JP2009526762A - インドールスルホンアミド系のプロゲステロン受容体調節物質 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、nは1又は2であり、R1−R8は本願明細書に記載するとおりである。用途を選択する場合には、本発明の化合物は好適には、選択的なプロゲステロン受容体調節物質(SPRMs)である。
を、塩基及びR6SO2Clと結合させることを含んでなる。この方法はまた、下記の式IIAの化合物上に存在するニトロ基をアミンに還元することを含んでなってもよい。
任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール又は任意に置換されてもよい二環式アリール又は二環式ヘテロアリール基で置換することを含んでなる。この方法は、例えば、ビス(ピナコラト)ジボロンから形成されるジオキサボラン基などの反応性の高い離脱基でハロゲンを置換して実施することもできる。
(式中、nは1又は2であり、
R1はC1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アルキルアリール、C1−C6アルキルヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル、C1−C6アルキルジシクロアルキル、C1−C6アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1−C6アルキルOR9、C0−C6アルキルC(S)R9、C0−C6アルキルCO2R9、SOnR11から選択され、ここで、単独、又はアルキル部分と組み合わせて列挙したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基の各々は、ハロ、CN、−OH、オキソ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3シアノアルキル、C2−C5アルケニル、C0−C3アルキル、NO2、−OC1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C0−C3アルキルNR12R13、C0−C3アルキルC(O)R12、C0C3アルキルC(O)OR12、C(O)NR12R13、C(S)NR12R13、CH2OR12、−SR12、S(O)nR12、S(O)nNR12R13、N(R9)C(O)NR12R13、N(R12)C(O)OR13、N(R12)S(O)nR13、N(R12)S(O)nNR12R13、C=N−OR10及び−シクロCN4R9から選択される1個から3個の基で任意に置換されてもよく、但しアリール及びヘテロアリール基は、単独ではアルコキシ置換基では二置換又は三置換されず、
R2は水素、ハロ、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル基から選択され、
R3は任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール又は任意に置換されてもよい二環式ヘテロアリール基から選択され、当該置換されてもよいアリール、当該置換されてもよいヘテロアリール及び当該置換されてもよい二環式ヘテロアリール基は、ハロ、CN、−OH、オキソ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3シアノアルキル、C2−C5アルケニル、C2−C6アルキニル、C0−C3アルキルNO2、−OC1−C3アルキル、−OC1−C3ハロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C0−C3アルキルNR12R13、C0−C3アルキルC(O)R12、C0−C3アルキルC(O)OR12、−C(O)NR12R13、C(S)NR12R13、−CH2OR12、−SR12、S(O)nR12、S(O)nNR12R13、N(R9)C(O)NR12R13、N(R12)C(O)OR13、N(R12)S(O)nR13、N(R12)S(O)nNR12R13、C=N−OR10及び−シクロCN4R9から選択される1個から3個の基で任意に置換されてもよく、
R4、R5及びR7は各々独立に水素、ハロ、−OH、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、−OC1−C4アルキル、−OC1−C4ハロアルキル基から選択され、
R6はC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル、ヘテロシクリル、C1−C3アルキルヘテロシクリル、フェニル、C1−C3アルキルヘテロアリール、C0−C3アルキルNR9R10及び−N(H)C(O)R9から選択され、列挙したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基の各々(それら単独、又はアルキル部分との組み合わせ)は、ハロ、CN、−OH、オキソ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3シアノアルキル、C2−C5アルケニル、C0−C3アルキル、NO2、−OC1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキルのうちの1個から3個により任意に置換されてもよく、
R8は水素、C1−C4アルキル基から選択され、
R9は各々独立に水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C0−C6アルキルヘテロシクリル、C1−C6アルキルシクロアルキル、C1−C6アルキルアリール、C0−C6アルキルヘテロアリール、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル基から選択され、
R10は水素、C1−C6アルキル及びC3−C8シクロアルキル基から選択され、
R11はC1−C6アルキル、−NR9R9、C0−C6アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基から選択され、アリール及びヘテロアリール基は各々独立にハロ、−CN及び−OC1−C3アルキル基から選択される1個から3個の基で任意に置換されてもよく、
R12及びR13は個々独立に水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル、C1−C6アルキルアリール、C0−C6アルキルヘテロアリール、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルケニル及びC3−C8シクロアルキル基から選択される)、
又はその薬学的に許容できる塩の提供に関する。
(式中、nは1又は2であり、R1からR8は本願明細書で定義するとおりである。)、及び式Iの化合物の薬学的に許容できる塩である。
本願明細書に具体的に例示及び/又は記載されている本発明の化合物は、“AUTONOM” for ISIS/Draw version 2.5 SP1、又はCHEMDRAW ULTRA AUTONOM versions 7.0.1.を使用して命名し、付番したものである。本発明の好ましい化合物を、本願明細書中の表中に列挙するが、それらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、及びジアステレオマー混合物も包含されうる。
本発明の化合物は、以下の反応式、実施例及び一般合成法で示す方法により合成できる。しかしながら、当業者であれば、本発明のかかる反応式及び実施例を基に、本発明の範囲内で、過度の実験を行わずにその他の具体的な化合物を調製できるため、本発明の範囲は、以下の説明によりいささかも限定されるものではない。多くの試薬及び開始材料は、多くの業者から市販されているが、当業者であれば、それらを従来技術を用いて簡便に調製することもできる。他の必要な試薬及び開始材料は、有機化学及び複素環式化合物の分野の標準的な技術から選択される方法、類似する試薬又は開始材料の合成方法に類似する周知の技術、並びに以下の実施例に記載されている方法、あるいはいかなる新規な方法によって調製してもよい。R、R1、R2、R3、R4、R5、R6などの、以下のセクション中で使用する呼称は、本発明の化合物を合成する様々な方法を例示する目的、及び/又はペンダント位置における置換基の可変性を例示する目的でのみ示す、飽くまで便宜的なものに過ぎず、式Iの化合物の一般構造で使用する基と、必ずしも同義の範囲若しくは意味であるわけではない。しかしながら、反応式中の最終的な化合物中のある特定の位置を占める基と、式Iの一般構造式で定められる化合物中のその同じ位置を占める基とは、同一の範囲及び意味を有する。反応式1から5に列挙する、各々の方法の具体的な例を記載する。当業者であれば、反応条件(すなわち具体的な温度(範囲)溶媒、反応時間など)を適宜調整し、本願明細書に記載の具体的な化合物の全てを調製できることを理解するであろう。従って、方法及び実施例では、本発明の化合物の調製に使用できる一般方法を記載する。
DAST:三フッ化ジエチルアミノ硫黄。
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート。
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート。
DPDB:(ジフェニルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル。
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド。
DMSO:ジメチルスルホキシド。
DMAP:N’,N’−ジメチルアミノピリジン。
Pd2(DBA)3:トリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム。
PdCl2(dppf)2:パラジウムクロライドビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)。
EtOAc:酢酸エチル。
Et2O:ジエチルエーテル。
FC−1032:樹脂ポリスチレン固定化−(PPh2)Pd[P(t−Bu)3]Cl2Pd:Johnson Mathey Catalysis及びChrial Technologies社製の触媒。
H NMR:観察されたH NMRが例示の構造と一致することを意味する。
HMDS:ヘキサメチルジシラザン。
KOAc:酢酸カリウム。
LRMS:低解像度質量スペクトル。
LiHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド。
NaHMDS:ナトリウムヘキサメチルジシラジド。
NBS:N−ブロモスクシナミド。
RT:室温。
THF:テトラヒドロフラン。
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム。
PCy3:トリシクロヘキシルホスフィン。
Ts:トシレート(p−トルエンスルホニル)。
TsCl:p−トルエンスルホニル塩化物。
本明細書で用いるXは、ハロゲン(すなわちI、Br、Cl又はF)のことを指す。
テトラヒドロフラン(600mL)中に溶解させた6−ニトロインドール1(22.72g、140.12mmol)に、N−ブロモスクシンアミド(NBS)を添加し、得られる混合物を18時間撹拌させた。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(600mL)で反応混合物をクエンチし、酢酸エチル(EtOAc)(600mL)で希釈し、層を分離させた。順次、飽和硫化水素ナトリウム水溶液(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)、水(100mL)及び塩水(100mL)で有機層を洗浄した。Na2SO4上で得られる有機層を乾燥させ、濾過した。濾過液を濃縮し、黄色の固体を得た。ジクロロメタン及びヘキサンから固体を再結晶させ、標題化合物(86%)29.21gを得た。LRMS(API ES+)=263.0(M+Na)。
方法A
0℃の3−ブロモ−6−ニトロ−1H−インドール2(5.01g、20.78mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の溶液に、1M リチウムヘキサメチルジシラジド(31.2mL、31.17mmol)及びヨウ化メチル(2.6mL、41.56mmol)のテトラヒドロフラン中溶液を添加した。室温に反応混合物を加温し、5時間撹拌させた。飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で希釈し、層を分離させた。順次、10%の塩化リチウム水溶液(75mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(75mL)、水(75mL×2)及び塩水(75mL)で有機層を洗浄した。Na2SO4上で得られる有機層を乾燥させ、濾過した。濾過液を濃縮し、残余物を得た。シリカゲル上へ粗生成物を有する残余物を吸着させた。シリカゲルカラム上の残余物をクロマトグラフィに供し、ジクロロメタン/ヘキサン(5〜50v/v%)で溶出し、標題化合物(78%)4.13gを得た。LRMS(API ES+)=255.0(M+H)。
3−ブロモ−1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール(3)に関する上記の方法(方法A)に従い、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化イソプロピルを用い、反応混合物を室温で18時間撹拌させ、修飾した。その後、1Mのリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン中溶液(15.5mL、15.5mmol)、及びヨウ化イソプロピル(2.1mL、20.74mmol)を添加した。得られる混合物を40℃に加温し、6時間撹拌させた。室温に混合物を冷却し、上記のように生成物を精製し、標題化合物(74%)4.37gを得た。LRMS(API ES+)=285.0(M+H)。
方法B
3−ブロモ−6−ニトロインドール2(15g、62mmol)の250mLのDMF中の溶液にNaH(1.2eq)を添加した。反応混合物を1時間撹拌させ、次にヨウ化イソブチル(17.2mL、149mmol、2.4eq)を添加した。この溶液を室温で撹拌させた。陰イオンと関連した赤色が茶色に変化した後、大部分の出発原料が消費されるまで、更にNaH及びヨウ化イソブチルを添加した。600mLの5MのNaOHを添加し、2×200mLでエーテル(Et2O)抽出した。生成物を含むEt2O層、出発原料を含む中央層及び水溶性/DMF層の3層溶液が形成された。Et2O抽出物を混合し、5M NaOH、水(×2)及び塩水で洗浄した。Na2SO4フィルタ上で有機層を乾燥させ、濃縮した。CH2Cl2/ヘキサンから再結晶させ、標題化合物15.73g、52.9mmol、85%を得た。1H NMR(CDCl3)d8.28(d,1H,J=2.2Hz),8.04(dd,1H,J=1.8,8.8Hz),7.59(d,1H,J=8.8Hz),7.35(s,1H),3.96(d,2H,J=8.8Hz),2.18(m,1H),0.93(d,6H,J=6.6Hz).
トリフェニルホスフィン(19.04g、72.60mmoles)、及び3−ブロモ−6−ニトロ−1H−インドール(10.00g、41.49mmoles)を含有するジクロロメタン(400mL)溶液に、(R)−2−ブタノール(6.14mL、66.38mmoles)を添加した。0℃にこの混合物を冷却し、撹拌しながら45分間、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩(13.98mL、70.53mmoles)のジクロロメタン(50mL)中の溶液を添加した。添加終了後、アイスバスを取り除き、反応を室温で3.5〜4時間撹拌した。真空内で粗反応混合物を濃縮し、得られる油をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ロード30% CH2Cl2/ヘキサン、15%−35%のCH2Cl2/ヘキサン勾配で溶出)により精製した。黄色の結晶状固体として生成物の8.83g(72%)を得た。1H NMR(CDCl3)d8.34(d,1H,J=2.0Hz),8.04(dd,1H,J=8.8,2.0Hz),7.59(d,1H,J=8.8Hz),7.45(s,1H),4.47(sextet,1H,J=6.9Hz),1.89(quintet,2H,J=6.9Hz),1.53(d,3H,J=6.9Hz),0.84(t,3H,J=7.5Hz)、MS(API ES+)m/e297(M+1,79Br),299(M+1,81Br).
トリフェニルホスフィン(20.64g、78.69mmoles)及び(S)−2−ブタノール(6.11mL、66.52mmoles)を、(3−ブロモ−6−ニトロ−1H−インドール(10.02g、41.57mmoles)を含有するジクロロメタン(400mL)溶液に添加した。0℃にこの混合物を冷却し、撹拌しながら15分間、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩(10.71mL、54.02mmoles)のジクロロメタン(20mL)中の溶液を添加した。添加終了後、アイスバスを取り除き、反応液を室温で3.5〜4時間撹拌した。真空内で粗反応混合物を濃縮し、得られる油状物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ロード30% H2Cl2/ヘキサン、15%−35%のCH2Cl2/ヘキサン勾配で溶出)により精製し、黄色の結晶状固体として生成物8.46g(68%)を得た。1H NMR(CDCl3)d8.34(d,1H,J=2.0Hz),8.04(dd,1H,J=8.8,2.0Hz),7.59(d,1H,J=8.8Hz),7.45(s,1H),4.47(sextet,1H,J=6.9Hz),1.89(quintet,2H,J=6.9Hz),1.53(d,3H,J=6.9Hz),0.84(t,3H,J=7.5Hz)、MS(API ES+)m/e297(M+1,79Br),299(M+1,81Br).
方法DD
真空乾燥させた500mLのフラスコに酢酸カリウム(37.50g、382.00mmol)、3−ブロモ−1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール、3’(32.40g、114.50mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(40.71g、160.00mmol)、PdCl2(dppf)2CH2Cl2(12.75g、15.64mmol)及び無水ジメチルスルホキシド(430mL)を添加した。油浴でこの混合物を85℃に加温し、混合物を一晩撹拌した。暗色の反応混合物を室温に冷却し、十分量の水でクエンチし、得られる水溶性混合物をジクロロメタンで抽出した。水及び塩水で混合した抽出物を洗浄した。硫酸ナトリウム上で得られる有機層を乾燥させ、濾過し、真空内で濾過液を濃縮した。得られる純度の低い油状物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ロード30%CH2Cl2/ヘキサン、2.5%〜20%の酢酸エチル勾配/ヘキサンで溶出)により精製した。カラムから得たこの材料を再度フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、30%−60%のCH2Cl2勾配/ヘキサン)によって精製し、黄色の結晶状固体として生成物(22.7g、60%)を得た。1H NMR(CDCl3)d8.32(app.s,1H),8.03−8.04(m,2H),7.90(s,1H),4.69−4.79(m,1H),1.56(d,6H,J=6.7Hz),1.35(br s,12H)、MS(API ES+)m/e331(M+1)
後述する方法Dを使用して、1−イソプロピル−6−ニトロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−1H−インドール(4、R1=i−Pr)及び5−ブロモ−2−シアノピリジンからこの化合物を調製した。LRMS(API ES+)=307.0(M+H)。
方法C
窒素雰囲気下、50mLフラスコ中で、3−ブロモ−1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール(3’)(350mg、1.24mmol)、トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(110mg、0.12mmol)、トリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(70mg、0.24)、4−シアノフェニルホウ酸(364mg、2.48mmol)、フッ化カリウム(216mg、3.72mmol)及びテトラヒドロフラン(6mL)を混合した。反応混合物を40℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。酢酸エチル(200mL)でセライトパッドを洗浄した。次に、濾過液を収集し、濃縮した。沈殿又は酢酸エチルからの結晶化によって精製し、標題化合物260.2mg(69%)を得た。LRMS(API ES+)=306.0(M+H)。
3−ブロモ−1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール(3’、R1=i−Pr)(194.5mg、0.5mmol)、アリールホウ酸(0.75mmol)及びKF−2H2O(141mg、1.5mmol)の5mL[1,4]ジオキサン中の懸濁液にN2雰囲気下でPd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、その温度で一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。酢酸エチル(10mL)中に残余物を溶解し、水(5mL)で洗浄した。カラムクロマトグラフィを使用して有機層の濃縮、精製を行い、目的の化合物(50−80%)を得た。
A.
700mLのTHF及び1400mLのトルエン中に、2−フルオロ−4−ブロモベンゾニトリル(200g、990mmol、1.00当量)及びトリイソプロピルボレート(228g、1188mmol、1.2当量)を溶解させた。−75℃の内部温度となるように、ドライアイス/アセトンバスで混合物を冷却した。2時間にわたり、n−BuLi(ヘキサン中2.5Mの溶液、396mL)を徐々に添加した。添加終了後、淡い赤色の、少量のスラリーが生じた。−74℃で15分間溶液を撹拌し、次に溶液を−20℃に加温し、1500mLの2.5MのHClでクエンチした。溶液を室温に加温した。層を分離し、EtOAcで水性層を抽出し、Na2SO4で混合有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、ライトブラウンの固体を得た。ヘキサンで固体を粉末状にし、焼結させたガラス煙突に移した。再度ヘキサンでリンスし、淡黄色の濾過液を得た。ライトブラウンの固体を冷却したCH2Cl2で撹拌し、濾過した。少量のCH2Cl2でリンスし、オフホワイトの固体及び茶色の濾過液を得た。真空オーブン中で40℃で固体を乾燥させ、オフホワイトの固体として3−フルオロ−4−シアノフェニルホウ酸112g(679mmol、69%)を得た。
1−ベンゼンスルホニル−3−ブロモ−6−ニトロ−1H−インドール、7及び3−フルオロ−4−シアノフェニルホウ酸から、方法AA:Pd2(DBA)3、[(t−Bu3)PH]BF4、K2CO3、THF、H2Oを使用して、4−(1−ベンゼンスルホニル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2−フルオロ−ベンゾニトリルを調製した。EtOAc/ヘキサンからの沈殿によって精製した。下記の4−(6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾニトリル(9)に関する記載と同様に、TBAF及びTHFを使用してベンゼンスルホニル保護基を除去した。LRMS(API ES−)=280.0(M−1)。
方法P
5%のパラジウム/炭素(1.44g)及びエタノールのParr反応ボトル中の懸濁液に、1−イソプロピル−6−ニトロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−1H−インドール(4、R1=i−Pr)(14.48g、43.88mmol)のエタノール中溶液を添加した。反応ボトル中の内容物を、水素雰囲気下(60psi)に置き、室温で18時間、Parrシェーカーで振とうした。18時間後に、反応容器の内容物をセライトのパッドで濾過し、得られる濾過液を真空濃縮した。得られる淡いピンク色の、結晶質の粗材料(11.84g、90%)は、更なる精製を行わずに使用できるものであった。1H NMR(DSMO−d6)d7.39(s,1H),7.39(d,1H,J=8.3Hz),6.54(d,1H,J=1.8Hz),6.41(dd,1H,J=8.3Hz,1.8Hz),4.73(br s,2H),4.37(septet,1H,J=6.8Hz),1.37(d,6H,J=6.8Hz),1.23(br s,12H)、MS(API ES+)m/e301(M+1).
方法I
丸底フラスコに1−イソプロピル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−1H−インドール−6−イルアミン(11.83g、39.43mmol)、ジクロロメタン(400mL)及びピリジン(6.40mL、78.87mmol)を添加した。0℃の得られる溶液を冷却し、徐々に塩化メタンスルホニル(12.20mL、157.73mmol)を撹拌しながら添加した。反応を一晩撹拌し、室温にした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチした。得られる水性層をジクロロメタンで抽出した。全ての抽出物を混合し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及び塩水で全ての抽出物を洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、真空内で濃縮した。、そばにフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、65%−100%のジクロロメタン勾配/ヘキサン、次に2.5%の酢酸エチル/ジクロロメタン)で得られる固体を精製し、淡いピンク色の硬い泡状物として生成物12.0g(80%)を得た。1H NMR(CDCl3)d7.96(d,1H,J=8.4Hz),7.69(s,1H),7.39(d,1H,J=1.9Hz),6.88(dd,1H,J=8.4Hz,1.9Hz),6.38(br s,1H),4.56(septet,1H,J=6.8Hz),2.91(s,3H),1.49(d,6H,J=6.8Hz),1.34(s,12H)、MS(IS−)m/e377(M−1).
方法D
還流凝縮器を装着した50mLフラスコ中で、1−イソプロピル−6−ニトロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−1H−インドール(4、R1=i−Pr)(328mg、0.98mmol)、塩化リチウム(125mg、2.94mmol)、3,4,5−トリフルオロブロモベンゼン(240のμL、1.96mmol)、トルエン(4mL)、エタノール(4mL)及び2Mの炭酸ナトリウム水溶液(1.7mL、3.43mmol)を混合した。窒素雰囲気下にフラスコを配置し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58mg、0.05mmol)を添加した。反応混合物を4時間還流加熱し、室温に冷却した。溶液をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル(50mL)でパッドを洗浄した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)、水(20mL)、塩水(20mL)で全ての濾過液を洗浄した。得られる有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾過液を濃縮し、得られる残余物をシリカゲル上へ吸着させた。シリカゲルカラム上の残余物をクロマトグラフィに供し、ヘキサン(2−50v/v%)/ジクロロメタンで溶出し、標題化合物(43%)140.7mgを得た。LRMS(API ES+)=335.0(M+H)。
方法O
窒素雰囲気下、50mLフラスコ中に、1−イソプロピル−6−ニトロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−1H−インドール4(107mg、0.324mmol)、4−ヨードフタロニトリル(246mg、0.968mmol)、Pd(OAc)2(11mg、0.049mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(22mg、0.078mmol)を添加した。アセトニトリル(4mL)を添加し、溶液を15分窒素でバブリングした。フッ化セシウム(446mg、2.936mmol)を添加し、90℃に予熱した油浴に反応容器を配置し、30分間撹拌した。室温に反応を冷却し、水(15mL)に注入し、CH2Cl2(2×15mL)で水性相を抽出した。得られる有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。CH2Cl2及びヘキサンで得られる残余物を粉末にし、黄色の固体として標題化合物102mg(95%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)d8.705(s,1H),8.640(d,1H,J=2.1Hz),8.506(d,1H,J=1.8Hz),8.280(dd,1H,J=1.8,8.5Hz),8.191(d,1H,J=9.1Hz),8.137(d,1H,J=8.5Hz),8.015(dd,1H,J=2.1,9.1Hz),5.072(quin.,1H,J=6.7Hz),1.511(d,6H,J=6.7Hz).
方法AA
THF(10mL)及び水(5mL)中で、1−イソプロピル−6−ニトロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−1H−インドール(4、R1=i−Pr)(1.1g、1.00当量、3.5mmoles)、5−ブロモ−4−メチル−2−チオフェンカルボニトリル(0.7g、1.00当量、3.5mmoles)及び炭酸カリウム(1.0g、2.2当量、7.6mmoles)を混合した。混合液の液面下にN2を一定の速度で、20分間N2供給した。次に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(158mg、0.05当量、170μmoles)及びトリ−t−ブチルホスホニウム テトラフルオロボレート(101mg、0.1当量、350μmoles)を添加し、40℃に混合物を加熱し、N2雰囲気下で密閉した。TLC(30%EtOAc/ヘキサン)で反応をモニターし、出発原料の残留がないことを確認した後、混合物を室温に冷却し、10mLの酢酸エチルを添加した。水、次に塩水で混合物を洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させた。MgSO4を濾過して除去し、真空内で濾過液を濃縮し、固体を得た。ジクロロメタン/ヘキサンから固体を再結晶させた。0.789g(70%)を得た。LRMS(API ES+)=326.0(M+H)。
方法CC
還流凝縮器を装着した50mLのフラスコ中で、1−イソプロピル−6−ニトロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−1H−インドール(4、R1=i−Pr)(700mg、2.1mmol)、5−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−1−メチル−1H−テトラゾール(466mg、1.9mmol)、トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(17mg、0.019mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(13mg、0.0047mmol)のジオキサン(5.5mL)中溶液を混合した。窒素雰囲気下で3回脱ガスし、次に還流凝縮器を装着した50mLのフラスコに1.3Mのリン酸カリウム水溶液(2.5mL、3.2mmol)を添加した。反応混合物を100℃で4時間加熱した。室温に反応混合物を冷却し、水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)で希釈し、層を分離させた。酢酸エチル(10mL)によって3回水性層を抽出した。有機層を混合し、MgSO4を通じて乾燥させ、濾過して固体を除去し、真空内で濾過液を濃縮した。抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフに供し、酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し標題化合物0.3g(39%)を得た。1H NMR(CDCl3)d8.39(s,1H),8.09(d,1H,J=9.1Hz),8.02(d,1H,J=9.1Hz),7.78(d,1H,J=3.9Hz),7.75(s,1H),7.28(d,1H,J=3.9Hz),4.79(quin.,1H,J=6.5Hz),4.37(s,3H),1.62(d,6H,J=6.5Hz).
下記の反応式2において、上記で調製したインドール中間体からのインドール6の調製の、更なる合成ストラテジーを示す。反応式中、太字で示す方法の幾つかは上記したとおりであり、他の方法は以下の反応式の後で説明する。
方法E
4−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾニトリル(4、R1=i−Pr、R3=4−ベンゾニトリル250mg、0.82mmol)を50mLフラスコに添加し、酸化プラチナ(II)(16mg)のテトラヒドロフラン(9mL)中の懸濁液を添加した。1気圧の水素雰囲気下に反応液を置き、出発原料が消費されるまで撹拌した。セライトパッドで濾過し、酢酸エチル(50mL)でパッドを洗浄した。全ての濾過液を濃縮し、標題化合物225.0mg(99%)を得た。LRMS(API ES+)=276.0(M+H)。
方法F
上記の化合物は、方法Eの酸化プラチナ(II)の代わりに、デグッサタイプE101 NE/W 10%パラジウム/活性炭を使用したことを除き、上記の4−(6−アミノ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−ベンゾニトリルの場合と実質的に同様の方法で、5−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピリジン−2−カルボニトリル(4、R1=i−Pr、R3=5−(2−シアノピリジン))から調製できる。LRMS(API ES+)=277.0(M+H)。
方法G
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)及び二塩化スズ(II)二水和物(992mg、4.40mmol)を、5−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−チオフェン−2−カルボニトリル(4、R1=i−Pr、R3=2−シアノチオフェン)(136.3mg、0.44mmol)を充填した50mLフラスコに、窒素雰囲気下で添加した。60℃に加温し、45分間撹拌した。室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)でクエンチした。セライトパッドで濾過し、酢酸エチル(100mL)でパッドを洗浄した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)、水(20mL)、塩水(20mL)で全ての濾過液を洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した。濾過液を濃縮し、標題化合物107.9mg(87%)を得た。LRMS(API ES+)=282.0(M+H)。
方法H
50mLフラスコ中で、1−イソプロピル−6−ニトロ−3−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−1H−インドール(4、R1=i−Pr、R3=3,4,5−トリフルオロ−ベンゼン)(136.1mg、0.41mmol)、酢酸ニッケル(II)四水和物(204mg、0.82mmol)、テトラヒドロフラン(2.5mL)及びメタノール(2.5mL)を混合した。水素化ホウ素ナトリウム(62mg、1.64mmol)を少量添加した。ガス発生が完了した後、飽和塩化アンモニウム(5mL)水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル(10mL)で希釈し、層を分離させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)、水(5mL)、塩水(5mL)で有機層を洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。更なる精製をせずに、この材料を以下の調製に用いることができた。
方法I
上記で調製した6−アミノ−1−イソプロピル−3−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−1H−インドール(116.6mg、0.38mmol)、ジクロロメタン(3.0mL)及びピリジン(62μL、0.76mmol)を、25mLのフラスコ中、窒素雰囲気下で混合した。反応液を0℃に冷却し、メタン塩化スルホニル(33μL、0.42mmol)を添加した。3時間にわたり、撹拌しながら反応液を室温に加温した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)で反応をクエンチし、酢酸エチル(10mL)で希釈し、層を分離させた。水(5mL)、塩水(5mL)で有機層を洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲル上へ粗生成物を吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィに供し、酢酸エチル(0−5v/v%)/ジクロロメタンで溶出して精製し、標題化合物95.1mg(61%)を得た。LRMS(API ES+)=383.0(M+H)。
方法J
窒素雰囲気下、密封した試験管に、N−[1−イソプロピル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミド(266mg、0.70mmol)、炭酸カリウム(242mg、1.75mmol)、2−ブロモ−5−クロロ−チオフェン(207mg、1.05mmol)、ジオキサン(6mL)及び水(1mL)、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、0.018mmol)を添加した。100℃で一晩反応混合物を加熱し、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られる混合物を順次水及び塩水で洗浄した。MgSO4上で有機層を乾燥させた。粗残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに供し、ヘキサン及び酢酸エチル(勾配)で溶出し、標題化合物89mg(34%)を得た。1H NMR(CDCl3)d7.79(d,1H,J=8.8Hz),7.42(d,1H,J=1.8Hz),7.35(s,1H),6.97(dd,1H,J=2.0,8.6Hz),6.93(d,1H,J=4.0Hz),6.88(d,1H,J=4.0Hz),4.50−4.67(m,1H),2.97(s,3H),1.52(d,6H,J=6.6Hz).
方法Q
撹拌棒を備えた10mLのマイクロ波容器に、N−[1−イソプロピル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミド(50.0mg、0.132mmoles)、4−ブロモ−3−メチル−ベンゾニトリル(51.8mg、0.264mmoles)、Pd(OAc)2(4.25mg、0.018mmoles、4.25mg)、2−(ジフェニルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(11.5mg、0.030mmoles)、リン酸カリウム(84.2mg、0.396mmoles)及び1,4−ジオキサン(1.00mL)を添加した。窒素で反応混合物を除去し、更にキャップで容器を密閉した。マイクロ波反応器に容器を配置し、250W、150℃で15分間加熱した。LC/MSを使用して反応をモニターした。反応液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び塩水で、全ての抽出物を洗浄した。得られる溶液を硫酸ナトリウム(顆粒状)上で乾燥させ、真空内で濃縮した。得られる固体をジクロロメタン中に溶解し、クロマトトロン(1mMのシリカゲル・プレート)で、0−2%の酢酸エチル勾配/ジクロロメタンで精製した。更なる精製が必要な場合もある。その場合、30−40%の酢酸エチル勾配/ヘキサンで材料を精製し、オフホワイトの固体としてN−[3−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミド35mg(75%)を得た。1H NMR(CDCl3)d7.58(s,1H),7.45−7.52(m,3H),7.41(d,1H,J=8.4Hz),7.25(s,1H),6.9(dd,1H,J=8.4,1.7Hz),6.52(s,1H),4.65(septet,1H,J=6.7Hz),2.98(s,3H),2.34(s,3H),1.55(d,6H,J=6.7Hz)、MS(IS−)m/e377(M−1).
N−[3−(2−シアノ−フェニル)−1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミドのシアノ(又はニトリル)置換基は、Thomsenら、Org.Synth.1984、62、158、Clausenら、J.Chem.Soc.Perkin Trans.I、1984、785及びShabana、R.、マイヤー(H.J.)及びLawesson、R.O.Phosphorus and Sulfur(1985、25、297)中で記載されている変法に従って、Lawesson試薬を使用してチオアミド基に誘導することができる。
N−[3−(6−シアノ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミド
方法X
N−[1−イソプロピル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−1H−インド−6−イル]−メタンスルホンアミド(0.186g、0.493mmol)、5−ブロモ−2−シアノ−3−フルオロピリジン(0.090g、0.448mmol)、K3PO4(1.3M)(0.60ml)及びジオキサン(1.2ml)の混合液を5分間、N2バブリングした。トリシクロヘキシルホスフィン(3.0mg、0.011mmol)及びPd2(DBA)3(4.1mg、0.0045mmol)を添加した。管を密閉し、100℃で18時間撹拌した。室温に冷却後、EtOAcで抽出し、NaHCO3で洗浄した。MgSO4で有機相を乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィを使用して粗残余物を精製し、標題化合物0.112g(67%)を得た(MS:373.0(M+H))。
方法S
N−(3−ブロモ−1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル)−メタンスルホンアミド(100mg、0.302mmol)及び2−フルオロピリジンe−4−ホウ素の酸(42.5mg、0.302mmol)を秤量し、10mlのマイクロ波バイアルへ添加した。エタノール(4ml)及び1N炭酸カリウム溶液(847.4mg、0.362ml、0.362mmol)を添加した。FC−1032樹脂(19.3mg、9.1μmol、0.47mmol/g)を添加し、バイアルをキャップした。110℃で15分間マイクロ波照射を行った。反応液を濾過し、真空内で濃縮した。二酸化ケイ素(0−50%のEtOAc/ヘキサン)上のIscoで精製した。濃縮し、標題化合物(127mg、55%)を得た。1H−NMR(DMSO)の結果は生成物と整合していた。
5−ブロモ−2−シアノ−3−ニトロ・ピリジン(2.00g、8.77mmol)及び酢酸ニッケル(II)四水和物(4.37g、17.5mmol)のメタノール中溶液(50mL)に、0℃において徐々にNaBH4(0.663g、17.5mmol)を添加した。室温で20分間撹拌した後、水及びEtOAcを添加した。混合物をセライトのパッドで濾過した。EtOAcで抽出した。MgSO4上で全てのEtOAc抽出物を乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィを使用して粗生成物を精製し、3−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸アミド0.75g(40%)を得た。MS 216.0/218.0(M+H)
3−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸アミド(0.75g、3.47mmol)及びニトロソニウムテトラフルオロボレート(0.487g、4.16mmol)のジクロロメタン(50ml)中溶液を、23℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。トルエンで残余物を共沸させた。残余物をトルエン(20ml)中に懸濁させ、2時間還流した。混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィ(10−100%のEtOAc/ヘキサン)で粗生成物を精製し、5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸アミド(0.378g、50%)を得た。MS:M+H=221.0。
5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸アミド(0.375mg、1.71mmol)及びNaCl(0.120g、2.05mmol)のCH2Cl2(20ml)中の混合液を撹拌した。15分後、POCl3(0.795ml、8.55mmol)を添加し、一晩混合物を還流した。室温に混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3溶液によって洗浄し、充分乾燥(MgSO4)させた。シリカクロマトグラフィ(0−50%のEtOAc/ヘキサン)を使用して粗生成物を精製し、5−ブロモ−2−シアノ−3−フルオロ−ピリジン0.25g(73%の収率)を得た。
THF(5mL)中でナトリウムメトキシド(141mg、2.61mmol)及び5−ブロモ−2−シアノ−3−フルオロ−ピリジン(105mg、0.52mmol)を混合し、18時間還流した。リン酸塩緩衝液(pH7)を添加し、EtOAcで抽出物した。MgSO4上でEtOAc抽出物を乾燥させた。乾燥剤を除去し、濾過液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィに供し、EtOAc/ヘキサン(0〜30%)によって溶出して精製し、5−ブロモ−2−シアノ−3−メトキシ−ピリジン77mg(69%の収率)を得た。
3−アミノ−5−ブロモ−2−シアノ・ピリジン(198mg、1.00mmol)及び0℃のH2O(0.5ml)の37% HCl(2.00ml)中の懸濁液にNaNO2(83.0mg、1.20mmol)を添加し、1時間撹拌した。銅粉末(15mg)を添加し、混合液を30分間還流した。混合物を冷却し、氷でクエンチし、5N NaOHでアルカリ化した。EtOAcで抽出し、塩水で有機抽出物を洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(0−30%のEtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、5−ブロモ−2−シアノ−3−クロロ−ピリジン110mg(50%の収率)を得た。
4−ブロモ−ナフタレン−1−イルアミン(0.974g、4.386mmol)の水及び濃HCl(2mL)中の懸濁液(6mL)を10分間超音波処理した。得られる懸濁液を0℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム水溶液(2mL)(0.336g、4.869mmol)を徐々に添加し、5℃以下に温度を維持した。更に固体重炭酸ナトリウムで中和し、得られる混合物を30分間撹拌した。シアン化カリウム(0.717g、11.010mmol)及びシアン化銅(0.464g、5.181mmol)の水溶液(10mL)を、得られる溶液に徐々に添加した。沈殿物が生成した。反応混合物を70℃で30分間加熱し、酢酸エチル(3×20mL)で反応混合液の水性相を抽出した。有機層を混合し、水(30mL)、飽和塩化アンモニウム(30mL)及び重炭酸ナトリウム(30mL)で順次洗浄した。得られる有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過して固体分を取り除き、真空内で濾過液を濃縮した。得られる残余物を、ヘキサン〜20%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配でフラッシュクロマトグラフィで精製し、ライトブラウンの固体として4−ブロモ−ナフタレン−1−カルボニトリル0.864g(85%)を得た。1H NMR(CDCl3)d8.314(dd,1H,J=2.4,7.0Hz),8.235(dd,1H,J=2.4,7.0Hz),7.836(d,1H,J=7.6Hz),7.728(m,3H).
酸性アルミナ(Al2O3)(3.03g、29.718mmol)及びメタン硫酸酸(10mL)をフラスコに添加した。得られる溶液を120℃で加熱し、4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(2.00g、9.999mmol)を少量添加した。得られる混合物を30分間撹拌し、反応液を室温に冷却し、水(50mL)に注入した。ジクロロメタン(3×30mL)で混合物の水性相を抽出した。有機抽出液を混合し、充分乾燥(Na2SO4)させ、濾過して固体分を取り除き、真空下で濾過液を濃縮し、白色固体として2.14g(98%)の4−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアミドを得た。1H NMR(DMSO−d6)d7.706(d,2H,J=21.1Hz),7.598(dd,1H,J=1.9,10.1Hz),7.557(dd,1H,J=8.0,8.0Hz),7.446(ddd,1H,J=0.4,1.9,8.1Hz).
4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(3.0g、15.0mmol)及びアジドトリブチルスズ(10g、30.0mmol)をフラスコに添加した。混合物を24時間の80℃まで加熱し、反応混合物を冷却し、15mLのジエチルエーテルで希釈した。得られる溶液をガス状の塩酸で飽和させた15mLのジエチルエーテルに注入した。濾過によって得られる固体を取り除き、ヘキサンで固体を洗浄し、標題の化合物3.1g(85%)を得た。LRMS(API ES+)=243.0(M+H)。
ナトリウム水素化物(0.2g、4.8mmol)(ヘキサンで事前に3回洗浄)に無水DMFを添加し、得られる懸濁液を0℃に冷却し、5−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1H−テトラゾール(1.0g、4.4mmol)を徐々に添加した。30分間の混合物を撹拌し、ヨウ化メチル(0.68g、4.8mmol)を添加し、室温で反応液を撹拌し、TLCで反応液をモニターした。終了後、10%のNaHSO4(50mL)で反応をクエンチし、酢酸エチル(50mL)で希釈し、層を分離させた。酢酸エチル(25mL)で3回水性層を抽出した。有機層を混合し、MgSO4を通じて乾燥させた。濾過して固体を除去し、真空内で濾過液を濃縮した。残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに供し、20%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、標題の化合物0.68g(65%)を得た。LRMS(API ES+)=239.0(M+H)。
フラスコ中で、MeOH(50mL)のメチル5−ブロモ−4−メチル−2−チオフェンカルボキシレート(5.0g、1.0当量、21.2mmol)及び7N NH3を混合した。封止した試験管内で混合物を100℃で18時間加熱した。シリカゲルを使用して、30% EtOAc/ヘキサンから80% EtOAc/ヘキサンの濃度勾配(段階的)で残余物を溶出して精製した。0.7g(64%)を単離した。LRMS(API ES+)=221.8(M+H)。
フラスコ中で、5−ブロモ−4−メチル−2−チオフェンカルボキサミド(1.2g、1.0当量、5.4mmol)及びPOCl3(30mL)を混合した。室温で18時間混合物を撹拌した。残余物を、シリカゲルを使用して30%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物(0.7g、64%)を得た。1H NMR(CDCl3)d 7.27(s、1H)2.17(s、3H)。
フラスコ中で、4−ブロモ−3−メチル−2−チオフェンカルボン酸(2.0g、1.0当量、9.0mmol)及びチオニルクロリド(30mL)を混合した。室温で18時間混合物を撹拌した。得られる混合物を真空内で濃縮し、残余物を7N NH3/MeOH(50mL)の中に懸濁した。1時間撹拌した。真空内で濃縮し、標題化合物1.9g(100%)を得た。LRMS(API ES+)=221.8(M+H)。
4−ブロモ−3−メチル−2−チオフェンカルボキサミドを30mLのPOCl3に溶解させ、混合液を室温で18時間撹拌した。次に真空内で反応を濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、5%の酢酸エチル/ヘキサン)で残余物を精製し、標題化合物(0.9g、49%)を得た。1H−NMR(CDCl3)d 9.44(S、1H)4.40(S、3H)。
方法DF1
THF(10mL)中に4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−ベンゾニトリル(1.5g、6.9mmol)を溶解させた。NaOMe(1.9g、MeOH中の25重量%溶液、8.3mmol)を添加した。室温で一晩反応混合液を撹拌した。真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(0−50%のEtOAcの勾配/ヘキサン/30分)で精製した。真空内で選択されたフラクションを濃縮し、白色固体として標題化合物(1.5g、94%)を得た。1H−NMRの結果は構造式と整合していた。TLC(20%のEtOAc/ヘキサン)Rf=0.28。
方法DF2
ジクロロメタン(50mL)中に4−ブロモ−2−フルオロ−6−メトキシ−ベンゾニトリル(1.15g、5.0mmol)を溶解させ、0℃に冷却した。DIBAL(6.0mL、メチレンクロライド中1.0N、1.2mmol)を添加した。0℃で約1時間、反応混合物を撹拌した。5N HCl(20mL)を添加し、得られる溶液を約10分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(0−50%のEtOAcの勾配/ヘキサン/30分)で精製した。真空下、加熱せずに選択されたフラクションを濃縮し、白色固体として標題化合物(485mg、44%)を得た。1H−NMRの結果は構造式と整合していた。
方法DF3
ジクロロメタン(5mL)中に4−ブロモ−2−フルオロ−6−メトキシ−ベンズアルデヒド(485mg、2.0mmol)を溶解させ、封止した試験管中でDAST(0.3mL、2.2mmol)を添加し、一晩還流した。室温に冷却し、直接シリカゲルクロマトグラフィのローディングカートリッジへ移した。シリカゲルクロマトグラフィ(0−50%のEtOAcの勾配/ヘキサン/30分)にで精製し、真空内で濃縮し、無色油状物として標題化合物(353mg、70%の収率)を得た。TLC(20%のEtOAc/ヘキサン)Rf=0.50。1H−NMRの結果は、構造式と整合していた。
2−ブロモ−5−ヨード−ピリジン(1g、3.5mmol)、エチニル−トリメチル−シラン(360mg、3.67mmol)、ヨウ化銅(I)(20mg、0.1mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(121mg、0.01mmol)のトリエチルアミン(10mL)中の混合液を、N2下、3日間、封止した試験管中で還流した。溶媒を蒸発させた。粗残余物をシリカゲルクロマトグラフィを使用して精製し、所望の生成物800mg(90%)を得た。
SOCl2(5mL)中の4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(960mg、4.63mmol)を1時間還流した。過剰なSOCl2を蒸発させた。残余物にTHF(5mL)を添加した。得られる溶液をアイスバス中の濃NH4OH(15mL)に徐々に滴下した。混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAcを添加し、塩水で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残余物にNaCl(307mg、5.26mmol)及びジクロロメタン(10mL)を添加し、30分間還流した。POCl3(3.36g、21.9mmol)の添加後、混合物を1時間還流した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水溶性NaHCO3溶液、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、所望の生成物753mgを得た。
3口フラスコ中に、4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニルアミン(4.49g、22.4mmol)、水(25mL)及び濃塩酸(8.0mL)を添加し、微細な懸濁液となるまで超音波破砕した。0℃に懸濁液を冷却し、亜硝酸ナトリウム(1.67g、24.2mmol)の水溶液(5mL)を滴下して添加し、5℃以下に反応温度を維持した。添加終了後、0℃で30分間反応液を撹拌した。固体重炭酸ナトリウムで反応液を慎重に中和した。70℃で、シアン化銅(I)(2.42g、27.0mmol)、シアン化カリウム(3.65g、56.1mmol)及び水(25mL)を添加した丸底のフラスコに、中和された反応液を徐々に添加した。得られる溶液を70℃で30分撹拌した。反応液を室温に冷却し、トルエン(75mL×3)で抽出した。有機層を混合し、水及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、真空内で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(2〜20%の酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4−ブロモ−2,6−ジメチル−ベンゾニトリル(3.36g、15.99mmol、71%)を得た。1H NMR(CDCl3)d7.50(s、1H)2.46(s、6H)。
4−ブロモ−2−クロロ−6−メチルフェニルアミンを用い、4−ブロモ−2,6−ジメチル−ベンゾニトリルの場合と実質的に同じ方法で調製した。1H NMR(DMSO−d6)d7.52(s、1H)7.38(s、1H)2.53(s、3H)。
フェニルアミンを用い、4−ブロモ−2,6−ジメチル−ベンゾニトリルと実質的に同じ方法で調製した。1H NMR(CDCl3)d7.59(s、2H)。
フェニルアミンを用い、4−ブロモ−2,6−ジメチル−ベンゾニトリルと実質的に同じ方法で調製した。1H NMR(CDCl3)d7.62(d,1H,J=7.9Hz),7.09(dd,1H,J=7.9Hz,1.8Hz),7.07(d,1H,J=1.8Hz),3.91(s,3H).
4−ブロモ−2,6−ジメチル−ベンゾニトリルと実質的に同じ方法で調製した。1H NMR(CDCl3)d7.46(m、2H)2.40(s、3H)。
3−ブロモ−6ニトロインドール(2、4.82g、20mmol)の100mLのCH2Cl2中のスラリーに、トリエチルアミン(Et3N)(6.7mL、48mmol、4eq)及びDMAP(240mg、2.0mmol、0.1eq)を添加した。インドールが溶解する3−ブロモ−6−ニトロまで溶液を撹拌し、更に塩化ベンゼンスルホニル(3.1mL、24mmol、1.2eq)を添加した。溶液を一晩撹拌した。生成した沈殿物を濾過し、CH2Cl2で沈殿物を洗浄し、濾過液を回収し、標題化合物6.83gを得た。1MのHCl、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で全ての濾過液を順次洗浄した。Na2SO4上で有機層を乾燥させ、濾過し、濾過液を濃縮した。得られる固体を〜30mLのCH2Cl2及び少量のMeOH中で加熱し、30mLのヘキサンを添加し、冷却し、更に沈殿物を濾過して除去し、標題化合物1.3gを得た。1H NMR(DMSO−d6)d8.74(d,1H,J=2.2Hz),8.58(s,1H),8.19(dd,1H,J=2.2,8.8Hz),8.08−8.05(m,2H),7.75−7.68(m,2H),7.63−7.59(m,2H).
4−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾニトリル5に関する上記の方法Cを使用して、1−ベンゼンスルホニル−3−ブロモ−6−ニトロ−1H−インドール(7)及び4−シアノフェニルホウ酸からこの化合物を調製した。EtOAc/ヘキサンからの沈殿によって精製した。1H NMR(DMSO−d6)d8.78(d,1H,J=1.8Hz),8.73(s,1H),8.17(dd,1H,J=2.2,8.8Hz),8.14−8.11(m,2H),8.07(d,1H,J=8.8Hz),7.97−7.92(m,4H),7.72(tt,1H,J=1.3,7.5Hz),7.63−7.59(m,2H).
4−(1−ベンゼンスルホニル−6−ニトロ−1H−インドル−3−イル)−ベンゾニトリル8(14.3g、35mmol)のTHF50mL中のスラリーに、1MのTBAFのTHF100mL中の溶液を添加した。TLCによって、反応をモニターした。出発原料が残留する場合、反応が完了するまで1MのTBAFのTHF中溶液を添加した。反応混合物を200mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、更に得られる溶液をEtOAcで3回抽出した。有機抽出液を混合し、飽和重炭酸塩水溶液、水(2回)、塩水で抽出物を洗浄した。得られる有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、更に有機溶剤を除去して固体を得た。〜400mLのアセトン中に再度溶解させて加熱し、更に固体沈殿物が生じるまで〜100mLヘキサンを添加した。溶液を冷却し、更に沈殿物を回収した。濾過液を濃縮し、加熱しながら50%のアセトン/ヘキサン(〜300mL)中に再度溶解させた。溶液を冷却し、更に一晩フリーザ中で−20℃保存した。生ずる結晶を収集した。標題化合物の全収量(率)は6.71g、25.5mmol、72%であった。LRMS(API ES−)=262.0(M−1)。
A.
700mLのTHF及び1400mLのトルエン中に、2−フルオロ−4−ブロモベンゾニトリル(200g、990mmol、1.00当量)及びトリイソプロピルボレート(228g、1188mmol、1.2当量)を溶解させた。ドライアイス/アセトンバスで混合物を冷却し、−75℃の内部温度とした。2時間にわたり、n−BuLi(ヘキサン中2.5Mの溶液、396mL)を徐々に添加した。添加終了後、淡い赤色の薄いスラリーが発生した。溶液を−74℃で15分間撹拌し、溶液を−20℃にし、更に1500mLの2.5MのHClでクエンチした。溶液を室温に加温した。層を分離し、EtOAcで水性層を抽出し、Na2SO4で全有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、ライトブラウンの固体を得た。ヘキサンで固体を粉末にし、焼結ガラス漏斗に移した。ヘキサンで再度リンスし、淡黄色の濾過液を得た。ライトブラウンの固体を冷却したCH2Cl2と撹拌し、濾過した。少量のCH2Cl2でリンスし、オフホワイトの固体及び茶色の濾過液を得た。固体を真空オーブン中で40℃状で乾燥させる、オフホワイトの固体として3−フルオロ−4−シアノフェニルホウ酸112g(679mmol、69%)を得た。B.
方法AA(:Pd2(DBA)3、[(t−Bu3)PH]BF4、K2CO3、THF、H2O)を使用し、1−ベンゼンスルホニル−3−ブロモ−6−ニトロ−1H−インドール(7)及び3−フルオロ−4−シアノフェニルホウ酸から、4−(1−ベンゼンスルホニル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2−フルオロ−ベンゾニトリルを調製した。EtOAc/ヘキサンから沈殿させて精製した。上記の4−(6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾニトリル(9)において記載したとおり、TBAF及びTHFを使用してベンゼンスルホニル保護基を除去した。LRMS(API ES−)=280.0(M−1)。
方法K
4mLのバイアル中で、4−(6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾニトリル、9(265mg、1.0mmol)、リン酸カリウム(三塩基性)(513mg、2.4mmol)、ヨウ化銅(I)(38mg、0.2mmol)及び2mLのDMFを混合した。3−ブロモピリジン(120μL、1.2mmol)及びrac−トランス−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(127μL、0.8mmol)を添加した。溶液を110℃に加熱した。溶液を一晩撹拌させた。溶液を室温に冷却し、濾過して黄色の沈殿物を単離し、順次DMF、1:1=DMF:H2O、H2O更にヘキサンで沈殿物を洗浄した。真空下で沈殿物を乾燥させ、標題化合物301mg、0.88mmol、88%を得た。LRMS(API ES+)=341.0(M+H)。
方法L
4−(6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾニトリル(9)(100mg、0.37mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、Cs2CO3(1.0g、1.88mmol)及び臭化イソペンチル(0.1mL、0.75mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した。溶媒のDMFを除去して固体を得、EtOAc及びH2Oの間に固体を分割した。H2O及び塩水で有機層を順次洗浄し、MgSO4上で有機層を乾燥させた。溶媒を濾過して除去し、固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(0−100%のEtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、乾燥させて濃縮し、標題化合物180mg(95%)を得た。LRMS(API ES+)=334.3(M+H)。
方法LL
撹拌棒を装着した反応容器に、2−フルオロ−4−(6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾニトリル(1.24mmoles、350mg)、炭酸セシウム(3.61mmoles、1.18g)及びジメチルホルムアミド(10mL)を添加した。室温で10分間のこの混合物を撹拌し、トルエン−4−スルホン酸シアノ−メチル−メチルエステル(3.11mmoles、701mg)を添加した。55℃で5時間、得られる混合物を撹拌した。この材料を水(25mL)、塩水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機相を分離し、得られる水性の混合液を酢酸エチル(2×)、及び10%のメタノールを含有するジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層を混合し、約1/2体積になるまで真空内で濃縮した。得られる混合物を水で洗浄し、真空内で溶媒を蒸発させた。得られる黄色の固体を加熱したジクロロメタンで粉末状にした。減圧濾過によって固体を収集し、50%のジクロロメタン/ヘキサンでそれらをリンスし、黄色の非結晶固体として標題化合物(196mg、47%)得た。MS(IS−)m/e 333.0(M−1)393.0(M−1+OAc)。
方法M
4−(6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾニトリル(9)(150mg、0.57mmol)のDMSO(10mL)中の溶液に、KOHのペレット(200mg、3.42mmol)を添加した。KOHペレットを溶解させた後、DMSO(3mL)中のシクロペンチルトシレート(210mg、0.85mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。更にシクロペンチルトシレート(210mg、0.85mmol)を添加し、反応混合物を更に6時間撹拌した。更にシクロペンチルトシレート(210mg、0.85mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。5N HCl/氷で得られる反応混合物を急冷した。急冷した反応混合物をEtOAcで抽出した。塩水でEtOAc抽出物を洗浄した。MgSO4上で有機層を乾燥させ、濾過し、濾過液から溶媒を除去し、固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(0−100%のEtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、フラクションを回収し、溶媒を除去し、標題化合物110mg(58%)を得た。LRMS(API ES+)=332.2(M+H)。
方法N
25mLのフラスコ中で、4−(6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾニトリル(9)(290mg、1.1mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(14mg、0.11mmol)、トリエチルアミン(740μL、5.3mmol)、メチレンクロライド(7.0mL)及びジメチルホルムアミド(2.5mL)を混合した。3−ピリジンスルホニルクロライド塩酸(283mg、1.32mmol)を添加した。溶液を一晩撹拌した。濾過によって、沈殿物を単離し、メチレンクロライドで3回洗浄し、標題化合物251mg、0.62mmol、56%を得た。LRMS(API ES+)=405.0(M+H)。
‡:調製例。反応式1−6及び関連する実験方法に係る調製方法。
‡:以下の実施例224の3−メチル−2−(4−メチルフェニルスルホニルオキシ)ブタンにおける方法に従いトシレート試薬を調製する。
*HPLC−A:Chiralcel OJ−H、30%のIPA/CO2、10ml/m
HPLC−B:Chiralcel ADH、30%のMeOH/CO2、5ml/m
HPLC−C:Chiralcel ADH、0.2%のDMEA/3A EtOH、0.6ml/m
HPLC−D:Chiralcel ADH、0.2%のDMEA/3A EtOH、1ml/m
**:下記の方法Z−1及びZ−2を参照。
***:下記の実験セクションを参照。
N2雰囲気下、150℃で6時間、N−[3−(4−クロロ−5−シアノ−チオフェン−2−イル)−1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミド(例118)(0.15g、0.381mmol)及びCsF(0.324g、2.13mmol)のDMSO(5ml)中の混合物を加熱した。21℃に混合物を冷却し、EtOAcで希釈した。水、塩水で混合物を洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させた。材料を濾過し、乾燥に濃縮した。逆相クロマトグラフィで粗生成物を精製し、標題化合物5mgを得た。MS:378.0(MH+)
10mLのジメトキシエーテル中のN−[3−(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)−1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミド(100mg、0.27mmol)に、ジイソプロピルエチルアミン及び水を滴下して添加した。還流加熱し、ジチオリン酸O,O’−ジエチルエステル(151mg、0.81mmol)を添加し、一晩封止した試験管中で還流させた。溶媒を蒸発させた。残余物を、シリカゲルクロマトグラフィを使用してEtOAc及びヘキサン勾配によって抽出して精製し、所望の生成物の99mg(91%)を得た。
A.
2−ブロモ−5エチニルトリメチルシランピリジン及びN−[1−イソプロピル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミドから、上記の方法CCを使用して、N−[1−イソプロピル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミドを調製できた。
B.
MeOH(5mL)中のN−[1−イソプロピル−3−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミド(63mg、0.15mmol)に炭酸カリウム(208mg、1.5mmol)を添加し、室温で1時間撹拌させた。溶媒を蒸発させた。粗残余物をシリカゲルクロマトグラフィを使用して精製し、所望の生成物14mg(27%の収率)を得た。
N−[1−イソプロピル−3−(4−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミド(0.223mmoles、95.0mg、N−[1−イソプロピル−3−、5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミドと同様に調製)ジクロロメタン(4.0mL)、メタノール(4.0mL)、更に炭酸カリウム(1.119mmoles、154.6mg)を、撹拌棒を装備した丸底フラスコに添加した。得られる材料を室温で2時間撹拌した。反応液を水で希釈し、1N HClでpH6−7に調整した。得られる水性混合物を塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出物した。真空内で得られる混合物を濃縮し、得られる材料を更にクロマトトロン(2mMのシリカゲルプレート、ロード:CH2Cl2、ラン:30%−50%の酢酸エチル勾配/ヘキサン)で精製し、淡い黄色の固体状結晶として所望の生成物(50mg、63%)を得た。MS(IS+)m/e 353.0(M+1)
A.
N2雰囲気下、0℃のDMF(10mL)中の4−(6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾニトリル(500mg、1.9mmol)にNaH(98mg、2.47mmol)を添加し、更に室温で30分間撹拌した。J.Org.Chem.2004、69(4)1369に記載されている方法に従って調製したNH2Clエーテル溶液を過剰に添加し、1時間撹拌した。10%のナトリウム重亜硫酸塩を添加し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を10%のナトリウム重亜硫酸塩で二回洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させた。溶媒を蒸発させ、4−(1−アミノ−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾニトリルを得た。
B.
4−(1−アミノ−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾニトリル(400mg、1.4mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(194mg、2.1mmol)及びN,N−ジメチルアミノ・ピリジン(2mg)のDMF(20mL)中の混合液に無水酢酸(214mg、2.1mmol)を添加し、3時間撹拌した。更に無水酢酸(214mg、2.1mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(194mg、2.1mmol)を添加し、一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。水及び塩水で全ての抽出物を洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィを使用して粗残余物を精製し、N−[3−(4−シアノ−フェニル)−6−ニトロ−インドール−1−イル]−アセトアミド170mg(38%の収率)を得た。
C.
N−[3−(4−シアノ−フェニル)−6−ニトロ−インドール−1−イル]−アセトアミド(170mg、0.53mmol)のDMF(30mL)中の溶液にNaH(26mg、0.64mmol)を0℃で添加した。30分間撹拌した後、MeI(170mg、0.64mmol)を添加した。更にNaH(26mg、0.64mmol)を添加して30分間撹拌し、更にMeI(170mg、0.64mmol)を添加して1時間撹拌した。水を添加し、EtOAcで抽出した。水及び塩水で抽出物を洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィを使用して粗残余物を精製し、所望の生成物108mg(61%の収率)を得た。
D.
上記の接触還元(方法F)及びメシル化(方法I)の一般方法を用い、N−[3−(4−シアノ−フェニル)−6−メタンスルホニルアミノ−インドール−1−イル]−Nメチル−アセトアミドを得た。
4−(6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾニトリル、9、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、メチレンクロライド及びジメチルホルムアミドを混合した。クロロギ酸メチルを添加した。出発原料が消費されるまで、溶液を一晩撹拌した。沈殿物を濾過して単離し、沈殿物を10%のDMF/メチレンクロライド、続いてメチレンクロライドで洗浄し、標題化合物を得た。所望の官能化ニトロ中間体を得た後、方法Fを用い、アミンに還元し、更に当該アミンを、上記の方法Iで説明したようにメチル塩化スルホニルを使用してメチルスルフォンアミドに変換させ、所望の6−メチルスルフォンアミドを得ることができた。
A.4−(4−メチルフェニルスルホニルオキシ)テトラヒドロピラン:
TsCl(22.33g、117.1mmol)及びDMAP(0.55g、4.5mmol)を、4−ヒドロキシテトラヒドロピラン(9.2g、90.08mmol)、ピリジン(10.93ml、135.12mmol)及びメチレンクロライド(180ml)の混合物に添加した。混合物を7日間撹拌し、次にヘキサン(360ml)を添加し、濾過した。濾過液を回収し、5N HClで及び塩水で順次洗浄した。MgSO4を通じて乾燥し、濾過して固体分を除去し、濾過液をシリカゲルクロマトグラフィ(5−30%のメチレンクロライド/ヘキサン)によって生成し、濃縮し、油状物(20.75g、90%)として生成物を得た。1HNMR(CDCl3):d1.70−1.91(m,4H),2.47(s,3H),3.48(m,2H),3.86(m,2H),4.65(m,1H),7.35(d,2H,8.8Hz),7.80(d,2H,8.8Hz).
4−(6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾニトリル(1.591g、6mmol)、4−(4−メチルフェニルスルホニルoxy)テトラヒドロ・ピラン(2g、7.8mmol)のDMF(25ml)中の混合液に、N2雰囲気下でCs2CO3(2.54g、7.8mmol)を添加し、得られる混合物を60℃で14時間加熱した。冷却後、反応液を氷/水(200ml)及び5N HCl(6ml)に注入し、超音波破砕し、濾過してEt2Oで洗浄し、褐色がかった赤色の固体(1.202g)として、標題化合物:出発原料=1:1の混合物を得た。
C.
上記の一般方法G及びIにより、標題化合物を得た。
A.3−メチル−2−(4−メチルフェニルスルホニルオキシ)ブタン:
3−メチル−2−ブタノール(4.412g、50mmol)、ピリジン(8.1ml、100.19mmol)及びメチレンクロライド(40ml)の混合物に、TsCl(12.405g、65.07mmol)及びDMAP(0.305g、2.503mmol)を順次添加した。混合物を20時間撹拌し、ヘキサン(40ml)を添加し、濾過し、メチレンクロライドで洗浄した。5N HCl(15ml)及び塩水で全ての濾過液を洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させた。濾過液を濃縮し、クロマトグラフィ(50−70%のメチレンクロライド/ヘキサン)で精製し、油状物(9.15g、75%)として標題化合物を得た。LC:Rt=4.182m(C18キャピラリー、80:20=MeOH/H2O、0.5g/L NH4OAc、300nm、1ml/m)。1HNMR(DMSO−d6):d0.75(m、6H)1.10(d、3H、7.8Hz)1.70(m、1H)2.40(s、3H)4.39(m、1H)7.46(d、2H、8.8Hz)7.77(d、2H、8.8Hz)。
3−メチル−2−(4−メチルフェニルスルホニルオキシ)ブタン(15.08g、62.226mmol)及びDMF(50ml)の混合物を、20mL/時の速度で、シリンジポンプで合計2.5時間にわたり、中間体9(3−ブロモ−6−ニトロ−1H−インドール)(10.00g、41.485mmol)、Cs2CO3(27.04g、82.991mmol、2.0eq)及びDMF(100ml)の50℃の混合物に、N2雰囲気下で添加し、反応液を50℃で24時間撹拌した。冷却後、反応液をEtOAc及び1N HClで希釈し、水(3×)、塩水で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させた。濾過して固体を取り除き、濾過液を濃縮した。クロマト精製し、黄色のペースト状物(9.83g、76%)として標題化合物を得た。LC−MS:352.0(M+H)。
C.
上記一般方法G及びIに従い、標題化合物を得た。対掌性カラムにより異性体を分離できた:HPLC−D:Chiralcel ADH、0.2%のDMEA/3A EtOH、1ml/m。
A.5−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル:
5−トリブチルスタナニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(47.7g、111mmol)、3−ブロモ−1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール(30.0g、106mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(3.72g、5.30mmol)のDMF(400mL)中の溶液を撹拌し、20分間、アルゴンガスを供給した。その後、150℃で1.25時間混合物を撹拌した。得られる混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2L)で希釈し、珪藻土で濾過し、酢酸エチル(1L)でフィルタパッドを洗浄した。水(3×3L)、続いて塩水(3L)で濾過液を洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し、減圧下で濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフィ(シリカ、9:11酢酸エチル/ヘプタン〜1:1酢酸エチル/ヘプタン)で得られた残余物を精製し、橙色固体として5−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(17.4g、48%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)d11.25(brs,1H),8.41(m,1H),8.14(d,J=9.0Hz,1H),8.09(dd,J=9.0,1.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.12(s,1H),4.82(m,1H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),1.63(d,J=6.6Hz,6H),1.44(t,J=6.9Hz,3H).
5−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル・エステル(18.5g、54.0mmol)を、20時間(各々5バッチ、3.18g−5.30g、200mLのアンモニア溶液)にわたり、7Mのアンモニア/メタノール溶液で、125℃で処理した。全てのバッチを混合し、減圧下で濃縮した。THF(700mL)を沸騰させる際に得られた残余物を溶解させ、1,2−ジクロロエタン(300mL)で処理し、減圧下で濃縮し、橙色固体として5−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸にアミド(18.0g、>100%を得た。1H NMR(500 MHz,DMSO−d6,室温、回転異性体の混合物として観察された)d13.46(m,1H),8.65−8.60(m,1H),8.40(m,0.5H,rotamer),8.29(s,0.5H,rotamer),8.25(d,J=8.5Hz,0.5H,rotamer),8.06−8.01(m,1.5H,rotamer),7.92(br s,0.5H,rotamer),7.56−7.53(m,1H),7.22(s,1H),7.03(s,0.5H,rotamer),5.08(m,1H),1.54(d,J=6.5Hz,6H).
5−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(18.0g、54.0mmol)とオキシ塩化リン(1Kg)の混合物を100℃で30分間反応させた。その後、減圧下で反応液を濃縮し、酢酸エチル(500mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5L)で慎重にクエンチした。混合物を酢酸エチル(1L)の上に注ぎ、珪藻土で濾過し、酢酸エチル(500mL)でパッドをリンスした。硫酸ナトリウム上で濾過液の有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濾過液を濃縮し、黄色の固体として5−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2H−ピラゾール−3−カルボニトリル(16.0g、100%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)d14.19(s,1H),8.67(m,1H),8.46(s,1H),8.09(d,J=9.0Hz,1H),8.02(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.42(s,1H),5.11(m,1H),1.54(d,J=6.6Hz,6H).
5−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2H−ピラゾール−3−カルボニトリル(16.0g、54.0mmol)のTHF(500mL)中溶液を、撹拌しながら1Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの0℃のTHF中溶液(81.0mL、81.0mmol)で処理し、得られる混合物を0℃で10分間撹拌した。その後、反応液をヨードメタン(15.3g、108mmol)で処理し、得られる混合物を室温で2日間撹拌した。その後、水(100mL)で反応をクエンチし、酢酸エチル(1.5L)で希釈し、塩水(1.5L)で洗浄した。酢酸エチル(500mL)で水性層を抽出し、硫酸ナトリウム上で全ての有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフィ(シリカ、1:3酢酸エチル/ヘキサン〜1:1酢酸エチル/ヘキサン、再度、シリカ、メチレンクロライド/ヘキサン=7:3〜メチレンクロライド)で精製し、橙色固体として5−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2H−ピラゾール−3−カルボニトリル(2.77g、17%)を得た:mp244−246℃。H 1NMR(300MHz,CDCl3)d8.41(d,J=1.8Hz,1H),8.17(d,J=9.0Hz,1H),8.10(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.01(s,1H),4.81(m,1H),4.14(s,3H),1.63(d,J=6.6Hz,6H)、m/z310[M+H]+。また、黄色の固体として5−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(9.92g、59%)を得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)d8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.12(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.57(d,J=8.5Hz,1H),6.78(s,1H),4.87(m,1H),3.92(s,3H),1.66(d,J=7.0Hz,6H).
方法Gを使用して調製し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1L)に撹拌しながら慎重に反応液を注入して精製し、酢酸エチル(1L)で希釈し、15分撹拌した。得られる混合物を珪藻土で濾過した。濾過液の有機層を分離し、水(3×1L)、続いて塩水(1L)で洗浄した。得られる溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾過液を濃縮し、黄色の泡状物として5−(6−アミノ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(2.03g、定量的)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)d7.30(d、J=8.1Hz、1H)7.12(s、1H)6.72(m、2H)6.66(dd、J=8.4、1.8Hz、1H)4.58(m、1H)3.93(s、3H)3.75(brs、2H)1.55(d、J=6.9Hz、6H)。
D.[3−(5−シアノ−2−メチル−2H−ピラゾル−3−イル)−1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミド:
方法Iを使用して調製し、クロマトグラフィ(シリカ、1:1酢酸エチル/ヘキサン〜酢酸エチル)で精製し、メチレンクロライド/ヘキサン(×2)から結晶化させ、白色固体としてN−[3−(5−シアノ−2−メチル−2H−ピラゾル−3−イル)−1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミド(1.96g、79%)を得た:mp189−191℃。1H NMR(500MHz,DMSO−d6d9.60(s,1H),7.92(s,1H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),7.45(d,J=1.5Hz,1H),7.16(s,1H),7.06(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),4.73(m,1H),3.99(s,3H),2.96(s,3H),1.52(d,J=7.0Hz,6H)、m/z358[M+H]+.
A.2−エチル−5−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2H−ピラゾール−3−カルボニトリル、及び1−エチル−5−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
5−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2H−ピラゾール−3−カルボニトリル(0.400g、1.35mmol)のDMF(10mL)中の溶液を、撹拌しならがら、水素化ナトリウムの60%分散液/鉱油(0.065g、1.62mmol)で処理し、得られる混合物を室温で5分間撹拌した。その後、反応液をヨードエタン(0.295g、1.89mmol)で処理し、得られる混合物を室温で3時間撹拌した。その後、水(5mL)で慎重に反応をクエンチし、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(3×100mL)、塩水(100mL)で洗浄した。全ての有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残余物をカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:9酢酸エチル/ヘキサン〜1:4酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、橙色固体として2−エチル−5−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−2H−ピラゾール−3−カルボニトリル(0.195g、45%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)d8.41(d、J=2.1Hz、1H)8.17(d,J=8.7Hz、1H)8.10(dd、J=9.0、2.1Hz、1H)7.83(s、1H)7.01(s、1H)4.82(m、1H)4.44(q、J=7.2Hz、2H)1.63(m、9H)また、黄色の固体として1−エチル−5−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(0.129g、30%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)8.47(d,J=1.8Hz,1H),8.11(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),6.74(s,1H),4.86(m,1H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),1.66(d,J=6.9Hz,6H),1.44(t,J=7.2Hz,3H).
70℃で1時間、1−エチル−5−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(0.127g、0.393mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(0.887g、3.93mmol)のDMF(2.5mL)中の溶液を撹拌した。その後、撹拌中の飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)の溶液に反応液を慎重に注ぎ、酢酸エチル(50mL)で希釈し、15分撹拌した。得られる混合物を珪藻土で濾過した。濾過液中の有機層を分離し、水(3×50mL)更に塩水(50mL)で洗浄した。得られる溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過液を濾過し、濃縮し、黄色の泡状物として5−(6−アミノ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(0.126g、定量)を得た。更なる精製をせずに、上記泡状物を使用した。
5−(6−アミノ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(0.126g、0.393mmol)、ピリジン(0.062g、0.786mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.068g、0.590mmol)のメチレンクロライド(3mL)中溶液を、室温で2.5時間撹拌した。その後、反応液を直接クロマトグラフィ(シリカ、メチレンクロライド〜1:9酢酸エチル/メチレンクロライド)に供し、次にアセトニトリル/水から凍結乾燥して精製し、淡い紫色の固体としてN−[3−(5−シアノ−2−エチル−2H−ピラゾル−3−イル)−1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミド(0.132g、90%)を得た。mp144−145℃。1H NMR(500MHz,DMSO−d6d.60(s,1H),7.84(s,1H),7.50(d,J=9.0Hz,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.11(s,1H),7.04(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),4.73(m,1H),4.27(q,J=7.0Hz,2H),2.96(s,3H),1.52(d,J=6.5Hz,6H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)、LCMS(方法4)>99%,6.96分,m/z372[M+H]+.
方法Z−1
丸底フラスコ中に、N−[3−(4−シアノ−フェニル)−1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミド(500mg、1.41mmol)、次亜硫酸ナトリウム水和物(311mg、3.53mmol)及びレーニーニッケル(50%の水溶液、700μL、2.96mmol)を添加し、更に水(6mL)、氷酢酸(12mL)及びピリジン(12mL)を添加した。50℃に加熱し、1.5時間撹拌した。室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和重炭酸ナトリウム、水(×3)及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(2−50%の酢酸エチル/ヘキサン)で残余物を精製し、N−[3−(4−ホルミル−フェニル)−1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミド(413.1mg、82%)を得た。LRMS(API ES−)=355.0(MH)。
方法Z−2
窒素雰囲気下で、丸底フラスコにN−[3−(4−ホルミル−フェニル)−1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミド及びヒドロキシルアミン塩酸を添加した。エタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)及びピリジンを添加した。60℃に加温し、2時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)で希釈し、1N塩酸で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(5−40%の酢酸エチル/ジクロロメタン)で残余物を精製し、N−{3−[4−(ヒドロキシイミノメチル)−フェニル]−1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル}−メタンスルホンアミド(241.1mg、69%)を得た。LRMS(API ES+)=372.0(M+H)。
N−[3−(4−ホルミル−フェニル)−1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミドに係る方法Z−1と実質的に同じ方法で調製した。1H NMR(DMSO−d6)d10.05(s,1H),9.51(s,1H) 8.17(s,1H),7.99(d,1H,7.5Hz),7.95(s,1H),7.84(d,1H,8.4Hz),7.72(d,1H,7.5Hz),7.59−7.63(m,1H),7.38(s,1H),7.03(d,1H,J=8.8Hz),4.62−4.69(m,1H),3.27(s,3H),2.92(s,3H),1.48(d,6H,J=6.6Hz).
N−{3−[4−(ヒドロキシイミノメチル)−フェニル]−1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル}−メタンスルホンアミドと実質的に同様に、方法Z−2に従って調製した。LRMS(API ES+)=372.0(M+H)。
A.1−ホルミル−2−フルオロ−4−(1−(イソプロピル)−6−メタンスルホニルアミノ−1H−インドール−3−イル)−ベンゼン:
2−フルオロ−4−(1−(イソプロピル)−6−メタンスルホニルアミノ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾニトリルを開始材料とし、方法Z−1に従い調製した。残余物をクロマトグラフ(メチレンクロライド〜5%のEtOAc/メチレンクロライド)を使用して精製し、黄色の固体(156mg、78%)として標題化合物を得た。LC−MS:375.1(M+H)。
B.
方法Z−2に従い1−ホルミル−2−フルオロ−4−(1−(イソプロピル)−6−メタンスルホニルアミノ−1H−インドール−3−イル)−ベンゼンから調製し、ヘキサン/MeOH/メチレンクロライドから結晶化させて精製し、淡い黄色の固体(106mg、71%)として標題化合物を得た。
適当な試薬を使用して1−N−ヒドロキシイミニル−2−フルオロ−4−(1−(イソプロピル)−6−メタンスルホニルアミノ−1H−インドール−3−イル)−ベンゼンと同様の方法で調製し、オフホワイトの固体(95%)として標題化合物を得た。
A.
5Mの水酸化ナトリウムのトラップを装着した50mLの丸底フラスコ中で、塩水/アイスバスを用いてイソプロピルジスルフィド(3.77g、25.1mmol)の酢酸(2.90mL)中の混合物を冷却し、塩化スルフリル(10.5g、77.8mmol)を30分間にわたって滴下して添加した。得られる混合物を3時間撹拌した。冷却バスを取り除き、更に35℃で1時間、次に室温で2時間反応液を撹拌した。反応系を25分間にわたりアルゴンでパージし、45℃で減圧下で濃縮し、黄色の油状物として塩化イソプロピルスルフィニル(6.37g、100%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)dd3.30(m,1H),1.46(d,J=7.0Hz,3H),1.44(d,J=7.0Hz,3H).
B.
アルゴン雰囲気下で、塩水/アイスバスを用い、メチレンクロライド(10mL)中の1−イソプロピル−3−(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)−1H−インドール−6−イルアミン(0.442g、1.51mmol)及びトリエチルアミン(0.306g、3.02mmol)の混合物を冷却し、イソプロピル塩化スルホニル(0.210g、1.66mmol)のメチレンクロライド中溶液で処理し、得られる混合物を30分間冷却バス中で撹拌した。その後、反応液をメチレンクロライド(40mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液溶液(50mL)、水(50mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して固体分を除去し、濾過液を減圧下で濃縮した。残余物を沸騰したメチレンクロライド(×3)、次に沸騰したアセトニトリルで粉末状にし、白色固体として標題化合物(0.212g、37%)を得た。mp173−175℃dec。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)d8.48(s,1H),8.15(s,1H),7.88(m,2H),7.81(d,J=12.0Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=1.5Hz,1H),6.98(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),4.70(m,1H),3.09(m,1H),1.50(d,J=6.5Hz,6H),1.28(d,J=7.0Hz,3H),1.26(d,J=7.0Hz,3H)、ESI MS m/z382[M+H]+、m/z294[M+H−C3H6OS]+、HPLC(方法2)>99%(AUC),tR=17.1分。
A.2−ヒドロキシ−3−フルオロ−5−ブロモベンジルアルコール:
2−ヒドロキシ−3−フルオロ−5−ブロモベンズアルデヒド(19.5g、89.037mmol)及びMeOH(445ml)の混合物に、30分にわたりNaBH4(4.042g、106.84mmol)を添加し、0℃に維持した。反応液を室温に加温し、14時間撹拌した。部分的に溶媒を除去し、EtOAc(500ml)で希釈した。得られる混合物を1N HClで酸性化し、分離させた。塩水で有機層を洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して固体分を除去し、濾過液を濃縮し、白色固体を得た。Et2O/メチレンクロライド/ヘキサンから固体を再結晶させ、白色固体(15.0g、76.2%)として標題化合物を得た。MS−ES:218.9(A+H)、220.9、A+2+H。
2−ヒドロキシ−3−フルオロ−5−ブロモベンジルアルコール(6.63g、30mmol)、Et3SiH(23.96ml、150mmol)及びメチレンクロライド(120ml)の混合物に、BF3−OEt2(7.54ml、60mmol)を添加し、0℃に維持した。反応液を10分間撹拌し、室温に加温し、更に6時間撹拌した。Et3SiH(11.98ml、75mmol)及びBF3−OEt2(1.88ml、15mmol)を添加し、更に8時間撹拌した。必要に応じて繰り返した。反応完了後、氷/水に注入した。Et2Oを最小量で添加して固体を溶解させ、分離させた。塩水で有機層を洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥させ、濾過して固体を除去し、濾過液を濃縮した。−20℃でメチレンクロライド/ヘキサンから結晶化させ、クロマトグラフ(120gのSiO2、ヘキサン〜30%メチレンクロライド/ヘキサン)に供し、白色固体(3.71g、50.5%、Rf=0.2[30%/ヘキサン])として標題化合物を得た。
C.
上の方法Dを使用して2−ヒドロキシ−3−フルオロ−5−ブロモトルエンを処理し、標題化合物を得た。Rf=0.43(メチレンクロライド)。MS−AP+:328.1246(M+H)。
不活性雰囲気下で、2−ブロモ−5−ニトロアニリン16(2.81g、12.95mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.45g、0.65mmol)及びヨウ化銅(I)(0.12g、0.65mmol)の無水アセトニトリル(10mL)中の混合液を撹拌した。混合物をプロピンガスで飽和させ、更にトリエチルアミン(3.6mL、25.90mmol)を添加し、容器を密閉し、室温で14時間撹拌した。真空内で混合液を濃縮し、100mLのジエチルエーテル中に懸濁させ、セライトを添加し、濾過した。真空内で濾過液を濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィに供し、ヘキサン/酢酸エチル(9:1v/v)で溶出し、標題化合物(1.75g、76%)を得た。LRMS(API ES+)=177.0(M+H)。
不活性雰囲気下で、無水DMF中の水素化ナトリウム(油中60%の分散、0.33g、8.19mmol)の混合物を0℃に冷却した。5−ニトロ−2−プロプ−1−イニル−フェニルアミン17(1.31g、7.44mmol)の10mLのDMF中溶液を添加し、5分間撹拌した。エチルクロロホルメート(0.78mL、8.19mmol)を添加し、室温に加温し、2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いて飽和塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残余物にナトリウムエトキシドのエタノール中の溶液(0.6M、50mL、0.30mmol)を添加し、14時間還流した。室温に冷却し、真空内で濃縮した。ジエチルエーテル中に残余物を再融解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いて飽和塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、シリカゲル上で残余物をクロマトグラフィに供し、ヘキサン/酢酸エチル(9:1)で溶出し、標題化合物(0.79g、60%)を得た。LRMS(API ES)=175.0(MH)。
不活性雰囲気下、0℃で、2−メチル−6−ニトロ−1H−インドール18(0.31g、1.76mmol)の無水DMF(5mL)中溶液を冷却した。ナトリウムヘキサメチルジシラジド(THF中1.0M、1.9mL、1.9mmol)を添加し、5分間撹拌した。ヨードエタン(塩基性アルミナで濾過)(0.43mL、5.28mmol)を添加し、室温に加温し、2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いて飽和塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフを使用し、ヘキサン/酢酸エチル(9:1)で溶出し、標題化合物(0.36g、100%)を得た。1H NMR(CDCl3,300MHz)d2.47(s,3H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),6.23(s,3H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.95(dd,J=1.9,8.6Hz,1H),8.23(d,J=1.9Hz,1H).
室温で14時間、不活性雰囲気下で、1−エチル−2−メチル−6−ニトロ−1H−インドール、19(0.36g、1.76mmol)及びN−ブロモスクシンアミド(0.31g、1.76mmol)の無水THF(10mL)中の溶液を撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いて飽和塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(9:1)を使用したシリカゲルクロマトグラフを行い、標題化合物:未反応1−エチル−2−メチル−6−ニトロ−1H−インドールの4:1混合物(0.37g)を得た。更なる精製をせずに次の処理に使用できた。LRMS(API ES+)=:283,285(M、M+2H)。
反応式5
2−ブト−イニル−5−ニトロ−フェニルアミン(2.98g、15.68mmol)の無水THF(100mL)中の溶液に、2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルピリジン、次いでトリフルオロ酢酸無水物(2.7mL、19.61mmol)を添加し、室温で18時間撹拌した。1N HClで反応をクエンチし、酢酸エチルを添加した。有機層を1N HClで2回、塩水で1回抽出した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、真空内で濃縮し、無水アセトニトリル(150mL)中に再融解させた。炭酸カリウム溶液(6.49g、47.04mmol)に添加し、0℃に冷却した。ヨウ素(11.94g、47.04mmol)を添加し、0℃で30分間撹拌した。1Mのチオ硫酸ナトリウム(100mL)で反応をクエンチし、水(250mL)を添加した。混合物を30分間撹拌し、フィルターに通し、水でリンスし、標題化合物3.94g(80%)を得た。
2−エチル−3−ヨード−6−ニトロ−1H−インドール(0.30g、0.95mmol)の無水DMF(5mL)中の溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド(THF中1.0M、1.0mL、1.00mmol)、続いてヨウ化エチル(0.23mL、2.85mmol)を滴下して添加し、室温で3時間撹拌した。1N HClで反応をクエンチし、酢酸エチルを添加した。有機層を1N HClで2回、塩水で1回洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、真空内で濃縮し、20%の酢酸エチル/ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィに供し、標題化合物0.28g(86%)を得た。
化合物の有用性及び有効性、並びに/又は本発明の方法を更に示す以下のアッセイプロトコル及び結果は、説明のみを目的として示すものであり、いかなる形であれ本発明の範囲を限定するものではない。本発明に包含される化合物がプロゲステロン受容体に対する親和性を有することを証明するため、結合試験を実施した。機能性アッセイは、本発明の化合物がプロゲステロン受容体活性を調節する能力を有することを裏付けるものである。以下のアッセイに使用する全てのリガンド、標識用放射性同位元素、溶媒及び試薬は、市販品を入手してもよく、又は当業者が適宜合成してもよい。
ヒトGR(グルココルチコイド受容体)、AR(アンドロゲン受容体)、MR(無機質コルチコイド受容体)又はPR(プロゲステロン受容体)を過剰発現するHEK293細胞からの細胞可溶化物を競争結合試験に用い、目的の化合物のKi値を測定した。競争結合実験は簡潔には、20mMのHEPES(pH7.6)、0.2mMのEDTA、75mMのNaCl、1.5mMのMgCl2、20%のグリセロール、20mMのモリブデン酸ナトリウム、0.2mMのDTT、20μg/mlのアプロチニン及び20μg/mlのロイペプチンを含有するバッファ中で実施した。GR結合では0.3nMの3H−デキサメタゾン、AR結合では0.36nMの3H−メチルトリエノロン、MR結合では0.25nMの3H−アルドステロン、又はPR結合では0.29nMの3H−メチルトリエノロンを使用し、また、ウェルあたり20μgの293−GR溶解物、22μgの293−AR溶解物、20μgの293−MR溶解物又は40μgの293−PR溶解物を使用した。競争化合物を、様々な濃度で半対数プロットで添加した。GR結合では500nMデキサメタゾン、MR結合では500nMアルドステロン又はAR及びPR結合では500nMメチルトリエノロンの存在下で、非特異的結合を測定した。結合反応液(140μl)を4℃で一晩インキュベートし、冷却したチャコール−デキストランバッファ(50mlのアッセイバッファ、0.75gのチャコール及び0.25gのデキストランを含む)70μlを各反応液に添加した。4℃で、オービタルシェーカ上でプレートを8分間混合した。更にプレートを4℃で10分間、3,000回転/分で遠心分離した。混合物の120μlのアリコートを他の96穴プレートへ移し、WallacOptiphase“Hisafe 3”シンチレーション液を175μl、各ウェルに添加した。プレートを密閉し、オービタルシェーカで激しく振とうした。2時間インキュベートした後、プレートをWallac Microbetaカウンタで測定した。データから、IC50及び10μMにおける%阻害を算出した。GR結合では3H−デキサメタゾン、AR結合では3H−メチルトリエノロン、MR結合では3H−アルドステロン又はPR結合では3H−メチルトリエノロンに関して、飽和結合によりKdを測定した。Cheng−Prusoff方程式を使用して化合物のIC50値をKiに変換し、また飽和結合実験によりKdを測定した。
†++++:Ki<50nM、
+++:50nM<Ki<100nM、
++:100nM<Ki<500nM、
+:500nM<Ki<1000nM、
0:>1000nM
PR CTFアッセイ:
Fugeneを使用し、ヒト胚腎臓HEK293細胞をコトランスフェクションした。簡潔には、ルシフェラーゼリポーターcDNAの上流に2コピーのGRE(グルココルチコイド反応エレメント5’TGTACAGGATGTTCT3’)及びTKプロモータを有するリポータープラスミドpGL3を、ウィルスCMVプロモータによりヒトプロゲステロン受容体(PR)を構成的に発現するプラスミドと共にトランスフェクションした。チャコール除去したウシ胎児血清(FBS)を5%添加したDMEM培地を用い、T225cm2フラスコ中で細胞をトランスフェクションした。一晩インキュベートした後、トランスフェクションした細胞をトリプシン処理し、チャコール除去したウシ胎児血清(FBS)を5%添加したDMEM培地中に懸濁して96穴プレートに播き、4時間インキュベートし、更に1:4の希釈系列により、様々な濃度の試験化合物に曝露した。アンタゴニストアッセイでは、メディアに更に低濃度のアゴニスト(0.05−0.08nMのR5020)も添加した。化合物で24時間インキュベートした後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を測定した。データを4パラメータのロジスティックス曲線に回帰し、EC50及びIC50値を決定した。有効性%は、30nMのR5020で得られた最大刺激との比較により算出した。アンタゴニストモードでは、抑制%は、30nMのR5020のみの効果との比較により算出した。本発明において選択された化合物は200nM未満のIC50を示した。実施例48の化合物は約11.7nMのIC50を示した。
このアッセイでは、ラットにおける化合物のPRアンタゴニストとしての能力を測定する。当該測定は、子宮におけるエストロゲン刺激(補体3又はC3が増加)によるmRNAエンドポイントの測定に基づくものであり、PRアゴニスト(R5020、17α、21−ジメチル−19−ノル−プレン−4,9−ジエン−3,20−ジオン)によって事実上ブロックされる。PRアンタゴニストの添加によりPRアゴニストのブロッキング活性が中和され、それにより子宮におけるC3の発現が顕著に増加する。
子宮内膜の変形に対する、プロゲステロン受容体調節物の効果を、McPhail,MK.J Physiol,1934:145−156に基づいて構築したマクフェイルアッセイを使用して、ニュージーランド白ウサギ(ハーラン、800−900g)において解析した。化合物のアンタゴニスト活性を評価するために、1〜6日目において、シクロデクストリンカプセルで封入した17−β−エストラジオール(Sigma社性、1mlの生理食塩水中10.52μg/kg/日)を用い、ウサギにsc投与した。更に、7〜12日目において、本発明の化合物(15%のポビドンK12、10%のプルロニックF68(poloxamer 188)/脱イオン水(DIW)中、プローブが平均<2ミクロンとなるように超音波破砕、3mlの投与量)と共に、プロゲステロン(シグマ社製、1mlのトウモロコシ油中1.0mg/kd/日)を、ウサギにsc投与した。化合物のアゴニスト効果を評価するために、7〜12日目において、目的の化合物若しくはプロゲステロンのみでウサギを処理した。13日目に動物を安楽死させ、子宮を摘出し、亜鉛ホルマリン(Richard−Allan Scientific)で固定した。固定された子宮を2〜3mmの幅にスライスし、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。合計6枚のスライス(各子宮角の近位、内側及び、遠位断片)を組織学的に評価し、妊娠促進効果をマクフェイルインデックスを使用して記録した。SPRMsを確認するためにマクフェイル試験を使用することができた。下記の表9に、本発明により調製した代表的な化合物のデータを示す。
本発明の用語「有効量」とは、本願明細書に記載する様々な病的症状の兆候の治療もしくは軽減に効果的な、本発明(すなわち式I)の化合物の量を意味する。当然ながら本発明に従って投与される化合物の具体的な投与量は、他の具体的な条件、例えば投与する化合物、投与経路、患者の健康状態及び治療中の病理など(これらに限定されない)により随時変化する。典型的な一日量としては、本発明の化合物の約0.01mg〜約1000mg/日の非毒性投与量レベルが挙げられる。好ましい一日量は、通常約1mg〜約250mg/日である。
Claims (20)
- 式Iのインドール化合物
(式中、nは1又は2であり、
R1はC1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アルキルアリール、C1−C6アルキルヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル、C1−C6アルキルジシクロアルキル、C1−C6アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1−C6アルキルOR9、C0−C6アルキルC(S)R9、C0−C6アルキルCO2R9、SOnR11から選択され、ここで、単独で又はアルキル部分と組み合わせて列挙したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基の各々は、ハロ、CN、−OH、オキソ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3シアノアルキル、C2−C5アルケニル、C0−C3アルキル、NO2、−OC1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C0−C3アルキルNR12R13、C0−C3アルキルC(O)R12、C0C3アルキルC(O)OR12、C(O)NR12R13、C(S)NR12R13、CH2OR12、−SR12、S(O)nR12、S(O)nNR12R13、N(R9)C(O)NR12R13、N(R12)C(O)OR13、N(R12)S(O)nR13、N(R12)S(O)nNR12R13、C=N−OR10及び−シクロCN4R9から選択される1個から3個の基で任意に置換されてもよく、但しアリール及びヘテロアリール基は、アルコキシ置換基のみにより二置換又は三置換されない、
R2は水素、ハロ、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル基から選択され、
R3は任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール又は任意に置換されてもよい二環式ヘテロアリール基から選択され、当該置換されてもよいアリール、当該置換されてもよいヘテロアリール及び当該置換されてもよい二環式ヘテロアリール基は、ハロ、CN、−OH、オキソ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3シアノアルキル、C2−C5アルケニル、C2−C6アルキニル、C0−C3アルキルNO2、−OC1−C3アルキル、−OC1−C3ハロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C0−C3アルキルNR12R13、C0−C3アルキルC(O)R12、C0−C3アルキルC(O)OR12、−C(O)NR12R13、C(S)NR12R13、−CH2OR12、−SR12、S(O)nR12、S(O)nNR12R13、N(R9)C(O)NR12R13、N(R12)C(O)OR13、N(R12)S(O)nR13、N(R12)S(O)nNR12R13、C=N−OR10及び−シクロCN4R9から選択される1個から3個の基で任意に置換されてもよく、
R4、R5及びR7は各々独立に水素、ハロ、−OH、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、−OC1−C4アルキル、−OC1−C4ハロアルキル基から選択され、
R6は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル、ヘテロシクリル、C1−C3アルキルヘテロシクリル、フェニル、C1−C3アルキルヘテロアリール、C0−C3アルキルNR9R10及び−N(H)C(O)R9から選択され、
ここで、単独、又はアルキル部分と組み合わせて列挙したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基の各々は、ハロ、CN、−OH、オキソ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3シアノアルキル、C2−C5アルケニル、C0−C3アルキル、NO2、−OC1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキルのうちの1個から3個により任意に置換されてもよい、
R8は水素、C1−C4アルキル基から選択され、
R9は各々独立に水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C0−C6アルキルヘテロシクリル、C1−C6アルキルシクロアルキル、C1−C6アルキルアリール、C0−C6アルキルヘテロアリール、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル基から選択され、
R10は水素、C1−C6アルキル及びC3−C8シクロアルキル基から選択され、
R11はC1−C6アルキル、−NR9R9、C0−C6アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基から選択され、アリール及びヘテロアリール基は各々独立にハロ、−CN及び−OC1−C3アルキル基から選択される1個から3個の基で任意に置換されてもよく、
R12及びR13は個々独立に水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル、C1−C6アルキルアリール、C0−C6アルキルヘテロアリール、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルケニル及びC3−C8シクロアルキル基から選択される)、
又はその薬学的に許容できる塩。 - R1が、C1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキル−O−R9、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル、−SOnR11、C1−C6アルキル−S−R9及びテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル基からなる群から選択され、列挙した当該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基の各々(それら単独、又はアルキル部分との組み合わせ)がハロ、CN、−OH、NO2、−C1−C3アルキル、−C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキルのうちの1個から3個により任意に置換されてもよい、請求項1記載の化合物。
- R1がヘテロシクリル、C1−C6アルキルヘテロシクリル、アリール、C1−C6アルキルアリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルキルヘテロアリール基からなる群から選択され、各々がハロ、−CN、−OH、NO2、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル及びC1−C3ヒドロキシアルキル基のうちの1から3個の基で任意に置換されてもよい、請求項1記載の化合物。
- R3がベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、クロマン−2−オニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−2−オニル、1,3、−ジヒドロ−インドール−2−オニル、フラニル、インダン−1−オニル、インダゾリル、イソベンゾフラン−1−オニル、イソキサゾリル、ナフタレニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、チオフェニル、チアゾリル基からなる群から選択され、各々がハロ、−CN、−OH、−NO2、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(S)NR9R9、−C=N−OH、−C=N−OR11及びC(O)R11から選択される1から3個の基で任意に置換されてもよい、請求項1から3のいずれか1項記載の化合物。
- R6がC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキルヘテロシクリル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル、C2−C6アルケニル、ヘテロシクリル及びC0−C6アルキルNR9R10基からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1記載の式Iのインドール化合物(式中、
R1はC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C0−C6アルキルシクロアルキル、C1−C4アルキル−O−C1−C4アルキル基から選択され、
R2は水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル基から選択され、
R3はフェニル基、ナフチル基、又はチオフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール、ベンゾ[1,3]ジオキソール、キノリン、インダン−1−オンから選択されるヘテロアリール基から選択され、各々はハロ、−CN、−OH、オキソ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3シアノアルキル、−NO2、−OC1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、−NR12R13、−C(O)R12、C0−C3アルキルC(O)OR12、−C(O)NR12R13、−CH2OR12(C(S)NR12R13)及び−C=N−OR12から選択される1〜3個の基により任意に置換されてもよく、
R4、R5及びR7は各々水素、ハロ、C1−C6アルキル又はC1−C6ハロアルキル基であり、
R6はC1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C0−C6アルキルシクロアルキル基であり、
R8は水素であり、
R12及びR13は各々水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル及びC3−C8シクロアルキル基から選択される)
又はその薬学的に許容できる塩。 - 請求項1から9のいずれか1項記載の化合物と、担体、希釈剤及び賦形剤のうちの少なくとも1つを含んでなる医薬組成物。
- 請求項1から9のいずれか1項記載の式Iのインドール化合物の、薬剤としての使用。
- 式IIのインドール化合物
又はその薬学的に許容できる塩
(式中、nは1又は2であり、
R1はC1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アルキルアリール、C1−C6アルキルヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル、C1−C6アルキルジシクロアルキル、C1−C6アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1−C6アルキルOR9、C0−C6アルキルC(S)R9、C0−C6アルキルCO2R9、−SOnR11から選択され、ここで、単独で又はアルキル部分と組み合わせて列挙したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基の各々は、ハロ、CN、−OH、オキソ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3シアノアルキル、C2−C5アルケニル、C0−C3アルキル、NO2、−OC1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C0−C3アルキルNR12R13、C0−C3アルキルC(O)R12、C0C3アルキルC(O)OR12、C(O)NR12R13、C(S)NR12R13、CH2OR12、−SR12、S(O)nR12、S(O)nNR12R13、N(R9)C(O)NR12R13、N(R12)C(O)OR13、N(R12)S(O)nR13、N(R12)S(O)nNR12R13、C=N−OR10及び−シクロCN4R9から選択される1個から3個の基で任意に置換されてもよく、但しアリール及びヘテロアリール基は、単独ではアルコキシ置換基では二置換又は三置換されない、
R2は水素、ハロ、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル基から選択され、
R3は任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール又は任意に置換されてもよい二環式ヘテロアリール基から選択され、当該置換されてもよいアリール、当該置換されてもよいヘテロアリール及び当該置換されてもよい二環式ヘテロアリール基は、ハロ、CN、−OH、オキソ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3シアノアルキル、C2−C5アルケニル、C2−C6アルキニル、C0−C3アルキルNO2、−OC1−C3アルキル、−OC1−C3ハロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C0−C3アルキルNR12R13、C0−C3アルキルC(O)R12、C0−C3アルキルC(O)OR12、−C(O)NR12R13、C(S)NR12R13、−CH2OR12、−SR12、S(O)nR12、S(O)nNR12R13、N(R9)C(O)NR12R13、N(R12)C(O)OR13、N(R12)S(O)nR13、N(R12)S(O)nNR12R13、C=N−OR10及び−シクロCN4R9から選択される1個から3個の基で任意に置換されてもよく、
R4、R5及びR7は各々独立に水素、ハロ、−OH、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、−OC1−C4アルキル、−OC1−C4ハロアルキル基から選択され、
R8は水素、C1−C4アルキル基から選択され、
R9は各々独立に水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C0−C6アルキルヘテロシクリル、C1−C6アルキルシクロアルキル、C1−C6アルキルアリール、C0−C6アルキルヘテロアリール、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル基から選択され、
R10は水素、C1−C6アルキル及びC3−C8シクロアルキル基から選択され、
R11はC1−C6アルキル、−NR9R9、C0−C6アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基から選択され、アリール及びヘテロアリール基は各々独立にハロ、−CN及び−OC1−C3アルキル基から選択される1〜3個の基で任意に置換されてもよく、
R12及びR13は個々独立に水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル、C1−C6アルキルアリール、C0−C6アルキルヘテロアリール、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルケニル及びC3−C8シクロアルキル基から選択される。)
の調製方法であって、
式IIの化合物
を、塩基及びR6SO2Clと結合させることを含んでなる方法
(式中、R6はC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル、ヘテロシクリル、C1−C3アルキルヘテロシクリル、フェニル、C1−C3アルキルヘテロアリール、C0−C3アルキルNR9R10及び−N(H)C(O)R9から選択され、列挙したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基の各々(それら単独、又はアルキル部分との組み合わせ)は、ハロ、CN、−OH、オキソ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3シアノアルキル、C2−C5アルケニル、C0−C3アルキル、NO2、−OC1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキルのうちの1〜3個により任意に置換されてもよい。)。 - プロゲステロン受容体活性を調節する方法であって、患者に請求項1から9のいずれか1項記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含有する治療的に有効な組成物を投与することを含んでなる方法。
- 平滑筋腫の影響を治療若しくは改善する方法であって、患者に請求項1から9のいずれか1項記載の式Iのインドール化合物又はその薬学的に許容できる塩を含有する治療的に有効な組成物を投与することを含んでなる方法。
- 子宮内膜症の影響を治療若しくは改善する方法であって、患者に請求項1から9のいずれか1項記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含有する治療的に有効な組成物を投与することを含んでなる方法。
- 哺乳類の平滑筋腫、子宮内膜症又は乳癌に由来する病理学的後遺症を治療又は予防する方法であって、前記哺乳類に請求項1から9のいずれか1項記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含有する治療的に有効な組成物を投与することを含んでなる方法。
- 哺乳類の婦人科的もしくは月経障害の治療方法であって、前記哺乳類に請求項1から9のいずれか1項記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含有する治療的に有効な組成物を投与することを含んでなる方法。
- 哺乳類の平滑筋腫の治療及び/又は予防用薬剤の製造のための化合物の使用であって、前記哺乳類に有効量の請求項1から9のいずれか1項記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる使用。
- 子宮内膜症の治療又は予防用薬剤の製造のための化合物の使用であって、それを必要とする患者に請求項1から9のいずれか1項記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容できる塩の有効量を投与することを含んでなる使用。
- 請求項1から9のいずれか1項記載の式Iの化合物を含んでなる、平滑筋腫又は子宮内膜症の治療用の医薬組成物。
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