酸化物に吸着させ、その色素の不溶性形態を生じることによる組み合わせである。矯味矯臭剤としては、植物（例えば、果実）から抽出された天然のフレーバー、および心地の良い味覚を生じる化合物の人工的なブレンド（例えば、ペパーミントおよびサリチル酸メチル）が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、および人工甘味料（例えば、サッカリンおよびアスパルテーム）が挙げられる。適切な乳化剤としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、および界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標） ２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標） ８０）、およびトリエタノールアミンオレエートが挙げられる。懸濁化剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍ、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。保存剤としては、グリセリン、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられる。エマルジョンにおいて利用される非水性液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の供給源としては、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。
多くのキャリアおよび賦形剤は、同じ製剤内ですら、いくつかの機能を果たし得ることは、理解されるべきである。本明細書で提供される薬学的組成物は、圧縮錠剤、錠剤粉砕物（ｔａｂｌｅｔ ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）、チュアブルロゼンジ、迅速に溶解する錠剤、多重圧縮錠剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ｔａｂｌｅｔ）、または腸溶性コーティング錠剤、糖コーティングもしくはフィルムコーティング錠剤として提供され得る。腸溶性コーティングされた錠剤は、胃酸の作用に耐えるが、腸では溶解または崩壊し、従って、活性成分を胃の酸性環境から守る物質でコーティングされた圧縮錠剤である。腸溶性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、フェニルサリチレート、ワックス、シェラック、アンモニア処理シェラック（ａｍｍｏｎｉａｔｅｄ ｓｈｅｌｌａｃ）、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。糖コーティング錠剤は、糖コーティングによって囲まれた圧縮錠剤であり、これは、不愉快な味または臭いを包み隠し、その錠剤を酸化から守るにあたって有益であり得る。フィルムコーティング錠剤は、水溶性材料の薄い層またはフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般的特性を付与する。多重圧縮錠剤は、１回より多くの圧縮サイクルによって作製された圧縮錠剤（層化錠剤が挙げられる）、および圧縮コーティングされた（ｐｒｅｓｓ−ｃｏａｔｅｄ）錠剤または有核錠（ｄｒｙ−ｃｏａｔｅｄ ｔａｂｌｅｔ）である。
その錠剤剤形は、粉末化された、結晶性の、または顆粒状の形態にある活性成分から、単独でまたは本明細書で記載される１つもしくはそれより多くのキャリアもしくは賦形剤（結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤、および／または着色剤が挙げられる）と組み合わせて、調製され得る。矯味矯臭剤および甘味剤は、チュアブル錠およびロゼンジの形成において特に有用である。
本明細書で提供される薬学的組成物は、軟質または硬質のカプセル剤として提供され得、これは、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作製され得る。その硬質ゼラチンカプセル剤（乾式充填カプセル剤（ＤＦＣ）としても公知）は、２つのセクションからなり、一方を他方に被せ、従って、活性成分を完全に封入する。その軟質弾性カプセル剤（soft elastic capsule）（ＳＥＣ）は、軟らかい球状の殻（例えば、ゼラチン殻）であり、この殻は、グリセリン、ソルビトール、または類似のポリオールの添加によって可塑化されている。その軟質のゼラチン殻は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含み得る。適切な保存剤は、本明細書で記載されるとおりのもの（メチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびにソルビン酸が挙げられる）である。本明細書で提供される液体、半固体、および固体の剤形は、カプセル剤中に被包され得る。適切な液体および半固体の剤形としては、プロピレンカーボネート、植物油、またはトリグリセリド中の液剤および懸濁物が挙げられる。このような液剤を含むカプセル剤は、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；および同第４，４１０，５４５号に記載されるように調製され得る。そのカプセル剤はまた、その活性成分の溶解を改変または持続するために、当業者によって公知のようにコーティングされ得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、液体および半固体の剤形（エマルジョン、液剤、懸濁物、エリキシル剤、およびシロップ剤が挙げられる）において提供され得る。エマルジョンは、二相系であり、この系において一方の液体は、もう一方の液体全体の中に小さな球状物の形態で分散され、水中油型または油中水型であり得る。エマルジョンは、薬学的に受容可能な非水性の液体または溶媒、乳化剤、および保存剤を含み得る。懸濁物は、薬学的に受容可能な懸濁化剤および保存剤を含み得る。水性アルコール性液剤は、薬学的に受容可能なアセタール（例えば、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール（用語「低級」は、１〜６個の間の炭素原子を有するアルキルを意味する）（例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール））；および１つまたはそれより多くのヒドロキシル基を有する水混和性溶媒（例えば、プロピレングリコールおよびエタノール）を含み得る。エリキシル剤は、透明な、甘味のある、含水アルコール液剤である。シロップ剤は、糖（例えば、スクロース）の濃縮水性溶液であり、保存剤も含み得る。液体剤形に関しては、例えば、ポリエチレングリコール中の液剤は、投与のために便利に測定されるのに十分な量の薬学的に受容可能な液体キャリア（例えば、水）で希釈され得る。
他の有用な液体および半固体の剤形としては、本明細書で提供される活性成分を含むもの、およびジアルキル化モノまたはポリアルキレングリコール（１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルが挙げられ、ここで３５０、５５０、および７５０とは、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を意味する）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの製剤は、１つまたはそれより多くの抗酸化剤（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、ビスルファイト、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバメートをさらに含み得る。
経口投与のための本明細書で提供される薬学的組成物はまた、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、またはナノシステムの形態で提供され得る。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されるように調製され得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、液体剤形へと再構成されるように、非発泡性または発泡性の、顆粒剤および散剤として提供され得る。非発泡性の顆粒剤または散剤において使用される薬学的に受容可能なキャリアおよび賦形剤は、希釈剤、甘味剤、および湿潤剤を含み得る。発泡性の顆粒剤または散剤において使用される薬学的に受容可能なキャリアおよび賦形剤は、有機酸および二酸化炭素の供給源を含み来る。
着色剤および矯味矯臭剤は、上記の剤形の全てにおいて使用され得る。本明細書で提供される薬学的組成物は、即時放出または改変された放出剤形（遅延された、持続した、拍動型の（ｐｕｌｓｅｄ）、制御された、標的化された、およびプログラムされた放出の形態が挙げられる）として製剤化され得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、望ましい治療作用を損なわない他の活性成分と、または望ましい作用を補う物質（例えば、制酸薬、プロトンポンプインヒビター、およびＨ２−レセプターアンタゴニスト）と、共製剤化され得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、局所または全身投与のために、注射、注入、または移植によって非経口投与され得る。非経口投与としては、本明細書で使用される場合、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、滑液包内投与、および皮下投与が挙げられる。
非経口投与
本明細書で提供される薬学的組成物は、非経口投与に適した任意の剤形（液剤、懸濁物、エマルジョン、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノシステム、および注射前に液体中の液剤もしくは懸濁物に適した固体形態が挙げられる）において製剤化され得る。このような剤形は、薬学の当業者に公知の従来の方法に従って調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，前出を参照のこと）。
非経口投与が意図された薬学的組成物は、１つまたはそれより多くの薬学的に受容可能なキャリアおよび賦形剤（水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗微生物剤または保存剤、安定化剤、溶解増強剤、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔ）、緩衝化剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、封鎖剤またはキレート化剤、凍結保護物質（ｃｒｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、凍結乾燥保護物質（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、濃化剤、ｐＨ調節剤、および不活性ガスが挙げられるが、これらに限定されない）を含み得る。
適切な水性ビヒクルとしては、水、食塩水、生理食塩水またはリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、注射用滅菌水、デキストロースおよび乳酸添加リンゲル注射液が挙げられるが、これらに限定されない。非水性ビヒクルとしては、植物起源の不揮発性油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ラッカセイ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、水素添加植物油、水素添加ダイズ油、およびココナツ油の中鎖トリグリセリド、およびパーム核油（ｐａｌｍ ｓｅｅｄ ｏｉｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。水混和性ビヒクルとしては、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
適切な抗微生物剤または保存剤としては、フェノール、クレゾール、水銀含有物質（ｍｅｒｃｕｒｉａｌ）、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびにソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な等張剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースが挙げられるが、これらに限定されない。適切な緩衝化剤としては、ホスフェートおよびシトレートが挙げられるが、これらに限定されない。適切な抗酸化剤は、本明細書で記載されるもの（ビスルファイトおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる）である。適切な局所麻酔剤としては、塩酸プロカインが挙げられるが、これらに限定されない。適切な懸濁化剤および分散剤は、本明細書で記載されるもの（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる）である。適切な乳化剤としては、本明細書で記載されるもの（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０、およびトリエタノールアミンオレエートが挙げられる）が挙げられる。適切な封鎖剤またはキレート化剤としては、ＥＤＴＡが挙げられるが、これらに限定されない。適切なｐＨ調節剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な錯化剤としては、シクロデキストリン（α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル ７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）， ＣｙＤｅｘ， Ｌｅｎｅｘａ， ＫＳ）が挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される薬学的組成物は、単一投与量または複数投与量の投与のために製剤化され得る。その単一投与製剤は、アンプル、バイアル、またはシリンジにパッケージされる。その複数投与量の非経口製剤は、静菌性または静真菌性の濃度で抗微生物剤を含み得る。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、使用準備のできた滅菌液剤として提供される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、使用前にビヒクルで再構成されるように、滅菌乾燥可溶性製品（凍結乾燥散剤および皮下錠剤（ｈｙｐｏｄｅｒｍｉｃ ｔａｂｌｅｔ）が挙げられる）として提供される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、使用準備のできた滅菌懸濁物として提供される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、使用前にビヒクルで再構成されるように、滅菌乾燥不溶性製品として提供される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、使用準備のできた滅菌エマルジョンとして提供される。
本明細書で提供される薬学的組成物は、即時放出または改変された放出剤形（遅延された、持続した、拍動型の、制御された、標的化された、およびプログラムされた放出の形態が挙げられる）として製剤化され得る。
薬学的組成物は、移植されるデポーとしての投与のために、懸濁物、固体、半固体、またはチキソトロピー液体として製剤化され得る。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される薬学的組成物は、固体内側マトリクス中に分散され、これは、体液に不溶性であるが、その薬学的組成物中の活性成分がそれを通って拡散することを可能にする外側ポリマー膜によって囲まれている。
適切な内側マトリクスとしては、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化もしくは非可塑化ポリビニルクロリド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー（例えば、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および架橋された部分加水分解ポリビニルアセテート）が挙げられる。
適切な外側ポリマー膜としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロリド、ビニルアセテート、ビニリデンクロリド、エチレンおよびプロピレンとのビニルクロリドコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニルアセテート／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーが挙げられる。
局所投与
本明細書で提供される薬学的組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所投与され得る。その局所投与としては、本明細書で使用される場合、（皮内）経皮投与、結膜投与、角膜内投与、眼内投与、眼投与、耳投与、経皮投与、鼻投与、膣投与、尿道（ｕｒｅｔｈｅｒａｌ）投与、呼吸器投与、および直腸投与が挙げられる。
本明細書で提供される薬学的組成物は、局所効果または全身効果のために、局所投与に適している任意の剤形（エマルジョン、液剤、懸濁物、クリーム剤、ゲル、ヒドロゲル、軟膏剤、散剤（ｄｕｓｔｉｎｇ ｐｏｗｄｅｒ）、包帯剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁物、チンキ剤、パスタ剤、泡沫物、フィルム、エアロゾル、灌注（ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ）、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチが挙げられる）で製剤化され得る。本明細書で提供される薬学的組成物の局所製剤はまた、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、ナノシステム、およびこれらの混合物を含み得る。
本明細書で提供される局所製剤における使用に適した薬学的に受容可能なキャリアおよび賦形剤としては、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗微生物剤もしくは保存剤、安定化剤、溶解増強剤、等張剤、緩衝化剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤もしくは乳化剤、錯化剤、封鎖剤もしくはキレート化剤、浸透増強剤、凍結保護物質、凍結乾燥保護物質、濃化剤、ならびに不活性ガスが挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的組成物はまた、エレクトロポレーション、イオン導入、フォノフォレシス、ソノフォレシスおよびマイクロニードルまたは針なし注射（例えば、ＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴＴＭ（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）、ならびにＢＩＯＪＥＣＴＴＭ（Ｂｉｏｊｅｃｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｔｕａｌａｔｉｎ，ＯＲ）によって局所投与され得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、軟膏剤、クリーム剤、およびゲルの形態で提供され得る。適切な軟膏ビヒクルとしては、油性または炭化水素基剤（例えば、ラード、安息香ラード（ｂｅｎｚｏｉｎａｔｅｄ ｌａｒｄ）、オリーブ油、綿実油、および他の油、白色ワセリンが挙げられる）；乳化可能もしくは吸収基剤（例えば、親水性ワセリン、ヒドロキシステアリンスルフェート（ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、および無水ラノリン）；水分除去可能基剤（ｗａｔｅｒ−ｒｅｍｏｖａｂｌｅ ｂａｓｅ）（例えば、親水性軟膏剤）；水溶性軟膏基剤（種々の分子量のポリエチレングリコールが挙げられる）；エマルジョン基剤、油中水（Ｗ／Ｏ）型エマルジョンまたは水中油（Ｏ／Ｗ）型エマルジョンのいずれか（セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリン、およびステアリン酸を含む）が挙げられる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，前出を参照のこと）。これらのビヒクルは、皮膚を柔らかくするが、概して抗酸化剤および保存剤の添加を要する。
適切なクリーム基剤は、水中油型または油中水型であり得る。クリームビヒクルは、水で洗浄可能であり得、油相、乳化剤、および水相を含み得る。その油相はまた、「内部」相といわれ、この相は概して、ワセリンおよび脂肪アルコール（例えば、セチルアルコールまたはステアリルアルコール）から構成される。その水相は通常、必ずしもではないものの、容積においてその油相を上回り、概して保水剤を含む。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性の界面活性剤であり得る。
ゲルは、半固体の懸濁物タイプシステムである。単相ゲルは、液体キャリア全体に実質的に均一に分散した有機高分子を含む。適切なゲル化剤は、架橋アクリル酸ポリマー（例えば、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））；親水性ポリマー（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコール）；セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロース）；ガム（例えば、トラガカントおよびキサンタンガム）；アルギン酸ナトリウム、およびゼラチンが挙げられる。均一なゲルを調製するために、分散剤（例えば、アルコールまたはグリセリン）が添加され得るか、またはそのゲル化剤は、研和、機械的混合、および／または撹拌によって分散され得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、直腸に、尿道に、膣に、または膣周辺に、坐剤、ペッサリー、ブジー、湿布またはパップ剤、パスタ剤、散剤、包帯剤、クリーム剤、硬膏、避妊薬、軟膏剤、液剤、エマルジョン、懸濁物、タンポン、ゲル、泡沫物、スプレー、または浣腸の形態で投与され得る。これらの剤形は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，前出に記載されるような従来のプロセスを使用して製造され得る。
直腸、尿道、および膣の坐剤は、身体の開口部へと挿入するための固体本体であり、これは、通常の温度では固体であるが、体温で融解または軟らかくなって、活性成分をその開口部の内部へと放出する。直腸および膣坐剤において利用される薬学的に受容可能なキャリアとしては、硬化剤（ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（これは、本明細書で提供される薬学的組成物とともに製剤化される場合に、体温付近では融点を生じる）；および本明細書で記載されるとおりの抗酸化剤（ビスルファイトおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる）のようなビヒクルが挙げられる。適切なビヒクルとしては、カカオ脂（ｃｏｃｏａ ｂｕｔｔｅｒ）（カカオ脂（ｔｈｅｏｂｒｏｍａ ｏｉｌ））、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨蝋、パラフィン、白色ワックス（ｗｈｉｔｅ ｗａｘ）および黄色ワックス（ｙｅｌｌｏｗ ｗａｘ）、ならびに脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドの適切な混合物、ヒドロゲル（例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリル酸）；グリセリンゼラチン（ｇｌｙｃｅｒｉｎａｔｅｄ ｇｅｌａｔｉｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。種々のビヒクルの組み合わせが使用され得る。直腸および膣坐剤は、圧縮法または成形によって調製され得る。直腸および膣坐剤の代表的重量は、約２〜３ｇである。
本明細書で提供される薬学的組成物は、液剤、懸濁物、軟膏剤、エマルジョン、ゲル形成液剤、液剤のための粉末、ゲル、眼内挿入物、ならびに移植物の形態で眼に投与され得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、気道へと鼻内にまたは吸入によって投与され得る。その薬学的組成物は、単独で、もしくは適切な噴霧体（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）と組み合わせて、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（例えば、電気流体力学を使用して、微細なミストを生成するアトマイザー）、またはネブライザーを使用する送達のためのエロゾルまたは液剤の形態で提供され得る。その薬学的組成物はまた、単独でまたは不活性キャリア（例えば、ラクトースまたはリン脂質）との組み合わせで、吹送のための乾燥散剤；および点鼻剤として提供され得る。鼻内使用のために、その散剤は、生体接着剤（キトサンまたはシクロデキストリンが挙げられる）を含み得る。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーにおいて使用するための液剤または懸濁物は、本明細書で提供される活性成分を分散、可溶化またはその放出を長期化するためのエタノール、水性エタノール、もしくは適切な代替の薬剤、溶媒としての噴霧体；および／または界面活性剤、例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸を含むように製剤化され得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、吸入による送達に適したサイズ（例えば、５０マイクロメートル以下、または１０マイクロメートル以下）へと微粒子化され得る。このようなサイズの粒子は、当業者に公知の粉砕法（例えば、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成する超臨界流体プロセシング、高圧ホモジナイゼーション、または噴霧乾燥）を使用して調製され得る。
吸入器または注入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）において使用するためのカプセル剤、ブリスターおよびカートリッジは、本明細書で提供される薬学的組成物；適切な散剤基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）；および性能改変物質（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）（例えば、／−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウム）の散剤混合物を含むように製剤化され得る。そのラクトースは、無水であってもよいし、一水和物の形態にあってもよい。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。吸入／鼻内投与のための本明細書で提供される薬学的組成物は、適切なフレーバー（例えば、メントールおよびレボメントール）、または甘味料（例えば、サッカリンまたはサッカリンナトリウム）をさらに含み得る。
局所投与のための本明細書で提供される薬学的組成物は、即時放出または改変された放出（遅延された、持続した、拍動型の、制御された、標的化された、およびプログラムされた放出が挙げられる）であるように製剤化され得る。
改変された放出
本明細書で提供される薬学的組成物は、改変された放出剤形として製剤化され得る。本明細書で使用される場合、用語「改変された放出」とは、その活性成分の放出の速度または場所が同じ経路によって投与される場合の即時剤形のものとは異なる剤形を意味する。改変された放出剤形としては、遅延された、長期間の、延長した、持続した、拍動性のもしくは拍動型の、制御された、加速された、および迅速な、標的化された、プログラムされた放出の、ならびに胃貯留の剤形が挙げられる。改変された放出剤形における薬学的組成物は、当業者に公知の種々の改変された放出デバイスおよび方法（マトリクス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、多重微粒子制御放出デバイス（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｄｅｖｉｃｅ）、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層化コーティング、マイクロスフェア、リポソーム、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して調製され得る。その活性成分の放出速度はまた、その活性成分の粒子サイズおよび多形を変動させることによって改変され得る。
改変された放出の例としては、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；同第５，６３９，４８０号；同第５，７３３，５６６号；同第５，７３９，１０８号；同第５，８９１，４７４号；同第５，９２２，３５６号；同第５，９７２，８９１号；同第５，９８０，９４５号；同第５，９９３，８５５号；同第６，０４５，８３０号；同第６，０８７，３２４号；同第６，１１３，９４３号；同第６，１９７，３５０号；同第６，２４８，３６３号；同第６，２６４，９７０号；同第６，２６７，９８１号；同第６，３７６，４６１号；同第６，４１９，９６１号；同第６，５８９，５４８号；同第６，６１３，３５８号；および同第６，６９９，５００号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
マトリクス制御放出デバイス
改変された放出剤形における本明細書で提供される薬学的組成物は、当業者に公知のマトリクス制御放出デバイスを使用して製作され得る（Ｔａｋａｄａら ｉｎ 「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」， Ｖｏｌ． ２， Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ編， Ｗｉｌｅｙ， １９９９を参照のこと）。
いくつかの実施形態において、改変された放出剤形における本明細書で提供される薬学的組成物は、侵食性マトリクスデバイス（これは、水で膨潤可能であるか、侵食性であるか、または可溶性のポリマーであり、合成ポリマー、ならびに天然に存在するポリマーおよび誘導体（例えば、ポリサッカリドおよびタンパク質）が挙げられる）を使用して製剤化され得る。
侵食性マトリクスを形成するにあたって有用な材料としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン；ガム アガー（ｇｕｍ ａｇａｒ）、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガティーガム（ｇｕｍ ｇｈａｔｔｉ）、グアーガム、キサンタンガム、およびスクレログルカン；デンプン（例えば、デキストリンおよびマルトデキストリン）；親水性コロイド（例えば、ペクチン）；ホスファチド（例えば、レシチン）；アルギネート；プロピレングリコールアルギネート；ゼラチン；コラーゲンおよびセルロース質（ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ）（例えば、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ））；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリビニルアセテート；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ， Ｉｎｃ．， Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， ＮＪ））；ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）；ポリラクチド；Ｌ−グルタミン酸およびエチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー；分解性乳酸グリコール酸コポリマー；ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸；ならびに他のアクリル酸誘導体（例えば、ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、および（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロリドのホモポリマーおよびコポリマー）。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、非侵食性マトリクスデバイスで製剤化される。その活性成分は、不活性マトリクス中に溶解または分散され、一旦投与された後に、主にその不活性マトリクス全体への拡散によって放出される。非侵食性マトリクスデバイスとしての使用に適した材料としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：不溶性プラスチック（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロリド、メチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、ビニルアセテート、ビニリデンクロリド、エチレンおよびプロピレンとのビニルクロリドコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニルアセテート／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリビニルクロリド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、ならびに親水性ポリマー（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、および架橋された部分加水分解ポリビニルアセテート）；ならびに脂肪化合物（例えば、カルナウバ蝋、マイクロクリスタリンワックス、およびトリグリセリド）。
マトリクス制御放出システムでは、所望の放出動態は、例えば、使用されるポリマータイプ、ポリマー粘性、そのポリマーおよび／またはその活性成分の粒子サイズ、そのポリマーに対する活性成分の比、ならびにその組成物中の他の賦形剤を介して制御され得る。
改変された放出剤形における本明細書で提供される薬学的組成物は、当業者に公知の方法（直接圧縮、乾式造粒もしくは湿式造粒に続いて圧縮、溶融造粒に続いて圧縮が挙げられる）によって調製され得る。
浸透圧制御放出デバイス
改変された放出剤形における本明細書で提供される薬学的組成物は、浸透圧制御放出デバイス（１チャンバシステム、２チャンバシステム、非対称膜技術（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（ＡＭＴ）、および押し出しコアシステム（ｅｘｔｒｕｄｉｎｇ ｃｏｒｅ ｓｙｓｔｅｍ）（ＥＣＳ）が挙げられる）を使用して製作され得る。一般に、このようなデバイスは、少なくとも２つの構成要素：（ａ）その活性成分を含むコア；および（ｂ）少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜（これは、そのコアを被包する）を有する。その半透膜は、その送達ポートを通じた押し出しによる薬物放出を引き起こすために、水性の使用環境からそのコアへの水の流入を制御する。
その活性成分に加えて、浸透デバイスのコアは、浸透圧作用物質（ｏｓｍｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）（これは、その使用環境からそのデバイスのコアへの水の輸送の駆動力を作り出す）を必要に応じて含む。浸透圧作用物質の１つのクラスである水膨潤性親水性ポリマー（これはまた、「浸透ポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）」および「ヒドロゲル」ともいわれる）としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：親水性ビニルおよびアクリルポリマー、ポリサッカリド（例えば、アルギン酸カルシウム）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、疎水性モノマー（例えば、メチルメタクリレートおよびビニルアセテート）とのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きなＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、ならびにデンプングリコール酸ナトリウム。
他のクラスの浸透圧作用物質は、オスモゲン（ｏｓｍｏｇｅｎ）であり、これは、水を吸収して、周りのコーティングの障壁を横断して浸透圧勾配に影響を及ぼし得る。適切なオスモゲンとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：無機塩（例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、および硫酸ナトリウム）；糖（例えば、デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびキシリトール）；有機酸（例えば、アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸）；尿素；およびこれらの混合物。
異なる溶解速度の浸透圧作用物質は、どのようにして迅速にその活性成分をその剤形から最初に送達するかに影響を及ぼすために使用され得る。例えば、無定形糖（例えば、Ｍａｎｎｏｇｅｍｅ ＥＺ（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ， Ｌｅｗｅｓ， ＤＥ））は、最初の２〜３時間の間のより迅速な送達を提供して、所望の治療効果を適切に生じ、そして徐々にかつ連続して残りの量を放出して、長期間にわたって所望のレベルの治療効果もしくは予防効果を維持するために使用され得る。この場合、その活性成分は、代謝されかつ排出された活性成分の量を置き換えるために、このような速度で放出される。
そのコアはまた、その剤形の性能を高めるか、または安定性もしくは加工処理を促進するために、本明細書で記載されるとおりの広く種々の他の賦形剤およびキャリアを含み得る。
半透膜を形成するにあたって有用な材料としては、種々のグレードのアクリル物質、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、および生理学的に関連するｐＨにおいて水透過性かつ水不溶性であるか、または化学変化（例えば、架橋）によって水不溶性にされやすいセルロース誘導体が挙げられる。コーティングを形成するにあたって有用な適切なポリマーの例としては、以下が挙げられる：可塑化、非可塑化、および強化された酢酸セルロース（ＣＡ）、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、ＣＡプロピオネート、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡエチルカルバメート、ＣＡＰ、ＣＡメチルカルバメート、ＣＡスクシネート、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノアセテート、ＣＡエチルカーボネート、ＣＡクロロアセテート、ＣＡエチルオキサレート、ＣＡメチルスルホネート、ＣＡブチルスルホネート、ＣＡ ｐ−トルエンスルホネート、アガーアセテート、三酢酸アミロース、βグルカンアセテート、βグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンガムのトリアセテート、ヒドロキシル化エチレン−ビニルアセテート、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸およびエステルならびにポリ（メタクリル）酸およびエステルならびにそのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックスおよび合成ワックス。
半透膜はまた、疎水性の微孔質膜であり得、ここでその孔は、ガスで実質的に充填され、水性媒体で湿らされないが、米国特許第５，７９８，１１９号に開示されるように水に透過性である。このような疎水性であるが、水透過性の膜は代表的には、疎水性ポリマー、例えば、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニリデンフルオリド、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、および合成ワックスから構成される。
その半透膜上の送達ポートは、機械的またはレーザー穿孔によってコーティング後に形成され得る。送達ポートはまた、水溶性材料のプラグの浸食によって、またはコアにおける凹み（ｉｎｄｅｎｔａｔｉｏｎ）の上の膜の薄い部分を破ることによって、その場で形成され得る。さらに、送達ポートは、米国特許第５，６１２，０５９号および同第５，６９８，２２０号に開示されるタイプの非対称性膜コーティングの場合におけるように、コーティングプロセスの間に形成され得る。
放出される活性成分の総量および放出速度は、その半透膜の厚みおよび多孔度、そのコアの組成、ならびにその送達ポートの数、サイズ、および位置を介して実質的に調節され得る。
浸透圧制御放出剤形における薬学的組成物は、その製剤の性能または加工処理を促進するために、本明細書に記載されるとおりのさらなる従来の賦形剤をさらに含み得る。
浸透圧制御放出剤形は、当業者に公知の従来の方法および技術に従って調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，前出； Ｓａｎｔｕｓ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ， Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １９９５， ３５， １−２１； Ｖｅｒｍａら， Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０００，２６， ６９５−７０８； Ｖｅｒｍａら， Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ２００２， ７９， ７−２７を参照のこと）。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される薬学的組成物は、ＡＭＴ制御放出剤形として製剤化され、これは、その活性成分および他の薬学的に受容可能な賦形剤を含むコアをコーティングする非対称浸透膜（asymmetric osmotic membrane）を含む。米国特許第５，６１２，０５９号およびＷＯ ２００２／１７９１８を参照のこと。そのＡＭＴ制御放出剤形は、当業者に公知の従来の方法および技術（直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒、および浸漬コーティング法が挙げられる）に従って調製され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される薬学的組成物は、ＥＳＣ制御放出剤形として製剤化され、これは、その活性成分、ヒドロキシルエチルセルロース、および他の薬学的に受容可能な賦形剤を含むコアをコーティングする浸透膜を含む。
多重微粒子制御放出デバイス
改変された放出剤形における本明細書で提供される薬学的組成物は、多重微粒子制御放出デバイスとして製作され得、これは、直径が約１０μｍ〜約３ｍｍ、約５０μｍ〜約２．５ｍｍ、または約１００μｍ〜１ｍｍの範囲に及ぶ、多数の粒子、顆粒、またはペレットを含む。このような多重微粒子は、当業者に公知のプロセス（湿式および乾式造粒、押し出し／球形化、ローラー圧縮、融解−凝固が挙げられる）によって、およびシードコアをスプレーコーティングすることによって、作製され得る。例えば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ； Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ： １９９４；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ； Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ： １９８９を参照のこと。
本明細書で記載されるとおりの他の賦形剤は、その多重微粒子を加工処理および形成することを補助するために、その薬学的組成物とブレンドされ得る。その得られた粒子は、それ自体、多重微粒子デバイスを構成し得るか、または種々のフィルム形成材料（例えば、腸溶性ポリマー、水膨潤可能なポリマー、および水溶性ポリマー）によってコーティングされ得る。その多重微粒子は、カプセル剤または錠剤としてさらに加工処理され得る。
標的化送達
本明細書で提供される薬学的組成物はまた、処置されるべき被験体の特定の組織、レセプター、または身体の他の領域に標的化されるように製剤化され得る（リポソームベースの、再シールされた（ｒｅｓｅａｌｅｄ）赤血球ベースの、および抗体ベースの送達システムが挙げられる）。例としては、米国特許第６，３１６，６５２号；同第６，２７４，５５２号；同第６，２７１，３５９号；同第６，２５３，８７２号；同第６，１３９，８６５号；同第６，１３１，５７０号；同第６，１２０，７５１号；同第６，０７１，４９５号；同第６，０６０，０８２号；同第６，０４８，７３６号；同第６，０３９，９７５号；同第６，００４，５３４号；同第５，９８５，３０７号；同第５，９７２，３６６号；同第５，９００，２５２号；同第５，８４０，６７４号；同第５，７５９，５４２号；および同第５，７０９，８７４号が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される薬学的組成物は、単一投与量または複数投与量の投与のために製剤化され得る。その単一投与製剤は、アンプル、バイアル、またはシリンジにパッケージされる。
上記ＶＭＡＴ２インヒビターの１つまたはこれより多くの単位用量を含むキットがまた、提供される。このようなキットの非限定的な例は、ブリスターパックを含む。ある特定の実施形態において、キットは、例えば、本明細書で記載されるとおりのＶＭＡＴ２インヒビターを送達または投与するための１つまたはこれより多くの送達システム、および上記キットの使用についての指導（例えば、被験体を処置するための指示）を含み得る。いくつかの実施形態において、上記キットは、本明細書で記載されるとおりのＶＭＡＴ２インヒビターおよびその内容物がＣＯＭＴハプロ不全、例えば、２２ｑ１１．２欠失症候群を有する被験体に投与されるべきであることを示す表示を含み得る。ＶＭＡＴ２インヒビターの化合物の実際の用量は、具体的な製剤に、および処置されるべき状態に依存する；適切な用量の選択は、十分に当業者の知識の範囲内である。
ＣＯＭＴハプロ不全を有する被験体における精神障害の処置の方法における使用のための本明細書で記載される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、上記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程を包含するＶＭＡＴ２インヒビターがまた、提供される。
ＣＯＭＴハプロ不全を有する被験体における精神障害の処置の方法における使用のための本明細書で記載される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、上記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程を包含し、ここで上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジンでもレセルピンでもない、ＶＭＡＴ２インヒビターがまた、提供される。
ＣＯＭＴハプロ不全を有する被験体における精神障害の処置のための医薬の製造における本明細書で記載される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターの使用であって、上記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程を包含する使用がまた、提供される。
ＣＯＭＴハプロ不全を有する被験体における精神障害の処置のための医薬の製造における本明細書で記載される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターの使用であって、上記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程を包含し、ここで上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジンでもレセルピンでもない使用がまた、提供される。
２２ｑ１１．２欠失症候群を有する被験体において精神障害を処置する方法における使用のための、本明細書で記載される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、上記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程を包含するＶＭＡＴ２インヒビターがまた、提供される。
２２ｑ１１．２欠失症候群を有する被験体において精神障害を処置する方法における使用のための、本明細書で記載される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、上記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程を包含し、ここで上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジンでもレセルピンでもないＶＭＡＴ２インヒビターがまた、提供される。
２２ｑ１１．２欠失症候群を有する被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における本明細書で記載される化合物 ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターの使用であって、上記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程を包含する使用がまた、提供される。
２２ｑ１１．２欠失症候群を有する被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における本明細書で記載される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターの使用であって、上記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程を包含し、ここで上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジンでもレセルピンでもない使用がまた、提供される。
被験体において精神障害を処置する方法における使用のための本明細書で記載される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、上記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程を包含するＶＭＡＴ２インヒビターがまた、提供される。
被験体において精神障害を処置する方法における使用のための本明細書で記載される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、上記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程を包含し、ここで上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジンでもレセルピンでもないＶＭＡＴ２インヒビターがまた、提供される。
被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における本明細書で記載される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターの使用であって、上記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程を包含する使用がまた、提供される。
被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における本明細書で記載される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターの使用であって、上記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを上記被験体に投与する工程を包含し、ここで上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジンでもレセルピンでもない使用がまた、提供される。
以下の実施例は、例証目的で提供されるのであって、限定のために提供されるのではない。
実施例１
Figure 2021528386
１−１の合成：
生成物１−１（８．０ｍｇ， ０．０２５ｍｍｏｌ）をアセトン（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２１．０ｍｇ， ０．０６３ｍｍｏｌ， ２．５当量）を添加し、続いて、１−ブロモ−３−フルオロプロパン（５．４ｍｇ， ０．０３８ｍｍｏｌ， １．５当量）を添加した。反応混合物を、５０℃へと１時間にわたって加熱した。粗製混合物を濾過し、ＭｅＯＨで１ｍＬに希釈し、分取用クロマトグラフィーのために（３Ｒ，１１ｂＳ）−３−（２，２−ジメチルプロピル）−９−（３−フルオロプロポキシ）−１０−メトキシ−２−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピペラジノ［２，１−ａ］イソキノリン １−１を直接提出した。
以下の表４は、この実施例において記載される通りの手順に従って作製した１−１および他の代表的化合物に関して実測した（Ｏｂｓ）イオンｍ／ｚ比を提供する。
Figure 2021528386
Figure 2021528386
Figure 2021528386
さらに、化合物１−２および１−３を、以下の一般的スキームに従って調製した。
Figure 2021528386
１ｂの合成：
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタン−１−アミン（［４０ｇ，２２１ｍｍｏｌ］）をＤＣＭ（［４００ｍＬ］）中に溶解させた。溶液を冷却し、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（［５９．６ｇ，２４３ｍｍｏｌ，１．１当量］）を添加した。ＤＭＡＰ（７．３ｇ，６０ｍｍｏｌ，０．２７当量）を添加し、続いて、ＥＤＡＣ（７４．１ｇ，３８６ｍｍｏｌ，１．７５当量）を少しずつ添加し、不均一混合物を生成した。混合物を室温へと加温し、完了するまで撹拌した。完了後すぐに、反応をクエン酸でクエンチした。相を分離し、水相からＤＣＭで再抽出した。プールした有機物をブラインで洗浄し、蒸留して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート １ａを得た。１ａ（９０ｇ，２２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３１５ｍＬ）中に溶解させた。溶液を冷却し、その後、トリフルオロ酢酸（１３５ｍＬ）を添加した。反応物を室温へと加温し、完了するまで撹拌した。完了後すぐに、反応物を冷却し、水およびＤＣＭで希釈し、その後、水酸化ナトリウムでクエンチした。相を分離し、水相からＤＣＭで再抽出した。プールした有機物をブラインで洗浄し、ＴＨＦ中へと蒸留して、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４，４−ジメチルペンタンアミド １ｂを得た。
１ｃの合成：
１ｂ（６６ｇ，２１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５２８ｍＬ）中に溶解させた。酢酸（６４．３ｇ，１０７０ｍｍｏｌ，５当量）および２，２−ジメトキシアセトアルデヒド（水中で６０％）（３９ｇ，２２５ｍｍｏｌ，１．０５当量）を添加し、室温において１時間撹拌した。反応物を冷却し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６．９ｇ，４２８ｍｍｏｌ，２当量）を少しずつ添加した。完了後すぐに、反応物を水で希釈し、水酸化ナトリウムでクエンチした。ＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃで置き換えた。相を分離し、水相からＥｔＯＡｃで再抽出した。プールした有機物をブラインで洗浄し、ＭｅＯＨ中へと蒸留して、（Ｒ）−２−（（２，２−ジメトキシエチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４，４−ジメチルペンタンアミド １ｃを得た。
１ｄの合成：
１ｃ（８４．９ｇ，２１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．２５Ｌ）に溶解させた。パラホルムアルデヒド（３８．６ｇ，１２８５ｍｍｏｌ，６当量）および酢酸（８４．９ｇ，１４１３ｍｍｏｌ，６．６当量）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３．６ｇ，５３５ｍｍｏｌ，２．５当量）を室温において少しずつ添加した。反応物をゆっくりと加熱して、発熱をコントロールした。完了後すぐに、反応物を水で希釈し、水酸化ナトリウムでクエンチした。ＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃで置き換えた。相を分離し、水相からＥｔＯＡｃで再抽出した。プールした有機物をブラインで洗浄し、溶媒をＤＣＭへと交換して、（Ｒ）−２−（（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４，４−ジメチルペンタンアミド １ｄを得た。
１ｅジアステレオマー混合物の合成：
濃硫酸（１１．９ｇ，１２２ｍｍｏｌ，５当量）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解／懸濁させ、冷却した。１ｄ（１０ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させ、酸溶液に、激しく撹拌しながら迅速に添加した。完了後すぐに、反応物を水で希釈し、水酸化アンモニウムでクエンチした。相を分離し、水相からＤＣＭで再抽出した。プールした有機物をブラインで洗浄し、溶媒をＴＨＦへと交換して、（３Ｒ）−９，１０−ジメトキシ−２−メチル−３−ネオペンチル−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン １ｅを得た。
１−２ジアステレオマー混合物の合成：
１ｅ（８．４５ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０１ｍＬ）中に溶解させ、冷却した。水素化アルミニウムリチウム（２Ｍ）（３６．６ｍＬ，７３．２ｍｍｏｌ，３当量）を添加し、反応物を加熱した。完了後すぐに、ＬＡＨをＦｅｉｓｅｒの様式でクエンチした。沈殿したアルミニウム塩を濾過し、洗浄した。濾液からＴＨＦを除去し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで置き換えた。相を分離し、水相からＭＴＢＥで再抽出した。プールした有機物をブラインで洗浄し、溶媒をＭｅＯＨへと交換して、（３Ｒ）−３−（２，２−ジメチルプロピル）−９，１０−ジメトキシ−２−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピペラジノ［２，１−ａ］イソキノリン １−２ジアステレオマー混合物を得た。
１−２ジホスフェートの合成：
１−２ジアステレオマー混合物（２０ｇ，６０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を濾過し、５０℃に加熱した。リン酸（７．２５ｇ，１．０５当量）を添加した。溶液を６０℃に加熱し、リン酸の第２の当量を１時間かけて添加し（７．２５ｇ，１．０５当量）、６０℃において１０分間撹拌し、その後、４時間かけて２０℃へと冷却した。懸濁物を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。固体を真空オーブン中で３日間かけて５０℃において乾燥させて、１−２である（３Ｒ，１１ｂＳ）−９，１０−ジメトキシ−２−メチル−３−ネオペンチル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン（（３Ｒ，１１ｂＳ）−３−（２，２−ジメチルプロピル）−９，１０−ジメトキシ−２−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピペラジノ［２，１−ａ］イソキノリンとしても公知）を二リン酸塩として得た。
Figure 2021528386
１ｆの合成：
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（６２ｇ，２５２ｍｍｏｌ，１．０５当量）および５−（２−アミノエチル）−２−メトキシフェノール塩酸塩（４０．２ｇ，２４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）中に溶解させ、混合物を０℃へと冷却した。ＨＡＴＵ（９６ｇ，２５２ｍｍｏｌ，１．０５当量）を添加し、続いて、ＤＩＥＡ（９３．２ｇ，７２１ｍｍｏｌ，３．０当量）を１０分間かけて添加した。混合物を０℃において６０分間撹拌し、次いで、水（１０００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に添加した。混合物を分液漏斗に移し、分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。プールした有機物をブラインおよび水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェネチル）アミノ）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート １ｆを粘性油状物として得た。
１ｇの合成：
化合物１ｆ（９０ｇ，２２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９４．５ｇ，６８４ｍｍｏｌ，３．０当量）をアセトン（６３０ｍＬ）中に溶解させ、２，２，２−トリフルオロエチルトリフレート（７９．４ｇ，３４２ｍｍｏｌ，１．５当量）をゆっくりと添加した。反応物を５０℃へと加温し、５時間撹拌した。室温へと冷却した後、混合物を水（４５０ｍＬ）で希釈した。混合物を濃縮して、アセトンを除去し、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。プールした有機物をブラインおよび水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（１−（（４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェネチル）アミノ）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート １ｇを粘性油状物として得た。
１ｈの合成：
化合物１ｇ（９６．５ｇ，２０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２９０ｍＬ）中に溶解させ、０℃へと冷却し、続いて、ＴＦＡ（１９３ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、室温へと加温し、６時間撹拌した。次いで、反応物を０℃へと冷却し、水およびＤＣＭで希釈した。５０％ｗ／ｗ ＮａＯＨ溶液を激しく撹拌しながらｐＨが１３に達するまで添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェネチル）−４，４−ジメチルペンタンアミド １ｈを粘性油状物として得た。
１ｉの合成：
化合物１ｈ（５．０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（３５ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を窒素でパージし、０℃へと冷却した。酢酸（４．０ｇ，６６．４ｍｍｏｌ，５．０当量）を０℃で添加し、０℃で維持した。２，２−ジメトキシアセトアルデヒド（水中で６０％）（４．６１ｇ，２６．６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、反応混合物を窒素でパージした。反応物を９０分間０℃で撹拌した。ＮａＢＨ４（１．０ｇ，２６．６ｍｍｏｌ，２．０当量）を少しずつ１０分間かけて添加し、次いで、反応混合物を０℃において６０分間撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加した。Ｋ２ＣＯ３の４Ｍ溶液を、ｐＨが１１に達するまで添加した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−２−（（２，２−ジメトキシエチル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェネチル）−４，４−ジメチルペンタンアミド １ｉを得た。
１ｊの合成：
化合物１ｉ（６．２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を、ＭＴＢＥ（１８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（９ｍＬ）中に溶解させ、窒素でパージし、０℃へと冷却した。酢酸（４．０ｇ，６６．４ｍｍｏｌ，５．０当量）およびホルマリン（５．４ｇ，６６．４ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、９０分間０℃において撹拌した。Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（８．５ｇ，４０．０ｍｍｏｌ，３．０当量）を少しずつ５分間かけて添加し、０℃において３０分間撹拌した。０℃において、水（２５ｍＬ）を添加し、続いて、Ｋ２ＣＯ３の４Ｍ溶液を、ｐＨが１１になるまで添加した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−２−（（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェネチル）−４，４−ジメチルペンタンアミド １ｊを得た。
１ｋの合成：
化合物１ｊ（２２．９ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５７ｍＬ）中に溶解させ、２分間かけてＤＣＭ（１１５ｍＬ）中のＨ２ＳＯ４（２４．２ｇ，２４７ｍｍｏｌ，５．０当量）の−３０℃溶液に添加した。反応混合物を、添加中に０℃へと加温し、次いで、３０分間撹拌した。０℃において、水（６９ｍＬ）を添加し、次いで、ＮＨ４ＯＨを、ｐＨが１０に達するまで激しく撹拌しながら添加した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、（３Ｒ）−１０−メトキシ−２−メチル−３−ネオペンチル−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン １ｋを得た。
１−３ジアステレオマー混合物の合成：
化合物１ｋ（１２．５ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（８７．５ｍＬ）中に溶解させ、９−ＢＢＮ（１４．７ｇ，２当量のダイマー固体）を少しずつ添加した。反応混合物を２時間５０℃に加熱した。次いで、反応混合物を室温へと冷却し、ヘプタン（８７．５ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ，６２．５ｍＬ）を、ｐＨが約２に達するように添加した。反応混合物を６０分間撹拌し、相を分離した。有機相を３７．５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。合わせた水相に、ＭＴＢＥ（６２．５ｍＬ）および２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（６２．５ｍＬ）を、ｐＨが９〜１０に達するように入れた。混合物を３０分間撹拌し、相を分離した。水層をＭＴＢＥ（６２．５ｍＬ）で洗浄した。プールした有機物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、１−３およびそのジアステレオマーを混合物として得た。
１−３ Ｌ−ＤＢＴＡ塩の合成：
１−３（５．１２ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を含むジアステレオマー混合物をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に溶解させ、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（Ｌ−ＤＢＴＡ，４．５９ｇ，１．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。水（１２．５ｍＬ）を、温度を４０〜５０℃で維持して添加した。混合物を室温へと３時間かけて冷却した。混合物を濾過し、次いで、６：２．５ アセトニトリル：水で洗浄して、（３Ｒ，１１ｂＳ）−１０−メトキシ−２−メチル−３−ネオペンチル−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリンのＬ−ＤＢＴＡ塩である、１−３のＬ−ＤＢＴＡ塩を得た。
１−３および１−３ジ−ＨＣｌ塩の合成：
（３Ｒ，１１ｂＳ）−１０−メトキシ−２−メチル−３−ネオペンチル−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリンのＬ−ＤＢＴＡ塩である１−３ Ｌ−ＤＢＴＡ塩（３０．０ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）を、水（３００ｍＬ）および酢酸イソプロピル（３００ｍＬ）中に懸濁させた。ＮａＯＨ（５０％水溶液）を、ｐＨが１３になるまで添加した。相を分離し、有機層をブライン（９０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮したところ、１５．９ｇの１−３を遊離塩基として得、これを、酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を濾過し、水を添加した（６．４ｍＬ）。溶液を３５℃に加熱し、３７％ＨＣｌ（３．４ｍＬ，１．０５当量）を５分間かけて添加した。ＨＣｌの第２投入分（３．４ｍＬ，１．０５当量）を５分間かけて添加した。混合物を３０℃へと冷却し、種晶を入れた。スラリーを９０分間撹拌し、その後、ゆっくりと室温へと冷却した。固体を濾過し、酢酸エチル（１６ｍＬ）で洗浄した。湿ったケークを真空オーブン中、５０℃で乾燥させて、（３Ｒ，１１ｂＳ）−１０−メトキシ−２−メチル−３−ネオペンチル−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリンをジヒドロクロリド塩として得た（１−３のジ−ＨＣｌ塩）。
Figure 2021528386
１ｍの合成：
ドパミン塩酸塩（１５ｇ，７９．１ｍｍｏｌ）および２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチルアミノ］−４，４−ジメチル−（２Ｒ）−ペンタン酸（２１．５ｇ，８３．１ｍｍｏｌ，１．０５当量）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、０℃へと冷却した。ＨＡＴＵ（３１．６ｇ，８３．１ｍｍｏｌ，１．０５当量）を添加し、続いて、ＤＩＥＡ（３０．７ｇ，２３７ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。混合物を０℃において２時間撹拌し、次いで、水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に添加した。混合物を分液漏斗に移し、分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。プールした有機物をブラインおよび水で洗浄し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（（３，４−ジヒドロキシフェネチル）アミノ）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）（メチル）カルバメート １ｍを粘性油状物として得た。
１ｎの合成：
化合物１ｍ（３１．２ｇ，７９．１ｍｍｏｌ）をアセトン（２１８ｍＬ）中に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（３２．８ｇ，２３７ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、続いて、ヨードメタン−ｄ３（２５．２ｇ，１７４ｍｍｏｌ，２．２当量）を添加した。反応物を５０℃へと加温し、２６時間撹拌した。室温へと冷却した後、混合物を水（２２０ｍＬ）で希釈した。混合物を濃縮して、アセトンを除去した。ＥｔＯＡｃ（１５６ｍＬ）を添加した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。プールした有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（（３，４−ビス（メトキシ−ｄ３）フェネチル）アミノ）−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）（メチル）カルバメート １ｎを粘性油状物として得た。
１ｏの合成：
化合物１ｎ（１７．０ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解させ、０℃へと冷却し、続いて、ＴＦＡ（３４ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、室温へと加温し、２１時間撹拌した。次いで、反応物を０℃へと冷却し、水およびＤＣＭで希釈した。５０％ｗ／ｗ ＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１３に達するまで激しく撹拌しながら添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。プールした有機物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ビス（メトキシ−ｄ３）フェネチル）−４，４−ジメチル−２−（メチルアミノ）ペンタンアミド １ｏを粘性油状物として得た。
１ｐの合成：
１ｏ（１３．０ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０４ｍＬ）中に溶解させた。酢酸（１１．４ｍＬ，２００ｍｍｏｌ，５当量）および２，２−ジメトキシアセトアルデヒド（水中で６０％）（１０．３ｇ，５９．４ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、室温において２時間撹拌した。反応物を冷却し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．２ｇ，８３．４ｍｍｏｌ，２当量）を少しずつ添加した。反応の完了には、２，２−ジメトキシアセトアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４当量および０．３当量）を同時に２回さらに添加することが必要であった。完了後すぐに、反応物を０℃へと冷却し、水で希釈し、ｐＨ＞１０になるまで１０％水酸化ナトリウムでクエンチした。ＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃで置き換えた。相を分離し、水相からＥｔＯＡｃで再抽出した。プールした有機物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ビス（メトキシ−ｄ３）フェネチル）−２−（（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタンアミド １ｐを得た。
１ｑの合成：
濃硫酸（１０．６ｍＬ，１９９ｍｍｏｌ，５当量）をＤＣＭ（８３ｍＬ）中に溶解／懸濁させ、−２０℃へと冷却した。１ｐ（１６．５ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４１ｍＬ）中に溶解させ、酸溶液へと、反応物を０℃より低く維持しつつ、激しく撹拌しながら迅速に添加した。完了後すぐに、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水酸化アンモニウムでクエンチしてｐＨ９にした。相を分離し、水相からＤＣＭで再抽出した。プールした有機物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、ジアステレオマーの混合物を得た。そのジアステレオマーの分離を、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離させる順相シリカカラムクロマトグラフィーで達成して、（３Ｒ，１１ｂＳ）−９，１０−ビス（メトキシ−ｄ３）−２−メチル−３−ネオペンチル−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン １ｑを得た。
１−１５の合成：
１ｑ（６．９ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０３ｍＬ）中に溶解させ、０℃へと冷却した。水素化アルミニウムリチウム（２．４Ｍ）（３２．５ｍＬ，７８ｍｍｏｌ，４当量）をゆっくりと添加し、反応物を２時間にわたって４０℃に加熱した。完了後すぐに、ＬＡＨを、Ｆｅｉｓｅｒの方法でクエンチした。沈殿したアルミニウム塩を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液からＴＨＦを除去し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで置き換えた。相を分離し、水相からＭＴＢＥで再抽出した。プールした有機物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、（３Ｒ，１１ｂＳ）−３−（２，２−ジメチルプロピル）−９，１０−ビス（メトキシ−ｄ３）−２−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピペラジノ［２，１−ａ］イソキノリン（（３Ｒ，１１ｂＳ）−９，１０−ビス（メトキシ−ｄ３）−２−メチル−３−ネオペンチル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン １−１５としても公知）を得た。
実施例２：
化合物のＶＭＡＴ２阻害活性を決定するための方法
化合物がＶＭＡＴ２を阻害する能力を決定するための技術の例は、以下で提供される。その手順を、以前に記載されたものから適合させる（例えば、Ｎｅａｒ， （１９８６）， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３０： ２５２−５７； Ｔｅｎｇら， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ７１， ２５８−６５， １９９８を参照のこと）。ヒト血小板またはＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット前脳に由来するホモジネートを、ホモジナイズすることによって調製し、次いで、以前に記載されたように遠心分離することによって洗浄する（例えば、Ｈｏａｒｅら， （２００３） Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２４：１８８１−９７を参照のこと）。低結合９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３６０５）中で全容積０．２ｍＬにおいて、１２の濃度の試験化合物を、ＶＭＡＴ２結合緩衝液（ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中のラット前脳ホモジネート（１００μｇ膜タンパク質／ウェル）またはヒト血小板ホモジネート（５０μｇ膜タンパク質／ウェル）上で、６ｎＭ ３Ｈ−ジヒドロテトラベナジン（ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎｅｚｉｎｅ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｋｄ ２．６ｎＭ）に対して競合させる。２５℃において２時間インキュベートした後に、結合した放射性リガンドを、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルタ上での迅速濾過によって集めた。フィルタプレートを、１０分間０．１％ ポリエチレンイミンで予備処理し、そのフィルタプレートを回収した後に、８００μｌ ＶＭＡＴ２結合緩衝液で洗浄する。結合した放射性リガンドを、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用してシンチレーション計数することによって定量する。
ヒトＫｉを、以下で記載される僅かに改変した手順を使用して決定し得る。低結合９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３６０５）中の全容積０．１５ｍＬにおいて、１２の濃度の試験化合物を、ＶＭＡＴ２結合緩衝液（ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中のラット前脳ホモジネート（１００μｇ膜タンパク質／ウェル）またはヒト血小板ホモジネート（１５μｇ膜タンパク質／ウェル）上で、１０ｎＭ ３Ｈ−ジヒドロテトラベナジン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｋｄ ２．６ｎＭ）に対して競合させる。２５℃において９０分間インキュベートした後に、結合した放射性リガンドを、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルタ上での迅速濾過によって集める。フィルタプレートを、０．１％ポリエチレンイミンで予備処理し、一晩乾燥させ、そのフィルタプレートを回収した後に、８００μｌ ＶＭＡＴ２結合緩衝液で洗浄する。結合した放射性リガンドを、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用してシンチレーション計数することによって定量する。
実施例３：
８０ｍｇ バルベナジンを含むカプセル剤の調製
Ｉ．方法１
８０ｍｇ バルベナジン（遊離塩基として測定）を含むカプセル剤を、以下に示される手順に従って調製し得、例示的錠剤の構成を、表５に列挙する。低剪断（転倒混和（tumble））ブレンド、篩い分け、ローラー圧縮および被包の単位操作を含むバルベナジンカプセル剤８０ｍｇの製造プロセスのフロー図を、図２に示す。
Figure 2021528386
バルベナジンジトシル酸塩、ケイ化微結晶セルロース（ＵＳＰ）、イソマルト（ＵＳＮＦ）、部分α化コーンスターチ（ＵＳＮＦ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＮＦ）およびステアリン酸マグネシウム（ＵＳＮＦ）を、表５における量に従って秤量する。
壁紙貼り（wallpapering）：
イソマルトを、８１３μｍまたは同等の丸穴篩いを備えた篩い分けミル（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｍｉｌｌ）を経てブレンド用の運搬箱に移す。次いで、篩い分けしたイソマルト構成要素をブレンドする。
予備ブレンドおよび篩い分け：
以下の構成要素を、運搬箱へと約８１３μｍまたは同等の丸穴篩いを備えた篩い分けミルを経て移す：
ａ．バルベナジンジトシル酸塩
ｂ．ケイ化微結晶セルロース（「ＳＭＣＣ」）
次いで、上記構成要素をブレンドする。
塊の除去（ｄｅｌｕｍｐｉｎｇ）：
上記ブレンドを、約８１３μｍまたは同等の丸穴篩いを備えたバッファータンクを経て真空移送する。
予備ブレンド＃２：
上記篩い分けした構成要素を、再びブレンドする。
粒子内ブレンド（Ｉｎｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ Ｂｌｅｎｄｉｎｇ）：
次いで、以下の構成要素を、運搬箱へと、約８１３μｍまたは同等の丸穴篩いを備えた篩い分けミルを経て移す：
ａ．部分α化コーンスターチ
ｂ．ヒドロキシプロピルメチルセルロース
次いで、上記構成要素をブレンドする。イソマルトおよびＳＭＣＣ希釈剤中でのバルベナジンジトシル酸塩の不適切なデアグロメレーションおよびその後の分散は、投与量単位の含有量および均一性に潜在的に影響し得る。
滑沢剤ブレンド：
ステアリン酸マグネシウムを、ブレンドのために開いた運搬箱の中へと手動で篩い分けする（約１ｍｍシーブ）（粒子内分量は、必要な場合に、事前に滑沢剤を添加した（ｐｒｅ−ｌｕｂｒｉｃａｔｅｄ）ブレンド収量に基づいて調節 − 限界９８％）。次いで、上記構成要素をブレンドする。この工程に関する所望の結果は、かさ密度およびタップ密度の増大および粒度分布の改善を伴う流動性の改善である。
ローラー圧縮：
次いで、上記ブレンドを、０．８〜１．０ｍｍのミル篩いを伴うローラーコンパクターを通して重力供給する。そのブレンド特徴は、そのブレンドが被包化の間にどの程度十分に処理されるかを考慮するための重要な因子である。不適切なプロセスパラメーターは、被包化に影響する不十分な顆粒流動および圧縮性を生じ得る。ＡＰＩおよび賦形剤の高い溶解度は、溶解に影響しないはずである。全てのローラー圧縮ブレンドは、最初の粒子内ブレンド特性を超える改善を示し、より良好なカプセル重量均一性を支える。
最終の滑沢剤ブレンド：
ステアリン酸マグネシウムを、ブレンドのために開いた運搬箱の中へと手動で篩い分けする（約１ｍｍシーブ）（分量は、必要な場合に、事前に滑沢剤を添加したブレンド収量に基づいて調節 − 限界９８％）。次いで、上記構成要素をブレンドする。この工程に関する所望の結果は、被包化のための均一かつ自由に流動する滑沢剤を添加した最終ブレンドである。不適切なブレンドは、投与量単位の含有量および均一性に潜在的に影響し得る。疎水性ステアリン酸マグネシウムとの過剰なブレンドは、溶解に影響し得る。ブレンドを、水分曝露を最小限にする制御された環境において行う。
被包化：
上記滑沢剤を添加したブレンドを自動被包機へと移し、サイズ１のカプセル剤へと被包化する。不適切な被包装置設定は、充填されたカプセル剤の殻の外観に影響し得る。カプセル剤充填重量は、含有量および用量の均一性に影響し得る。カプセル剤充填プラグ圧縮は、溶解および充填重量／含有量均一性に影響し得る。
被包化を、水分曝露を最小限にする制御された環境において行う。
被包化製品の除塵および金属検出を行い、上記製品の重量をチェックする。
ＩＩ．方法２
８０ｍｇ用量製剤化ストラテジーを、既知の４０ｍｇカプセル剤直接被包製剤化に従って進め得る。サイズ０カプセルに、４０ｍｇ粉末ブレンドの量の２倍を充填して、表６に示されるように、８０ｍｇ強度のカプセル剤を得る。
Figure 2021528386
バルベナジンジトシル酸塩、マンニトール（ＵＳＰ）、部分α化コーンスターチ（ＵＳＮＦ）、ヒュームドシリカ（ＵＳＮＦ）およびステアリン酸マグネシウム（ＵＳＮＦ）を、表６における量に従って秤量する。上記マンニトールのうちの一部（１／４）を、約０．８ｍｍまたは同等の丸穴篩いを備えた篩い分けミルを経てブレンド用の運搬箱へと移す。次いで、上記篩い分けしたマンニトール構成要素をブレンドする。
予備ブレンドおよび篩い分け：
以下の構成要素を、約０．８ｍｍまたは同等の丸穴篩いを備えた篩い分けミルを経て運搬箱へと移す：
ａ．バルベナジンジトシル酸塩
ｂ．ヒュームドシリカ
ｃ．部分α化コーンスターチ
ｄ．残りのマンニトール（３／４） − （ＤＳアッセイを補償するためのマンニトール重量の調節を、この画分に対して行う）
上記構成要素をブレンドし、次いで、ポリエチレン（ＰＥ）バッグへと移す。上記予備ブレンドを、約０．８ｍｍまたは同等の丸穴篩いを備えた篩い分けミルを経てブレンド用の運搬箱へと移す。
最終の滑沢剤ブレンド：
ステアリン酸マグネシウム（分量は、必要な場合に、事前に滑沢剤を添加したブレンド収量に基づいて調節 − 限界９８％）を、ブレンドのために開いた運搬箱の中へと手動で篩い分けする（約１ｍｍシーブ）。次いで、上記構成要素をブレンドする。
被包化：
サイズ０カプセル剤を充填する努力は、不成功に終わる可能性がある。なぜなら十分な散剤をサイズ０のカプセル殻に嵌まるコンパクトに圧縮することは可能でないかもしれないからである。
上記の種々の実施形態は、さらなる実施形態を提供するために組み合わされ得る。本出願はまた、２０１８年６月１４日出願の、その全体において本明細書に参考として援用される米国仮特許出願第６２／６８４，９３５号の利益を主張する。本明細書の中で言及される米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は全て、それらの全体において本明細書に参考として援用される。実施形態の局面は、必要であれば、種々の特許、出願および刊行物の概念を使用して、なおさらなる実施形態を提供するために改変され得る。
これらおよび他の変更は、上で詳述された説明に鑑みて実施形態に対して行われ得る。概して、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲で開示される具体的実施形態に限定すると解釈されるべきではなく、全ての可能な実施形態を、このような特許請求の範囲に権利が付与される均等物の全範囲とともに包含すると解釈されるべきである。よって、特許請求の範囲は、本開示によって限定されない。

Claims (64)

  1. ＶＭＡＴ２インヒビターでの処置のために被験体を選択するための方法であって、前記方法は、
    前記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有するか否かを決定する工程；および
    前記被験体がＣＯＭＴハプロ不全を有することが決定された場合に、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程、
    を包含する、方法。
  2. 前記被験体は、非欠失アレル上にＣＯＭＴ１０８ｍｅｔ改変体を有する、請求項１に記載の方法。
  3. ＶＭＡＴ２インヒビターでの処置のための被験体を選択するための方法であって、前記方法は、
    前記被験体が２２ｑ１１．２欠失症候群を有するか否かを決定する工程；および
    前記被験体が２２ｑ１１．２欠失症候群を有することが決定された場合に、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程、
    を包含する、方法。
  4. 精神障害の処置を必要とする被験体において精神障害を処置する方法であって、前記方法は、
    治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程、
    を包含し、ここで前記被験体は、前記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、方法。
  5. 前記被験体は、非欠失アレル上にＣＯＭＴ１０８ｍｅｔ改変体を有する、請求項４に記載の方法。
  6. 精神障害の処置を必要とする被験体において精神障害を処置する方法であって、前記方法は、
    治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程、
    を包含し、ここで前記被験体は、前記被験体が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、方法。
  7. 精神障害の処置を必要とする被験体において精神障害を処置する方法であって、前記方法は、
    前記被験体がＣＯＭＴハプロ不全を有するか否かを決定する工程；および
    前記被験体がＣＯＭＴハプロ不全を有することを決定された場合に、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程、
    を包含する、方法。
  8. 前記被験体は、非欠失アレル上にＣＯＭＴ１０８ｍｅｔ改変体を有する、請求項７に記載の方法。
  9. 精神障害の処置を必要とする被験体において精神障害を処置する方法であって、前記方法は、
    前記被験体が２２ｑ１１．２欠失症候群を有するか否かを決定する工程；および
    前記被験体が２２ｑ１１．２欠失症候群を有することが決定された場合に、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程、
    を包含する、方法。
  10. 前記精神障害は、統合失調症スペクトラム障害、注意欠陥多動障害、分離不安障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、気分障害、神経性食欲不振、ナルコレプシー、ヘロイン嗜癖、または早期発症性アルコール依存症である、請求項４〜９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記精神障害は、統合失調症スペクトラム障害である、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記精神障害は、気分障害である、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記精神障害は、自閉症スペクトラム障害である、請求項１０に記載の方法。
  14. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、式（Ｉ）：
    Figure 2021528386
     の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択され、ここで：
    Ｒ５０は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）ｍまたは−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−ＮＨ２であり、
    ＲａおよびＲｂは、各存在において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍｅ、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、フェニル、−ＯＨ、４−ヒドロキシ−フェニル、イミダゾリル、またはインドリルであり；
    ｍは、１〜６であり；そして
    ｎは、１〜６である、
    請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における式（Ｉ）：
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターの使用であって、ここで
    Ｒ５０は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）ｍまたは−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−ＮＨ２であり、
    ＲａおよびＲｂは、各存在において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍｅ、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、フェニル、−ＯＨ、４−ヒドロキシ−フェニル、イミダゾリル、またはインドリルであり；
    ｍは、１〜６であり；そして
    ｎは、１〜６であり、
    前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、
    ここで前記被験体は、前記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、
    使用。
  16. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における式（Ｉ）：
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターの使用であって、ここで：
    Ｒ５０は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）ｍまたは−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−ＮＨ２であり、
    ＲａおよびＲｂは、各存在において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍｅ、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、フェニル、−ＯＨ、４−ヒドロキシ−フェニル、イミダゾリル、またはインドリルであり；
    ｍは、１〜６であり；そして
    ｎは、１〜６であり、
    前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、
    ここで前記被験体は、前記被験体が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、
    使用。
  17. 被験体において精神障害を処置するための方法における使用のための式（Ｉ）：
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、ここで：
    Ｒ５０は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）ｍまたは−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−ＮＨ２であり、
    ＲａおよびＲｂは、各存在において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍｅ、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、フェニル、−ＯＨ、４−ヒドロキシ−フェニル、イミダゾリル、またはインドリルであり；
    ｍは、１〜６であり；そして
    ｎは、１〜６であり、
    前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、
    ここで前記被験体は、前記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、
    ＶＭＡＴ２インヒビター。
  18. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における式（Ｉ）：
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、ここで：
    Ｒ５０は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）ｍまたは−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−ＮＨ２であり、
    ＲａおよびＲｂは、各存在において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍｅ、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、フェニル、−ＯＨ、４−ヒドロキシ−フェニル、イミダゾリル、またはインドリルであり；
    ｍは、１〜６であり；そして
    ｎは、１〜６であり、
    前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、
    ここで前記被験体は、前記被験体が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、
    ＶＭＡＴ２インヒビター。
  19. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、式（ＩＩ）：
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択され、ここで：
    Ｒ１は、以下：
    ａ）水素；
    ｂ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）２；
    ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）アルキル；
    ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルであって、ここでヘテロシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル；
    ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリルであって、ここでカルボシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリル；
    ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキル；
    ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリルであって、ここでカルボシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリル；
    ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル；または
    ｉ）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換されるアルキル；
    であり、そしてここで
    各Ｒ３は、独立して、水素またはアルキルであり；
    各Ｒ１０は、独立して、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＲ３１）Ｎ（Ｒ３２）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ３１（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯＲ３０（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ３０（ここでｐは０〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ３０）２（ここでｔは１〜２である），もしくは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３０）２であるか、または１個の原子が２個のＲ１０基を有する場合、このような２個のＲ１０基は、一緒になって、オキソを形成し得；
    各Ｒ２０は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、または１個の原子が２個のＲ２０基を有する場合、このような２個のＲ２０基は、一緒になって、シクロアルキルを形成し得、ここで前記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基の各々は、Ｒ１０および／もしくはＲ２２で必要に応じて置換され；
    各Ｒ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基の各々は、Ｒ１０で必要に応じて置換され；そして
    各Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２は、独立して、水素またはアルキルである、
    請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  20. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における式（ＩＩ）：
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターの使用であって、ここで：
    Ｒ１は、以下：
    ａ）水素；
    ｂ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）２；
    ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）アルキル；
    ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルであって、ここでヘテロシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル；
    ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリルであって、ここでカルボシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリル；
    ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキル；
    ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリルであって、ここでカルボシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリル；
    ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル；または
    ｉ）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換されるアルキル；
    であり、そしてここで
    各Ｒ３は、独立して、水素またはアルキルであり；
    各Ｒ１０は、独立して、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＲ３１）Ｎ（Ｒ３２）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ３１（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯＲ３０（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ３０（ここでｐは０〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ３０）２（ここでｔは１〜２である）、もしくは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３０）２であるか、または１個の原子が２個のＲ１０基を有する場合、このような２個のＲ１０基は、一緒になって、オキソを形成し得；
    各Ｒ２０は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、または１個の原子が２個のＲ２０基を有する場合、このような２個のＲ２０基は、一緒になって、シクロアルキルを形成し得、ここで前記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基の各々は、Ｒ１０および／もしくはＲ２２で必要に応じて置換され；
    各Ｒ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基の各々は、Ｒ１０で必要に応じて置換され；そして
    各Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２は、独立して、水素またはアルキルであり、
    前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、
    ここで前記被験体は、前記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、
    使用。
  21. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における式（ＩＩ）：
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターの使用であって、ここで：
    Ｒ１は、以下：
    ａ）水素；
    ｂ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）２；
    ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）アルキル；
    ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルであって、ここでヘテロシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル；
    ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリルであって、ここでカルボシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリル；
    ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキル；
    ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリルであって、ここでカルボシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリル；
    ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル；または
    ｉ）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換されるアルキル；
    であり、そしてここで
    各Ｒ３は、独立して、水素またはアルキルであり；
    各Ｒ１０は、独立して、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＲ３１）Ｎ（Ｒ３２）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ３１（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯＲ３０（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ３０（ここでｐは０〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ３０）２（ここでｔは１〜２である）、もしくは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３０）２であるか、または１個の原子が２個のＲ１０基を有する場合、このような２個のＲ１０基は、一緒になって、オキソを形成し得；
    各Ｒ２０は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、または１個の原子が２個のＲ２０基を有する場合、このような２個のＲ２０基は、一緒になって、シクロアルキルを形成し得、ここで前記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基の各々は、Ｒ１０および／もしくはＲ２２で必要に応じて置換され；
    各Ｒ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基の各々は、Ｒ１０で必要に応じて置換され；そして
    各Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２は、独立して、水素またはアルキルであり、
    前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、
    ここで前記被験体は、前記被験体が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、
    使用。
  22. 被験体において精神障害を処置する方法における使用のための式（ＩＩ）：
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、ここで：
    Ｒ１は、以下：
    ａ）水素；
    ｂ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）２；
    ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）アルキル；
    ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルであって、ここでヘテロシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル；
    ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリルであって、ここでカルボシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリル；
    ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキル；
    ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリルであって、ここでカルボシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリル；
    ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル；または
    ｉ）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換されるアルキル；
    であり、そしてここで
    各Ｒ３は、独立して、水素またはアルキルであり；
    各Ｒ１０は、独立して、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＲ３１）Ｎ（Ｒ３２）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ３１（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯＲ３０（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ３０（ここでｐは０〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ３０）２（ここでｔは１〜２である）、もしくは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３０）２であるか、または１個の原子が２個のＲ１０基を有する場合、このような２個のＲ１０基は、一緒になって、オキソを形成し得；
    各Ｒ２０は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、または１個の原子が２個のＲ２０基を有する場合、このような２個のＲ２０基は、一緒になって、シクロアルキルを形成し得、ここで前記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基の各々は、Ｒ１０および／もしくはＲ２２で必要に応じて置換され；
    各Ｒ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基の各々は、Ｒ１０で必要に応じて置換され；そして
    各Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２は、独立して、水素またはアルキルであり、
    前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、
    ここで前記被験体は、前記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、
    ＶＭＡＴ２インヒビター。
  23. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における式（ＩＩ）：
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、ここで
    Ｒ１は、以下：
    ａ）水素；
    ｂ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）２；
    ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）アルキル；
    ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルであって、ここでヘテロシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル；
    ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリルであって、ここでカルボシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）カルボシクリル；
    ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキル；
    ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリルであって、ここでカルボシクリルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）カルボシクリル；
    ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル；または
    ｉ）アルキルであって、ここでアルキルは、Ｒ１０および／もしくはＲ２０で必要に応じて置換されるアルキル；
    であり、そしてここで、
    各Ｒ３は、独立して、水素またはアルキルであり；
    各Ｒ１０は、独立して、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＲ３１）Ｎ（Ｒ３２）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ３１（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯＲ３０（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ３０（ここでｐは０〜２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ３０）２（ここでｔは１〜２である）、もしくは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３０）２であるか、または１個の原子が２個のＲ１０基を有する場合、このような２個のＲ１０基は、一緒になって、オキソを形成し得；
    各Ｒ２０は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、または１個の原子が２個のＲ２０基を有する場合、このような２個のＲ２０基は、一緒になって、シクロアルキルを形成し得、ここで前記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基の各々は、Ｒ１０および／もしくはＲ２２で必要に応じて置換され；
    各Ｒ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基の各々は、Ｒ１０で必要に応じて置換され；そして
    各Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２は、独立して、水素またはアルキルであり、
    前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、
    ここで前記被験体は、前記被験体が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、
    ＶＭＡＴ２インヒビター。
  24. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択され、ここで：
    Ｒ１００およびＲ２００は、独立して、低級アルキル、低級シクロアルキル、または低級シクロアルキルアルキルであり、ここで各低級アルキル、低級シクロアルキル、および低級シクロアルキルアルキルは、独立して、置換されていないか、または１個もしくはこれより多くのハロ、シアノ、もしくは低級アルコキシで置換され；
    Ｒ３００は、低級アルキルであり；そして
    Ｒ４００は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルアルキルである、
    請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における式（ＩＩＩ）：
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターに使用であって、ここで：
    Ｒ１００およびＲ２００は、独立して、低級アルキル、低級シクロアルキル、または低級シクロアルキルアルキルであり、ここで各低級アルキル、低級シクロアルキル、および低級シクロアルキルアルキルは、独立して、置換されていないか、または１個もしくはこれより多くのハロ、シアノ、もしくは低級アルコキシで置換され；
    Ｒ３００は、低級アルキルであり；そして
    Ｒ４００は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルアルキルであり、
    前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、
    ここで前記被験体は、前記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、
    使用。
  26. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における，式（ＩＩＩ）：
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターの使用であって、ここで：
    Ｒ１００およびＲ２００は、独立して、低級アルキル、低級シクロアルキル、または低級シクロアルキルアルキルであり、ここで各低級アルキル、低級シクロアルキル、および低級シクロアルキルアルキルは、独立して、置換されていないか、または１個もしくはこれより多くのハロ、シアノ、もしくは低級アルコキシで置換され；
    Ｒ３００は、低級アルキルであり；そして
    Ｒ４００は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルアルキルであり、
    前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、
    ここで前記被験体は、前記被験体が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、
    使用。
  27. 被験体において精神障害を処置する方法における使用のための式（ＩＩＩ）：
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、ここで：
    Ｒ１００およびＲ２００は、独立して、低級アルキル、低級シクロアルキル、または低級シクロアルキルアルキルであり、ここで各低級アルキル、低級シクロアルキル、および低級シクロアルキルアルキルは、独立して、置換されていないか、または１個もしくはこれより多くのハロ、シアノ、もしくは低級アルコキシで置換され；
    Ｒ３００は、低級アルキルであり；そして
    Ｒ４００は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルアルキルであり、
    前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、
    ここで前記被験体は、前記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、
    ＶＭＡＴ２インヒビター。
  28. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における式（ＩＩＩ）：
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、ここで：
    Ｒ１００およびＲ２００は、独立して、低級アルキル、低級シクロアルキル、または低級シクロアルキルアルキルであり、ここで各低級アルキル、低級シクロアルキル、および低級シクロアルキルアルキルは、独立して、置換されていないか、または１個もしくはこれより多くのハロ、シアノ、もしくは低級アルコキシで置換され；
    Ｒ３００は、低級アルキルであり；そして
    Ｒ４００は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルアルキルであり、
    前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、
    ここで前記被験体は、前記被験体が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、
    ＶＭＡＴ２インヒビター。
  29. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、式（ＩＶ）：
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項２４に記載の方法、請求項２５もしくは２６に記載の使用、または請求項２７もしくは２８に記載のＶＭＡＴ２インヒビター。
  30. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、表１の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  31. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における表１の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターの使用であって、前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、ここで前記被験体は、前記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、使用。
  32. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における表１の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターの使用であって、前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、ここで前記被験体は、前記被験体が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、使用。
  33. 被験体において精神障害を処置する方法における使用のための表１の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、ここで前記被験体は、前記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、ＶＭＡＴ２インヒビター。
  34. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における表１の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、ここで前記被験体は、前記被験体が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、ＶＭＡＴ２インヒビター。
  35. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、表２の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  36. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における表２の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターの使用であって、前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、ここで前記被験体は、前記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、使用。
  37. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における表２の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターの使用であって、前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、ここで前記被験体は、前記被験体が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、使用。
  38. 被験体において精神障害を処置する方法における使用のための表２の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、ここで前記被験体は、前記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、ＶＭＡＴ２インヒビター。
  39. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における表２の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、ここで前記被験体は、前記被験体が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、ＶＭＡＴ２インヒビター。
  40. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、表３の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  41. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における表３の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターの使用であって、前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、ここで前記被験体は、前記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、使用。
  42. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における表３の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターの使用であって、前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、ここで前記被験体は、前記被験体が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、使用。
  43. 被験体において精神障害を処置する方法における使用のための表３の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、ここで前記被験体は、前記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、ＶＭＡＴ２インヒビター。
  44. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における表３の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、ここで前記被験体は、前記被験体が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、ＶＭＡＴ２インヒビター。
  45. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、以下：
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  46. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における以下：
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択される、ＶＭＡＴ２インヒビターの使用であって、前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、ここで前記被験体は、前記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、使用。
  47. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における以下：
    Figure 2021528386
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターの使用であって、前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、ここで前記被験体は、前記被験体が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、使用。
  48. 被験体において精神障害を処置する方法における使用のための以下：
    Figure 2021528386
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、ここで前記被験体は、前記被験体が、ＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、ＶＭＡＴ２インヒビター。
  49. 被験体において精神障害を処置するための医薬の製造における以下：
    Figure 2021528386
     の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物から選択されるＶＭＡＴ２インヒビターであって、前記処置は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを前記被験体に投与する工程を包含し、ここで前記被験体は、前記被験体が、２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して、前記精神障害を発生させる素因がある、ＶＭＡＴ２インヒビター。
  50. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターの薬学的に受容可能な塩は、ジトシル酸塩である、請求項１〜１４、１９、２４、２９、３０、３５、４０、もしくは４５のいずれか１項に記載の方法、請求項１５、１６、２０、２１、２５、２６、２９、３１、３２、３６、３７、４１、４２、４６、もしくは４７のいずれか１項に記載の使用、または請求項１７、１８、２２、２３、２７、２８、２９、３３、３４、３８、３９、４３、４４、４８、もしくは４９のいずれか１項に記載のＶＭＡＴ２インヒビター。
  51. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約５ｍｇ〜約１６０ｍｇの１日用量で投与される、請求項１〜１４、１９、２４、２９、３０、３５、４０、４５、もしくは５０のいずれか１項に記載の方法、請求項１５、１６、２０、２１、２５、２６、２９、３１、３２、３６、３７、４１、４２、４６、４７、もしくは５０のいずれか１項に記載の使用、または請求項１７、１８、２２、２３、２７、２８、２９、３３、３４、３８、３９、４３、４４、４８、４９、もしくは５０のいずれか１項に記載のＶＭＡＴ２インヒビター。
  52. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約５ｍｇの１日用量で投与される、請求項５１に記載の方法、請求項５１に記載の使用、または請求項５１に記載のＶＭＡＴ２インヒビター。
  53. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約２０ｍｇの１日用量で投与される、請求項５１に記載の方法、請求項５１に記載の使用、または請求項５１に記載のＶＭＡＴ２インヒビター。
  54. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約４０ｍｇの１日用量で投与される、請求項５１に記載の方法、請求項５１に記載の使用、または請求項５１に記載のＶＭＡＴ２インヒビター。
  55. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約６０ｍｇの１日用量で投与される、請求項５１に記載の方法、請求項５１に記載の使用、または請求項５１に記載のＶＭＡＴ２インヒビター。
  56. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約８０ｍｇの１日用量で投与される、請求項５１に記載の方法、請求項５１に記載の使用、または請求項５１に記載のＶＭＡＴ２インヒビター。
  57. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約１００ｍｇの１日用量で投与される、請求項５１に記載の方法、請求項５１に記載の使用、または請求項５１に記載のＶＭＡＴ２インヒビター。
  58. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約１２０ｍｇの１日用量で投与される、請求項５１に記載の方法、請求項５１に記載の使用、または請求項５１に記載のＶＭＡＴ２インヒビター。
  59. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約１４０ｍｇの１日用量で投与される、請求項５１に記載の方法、請求項５１に記載の使用、または請求項５１に記載のＶＭＡＴ２インヒビター。
  60. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約１６０ｍｇの１日用量で投与される、請求項５１に記載の方法、請求項５１に記載の使用、または請求項５１に記載のＶＭＡＴ２インヒビター。
  61. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、経口投与のために製剤化される、前述の請求項のうちのいずれか１項に記載の方法、使用、またはＶＭＡＴ２インヒビター。
  62. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、液剤、錠剤、またはカプセル剤として投与される、請求項６１に記載の方法、使用、またはＶＭＡＴ２インヒビター。
  63. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、ＶＭＡＴ２に対して約１０００ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｉ）を有する、請求項１〜１４、１９、２４、２９、３０、３５、４０、４５、もしくは５０のいずれか１項に記載の方法、請求項１５、１６、２０、２１、２５、２６、２９、３１、３２、３６、３７、４１、４２、４６、４７、もしくは５０のいずれか１項に記載の使用、または請求項１７、１８、２２、２３、２７、２８、２９、３３、３４、３８、３９、４３、４４、４８、４９、もしくは５０のいずれか１項に記載のＶＭＡＴ２インヒビター。
  64. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、ＶＭＡＴ２に対して約１００ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｉ）を有する、請求項１〜１４、１９、２４、２９、３０、３５、４０、４５、もしくは５０のいずれか１項に記載の方法、請求項１５、１６、２０、２１、２５、２６、２９、３１、３２、３６、３７、４１、４２、４６、４７、もしくは５０のいずれか１項に記載の使用、または請求項１７、１８、２２、２３、２７、２８、２９、３３、３４、３８、３９、４３、４４、４８、４９、もしくは５０のいずれか１項に記載のＶＭＡＴ２インヒビター。
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