CZ20003115A3 - Inhibitory fosfolipázy - Google Patents

Inhibitory fosfolipázy Download PDF

Info

Publication number
CZ20003115A3
CZ20003115A3 CZ20003115A CZ20003115A CZ20003115A3 CZ 20003115 A3 CZ20003115 A3 CZ 20003115A3 CZ 20003115 A CZ20003115 A CZ 20003115A CZ 20003115 A CZ20003115 A CZ 20003115A CZ 20003115 A3 CZ20003115 A3 CZ 20003115A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
cooh
indol
phenyl
benzyl
Prior art date
Application number
CZ20003115A
Other languages
English (en)
Inventor
Jasbir S. Seehra
John C. Mckew
Frank Lovering
Jean E. Bemis
Yibin Xiang
Lihren Chen
John L. Knopf
Original Assignee
Genetics Institute, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genetics Institute, Inc. filed Critical Genetics Institute, Inc.
Priority to CZ20003115A priority Critical patent/CZ20003115A3/cs
Publication of CZ20003115A3 publication Critical patent/CZ20003115A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Inhibitory fosfolipázy obecného vzorce I a II, v nichž jednotlivé obecné symboly mají specifický význam, jsou látky, které mají schopnost vyvolat inhibici fosfolipázy aje proto možno je použít ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení pro léčení nebo prevenci zánětlivých stavů u savců.

Description

Inhibitory fosfolipázy
Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů fosfolipázy, zviáště enzymů ze skupiny fosfolipázy A2.
Dosavadní stav techniky
Leukotrieny a prostaglandiny jsou důležité mediátory vzniku zánětů, přičemž každá z uvedených skupin přispívá k rozvoji zánětlivé reakce odlišným způsobem. Leukotrieny přitahují zánětové buňky, například neutrofily do místa zánětu, podporují jejich výstup z cév a stimulují uvolnění superoxidů a proteáz, které poškozují tkáně. Leukotrieny rovněž hrají úlohu při vzniku přecitlivělosti u astmatiků podle publikace B. Samuelson a další, Science, 237: 1171-76, 1987. -.Prostaglandiny podporují vznik zánětu zvýšením prokrvení, takže může dojít k infiltraci místa zánětu leukocyty. Prostaglandiny také podporují vznik bolestivých reakcí na různé podněty.
Prostaglandiny a leukotrieny jsou nestálé a nejsou v buňkách uloženy, nýbrž jsou jimi synthetizovány z ařachidonové kyseliny jako reakce na podněty, jak bylo popsáno v W. L. Smith, Biochem. J., 259: 315-324, 1989. Prostaglandiny jsou produkovány z ařachidonové kyseliny působením enzymů COX-1 a COX-2. Ařachidonové kyselina je také substrátem pro enzymatickou cestu, která vede k produkci leukotrienu.
Ařachidonové kyselina, přiváděná do těchto dvou odlišných cest vzniku zánětu, je uvolňována z polohy sn-2 fosfolipidů v membránách působení enzymů ze skupiny fosfolipázy A2, dále PLA2. Je pravděpodobné, že reakce, katalyzovaná PLA2 představuje omezující stupeň při biosyntéze lipidů, pokud jde o rychlost tohoto postupu a také při biosyntéze prostaglandinů a leukotrienů, podporujících vznik zánětu. V případě, že fosfolipidovým substrátem pro PLA2 je sloučenina ze skupiny fosfatidylcholinu s etherovou vazbou v poloze sn-1, je produkovaný lysofosfolipid bezprostředním prekursorem faktoru aktivace krevních destiček, PAF, který je dalším účinným mediátorem vzniku zánětu podle S. I. Wasserman, Hospital Practice, 15: 49-58, 1988.
Většina pokusů o léčení zánětu se soustředila na prevenci produkce prostaglandinů nebo leukotrienů svrchu popsaným způsobem. Například ibuprofen, aspirin a indomethacin jsou nesteroidní protizánětlivé látky, NSAID, vyvolávající inhibici produkce prostaglandinů přes COX-1/COX-2, tyto látky však nemají žádný účinek na produkci leukotrienů z arachidonové kyseliny. Na druhé straně zileuton vyvolává pouze inhibici přeměny arachidonové kyseliny na leukotrieny bez ovlivnění produkce prostaglandinů. Žádná z běžně, užívaných protizánětlivých látek nemá schopnost ovlivnit produkci PAF.
V důsledku těchto poznatků bylo navrhováno použít přímou inhibici účinnosti PLA2 jako výhodný mechanismus léčení, který by mohl zabránit vzniku zánětlivé reakce podle J. Chang a další,
Biochem. PharmacoL, 36: 2429-2436, 1987.
Skupina enzymů PLA2, charakterizovaná přítomností sekrečního signálu a vylučovaná z buněk, byla podrobněji zkoumána, byla stanovena sekvence a struktura těchto enzymů. Vylučované enzymy PLA2 mají molekulovou hmotnost přibližně 14 000 a obsahují 7 disulfidových vazeb, které jsou pro jejich účinnost nezbytné. Tyto enzymy je možno nalézt ve velkém množství u savců v slinivce břišní, u včel v jedu a také v různých hadích jedech, například podle • · • · publikace Chang a další, uvedené svrchu a také E. A. Dennis, Drug Devel, Res., 10: 205-220, 1987. Pankreatický enzym však má trávicí funkci a jako takový by neměl být podstatným pro produkci mediátorů zánětu, jejichž produkce musí být přísně řízena.
Primární struktura prvního nepankreatického enzymu ze skupiny PLA2 u člověka již byla určena. Tento enzym nepankreatického původu še vyskytuje v krevních destičkách, kloubní tekutině ave slezině a je vylučován z buněk. Jde o enzym ze svrchu uvedené . skupiny podle publikací J. J. Seilhamer a další, J. Biol. Chem., 264, 5335-5338, 1989, R. M. Kramer a další, J. Biol/Chem., 264: 57685775, 1989 a A. Kando a další, Biochem. Biophys. Res. Comm., 163: 42-48, 1989. Je však pochybné, zda je tento enzym důležitý pro ..··; syntézu prostaglandinů, leukotrienů a PAF vzhledem k tomu, že jde o extracelulární protein, jehož množství by bylo obtížné řídit a běžným enzymem pro biosyntézu uvedených látek jsou nitrobuněčné proteiny.
- Mimo to je možno prokázat, že enzymy typu PLA2 jsou řízeny proteinkinázou C a proteiny G podle publikace R. Burch a J. Axelrod, Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 84: 6374-6378, 1989, jde o cytosolické proteiny, které působí přes nitrobuněčné proteiny. V případě nepankreatické PLA2 je nemožné působení pro cytosol, vzhledem k tomu, že vysoký redukční potenciál by redukovat disulfidové vazby a inaktivoval enzym.
Myší enzymy typu PLA2 byly identifikovány v buněčné linii myších makrofágů s označením RAW 264.7. Specifická účinnost je 2 mol/min/mg, enzym je odolný proti redukčním podmínkám, jeho molekulová hmotnost je patrně přibližně 60 000. Tato bílkovina však nebyla čištěna až do homogenity podle publikace C. C. Leslie a další, Biochem. Biophys. Acta., 963: 476-492, 1988. Svrchu uvedené publikace jsou uvedeny pouze pro.informaci o funkci fosfolipáz, zvláště enzymů ze skupiny PLA2.
• ·
Cytosolická fosfolipáza, dále uváděná jako cPLA2 byla rovněž identifikována a klonována. Jde zejména o US 5 322 776 a 5 354 677, v nichž je popsán nitrobuněčný enzym PLA2, čištěný z přírodního zdroje nebo produkovaný přímo v čištěné formě. Tento enzym působí při nitrobuněčné produkci kyseliny arachidonové jako reakce na zánětlivé podněty.
Je zřejmé, že by bylo žádoucí identifikovat další farmaceuticky využitelné látky, schopné vyvolat inhibici funkce fosfolipáz tak, aby bylo možno účinně léčit a předcházet zánětlivým reakcím. Zvláště vhodná by byla inhibice produkce prostaglandínů, leukotrienů a PAF.
Byla již předložena řada důkazů ústřední úlohy cPLA2 při biosyntéze lipidových mediátorů. Je zřejmé, že cPLA2 je jediný enzym, který je vysoce selektivní pro fosfolipidy, které obsahují kyselinu arachidonovou v poloze sn-2 podle Clark a další, 1991, 1995 a Haněl a Gelb, 1993. Aktivace uvedeného enzymu nebo jeho zvýšená exprese je spojována se zvýšenou syntézou leukotrienů a prostaglandínů podle Lin a další, 1992a, 1992b, 1993. Je zřejmé, že po aktivaci se uvedený enzym přesunuje do membrány jádra, kde je přítomen společně s cyklooxygenázou a lipoxygenázou, které metabolizují arachidonát na prostaglandiny a leukotríeny podle Schievella a další 1995 a glover a další 1995. Přestože získané údaje jsou přesvědčující, nejpřesnější průkaz ústřední úlohy uvedeného enzymu při produkci eikosanoidu a PAF, byl získán u myší, deficientních na cPLA2 pomocí homologní rekombinace podle Uozumi a další, 1997 a Bonventre a další 1997. Peritoneální makrofágy, odvozené od těchto zvířat neprodukují leukotríeny, prostaglandiny ani PAF. Tato skupina myší byla také velmi průkazná, pokud jde o úlohu uvedeného enzymu při vzniku onemocnění, protože tyto myši jsou odolné proti zvýšené reaktivitě průdušek a proti situacím, které napodobují astma podle Uozumi a • · · · další 1997. To znamená, že přes velký rozsah fosfolipáz A2 je právě cPLA2 podstatná pro produkci prostaglandinů, leukotrienu a PAF.
Clark, J. D.,-Lin. L.-L., Kriz, R. W., Ramesha, C. S., Sultzman, L. A., Lin, A. Y„ Milona, N., and Knopf, J. L. (1991), A novel arachidonic acid-selective cytosoiic PLA, contains a Ca2+-dependent transiocation domain wiih homology to PKC and GAP. Cell 65,
1043-1051. Haněl, A. M., and Gelb, Μ. H. (1993). Processive interfacial catalysis by marhmaiian 85-kilodalton phospholipase A2 enzymes on product-containing vesicles: application to the determinadon of substráte preferences. Biochemistry 32, 5949-5958.
Lin, L.-L., Lin, A. Y., and DeWitt, D. L. (1992a) IL-1 _ induces the accumulation of cPLA2 and the reiease of PGE, in human fíbroblasts. J. Biol. Chem. 267, 23451-23454. Lin, L.-L., Lin, A. Y., and Knopf, J. L, (1992b) Cytosoiic phospholipase A, is coupled to hormonailv regulated reiease of arachidonic acid. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 89, 6147-6151. Lin,' L.-L., Wartmann, M.,; Lin, A. Y.^ Knopf, J. L., Seth, A., and Davis, R. J, (1993). cPLA, is phosphorylated and activated by MAP kinase. Cell 72,269-278.
Glover, S., de Carvalho, M„ Bayburt, T., Jonas, M., Chi, E., Leslie, E., and Gelb, M. (1995) Transiocation of the 85-kDa phospholipase K, from cytosol to the nuclear envelope in rat basophilic leukemia cells stimulated with calcium ionophore or IgE/antigen. J. Biol. Chem. 270, 15359-15367. Schievella, A. R., Regier, Μ. K., Smith, W. L., and Lin, L.-L. (1995). Calcium-mediated transiocation of cytosoiic phospholipase A, to the nuclear envelope and endoplasmic reticulúm. I Biol. Chem. 270, 30749-30754.
Uozumi, N., Kume, K., Nagase, T., Nakatani, N., Ishii, S., Tashiro, F„ Komagata,· Y., Maki, K., Ikuta, K., Ouchi, Y., Miyazaki, J-i., & Shimizu, T. (1997). Role of cytosoiic phospholipase A, in allergic response and parturition. Nátuře 390, 618-622. Bonventre, J. V., Huang, Z., Reza Taheri, M., O’Leary, E., Li, E., Moskowitz, M. A., and Sapirstein. A. (1997) Reduced fertility and postischaemic brain injury in mice deficient in cytosoiic phospholipase A,. Nátuře 390, 622-625.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří inhibitory fosfolipázy obecného vzorce I a II
kde
Ri a R2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, CF3, -OH, C1-C10alkyl, s výhodou C1-C6alkyl, -S-C1-C1 Oalkyl, s výhodou — '-·/·(
-S-C1-C6alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CN, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl nebo může jít o kruhovou skupinu ve významu skupin (a), (b) nebo (c), tak jak budou dále uvedeny, kruhová skupina je přímo vázána na indoiový kruh nebo je na něj vázána přes -S-, -O- nebo přes můstek -(CH2)n-, .. . .
a) 5-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo 0, jde tedy například o furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, isothiazol, isoxazol, pyrrolidin, pýrrolin, imidazolidin, pyrazolidin, pyrazol, pyrazolin, imidazol, tetrazol, oxathiazol, 5-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, s výhodou C1-C6alkyl, C1-C10alkoxyskupina,’ s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -NOž, -NH2, -CN, -CF3, nebo*
Λ ·
b) 6-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O a může tedy jít například o pyran, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, piperidin, piperazin, tetrazin, thiazin, thiadiazin, oxazin nebo morfolin, tento 6-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, s výhodou C1-C6alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou Č1-C6alkbxyskupina, -CHO,-NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH nebo
c) bicyklický kruhový systém, popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy v kruhu ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o benzofuran, chromen, indol, isoindol, iridolin, isóindolin, naftalen, * purin, indolizín, indazol, chinolin, isochinolin, chinolizin, chinazolin, cinnofin, ftalazin nebo naftyridin, bicyklická kruhová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C.1-01 Oalkyl, s výhodou C1-C6alky1, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH nebo
d) skupina obecného vzorce
R·
• · • · 'ϊ· '· · • · ·>
···· ·· ··· *
Z znamená atom kyslíku nebo síry,
R6 se volí ze skupiny atom vodíku, -CF3, C1-C10alkyl, s výhodou C1-C6alkyl, C1-C1 Oalkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl nebo -S-benzyl, fenylové a benzylové kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, s výhodou C1C6alkyl, C1-C1 Oalkoxyskupina,. s výhodou-G4-C6alkoxyskupina, -CHO, -NO2, NH2,-CN,-CF3 nebo-OH,
R7 se volí ze skupin -OH, -CF3, C1 -C1 Oalkyl, s výhodou C1C6alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6aJkoxyskupina, -NH2, -(CH2)n-NH2, -NH-C1-C6alkyl, -N-(C1-C6alkyl)2, -(CH2)n-NH-C1C6alkyl, -(CH2)n-N-(C1-C6alkyl)2, fenyl,. -O-fenyl, benzyl nebo -0benzyl nebo
a) 5-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1 nebo 2 heteroatomy ze. skupiny N, S nebo O, jde tedy například.o furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, isothiazol, isoxazol, pyrrolidin, pyrrolin, imidazolidin, pyrazolidin, pyrazol, pyrazolin, imidazol, tetrazol, oxathiazol, 5-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-CT0áíkyl, s výhodou C1-C6alkyl, C1-C1 Oalkoxyskupina, s výhodou Cí-C6alkoxyskupina, -N02, -NH2, -CN, -CF3, nebo _
b) 6-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1, 2 nebo 3 heteroatomy. ze skupiny N, S, nebo O, jde tedy například o pyrán, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, piperidin, piperazin, tětrazin, thiazin, thiadiazin, oxazin nebo morfolin, tento 6-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C10alkyl, s výhodou C1-C6alkyl, C1-C1 Oalkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -N02, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH nebo »· : ··'··' ·· ·· • .·’ · * « « · »
c) bicyklický kruhový systém, obsahující 8 až 10 atomů v kruhu a popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy v kruhu ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o benzofuran, chromen, indol, isoindol, indolin, isoindolin, naftalen, purin, indolizin, indazol, chinolin, isochinolin, chinolizin, chinazolin, cinnolin, ftalazin nebo naftyridin, bicyklická kruhová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze’skupiny atom halogenu, C1-C10aikyl, s.výhodou C1C,6alkyl, G1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -NO2, -NH2i -CN, -CF3, -OH, n znamená celé číslo 0 až 3,
R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-C10alkyl, s výhodou C1-C6alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -CN, -NO2, -NH2,.-NH-C1C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2, -N-SO2-C1-C6alkyl nebo -SO-C1-C6alkyl, . ' R3 se volí ze skupiny -COOH,.-C(O)-COOH, ,-XCH2)n-C(O)COOH, -(CH2)n-COOH, -CH-CH-COOH, -(CH2)n-tetrazolyl,
(Ci-Cs alkyl), nebo skupina -L1-M1, kde • ·
L1 je spojovací nebo přemosťující skupina, která se volí ze skupiny chemická vazba, -(CH2)n-, -S-, -0-, -Č(O)-, -(CH2)n-C(O)-, -(čH2)n-C(O)-(CHz)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(q)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-nebo-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-,
M1 se volí ze skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
Rg se nezávisle volí ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(Ó)-COOH, tetrazolyl, o
F—OH
ΌΗV
9'
• · V ·'· ·'
Rg se volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -O-(CH2)n-COOH, -o-ch2-c=c-cooh, -o-c=c-ch2-cooh,
-NH(C1-C6alkyl), -N(C1-C6alkyl)2, -N-C(O)-(CH2)n-COOH, -N-SO2-(CH2)n-COOH,-C(O)-N-(CH2)n-COOH,
R10 se volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1 -C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl-(OH)n, -NH(C1-C6alkyl), -N(C1-C6alky)2, -N-C(O)-N-(C1-C6alkyl)-(OH)2,
« ♦ ·
O
NN,
R11 se volí ze skupiny atom vodíku, C1-C6alkyl, O3-C6cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
za předpokladu, že skupina v poloze 3 indolové nebo indolinové skupiny, vytvořené jakoukoliv kombinací R3, L1, M1, Rs, R9, R10 a/nebo R11 bude obsahovat nejméně jednu kyselou skupinu, která obsahuje nebo se volí ze skupiny karboxylová kyselina, tetrazolyl nebo skupina vzorce
—P—OH 11 O
OH
• •i* n znamená celé číslo O až 3,
R4 se volí zé skupiny atom vodíku, -CF3, C1-C6alkyl,
C1-C6alkqxyskupina, C3-C1 Ocykloalkyl, C1-C6alkyl-C3-C1 Ocykloalkyl,
-CHO, atom halogenu nebo skupina obecného vzorce -L2-M2, kde
L·2 znamená spojovací nebo přemosťující skupinu vzorce -(CH2)n, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n 'nebo -(CH2)n-S-(CH2)n, G(0)C(0)X,... ,^··· ~;.> ; kde X znamená O nebo N,
M2 se volí ze skupiny
a) C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, C3-C1 Ocykloalkyl, fenyi nebo benzyl, přičemž cykloalkylový, fenylový nebo benzylový kruh jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C10alkyl, s výhodou C1-C6alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -N02, -NH2, -CN nebo -CF3 nebo
b) 5-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, isothiazol, isoxazol, pyrrolidin, pyrrolin, imidazolidin, pyrazolidin, pyrazol, pyrazolin, imidazol, tetrazol, oxathiazol, 5-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C10alkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10 alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupína, -N02, -NH2, -CN, -CF3, nebo
9 · ♦ ♦ '· 9
0 0· 0' ·
c) 6-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny N, S, nebo O, jde tedy například o pyran, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, piperidin, piperazin, tetrazin, thiazin, thiadiazin, oxazin nebo morfolin, tento 6-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C10alkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH nebo
d) bicyklický kruhový systém, obsahující 8 až 10 atomů v kruhu a popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy v kruhu ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o benzofuran, chromen, indol, isoindol, indolin, isoindolin, naftalen,purin, indolizín, indazol, chinolin, isochinolin, chinoiizin, chinazolin, cinnolin, ftalazin nebo naftyridin, bicyklická kruhová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1 -C1 Oalkoxyskupina, s·výhodou Cl-C6alkoxyskupina, -CHO, .. -NO2, -NH2, -CN, -CF3i -OH,
Rs se volí ze skupiny C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -(CH2)n-C3C1 Ocykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-G10cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)nC3-C10cykloalkyl nebo některou ze skupin a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl,'-(CH2)n-fenyr-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2).n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzothiazol nebo skupinu
o
-Y X(CH2)^Y χ(0Η2)^<Υ / (CH2)n\ X(CH2)^/Y , (CH2)n\ ' (CH2)n\ - (ΟΚ2)^
S 1
Y
nebo
kde n znamená celé číslo 0 až 3, s výhodou 1 až 3, zvláště 1 nebo 2,
Y znamená C3-C6cykloalkyl, fenyl, difenyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1 -CTOalkyl, s výhodou C1-C6alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -NO2., NH2, -CN nebo -CF3, nebo
a) 5-členný heterocyklický kruh, obsahující.v kruhu 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o furan, pýrrol, thiofen, iřnidazol, pyrazol, isothiázol, isoxazol, pyrrolidin, pyrrolin, imidazolidin, pyražolidin, pyrazol, pyrazolin, imidazol, tetrazol, oxathiazol, 5-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10 alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -NO2, -NH2, -CN, -CF3, nebo je heterocyklický kruh substituován jedním fenylovým kruhem, popřípadě substituovaným 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C10alkyl, s výhodou C1C6alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo
b) 6-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny N, S, nebo O, jde tedy například o pyran, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, piperidin, piperazin, tetrazin, thiazin, thiadiazin, oxazin nebo morfolin, tento 6-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom • * • frfr • · frfr • fr fr halogenu, C1-C10alkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH nebo
c) bicyklický kruhový systém, obsahující 8 až 10 atomů v kruhu a popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy v kruhu ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o benzofuran, chromen, indol, isoindol, indolin, isoindolin, naftalen, purin, indolizin, indazol, chinolin, isochinolin, chinolizin, chinazolin, cinnolin, ftalazin nebo naftyridin, bicyklická kruhová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou.C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3, -OH, .
d) skupinu-(CH2)n-A,-(CH2)n-S-A, nebo-(CH2)n-O-A, kde A znamená skupinu
D· kde '
D znamená atom vodíku, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupinu, -CF3, nebo -(CH2)n-CF3,
B a C se nezávisle volí ze skupiny fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl, každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2 substituenty ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, G1C6alkoxyskupina, -NH2, -N(C1-C6alkyl)2, -NH(C1-C6alkyl), -N-C(O)-C1-C6alkyl, -NO2 nebo 5- nebo 6-členným heterocyklickým nebo heteroaromatickým kruhem, obsahujícím 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny O, N nebo S, například morfolinovým kruhem, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
tttt tttt*· tt '· · • tt t
Jedno z provedení vynálezu tvoří ty sloučeniny podle vynálezu, v nichž je indolová nebo indolinová skupina v poloze 2 (R4) substituována pouze atomem vodíku a substituenty v jiné poloze indolové nebo indolinové skupiny mají svrchu uvedený význam.
Podle dalšího provedení R3 znamená skupinu -L1-M1, kde L1 má svrchu uvedený význam a s výhodou.znamená jednoduchou chemickou vazbu a M1 znamená skupinu obecného vzorce
kde Rg má svrchu uvedený nejširší význam.
Další provedení vynálezu představují sloučeniny, v nichž R2 a R4 znamenají atomy vodíku a R^ R3 a R5 mají svrchu uvedený význam. V tomto provedení existují dvě výhodné skupiny látek, v první skupině se Ri nachází v poloze 5 indolinové nebo indolové skupiny a ve.druhé skupině se Ri nachází v poloze 6 uvedených skupin.
V další výhodné skupině sloučenin se Rt nachází v poloze 5 indolové nebo indolinové skupiny a znamená benzyloxyskupinu, R2 a R4 znamenají atomy vodíku a R3 a R5 mají svrchu uvedený význam.
Z velmi výhodných sloučenin podle vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce
kde
Ri se volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, -CF3, -OH, C1-C10alkyl, s výhodou C1-O6alkyl, -S-C1-C1 Oalkyl, s výhodou -S-C1-Č6alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CN, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl nebo skupiny
R6 se volí ze skupiny atom vodíku, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylový a benzylový kruh v těchto skupinách je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze
0
0000 ·· skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH,
R7 se volí ze skupiny -OH, -CF3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH-C1-C6alkyl, -N-(C1-C6alkyl)2, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, pyrazoíyi a thiazolyl, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě na kruhu substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, -CN, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupiha, -NO2, -NH2, -CF3 nebo -OH, . .
R2 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH,
C1 -C1 Oalkyl, s výhodou C1-C6alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2, -N-SO2-C1-C6alkyl nebo -SO2-C1-C6alkyl,
R3 se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOHt-CH=CH-COOH,-(CH2)n-tetrazolyl,
(C-|-C6aikyl) nebo
• tt ··* * * nebo skupinu obecného vzorce-L1-M1, kde L1 je přemosťující nebo spojovací skupina, která se volí z jednoduché chemické vazby nebo ze skupin -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(0)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2 nebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-,
M1 se volí ze skupin -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolyl,
Ra se nezávisle volí ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolyl,
OH· >4 ·· '· · · • 44 ·
4 · · 9
R9 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -NH-C1-C6alkyl nebo -N(C1-C6alkyl)2,
R10 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6aikyi, -O-C1-C6alkyl, -NH-C1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2,
•4 ····
4 · •4 · ϊ • · • 4 ·
4444 Μ • 4 '·· ‘4 4 · ·· 4 · · ?
4 4 4
44
Rn se volí ze skupiny atom vodíku, C1-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, -CF3, -COOH,-(CH2)n-COOH,-(CH2)n-C(O)-COOH,
Re
N— — (CH2)n-
Rs za předpokladu, že úplná skupina v poloze 3 indolové nebo indolinové skupiny, vytvořená jakoukoliv kombinací R3, L1, M1, R8, Rg, Rt0 a/nebo Rn bude obsahovat nejméně jednu kyselou skupinu zvolenou ze zbytku karboxylové kyseliny, tetrazolové skupiny nebo skupiny vzorce
o —P—OH
II
O
η znamená celé číslo 0 až 3,
R4 se volí ze skupiny atom vodíku, -CF3, C1-C6alkyl,
C1-C6alkoxyskupina, C3-C1 Ocykloalkyl, C1-C6alkyl-C3-C10cykloalkyl, -CHO, atom halogenu nebo skupina obecného vzorce-L2-M2, kde L2 znamená spojovací nebo přemosťující skupinu vzorce -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)nnebo -(CH2)n-S-(CH2)n->
M2 se volí ze skupiny C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, C3C1 Ocykloalkyl, fenyl nebo benzyl, přičemž“cykloalkylový, fenylový nebo.
·· ···· · « ·· ·· • · · ·· ·« « < · ·
9 9 9 · · · 9 • » · ···*··«
ΛΛ · · · 9 9 ··»· ···· ·· ··· ··· 99 99 benzylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C10alkyl, s výhodou C1-C6alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -N02, -NH2,
-CN nebo -CF3 nebo
a) 5-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, pyrrolidin nebo tetrazol, 5-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1 -C1 Oalkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10 alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina,
-NO2,.-NH2, -CN, -CF3,.nebo
b) 6-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1, 2 nebo'3 heteroatomy ze skupiny N, S, nebo O, jde tedy například o pyridin, pyrimidin, piperidin, piperazin nebo morfolin, tento 6-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C10alkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -N02,
-NH2, -CN, -CF3 nebo -OH nebo
c) bicyklický kruhový systém, obsahující 8 až 10 atomů v kruhu a popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy v kruhu ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o benzofuran, indol, indolin, naftalen, purin, nebo chinolin, bicyklická kruhová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty že skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, s výhodou . C1-C6 alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -N02, -NH2i -CN, -CF3, -OH,
Rs se volí ze skupiny C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -(CH2)n-C3C1 Ocykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C1 Ocykloaikyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10cykloalkyl nebo některou ze skupin ·· ···· • · · ···· ·· .
·· 49 • ♦ · · t ♦ · * • · · · • 4 9 9
49
a) -(CH2)n-fenyí-O-fenyl, -(CH2)n-fenyi-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzothiazolyl nebo skupiny
(CH^
-Y
(CH2)n\ / (CH2) (CH2)^ kde n znamená celé číslo 0 až 3, s výhodou 1 až 3, zvláště 1 nebo 2, Y znamená C3-C5cykioalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, benzothiazolyl a pyrimidinyl; přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -CN, -NH2, -NO2 nebo 5-členný heterocyklický kruh, obsahující 1 heteroatom ze.skupiny N, S nebo O, s výhodou S nebo O nebo
b) skupinu obecného vzorce -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A nebo -(CH2)n-O-A, kde A znamená skupinu
D
B •c ««. ···· kde D znamená vodík, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupinu, -CF3 nebo
-(CH2)n-CF3,
Ba C se nezávisle volí ze skupiny fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl nebo pyrroiyl, přičemž každý z uvedených kruhů je popřípadě substituován 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH2 nebo -NO2, jakož i farmaceuticky přijatelné.soli těchto látek.
Jedno provedení podle vynálezu tvoří ty sloučeniny, v nichž je poloha 2 indolové nebo indolinové skupiny (R4) substituována pouze atomem vodíku, přičemž substituenty v ostatních polohách, mají svrchu uvedený význam.
V další výhodné skupině sloučenin se skupina Ri nachází v ’ poloze 5 nebo 6 indolové nebo indolinové skupiny a znamená cyklopentylkarboxamidovou skupinu nebo cyklopentyloxykarbonylaminoskupinu, R2 a R4.znamenají atom vodíku a R3 a Rs mají svrchu uvedený význam.
Další výhodnou skupinu představují ty sloučeniny, v nichž R1 a R2 v poloze 5 a/nebo 6 indolové skupiny se volí z C1-C6alkoxyskupiny, kyanoskupiny, sulfonylové skupiny nebo atomu halogenu, R2 a R4 znamená atom vodíku a R3 a R5 mají svrchu uvedený význam.
Další skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty látky, v nichž R2 a R4 jsou atomy vodíku a R-ι, R3 a R5 mají svrchu uvedený význam. V této skupině látek jsou 2 výhodné skupiny. V první z nich se skupina R1 nachází v poloze 5 indolové nebo indolinové skupiny a ve druhé z těchto skupin se R1 nachází v poloze 6 uvedených skupin.
·· ·· • · · • · * · · · · ·« ···· • · · • · *
9* ···· ·· ··· ·· ··
Podle dalšího výhodného.provedení se Rt nachází v poloze 5 - indolové nebo indolinové skupiny a znamená benzyloxyskupinu, R2 a
R4 znamenají atomy vodíku a R3 a R5 mají svrchu uvedený význam.
Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecných vzorců
kde
Rt se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NO2, -NH2, -CN, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl nebo skupiny
R6 se volí ze skupiny atom vodíku, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyi, přičemž fenylové a benzylové kruhy jsou popřípadě substituovány Ί až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH2, -NO2, -CF3 nebo -OH,
R7 se volí ze skupiny -CF3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH-C1-C6alkyl, -N-(C1-C6alkyl)2, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, pyrazolyl nebo thiazoly, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH2, -NO2, -CF3 nebo -OH, r2 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-C10alkyl, s výhodou C1-C6alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou G1-C6aíkoxyskupina, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6alkyl, -N-(C1-C6alkyl)2, -N-SO2-C1-C6alkyl nebo -SO2-C1-C6alkyl, R3 se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n :tetrazolyl,
nebo skupina obecného vzorce -L\m1,
kde L1 znamená přemosťující nebo spojovací skupinu, která se volí z jednoduché chemické vazby nebo ze skupin -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(0)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2- nebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-,
M1 se volí ze skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(0)-COOH, tetrazolyl,
R8 se nezávisle volí ze skupiny vodík, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolyl, o
II,
-P—OH
II
O
OH·
Rg se volí ze skupiny vodík, halogen, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)„-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -NHC1--C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2, _ • « · · ···· · · ··· ·· ·
Rjo se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CHzjn-COOH, -{CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -NHC1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2,
Rn se volí ze skupiny vodík, C1-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
za předpokladu, že úplná skupina v poloze 3 indolové nebo índolinové skupiny, vytvořená jakoukoliv kombinací R3, L1, M1, R3.R9.R10 a/nebo Rn bude obsahovat alespoň jednu kyselou skupinu, která se volí ze
- zbytku karboxylové kyseliny, tetrazolylové skupiny nebo skupiny —Ρ—OH II O
OH
n znamená celé číslo 0 až 3,
Ř4 se vólí ze skupiny vodík, -CF3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, C3-C10cykloalkyl, C1-C6alkyl-C3-C10cykloalkyl, -CHO, atom halogenu nebo skupina vzorce-L2-M2,
L2 znamená spojovací nebo přemosťující skupinu vzorce -(CH2)n-~, -S-, -0-, -C(O)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)nnebo -(CH2)n-S-(CH2)n-, . M2 se volí ze skupiny - -
a) C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, C3-C10 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, přičemž cykloalkylový, fenylový nebo benzylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty že skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, s výhodou C1-C6alkyl, C1-C10 alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -NO2, tNH2, -CN nebo -CF3 nebo
b) 5-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, pyrrolidin nebo tetrazol, 5-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1 -C1 Oalkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10 alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina,
-NO2i -NH2, -CN, -CF3, nebo fr · • frfrfr
c) 6-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny N, S, nebo O, jde tedy například o pyridin, pyrimidin, piperidin, piperazin nebo morfolin, tento 6-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1 -C1 Oaikyi, s výhodou C1-C6 alkyl, C1ClOalkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -NO2, -NH2, -CN,-CF3 nebo-OH nebo
d) bicyklický kruhový systém, obsahující 8 až 10 atomů v kruhu a popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy v kruhu ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o benzofuran, indol, indolin, naftalen, purin, nebo chinolin, bicyklická kruhová skupina je popřípadě substituována až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3, -OH,
R5 se volí ze skupiny C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskup.ina, -(CH2)n-C3C5cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3C5cykloalkyl nebo skupiny , a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n;O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzothiazolyl nebo skupiny
O
Ύ.
. /<CH2)^s^Y
O
(CHs)^
'0' • · · ·
kde n znamená celé číslo 0 až 3, s výhodou 1 až 3, zvláště 1 nebo 2,
Y znamená C3-C5cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, benzothiazolyl nebo pyrimidinyl, přičemž kruhy v těchto skupinách jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1C6alkoxyskupina, -N02, NH2 nebo 5-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny N, S nebo O, s výhodou S nebo O nebo
b) skupina vzorce -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A nebo -(CH2)n-O-A, kde A znamená skupinu vzorce
D
c
B kde
D znamená vodík, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupinu, -(CH2)n-CF3 nebo -CF3,
B a C se nezávisle volí ze skupiny fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl, přičemž každá z těchto skupiny je popřípadě substituována 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu,-CF3,-OH, C1-C6alkyl,
C1-C6alkoxyskupina, -NH2 nebo -N02, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Výhodnou skupinu látek tvoří ty sloučeniny, v nichž Rt se nachází v poloze 5 indolového nebo indolinového kruhu a ostatní substituenty mají svrchu uvedený význam.
• ·
Další výhodnou skupinu sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce
kde
Ryse volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl nebo skupina vzorce
o , 0 , o
R6 se volí ze skupiny vodík, C1-C6alkyl, C1-C6 alkoxyskupina, fenyl,
-O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylový a benzylový kruh těchto sloučenin je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1 -CGalkyl, C1-C6álkoxyskupina, -NO2, -CF3 nebo -OH,
R7 se volí ze skupiny -CF3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NHC1C6álkyl, -N-(C1-C6alkyl)2, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -0fenyl, benzyl, -O-benzyl, pyrazolyl nebo thiazolyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH2, -NO2, -CF3 nebo -OH,
R2 se volí ze skupiny atom halogenu nebo vodíku, -CN, -CHO, -CF3,_ -OH, C1-CíOalkyl, s výhodou Ci-C6alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -CN, -N02, -NH2, -NH-C1C6alkyi, -N(C1-C6alkyl)2, -N-SO2-C1-C6alkyl nebo -SO2-C1-C6alkyl,
R3 se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH,-CH=CH-COOH,-(CH2)n-tetrazolyl,
nebo
II —P—OH II
O
O
II s-OH nebo skupina obecného vzorce -L1-M1, kde L1 znamená přemosťující nebo spojovací skupinu, která se volí z jednoduché chemické vazby nebo ze skupin -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-,
-(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-0-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(0)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-HN-SO2 nebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-,
M1 se volí ze skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolyl,
Rg se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolyl,
OH
V
A»
Rg se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -NHC1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2,
R10 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -NHC1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2, r
Rn se volí ze skupiny vodík, C1 -Č6alkyl, C3-C6cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
za předpokladu, že úplná skupina v poloze 3 indolové nebo indolinové skupiny, vytvořená jakoukoliv kombinací R3, L1, M1, Ra, Rg, R10 a/nebo ··· 4
Rn bude obsahovat nejméně jeden zbytek kyseliny, který se volí ze zbytku karboxylové kyseliny, tetrazolylové.skupiny nebo skupiny vzorce o
II •F-OH n znamená celé číslo 0 až 3,
R4-znamená atom vodíku, -CF3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupinu, C3ClOcykloalkyl, C1-C6alkyl-Č3-C1 Ocykloalkyl, -CHO, atom halogenu, nebo skupinu obecného vzorce -L2-M2
-L2 znamená spojovací nebo přemosťující skupinu vzorce -(CH2)n-, -S-, -0-, -0(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-,
M2 se volí ze skupiny
a) C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, C3-C10 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, přičemž cykloalkylový, fenylový nebo benzylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-G1 Oalkyl, s výhodou C1 -C6alkyl, C1-C10 alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -N02, -NH2, -CN nebo -CF3 nebo
b) 5-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, pyrrolidin nebo tetrazol, 5-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1 -C1 Oalkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10 alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina,
-N02, -NH2i -CN, -CF3, nebo
c) 6-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny N, S, nebo O, jde tedy například o pyridin, pyrimidin, piperidin, piperazin nebo morfolin, tento 6-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C10alkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1C1 Oalkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -NO2, -NH2, -CN,-CF3 nebo-OH nebo ' - - d) bicyklický kruhový systém, obsahující 8 až 10 atomů v kruhu a popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy v kruhu ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o benzofuran, indol, indolin, naftalen, purin, nebó chinolin, bicyklická kruhová skupina je popřípadě substituována až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C1 Oalkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -NO2l -NH2i -CN, -CF3, -OH,
R5 se volí ze skupiny C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -(CH2)n-C3C5cykloalkyl nebo -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A nebo -(CH2)n-O-A, kde A se volí ze skupiny
φ 4 4 4 4
4 4 4 4 4 • 4 4 4 4
C1-C6alkoxyskupinu nebo -CF3
D znamená atom vodíku, C1-C6alkyl R12 znamená atom vodíku, C1 -C6alkyl, C1-C6alkoxyskupinu nebo
-CF3, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
» «\ · · 4 · • ·.
• 4 1 •, «4 4 • 4 4 » · 4 4 ·' 4 ·
Podle dalšího provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce
kde .
Rt se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenů, -CF3, -OH, C1C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina,. -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, . -O-benzyl,-S-benzyl nebo skupiny vzorce
R6 se volí ze skupiny vodík, C1-C6alkyl, Č1-C6 alkoxyskupina, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylový a benzylový kruh těchto sloučenin je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NO2, -CF3-nebo -OH, *4 4 * · ·
4 • ·
4
R7 se volí ze skupiny -CF3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NHC1C6alkyl, -N-(C1-C6alkyl)2, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, pyrazolyl nebo thiazolyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH2, -NO2, -CF3 nebo-OH,
R2 se volí ze skupiny atom halogenu nebo vodíku, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-C10alkyí, s výhodou C1-C6alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2, -N-SO2-C1-C6alkyl nebo -SO2-C1-C6alkyl, R3 se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH; --(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-tetrazolyl,
(CrC6 alkyl)
(CfC6 alkyl)
-OH
O
II —p—OH 11 O
II
-sII o
nebo skupinu, zvolenou ze skupin -L1-M1 nebo -L2-M2,
L1 znamená přemosťující nebo spojovací skupinu, která se volí z jednoduché chemické vazby nebo ze skupin -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(0)«t 44 4·
4
4·' '4 ···· 44
-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-HN-SO2 nebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-,
M1 se volí ze skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolyl,
L2 znamená přemosťující nebo spojovací skupinu, která se volí z jednoduché chemické vazby nebo ze skupin -S-, -0-, -0(0)-, -(CHi)n-C(0)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-t -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, 7C(Z)-N(R6)-(C.H2)n-, -C(O)-G(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, nebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-,
M2 znamená skupinu
Rg se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,· -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolyl,
Ο /3-Ρ—ΟΗ ' Ο
φ Φ φ <
•φ * φ φ
I φ
»φ φφ φφφ φφφ φφ φφ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ'1 φ φ'
Rg se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu,-CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -NHC1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2,
R10 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-GOOH, -(CH2)n-C(O)-COQH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -NHC1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2, Rg
(C-I-Cg halogenalkyl)
Λ
Ru se volí ze skupiny atom vodíku, C1-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, -CF3, -COOH'-(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
*·' 0 0·· za předpokladu, že úplná skupina v poloze 3 indolové nebo indolinové skupiny, vytvořené jakoukoliv kombinací R3, L1, M1, L2, M2, R8, Rg, R10 a/nebo Rn bude obsahovat nejméně jednu kyselou skupinu, která se volí ze zbytku karboxylové kyseliny, tetrazolylové skupiny nebo skupiny vzorce
O
II
P—OH II
O n znamená celé číslo 0 až 3,
R4 znamená atom vodíku, -CF3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupinu, C3~ ClOcykloalkyl, C1-C6alkyl-C3-C10cykloalkyl, -CHO, atom halogenu nebo skupinu vzorce -L3-M3
L3 znamená spojovací nebo přemosťující skupinu vzorce -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-0-(CH2)n-. nebo -(CH2)n-S-(CH2)n-,
M3 znamená
a) C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, C3-C10 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, přičemž cykloalkylový, fenylový nebo benzylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1 -C1 Oalkyl, s výhodou C1-C6alkyl, C1-C10 alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -N02, -NH2, -CN nebo-CF3 nebo
b) 5-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu l.nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, pyrrolidin nebo tetrazol, 5-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze «99 9 9 9 99
9· 9999 • 9 • · • 9
9 9
9999 99 skupiny atom halogenu, C1-C10alkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10 alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina,
-NO2, -NH2i -CN, -CF3, nebo
c) 6-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1,2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny N, S, nebo O, jde tedy například o pyridin, pyrimidin, piperidin, piperazin nebo morfolin, tento 6-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován· 1. až 3 substituenty íze skupiny atom halogenu, C1 -Č1 Oalkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -NO2, -NH2,-CN,-CF3 nebo-OH nebo
d) bicyklický kruhový systém, obsahující 8 až 10 atomů v kruhu a popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy v kruhu ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o benzofuran, indol, indolin, naftalen, purin, nebo chinolin, bicyklická kruhová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, s-výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupína, -CHO, -NO2, -NH2i -CN, -CF3, -OH,
R5 sé volí ze skupiny C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -(CH2)n-C3C5cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3C5cykloalkyl nebo znamená _
a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzothiazol nebo některou ze skupin
-Y •4 4444 ·· • 4 4 4
4« 4 · 4 9 9 4
44 4 4 44449
444 4 · 4444 • 444 49 444 444 ·4 94 /(CH2)nx_ /(CH2)_ γ -(CHd^. , (CH2)^ m mm mm m^ ^y, •(CH2)rr^ kde n znamená celé číslo 0 až 3, s výhodou 1 až 3, zvláště 1 nebo 2, Y znamená C3-C5cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, benzothiazolyl nebo pyrimidinyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1C6alkoxyskupina, -NH2-, -NO2 nebo 5-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny N, S nebo O, s výhodou S nebo O nebo
b) skupiny obecného vzorce -(CH2)n-A, -(CH2)n~S-A nebo -(CH2)n-O-A, kde A znamená skupinu
Ei kde '
D znamená atom vodíku, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupinu, -CF3 nebo -(CH2)n-CF3, '
B a C se nezávisle volí ze skupiny fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl, každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1C6alkoxyskupina,-NH2 nebo-NO2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. - , .
Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce tttt tttttttt * tt • · tt tttt · · • « tt · • . · · c · • tttt · · •tttt· tttt tttt· tttttt tttt tttt » tttt « • tttt · • · · · tttt tttt
kde
Ri znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6aikyl, C1C6alkoxyskupinu, -NO2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl
R6 se volí ze skupiny vodík, C1-C6alkyi, C1-C6 alkoxyskupina, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylový a benzylový kruh těchto sloučenin je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NO2, -CF3 nebo -OH,
R7 se volí ze skupiny -CF3, C1 -C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NHC1C6alkyl, -N-(C1-C6alkyl)2, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -0fenyl, benzyl, -O-benzyl, pyrazolyl nebo thiazolyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3-substituenty ze skupiny ί
9999 · • · 9 94 9
9 · • · · · • · · · • frfrfr ·· frfrfr · ·· ·· • · fr fr • frfr fr • frfr · • frfr · frfr <i4 atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH2, -NO2, -CF3 nebo -OH,
R2 se volí ze skupiny atom halogenu nebo vodíku, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-C1 Oalkyl, s výhodou C1-C6alkyl, C1-C10alkoxyskupína, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2,-N-SO2-C1-C6alkyl nebo-SO2-C1-C6alkyl, R3 se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, : -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-C(O)NS(O)(O.)O1-C6alkyl, . -(CH2)n-C(O)NS(O)(O)C1-C6halogenalkyl,
O
R11
Ra se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
Rg se volí ze skupiny atom vodíků nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -NHC1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2,
Rjo se volí ze skupiny atom vodíku nebohalogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl,
- -NHC1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyi)2, ? ' 1- /,-
(CrC6alkyl) ’N
(Cj -C Jialogenalky ή
Rn se volí ze skupiny atom vodíku, C1-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(GH2)n-C(O)-COOH nebo
n znamená celé čísloΌ až 3, • · · ·
R4 se volí ze skupiny atom vodíku,-CF3, C1-C6alkyl, C1C6alkoxyskupina, C3-ClÓcykloalkyl, C1-C6alkyl-C3-C10čykloalkyl, -CHO-, atom halogenu nebo skupina obecného vzorce -L2-M2,
L2 znamená spojovací nebo přemosťující skupinu vzorce -(CH2)n·, -S-, ~ -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)nnebo -(CH2)n-S-(CH2)n-, - - - ·.
M2 znamená
a) C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, C3-C10 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, přičemž cykloalkylový, fenylový nebo benzylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu,
-· C1-C10alkyl, s výhodou C1-C6alkyl, C1-C10 alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina,-N02,-NH2,-CN nebo-CF3 nebo
b) 5-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o furan, . pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, pyrrolidin nebo tetrazol,-5-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10 alkoxyskupina., s výhodou C1-C6alkoxyskupina,
-N02,-NH2,-CN,-CF3, nebo. ..... . - ;
c) 6-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu .1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny N, S, nebo O, jde tedy například o pyridin, pyrimidin, piperidin, piperazin nebo morfolin, tento 6-členný ' heterocyklický kruh je popřípadě substituován .-1 až 3 substituenty ze . skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1ClOalkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -N02, -NH2, -CN,-CF3 nebo-OH nebo
d) bicyklický kruhový systém, obsahující-8 až 10 atomů v kruhu a popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy v kruhu-ze skupiny N, S * · • · · · · · ) · · • · • · • · · » · · · · · ♦ · · • '· · • · · nebo O, jde tedy například o benzofuran, indol, indolin, naftalen, purin, nebo chinolin, bicyklická kruhová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou Cl-C6alkoxýskupina, -CHO,-NO2,-NH2,-CN,-CF3,-OH,
R5 se volí ze skupiny C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -(CH2)n-C3C5cykloalkyl, -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A nebo -(CH2)n-O-A, kde A znamená některou ze skupin
• · · ·
D znamená atom vodíku, C1 -C6alkyl, C1-C6alkoxyskupinu, nebo -CF3, R12 znamená atom vodíku, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupinu, nebo -cf3, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Podle jednoho provedení se vynález týká také sloučenin obecného vzorce r3
kde
R! znamená atom vodíku nebo halogenu;-CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1C6alkoxyskupinu, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyi, benzyl, -O-benzyl, -Sbenzyl nebo skupinu vzorce
9 · · • · · · ··
f?6
R6 se volí ze skupiny vodík, C1-C6alkyl, C1-C6 alkoxyskupina, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylový a benzylový kruh těchto sloučenin je popřípadě substituován 1 až 3-substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NO2, -CF3 nebo, -OH,
Rz se volí ze skupiny -CF3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NHC1C6alkyl, -N-(C1-C6alkyl)2, pyridinyl, thienyl, furyl,-pyrrolyl, fenyl, -0fenyl, benzyl, -O-benzyl, pyrazolyl nebo thiazolyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-Č6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH2, -N02, -CF3 nebo -OH,
R2 se volí ze skupiny atom halogenu nebovodíku, -CN, -CHO, -CF3, -OH, ClrCtOalkyl, s výhodou C1-C6alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou'C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -CN, -N02, -NH2, -NH-C1- . C6alkyl, -N(C1 -C6aIkyl)2, -N-S02-C1 -C6alkyl nebo -S02-C1 -C6aikyl, R3 se volí ze skupiny -COOH, -C(0)-C00H, -(CH2)n-C(0)-C00H, -(CH2)n-COOH,-CH=CH-COOH,-(CH2)n-tetrazolyl,
nebo
(Crc6 alkyl) • ·
7J o
II —p-OH
II
O.
O
II
-sII o
-OH nebo skupina obecného vzorce-L1-M1 - kde L1 znamená přemosťující nebo spojovací skupinu, která se volí z jednoduché chemické vazby nebo ze skupin -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(GH2)n-C(0)-(CH2)n-,--(CH2)n-0-(CH2)n-, -(CH2)n^S-. .(CH?)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(0)C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, nebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-,
M1 se volí ze skupiny -COOH, -(CH2.)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
N N' v_/
Ra se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolyl, • · ρο
II
-Ρο
-ΟΗ
V
Αχ
ΌΗ ·.
Rg se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(C.H2)n^C(O)-eOOH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -NHC1-C6alkyl, -N(G1-C6alkyl)2, . . ? \ AR10 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -NHC1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2,
“(C-t-Cshalogenalkyl)
Rn/se volí ze skupiny atom vodíku, C1-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, '
za předpokladu, že úplná skupina v poloze 3 indolové nebo indolinové skupiny, vytvořená jakoukoliv kombinací R3, L1, M1, R3, R9, R10 a/nebo Rn bude obsahovat nejméně jednu kyselou skupinu, která se volí ze zbytku karboxylové kyseliny, tetrazolylového zbytku, nebo skupiny vzorce . -P-ÓH
O
OH,
n znamená celé číslo 0 až 3,
R4 se volí ze skupiny atom vodíku,-GF3, C1-C6alkyl, C1C6alkoxyskupina, C3-C10cykloalkyl, C1-C6alkyl-C3-C10cykloalkyl, -CHO-, atom halogenu nebo skupina obecného vzorce -L2-M2,
L2 znamená spojovací nebo přemosťující skupinu vzorce -(CH2)n-, -S-,
- -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(OH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)nnebo -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)C(O)X, kde X znamená O nebo N,
M2 znamená '» »' 4 · • 4 4 ·
a) C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, C3-C10 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, přičemž cykloalkylový, fenylový nebo benzylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C10alkyi, s výhodou C1-C6alkyl, C1-C10 alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina,-NO2,-NH2,-CN nebo-CF3 nebo ~
b) 5-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, pyrrolidin nebo tetrazol, 5-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C10alkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C.10 alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina,
-NO2, -NH2, -CN, -CF3, nebo
c) 6-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny N, S, nebo O, jde tedy například o pyridin, pyrimidin, piperidin, piperazin nebo morfolin, tento 6-členný . heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C1.0alkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, CTClOalkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -NO2, -NH2, -CN,-CF3 nebo-OH nebo .. .
d) bicyklický kruhový systém, obsahující 8 až 10 atomů v kruhu a popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy v kruhu ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o benzofuran, indol, indolin. naftalen, purin, nebo chinolin, bicyklická kruhová skupina je popřípadě substituována až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1 -C1 Oalkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10alkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -NO2, -NH2i -CN, -CF3i -OH,
R5 se volí ze skupiny -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl nebo znamená ·· ·«·<
a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyi)2, -CH2-fenyl-C(O)benzothiazolyl nebo některou ze skupin
kde n znamená celé číslo 0 až 3, s výhodou 1 až 3 á zvláště 1 nebo 2,
Y znamená C3-C5cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, benzothiazolyl nebo pyrimidinyl, kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až.3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu,-CF3,-OH, C1-C6alkyl, G1C6alkoxyskupina, -NO2, -NH2 nebo 5-členný heterocyklický kruh, obsahující 1 heteroatom ze skupiny N, S nebo O, s výhodou S nebo O nebo : _
b) skupinu obecného vzorce . V . kde n je celé číslo 0 až 3, s výhodou 1 až 3 a zvláště 1 nebo 2,
Y znamená naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, benzothiazolyl nebo pyrimidinyl, kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1-O6alkoxyskupina, -NO2, -NH2 nebo 5-členný heterocyklický kruh, obsahující 1 heteroatom ze skupiny N, S nebo O, s výhodou S nebo O nebo
c) skupinu vzorce-(CH2)n-A,-(CH2)n-S-A nebo-(CH2)n-O-A, kde A znamená skupinu
B kde r ·; ·' .... <,-· / ·.' - / ···? ,. '
D znamena atom vodíku, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupinu, -(CH2)nCF3 nebo -CF3,
B a C se nezávisle volí ze, skupiny fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl nebo. pyrrolyl, každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -0H,.C1-C6alkyi, C1C6alkoxyskupina,-NH2 nebo-NO2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Podle dalšího provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce
kde znamená atom vodíku nebo halogenu; -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1C6a!koxyskupinu, -N02, -NH2, fenyl, τΟ-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -Sbenzyl nebo skupinu vzorce
R-
• · • · • · • ·
R6 se volí ze Skupiny vodík, C1-C6aikyi, CÍ-C6 alkoxyskupina, feny!, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl,. přičemž fenylový a benzylový kruh těchto sloučenin je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -N02, -CF3 nebo -OH, ’ - '.,.'·..'
R7 se volí ze skupiny -CF3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NHC1C6alkyl, -N-(C1-C6alkyl)2, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -0fenyl, benzyl, -O-benzyl, pyrazolyl.nebo thiazolyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zě skupiny ' atom halogenu, C1-C6aikyl, C1-C6a!koxyskupina, -NH2, -NO2, -CF3 nebo-OH,
R3 se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-CÓOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-C(O)NS(O)(O)C1-C6alkyl, -(ČH2)n-C(O)NS(O)(O)C1-C6halogenalkyl, '
Rr
4« ·»· 4 »4 ·
4 ♦ ·
R8 a Rg se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, G1-C6alkyl, -O-C1C6alkyí,-NHC1-C6alkyl,-N(C1-C6alkyl)2,
R10 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, .-(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -NHC1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2,
(C-i-Cs alkyl)
Q2
O
’N (Ct-Cgilkyl)
O
Rn se volí ze skupiny atom. vodíku, C1-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, η znamená celé číslo 0 až 3,
R4 se volí ze skupiny atom vodíku,-CF3, C1-C6alkyl, C1C6alkoxyskupina nebo atom halogenu,
R5 se volí ze skupiny C1-C6alkyí, C1-C6alkoxyskupina, -(CH2)n-C3- : Cečykloalkyl nebo znamená . a) -C(O)-O-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl, -(CH2)n-fenyl, -(CH2)n-Sfenyl, -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenylCHa-fěnyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -C(O)-O-fenyl, -C(O)-Obenzyl, -C(O)-O-pyridinyl, -C(O)-O-naftyl, -(CH2)n-S-naftyl, -(CH2)n-Spyridinyl, -(CH2)n-pyndfnyl nebo -(CH2)n-naftyl, přičemž fenylové, pyridinylové a naftylové kruhy v těchto skupinách jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty.ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3; -OH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH2 nebo -N02 nebo
b) skupinu obecného vzorce -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, nebo -(CH2)n-O-A, kde A znamená skupinu
4 ··*· »«·· *4 / c kde B □ znamená atom vodíku, Cí-C6alkyl, C1-C6a!koxyskupinu nebo -CF3, B a C se nezávisle volí ze skupiny fenyl, pyridinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl a každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupiria, -NH2 nebo -NO2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Pod pojmem „aryl“ a „substituovaný aryl“ se v průběhu přihlášky rozumí monocyklické, zvláště 5- nebo 6-členné;mohocyklické, aromatické a heteroaromatické kruhové skupiny a bicyklické aromatické nebo heteroaromatické kruhově skupiny, zvláště s obsahem 9 až 10 atomů v kruhu. Z těchto arylových skupin jsou výhodné fenylové skupiny, včetně části jiných skupin., jako,jsou , fenoxyskupina, benzyl, benzyloxyskupina, bifenyl a podobně. Arylové a heteroarylové skupiny tedy zahrnují následující,skupiny: .
a) 5-členný heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, může tedy jít například o furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, isothiazol, isoxazol, pyrrolidin, pyrrolin, imidazolidin, pyrazolidin, pyrazol, pyrazolin, imidazol, tetrazol nebo oxathiazol nebo
b) 6-členný heterocyklický kruh, obsahující 1,2 nebo 3 heteroatomy v kruhu ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o pyran, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, piperidin, piperazin, tětrazin, thiazin, thiadiazin, oxazin nebo morfolin nebo
• · ·. 0
0 0 · • 00 0 • 0 9 0
90
c) bicyklická kruhová skupina, popřípadě obsahující v kruhu 1 až 3 heteroatomy ze skupiny N/S nebo 0, může tedy jít například o benzofuran, chromen, indol, isoindol, indolin, isoindolin, naftalen, purin, indolizín, indazol, chinolin, isochinolin, chinoiizin, chinazolin, cinnolin, ftalazin nebo naftyridin.
Substituované arylové skupiny podle vynálezu zahrnují uvedené skupiny, popřípadě substituované 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C10 alkyl, s výhodou C1-C6alkyl, C1-C10álkoxyskupina, s výhodou C1-C6alkoxyskupina, -CHO, -COOH nebo příslušné estery, -N02, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH nebo kombinace těchto .skupin, jako
- -CH2CF3, -NH(CH3), a podobně.
Výhodnou podskupinu uvedených látek tvoří sloučeniny, které obsahují benzenové, pyridinové, naftylenové nebo chinolinové kruhy. Dalšími výhodnými skupinami jsou furanová, pyrrolová, thiofenová,
- . pyrimidinová a morfolinoyá skupina. Z bicyklický,ch aromatických skupin je možno uvést beňzofuranovou, indolovóu, naftalenovou a chinolinovou skupinu.
Alkylové, alkenylové, a alkinylové skupiny mohou obsahovat 1 až 10, s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku a mohou mít přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec. Pokud není uvedeno jinak, je řetězec těchto skupin s výhodou přímý nebo rozvětvený. Atomy halogenu jsou atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.
Pod pojmem „enzymatická účinnost fosfolipázy“ se rozumí pozitivní účinnost při zkoušce na metabolismus fosfolipidů, zkouška je popsána dále v příkladu 116. V tomto smyslu je sloučenina účinná v případě, že vyvolává inhibici účinnosti fosfolipázy, s výhodou cPLA2 v běžných zkouškách, s výhodou ve zkoušce podle příkladu 116 nebo
- 117. Ve výhodných provedeních mají sloučeniny (1) hodnotu IC50 nižší '· · než 25, s výhodou nižší než 6 mikroM při zkoušce LysoPC, (2) hodnotu IC50 nižší než 50 mikroM při zkoušce s vesikuly, (3) IC50 nižší než 1 mikroM při zkoušce PMN, (4) IC50 nižší než 15 mikroM při kumarinové zkoušce a/nebo (5) měřitelnou účinnost při otoku krysí tlapky po působení karagenanu v tom smyslu, že dojde alespoň k 5% zmenšení otoku, s výhodou k alespoň 10% snížení, zvláště k alespoň 15% snížení a nejvýhodněji k 20 až 30% snížení otoku.
Deriváty podle vynálezu je možno použít k inhibici enzymu fosfolipázy, s výhodou cPLA2 a tyto látky je tedy možno užít k léčení, .prevenci nebo zlepšení zánětlivých reakcí nebo reakcí, souvisejících , se zánětem, jako jsou reumatoidní arthritis, lupenka, astma, zánětlivá onemocnění tlustého střeva a další choroby, zprostředkované přes prostaglandiny, leukotrieny nebo PAF a také k léčení dalších stavů, jako je osteopořóza, colitis, myelogenní leukemie, cukrovka, vyčerpání a atheroskleróza.
Součást podstaty vynálezu tedy tvoří také farmaceutické prostředky, které, účinné látky podle vynálezu obsahují.
Inhibitory podle vynálezu se užívají ve farmaceutických prostředcích v kombinaci s farmaceutickým nosičem. Kromě účinné látky podle vynálezu a nosiče, mohou tyto farmaceutické prostředky obsahovat ještě ředidla, plniva, soli, pufry, stabilizátory, pomocná rozpouštědla a další běžně užívané látky. Pod pojmem „farmaceuticky přijatelný“ se rozumí netoxický materiál, který nenarušuje biologickou účinnost účinné látky. Typ nosiče závisí na způsobu podání. Farmaceutický prostředek může obsahovat také další protizánětlivé látky. Tyto látky je možno do farmaceutického prostředku přidávat k dosažení synergního účinku se sloučeninami podle vynálezu nebo ke zmenšení vedlejších účinků, vyvolaných sloučeninami podle vynálezu.
r>r^ ··· · · · · · · gg ···· ·· ··· ··· ·· . ··
Farmaceutický prostředek podle vynálezu může mít formu liposomu, v němž jsou sloučeniny podle vynálezu kombinovány kromě farmaceutického nosiče ještě s amfipatickými látkami, jako lipidy, které existují v agregované formě jako micely, nerozpustné jednoduché vrstvy, tekuté krystaiy nebo Iámelární vrstvy ve vodném roztoku. -Vhodnými lipidy pro tvorbu liposomů jsou například monoglyceridy, diglyceridy, sulfatidy, lysolecithin, fosfolipidy, saponin, žlučové kyseliny a podobně. Příprava prostředků s obsahem liposomů je známa a byla popsána například v US patentových spisech č.
4235871, 4501728, 4838028 a 4737323.
Pod pojmem „účinné množství“ se rozumí celkové množství účinné látky ve farmaceutickém prostředku, které účinně zasahuje do chorobného procesu, to znamená léčí, hojí, brání vzniku nebo zlepšuje zánětlivou odpověď nebo zánětlivý stav. V případě, že farmaceutický prostředek obsahuje pouze jednu účinnou látku, týká se tento pojem této jednotlivé složky. V případě, že jde o kombinaci, .týká se pojem kombinovaného množství účinných složek, v jehož důsledku dochází k léčebnému účinku. Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou určeny k podávání savcům. Inhibitory podle vynálezu je přitom možno podávat jako takové nebo v kombinaci s dalšími protizánětlivými látkami, cytokiny, lymfokiny nebo jinými hematopoetickými faktory. V případě současného podávání s protizánětlivými látkami, cytokiny, lymfokiny nebo jinými faktory, je možno sloučeniny podle vynálezu podávat s . těmito látkami současně nebo následně. V případě odděleného podávání musí rozhodnout ošetřující lékař o pořadí podávaných látek.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být podávány například perorálně, inhalací, pokožkou, podkožně nebo nitrožilně..
Při perorálním podání se zpracovávají účinné látky podlé vynálezu na tablety, kapsle, prášky, roztoky nebo elixíry. Při podávání ve formě tablet mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahovat pevný nosič, jako želatinu, a také pomocné prostředky. Tablety, kapsie a prášky budou obsahovat 5 až 95 % účinné látky . podle vynálezu, s výhodou 25 až 90 % účinné Játky.. Při podávání v kapalné formě je možno použít kapalný nosič, jako vodu, oleje živočišného nebo rostlinného původu, jako arašídový olej, minerální olej, sojový olej nebo sezamový olej a také syntetické oleje. Tekuté farmaceutické prostředky mohou také obsahovat fyziologický roztok chloridu sodného, roztok dextrózy nebo jiných sacharidů.nebo roztoky glykolú, jako ethylenglykolu, propylenglykolu nebo polyethylenglykolu. Při podávání v kapalné formě obsahuje farmaceutický prostředek 0,5 až 90 % hmotnostních derivátu podle vynálezu, s výhodou 1 až 50 % hmotnostních těchto látek.
Při nitrožilním, podkožním nebo jiném parenterálním podání se sloučeniny podle vynálezu budou upravovat na vodný roztok, prostý pyrogenních látek a přijatelný z parenterálního hlediska. Při přípravě takových přijatelných roztoků je nutno brát ohled na hodnotu pH, osmotický tlak, stálost roztoku a podobně. Výhodným farmaceutických prostředkem pro nitrožilní, nitrokožní nebo podkožní podání jsou prostředky, které obsahují kromě sloučenin podle vynálezu isotonické nosné prostředí, jako jsou roztok chloridu sodného, Ringerův roztok, roztok dextrózy, roztok směsi dextrózy a chloridu sodného nebo Ringerův roztok s kyselinou mléčnou, vhodné pro injekční podání nebo jakýkoliv jiný přijatelný nosič pro tento způsob podání. Farmaceutický prostředek podle vynálezu může také obsahovat stabilizátory, konzervační činidla, pufry, antioxidační činidla nebo jiné běžně známé přísady.
λλ ··· · · · ···
OO ···· ·· ··· »·· ·· ··
Množství inhibitorů podle vynálezu ve farmaceutickém prostředku bude záviset na povaze a závažnostiléčenéhó onemocnění a podobných faktorech. Dávku musí určit ošetřující lékař. Obvykle se na počátku podávají nižší dávky a pozoruje se reakce nemocného.
Pak je možno dávky zvyšovat až do dosažení optimálního léčebného účinku, po jeho dosažení se dávka již nezvyšuje. Obecně je možno uvést, že farmaceutický prostředek by měl obsahovat 0,1 mikrogramu až 100 mg, s výhodou 0,1 až 50 mg a zvláště T až 2 mg inhibitoru podle vynálezu na kg hmotnosti.
Také při nitrožilním podávání inhibitorů podle vynálezu je nutno trvání tohoto podávání určit podle závažnosti léčeného onemocnění a s ohledem na celkový stav nemocného. V případě kontinuální infuze může být tato infuze podávána 12 až 24 hodin. O délce trvání infuze musí rovněž rozhodnout ošetřující lékař.- .
Inhibitory podle vynálezu je možno připravit řadou postupů. Dále bude uvedená syntéza výhodných sloučenin podle vynálezu.
Způsob A
Indol je možno alkylovat na uhlíkovém atomu v poloze 3 alkylbromidem, načež se působí Lewisovou kyselinou, jako oxidem stříbrným nebo tetrafluorboritanem stříbrným v rozpouštědle, jako dioxanu nebo THF při vyšší teplotě 50 až 100 °C. Alkylaci je také možno provádět ve dvou stupních působením indolu s n-BuLi v rozpouštědle, jako THF nebo etheru a pak působením chloridu zinečnatého s následným odpařením a působením příslušného alkylačního činidla v rozpouštědle, jako THF, etheru,' toluenu nebo benzenu. Atom dusíku indolové skupiny je pak možno alkylovat působením silné baze, jako bis(trimethylsilyl)amidu sodíku, n-BuLi, hydridu sodíku nebo hydridu draslíku v rozpouštědle, jako DMF, DMSO • · · · · ·
nebo THF s následným působením příslušného alkylhalogenidu. Ester jé možno hydralyzovat za bazických podmínek hydroxidem sodným ve vodě a methanolu a THF. Štěpení je také možno uskutečnit thiómethoxidem sodným v rozpouštědle, jako THF nebo DMF při vyšší teplotě 50 až 100 °C. Výslednou kyselinu je možno navázat na sulfonamid při použití různých vazných reakčních činidel, jako jsou DCC, EDCI nebo karbonyldiimidazol v rozpouštědle, jako THF, methylenchloridu, dichloroethanu nebo DMF v přítomnosti.baze, jako triethylaminu a/nebo Ν,Ν-dimethylpyridinu. V případě, že Ri znamená nitroskupinu, je možno tuto skupinu redukovat působením platiny na aktivním uhlí v přítomnosti vodíku v rozpouštědle, jako methanolu, ethylacetátu nebo THF. Výsledný amin je možno acylovat nebo sulfonyiovat působení příslušných činidel v přítomnosti baze, jako triethylaminu, hydrogenuhličitanu sodného nebo pyridinu ve dvoufázovém sýstému rozpouštědel, např. ve směsi methylenchloridu a vody 1:1 nebo THF a vody 1:1 nebo v jednofázovém organickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, THF nebo DMF s triethylaminem. Výsledná kyselina pak může být hydrolyzována a modifikována svrchu uvedeným způsobem. Také v případě, že Rt znamená atom bromu, je možno.tuto skupinu nahradit při použití měďnaté soli požadovaného nukleofilu, jako thiomethoxid.u, methoxidu nebo sulfinové kyseliny.
Způsob a
* ·
PVC
H->
THF
CH2C12
EDCI
DMAP
R^SO^NHo
i
Způsob Β
Indolglyoxalylchlorid se nechá reagovat s požadovaným aminoesterem ve dvoufázovém systému methylenchloridu a nasyceného hydrogenuhličitanu sodného nebo v jednofázovém systému např. v methylenchloridu, ethylacetátu nebo THF v přítomnosti baze, jako je triethylamin, Hunigova base nebo pyridin. Pak. je možno atom dusíku indolové skupiny alkylovat různými alkylačními činidly v rozpouštědle, jako DMF, DMSO nebó THF v přítomnosti baze, jako hydridu sodíku, n-BuLi nebo bis(trimethylsilyl)amidu draselného. Vzniklý ester je pak možno hydrolyzovat hydroxidem sodným nebo hydroxidem lithným v systému rozpouštědel, např. ve směsi vody, methanolu a THF.
ZpůsobC
3-karboxyindol se zpracovává reduktivní aminací tak, že se aldehyd kondenzuje s aminoesterem v rozpouštědle, jako methyíenchioridu nebo dichlormethanu, popřípadě v přítomnosti kyseliny octové. Výsledný imin se redukuje in šitu působením redukčního činidla, jako hydroborátu sodného, kyanohydroborátu sodného nebo triacetoxyhydroborátu sodného.. Kyselina se připraví hydrolýžou výsledného esteru působením hydroxidu sodného nebo hydroxidu lithného v systému rozpouštědel, například ve směsi vody, methanolu a THF.
Způsob C
i,
Způsob D
5-benzyloxyindol se zpracovává působením baze, například methylovaným nebo eťhylovaným Grignardovým činidlem a pak se., acyiuje v poloze 3 působením ethyloxychloridu ve vhodném rozpouštědle, jako heteru nebo THF. Atom dusíku indolové skupiny je pak možno alkylovat působením benzylbromidu v přítomnosti baze, jako hydridu sodíku nebo n-butyllithia v rozpouštědle, jako THF nebo DMF. Ester se pak hydrolyzuje za bazických podmínek působením hydroxidu sodného nebo tetrabutylamoniumhydroxidu ve vhodném systému rozpouštědel, například.ve směsi vody,, methanolu a THF.· Vazba příslušného aminoesteru se pak uskuteční použitím vazného činidla, jako DCC nebo EDCI v rozpouštědle, jako methylenchloridu, THF nebo DMF, Výslednou kyselinu je možno získat hydrolýzou esteru za svrchu uvedených podmínek.
Způsob Ε
Kyselina indol-3-octová se alkyluje příslušným alkylbromidem a pak se podrobí Suzukiho vazným podmínkám při použití Pd(PPh3)4 jako katalyzátoru ve směsi rozpouštědel, jako ethanolu, benzenu a vody při zvýšené teplotě, čímž se získá výsledný 1-alkyl-5-substituovaný indol.
Způsob ρ
R5 . R1 .
··'- >· ' 3?· , - >
» ·. · ·' • · · ·
Způsob F
Alkylaci atomu dusíku ve sloučenině vzorce I vhodnou baží, jako hydridem sodíku nebo uhličitanem draselným alkylhalogenidem, se získá aldehyd vzorce II. Tento aldehyd je možno převést na thiazolidindion vzorce III při použití baze, jak piperidinu s isolací pomocí kyseliny, např. kyseliny octové. Depretonací působením vhodné baze, jako hybridu sodíku a alkylaci na atomu dusíku thiazolidindionu zvolenými elektrofilními látkami, jako alkylhalogenidy nebo benzylhalogenidy se získají sloučeniny vzorce IV.
Způsob ρ
R = -^^COnH >
CO2H
Způsob G
Nitroindol vzorce I se převede na nenasycený ester HornerWittigovou reakcí s trimethoxyfosfonoacetátem ve vhodném rozpouštědle, jako tětrahýdrofuranu. Redukci nitroskupiny ve sloučenině vzorce II je možno uskutečnit hydrogenací působením . paladia na aktivním uhlí v přítomnosti vodíku a acylací výsledného .
. aminu ža Schotten-Bowmannových podmínek,, čímž se získají amidy vzorce III. Zmýdelněním esterové funkce se získá indolový derivát vzorce IV s karboxylovou skupinou.
Způsob G
III
Způsob Η • φ φ φ φ • 9 φφφφ
Φ ΦφφΦΦΦ • Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ 9 9
2-chloro-2-methylindol je možno podrobit v poloze 3 reduktivní alkylaci působením vhodného aldehydu v přítomnosti kyseiiny, například kyseliny trifluoroctové v přítomnosti redukčního činidla, jako triethylsilanu ve vhodném rozpouštědle, jako methylenchloridu, čímž vzniká ester vzorce II. Atom dusíku je možno alkylovat působením vhodné baze, jako hydridu sodíku a difenylbromomethanu, výsledný. produkt vzorce III je možno zmýdelnit za získání sloučeniny IV.
Způsob JJ
TFA, Et3SiH, CH2CI2 O°C
. NaH R-Br
Způsob I
Výchozí indol se zpracovává tak, že na uhlíkový atom v poloze 3 se zavede substituent reakcí DMF/POCI3 nebo reakcí hořečnaté soli indolu s methyloxalylchloridem. Výsledné estery a aldehydy se pák N-alkylují tak, že se působí na sůl indolu, získanou zpracováním indolu silnou baží, různými alkylhalogenidy. V případě aldehydů, v nichž R’ znamená nitroskupinu,. se tato skupina redukuje na aminoskupinu • 0 00 • ♦ · · • 0 • · 0 »0 0 • · · 0
0 0 · ·
0 0 0000 00 0 • 0 0 0
0 0 0
00 působením platiny na aktivním uhlí a vodíku nebo působením směsi octanu měďnatého a hydroborátu sodného, načež se acyluje při použití různých chloridů kyselin, isokyanátů, chlormravenčanů nebo se . uskuteční reduktivní alkylace s použitím aldehydů a triacetoxyhydroborátu sodného. Tyto aldehydy je pak možno oxidovat na požadovanou kyselinu, která může být navázána na aminoaikylestery nebo aminoarylestery působením EDCI nebo tak, že se kyselina nejprve převede na chlorid působením oxalylchloridu a tato látka se pak nechá reagovat s aminoalkylesterem nebo aminoarylesterem. Tyto sloučeniny se pak hydrolyzují, čímž vzniká výsledný produkt.jSvrchu připravené estery je možno zpracovávat obdobným způsobem. Estery je možno hydralyzovat a pak vázat na aminoaikylestery nebo aminoarylestery pomocí EDCI nebo se nejprve kyselina převede na chlorid působením oxalylchloridu a ten se pak nechá reagovat s aminoalkylesterem nebo aminoarylesterem. Tyto látky se pak hydralyzují za vzniku výsledného produktu.
způsob
R79 • 0 ·*·· Β · · • · • * • · · Β·«· ··
Způsob I(b)
Způsob J
Výchozí amin se zpracovává působením různých sulfonylchloridů v přítomnosti pyridinu a přebytek sulfonylchloridu se váže přidáním aminu, vázaného na polymer. Produkt se hydrolyzuje působením hydroxidu sodného ve směsi THF/MeOH a reakční směs se okyselí s použitím pryskyřice IR-120, čímž se získají požadované výsledné produkty.
···· <·· • 4 «4 ·· 44 • 4 44 9 · · 4 • « ' · 4 » · • 4 4 4 4 4 « » 4 4 4 4
4· 4 444 44 4 *
Způsob J
Způsob K
Výchozí'indol se bisalkyluje přidáním silné baze, například hydridu sodíku a pak alkyiačního činidla, jako alkylhalogenidu nebo arylhalogenidu s následnou hydrolýzou výsledného esteru působením hydroxidu sodného ve směsi THF/MeOH. Kyselina se pak váže působením alkylaminoesteru nebo arylaminoesteru a pak hydrolyzuje na požadovanou kyselinu.
Způsob K
frfr ·· • · · · fr · · · • · · · · fr · · · ·· ··
• · * ·«·· ·» ··· ?JL:L£-i-2_sLx
v_y_n_á_l_e_z_u
Přikladl)
Příprava 4-/( 5- £/( cyklopentyloxy)-karbonyl/-emino^ - 1propyl-1H-indol-3-yl)-methyl/-3- methoxybenzoové kyseliny
Stupeň 1 )
Příprava meziproduktu 03-alkylovaného indolu
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 21,24 g, ( 131,00 mmolu), 5-nitro-indolu, ve 128,0 ml dioxanu, v reakční baňce obalené hliníkovou folií , bylo „přidáno 30,34 g, (131,00 mmoluj i,50 ekvivalentu), oxidu stříbrného, a 34,00 g, (131,00 mmolu)-, me thyl-4-( brommethyl)-3-me thoxy-benzoátu, a vzniklá reakční směs byla zahřáta na teplotu 60,0°C, a míchána po dobu 20,0 hodin.
Poté byla reakční směs ochlazena, zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, a po vyjmutí do 500,0 ml, ethylacetátu, byl získaný roztok promyt 2x vždy s 50,00 ml, solanky, a po vysušení se síranem hořečnatým, byl zfiltrován.
Surový materiál byl přečištěn chromstografií přes oxid křemičitý, za použití směsi I5%ního ethylacetátu v hexenu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 5,80 g, žádaného, v nadpise uvedeného meziproduktu, ve výtěžku 55,0%.
ti.
S t u p e ň 2)
Příprava meziproduktu N-alkylovaného nitroindolu
Byl připraven, roztok rozpuštěním 1,50 g, ( 4,40 mmolu), meziproduktu C3-alkylovaného indolu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), v 15,0 ml, tetrahydrofuranu.
Vezvlášthí reakční baňce byla připravena při teplotě 0°C suspenze vnesením 185,0 g, ( 4,61 mmolu), hydridu sodného, do 25,0 ml, tetrahydrofuranu, ku které byl' pomocí přívodně trubičky převeden roztok výchozího materiálu, připraveného v rámci výše popsané, předcházející operace. Byla získána temně zbarvená směs, která byla míchána při teplotě místnosti po dobu 10,0 minut.
Po přidání 0,47 ml,, ( 1,10 mmolu), 1-jodpropanu, byla re-, akční směs ponechána při teplotě místnosti v klidu přes noc.
V-případě, že chromatografii ns tenké vrstvě,(TLG), bylo zjištěno, že reakce kompletně neproběhla, bylo přidáno ku směsi dalších 0,50 ml, 1-jodpropanu, a reakce probíhala po dobu dalších 3,0 hodin.
Poté, co nebyly pomoci TLG zjištěny žádné reakční změny, byla směs nalita do vychlazeného roztoku 1N kyseliny chlorovodíkové, a poté byla extrahována 3x vždy se 75,O:ml, dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny se síranem hořečnatým, zfiltrovány, a odpařeny.
Zbytek byl ve formě surového N-alkyl ováného nitroindolu absorbován na oxid křemičitý, a nanesen na sloupec se silikagelem, který byl eluován.se 1OO%ním dichlormethanem, jako elučním činidlem.
Bylo získáno 0,96 g, žádaného, čistého a žlutě zbarveného N-alkylovaného nitroindolu, ve výtěžku 57,0%· • · • ·· ·
Λλ · · · ·· ·· · · · · <f,S ·· · · ····
LX · ········· ··· · · ···· ···· ·· ··· ···-. ·· ··
S~ t u p e ň 3)
Příprava meziproduktu aminu
Roztok,, připravený rozpuštěním 0,95 g, N-alkyloveného nitroindolu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2), ve 40,0 ml, bezvodého. tětrahýdrofuranu, byl probublán s argonem, a ku čirému, žlutě zbarvenému roztoku bylo přidáno 0,462 g, platiny na aktivním uhlí. Poté byl argon z atmosféry odsát* a do systému byl uveden plynný vodík, a reakční směs by 18 míchána po dobu 6,5° hodiny.
Po odsátí vodíku byl směsí opět probublán argon, a reakční směs byla zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, za použití tetrahydrofurenu, jako promývacího činidla. PO odstraněné rozpouštědla z filtrá.tu ne rotační odparce, byl získán surový amin ve formě temně zbarvené látky, olejovité konzistence.
Po chromátografi, za použití směsi 5%ního ethylacetátu v . dichlormethanu* bylo získáno 0,70 g, žádaného, v nadpise uvedeného meziproduktu aminu* ve výtěžku 80,0%.
S t u p e ň 4)
Příprave meziproduktu karbamátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,70 g, meziproduktu aminu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně .3), ve 40,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno 0,30 ml, ( 3,00 mmolu), 4-methyImorfolinu* a 383,0 mg* ( 2,57 mmolu), cyklopentylchlorformiátu, a vznikla žluto-oranžově zbarvená směs.Reakce poté probíhala při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin.
Poté byl8 reakční směs okyselena s 1N roztokem kyseliny • ·
4 4 44 44 4 4 4 4 • · 4 4 · · 4 4 • 44 4 · · · · 4 4
Λ/ 444 4 4 4444 <Γχ ···· ··- *·· .......
chlorovodíkové, θ následně hýla extrahována s 50,0 ml, dichlormethanu. Spojené organické fáze byly promyty se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byly zfiltrovány, a zahuštěny.
Zbytek ve formě surového karbamátu byl absorbován na silikagel, a nanesen na sloupec se silikagelem, který byl eluován se 100%ním dichlormethanem.
Bylo získáno 0,87 g, žádaného, v nadpise uvedeného meziproduktu,, ve formě žlutě zbarvené látky pěnovitého.charakteru, ve výtěžku 39,0%.
Stupen. 5)
Příprava 4-/(5-£/( cyklopentyloxy)-karbonyl/-amino^-1-propy 11H-indol-3-yl )-methyl/-3-methoxybenzoové kyseliny
Roztok, připravený za hydrolýzy rozpuštěním 0,831 g, meziproduktu karbamátu, získsného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 4), ve směsi tetrahydrofuran :: methanol t 2N: roztok hydroxidu sodného, (. 2,0 : 1,0 : 1,0), byl ponechán reagovat v klidu po dobu 5,25 hodiny.
Poté byla reakční směs okyselena pomocí 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 2,OJ a následně byla extrahována s dichlorme thanem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou, a se solankou, a spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým, zfiltrovány, a odpařeny.
Byla získána žádaná surová kyselina, která byla překrystalizována z dichlormethanu, a bvlo získáno 0,575 g, Ž£KÍ8né, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě růžově zbarvené, krystalické látky, ve výtěžku 71,0%.
Hmotnostní spektrometrie: m/z, (.M-1 ), 449,0;
• ·
P ř í k 1 s 4 2)
Příprava cyklopentyl-N- £3-/2-me thoxy-4-( £/(2- me thy If enyl.)sulf ony l/-aminoj-karbonyl) -benzyl/- 1-pr opy l-TH-indol-5-ylJ karbamátu
Stupeň 1)
Příprava meziproduktu 5-nitro-indolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 1), - Stupeň 2), připraví .se za použití příslušného alky lační ho agens, žádaný meziprodukty
S t u p e ň 2)
Příprava meziproduktu 5-emino-indolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 1 ),. Stupeň 31, připraví se za použití meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1/, žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt.
S t u p e ň 3: )
Příprava meziproduktu karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v'rámci předcházejí• ·· · fc čího, výše popsaného Příkladu 1), Stupeň 4), připraví se za použití příslušného acyladního agens, žádaný,, v nadpise uvede\ ný meziprodukt.
Stupeň 5)
sulfonyl/-aminoj -karbonyl)-benzyl/-1-propyl-1H-indol-5- yljkarbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 1), Stupeň 5), připraví se za použití meziproduktu, t.j. karbamátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 4),, žádaná, v nadpise uvedená sloučěnina.
Příklad 3)
Příprava 4—/(( 1 -benzhydry 1—5—£/(( cyklopentyloxy)- karbony1/amino{ -1H-indol-3-yl)-methyl/- 3-me thoxy benzo ové Kyseliny
Stupeň 1 ) .
Příprava meziproduktu 5-nitro-indolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu P),
Stupeň 2), připraví se za použití příslušného alkylačního sgens • ·
žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt.
Stupeň 2)
Příprava meziproduktu 5-amino-indolu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 1),' Stupeň 3), připraví se zs použití meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), žádaný, v nad pise uvedený meziprodukt.
S t u p e ň 3)
Příprava meziproduktů-karbamátů
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 4),, připraví se za použití příslušného scylačního agens žádaný,, v nadpise uvedený meziprodukt.
Stupeň- 4)
PřípuBve 4-/( 1-benzhydryl-5-{ /( cyklopentyloxy)-karbonyl/- . amino^ -1H-indol-3-yl)-methyl/- 3-methoxybenzoové kyseliny
Analogickým'postupem, popsaným-výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 5), připraví se za použití meziproduktu, t.j. karbamátů získaného v rámci výše popsaného Stupně 3), žádaná,. v nadpise uvedená sloučenina.
• ·
P ř í k 1 a d 4)
Příprava 4-(/5-(/( cy klopenty loxy) -karbony l/-aminoj -]-( 2naftylmethyl)-1H-indol-3-yl/-methylJ - 3-methoxybenzoové kyseliny
S t u p e ň 1 )
Příprava meziproduktu 5-nitro-indolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 2), připraví se za použití .příslušného alkylačního agens. žádaný meziprodukt.
S t u p e ň 2)
Příprava meziproduktu 5-amino-indolu
Analogickým postupem., popsaným.„výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 3) t připraví se za použití meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 1),: žádaný meziprodukt.,:. t.j. 5-amino-indol.
S t u p e ň 3')
Příprava meziproduktu karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), !
Stupeň 4), připraví se za použití příslušného acylačního agens žádaný* v nadpise uvedený meziprodukt»
S t u p e ň 4)
Příprava 4- ^/5-£/( cyklopentyloxy)-karbonyl/-eminoj -1-1 2naf tylmethyl3-1H-indol-3-yl/-methylj -3- methoxybenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 5), připraví se za použití meziproduktu, t.j. karbamátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3), žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní. spektrometrie :: m/z,.(M-1), 547,0;
P ř i k 1 a d 5)
Příprava 4- £/5- (-cyklopentyloxy-karbonyl/-aminoj -1-( cyklopj?opylmethyl)-1H-indol-3-yl/- methylt -3- methoxybenzoové kyseStupeň 1 )
Příprava meziproduktu 5-nitro-indolu . ·· ·· • * ♦ · • <i · 9 • · · · • · · ·
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 2), připraví se za použití příslušného alkylačního agens žádaný meziprodukt.
S t u p e ň 2)
Příprava meziproduktu 5-amino-indolu
Analogickým postupem^ popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 3)r připraví se za použití meziproduktu,: získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), žádaný, v nadpise uvedený meziproduktů .
Stup e ň 3) '
Příprava meziproduktu karhamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1),, Stupeň 4), připraví se za použití příslušného acylačního agens žádaný,, v nadpise uvedený meziprodukt. '
S t u p e ň 4)
Příprava 4-£/5-£/( cyklopentyloxy-karbonyl/-aminoj - 1-( cyklopropylmethyl)-TH-indol-3-yl/- methylj -3- methoxybenzoové kyseliny ’
I * · · · · · • * . · ·' Λ < 9 <57
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 5), připraví se za použití meziproduktu, t.j. karbamátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3), ,r žádaná, v- nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 461,o;
Příklad. 6)
Příprava 4-£/ 5-£/( cyklopentyloxy)-karbonyl/-aminoJ -1- (4pyridinylmethyl )-1H-indol-3-yl/-,ethylJ -3-methoxybenzoové kyseliny
Stupen 1 )
Příprava meziproduktu 5-nitro-indolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 2), připraví se za použití příslušeného alkylačního agens žádaný meziprodukt.
S t u p e ň 2)
Příprava meziproduktu 5-amino-indolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 3)ř připraví se za použití meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1),, žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt.
S t u p e ň 3;)
Příprava meziproduktu karbamátu
Analogickým postupem,': popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 4),, připraví se za použití příslušného acylačního agens, žádaný,, v nadpise uvedený meziprodukt.
S t u p e ň> 4)· * .
Příprave 4-£/„5- £/(( cyklopentyloxy-karbonyl/-amino^ —1— (í 4pyridinylmethyl)-1H-indol-3- yl/-ethyl^ - 3-methoxybenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 5), připraví se za použití meziproduktu, t.j. karbamátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3)» žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Příklad 7)
Příprava 4-/ (5-^/( cyklopěnty1oxy)-karbonyl/-aminoj -1- isopropyl- 1H-indol-3-yl)-methyl/-3-methoxybenzoové kyseliny η
« · · · t
S' t u p e ň 1 ) ; '
-Příprava meziproduktu 5-nitro-indolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 2), připraví se za použití příslušného alkylačního egens žádaný meziprodukt.
S t u p e ň 2)
Příprava meziproduktu 5-amino-indolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň. 3), připraví se .za použití meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), žádaný* v nad pise uvedený meziprodukt.
S t u p e ň 3)
Příprava meziproduktu kerbsmátu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 1),
Stupeň 4), připraví se za použití příslušného acylačního agens žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt.
S t u p e ň 4)
propyl- 1H-indol-3-y 1)- methyl/- 3-methoxybenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 5), připraví se za použití meziproduktur t.j.karbamátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3), žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie:; m/z,(M-1 ), 449,Οζ
P r í klad 8)
Příprava 4-/( 1-cyklopentyl-5- £/( cy klopě n ty 1 oxy )-karb ony 1/emino?- 1H-indol-3-yl) - me thyl/-3-methoxybenzoové kyseliny
Stupeň 1 )
Příprava meziproduktu 5-nitro-indolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu D, Stupeň 2), připraví se za použití příslušného alkyiačního agens žádaný meziprodukt.
Stupeň 2)
Příprava meziproduktu 5-amino-indolu
Analogickým postupem, popssným výše v rámci Příkladu 1). Stupeň 3), připraví se ze použití meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), žádaný, vnad pise uvedený meziprodukt.
Stupeň 3)
Příprava meziproduktu karbamátů
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 4), připraví se zs použití příslušného ecylačního agens žádaný,, v nadpise uvedený meziprodukt.
Stupeň 4)
Příprava 4-/( 1-cyklopenty1-5- £/( cyklopentyloxy)-karbony1/amino} -m-indol-3-yl)- methyl/- 3-methoxybenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 5), připraví se. za použití meziproduktu, t.j. karbamátů získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3), žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: . m/z,(M-1), 475,OJ
Příklad 9) c 7
Příprava 4-/( 1-benzhydryl-5-( /( butyl8mino5-kerbonyl/-sminoy1H-indol-3-yl)-niethyl/- 3- me thoxybenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným.výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 2), připraví se za použiti příslušného alkyledního agens meziprodukt 5-nitro-indol, který je použit dále pro přípravu meziproduktu 5-amino-indolu, analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 ), Stupeň 3')·
Analogickým postupem, popssným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 4), připraví se za použití příslušného acylačního agens meziprodukt močoviny, a analogickým postupem, popsaným výše vrámci Příkladu 1 ),: Stupeň 5)t připraví se za použití meziproduktu močoviny, získaného v rámci předcházející„ výše popsané operace,, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie:· m/z, (M-1 (, 560,OJ
P ř í k 1 a,d 10)
Příprava 4-( -benzhydryl-5-/ ( methy lsulf onyl)-amino/-1H-ind o 1· 3-ylJ - methyl)- 3-methoxybénzoové Kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 2),. připraví se za použití příslušného alkylačného agens meziprodukt 5-nitro-indol,. který je použit dále pro přípravu meziproduktu 5-amino-indolu, za použití analogického postupu, popsaného výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 3)·
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 4), připraví se dále za použití příslušného acylačního agens meziprodukt sulfonamid.Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci
4 4
4444 44
Příkladu 1),, Stupeň 5), za použití meziproduktu suironamiau* získaného v rámci předcházející, výše popsané operace»
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-t), 539,O;
Příklad 11)
Příprava 4-(£ 1-benzhydry1-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/-1Hindol-3-yl^ -methyl)- 3-methoxybenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 2), připraví se za použití příslušného alkylačního egens meziprodukt 5-nitro-indol, který je použit dále pro přípravu meziproduktu. 5-amino-indolu, analogickým postupem, popseným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 3)»
Odpovídající meziprodukt amid se poté připraví analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 4), za použití příslušného acylačního agens» žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, připraví se analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 5), za použití meziproduktu amidu,, získaného v rámci předcházející, výše popsané operace»
Hmotnostní spektrometrie: m/z, (M-1 );l 557/0*
P ř í k 1 a d 12)
Příprava 4-/( 1 -benzhydryl-5-nitro-1 H-indol-3-yl)-methy 1/-3methoxybenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 2), připraví se za použití příslušného alkylačního agens meziprodukt 5-nitro-indol, který je použit dále pro přípravu žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, za použiti analogického postupu, popsaného výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 5).
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 657,0;
P ř.í k 1 a d 13)
Příprava 4-/( 1-benzhydryl-5-brom-1H-indol-3-yl)- methyl/-3methoxybenzoové kyseliny
Analogickým postupemj< popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 1), připraví se ze použití příslušného indolu meziprodukt 5-brom-indol, a dále analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 2), za použití příslušného alkylačního agens.
V nadpise uvedená,-žádaná sloučenina, se připraví za použití výše zmíněného meziproduktu, získaného v předcházející operaci, postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 5).
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 526,o;
Příklad 14)
I « · •
tt tt tt · ·
Příprava 4-/( 1-benžhydryl-5-fluor-lH-indol-3-yl)-methyl/-3methoxybenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1) ,· Stupeň 1), připraví se za použiti příslušného indolu meziprodukt 5-fluór-indol, a dále analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 2), za použití příslušného alkylačního agens.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití výše zmíněného meziproduktu, získaného v předcházející operqci, analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1.) Stupeň 5).
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 464,0;
Příkla d 15)
Příprava 4-/( 1-benzhydryl-5-methyl-1H-indol-3-yl)-methyi/'-3methoxybenzoové kyseliny
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 1 ), připra„ví se za použití příslušného indolu meziprodukt 5-methyl-indol, 8 dále analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 2), za použiti příslušného elkylačního agens.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití výše zmíněného meziproduktu, získaného v předcházející operaci, analogickým postupem, popsaným-výše v rámci Příkladu 1) Stupeň 5)♦
Hmotnostní spektrometrie:
m/z,(M-1), 460,o;
400 •·· ·
P ř í k 1 β d 16)
Příprava 4-/(5-benzhydryl-5H-/1,3/-dioxol-/4,5-f/-indol-7yl)- me thy l/-3-tae thoxybenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 1), připraví se za použití příslušného indolu meziprodukt- 5,6- methylendioxy-indol, a dále.analogickým postupem, po psaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 2), za použití příslušného alkylačního agens.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, připraví se za použití výše zmíněného meziproduktu, získaného v .předcházející operaci, analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 5).
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 490,OJ
Příklad
Príprave 4-/( thoxybenzoové
17)
1-benzhydryl-5-kyan-1H-indol-3-yl)-methyl/-3-me kyseliny
Stupeň 1 )
Příprava meziproduktu esteru
Ku směsj. připravená smícháním 0,25 g, ( 0,46 mmolu), meziproduktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 13)„ Stupe
9 4 99 4 • · ·* • · 4
4 9
2), v 1,00 ml, N,N-dimethylformamidu* přidá se 0,05 g, ( 1,20 ekvivalentu ) kyanidu mědného, a vzniklá reakční směs se poté, co se míchá přes noc při teplotě 145,0°C, ochladí. .
Ku zchlazené reakční směsi se přidá 0,09 g, ( 1,20 ekvivalentu)* chloridu železitého, a teto reakční směs se poté, co se míchá po dobu 5,0 minut* vyjme do 30,0 ml, ethylacetátu, a poté se 3x promyje vždy s 10,0 ml* solanky. Po vysušení se síranem hořečnatým, se směs žfiltruje, a zahuatí. Vzniklý produkt se přečistí chromatografií na oxidu křemičitém, za použití směs 20%ního ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidle.
Získá se 0,20 g, žádaného, v nadpise uvedeného esteru, ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence, ve výtěžku 89,0%.
Stupeň 2)
Příprava 4-/( 1-benzhvdryl-5-kyan-1H-indol-3-yl)-methyl/-3-methoxybenzoové kyseliny
Ku směsi, připravené smícháním 0,20 g, meziproduktu esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), ve 2,0 ml, N,N-dimethylformamidu* přidá se 0,10 g, ( 3,40 ekvivalentu)* thiomethoxidu sodného, a vzniklá reakční směs se mí-, chá po dobu 10,0 minut při teplotě 90,0°C»
Poté se reakční směs ochladí, nalije do 5,0 ml, ethylacetátu, a po'následném promytí roztoku s 1 x 2,0;,ml, hydrogenfosforečňanu sodného, a 2x se 2,0 ml, solanky, se vysuší se síranem hořečnatým, žfiltruje a zahustí. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu,;za použití směsi připravené smícháním 1% kyseliny octové β 25% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla.
Získá se 0,114 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvého, amorfního prášku* ve výtěžku 59,0%.
» · · a » « · a ·« ··
Hmotnostní spektrometrie::
m/z,(M-1), 471,0;
ΊΟΖ ► ··· ··
P ř í k 1 s a. 18)
Příprava 4-£ /-1 -benzhydryl-5-( methylsulf onyl)-1H-indol-3-yl/· methylr -3-methoxybenzoové kyseliny
S t u p e ň 1 )
Přípravs meziproduktu ve formě sodné sole
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 13), Stupeň 2), ve 2,0 ml, tetrahydrofuranu,. a 2,0 ml, methanolu, bylo přidáno 0,41 ml, ( 1,0 ekvivalent), 4,63M roztoku hydroxidu sodného, 8 vzniklá reakční směs se poté,, co byla míchána po dobu 20,0 minut, zahuštěna. Zbytková voda se odstraní trojnásobným zpracováním s toluenem. - - - , . .
Získá se 1,0 g, žádaného, v nadpise zmíněného meziproduktu, ve výtěžku 100,0%.
Stupe ň. Z)
Příprava ,4- £ /-1 -benzhydryl-5- ( methylsulfonyl )-1H-indol-3-yl/methylj -3-méthoxybenzoové kyseliny r Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0ý88 g,( 1,60 mmolu), frfr ····
MS • fr ·· • ♦ • fr • fr • frfr frfrfr • frfr · • frfr · • · frfr fr meziproduktu ve formě sodné sole, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), ve 3,0 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu. se přidá 0,72 g, ( 4,40 ekvivalentu), sodné sole kyseliny methansulfinové, a 0,74 g, ( 2,40 ekvivalentu), jodidu mědného, a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě 130,0 °C přes noc.
Poté se reskční směs ochladí, a vyjme se do 50,0 ml, ethylacetátu, a 10,0 ml, kyseliny octové, a po zfiltrování přes infuzóriovou hlinku se promyje 4x vždy s 10,0 ml solanky .Poté, po vysušení se síranem hořečnatým, se směs zfiltruje, a zahustí.
Pq zpracování chromatografií na oxidu křemičitém, za použití směsi získané smícháním 1% kyselihv octové a 25% ethylvé a 50% ethylacetátu v hexanech, jako .elučního činidla, získá se 0,20 g, žádané,k v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé, amorfní pevné látky, ve výtěžku 24,0%.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 524,0
P ří k 1 a d 19) ~ ; příprava cyklopenty 1-N- £l -benzhvdry 1.-3-/2-methoxy-4-( £/(2methy lfenyl)-sulfonyl/-aminoj -karbonyl)-benzyl/-1H-inďol-5-ylJ karbamátu
Ku směs4,připravené smícháním 0,50 g, ( 0..,87 mmolu), produktu, získaného v rámci^Příkladu 3), Stupeň 4), popsaného výše, ve 4,0 ml·^ dichlormethanu, se přidá 0,20 g, ( 1,00 mmol) —( 3-difflethýlaminopropyl-)-3-ethylkarbodiimidu.hydrochÍoridu, ...
( EDCI), (z1,20 ekvivalentu), a 0,011 g, ( 0,087 mmoluj 0,10 ekvivalentu ), 4-dimethylaminopyridinu, ( DMAP), a ortho-toluen ·· • · • · • φ «
sulfonamid. Vzniklá reakční směs se míchá ..při teplotě místnosti přes noc, a poté, co se vyjme do 50,0 ml, ethylacetátu, se promyje 1x se 10,O ml, hydrogenfosforečňanu sodného, dále 2x s 10,0 ml, solanky, a po vysušení se síranem hořečnatým se zfiltruje a.zahustí.
Zbytek se zpracuje chromatografii na oxidu křemičitém, za použití směsi získané smícháním .1% kyseliny octové, a 25% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla.
Získá sě 0,40 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé, pevné látky, ve výtěžku 63,0%.
P ř í k 1 ad 20)
Přípravs cyklopenty1-N- £ 3-/ 2-me thoxy-4- ( £ / ( 2-methyIfenyl)sulfonyl/-aminoj -karbonyl) -benzy l/-1-propy l-lH-indol-5-y lj . -· karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 19), připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1), Stupeň 5), j8ko výchozího materiálu, a-příslušného sulfonamidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
P r í .klad 21) • · • · · ·
4θΚ
Příprava cyklopenty1-Ν- { 1-( cyklopr opylme thyl )-3-/ 2-methoxy4-( £ /( 2- me thylf enyl)-sulf onyl/-amino } -karbonyl)-benzyl/ TH-indol-5-yl? - karbamátů
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se za použití produktu, získaného v rámci Příkladu 5), Stupeň 4), popsaného výše, jako výchozího materiálu,. a příslušného sulfonamidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 614,OJ
P ř í k 1 a d 22)
Příprava cyklopentyl N-/3-/2-methoxy-4-(£ /( 2-methylfenyl)sulf ony l/-amino J -karbonyl)-benzyl/-1 -(4-pyridinylmethyl)-1H- , indol-5-yl/-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 6), Stupeň4)$ jako výchozího.materiálu,, a příslušného sulfonamidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučeniha.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 651,OJ
Příklad 23) - ~ ···.,
Příprava cyklopentyl-N-/3-/2-me thoxy-4- ( / (2-me thylf enyl)sulf onyl/ -amino}-karbonyl) -benzyl/-1 - ( 2-naf ty Ime thyl) -1Hindol-5-yl/^karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se za použití produktu,, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 4) , Stupeň. 4) ,. jako výchozího materiálu, a příslušného sulfonamidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 700,OJ
Příklad. 24)
me thylfenyl)- sulfonyl/-aminoj -karbonyl)-benzyl/-1H-indol-5-yl karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19),. připraví se za -použití produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 7), Stupeň 4), jako výchozího materiálu, a příslušného sulfonamidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 602,OJ
Příklad 25)
Příprava cyklopentyl-N- £ 1-cyklopentyl-3-/2-methoxy-4- ({/( 2- . me thy lf enyl )-sulf ony l/-8minoj -karbonyl)-benzyl/-1 H-ind ol-5-yl karbamátu .' · * • · · · ·' ·
JO/Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 8), Stupeň 4), jako výchozího materiálu, a příslušného sulfonamidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-15, 628,OJ
P ř í k 1 a d. 26).
Příprava cyklopentyl-N- £ 1-benzhydryl-3-/2-methoxy-4-(£ /( trifluormethyl)-sulfonyl/-aminoj -karbonyl)-benzyl/-1H-indol-5-ylJkarbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19)·, připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3), Stupeň 4), jako výchozího materiálu, a příslušného sulfonamidu,. žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: m/s,(M-1), 704,OJ
Příklad 27)
Příprava cyklopentyl-N-N-/ 1-benzhydry1-3-( 2-methoxy-4-£( methylsulf onyl)-amino/-karbonylj -benzyl )-1H-indol-5-yl/-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se za použití produktu, získaného, v rámci výše popsa-r ného Příkladu 3), Stupeň 4), lušného sulfonamidu, žádaná,
Hmotnostní spektrometrie:
jako výchozího materiálu, a pris v nadpise uvedená sloučenina.
m/z,(M-1), 650,0;
P ř í k 1 ad 28)
Příprava cyklopenty 1-N-{ 1-benzhydry1-3-/4-( £ /2-chlorfenyl)sulfonyl/-amino-karbonyl)-2-methoxybenzyl/-lH-indol-5-ylJ .karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše'popsaného Příkladu 3)> Stupeň 4), jako výchozího materiálů^ a příslušného- sulfonamidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
29)
Příprava cyklopentyl-N-( 3-^4-/(£/ 5-( acetylamino)-4-methyl4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl/-sulfonylj -amino)-karbony1/2-me thoxy benzyl^- 1-benzhydryl-lH-indol-5-yl)-karb8mátu
Analogickým postupem,’ popsaným výše v rámci Příkladu 19)r připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3), Stupeň 4), jako výchozího materiálu, a příslušného sulfonamidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučeni&a.
:P ř í k 1 8 a 30).....
'Příprava cykl-opentyl-N-( 1-benzhydryl-3-£4-/(£ /5-Λ dimethylamino)-1-naftyl/-3ulfonyl^ -amino)-karbonyl/-2-methoxybenzylJ1H-indol-5-yl)- karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3), Stupeň 4), jako výchozího materiálu, a příslušného sulfonamidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
p ř í k 1 a d. 31 )
Příprava cyklopenty1-N-/ 1-benzhydry1-3-( 4-^/( benzylsulfonyl) aminoAkarbonylJ-2-methoxybenzyl)-1H-indol-5-yl/-k8rbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se ze použití produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3), Stupeň 4), jako výchozího materiálu, a příslušného sulfonamidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 726,OJ
P ř í k 1 a d 32)
Příprava cyklopenty 1-N- ^1-benzhydryl-3-/4-?^ /( 2,4-dimethyl1 ř3-thiazol-5-yl)-3ulf onyl/-ámino^ -karbonyl)-2-me thoxy benzyl/·
1H-indol-5-yl \ - karbamátu //40
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3)r Stupeň 4), jako výchozího materiálu, a příslušného sulfonamidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie:: m/z, (M-l), 747,OJ
P.ř í k lad 33) příprava cyklopentyl-N-^1-henzhydry1-3-/4-(/( 3,5-dimethyl-4isoxazolyl)-sulfonyl/-aminoj -karbonyl)-2-methoxybenzyl/-1Hindol-5-ylJ - karhamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3), Stupeň 4), jako výchozího materiálu, a příslušného sulfonamidu,, žádaná, v nadpise uvedebá sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 731,OJ
P ř í k 1 a d 34)
Příprava cyklopentyl-N-( 3—£-4-/( ^/- 5-( acetyl8mino)-1,3,4; thiadÍ8Zol-2-yl/-sulfonylj -amino)-karbonyl/-2-methoxybenzyl 1-benzhydryl-1H-indol-5-yl)-kerbamátu
Ana/ogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3), Stupeň 4), jako výchozího materiálu, a příslušného sulfonamidu, žádená, v nadpise uvedená.sloučenina.
P ř í k 1 ad . 35)
Přípravs cyklopentyl-N-( 1-henzhydryl-3-{2-methoxy-4-/(^ / .4( 3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-fenyl/-sulfony 1^ amino)-karbonyl/-benzylJ-1H-indol-5-yl)- karbamátu '
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1,9), připraví se za použití produktu, získaného v~rámci'výše popsaného Příkladu 3), Stupeň 4), jako výchozího materiálu, a příslušného- sulfonamidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. -Příklad 36)
Příprava N- ^4-/( 1-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl)-methy1/3-methoxybenzoy!^ -2-methylbenzensulfbnamidu
Anelogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše popsat ného Příkladu 12), Stupeň 2), jako výchozího materiálu, a přís lušného sulfonamidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.Hmotnostní spektrometrie:
m/z,(M-1), 644,Οζ
//2
Příklad 37)
Příprava N-£ 4-/( 1;-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl)-methyl/3-methoxybenzoyl^-( trif luor)-inethansulf^namidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 12) ,Stupeň 2), jako-výchozího materiálu, a příslušného sulf onamidu, Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: m/z„(M-1), 622,OJ
Pří k 1 a d 38) příprava N-£4-/( 1-benzhydryl-5-brom-1H-indo,l-3-yl)-methyl/3-me thoxy benzoyl^ - 2-methylbenzensulfonamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše popsaného·' Příkladu 13), Stupeň 2), jako výchozího materiálu, a příslušného sulfonamidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 679rO;
P ř í k . 1 a di ' 39) • 9 9 9
9 9 ·
Mi • « • 9 9 9 ·· ··
Příprava Ν- £4- /( 1- benzhydryl-S-bróm-IH-indol-l-yD-methyl/3-methoxybenzoylj -( trif luor) -methansulf onamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19). připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 13), Stupeň 2), j8ko výchozího materiálu, a příslušného sulfonamidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: · m/z,(M-í), 657,0}
Příklad. 40) . ..... '
Příprava N-£l-benzhydryl-3-/ 2-methoxy-4-(^ /& trifluormethyl)sulfonyl/-amíno^ -karbonyl)-benzyl/-1H-indol-5-yl^ -cyklopentankarboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se ζε použití produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 11),' Stupeň 4), jako výchozího materiálu, a příslušného sulfonamidu,.’ Žádaná·, v nadpise uvedená sloučenina. · ,
Hmotnostní spektrometrie·· m/Z,(M-1), 688,0}
Pří k 1 a d 41 )
Příprava N-/4-(£ 1-benzhydryl-5-/( methylsulfonyl)-amino/-lHindol-3-ylJ -methy1)-3-methoxybenzoyl/-( trifluor)-methansulfonamidu • tttt tt
J tttttt tt tt tttttttt
................
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19)» připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 10), Stupeň 4), jako výchozího materiálu, a příslušného sulfonamidu,? žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-15, 670,OJ
Příklad 42)
Příprava N- £ 4-/ ( 1 -benzhydryl-5-£/( butylamino )-karbonyl/-smino^ -1H-indoi-3-yl)-methyl/-3-methoxybenzoyl^ —( trifluor)-methansulfonamidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 9), Stupeň 4), jako výchozího materiálu, a příslušného sulfonamidu,, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: m/z, (M-1.), 691,OJ .... .
P ř í k 1 8 d 43)
Příprava N- £l-benzhydryl-3-/ 2-methoxy-4-(£/( 2-me thylf enyl)sulf ony l/-emino^-karb onyl)-benzy 1/-1 H-indol-5-ylJ - cyklopentanřkarboxamidu - Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19),
•0 0000 • · · 00 «9 · 0 9 0 · 0 0 990«
99 0 ······ připraví se za použití produktu,·získaného v rámci výše popsaného Příkladu 11), Stupeň 4), jako výchozího materiálu, a příslušného sulfonamidu, žádaná'^ v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: m/e,(M-15, 710*0*
P ř í k 1 a ď 44) ;
Příprava 4-(£5-/( cyklopentylksrbonyl)-smino/-1-/ fenyl-(2pýridihyl)-methyl/-TR-řindol-3-ýl^ methyl)-3-methoxybenzoové kyseliny ,·.····
S t u p e ň 1 )
Příprava meziproduktu 5-amino-indolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 3)* připraví se žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt.
Stupeň 2)
Příprava meziproduktu sulfonamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1),
Stupeň 4), připraví se zs použití-příslušného acylačního agens, žádaný* v nadpise uvedený meziprodukt» • · φ φ· φφφ· φφ φ φφ φφ φ φ φ » φ φφφ · • · · φ φ · φ φφφφ φφ φφ φφ ///
Stupeň J.)
Příprava meziproduktu označeného, jako kyselina
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J, Stupeň 5), připraví se za použití meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2), jako výchozího. materiálu, žádaný., v nadpise zmíněný meziprodukt.
S t u p e ň 4)
Příprava 4-(£.5.-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/-1-/fenyl-(2pyridinyl)-methyl/-1H-indol-3-yl^ - methyl)-3-methoxybenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se za použití meziproduktu, získaného v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně 3), jako výchozího materiálu, a příslušného sulfonamidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 738,OJ
Příklad 45)
Příprava N-/4-(1-benzhydry1-5-/( benzylsulfonyl)-amino/-THindol-3-yl^- methyl)-3-methoxybenzoyl/-( trifluor)-methansulfonamidu «·»· 4 4 .44 ·· • · 4 ·· 44 4 4 4 4
4« 4 · 4444 __ ······«··· . 444 444444 #7 ·· ..........
S t u p e ň 1 )
Příprava meziproduktu 5-amino-indolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 3), připraví se žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt.
S t u p e ň 2)
Příprava meziproduktu sulfonamidu
Analogickým postupem, popsaným výše.v.rámci Příkladu 1), Stupeň 4), připraví se za použití příslušného acylačního agens, žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt.
Stupeň 3)
Příprava meziproduktu označeného jako.kyselina.
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 5), připraví se zs použití meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného .Stupně 2), jako výchozího materiálu, žádaný, v nadpise zmíněný meziprodukt.
S t u p e ň 4)
Příprava N-/4-( £ 1 -henzhydry1-5-/( benzylsulfonyl)-amino/-1Hindol-3-ylJ - methyl)-3-me thoxybenzoyl/-( trifluor)-methansul fonemidu « '· ·««··· 4 • . 9 9 9 9 9
9 4 • 4 4 ·
9 9 9
99 9 99 »9 9 9
99
9 9
4 * • · 4 · 4 4
44
Analogickým postupem, popsaným,výše v rámci Příkladu IS), připraví se za použití meziproduktu, . získaného v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně 3), jako výchozího·; materiálu, a příslušného sulfonamidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 746,OJ
Příklad 46)
Příprava N-£ 1-benzhydryl-3-/ 2-methoxy-4-( £ /( trifluormethyl)sulf ony l/-aminoj - karbonyl)-benzyl/-!H-indol-5-ylJ -3- thiofenkarboxámidu
Stupeň!)
Příprava meziproduktu 5-amino-indolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 3), připraví se žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt.
Stupeň 2)
Příprava meziproduktu amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 4), připraví se za použití^příslušného acylačního sgens, žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt.,
44 · · 4 • · 4 4
4 4 4
4 4 4
44
4444 e » 4 o • 4 • · 4
S tu p e ň 3)
Příprava meziproduktu označeného jako kyselina
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 5), připraví se za použití meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2), jako výchozího materiálu, žádaný, v nadpise zmíněný meziprodukt.
Stupeň 4)
Příprava N-{j-benzhydryl-3-/ 2-methoxy-4-(£ /( trifluormethyl) - sulfonyl/-aminoj - .karbonyl)-benzyl/-1H-indol-5-ylJ - 3-thiofenkarboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se Za použití meziproduktu,, získaného v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně 3), jako výchozího materiálu, a příslušného sulfonámidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 702,OJ
P ř í k 1 a d 49)
Příprava benzyl-N-j^1 -benzhydryl-3-/ 2-methoxy-4-(^/(. trifluorme thyl)-sulfonyl/-amino j -karbonyl)-benzyl/-1H-ind.ol-5-ylJ karb8mátu · ·
Μΰ ............
S t u p e ň 1)
Příprava meziproduktu 5-amino-indolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 3), připraví se žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt.
Stupeň 2)
Příprava meziproduktu karbamátu
-Analogickým postupem,< popsaným výše v rámci Příkladu .1), Stupeň 4), připraví se za použití příslušného acylačního agens, žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt.
Stupeň 3)
Příprava meziproduktu označeného jako kyselina
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 5), připraví se za použití meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2), jako výchozí ho materiálu, žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt.
S t u p e ň 4)
Příprava benzyl-N-{l-benzhydryl-3-/ 2-methoxy-4-({/( trifluorme thyl)-sulf ony l/-aminoj - karbonyl)-benzyl/-1H-inclol-5- ylj karbamátu
Analogickým, postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se za použití meziproduktu, získaného v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně 3jako výchozího materiálu, a příslušného sulfonamidu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina»
Hmotnostní spektrometrie:: m/z,(M-1 ), 726,OJ
P ř í k 1 a d 50)
Příprava 4-/( 1 -benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl)-methyl/benzoové kyseliny
S t u p e ň 1 )
Příprava meziproduktu 3-8lkylov8ného 5-nitroindolu
Analogickým postupem/ popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 1), připraví se za použití příslušného alkylačního agens, žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt.
S t u p e ň 2) .
Příprava meziproduktu N-alkylovaného 5-nitroindolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň 1), připraví se za použití meziproduktu, t.j. 3-elky• · · · ·· lovaného 5-nitroindolu, N-alkylací žádený, v nadpise uvedený meziprodukt.
S t u p e ň 3)
Příprava 4-/( 1-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yT)-T&ethyl/-benzo· ové kyseliny
Analogickým postuppem, popsaným výše v rámci - Příkladu 1), Stupeň 5), připraví se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní .spektrometrie: m/z,(M-1), 461,OJ
Příklad
Příprava 4-/( ové kyseliny
5D
1-benzhydryl-5-brom-1H-indol-3-yl)-methyl/-benzo
Stupeň!)
Příprava .meziproduktu 3-alkyloveného -5-bromindolu
Analogickým postupem, popssným výše v rámci Příkladu 13),
Stupeň 1 ), připraví se za použití, příslušného alkylačního agens žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt.
JZ3 • ·
S t u p e ň 2)
Příprava N-alkylovaného 5-nitroindolu ...
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 13), Stupeň 2)r připrabí se zs použití meziproduktu, t.j. 3-alkylováného 5-nitroindolu, lískaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), N-alkylací, žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt.
S t u p e ň 3)
Příprava 4-/( 1 -henzhydryl-5-brom-1H-indol-3-yl)-®ethyl/-benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 13b Stupeň 3), připraví se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. Hmotnostní spektrometrie:; m/z,(M-1 )r 494,OJ příklad>52) příprava 4-/( 1-henzhydry1-5-£/( cyklopentyloxy)-karbony 1/amino^ -1H-indol-3-yl)-methyl/-benzoové kyseliny
Stupeň 1 )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přikladu 3), Stupeň 2), připraví se za použití materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 50)r Stupeň 2),.žádaný meziprodukt.
S t u-p e ň 2)
Příprava meziproduktu karbamátu
- - - Analogickým postupem, popsaným výše. v rámci Příkladu 3),
Stupeň 3), připraví se za použití meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt.
S t u p e ň 3)
Příprava 4-/( l-benzhydryl-5-^/( cyklopentyloxy)-karbony 1/amino^ -1H-indol-3-yl)-methyl/-benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň 4), připraví se za použití meziproduktu, zíslteného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2) jako výchozí' ho materiálu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie : m/z,(M-1),, 543,0*
Příklad 53)
4Z5~
Příprava cyklopentvl-N-1-benzhydry 1-3-/4-( χ/( 2-methylfenyl)sulfonyl/-sminoj -karbonyl)-benzyl/-1H-indol-5-yl^- karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), připraví se za použití produktu, zísakného v rámci výše popsaného Příkladu 52) Stupeň 3), jsko výchozího/materiálu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometriez m/z,(M-1),. 697,OJ
P ř· í k 1 a d ; 54)
Příprava cyklopentyl-N-£ 1-benzhydryl-3-/4-(£/( trifluormethyl)sulfonyl/-aminoj karbonyl)-benzyl/-1H-indol-5-yl2 - karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26), připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 52), Stupeň 3), jeko výchozího materiálu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.,
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 674,OJ
Příklad 55)
Příprava N-^4-/( 1-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl)-methyl/benzoylv- (trifluor)-methensulfonamidu
Ί2£
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26), připraví se za použití produktu, získaného v rámci Příkladu 55), Stupeň 3), jako výchozího materiálu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie:: m/z, (M-1 (,, 592,OJ
P ř í k 1 a d 56) ' Příprava N- £4-/( 1 -benzhydřy1-5-nitro-1H-indol-3-yl)-methyl/- ~ benzoylj - 2-me thy lbenzensulfonamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámciPříkladu 19), ' připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše popsa.ho, předcházejícího Příkladu 55), Stupeň 3), jako výchozího materiálu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-l), 614,OJ
Příklad 57)
Příprava N-^4-/( 1-benzhydryl-5-brom-1H-indol-3-yl)-®ethyl/benzylj- 2-methylbenzensulfonamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 38), připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 51), Stupeň 3), jako výchozího materiálu,, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Ml·
Hmotnostní spektrometrie:.· m/z, (M-l), 649,0;
Příklad 58).
Příprava N-£ 4-/( 1-benzhydryl-5-brom-1H-indol-3-yl)-methyl/benzoyl^-( trifluor)-methensulfonamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 39), připraví se za použití produktu, získaného v rámci výše popsaného Príklsdu 5Ό, Stupeň 3).,. jako výchozího materiálu, žádená, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie:: m/z,(M-l), 627,0;
P ř í klaď
Příprava 2-(£ 2-/ 1-(4-benzylbenzyl)-1H-indol-3-yl/-2-oxoacetyi^ -amino)- benzoové
Stúpěň 1 )
Ku směsi, připravené rozpuštěním(při teplotě 5°0); 2,40 g ( 16,00 mmolu), methyl-3-aminobenzoátu, v 50,0 ml, dichlormethsnu, a 50,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhllěi.tenu sodného, se přidájí 3,0 g, ( 14,40 mmolu),.. 3-indolylglyoxalyl-chloridu.
·· ··«· • · ·' ·
42(
Vzniklá reskční směs se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin, a poté, po vyjmutí do 200,0 ml, ethylacetátu, se 3x promyje vždy s 50,0 ml, solanky, a po vysušení se .síranem hořečnatým, se zfiltruje, a zahustí. Zbytek ve formě surového materiálu se překrystalizuje.
Získá se 2,70 g, žádaného meziproduktu, ve formě bezbarvé, pevné látky, ve výtěžku 58,0%.
S t u p e ň 2)
Příprava meziproduktu esteru
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,30 g, ( 0,93 mmolu), meziproduktu, .získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), v 1,50 ml, N, N-dimethylf ormamidu, se při teplotě 0°C přidá-0,41-g, ( 2,06 mmolu), bisl trimethylsilyD-amidu draselnésole, Vzniklá reakční směs se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut, a poté, 'po přidání 0,27 g, ( 1,03 mmolu), 4-benzylbenzyl-bromidu, se směs míchá po dobu 3,0 hodin.
Po vyjmutí do 10,0 ml, ethylacetátu, se směs promyje 3x vždy se 2,0 ml, solanky, a po vysušení se síranem hořečnatým, se zfiltruje, a zahustí.
Zbytek se zpracuje radiální chromatografii na oxidu křemičitém, ( 2,0 mm), za použití 10,0 až 35,0%ní směsi ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla.
Získá se 0,19 g, žádaného, v nadpise zmíněného meziproduktu, ve formě bezbarvé látky, olejovíté konzistence, ve výtěžku 41,0%. - - - .
. 4 · 4 · »
4 · 4 4 · ’· 4 »
4 · · < f
4 4 4 · 4 ·
4 4 4 4 « «44 44 4 ·9 44 ©
-Μ
Stupeň 3)
Příprava 3-( £ 2-/ 1-( 4-benzylbenzyl)-1 H-indol-3-yl/—2-oxacetylj -amino)- benzoové
Směs, připravená smícháním meziproduktu esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popssného Stupně 2), se 2,0 ml, 5M roztoku hydroxidu sodného, ve 5,0 ml, ..tetrahydrofuranu, a 2,0 ml, methanolu, se poté, co se míchá přes noc, vyjme do 50,0 ml,, ethylacetátu, a tato směs se promyje postupně* Ix se 10,0 ml, hydrogenf osf.orečňanu sodného., a. 2x -s 10,0 ml,, solanky a po vysušení se síranem hořečnatým, se zfiltruje, a z_ahustí.
Zbytek se mechanicky zpracuje a ‘vyjme s ethylacetátem s hexany, a získá se 0,105 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeni ny, ve formě bezbarvé, pevné látky, ve výtěžku 60,0%. ;
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1 ), 487,0;
P řl k 1 a d 60) .... . ... .
Příprava 3-£ 2-/1-(4-£/3,5-bis-( trif luorme thyl )-fenoxv/-me thylj -benzyl)-1H-indol-3-yl/-2-oxoacetylJ -amino)-benzoové kyseliny
Stupeň 1 )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci í^ředcházejí|CÍho, výše popssného Příkladu 59),Stupeň 1), připraví· se N-1 τ
alkylácí.meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše · popsaného Příkladu 59), Stupeň 1), za použití příslušného reagens, žádaný meziprodukt.
S tup e ň 2) ’
Příprava 3- ^2-/1-(4-£/3,5-bis-( trifluormethyl)-fenoxy/-methy ij - benzyl)- 1H-indol-3-yl/-2-oxoacetylj -amino)-benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v:rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 59), Stupeň 3), připraví se za použití meziproduktu esteru, hydrolýzou, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie::
m/z, (M-1 ),. 639,OJ;
P ř í k 1 a d 61)
Přípreva 3- £ /2-( 1-benzhydryl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetyl/-amino benzoové kyseliny
Stupeň. 1 )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 59),
Stupeň , připraví se N-1-alkyl8cí meziproduktu, získaného v alkylaci meziproduktu, zísakného v rámci výše popsaného Příkladu 59), Stupeň 1), za použití příslušeného reagens, žádaný meziprodukt.
Stupeň 2)
Příprava 3- £/2-(1- benzhydryl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetyl/-amino benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 59), Stupeň 3), připraví se za použití meziproduktu esteru, hydrolýzou, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 473,OJ
P ř í k 1 a d 62)
Příprava 3-/(2-£-/3-(4-benzylfenoxy)-propyl/-1H-indol-3-yΓ 2-oxoacetyl)-amino/-benzoové kyseliny
Stupeň 1 )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 59), Stupeň 2),, připraví se N-1 alkylaci meziproduktů, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 59), Stupeň 1), zs použití přísluš ného reagens, žádaný meziprodukt.
£ l·
Příprava 3-/(2- £ 1 -/3-(4-benzylfenoxy )-propyl/-1H-indol-3-yl
2-oxoacetyl)-amino/- benzoové kyseliny /£2
Stupeň 2)
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 59), Stupeň 3)ř připraví se za použití meziproduktu esteru, hydrolý zou, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.{
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 531,o;
Příklad;
63)
Příprava 3-/(2-£ 1-/3,4-bis-( benzyloxy)-benzyl/-1H-indol-3-ylJ 2-oxoacetyl)-amino/-benzoové kyseliny
- S t u p e ň ·. 1 )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 59), Stupeň 2) r připraví se N-1 alkylací meziproduktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 59), Stupeň 1), za použití přísluš ného reagens* žádaný meziprodukt.
S t u p e ň 2)
Příprava 3—/(2—-/3,4-bis-( benzyloxy)-benzvl/-1H-indol-3-yl] 2-oxoacetyl)-amino/- benzoové kyseliny « · · · * « · · 9
44 44
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu.59), Stupeň 3), připraví se za použití meziproduktu esteru, hydrolýzou, žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometriet ... m/z, (M-1 )t 609,OJ
P ř· í k 1 a ČE , 64)
Příprava 3-/(2-£ 1-/2-( benzylsulfonyl)-benzyl/2-oxoacetyl)-amino/-benzoové kyselir^y
1H-indol-3
Stupeň. Γ)
Analogickým postupem, .popsaným výše v rámcj. Příkladu 59), Stupeň 2)„ připraví se N-1 alkylací meziproduktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladur59)T Stupeň 1), za použití pčíslušného reagens,. žádaný meziprodukt.
S t u p e ň 2)
Příprava 33-/(2-£ 1-/2-( benzylsulfonyl)-benzyl/-1H-indol-3-yl 2-oxoacetyl)-amino/-benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 59), Stupeň 3),. připraví se za použití meziproduktu esteru, hydrolý zou, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie:. m/z,(M-1), 551,OJ *» ·< .
• ·' · ♦ φ φ · * φ · φ «
Příklad; 65)
Příprava 3-/( [.1 -benzhydryl-5-/( cvklopentylkarbonyl)-smino/-lH indol-3-yl( -methyl)-amino/-benzoové kyseliny
S t u p e ň 1 )
Příprava meziproduktu esteru
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,30 g, (0,70 mmolu), aldehydu, získanému v rámci dále ' popsanému'Příkladu Γ14), Stupeň 3), ve 2,0 ml, dichlormethanu, a 1,0 ml, N, N-dimethylf ormamidu, přidá se 0,113 g, ( 0,735 mmolu} 1,05 ekvivalentu), methy 1-3-amino-benzoátu, a 0,13 ml, ( 2,10 mmolu} 3,0 ekvivalenty), kyseliny octové. Poté, co je vzniklá reakční směs míchána po dobu 30,0 minut, přidá se k ní 0,18 g, (0,84 mmolu} 1,20 ekvivalentu), tri acetoxytetrahydroboritanu sodného, 8 směs se míchá po dobu 4,0 hodin. Poté je směs vyjmuta do 20,0 ml, ethylacetátu, a po postupném promytí 1x s 10,0 ml, nasyceného codného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a 2x vždy s 5,0 ml, solanky, je směs vysušena se síranem hořečnatým, zfiltrována, a zahuštěna.
Po chromatografii zbytku na oxidu křemičitém, za použití 30%ního ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla, získá se 0,24 g, žádaného, v nadpise uvedeného meziproduktu esteru, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence, ve výtěžku 60%.
Stupeň 2)
Příprava 3-/(jj-benzhydryl-5-/( ey klopenty Ikarbonyl lamino/-1Hindol-3-yl{ -methyl)-amino/-benzoové kyseliny
326 * 9) '9
9 99 99 ·
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 59), Stupeň 3), připraví se hydrolýžou, zs použití meziproduktu esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), 0,11 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 55,0%.
Hmotnostní spektrometrie:·. m/z,.(M-1 ), 542,0; ..
Příklad 66)
Příprava 2-/4-(^ 1-benzhydryl-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/lH-indol-3-ylJ -methyl)-piperazin/-oetové kyseliny
Analogický^ postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 65), připraví se za použití příslušného aminu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie:: m/z,(M-T),-549,0;
P ř í k 1 a d; 67)
Příprava 2-/1-({ 1-benzhydry1-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/1H-ihdol-3-ylj -methyl-3-oxo-2-piper8zinyl/-ocťové kyseliny
Analogickým postupem, popssným výše v rámci Příkladu 65), připraví se za použití příslušného aminu, žádaná, v nadpise uve děná sloučenina.
V3C
9 99 9
9 9 '« • 9
9 ·
9 99 9 9
Hmotnostní spektrometrie:
m/z,(M-1), 563,OJ
P ř í k 1 8 d 68)
Příprava 2-/ (£l -benzhydr.yl-5-/ ( cy klopenty lakrbonyl) -amino/- 1Hindol-3-ylJ -methyl)-amino/- 3- hydroxypropanové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výšě v rámci Příkladu 65), připraví se za použití příslušného aminu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: . -. m/z,(M-1), 510,OJ
P Γ í k 1 a d 69)
Příprava 2.-/1-( 4-benzylbenzyl)-5-(benzyloxy )-1H-indol-3-yl/· 2-oxooctové kyseliny ' ‘
Stupeň 1)
Příprava meziproduktu indolu
Roztok 3®fiethylmagnesiumbromidu v etheru,/ 57,0 ml), byl naředěn s 50,0 ml, etheru, a ku vzniklému Grignardovu činidlu byl přidán při teplotě minus 78,,0°0 roztok, získaný rozpuštěním 12,70 g, 5-benzyloxyindolu ve 150,0 ml etheru.
Po uplynutí 1,25 hodiny se ku směsi přidá 17,12 g,ethyloxalylchloridu, a reakční směs se poté, co se míchá po dobu 15 minut, smíchá s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a po vyjmutí do ethylacetátu, se promyje s vodou, vysuší se se síranem hořečnatým, zfiltruje, a zahustí.
Zbytek, ve formě pevné látky se mechanicky zpracuje a vyjme s ethanolem, a míchá se po dobu 1,0 hodiny.Žádaný, v nadpise zmíněný meziprodukt, se izoluje ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, (5,75 g), ve výtěžku 31,0%, a použije se dále bez jakéhokoliv dalšího čištění.
S t u p e ň 2)
Příprava meziproduktu esteru
Ku meziproduktu, indolu, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně T), v N, N-dimethylf ormamidu, ;se při teplotě 0°C, přidá 0,40 g, hydridu sodného, ( 60%ní disperze v oleji), a po vytemperování směsi na teplotu místnosti přidá se 2,20 g, 4-benzylbenzylbromidu, a tato reskční směs se míchá přes noc.
V případě, že se chromatografií na tenké vrstvě( TLST) zjistí, že reakce ještě kompletně neproběhla, přidá se další 1,0 g
4-benzylbenzylbromidu, a reakční směs se míchá po dobu 2,50 hodiny. Poté se rakční směs vyjme do ethylacetátu, a po promytí s vodou se vysušeí se síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí.
Po zpracování chromatografií, za použití směsi 20%ního ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla, získá se 3,10 g, žádaného meziproduktu esteru, ve výtěžku 90,0%, .
V3Í
4 9444 «ί 4 • 4
4 •9. 4
4-8 4 9 ·
•48 ι· 4 ·
9 Φ • · 4
4 4
S t u ρ e ň 3)
Příprava 2-/1-(4- benzyIbenzyl)-5-( benzyloxy)-1H-indol-3-y1/2-oxooctové kyseliny
Ku roztoku, připravenému smícháním 2N roztoku hydroxidu sodného : tetrahydrofuranu : methanolu, ( 1,0 : 2,0 : 1,0), přidá se meziprodukt ester, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2), a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.
Poté se reakční směs okyselí s,6N roztokem kyseliny chlorovodíkové, a produkt se extrahuje s ethylacetátem. Po oddělení organických a vodných fází, se organické vrstvy vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují, a zahustí.
Zbytek ve formě pevné látky se mechanicky zpracuje_s ethanolem, a po vyjmutí:se míchá po dobu 1,0 hodiny. Pevná látk8 se odfiltruje, a vysuší, a získá se 1,85 g, žádané, v nadpise uvedené kyseliny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 474,OJ
P ř í k 1 a d 70)
Příprava 2-^5-( benzyloxy)-1-/2,4-bis-(trifluormethyl)-benzyl/-1H-indol-3-ylJ -2-oxooctové kyseliny
Meziprodukt indol, připravený v rámci výše popsaného, před cházejícího Příkladu 69),Stupeň 1), byl alkylován s příslušným alkylbromidem, a hydrolyzován postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 69), Stupně 2), a 3).
0 0· ··
0 0 0 0 0 · '0 0 0 *0 0 ♦'
-0 0 0 0 0 0 0
9 · 0 9 · >00 00'0 0 0 0 0
Hmotnostní spektrometrie
9' 0 '0 · · · ♦ « · • 0 • 0 ·! 0 '00 00 0 0 m/z,(M-1), 520,O;
Příklad 71 )
Příprava 3-({ 2-/1-(4-benzylbenzyl)-5-( benzyloxy)-1H-indol-3yl/-2-oxoaeetylí -amino)- benzoové kyseliny
Stupeň 1 )
Příprava meziproduktu esteru
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,810 g, kyseliny 2-./1-(4-benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1 H-indol-3-yl/-oxoxtové, získané v rámci výše popsaného Příkladu 69), Stupeň 3), ve 28,0 ml, tetrahydrofuranu, přidá se CDI, 8 vzniklá reakční směs se míchá po dobu 30,0 minut.
Poté, po přidání 0,330 g, 3-aminobenzoátu, se směs míchá přes noc, a poté, po-vyjmutí do ethylacetátu, se promyje s vodou, vysuší se se síranem hořečnatým, žfiltruje a zahustí. Zbytek ve formě surového materiálu se mechanicky zpracuje a vyjme s ethanolem, a poté, co se míchá po dobu 1,0 hodiny, se zfiltruje, a vysuší.
Izoluje se 0,76 g, žádaného, v nadpise uvedeného meziproduktu, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 75,0%..
S t u p e ň 2)
Příprava 3-( £ 2-/1-( 4-benzylbenzyl )->·5-( benzyloxy)-1H-indol-3yl/-2-oxacetylt -amino)- benzoové kyseliny ♦ ·Ο
4¼ • .4 4 4 «4 4 4'
9 4 4 '4' 4 9
44
Sažtok,. připravený rozpuštěním meziproduktu eateru, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), ve směsi, získané smícháním 2N roztoku hydroxidu sodného : tetrahydrofuranu : methanolu, ( 1,0: 2,0 : 1,0 ), byla poté, co byla okyselen s 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové, extrahována s ethylacetátem. Po oddělení oragnickéa vodné fáze byly organické extrakty vysušeny se síranem hořečnatým, zfiltrovány, a zahuštěny.·
Zbytek, ve formě surové pevné látky byl mechanicky zpracován 8 vyjmut se směsí ethanol/hexan.
Bylo získáno 0,48 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené,, pevné -.látky, ve výtěžku 69%.
Příklad: 72)
Příprava 5-/(2-^5-( benzyloxy)-1-/2,4-bis-( trifluormethyl)benzyl/-1H-indol-3-yl^ -2-oxoacetyl)-amino/-ispftělové kyseliny
Alkylovaný indol, získaný v rámci výše popsaného Příkladu 70), byl zkuplován s příslušnou aminokyselinou, a hydrolyzován analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 71), Stupně 1), a 2).
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 683,OJ
Příklad 73)
-............
Příprava 3-/(2-^ 5-( benzyloxy)-1-/2,4-bis-( trifluormethyl)benzyl/-1H-indol-3-yl( -2-oxoaretyl)-amino/-benzoové kyseliny
Alkylovsný indol, získaný v rámci výše popsaného Příkladu 70), byl zkuplován s příslušnou aminokyselinou, a hydrolyzován analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 70 Stupně O, a 2). Hmotnostní spektrometrie:; m/z,(M-í)„ 639,OJ
Příklad 74)
Příprava 5-(£ 2-/1-(4-benzylbenzyl)-5-( benzyloxy)-1H-indol-3yl/-2-oxoacetylJ - emino)-2-/( 5-chlor-3-pyridinyl)-oxy/-benzo ové kyseliny
Alkylovaný indol, získaný v rámci výše popsaného Příkladu 69), byl zkuplován s příslušnou aminokyselinou, a hydrolyzován analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 71) Stupně O, a 2).
i
P ř í k 1 a d 75)
Příprava 5—/(2—£ 5-( benzyloxy)-1-/2,4-bis-( trifluormethyl)benzyl/-1 H-indol-3-ý 1J -3-oxoaeetyl)-amino/-2-/(5-chlor-3-pyridinyl)-oxy/-benzoové kyseliny
Alkylovený indol, získaný v rámci výše popsaného Příkladu 70), byl zkuplován s příslušnou aminokyselinou, a hydrolyzován analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 71), Stupně 1), a 2).
Přiklaď 76)
Příprava 2-/1-(4-benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1H-indol-3-yl/-N/3-(!'£ /(4-me thy lf enyl)-sulf onyl/-amino^ -karbonyl )-f enyl/-2oxoacetamidu *
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3-( ^2-/1-(4-benzvlbenzyl)-5-( benzyloxy)-1H-indol-3-yl/-2-oxoacetyl^ -amino)-benzoové. kyseliny, (0,10 g), získané v rámci výše popsaného Příkladu 71), ve 10,0 ml, dichlormethanu, přidá se 5,0 ml, tetrahydrofuranu, za účelem snadhějšího rozpuštění přidaných 0,045 g, 1-( 3-dimethylaminopropyl)-3-ethyIkarbodiimidu.hydrochloridu, ( EDCI), a 0,02 g, 4-dimethylaminopyridinu, ( DMAP), a vzniklá reakční směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 1,0 .hodiny.Poté bylo přidáno 0,04 g, p-toluensulfonamidu, a tato reakční směs se míchále přes noc.
Poté byla reakční směs vyjmuta do ethylacetátu, a po promytí s vodou byla vysušena se síranem hořečnatým, zfiltrována, zahuštěna.
Po chromatografií zbytku za použití směsi 7%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, bylo získáno By 045 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené,, pevné látky, ve výtěžku 40,0%.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 746,-Oj
• 4
4« 4 4*· tyl •444 44
Příklad 77)
Příprava 2-/5-brom-1-( eyklopropylmethy 1)-1 H-indol-3-yl)-octové kyaeliny
Ku směsi, připravené smícháním 890,0 mg,( 3,50 mmolu), kyseliny 5-bromindol-3-octové, se 12,0 ml, 1-methy1-2-oyrrolidinu, při teplotě 0°C, bylo přidáno 21,0 mmolu, diisopropylethyl’ 1eminur ( P^NEt ), a 10,50 mmolu -brommethylcyklopropanu, s vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 50,0°C po dobu 19,0 hodi, a poté byle· vvtřepána mezi diethylether, a ledem vychlazenou vodu.
Poté, co bylo pH směsi upraveno na hodnotu 3,0,. byla oddělená vodná vrstva, extrahována s diethyletherem. Organické.vrstvy byly spojeny, a po promytí s dihydrogenfosforečňanem sodným byly vysušeny se síranem hořečnetým, a odpařeny do sucha.
Přečištěním zbytku přes sloupec se silikagelem, za použití směsi 3O%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, bylo získáno 927,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 86,0%.
Příklad 78)
Přípravs 2-/1-( cyklopropylmethyl)-5-(2-thienyl)-1H-indol-3-yl/· octové kyaeliny
Směs, připravená v uzavřené trubici smícháním 100,0 mg, ( 0,32 mmolu), kyseliny 2-/5-brom-1-( cyklopropylmethyl)-1Hindol-3-yl/-octové, dále 124,0 mg,( 0,87 mmolu), kyseliny 2thiofenborónové*, 37,0 mg, ( 0,032 mmolu), tetrafenylpallsdia, ( C^H^J^Pd ), a 2,60 mmolu, uhličitanu sodného, ve směsi (4,5 »9 ♦ ·«· 4 4 44 94 · 9 »· 49 9 · 9 · • 4 · 9 9 99« « 9 9 9 9 9 449« »49 4 9 999« »94 44 ··· 444 ·· ·· ml), získané smícháním benzenu : ethanolu r vody, v poměru 5,0 : 1,0 : 3,0 ), byla zahřívána při teplotě 85,0°C po dobu 19,0 hodin. Poté byla tato reakční směs nalita do diethyletheru, a po uprávě pH na hodnotu 3,0, byla extrahována s diethyletherem.
Poté, po promytí .s dihydrogenfosforečňanem sodným, byla směs vysušena se síranem hořečnatým, a odpařena. Zbytek, ve formě surového produktu byl,přečištěn ns sloupci se silikagelem, zs použití směsi 13%ního ethylacetátu v hexsnu, s 1% kyseliny mravenčí.
Bylo získáno 79,0 mg, žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 78,0%.
Příklad 79)
Příprava 2-£ 1-( cyklopropylmethyl)-5-/3-( trif luormethyl ^feny l/-1H-indol-3-ylJ-octové kyseliny
V nadpise uvedená, žádaná sloučenins, byla připrrvena analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkla du 78), s tím rozdílem, že v reakci byla použite kyselina 3( trifluormethyl)-fenylbor^nová.
Příklad 80)
Přípr8va 2-/5-(1 -benzofuran-2-yl)-1 -benzyl-1 H-indol-3-y1)octové •4 *··4 • 4 44 ·· 4 »44
V nadpise uvedená* žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem,popsaným výše v rámci Příkladu 78), s tím rozdílem, že v reakci byla použita l^yselina 2-/5-brom-1-benzyllH-indol-3-yl/-octová, a kyselina benz/b/-furan-2-boronová.
Příklad 81)
Příprava 2-( 1'<-benzyl-5-fenyl-1H-indol-3-yl)-octové kyseliny
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7.8), s tím rozdílem, že v reakci byla použita kyselina 2-/5-brpm-1-benzyl1H-indol-3-yl/-octová, a kyselina fenylboronová.
Pří k lad
82A')
Příprava 5-( (E)-£l -/3-(3-benzylfsnoxy)-propyl/-1H-indol-3-yl| me thyliden)-1,3-thiazolan-2,4-dionu
S t u p e ň 1 )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), bylo za použití 0,40 g, ( 2,80 mmolu)* 2-formy1-indolu, dále 0,102 g* ( 3,00 mmolu)* hydridu sodného, a 0,97 g, ( 2,80 mmolu) jodidu, v .10,0 φΐ* N,N-dimethylformamidu, a následnou ury-
čhlenou chromatografií, ze použití směsi hexan : ethylacetát, ( 1,0 : 1,0), jako elučního činidla, získáno 0,86 g, žádaného meziproduktu, ve výtěžku 84,0%.
stupeň 2)
Příprava
methyliden)-1,3-thiazolan-2,4-dionu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,80 g„ ( 2,20'mmolu), meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1),, a 0,25 g,.( 2,20-mmolu), 2,4-thiazolididionu, v 5,0 ml, toluenu, bylo přidáno 0,064 ml, ( 0,60 mmolu), piperidinu,; a 0,012 ml, kyseliny octové, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Poté, co byla reakční směs vy temperována na teplotu místnosti, byla přidána bodá, a oddělená vodná vrstva byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta postupně s vodou, a se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla zfiltrována a zahuštěna. Zbytek byl zpracován urychlenou chromatografií, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 3,0 : 2,0), jako elučního činidla, a bylo získáno 0,345 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě oranžově zbarvené,; pevné látky, a ve výtěžku 33,0%.
•me thyl(—benzoové
Přiklaď S2B)
Příprava 4- £./5-( (E )-£l -/3-(3-benzvlfenoxy )-propylZ-1H-indol-3·· ·· ···♦ ·· rt?
• · · • · • · · • · · ··>· ·· • tt • · • · • tt • ·
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň 1),, a 2), bylo připraveno 0,14 gr žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě žlutě zbarvené,, práškoví té látky, ve výtěžku 47,0%,( vztaženo na dva Stupně ).
Příklad 82C)
Příprava 2-/5-((E)-£ 1-/3-(3-benzylfenoxy)-propyl/-1H-indol-3ylj - methyliden)-2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl/-octové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň 1), a 2), bylo připraveno 0,107 g, žádané, v nadpise uve děné sloučeninyr ve formě’žlutě zbarvené, práškovíté látky, ve výtěžku 42,0%,( vztaženo na dva Stupně ).
Příkla d 83)
Příprave 3-£ 1-/3-(3-benzylfenoxy)-propyl/-1H-indol-3-ylj -prop8 nové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22) Stupeň 1),, bylo připraveno, ( s tím rozdílem, že v reakci byly použity 2 ekvivalenty hydridu sodného), 0,142 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, olejovité konzistence,, ve výtěžku 65,0%.
Příklad 84)
Příprava 3-{ 1-benzhydryl-5-/(! cyklopentylkarbonyl)-amino/-.1Hindol-3-ylV propanové kyseliny
S t u p e ň 1 )
Příprava meziproduktu označeného jako Sloučenina 30)
Ku. roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 g, ( 2,80 mmolu), N-alkylovaného produktu, získaného v rámci dále popsaného Příkladu 114), Stupeň 1),· ve 20,0 ml, toluenu,- bylo přidáno. 0,98 g, ( 2,90 mmolu)* karbomethoxye thy liden-trif eny lf osf oránu* a vzniklá reakční -směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc* a poté byla zahuštěna.
Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu, a po přidání silikagelu ku vzniklému roztoku* byla směs zahuštěna* a výsledná pevná látka byla přečištěns urychlenou chromatografii, za použití .•směsi hexan : ethylacetát* ( 2,0 1,0), jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,01 g, žád8né, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené* pevné-látky, ve výtěžku 88,0%.
Stupeň 2)
Příprava meziproduktu esteru
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,10 g, meziproduktu* ( Sloučenina 30), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1(, v 10,0 ml* tětrahýdrofuranu* bylo přidáno 0,05 g, 5%ní platiny na aktivním uhlí* ( 50% hmotnostní poměry), a vzniklá reakční směs , ve formě suspenze, byla probublávana plynným
4W • · 0 · · ·
vodíkem po dobu 2,0 minut. Poté byls reakční nádoba pevně-u^a“· vřena, a reakční.směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byl reakční směsí probubláván po dobu 15,0 minut plynný argon,, a směs byls poté zfiltrována přes vrstvu infuzóriové hlinky, která byla promyta s ethylacetátem, a získaný filtrát byl zahuštěn.
Zbytek byl rozpuštěn v 5,0 ml, dichlormethanu, a ku vzniklému roztoku byly přidány 3,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a poté ješzě 0,036 ml, cyklopentanksrbonylchloridu. Dvojvrstvá směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin, a následně.byla neředěna s dichlormethanem. Po oddělení organické 8 vodné fáze, byla organická vrstva promyta postupně s vodou, a se solankou, a po vysušení byla za- huštěna. · . -. ' . - ' : . Zbytek ve formě bíle zbarvené,, pevné látky, byl překrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu, a bylo získáno 0,11 g, žádaného, v nadpise zmíněného meziproduktu,; ve formě- bíle-zbsr- .v.ené, pevné látky, ve výtěžku 95rO%.
S t u p e ň 3)
Příprava 3-{ 1-benzhydry1-5-/( cyklopentylkarbonyl)-emino/-1Hindol-3-yl^ - propanové kyseliny
Hydrolýzou meziproduktu esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2)r za použití 2,0 ml, 1® roztoku hydroxidu sodného ve 2,0 ml, tetrahydrofuranu, a 2,0 ml, methanolu, a následnou krystalizací ..z horkého ethylacetátu, bylo získáno 0,054 g,. žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,, pevné látky, ve výtěžku 50,0%.
• 4
S50
P ř í k 1 a d 85)
Příprava N-(1-benzhydryl-3-£ 3-/(. methylsulfonyl)-amino/-3-oxopropylj -1H-indol-5-yl)-cyklopentankarboxamidu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,10 g,( 0,22 mmolu), kyseliny 3-, 1-benzhydryl-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/-1Hindol-3-yl ’ - propanové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 84), ve 5,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno 0,027 g, methansulfonamidu, dále 0,54 g, ( 0,28 mmolu),
1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.hydrochloridu, ( EDCI)* a 0,012 g* ( 0,10 mmolu), 4-dimethylaminopyridinu,.
( DMAP),a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 50,0°C přes noc, a poté, co byla zředěna s ethylacetátem. byla postupně promyta s vodou a se solankou*a po vysušení byla zahuštěna.
Po zpracování zbytku urychlenou chromatografíí, za použití směsi hexan : ethylacetát, jako elučního činidla, bylo získáno0,10 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 87,0%.
Přiklaď 86A)
Příprava 1H-indol(E)-3-£ 1-benzhydryl-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/3-ylj -2-propenové kyseliny
Stupeňl)
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 84) Stupeň 2)„ byl připraven za použití meziproduktu nitroindolu, • · φ · • φ'φ φ φ φ • φ φ φ · · · · • φ · · · · φ · φ φφφφ φ • φ · · · · φφφ * ·· · φ ·» získaného v rámci dále popsaného Příkladu 114), Stupeň 1), žádaný meziprodukt.
S t u p e ň 2)
Příprava (E)-3-[ 1-benzhydry1-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/1H-indol-3-ylJ -2-própenové kyseliny
Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 84), Stupně 1 ), a 3)* byla připravena za“ použití meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně.1), žádaná,, v nadpise uvedená kyselina.
Příklad; 86&) v
Příprava N-( 1-benzhydry 1-3- (, (E )-3-/( methylsulf onyl) mami no/-3 oxo-1-propenylj -1H-indol-5-yl)-cyklopentankarboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 85), byla za použití kyseliny (E)-3-£ 1-benzhydry1-5-/( eyklopentylksrbonyl)-amino/-1H-indol-3-ylJ- 2-propenové, jsko výchozího ma teriálu, (.získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 86A), připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Příklad; 87A) • · · · * · z/52
Příprava (E)-3- £ 1-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-ylJ -2-propenové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 84), Stupeň 3), bylo zmýdelněním esteru,( meziprodukt označený jako Sloučenina 30), získaného v rámci výše popsaného Příkladu 84), Stupeň 1), a překryst8lizací z horkého ethylacetátu, získáno 0,155 g, žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 90,0%.
Příklad
Příprava N(-( (E)-3- £ 1-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-ylJ -2-propenoyl.)-meth8nsulf onámidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 85), byla připravena za použití kyseliny (E)-3-£ 1-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-ylJ -2-rpropenové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Přikladu 87A), jako výchozího materiálu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. P ř í k 1 a d. . 88)
Příprava 4-/(1-benzhydryl-5-chlor-2-methyl-1H-indol-3-yl)-?®ethyl/-benzoové kyseliny • · · · φ · ··· ··· • · ι » · · ·· «·
S t u ρ e ň 1 )
Ku ledem vychlazenému roztoku,! 0°C ),. připravenému rozpuštěním 1,70 ml, ( 15,00 mmolu), kyseliny trifluoroctové, 8 4,80 ml, ( 30,0 mmolu),. triethylsilanu, ve 20,0 ml, dichlormethanu, byl. přidán během 5,0 minut roztok, získaný rozpuštěním 1,66 g,( 10,00 mmolu), 5-chlor-2-methylindolu, a 1,80 g, ( 11,00 mmolu), methy1-4-formylbenzoátu, v 50,0 ml, dichlormethanu.
Výsledná homogenní reakční směs byla míchána nejprve 1,0 hodinu při teplotě 0°C, 8 poté při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin. Během zmíněné operaxe bylo ku reakční směsi přidáno 150,0 ml, ethylacetátu, a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, až bylo dosaženo pH 8,0. - Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta postupně s vodou, a se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla zahuštěna.
Zbytek byl zpracován urychlenou chromatografii, za použití:‘směsi hexan : ethylacetát, ( 4,0 : '1,0), jako elučního činidla . ·
By5Lo získáno 1,98 g, žádaného meziproduktu, ve formě slabě žlutohnědě zabrevné, pevné látky,, ve výtěžku 63,0%.
S t u p e ň 2)
V 63,0 ml N,N-dimethylformamidu, bylo na suspendováno 0,20 g, hydridu sodného, (5,00 mmolu), předem promvtého 3x vždy s 10,0 ml.,- hexanu, 8 vzniklá suspenze byla vychlazena na teplotu 0°0. ·
Ku suspenzi, připravené v rámci výše popsané, předcházející operace, byl přidán po kapkách, při teplotě 0°C, roztok, získaný rozpuštěním 1,57 g, ( 5,0 mmolu), meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1),· ve 4,0 ml,
N,N-dimethylformamidu, a vzniklá reakční směs byla míchána po ······ · · ·· ·· • · · · · · * .. ♦ · · · • « · · · · · · • ♦ * · «9»««· . · · · «··»·· /f^Vj »··« ·· ··· β·· ·· «· dobu 30,0 minut, během kterých bylo přidáno ku směsi 1,24 g,( 5,0 mmolu), difenylbrommethanu.
Tato směs byla poté, co byls vytemperována nateplotu místnosti, míchána po dobu 48,0 hodin, Poté bylo ku směsi přidáno 30,0 ml, ethylacetátu, a následně 10,0 ml, vodného roztoku dihy drogenfosfořečňanu sodného.Po oddělení organické a vodné fáze , byla organická vrstva postupně promyts s vodou, a se solankou, a po vysušení byla zahuštěna.
Zbytek byl zpracován urychlenou chromátogragií, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 7,0 : 1,0), jako elučního činidla, a-bylo získáno 0,98 g, ( žádaného meziproduktu,, ve formě slonově žlutě zbarvené látky., pěnovitého charakteru, ve výtěžku 41,0%.
S' t u p e ň 3)
Příprava. N-/( 1 -benzhydryl-5-chlor-2-methyl-1H-indol-3-yl )-methy l/-benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 84), Stupeň 3), bylo zmýdelnění meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně· 2)., a .použitím .urychlené chromatografie, (ethylacetát), připraveno 0,30 g, žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutohnědě zbarvené, krystalické pevné látky, ve výtěžku 89,0%.
Hmotnostní spektrometrie:
m/z,(M-1(, 464,OJ
Příklad 89) • 4 4 4
4 ·' 4 4'
MT
Příprsv8 4-£/ 1-benzhydryl-5-( £/4-( trifluorme thyl )-f enyl/· sulfonylř -amino)-1H-indol-3-ylt -3-methoxybenzoové kyseliny
Stupeň 1)
Do reakční baňky byl navážen 1 ,0 ekvivalent aminoindolu, t.j. meziproduktu., získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3), Stupeň 2),( viz Schéma // ), spolu s 1,30 ekvivalentu 4-trifluormethylbenzen-sulfonylchloridu, a poté, co byl obsah baňky propláchnut dusíkem, byl přidán dichlorethsn, ( O,15M), β poté
I, 20 ekvivalentu pyridinu. Během této operace byla reakční směs míchána‘přes- noc, a poté - byla zpracována - za přítomnosti 1,60 g, ( 1,00 mmolu), na polymer vázaného aminu, ( viz odborný časopis
J. Org.Chem.,62,55908 - 5919,/1997/, autoři Parlow J.J., Mischke
D.A. a Woodard S.S. ), a vzniklá reakční směs ve formě kaše byla míchána minimálně, po dobu 15,0 minut,, a poté byla zfiltrována, é promyta s dichlorethanem. - - · .
Po vysušení a zahuštění dichlorethenové roztoku, byl získán žádaný produkt o vysoké Čistotě, ve výtěžku 98,0%.
S' t u p e ň 2 )1
Příprava 4-£/ 1-benzhydryl-5-({/4-( trifluorme thyl )-fenyl/sulfonylj -amino)-lH-indol-3-ylJ- 3-methoxybenzoové kyseliny
Ku roztoku, připravenému, rozpuštěním surového materiálu, získaného v rámci Předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), ve směsi tetrahydrofuran : methanol, ( 2,5 r 1,0 ), byly přidány 3,0 ekvivalenty 4N roztoku hydroxidu sodného, a vzniklá reakční směs bylá míchána tak dlouho, dokud pomocí chromatografie na tenké vrstvě,(TLC), nebylo zjištěno, že hydrolýza pro• · fc · běhla kompletně. V tomto okamžiku byla reakce zastavena přidáním dostatečného množství Amberlitu IR 120, čímž byla reakční směs okyselena. Poté byla pryskyřice odfiltrována a promyta.
P®,-. následném vysušení a zahuštění filtrátu, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 94,0%.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 669,OJ
Příklad
90)
Příprava 4-£/5-(£ /2-( acetylamino)-4-methyl-1 ,3-thiazol-5-yl/sulfonyl} -amino )-1-benzhydryl-1H-indol-3-yl/-me thyl} -3-methoxybenzoové kyseliny' - - .
S t u p é ňi y T)
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 89), Stupeň 1), byl připraven za použití příslušeného sulfonylchloridu, a po chromátografickém přečištění, Žádaný produkt, ve výtěžku 76,0%.
Stupeň 2)
Příprava 4-^/5-(^/2-( acetyl8mino)-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl/sulfonyl} -Bnino)-,-benz^dryl-IH-indOl-3-yl/-methyl} - 3-netho xybenzoové kyseliny • 9
9
36}
Analogickým postupem, popssným výše v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 89), Stupeň 2), byls připravena žádsná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 83,0%.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 679,OJ
Pří klad 91 ) Příprava 4-/( 1-benzhydry1-5-£ /(4-ehlor-3-nitrofényl)-sulfonyl/ aminoJ-1H-indol-3-yl)-methyl/-3-methoxybenzoové kyseliny
Stupeň 1 )
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 89), Stupeň 1), byl připraven za použití příslušného sulfonylchlochloridu, žádaný produkt, ve výtěžku 100',0%.
Hmotnostní spektrometrie::
S t u p e ň 2)
Příprava 4-/( 1-benzhydry 1-5-^/( 4-chlor-3-nitrof enyl )-sulfonyl/aminoj -1H-indol-3-yl)-methyl/-3-methoxybenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 89), Stupeň 2)r byla připravena po chromatografickém přečištění žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 54,0%.
m/z,(M-1)r 681,O*,.
·· ·44 ·
Příklad 92)
Příprava 4-/( 1-benzhydryl-5- £/( dime thy lamino)-sulf.ony l/-emi. noř -1H-indol-3-yl)-me thy l/-3-me thoxybenzoové kyseliny
Stu p e ň 1 )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 89), Stupeň 1), byl připraven za použití příslušného sulfonyIchloridu, a po chromatograf ickém přečištění,, žádaný produkt, ve výtěžku 49,0%.
S t u p e ň 2)
Příprava 4-/( T-benzhvdry1- 5-£/( ďimethylamino)-sulfonyl/-aminoJ-1H-indol-3-yl)-methyl/-3-methoxybenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci' Příkladu 89, Stupeň 2), byla připravená žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 100,0%.·
Hmotnostní spektrometrie:; m/z,(M-1), 568,OJ
P ř í k 1 a d 93) příprava 4-{/1 -henzhydry 1-5-( {/-4- ( trif luorme thoxy )-f enyl/-sul fony3Í-amino)-1H-indol-3-yl/-methylí -3-methoxybenzoové kyseliny
I • ·
4&Ϊ • · fc ·
Stupeň 1 )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 89) Stupeň 1),. byl připraven za použití příslušného sulfonylchloridu, žádaný produkt, ve výtěžku 100,0%.·
S t u p e ň 2)
Příprava 4r£/1-henzhydry1-5-( { /-4-( trifluormethoxy)-fenyl/-sulfonyl^ -amino)-1H-indol-3-yl/-methylJ -3-methoxybenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 89), . .Stupeň 2)t byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 100,0%.
Hmotnostní spektrometrie:: m/z,(M-l), 685 ř0J
P ř í k 1 a d 94)
Příprava 4-/( 1 -henzhydry 1-5- £ /( 2-me thylf enyl)-sulf ony l/-amino? -1H-indol-3-yl)-methyl/-3-methoxybenzoové kyseliny
S t u p e ň 1)
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 89), Stupeň 1), byl připraven ze použití příslušného sulfonylchloridu, e po chromátografickém přečištění, žádaný produkt, ve výtěžku 56,0%.
Stupeň 2)
Příprava 4-/(( 1 -benzhydry1-5-^/(2-me thy lf enyl )-sulfonyl/-amino! 1H-indol-3-yl)-niethyl/-3-methoxybenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 89)» Stupeň 2), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučeni. ne, ve výtěžku 82,0%. .
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1). 615,OJ
P ř í k. 1 b di 95)
Príprave 4-/ ( 1-benzhydry 1-5- £/(5-chlor-1,3-dime thyl-1 H-pyra-< zol-4-yl)-sulfoňyl/-aminoJ -1 H-indol-3-yl)-methyl/-3-methoxybenzoové kyseliny
Stupeň!)
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 89), Stupeň 1),. byl připraven za použití příslušného sulf onyl chloridu,. žádaný produkt, ve výtěžku 1003,0%.
S) t u p e ň 2)
Příprava 4-/( 1-benzhydryl-5-{/(5-chlor-1 „3-dimethyl-1H-pyra· z ol-4-y 1) -sulf ony l/-amino^ -1 H-í nd ol-3 -y 1) -me thyl/-3-me thoxybenzoové kyseliny popsaným výše v rámci Příkladu 89), žádaná, v nadpise uvedená sloučeni*· ··· ·
Ρ6Ί
Analogickým postupem. Stupeň 2), byla připravena na, ve výtěžku 96,0%.
Hmotnostní spektrometrie:
m/z,(M-1(, 655,O;
• fr • · • ·
Přiklaď 96)
Příprava 4-/(1-benzhydryl-5-{ /(3,5-dimethyl->-isox8zolyl)-sulfonyl/-amino( -1H-indol-3-yl)-methyl/-3-methoxybenzoové .kyseliny
Stupeň 1)
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 89) Stupeň 1), byl připraven za použití příslušného sulfonylchloridu, Žádaný produkt, ve výtěžku 100,0%.
Stupeň 2)
Příprava 4-/(1-benzhvdry 1-5-£ /(-3,5.-dime;thyl-4-isoxazolyl)-sulf ony l/-aminoj-1H-indol-3-yl)-methyl/-3-methoxybenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 89), Stupeň 2)t byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 89,0%.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1)„ 621,Οζ i
Příkled 97)
Příprava Cyklopentyl-N-^3-/4-( aminokarbonyl)-2-methoxybenzyl/1-benzhýdryl-1H-indol-5-ylJ -karbamátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1 ,0 ekvivalentu sloučeniny, získané v rámci výše popsaného Příkladu 3); t.j. kyseliny 4-/( 1-benhydrylT-5-£ /_£ cvklopentyloxy)-karbonyl/-aminoj -1Hindol-3-yl)-methyl/-3-methoxybenzoové, v tetrahydrofuranu, ( 0,15M ), bylo přidáno 1,20 ekvivalentů karbonyldiimidozolu, a vzniklá reakční směs byla míchána v atmo.sfeře dusíku po dobu 3,0 hodin.
Během této operace byly přidány ku směsi 3,0 ml/g hydroxidu amonného, a reakční směs byla míchána přes noc, kdy bylo už pomocí chromatografie na tenké vrstvěC TLC) prokázáno, že reakce proběhla kompletně.
Poté byla ku reakční směs přidána voda 8 ethylacetát, a po oddělení vodné a .organické fáze byla vodná vrstva 3x extra- . hována,;a spojené organické extrakty byly po vysušení zahuštěny, a chromátografovány,
Byla získána žádaná, v nsdpise uvedená sloučenina; t.j. primární smid, vě výtěžku 64,0%.
Příklad 98)
Příprava cyklopentyl-N-£ 1-benzhydryl-3-/2-methoxy-4-( 1H-1,2,
3,4-te tra z ol-5-y 1) -benzyl/-1 H-ind ol-5-y 1J -karbamátu
Stupeň 1 ) ·· tttttttt · · tttt tttt • · · ·· ·· · tt · ·
9 9 . 9 9 · ·
S) · ··« 9 · · 9 · ·
S/L X · · · 9 9 9 999 * w V 9·9· ·· tttttt ··· ·· ··
Příprava meziproduktu nitrilu
Ku 1,0 ekvivalentu sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 97)r t.j, cyklopentyl-N-(3-/4( aminokarbonyl)-2-me thoxybenzyl/-í-benzhydryl-1H-indol-5-ylJkarbamátu, byl v atmosféře dusíku přidán dichlormethan,(O,06M), a poté, po částech, 5,0 ekvivalentů vnitřní sole ( methoxykerbonylsulfamoyl)-triethylamoniumhydroxidu, tak, že přidávání pro bíhalo po dobu 5,0 hodin.
Poté byla vzniklá reekční směs, ve formě kaše, míchána přes noc, kdy už bylo pomocí chromatografie ns tenké vrstvě ( TLC) zjištěno, že reakce proběhla.kompletně.Poté byla reakční směs zahuštěna, a ohromatografována, . · ·. Byl -získán.žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěž ku 78,0%.
S t - u p e ň 2)
Příprava cy klopenty l-N-£l-benzhydryl-3-/2-me thoxy-4-( 1H-1,2,
3,4-tetrazol-5-yl)-benzyl/-1H-indol-5-ylJ -karbsmátu
Ku 1,0 ekvivalentu meziproduktu nitrilu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), byly přidány 3,0 ekvivalenty natriumazidu, ( sodná sůl azoimidu), dále 1,50 ekvivalentu triethy laminu.hydrochloridu, a 0,05 m n-methyl-2pyrrolidinonu, a vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem v inertní atmosféře, po dobu 2,50 hodiny, a poté byla nalita do směsi ledu a vody.
''Po okyselení na pH 2,0 byl vzniklý produkt odfiltrován, a dále přečištěn preparativní chromatografií, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 22,0%.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 597,OJ ·· φφφφ • φ ·· ·· • · · · · ·· · • · · · · · • · · · Φ β ο φ φ φφφφ •Φφ ΦΦΦ ·9 φφ
Příklad
99)
Příprava 4-/(1-benzhydry1-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/-1Ηindol-3-ylJ -karbonyl)-amino/-3-thiofenkarboxylové kyseliny
S' t u p e ň 1 )
Příprava meziproduktu esteru amidu.-..
Směs, připravená smícháním 1,0 ekvivalent! indolové kyseliny, 1,20 ekvivalentu aminu, a dále 10 mol% diemthylaminopy- ridinuj 1,50 ekvivalentu 1-( 3-dime thy laminopropyl-)-3-e thyl- karbodiimidu.hydrochloridu,, a Ν,Ν-dimethylformamidu, ( 0,3®! ), byle míchána v atmosféře dttsíku,. při teplotě 40,0°C, po dobu 24,0 hodin, a poté byla nalita do nasyceného vodného roztoku : chloridu amonného, a ethylacetátu, ( 1,0 : 2), a poté byly vodná a organická fáze odděleny, a vodná vrstva bvla 3x- extrahována .
Spojené organické vrstvy byly promyty 2x s vodou, vysušeny, a po zahuštění byl zbytek chromatograf ován, a_.byl získán.. žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 38,0%.
S t u p e ň 2)
Příprava-/(^1 -benzhydry 1-5-/( cyklopentylkarbonyl )-amino/-1Hindol-3-ylJ ý karbonyl)-amino/-3-thiofenkarboxylové kyseliny
Ku roztoku, získanému rozpuštěním meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), t.j. esteru amidu, ve směsi tětrahýdrofuranu a methanolu,/'3,0 : 1,0 ), byly přidány 3,0 ekvivalenty 1N roztoku hydroxidu spdného, 8 • · 9 · 0 · « · 0 ·
9 · ·
0 0
MM · * 0 vzniklá reakční směs byls míchána tak dlouho, dokud nebylo pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC), zjištěno, že reakce kompletně proběhla.
Poté byla reakční směs zahuštěna, zředěna s vodou, a po okyselení s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2,0, byla 3x extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické 8 vodné fáze, byly organické extrakty.vysušeny se síranem hořečnatým, zahuštěny, a zbytek byl přečištěn chromatografií.
Byle získána žádaná, v nádpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 64,0%.
Příklad 100)
Příprava 3-/(£ 1-benzhydry1-5-/( cyklopentylkarbonyl)-smino/· íH-indol-3-yl? ~ karbonyl)-amino/-benzoové kyseliny
S t u p e π 1)
Příprave meziproduktu nitroesteru
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 99), Stupeň 1), byla kyselina, ( viz Schéma // ), zkuplována a příslušným aminoesterem, s tím rozdílem, že reakce probíhala při teplotě místnosti, a že po izolaci překrystalizováním byl získán žádafiý, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 80,0%.
Stupeň 2)
Příprava meziproduktu aminu
Do reakční baňky byl navážen 1,0 ekvivalent meziproduktu nitroesteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), spolu s 5% platiny na aktivním uhlí{t( 40,0 hmotnostních %), a o uzavření reakční nádoby s uzávěrem, byl obsah 3x propláchnut a opět evakuován s argonem. Poté, po přidání čerstvě destilovaného tetrahydrofuranu, byla reakční nádobě 2x eva kuována, a po druhé evakuaci byl do zmíněného .prostoru napuštěn vodík» . . .
Poté se nechal obsah baňky za přítomnosti atmosferického tlaku vodíku reagovat po dobu 16,0 hodin.Poté bylo analysou pomocí TLC, ( chromatografíe na tenké vrstvě) zjištěno, že reakce kompletně proběhla.Obsah reakční nádoby byl poté propláchnut s argonem, a reakční směs byla zfiltrována'přes vrstvu in-, fuzóriové hlinky. Zachycený katalyzátor byl intenzivně promyt s ethylacetátem, a filtrát byl po vysušení zahuštěn, a přečištěn chromatografii.
Byl získán' Žádaný meziprodukt smin,. ve výtěžku 71,0%.
Stupeň 3)
Příprava meziproduktu smidu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1 ,0 ekvivalentů meziproduktu aminu, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2), v dichlormethanu, ( 0,3M), bylo přidáno ekvivalentní množství nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a nakonec byl do směsi vnesen chlorid kyseliny.
Vzniklá dvojvrstvá reakční směs byla intenzivně míchána dokud nebylo analysou pomocí TLG zjištěno, že rakce kompletně proběhla, ( obvykle během několika málo hodin). Poté byle reakční směs naředěna s dichlorme thanem a s vodou, 8 po od•· »»»· · • v * »· • · · * Φ · · φφφ · β64β 9 9 βββ ve/· • ΦΦ ·Φ • Φ ΦΦΦΦ
Φ ΦΦΦΦ
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ • ΦΦ ·Φ φφ vodné 8 organické fáze, byla vodná fáze extrahována 3x 3 dichlorme thenem, a poté, co byly spojené organické extrakty vysušeny, byly zahuštěny, a chromatogrsfovány.
Byl získán žadaný, v nadpise uvedený meziprodukt amid, ve výtěžku 41,0%.
Stupeň 4) •Příprava 3-/({1-benzhvdry1-6-/( cyklopentyIkarbonyl)-amino/1H-indol-3-yl J-karbonyl)-amino/- benzoové kyseliny ' Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 99), Stupeň 2), byl hydrolyzován meziprodukt, získaný v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně 3), s byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 71,0%. _ ... ? Hmotnostní spektrometrie i m/z,(M-1), 556,0}
Příklad 101)
Příprava 3-/( [ 1-benzhydryl-5-/( cyklopentyIkarbonyl)-amino/1H-indol-3-ylJ- karbonyl)-8mino/-propsnové kyseliny
Stupeň 1’J.
příprava meziproduktu chloridu kyseliny ·· v··· • 4 · • · »4
4 4 ···· 44 • 4 «4 β · · · • · · 4 • 4 · · 4 • · 4 4 • 4 ββ
Ku 1,0 ekvivalentu kyseliny 1-benzhvdry1-5-/( cyklopenty lkarbonyl)-amino/-lH-indol-3-karboxylové, získané v rámci dále popsaného Příkladu 114), v dichlormethanu, ( 0,.1M), byly při teplotě 0°C přidány 2,0 ekvivalenty oxalylchloridu, a poté ještě několik kapek N,N-dimethylformamidu.
Vzniklá reakční směs byla poté po dobu několika málo hodin míchána při teplotě místnosti, a po zahuštění, a dvojnásobném zkracovaní s toluenem, byla na dobu 2,0 hodin umístěna ve vysokém vakuu.
Byl získán surový meziprodukt chloridu kyseliny, který byl jako takový použit v následujícím Stupni 2).
Stupeň 2)
Příprava meziproduktu esteru amidu
Ku meziproduktu chloridu kyseliny, získanému v rámci'předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), byl přidán dichlormethan, ( 0,1M), a poté roztok, připravený rozpuštěním 1,05 ekvivalentu methylesteru slaninu, ( volná base), v dichlormethanu,/1 ,ΟΜ), a následně 1,50 ekvivalentu triethylaminu, a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc.
Poté, po přidání z poloviny nasyceného roztoku chloridu amonného, byly vodná a organická vrstva oddělena, a vodná fáze byla poté 3x extrahována s dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly po vysušení zahuštěny, a zbytek byl přečištěn chromatografií, a byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt. .
Stupeň 3) • · pfttf ...... ........
Příprava 3- /(£ 1 -benzhydryl-5-/( cyklopentylkarbonyl )-smino/1H-indol-3-ylJ- karbonyl)-amino/-propanové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 99), Stupeň 2), byla hydrolýzou meziproduktu esteru amidu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2), připravena -žádaná, v nadpise uvedená kyselina.
Přiklaď 102)
Příprava N-/1-benzhydryl-3-(£/( 2-me thylfenyl)-sulfonyl/-amino karbonyl )-1H-indol-5-yl/-cyklopentanksrboxamidu
Stupeň 1)
Směs, připravená narážením 1,0 ekvivalentu meziproduktu chloridu kyseliny, získaného v rámci Stupně 2), předcházejícího, výše popsaného Příkladu 101)» spolu s 1,50 ekvivalentem o-tolylsulfonamidu, a 0,10 ekvivalentem 4-dime thy Isminopyridinu, byla smíchána v atmosféře dusíku s dichlormethanem,(0,1M), a po následujícím přidání 1,50 ekvivalentu triethylaminu, byla výsledná reakční směs míchána po dobu 12,0 hodin, a poté, po přidání z poloviny nasyceného roztoku chloridu ammonného, byly vodná a organická fáze odděleny, a vodná vrstva byla extrahována 3x s dichlormethanem.
Spojené organické extrakty byly po vysušení zahuštěny, a zbytek byl přečištěn chromátogrsfií.
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený acylsulfonamid, ve výtěžku 52,0%., • · 4 · • · · ·
9 · 9 · • · · 4
-Příklad? -103)
Přípravs 3-/2- £ 1-benzhydryl-5-/( cyklopentylkarbonyD-amino/1H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)-amino/-propsnové kyseliny
Stupeň 1) i
Příprava meziproduktu esteru . .
Analogickým,pbecným postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 101), Stupeň 1), byl za použití produktu, připraveného v rámci dále popseného Příkladu 115), t.j. kyseliny 2-£l-benz hydryl-5-/( cyklopentylkerbonyl)-amino/-1H-indol-3-ylJ-2-oxoočtové, a příslušného eminoesteru, připraven žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 100,0%.
S t u p e ň 2)
Příprava 3-/2- £1-benzhydry1-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/1H-indol-3-y1^-2-oxo8cetyl)-amino/-propanové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 99), Stupeň 2), byl hydrolyzován meziprodukt ester, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), na žádanou, v nadpise uvedenou kyselin.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 536,OJ ·· •P ř ί k 1 β d 104)
Příprava 3-/( 2-| 1-benzhydryl-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/1H-indol-3-ylr -2-oxoacetyl)-amino/-benzoové kyseliny
S t u p e ň 1 )
Příprava meziproduktu esteru
Analogickým, obecným postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 99), Stupeň 1),.. byl za použití produktu, připraveného v rámci dále popsaného Příkladu 115 ), t.j. kvseliny-2-£l-benzhydryl-5-/( cyklopentyl8karbonyl)-amino/-1H-indol-3-yl| -2-oxooctové, a příslušného aminoesteru,, připraven žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 100,0%.
S t u p e ň 2)
Příprava 3-/( 2-{ 1-benzhydryl-5-/(. cy klopen ty lkarbony l)-8mino/1H-indol-3-y3j-2-Óxoacetyl)-amino/-benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 99), Stupeň 2), byl hydrolyzován meziprodukt ester, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), na žádanou, v nadpise uvedenou kyselinu.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 584,OJ' a?-,·
4 • 9
Ρ r ί k 1.8 ό 105)
Příprava 3-(^2-/1-( 4-benzy.lfeenzyl)-5-( benzyloxy )-1 H-indol-3yl/-acetylr -amino)-benzoové kyseliny
Stupeň 1 )
Příprava indolového derivátu
Do reakční baňky, vusušené předem v sušárně, byl předložen 1 ,0 ekvivalent kyseliny 5-benzyloxy-indol-3-octové, ( viz Schéma 1 ), a bezvodý N,N-dimethylformamid, (0,18 M) v atmosféře dusíku.
Ku vzniklé reakční směsi, vychlazené na teplotu 0°C, bylo přidáno 2,20 ekvivalentů hydridu sodného, ( 60%ní disperze v minerálním oleji), a tato směs byls míchána při teplotě 25,0°C, ' podobu 1,0 hodiny,. Poté byl ku směsi přidán roztok, získaný rozpuštěním 2,20 ekvivalentů příslušného benzylbromidu, ( 40%ní čistota), ( viz Schéma 1), Stupně 5), 8 6), v bezvodém N,N«rdimé thylf ormamidu, a tato reakční směs bvla míchána přes noc.
Po dalším zpracování s ethylacetátem a s vodou, a po následném přečištění chromatografií, byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 66,0%..
S t u p e ň 2)
Příprava meziproduktu označeného jako kyselina
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 ekvivalentu indolového derivátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Studně 1), ( viz Schéma 1), ve směsi tetrahydrofuran r • · « 0 · 000 0 • ·· 0 0 0 0 0 0· • · · · 0 0990
0000 0« 090 000 00 00 methenol : voda, (3,0 :· 1,0 : 1,0), 0,094 Μ), bylo přidáno 1,20 ekvivalentu hydroxidu lithného.hydrátu, a vzniklá reakční 3měs byla míchána při teplotě 25,O°C, přes noc.
Po následném zpracování s ethylacetátem, a s vodou,.a po přečištění chromatografii, byl získán-žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 74,0%.
S tu p e ň' 3)
Příprava meziproduktu esteru
Ku-meziproduktu, získanému v rámci předcházejícího, výše. popsaného Stupně 2), ( 1,0 ekvivalent),/ viz Schéma 1), bylo přidáno 1,05 ekvivalentu methyl-3-8minobenzoátu, dále 1,37 ekvivalentu 1-( 3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. hydrochloridu,, ( EDCI), a 0,20 ekvivalentu 4-dimethylaminopyridinu,- a nakonec bezvodý N,N.dimethylformamid, ( 0,086 M),. ~e * vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,O°C, přes noc.
Po zpracování s ethylacetátem a 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, a následném chromatografiekém přečištění, byl získán, žádaný meziprodukt, ( ester), ve výtěžku 80,0%.
Stupeň 4)'
Příprava 3- ({ 2-/1-( 4-benzylbenzyl)-5-( benzyloxy)-1H-indol-3yl/-8cetylj -emino)-benzoové kyseliny
Ku roztoku, získanému rozpuštěním 1,0 ekvivalentu meziproduktu esteru, získeného v rámci předcháze jícího,, výše popsaného Stupně 3), ve směsi tetrahydrofuran : ,ethanol : vode, ( 3,0 : 1,0 : 1,0J 0,04M ), bylo prodáno 1,20 ekvivalentu • · · · · · · • · · · ·
9 · • β a · • 9 9 · • · · · · · • · · · · • · · 0 9 β • · 9 · · • · · · · 0 9
4ty hydroxidu, lithného.hydrátu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,O°C, přes ηοσ.
. Po zpracování s ethylacetátem, a 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, a následném mechanickém zpracování a vyjmutí se eměsí dichlormethan : hexan, ( 1,0 : 1,0), probíhajícím po dobu 0,50 hodiny, a následném pře kry sta li z ování z dichlorme- .4 thanu, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,- ve výtěžku 97,0%..
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 579,0;
Př í k 1 a d 106)
Příprave 3-/(2-^5-( benzyloxy)-1-/2,4-bis-( trifluormethyl)benzyl/-1H-iňďoí-3-yl^ -ecetyl)-8min'o/-benzoové kyseliny
S t u p e ň 1 )
Analogickým postupem, popsaným v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 105), Stupeň 1), ( viz Schéma 1), a za použití příslušného benzylbromidu, byl po chromatografickém přečištění získán žádaný produkt, ve výtěžku 50,0%.
S t u p e ň 2)
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 105), Stupeň 2), ( viz Schéma 1), a zs použití • fr ·' · · ♦ · · • · · • · • · frfr··
-/75 příslušného indolového derivátu, byl po chrométogrefickém přečištění získán žádaný produkt, ve výtěžku 67,0%.
Stupeň 3)
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci· předcházejícího Příkladu 105), Stupeň 3), ( viz Schéma 1), a za použití příslušného indolového derivátu, byl po chromátografickémpře-čištění získán žádaný produkt, ve výtěžku 75,0%.
S t u p e ň 4)
Příprava 3-/(2-^5-( benzyloxy)-1-/2,4-bis-( trifluormethyl)benzyl/-1H-indol-3-yl^ -acetyl)-amino/-benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popssným výše v rámci předcházejícího Příkladu 105), Stupeň 4), ( viz Schéma 1), a za použití příslušného indolu,-bvl po chromátografickém přečištění, získán žádaný , v nadpise uvedený produkt,, ve výtěžku 63,0%.
Hmotnostní spektrometrie:. m/z,(M-1)ř 625,0'
Příklad 107)
Příprava 5-( benzyloxy)-1-/2,4-bis-( trifluormethyD-benzyl/2-methyl-1H-indol-3-karboxylové kyseliny • · tttt • · ···· ·· ··· ··· ·· ··
Stupeň. 1.)
Příprava meziproduktu benzylesteru
Směs, připravená smícháním 1,0 ekvivalentu 5-hydroxy-2methylindol-3-karbbxylátu, dále 1,30 ekvivalentu benzylbromidu, a 1,30 ekvivalentu uhličitanu draselného,/ 325,0 mesh), v methy lkyanidu (0,1M), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin. ·Ρο dalším přidání 0,20 -ekvivalentu benzylbromidu, byla. reakční směs zahřívána dále po dobu 2,0 hodin.
Poté, po přidání vody, byla směs extrahována s dichlormethanem, a po oddělení organické a vodné fáze byly organické extrakty promyty s vodou, a po .vysušení byly zahuštěny.
. Po následné urychlené chromatografii zbytku byl získán žádaný, v nadpise uvedený benzvlester ve výtěžku 63,0%, 8 příslušný N,O-bisbenzyl derivát, ve výtěžku 22,0%.
Stupeň 2)
Roztok, připravený rozpuštěním 1,0 ekvivalentu meziproduktu benzylesteru, zís&gného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), ve vysušeném N,N-d'Íme thylf ormamidu, ( 0,25M), byl smíchán s 1,10 ekvivalentem hydridu sodného,/ 60%ní produkt v minerálném oleji), a po uplynutí 1,0 hodiny byl ku reakční směsi přidán 1,1 ekvivalent 3,4-bis-trifluormethylbenzylbromidu, a tato směs byla míchána při teplotě 25,O°C, po dobu 2,0 hodin.
Poté, co bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua odpařeno, byl .zbytek rozpuštěn v ethylacetátu, a získaný roztok byl promyt s vodou, a po vysušení byl zahuštěn.
Po překrystalizaci zbytku ze směsi hexan : chloroform, byl získán žádaný meziprodukt, ve výtěžku 77,0%.
• · · 4 · · • 9
S. t u p e ň 3)
Příprava 5-( benzyloxy)-1-/2,4-bis-( trifluormethyl)=benzyl/-2methyl-TH-indol-3-karboxylové kyseliny
Směs,, připravená smícháním 1,0 ekvivalentu meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 21), ve směsi tetrahydrofuran : methanol, ( 3,0 : 1,0), byla ’ zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem za přítomnosti 12,0 ekvivalentů 1N roztoku hydroxidu sodného, po dobu 48,0 hodin.
Poté by 18 reakční směs smíchána s s kyselinou octovou, ε rozpouštědlo bylo odpařeno. Vzniklý zbytek byl překrystalizován, a byl získán surový materiál ve~výtěžku ·72,Ό%,. ze kterého byla po následujícím přečištění urychlenou chromatohrafií,.8 překrystalizací , získana žádaná, Čistá, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: . m/z,(M-1)r 506,0J
P ř í k 1 a d 108)
Příprava 5-/(^ 5-( benzyloxy)-1-/2,4-bis-( trifluormetftyl)-benzyl/-2-methyl-1H-indol-3-yl^ -karbonyl )-amino/-isoftalové kyseliny
S' t,u· p- e . ň 1)
Příprava meziproduktu amidu
Kyselina, připravená v rámci Příkladu 108), Stupeň 3), (1,0 i
φ » · φ · · • · · φ · φ φ φφ ·· φφ ·· · φ φ φ • φ - · · · · φ φ · · φ · φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ ekvivalent)., byla reagována se 2,0 ekvivalenty 1-(3-dimethy1aminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.hydrochloridu, (EDd), β 5,0 ekvivalenty dime thy 1-5-aminof ta látu, v tětrahýdrofuranu, (0,02 M), zs přítomnosti 2.0 ekvivalenti 4-dimethyleminopyridinu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 48,0 hodin, byla zpracována a ethylacetátem, as vodou, a po následné urychlené chromatografii byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt* ve výtěžku 32%.
Stupeň 2) ' Příprava 5-/(^5-( benzyloxy )-1-/2,4-bis-( trif luorme thyl)-benzy l/-2-me thy 1-1 H-ind ol-3-ylJ -karbonyl)-amino/- isoftslové kyseliny
Meziprodukt amid, získaný v rámci předcházejícího, výše popseného Stupně 1), ( V,0 ekvivalent), byl hydrolyzován se 2,20 ekvivalenty hydroxidu lithného.hydrátu, ve směsi tetrahydrofuran : methanol : voda, ( 3,0 1,0 : 1,0 ),( 0,07M).
Poté, co byla vzniklá reakční směs mícháns při teplotě 25,O°C přes noc, byl8 smíchána s kyselinou octovou, a rozpouštědlo bylo odpařeno. P.o zpracování s ethylacetátem, a s vodou, a následném mechanickém zpracování a vyjmutí, ze použití směsi hexan/ dichlormethan* byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina* ve výtěžku 82,0%.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1)„ 669,0;
Příklad 109)
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9 •9 9999
999 999 99 99
9999 99
Ί7-9
Příprava 5-( benzyloxy )-2-methyl-1-(2-naftylmethyl)-1H-indol
3-karboxylové kyseliny
Stupeň!)
Příprava meziproduktu ffi-substituovaného indolu
Analogickým postupem, popseným výše v rámci předcházejícího Příkladu 108),-Stupeň 2), byl za použití hlavního produktu, získaného v rámci výše popsaného Stupně 1), a příslušného bromidu, pčipraven po překrystalizování žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt ve výtěžku 71,0%. S t u p e ň 2)
Příprava 5- ( benzyloxy) -2-me thyl-1 ▼ ( 2-naf ty lme thyl)-1 H-ind oí3-karboxylové kyseliny
Směs, připravená smícháním 1,0 ekvivalentu esteru, získaného v rámci Stupně 2)', popsaného výše, ve směsi tetrahydrof uren-- r. methenol,.( 3,0 :: 1,0), byle zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem za přítomnosti 2,0 ekvivalentů 4N roztoku hydroxidu draselného.
Po uplynutí 5 dní bylo rozpouštědlo odpařeno, a zbvtek bvl vytřepárí mezi 1N roztok kyseliny chlorovodíkové, 8 chloroform.
Po oddělení organické a vodné fáze byly organické extrakty probyty» vysušena a zahuštěny. .
Po následném přečištění chromatografií zbytku a překrystalizováním byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku' 92,0%.
Hmotnostní spektrometrie:
m/z,(M-1)r 420,0;
·· ·»· · i/0
4 ♦ • · • ' · · · ··«· 4 4
990 «90
44
4 » 0
0 0 0 «6 0β 9
0 00
P ř í k 1 a ď 1 1 θ')
Příprava 5= ( £ ,/5-(benzyloxy )-2-methy 1-1-( 2-naf ty Ime thyl)-1Hindol-3-y l/-ka rbonylt -smino)-i sof ta lové. kyseliny
Přikladl)
V rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 109), získaná kyselina 5-( benzyloxy)-2-methyl-1-(2-naftylmethyl)-1Hindol-3-karboxylová, byla konvertována na příslušný amid analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 108),. Stupeň 1),
Získaný produkt byl-kontaminován s výchozím, materiálem anilinem* který mohl být odstraněn pouze částečně chromatografií.
S t u p e ň ·' 2) 1 ' Příprava 5-({/5-(benzyloxy)-2-methy1-1 -(2- naftylmethyl)-1Hindol-3.yl/-ksrbonylj-amino)-isoft8loyé kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 108), Stupeň 2), byl hydrolyzován surový materiál, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), a po chromatograf ickém přečištění, popsaném výše v rámci Příkladu 109), byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 4,0%.
Příklad 111 ) , 44 • 4 4 4 ·4 ·
4 4 4 4
4 4 9 ν· 4·44 •Λ7
4 · 4 ·
• 4« · ·
9999 99 9
Příprava 1 -benzyl-5-τ ( benzyloxy)-2-me thyl-1 H-ind ol-3-karboxylové kyseliny
S tupen 1 )
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 ekvivalentu menšího produktu, t.j, příslušného Ν,Ο-bisbenzylového derivátu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 107 )F Stupeň 1), ve tetrahydrofuranu, ( 0,1M), byly přidány 2,0 ekvivalenty hydroxidu draselného, a 2,0 ekvivalenty 18-crown-l8 sloučeniny, t.j.
1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekanu, 8 výsledná reakční směs· byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 dne. •i pO následném zpracování směsi analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 108), Stupeň 2), byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 32,0%.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1), 370,OJ
Příklad 112)
Příprava 3-/(2-^5-( benzyloxy )-1-(4-chlorbenzyl )-2-/( 2-naf tylsulf anyl )-me thyl/-1H-indol-3-vlJ -2-oxoacetyl)-amino/-benzoové kyseliny
Stupeň 1)
Příprava meziproduktu surového alkoholu
.. .. Aol
999 9
Ethyl-5-benzyloxyindol-2-karboxylát, ( viz Schéma 21), Stupeň í), použitý jako výchozí materiál, byl reagován s 1,30 ekvivalenty lithiumaluminiumhydridu, v tetrahydrofuranu, (0,27M), při teplotě 0°C., v atmosféře dusíku, po dobu 1,0 hodiny.
Po následném zpracování reakční směsi s hydroxidem sodným, a s vodou, a po zahuštěníbyl získán žádaný meziprodukt, ve formě surového produktu, ve výtěžku 100,0%.
S t u p e ň 2)
Příprava meziproduktu silyletheru
Roztok, připravený rozpuštěním surového alkoholu, t.j. meziproduktu získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), v N,N.dimethylformamidu, ( 0,38M), byl reagován při . teplotě 25,O°C, se 1,16 ekvivalenty t-butyldimethylsilyl-chlori du, a 1,26 ekvivalenty· imidezolu, po dobu 1,0-dne. '
Po dalším zpracování a chromatografickém přečištění byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 93,0%.
S t u p e ň 3)
Příprava meziproduktu N-BOG-silyletheru
Roztok,, připravený rozpuštěním meziproduktu silyletheru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2), v dichlormethanu, (0,26M), byl reagován s 1,24 ekvivalenty BOCanhydridu, t.j. anhydrid N-terc.-butoxykarbonylu, dále s 1,53 ekvivalenty triethylaminu, a 0,21 ekvivalentem 4-dimethylaminopyridinu, ( DMAP), při'teplotě 25,O°C, po dobu 3,0 dnů.
Po dalším zpracování a chromatografickém přečištění byl pískán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 99^0%,
Situpeň 4)
Příprava meziproduktu alkoholu
V předcházejícím, výše popsaném Stupni 3')/-připravenýmeziprodukt, t.j. N-BOG-silylether, byl reagován při teplotě 25,0°C, se směsí, získanou smícháním kyseliny octové : vody : tetrahydrofuranu, (O,O4M), po dobu 1,0 dne.
Po následujícím chromatografickém přečištění, provedeném po předběžném zpracování směsi, byl získán žádaný, v nadpise zmíněný meziprodukt, ve výtěžku 100,0%.
S t u p e ň 5)
Příprava meziproduktu BOC-thioetheru ' Roztok,;· připravený- 'rozpuštěním meziproduktu alkoholu, zís- . kanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 4), v dichlormethanu* ( 0,2M), byl reagován v atmosféře dusíku, při te~ plotě minus 40,0°C.,. se 1,33 ekvivalenty triethylaminu* a 1,23 ekvivalenty mesylehloridu, po dobu 1,0 hodiny.
Ku 1,31 ekvivalentu naftalen-2-Thiolu, naváženému do zvláštní reakční baňky, byl přidán nejprve tetrahydrofuran,( 1M), a poté 1,0 ekvivalent 1N roztoku lithium-hexamethyldisilazidu, v tetrahydrofuranu, a vzniklá reakční směs byla ,íchána při teplotě 25,O°C, po dobu 30,0 minut.
Poté byla takto připravená směs přidána po kapkách, během 30,0 minut, a při teplotě minus 40°C, ku roztoku mesylátu, získanému v rámci výše popsané, předcházející operace.
Poté, po vy temper ování reakční směsi na teplotu 25,O°C, byla směs míchána po dobu 4,40 hodiny, a poté,.p>o. následném ^pracování, a chromatografickém přečištění, byl získán žádsný, v nadpise uvedený meziprodukt.
• ··· ·· ·· • ·· ·
Stupeň 6)
Příprava mezipoduktu, t.j, volného indol-tnioetheru
V předcházejícím, výše popsaném Stupni 5), připravený přečištěný BOC-thioether, byl zahříván v atmosféře dusíku, při teplotě 1.60,0 - 170,0°C, po dobu 1,25 hodiny.
Po pře kry sta li z ování z ethylacetátu a hexanů byl získán žádaný,, v nadpise zmíněný meziprodukt, ve výtěžku 64,0%.
- 'S t u peň ; 7) '·, -· - Příprava meziproduktu uvedeného ve Schéma 21)
Roztok, připravený rozpuštěním meziproduktu indol-thio- . etheru, získaného v rámci předcházejícího, výše popseného Stupně 6), v N,N-dimethylformamidu,( 0,2M), byl reagován při teplotě 25,O°G, s 1,10 ekvivalentem hydridu sodného, po dobu ;-45,0 minut.
Po přidání 1 ,30 ekvivalentu 4-chlorbenzyl-chloridu, a katalytického množství jodidu, draselného,- bvla .reakční směs míchán8 při teplotě 25,0°G, po dobu 3,0 dnů.
Po následné operaci, za použití ethylacetátu a vody, a mechanickém zpracování a vyjmutí za použití směsi ethylacetát : hexany, byl získán žádaný, v nadpise zmíněný meziprodukt, ve výtěžku 52,0%.
Stupeň 8)
Příprava meziproduktu keton-resteru
Ku roztoku, 2,17 ekvivalentu 3N roztoku ethylmagnesiumbromidu v etheru, a vychlazenému ns teplotu minus 70,0°C, byl přidán roztok, získaný rozpuštěním produktu, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 7), ( 1,0 ekvivalent), v ethexru ^0,55 M), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě minus 70,0°C po dobu 2,0 hodin.
Poté, po přidání roztoku, získanému rozpuštěním 3,0 ekvi-. valentů methyloxalylchloridu, ( 1,5 M), roztok v etheru ) v ethe. ru, byla reakční směs míchána při teplotě minus -40,0°C po dobu 2,0 hodin, a poté byla vytemperována na teólotu 25,O°G. Po zpracování se směsí hydrogenuhličitan sodný/ethylacetát/voda, a překrystalizaci ze směsi hexanu a ethylacetátu, byl získán žá. daný, .v nadpise zmíněný meziprodukt. '
Stupeň 9)
Příprava „mezi.produktu? alfa-ke to--'kyseliny - ’
Analogickým obecným postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 108),. Stupeň 2), byl hydrolyzován ke.ton-ester, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 8), na žádaný, v nadpise zmíněný meziprodukt, ve výtěžku 28,0%.
Stupen 10')
Příprava 3-/( 2-^5-( benzyloxy)-1-(4-ehlorbenzyl)-2-/(2-nafty 1sulfany1) -me thyl/-1 H-ind ol-3-y l} -2-oxoa ce tyl) -amino/-benzoové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 9), ve vysušeném
• ·· *
dichlormethanu, ( 0,05 M), byl při teplotě O°C, reagován s 2,50 ekvivalenty oxalylchloridu* po dobu 1,0 hodiny.
Ve zvláštní, vysušené reakční baňce, byl připraven roztok rozpuštěním ÍO,0 ekvivalentů, navážené kyseliny 3-aminobenzoové, a 15,0 ekvivalentů triethylaminu v dichlormethanu,( 0,50M), který byl-poté přidán po kapkách, při teplotě 0°C, ku směsi, připravené v rámci předcházející,’ výše popsaně operace/ Teto reakční směs byla potéuvytemperována .během noci na teplotu 25,O°C, a poté byla zpracována s dichlormethanem, a vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové.
Po následném, opakovaném chromatografickém přečištění, byla získána čistá, v nadpise uvedená žádaná sloučenina.
Hmotnostní spektrometrie: ' m/z/M-1 ),7709,OJ
Pří kle d 113) - Příprava 3-/.(2-{5-( benzyloxy)-1-methy 1-2-/(2-naftylsulfanyl)methvl/- IH-indol-3-yl-r--2-oxoacetyl )-smino/-benzoové kyseliny
S t u p é ň 1 )
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 112), Stupeň 4), bvl za-použití methyljodidu v reakci, a po následném . mechanickém zpracování a vyjmutí produktu za použití směsi ethylacetát/hexany, získán žádaný, čistý produkt, ve výtěžku 72,0%.
• ·
S tu peň 2) ve
-i 'Jiň 5” J-Z \<r- <,
- _____-oeiiióyxoxy )-1-ffiěthyi-2-/' ( ^-narxyxsuxronyx) me thy 1/-.1 H-ind ol-3- yi} - 2-oxoacetyl)-amino/-benzoové kyseliny
Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 112) Stupně 5), až 10), byla připravena v nadpise uvedená, žádaná •sloučenina, ve výtěžku 58,0%.
Hmotnostní spektrometrie: m/z,(M-1),. 599,OJ •Příklad 114)
Příprava 1-benzhydry1-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/-1H-indol 3-karboxylové kyseliny
- S t u p e ň 1) ....
Příprava N-alkylovaného meziproduktu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3)^ Stupeň 1), byla alkylací 5-nitroindolu, za použití příslušného bromidu,, připraven žádaný, v nadpise zmíněný meziprodukt.
S t . u p e.. ň 2)
Příprava £3-formylovaného meziproduktu
• ·
w
Roztok, připravený rozpuštěním 1 ,0 ekvivalentu, N-alkyloveného indolu, získaného v rámci předcházejícího, -výše popsaného Stupně 1),' v N, N-dimethylf ormamidu, ( 0,4M), bvl smíchánr s 6-,90 .ekvivalenty oxychloridu fosforečného při·teplotě místnosti, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 80,0°C po dobu 1,0 dne, a poté, po nalití na led, byla mechanicky zpracována '8 vyjmuta se směsí ethylacetátu a hexanů, a poté byla zpracována : za použití směsi hydrogenuhličitanu sodného.a chloroformu.
Byl získán žádaný,, v nadpise, zmíněný meziprodukt.
S t u p e ň 3)
Příprava meziproduktu amino8ldehydu
Meziprodukt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsané•ho Stupně 2), byl redukován analogickým postupem, popsaným .výše v rámci Příkladu 100), Stupeň 2), a byl získán žádaný, v nadpise zmíněný meziprodukt..
S t u p- e ň. 4)Příprava meziproduktu indolu
Meziprodukt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3), byl acylován anylogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 100), Stupeň 3), a byl tak připraven žádaný, v .nadpise zmíněný meziprodukt. .
Stupeň 5) • •fc ·
Přípravě 1-benzhydryl-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/-1H-indol3-ksrboxylové kyseliny
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 ekvivalentů meziproduktu, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 4), dále 45,0 ekvivalentů 2-methy1-2-butenu, 11,60 ekvivalentu dihydřógenfisfiréSňanu sodného, v terč,-butylalkoholu.(0,2M), byla přidána vodar( Ό,2M), s 11,60 ekvivalentů chloritanu sodného, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 65,O°C, po dobu 24,0 hodin.
Poté byla reakční směs naředěna s vodou, a po trojnásobném vvtřepání s ethylacetátem, bylv extrakty vysušeny, a po zahuštění bvl zbytek přečištěn chromatografií.
Éyla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
P ř í k 1 a ď · 115)
Příprava 2- £ 1-benzhydryl-5-/( cyklopentyIkarbonyl)-amino/-1H· indol-3-ylr-2-oxooctoyé kyseliny
S t u p e ň 1 )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 69), byl acylován . 5«iaitroindol v poloze 3-J za použití ethylamgensiumbromidu, a ethyloxalylchloridu»
Stupeň
2)
Příprava 2-£-benzhydryl-5-/( cyklppentylkarbonyl)-amino/-1Hindol-3-yl^- 2-oxooctové kyseliny
Analogickými postupy, popsaným výše v rámci předcházející ho Přikladl 114), Stupně 2 8Ž 5), byl zpracován meziprodukt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.
191 » 9 β Ο ββ
Příklad 116
V tabulce I jsou uvedeny, údaje o inhibici cPLA2 sloučeniny podle vynálezu. Jde o inhibici v procentech při uvedené koncentraci.
Kumarinová zkouška
Jako monomerní substrát pro cPLA2 byl užit 7-hydroxykumarinyl-6heptenoát (Huang, Z. a další, 1994, Analytícal Bíochemistry 222, 110-115. Inhibitory byly smíseny s 200 mikrolitry pufru (80 mM hepes, pH 7,5 a 1 mM EDTA) s obsahem 60 mikroM 7-hydroxykumarinyl-6-heptenoátu. Reakce se zahájí přidáním 4 mikrogramů cPLA2 v 50 mikrolitrech pufru. Hydrolýza substrátu se sleduje fluorometrem, excitace při 360 nm, emise při 460'nm. Účinnost enzymu je úměrná vzrůstu emise při 460 nm za minutu. V . přítomnosti inhibitoru cPLA2 jé rychlost vzestupu nižší.
Tabulka
PERCENT INHIBITION @
Examoie
CONCENTRATION (micromolar)
1 - . 7 . 50
18 100
50 170
2 50 25
50 32
3 50 5
51 6.25 '
50 6.4
41 10
50 17.5
50 ’ 19 '
37 20
38 20
- -.· · - 43. 20
44 20
50 20
50 20
50 22
50 23
50 23.5
·· ♦··· · 4 44 ·· • » ϊ ♦ · 4 4 4' ♦’ 4' · • * · · · · · · 4 9 4 · 4····» • · · 4 4 4 9 9 4
4449 99 444 94» ·» 44
1 50 I 24
39 1 100
50 1 5
51 1 6.25
4 50 5
50 11
50 5
50 - | 11
5 41 1 100 ·
50 1 -120
6 11 I 100
50 1.. 200
7 1 11 | 50
1 50 ί 235
. 8 50 65
44 100
9 50 13
50 19
10 50 I 20
50 ί 20
50 1 30
50 I 33.5
. 50 i 40
50 (, . 45 -..
11 42 , 10 : -
50 | 12
. . 52 | 12.5
36 | 20
50 | 27.5
50 | 30
50 | 30
50 | 37
12 50 0.35
50 0.35
50 0.38
50 0.38
50 0.38
50 0.39
50 0.4
50 0.4
50 0.4.
9 9 99 9
9 9 • ·
9 9
99
9 9 ·
999 ···
193
| 50 0.44
50 0.45
64 0.5
86 1.25
13 50 . 0.39
50 0.4
50 0.48
50 0.55
! . 50 0.6
1 50 ' 0.65
50 0.65
50 0.7
, 50 0.75
50 0.95
73 2.5
81 6.25
14.. .. 50 0.7
50 :- 0.95
50 0.95
15 50 0.65 -
50 - 0,65 ,
50 - 0.72
50 0.76
50 0.85
90 6.25
16 50 0.125
61 0.125
71 0.125
I 50 - ·· 0.14
I 50 0.14
( 50 0.14
I 50 0.17
50 0.17
69 0.25
98 6.25
17 I 50 . 0.7
1-. 50 0.8
j 50 0.85
1 50 - | 0.98
18 - | . 50 1.2
1 50 - 1.3'
50 1.9
50 2
50 2
0 00 ·' · • 0 • · • · 0
0 0 0
194
0000 0 • 0 · 0 0 0' • · 0 * 0 0 0
0 0 . 0 00*0 ·0 000 ·<
19 50 2.2
50 4,2 .
50 5.8
52 6.25
50 7.8
50 Γ 9
50 Γ ii
50 12
30 50 8
46 20
50 21
50 . 24
31 50 11
50 18
·· ···· ·· ··
195 ···· ·· • 0 ·»
32 : . . 50 4
50 4.4
'1 .50 4.4
1 50 4.9
34 50 2 '
57 2.5
35 | 23 10
42 20 .
i 50 41
36 .50 1 0.22
60 1 . 0.25
50 1 0.32
50 . 1 0.45
. · 37 50 . 1 0.4
50 1 0.5.
50 1 ····- 0.55
50 1 0.65
38 - 50 i 0.3
50 | 0.45
50 1 0.57
50 | 0.59
50 | 0.6
50 I 0.6
50 | 0.6
50 | 0.6 1
50 i - . 0.6
50 | 0.64
50 | 0.7 Π
50 | 0.7
50 | 0.85
50 i 0.85
50 i · 1 1
50 i 1
39 < 50 '0.39
50 0.7
50 0.73
50 0.75
50 0.75
50 0.8
50 0.9
50 0.9
50 i 1
50 1
SfcL
4' 4 · · 4
196
4444 44 • 44 44 ·· 4 ·4 4 • 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
444 44 44
50 1.2
50 1.3
50 1.6
40 50 2.5
55 Γ . .-2.5
50
50 3.6
'-41 50 1 2.5
50 Γ ·· 3.8
50 | 4.-3
50 1 5
42 50 2.2
50 3
50 3.8
43 | . 50 12
• | 50 14 ' .-·
44 50 1.65
50 1.7 ’
~ 50 1.75 . .
50 1.9
50 2.1
71 2.5
97 6.25
-· .45·. . 50 1.75
50 1:8 .
50 1.9
50 2
50 2.1
74 2.5
46 50 2.2
67 2.5
50 2.7
50 3.5
50 4.5
49 50 1.5
50 1.8
50 2.3
50 50 0.8
50 0.8
50 0.85
50 1.05
ΦΦ • φ
197 ββββ ββ ··· βββ ·· φφ * Φ · · • · · β
Φ Φφφ
Φ Φ φ Φ
ΦΦ φφ
Γ-“ 81 . 2.5
51 50 0.6
50 0.8
50 0.9
52 50 19
50 19
50 20
53 . 50 11
50 15.5
54 50 2.8
50 3.9
55 . , 50 1.35
50 1.35 =
56 50 0.98
50 . 1.2
' .57 ' .· 50 , 1.05
50 1.38
50 1.4
58 | 50 1.65
| 50 1.6*5
59 50 6-
90 Y2.5
ί 50 | 12.5 ]
•'-Xš ·· *··· • · · • · • ·
198 ···· ··
99 • 9 9
9 * • a · • · · ·
99
9
φφ φφφφ • Φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φφ φφ
201 φφφφ φφ
110 50 ! 47
50 | 46.
111 1 16 50
1 15 50
112
2.0
113 ) 50 7.5
. ,. . | 50 - , . 8
114 45 | 100
50 | 152
50 | 170
115 89 50 .
20 100
- 50 . - 250
117
1.6
118
0.6
119
2.5
120
121
1.6
122
1.25
123
1.2
124
1.3
125
0.8
126
ο.ο
127
50.
1.1
128
0.9
129
1.1
130
131
0.6 «4
202
444
444
4444
4 4 • 4 • 4
4 4
4444 44
4 4
4 4
4 4 4
4 4
Sloučeniny podle vynálezu byly také podrobeny zkouškám na účinnost in vivo při otoku krysí tlapky způsobem, který bude dále popsán. Výsledky jsou shrnuty v tabulce II.
Zkouška s otokem krysí tlapky, vyvolaným karagenanem.
Každá ze sloučenin byla uvedena do suspenze ve směsi 0,3 ml absolutního ethanolu, 0,1 ml Tween-80 a 2,0 ml Dulbeccova PBS (bez vápníku nebo hořčíku). K této směsi se přidá 0,1 ml 1M NaOH. Po úplném rozpuštění složek se přidává další podíl PBS k úpravě koncentrace na 1 mg/ml. Všechny složky zůstaly v roztoku. Účinné látky byly podávány nitrožilně v-objemu 5 ml/kg krysím samcům kmene Sprague. Dawley a současně byl vyvolán otok vstřiknutím 0,05 ml 1% karagenanu typu IV do tlapky zadní končetiny. Objem tlapky byl měřen těsně před podáním účinné látky a tři hodiny po podání karagenanu.
·· ··
203 ···· ·· ·· ··
Tabulka II
Examnie X ROUTĚ of ADMIN. DOSE (mg/Kz) PERCENT ΙΝΗΙΒΓΠΟΝ
1 IV 5 2.51
IV 5 16.61 '
IV
15.87
'Ί 0 IV 5 10.38
PO 5 21.5 .
IV 5 22.84
IV , 5 14.86
PO- '20 19.56
IV 5 10.38
4 IV '5. | 24.13
IV 5 | 4.95 ·
5 IV 5 8.88
. TV - · 5 - 24.28 .
IV 5 0.09
~ŽRj5
IV
IV
IV
-5.7
4.46
IV
25.32
IV
13.98
12 | PO 2 | 0.19
| po - io 1 “038
13 PO 2 | 25.99
PO 10 | 23.63
14 PO 2 | 11.53
PO - 10 1 8.14
15 PO 2 | 7.05
- PO 10 1 6.88
16 PO 2 3.8
- PO 10 -14.96
·· ··
204 . : · • · · · · · ·
• · · · · ·
205 • · • ·· · · ·
50 PO 2 5.44 ' .
PO 10 12.34
51 PO 2 | 3.23
PO ,10 1 15.37
52 PO 2 -6.75
. PO 10 3.33
. 53 PO 2 -1.81
PO 10 11.35
*54 PO , 2 2.47
PO 10 14.29
55 PO 2 7.02
PO 10 21.51
56 PO 2 4.22
PO 10 9.34 -
' 57 ’ 1 PO j 2 • 10.44 ,
l po 1 10 20.68
63 IV 5 19.59
65 IV 5 2.84
' 66 IV 5 25.34
67 IV | 5 10.78
. ·
68 IV 5 -4.3
• · · · · ·· · · · · * · · · «
206 ···· ··
IV
14.84
IV
10.18
82B
IV
4.94
86A
IV
IVIV
6.15
7.13
7.4 ··· ··
87Á [ PO - 2
1 PO .10
12.89
25.44
87B | PO 3 17.92
1 PO 10 31.4
89 PO 2 ί 14.34
PO 10 | 16.38 /
, .90 . | PO^ 2 -0.18
| PO 10 ' 2.7
91 ( PO 2 | 13.5
| PO 10 i 14.67
92 - j PO 2 27.36
1 PO 10, 21.34
93 PO -.,--2 -3.02
PO 10 9.91
94 ( PO 3 3.13
PO 10 4.46
PO 2 19.04
PO 10 27.45
. 95 | PO j 2 1 14.86
i po 1 , 10 | 23.19
. 96 .. | PO 2 | 29.42
l po 10 1 21.99
21.31
99 i PO 10 22.77
i PO 2 24.51
207
100 PO [ 2 | 6.14 |
PO I 10 i XU. t 1
101 PO | 10 t 12.45
PO I 2 | 11.17
102 PO 2 2.56
PO 10 8.48
103 PO [ 10 17.31
-PO I 2 16.5
104 PO 2 ) 14.49
| PO ίο I 6.01
Γ05 I IV I 5 I 1·51
114 PO 2 ' 12.15
- PO 10 -~· .22.19
115 PO 2 1.24
PO 10 18.46
Příklad 117
Kyselina 2-{4-/(1 -benzhydryl-6-chloro-1 H-indol-3-yl)methyl/-2;6- - -diměthyifenoxyjoctová . Stupeň 1
K 1,0 ekvivalentu 1-benzhydryl-6-chloro-1 H-indolu a 0,6 ekvivalentu 2-(4-formyl-2,6-dimethylfenoxy)acetátu v 0,1 M methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidají 3 ekvivalenty triethylsilanu a pak ještě 3 ekvivalenty kyseliny trifluoroctové. Po 10 minutách při teplotě 0 °C se reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti a míchá se tak dlouho, až se kromě počáteční skvrny při TLC objeví nová skvrna. Pak se reakce zastaví přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, směs se zředí methylenchloridem,
208 promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a produkt se čistí chromatografií na sloupci, čímž se získá ve výtěžku 89 % požadovaný výsledný produkt. Stupeň 2
Výsledný ester se hydrolyzuje stejně jako ve stupni 5'příkladu 1, čímž se získá po rozetření a/nebo chromatografií na sloupci výsledný produkt, m/z (M-1) 508,3.
Příklad 118 '
Kyselina 2-(4-/(1-benzhydryl-6-chloro-1 H-indol-3-yl)me.thyl/-3-methoxyfenoxy}octová - Stupeň 1 ~
Tato látka se připraví z 1-benzhydryl-6-chloro-1H-indolu a methyl-2-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)acetátu způsobem podle stupně 1 příkladu 117.
Stupeň 2 ' ' Esterový meziprodukt se hydrolyzuje způsobem podle stupně 2 .
příkladu 117, čímž se získá výsledná kyselina.
Příklad 119
Kyselina 2-(4-/(1 -benzhydryl-6-chloro-1H-indol-3-yl)methyl/fenoxy}octová
Stupeň 1
Tato látka se připraví z 1-benzhydryl-6-chloro-1H-indolu a methyl-2-(4-formylfenoxy)acetátu způsobem podle stupně 1 příkladu 117.
• φ
209 ···· *· ··· *·· ’··' ’··
Stupeň 2
Esterový meziprodukt se hydrolyzuje způsobem podle stupně 2 . příkladu 117, čímž se získá výsledná kyselina.
Příklad 120
Kyselina 2-(4-/(1-benzhydryl-6-chloro-1H-indol-3-yl)methyl/-3-chlorofenoxy)octová
Stupeň 1 . Tato látka se připraví z 1-benzhydryl-6-chloro-1H-indólu a methyl-2-(3-chloro-4-formylfenoxy)acetátu způsobem podle stupně 1 příkladu 117, výtěžek je 70 %.
Stupeň 2
Esterový meziprodukt se hydrolyzuje způsobem podlé'stupně 2 příkladu 117, čímž se získá výsledná kyselina.
Příklad 121
Kyselina 2-(4-/(1-benzhydryl-6-chloro-1H-indól-3-yl)methyl/-2- -methoxyfenoxyjoctová
Stupeň 1
Tato látka se připraví z 1-benzhydryl-6-chloro-1H-indolu a methyl-2-(4-formyl-2-methoxyfenoxy)acetátu způsobem podle stupně 1 příkladu 117, výtěžek_je 71 %.
Stupeň 2
Esterový meziprodukt se hydrolyzuje způsobem podle stupně 2 příkladu 117, čímž se získá výsledná kyselina, m/z (M-1) 510,2.
·· ····
210
Příklad 122
Kyselina (E)-4-{4-/(1 -benzhydryl-6-chloro-1 H-indol-3-yl)methyl/fenoxy}-2-butenová
Stupeň 1
Tuto látku je možno připravit z 1-benzhydryl-6-chloro-1H-indolu a (E)-4-(4-formylfenoxy)-2-butenoátu způsobem podle stupně 1 příkladu 117. Výtěžek je 91 %.
Stupeň 2
Esterový meziprodukt se. hydrolyzuje způsobem podle stupně 2 příkladu 117, čímž se získá výsledná kyselina, m/z (M-1) 506,3
Příklad 123
Kyselina 4-(4-/(1-benzhydryl-6-chloro-1H-indol-3-yl)methyl/anilino}-4-oxybutanová
Stupeň 1 Tento meziprodukt sé připraví z T-benzhydryl-6-chloro-lH4ndolu a 4- nitrobenzaldehydu způsobem podle stupně 1, příkladu 117. Výtěžek je 42 %.
Stupeň 2
1-benzhydryl-6-chloro-3-(4-nitrobenzyl)-1H-indol se redukuje tak, že se rozpustí v 0,1 M THF, načež se materiál redukuje vodíkem za atmosferického tlaku v přítomnosti 25 % hmotnostních 10% platiny na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Jakmile se výchozí látka převede na požadovaný meziprodukt, což se projeví vznikem nové skvrny při analýze TLC, reakční směs se zfiltruje a odpaří, čímž se získá požadovaný meziprodukt v téměř kvantitativním výtěžku.
• 9
211 • 999 99 9*9 • 9
Stupeň 3
Κ 1 ekvivalentu získaného meziproduktu v 0,1 M methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 1,5 ekvivalentu triethylaminu a pak ještě 1,5 ekvivalentu
3-karbomethoxypropiohylchloridu. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a míchá seáž do vymizení výchozí látky při sledování pomoci TLC, načež se směs zpracovává tak, že se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs se zředí methylenchloridem, organická vrstva se promyje vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným chloridem sodným, vysuší se, odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci, čímž se ve výtěžku 81 % získá požadovaný výsledný produkt.
Stupeň 4 · · ...
Esterový meziprodukt se hydrolyzuje způsobem podle stupně 2 příkladu 117, čímž se získá výsledná kyselina, m/z (M-1) 521,3.
Příklad 124
Sodná sůl kyseliny 3-{4-/(1-benzhydryl-6-chloro-1H-indol-3-yl)methyl/anilino}-3-oxopropanové '
Stupeň 1
Meziprodukt ze stupně 1 příkladu 117 se acyluje při použití methylmalonylchloridu způsobem podle stupně 1 příkladu 117. Výtěžek je 82 %.
Stupeň 2
Esterový meziprodukt se hydrolyzuje způsobem podle stupně 2 příkladu 123, čímž se získá výsledná kyselina, m/z (M-1) 507,2.
Έ99 ···
212 ••99
Příklad 125
Kyselina 2-(4-/(1-benzhydryl-6-chloro-1H-indol-3-yl)methyl/anilino}-2-oxooctová Stupeň 1
Meziprodukt ze stupně Ί, příkladu 117 se acyluje methyloxalylchloridem způsobem podle stupně 1 příkladu 117. Výtěžek je 67%.
Stupeň 2
Esterový meziprodukt sě hydrolyzuje způsobem podle stupně 2 příkladu 117,.čímž se získá výsledná kyselina, m/z (M-1) 493,2.
Příklad 126
Kyselina 2-/(1-benzhydryl-6-čhióró-1 H-indol-3-''
-yl)methyl/cyklopropankarboxylová
Stupeň 1
Tento meziprodukt je možno připravit z 1-benzhydryl-6-chloro-1Hindoiu a ethyi-2-forřnyl-1-cyklopropankarboxylátu způsobem podle stupně 1 přikladu 117, výtěžek je 53 %.
Stupeň 2
Esterový meziprodukt se hydrolyzuje způsobem podle stupně 2 příkladu 117, čímž se získá výsledná kyselina. Výtěžek je 93 %, m/z (M-1)
1414,2.
Příklad 127
Kyselina 2-/(1 -benzhydryl-6-chloro-5-fluoro-1 H-indol-3-yl)methyl/cyklopropankarboxylová ·00·
0'
0' (4
213 ·· ·
Stupeň 1
6-chíoro-5-íiuorcindo! se podrobí N-aJkylaci působením benzhydrylbromidu způsobem podle stupně 2 příkladu 69, čímž se získá cílový meziprodukt.
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 se acyluje na uhlíkovém atomu na poloze 3 působením ethyl-2-formyl-1-cyklopropankarboxylátu způsobem·podle stupně Ϊ příkladu 117. Výtěžek je 53 %.
Stupeň 3 . ' ’
Esterový meziprodukt se hydrolyzuje způsobem podle stupně 2 příkladu 117, čímž se získá výslednákyselina. Výtěžek je 73 %, m/z (M-1)
432,2.
Příklad 128
Kyselina 2-/(1 -benzhydryl-5,6-dichloro-1 H-indol-3-yl)methyl/cyklopropankarboxylová
Stupeň 1 ·· - ./
5,6-dichlorindol se N-alkyluje působením benzhydrylbromidu -.
způsobem podle stupně 2 příkladu 69, čímž se ve výtěžku 70 % získá cílový meziprodukt.
Stupeň 2
Meziprodukt ze stupně 1 se acyluje na atomu uhlíku v poloze 3 působením ethyl-2-formyl-1-cyklopropankarboxylátu způsobem podle stupně 1 příkladu 117. Výtěžek je 62 %.
Stupeň 3
·*·· • 9
ΦΦ ΦΦ
214
ΦΦΦΦ φ«
Esterový meziprodukt se hydrolyzuje způsobem podle stupně 2 příkladu 117, čímž se získá výsledná kyselina. Výtěžek je 73 %, m/z (M-1)
448,2.
Příklad 129
Kyselina 2-({1 -/bis(4-hydroxyfenyl)methyi/-6-chloro-1 H-indol-3-yl}methyl)cyklopropankarboxylová
Stupeň 1 .
6-chioroindol se aikyluje na atomu uhlíku v poloze 3 působením ethyl-2-formyl-1-cyklopropankarboxylátu způsobem podle stupně 1 příkladu 117...
Stupeň 2
2,0 ekvivalentu meziproduktu ze stupně 1 se rozpustí v 0,5 M THF roztok se zchladí na -40 °C a pak sé přidá 2,0 ekvivalentu triethylaminu a: pak ještě 2,0 ekvivalentu methansulfonylchloridu. Reakční směs se míchá při uvedené teplotě tak dlouho, až není možno při analýze TLC prokázat výchozí alkohol, pak sé směs přímo vloží do směsi alkylovaného indolu ze stupně 1 (1,0 ekvivalentu) v 1,0 M DMF při teplotě -20 °C, roztok alkylovaného indolu byl předběžně míchán 30 minut při teplotě místnosti se 4,0 ekvivalenty hydridu sodíku ve formě 60% disperze. Výsledná směs se nechá zteplat přes noc na teplotu místnosti a po ukončení reakce se reakce zastaví přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného, směs se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě dvakrát vodou, vysuší se, odpaří a odparek se čistí chromatografii na sloupci.
Stupeň 3
Meziprodukt ze stupně 2 se rozpustí v 1,0 M THF a pak se zpracovává roztokem 2,5 ekvivalentu tetrabutylamoniumfluoridu, načež se míchá při teplotě místnosti tak dlouho, až analýza TLC prokazuje, že oba siiylethery byly rozštěpeny. Reakční směs se pak vlije do nasyceného
·· ···· • · · · • · · ·
215 chloridu amonného a vzniklá směs se třikrát extrahuje ethylacetátem, organické exírakíy se spojí, promyjí se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se, odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci, čímž se ve výtěžku 73 % získá požadovaný meziprodukt.
Stupeň 4
Esterový meziprodukt se hydrolyzuje způsobem podle stupně 2 příkladu 123, čímž se získá výsledná kyselina. Výtěžek produktu je 92 %, m/z (M-1) 447,12.
Příklad 130 . ' \ /
Kyselina ‘4/(1-benzhydryl-6-chloro-1H-indol-3-yl)methyl/-3-hydroxybenzoová
Stupeň 1
Tuto látku je možno připravit z 1 -benzhydryl-6-chloro-1 H-indolu a 4-hydroxy-2-methoxybenzaldehydu podle stupně 1 příkladu 117.
Stupeň 2
Esterový meziprodukt se hydrolyzuje způsobem podle stupně 2 příkladu 117, čímž se získá výsledná kyselina.
Příklad 131
Kyselina '4-/(1-benzhydryl-6-chloro-1 H-indol-3-yl)methyl/-3-(3-hydroxypropoxy)benzoová .
Stupeň 1
Meziprodukt ze stupně 1 příkladu 130 se rozpustí v 1,0 M DMF, načež se přidají 3 ekvivalenty uhličitanu draselného.a pak ještě 1,5 ekvivalentu 2-(3-bromopropoxy)tetrahydro-2H-pyranu, načež se reakční směs míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zpracovává tak, že se zředí roztokem chloridu amonného, nasyceným na 50 % a ethylacetátem, vodná
ΦΦ ΦΦΦΦ Φ Φ ΦΦ Φφ •Φ Φ ΦΦ ΦΦ Φ φ φ $ • Φ · · ΦΦΦΦ * ·· · ΦΦΦ ΦΦ Φ • · · · · Φ φφφ
216 ........ ··· '·· ·· vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem, organické vrstvy se dvakrát promyjí vodou, vysuší, odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci.
Stupeň 2 .
Meziprodukt ze stupně 1 se rozpustí v 1,0 M THF, přidá se 2,0 ekvivalentu ledové kyseliny octové a směs se zahřívá 24 hodin na teplotu 45 °C, po této době se reakční směs dělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organické vrstvy se spojí, dvakrát se promyjí vodou, vysuší, odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci, čímž se ve výtěžku 88 % získá požadovaný produkt.
Stupeň 3
Esterový meziprodukt se hydrolyzuje způsobem podle stupně 2 příkladu í 23, čímž se získá výsledná kyselina, m/z (M-1) 524,3.
Příklad 132 . . .
Kyselina ‘4-({ 1 -/(4-aminofenyl)(fenyl)methyl/-6-chloro-1 H-indol-3-yl}methyl)-3-methoxybenzoová
Stupeň 1
Tuto látku je možno připravit z 6-chloroindolu az methyl-2-(4-formyl-2-methoxyfenoxy)acetátu podle stupně 1 příkladu 117, výtěžek je 61 %.
Stupeň 2
Meziprodukt ze stupně 1 se N-alkyluje podle stupně 2 příkladu 129 působením terc.butyl-N-{4-/hydroxy(fenyl)methyl/fenyi}karbamátu.
Stupeň 3
Ochranná skupina na atomu dusíku se odštěpí zahříváním produktu na 180 °C, čímž se ve výtěžku 45 % získá požadovaný aminoester.
• 4 44·4
4 4
4
4
4 ' 4
217 ···· ··
44
4 4 · ·4 4
4 9 ·
4 9 ·
94
Esterový meziprodukt se hydrolyzuje způsobem poaie stupně 2 příkladu 117, čímž se získá výsledná kyselina. Výtěžek produktu je 78 %, m/z (M-1) 495,2.
Příklad 133
Kyselina ‘4-({6-chloro-1-/(4-methoxyfenyl)(fenyl)methyi/-1H-indol-3-yl}methyl)-3-methoxybenzoová
Stupeň 1
1,0 ekvivalentu meziproduktu ze stupně 1 příkladu 132 se rozpustí v 1,0 M DMF, roztok se zchladí na 0-°C, přidá se 1,5 ekvivalentu hydridu sodíku a směs se 30 minut míchá k dosažení deprotonace. Pák se ke vzniklému aniontů přidá 1,5 ekvivalentu 1 Vbromu(fenyi)methyl/-4- . .; methoxybenzenu ve formě roztoku ve 2,0 M DMF a reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti. Po ukončení reakce za sledování pomocí TLC, se reakční směs dělí mezi ethylacetát a roztok chloridu amonného, nasycený na 50 %, vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se dvakrát promyje vodou, vysuší, odpaří a čistí chromatografií na sloupci, čímž se získá požadovaný meziprodukt.
Stupeň 2
Esterový meziprodukt se hydrolyzuje způsobem podle stupně 2 příkladu 117, čímž se získá výsledná kyselina, m/z (M-1) 510,2.
Příklad 134
Kyselina ‘4-({1 -/bis(4-methoxyfenyl)methyl/-6-chloro-1 H-indol-3-yl}methyl)-3-methoxybenzoová
4·
4 4 · ·4 * • ·4 ·
4 4 4
44 ·· 49··
218
4 4 4 ·
4 4
4-4
4444 44 4
Ο+ι i (-i /·» Λ · *4 .
uiuycii I
Meziprodukt z příkladu 132 se N-aikyiuje působením 1-/'bromu(4-methoxyfenyl)methyl/-4-methoxybenzenu způsobem podle stupně 1 příkladu 133, čímž se získá požadovaný meziprodukt.
Stupeň 2
Esterový meziprodukt se hydrolyzuje způsobem podle stupně 2 příkladu 117, čímž se získá výsledná kyselina, m/z (M-1) 540,3
Příklad 135 - /
Kyselina ‘4-({6-chloro-1-/(2-morfoliňofenyl)(fenyl)methyl/-1 H-indol-3-yl}methyl)-3-methoxybehzoová Stupeň 1
Meziprodukt z příkladu 132 se N-alkyluje způsobem podle stupně 2 příkladu 129 při použití příslušné elektrofilní látky.
Stupeň 2
Esterový meziprodukt se hydrolyzuje způsobem podle stupně 2 příkladu 117, čímž se získá výsledná kyselina.
' Příklad 136 - ..
Kyselina ‘4-({6-chloro-1-/(2,4-dimethoxy-5-pyrimidinyl)(fenyl)methyl/-1H-indol-3-yl}methyl)-3-methoxybenzoová
Stupeň 1
Meziprodukt z příkladu 132 se N-alkyluje podle stupně 2 příkladu 129 při použití příslušné elektrofilní látky, čímž se ve výtěžku 16 % získá požadovaný meziprodukt.
9999
219 ···· '· · ·· ·· • ·. · · • 9 9 9
9 9 9
9 9 ·
Stupen 2
Esterový meziprodukt se hydroiyzuje způsobem poule stupně 2 příkladu 117, čímž se získá výsledná kyselina, m/z (M-1) 542,3.
Příklad 137
Kyselina ‘4-/(1-benzhydryl-6-chloro-1 H-indol-3-yl)methyl/-3-methoxybenzoová
Stupeň 1 Tuto látku je možno připravit z 1-benzhydryl-6-chloro-1H-indolu a příslušného aldehydu způsobem podle stupně 1 příkladu 117.
Stupeň 2
Esterový meziprodukt se hydroiyzuje způsobem podle stupně 2 příkladu 117, čímž se získá výsledná kyselina, m/z (M-1) 481,14.
Příklad 138
Kyselina 2-({4-/(1-benzhydryl-6-chloro-1 H-indol-3-yl)methyl/-3-methoxybenzoýl}amino)octová Stupeň 1
Požadovaný ester se získá tak, že se ná meziprodukt ze stupně 2 příkladu 137 působí glycinethylesterem způsobem podle příkladu 76.
Stupeň 2
Esterový meziprodukt se hydroiyzuje způsobem podle stupně 2 .příkladu 117, čímž se získá výsledná kyselina, m/z (M-1) 537,2.

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Inhibitory fosfolipázy obecného vzorce I a II kde
    Rt se volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, -CF3, -OH,
    C1-C1 Oalkyl, -S-C1-C1 Oalkyl, C1-C10alkoxyskupina, -CN, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl nebo skupiny
    R6 se volí ze skupiny atom vodíku, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylový a benzylový kruh v • ·
    221 těchto skupinách je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze
    SKupiny atom naiogenu,
    ΓΌ-ΙΙζ.,Ι v>uctir\y i, ,«L·. ΜΓΛ.
    ky I -kyUCUr\UAyOí\Upil ia, -nv^, .MUL '· lZi
    -CN, -CF3 nebo -OH,
    R7 se volí ze skupiny -OH, -CF3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH-C1-C6alkyl, -N-(C1-C6alkyl)2, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, pyrazolyl a thiazolyl, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě na kruhu substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, -CN, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NO2,
    -NH2, -CF3 nebo -OH,
    R2 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH,
    C1-C1 Oalkyl, CŤ-C10alkoxyskupina, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2, -N-SO2-C1-C6alkyl nebo -SO2-C1-C6alkyl, R3 se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH,-CH=CH-COOH,-(CH2)n-tetrazolyl, N^^^(C-,-C6alkyl) nebo —P—OH
    II
    O
    O
    II
    -S-OH
    II o
    nebo skupinu obecného vzorce -L1-M1, e e ©· φ
    222 .n_. .r.rnv
    J ~ \ ~ ’ kde L1 ie .přemosťující nebo spojovací skupina, která se volí z jednoduché chemické vazby nebo zs skupin -(CHjjn-, =S~,
    -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(€H2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2 nebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-,
    M1 se volí ze skupin -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolyl,
    Rg se nezávisle volí ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolyl,
    II
    P—OH 11 o ·
    ΌΗ·
    223 • ··
    Rg se volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu. -CF3. -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6aikyi, -O-CI-Coaikyí, -O-(CH2)n-COOH, -O-CH2-C=C-COOH, -O-C=C-CH2-COOH, -NHC1-C6alkyl, -Ň(C1-C6alky)2, -N-C(O)-(CH2)n-COOH, -N-SO2-(CH2)n-GOOH, -C(O)-N-(CH2)n-COOH,
    R10 še volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu,-CF3,-OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl; -O-C1-C6alkyl, -O-(C1-C6alkyl)-(OH)n, -NH(C1-C6alkyl)-N(C1-C6alkyl)2, -N-C(O)-N-(C1- la (CH2);
    Z· (CHA'
    NkZ R8
    224 (CH2)n/Sx/E z>
    Rg (ChaΑΛ 'V 'Rs
    Rn se volí ze skupiny atom vodíku, C1 -C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, -CF3/ -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, za předpokladu, že úplná skupina v poloze 3 indolové nebo Índolinové skupiny, vytvořená jakoukoliv kombinací R3, L1, M1, Rs, R9, R10 a/nebo Rn bude obsahovat nejméně jednu kyselou skupinu zvolenou ze
    - zbytku karboxylové kyseliny, tetrazolové skupiny nebo skupiny vzorce o
    —P——OH
    11 O n znamená celé číslo 0 až 3,
    R4 se volí ze skupiny atom vodíku, -CF3, C1 -CGalkyl,
    C1-C6alkoxyskupina, C3-C10cykloalkyl, C1-C6alkyl-C3-C10cykloalkyl, -CHO, atom halogenu nebo skupina obecného vzorce -L -Μ , kde
    225
    L2 znamená spojovací nebo přemosťující skupinu vzorce -(CH2)n-, -S-, r\
    -v-?
    -C(O)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)nnebo -(CH2)n-S-(CH2)n-,
    M2 se volí ze skupiny C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, C3ClOcykloalkyl, fenyl nebo benzyl, přičemž cykloalkylový, fenylový nebo benzylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1 -C1 Oalkyl, C1-C10alkoxyskupina, -NO2, -NH2,-CN nebo-CF3 nebo.
    a) 5-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, pyrrolidin nebo tetrazol, 5-členný heterocyklický kruh jepopřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C1 Oalkyl, C1-C10 alkoxyskupina,
    -NO2, -NH2, -CN, -CF3, nebo
    b) 6-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny N, S, nebo O, jde tedy například o pyridin, pyrimidin, piperidin, pipěrazin nebo morfolin, tento 6-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C10alkyl, C1-C10alkoxyskupina, -CHO, -NO2, -NH2, -ČN, -CF3 nebo -OH nebo
    c) bicyklický kruhový systém, obsahující 8 až 10 atomů v kruhu a popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy v kruhu ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o benzofuran, indol, indolin, naftalen, purin, nebo chinolin, bicyklická kruhová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, C1ClOalkoxyskupina, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3, -OH,
    Rs se volí ze skupiny C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -(CH2)n-C3ClOcykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10cykloálkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10cykloalkyl nebo některou ze skupin • · · · • · · ·' • · · « .· ·· ··«·
    226
    a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenýl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzothiazolyl nebo skupiny
    Y .(CH2)n· (CHz) ^(CHs)^ (CHz)n\
    -Y
    Y , kde n znamená celé číslo 0 až 3,
    Y znamená C3-C5cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, benzothiazolyl a pyrimidinyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6aikoxyskupina, -CN, -NH2, -NO2 nebo 5-členňý heterocyklický kruh, obsahující 1 heteroatom ze skupiny N, S nebo O, nebo
    b) skupinu obecného vzorce -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A nebo -(CH2)n-O-A, kde A znamená skupinu kde
    D znamená vodík, G1-C6a!ky!, Cl-CSalkoxyskupinu, -CF3 nebo -(CH2)n-CF3,
    B a C se nezávisle volí zé skupiny fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl, přičemž každý z uvedených kruhů je popřípadě substituován 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH2 nebo-ŇÓ2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  2. 2. Inhibitory podle nároku 1, v nichž R1, R4 a R2 znamenají atomy vodíku a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  3. 3. Inhibitory podle nároku 2, v nichž Rt je vázán na zbytek indolu nebo indolinu v poloze 5 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Inhibitory podle nároku 3, v nichž Riznamená benzyloxyskupinu a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Inhibitory podle nároku 1, v nichž R3 znamená -L1-M1, kde M1 znamená skupinu a L1 a Rg mají význam, uvedený v nároku 1.
    228
  6. 6. Inhibitory fosfolipázy obecného vzorce kde ---- - · -.~ťR! se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, Cí-C6alkóxyskupina, -NO2) -NH2, -CN, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl nebo skupiny
    Rs f?6
    N-
    Rt'
    V o
    R6 se volí ze skupiny atom vodíku, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylové a benzylové kruhy jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH2, -NO2, -CF3 nebo -OH,
    R7 se volí že skupiny -CF3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina,
    229
    -NH-C1-C6alkyl, -N-(C1-C6alkyl)2, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, pyrazoiyi nebo thiazoly, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-G6alkoxyskupina, -NH2, -NO2, -CF3 nebo -OH,
    R2 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-C10alkyl, C1-C10alkoxyskupina, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6alkyl, -N-(C1-C6alkyl)2, -N-S02-C1-C6alkyl nebo -SO2-C1C6alkyl,
    R3 se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-tetrazolyl, alkyl)
    II nebo skupina obecného vzorce-L1-M1, kde L1 znamená přemosťující nebo spojovací skupinu, která sě volí z jednoduché chemické vazby nebo ze skupin -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-0-(CH2)n-, -(CH2)n^S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(0)··
    230
    -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2- nebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)nIVI 1 se volí ze skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolyl,
    Rs .se nezávisle volí ze skupiny vodík, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolyl,
    OH
    OH·
    R9 se volí ze skupiny vodík, halogen, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -NHC1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2,
    R10 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -NHC1-C6a!kyl, -N(C1-C6alkyl)2, • · fc · fc ·
    231 //' I \>R9 \\ ‘2^\ x - O
    X
    N . (C-i-Cg alkyl).
    ^“(Ci-CeaikyD N (Ci^6halogenalkyl) ’
    Ru se volí ze skupiny vodík, C1-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COO.H, . „ za předpokladu, že úplná skupina v poloze 3 indolové nebo indolinové skupiny, vytvořená jakoukoliv kombinací R3, L1, M1, Rs, Rg. R10 a/nebo Ru bude obsahovat alespoň jednu kyselou skupinu, která se volí ze zbytku karboxylové kyseliny, tetrazolylové skupiny nebo skupiny —P—OH it
    O
    O ·· ···· ·
    232 η znamená celé číslo 0 až 3,
    R4 se volí ze skupiny vodík, -CF3, C1-C6aikyi, C1-C6a!koxyskupina, C3-C10cykloalkyl, C1-C6alkyl-C3-C10cykloalkyl, -CHÓ, atom halogenu nebo skupina vzorce-L2-M2,
    L2 znamená spojovací nebo přemosťující skupinu vzorce -(CH2)n-, -S-, -0-, -0(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)nnebo -(CH2)n-S-(CH2)n-, M2 se volí ze skupiny
    a) C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, C3-C10 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, přičemž cykloalkylový, fenylový nebo benzylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, C1-C10 alkoxyskupina, -N02, -NH2, -CN nebo -CF3 nebo
    b) 5-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, pyrrolidin nebo tetrazol, 5-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1 -C1 Oalkyl, C1-C10 alkoxyskupina,
    -N02, -NH2, -CN, -CF3, nebo
    c) 6-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny N, S,-nebo O, jde tedy například o pyridin, pyrimidin, piperidin, piperazin nebo morfolin, tento 6-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, C1-C10alkoxyskupina, -CHO, -N02, -NH2, -CN,--CF3 nebo -OH nebo
    d) bicyklický kruhový systém, obsahující 8 až 10 atomů v kruhu a popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy v kruhu ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o benzofuran, indol, indolin, naftalen, purin, nebo chinolin, bicyklická kruhová skupina je popřípadě substituována
    00 0000
    0 0
    233
    1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C10alkyl, ClClOalkoxyskupina, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3i -OH,
    Rs se volí ze skupiny C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -(CH2)n-C3C5cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3C5cykloalkyl nebo skupiny
    a) -(CH2)n-fenyl-O-fen.yl, -(CH2)n-feny|-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CHz-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2> -CH2-fenyI-C(O)-benzothiazolyl nebo skupiny - -
    (CH2>rt\ (CH2)rf\^Y kde n znamená cele číslo 0 až 3,
    Y znamená C3-C5cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, benzothiazolyl nebo pyrimidinyl, přičemž kruhy v těchto skupinách jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1C6alkoxyskupina, -NO2, NH2 nebo 5-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny N, S nebo O, nebo
    b) skupina vzorce -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A nebo -(CH2)n-O-A, kde A znamená skupinu vzorce
    D· ’C j
    »« ···1 • « • ·
    234 ββ kde
    D znamená vodík. C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupinu, -(CH2)n-CF3 nebo -CF3,
    B a C se nezávisle volí ze skupiny fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl, přičemž každá z těchto skupiny je popřípadě substituována 1 až 3, substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl,
    C1-C6alkoxyskupina,-NH2 nebo-NO2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  7. 7. Inhibitory podle nároku 5, kde substituent Ri je vázán v poloze 5 indolového nebo indolínového kruhu a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  8. 8. Inhibitory fosfolipázy obecného vzorce kde
    Rt se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6aikoxyskupina, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl nebo skupina vzorce o
    44 4444 4 4 44 44
    4 4 4 44 44 4 44 4
    R6 se volí ze skupiny vodík, C1 -C6alkyl, C1-O6 alkoxyskupina, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylový a benzylový kruh těchto sloučenin je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NO2, -CF3 nebo -OH,
    R7 se volí ze skupiny -CF3, CÍ-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NHC1C6alkyl, ,-N-(C1-C6alkyl)2, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -Ofenyl, benzyl, -O-benzyl, pyrazolyl nebo thiazolyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH2, -NO2, -CF3 nebo -OH,
    R2 se volí ze skupiny atom halogenu nebo vodíku, -CN, -CHO, -CF3, -OH, Cl-C1 Oalkyl, C1-C10alkoxyskupina, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2, -N-SO2-C1-C6alkyl nebo -SO2-C1C6alkyl,
    R3 se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-tetrazolyl,
    O
    '(CyCsaU&V
  9. 9 4 4 4.4 4
    44 4
    236
    9 4 • 4 • 4
    4444 44
    444 444
    44 44
    9 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4 * 4 4 4
    49 44 o
    —P—OH II .0
    O
    II
    -S-OH
    II o
    nebo skupina obecného vzorce-L1-M1, kde L1 znamená přemosťující nebo spojovací skupinu, která se volí z jednoduché chemické vazby nebo ze skupin -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, .-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(0)-C(Z)-N(R6Z(CH2)n-, -C(Z)-HN-SO2 nebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-,
    M1 se volí ze skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolyl, • Φ ···«
    237
    ΦΦΦ ΦΦΦ • φ » • · • · · • · φ ···· φφ
    ΦΦ ·· • Φ Φ · « · Φ Φ • Φ Φ Φ • Φ Φ Φ • Φ ΦΦ
    Rg se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-C00H, teírazoiyi, —r 1 OH
    II
    O
    R9 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -NHC1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2,
    R10 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl,
    -NHC1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2,
    Rs / •z-A
    Rtt se volí ze skupiny vodík, C1-C6alkyl, O3-C6cykloalkyl,. -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, • 44 4
    238 za předpokladu, že úplná skupina v poloze 3 indolové nebo índolinové skupiny, vytvořená jakoukoliv kombinací R3, L1, M1, Rs, R9, R10 a/nebo Rn bude obsahovat nejméně jeden zbytek kyseliny, který se volí ze zbytku karboxylové kyseliny, tetrazolylové skupiny nebo skupiny vzorce - n znamená celé číslo 0 až 3,
    R4 znamená atom vodíku, -CF3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupinu, C3C1 Ocykloalkyl, C1-C6alkyl-C3-C1 Ocykloalkyl, -CHO, atom halogenu, nebo skupinu obecného vzorce -L2-M2,
    L2 znamená spojovací nebo přemosťující skupinu vzorce -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-,
    M2 se volí ze skupiny
    a) C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, C3-C10 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, přičemž cykloalkylový, fenylový nebo benzylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituentyze skupiny atom halogenu,
    C1-C10alkyl, C1-C10 alkoxyskupina, -N02, -NH2, -CN nebo -CF3 nebo
    239
    b) 5-čienný heíerocykÍický kruh, obsahující v kruhu 1 něho 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, pyrrolidin nebo tetrazol, 5-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty zé skupiny atom halogenu, C1 -C1 Oalkyl, C1-C10 alkoxyskupina,
    -NO2,-NH2,-CN,-CF3, nebo
    c) 6-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny N, S, nebo O, jde tedy například o pyridin, pyrimidin, piperidin, piperazin nebo morfolin, tento 6-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1 -C1 Oalkyl, C1-C10alkoxyskupina, -CHO, NO2, -NH.2, -CN, -CF3 nebo -OH nebo
    d) bicyklický kruhový systém, obsahující 8 až 10 atomů v kruhu a popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy v kruhu ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o benzofuran, indol, indolin, naftalen, purin, nebo chinolin, bicyklická kruhová skupina je popřípadě substituována
    1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C10alkyl, C1ClOalkoxyskupina, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3, -OH,
    Rs se volí ze skupiny C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -(CH2)n-C3C5cykloalkyl nebo -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A nebo -(CH2)n-O-A, kde A se volí ze skupiny • · · ·
    241 φ · φ φ • φ φφφ φφφ
    D znamená atom vodíku, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupinu nebo -CF3,
    K12 znamená atom vodíků r'-i
    1 uucii(\y 1 ‘ 1 _pCnllznv\/cUi min 11 nftho f I CXIiW ZX f w -----v-CF3, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    9. Inhibitory fosfolipázy obecného vzorce kde
    R! se.volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -N02, -NH2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl nebo skupiny vzorce
    R6 se volí ze skupiny vodík, C1 -C6alkyl, C1-C6 alkoxyskupina, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylový a benzylový kruh těchto sloučenin je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze. skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NO2, -CF3 nebo • ·
    242
    -OH,
    R7 se volí ze skupiny -CF3, C1-C6alkyl, Cl-C6aikoxyskupiná, -NHC1C6alkyl, -N-(C1-C6alkyl)2, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, pyrazolyl nebo thiazolyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C6álkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH2, -NO2, -CF3 nebo -OH,
    R2 se volí ze skupiny atom halogenu.nebo vodíku, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-C1 Oalkyl, C1-C10alkoxyskupina, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6alkyl, -N(C 1 -C6alkyl)2, -N-SO2-C1-C6alkyl nebo -SO2-C1C6alkyl,
    R3 se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-CÓOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH,-CH=CH-COOH,-(CH2)n-tetrazolyl, (C-|-C6alkyl), nebo o
    o
    II o
    OH
    S-OH nebo skupinu, zvolenou ze skupin -L?-M1 nebo -L2-M2,
    L1 znamená přemosťující nebo spojovací skupinu, která se volí z jednoduché chemické vazby nebo ze skůpin -(CH2)n~, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S• ·
    243
    -(CH2)n-, -C(Z)-N(Re)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(Re)-, -C(0)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-HN-SO2 nebo -u(z.)-NH-SO2-(Crí2)n-,
    M1 se volí ze skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolyl,
    Zo
    II
    -Pti
    O
    -OH
    L2 znamená přemosťující nebo spojovací skupinu, která se volí z jednoduché chemické vazby nebo ze skupin -S-. -O-, -0(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(ΟΗ2)η-Ο(Ο)-(ΟΗ2)π-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, nebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-,
    M2 znamená skupinu ·'
    244
    R8 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolyl,
    O
    II —P—OH II
    V /V
    Rg se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, . -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1 -C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -NHC1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2,
    R10 se voji ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -NHC1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2,
    O o* .0 Jsi (C-i-Ce alkyl)»
    N‘ (C-,-C6halog«ialkyl)
    245
    Ri i se volí ze skupiny atom vodíku, C1-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-G(u)-UUun, za předpokladu, že úplná skupina v poloze 3 indolové nebo indolinové skupiny, vytvořené jakoukoliv kombinací R3, L1, M1, L2, M2, Rs, R9, R10 a/nebo Rn bude obsahovat nejméně jednu kyselou skupinu, která se volí ze zbytku karboxylové kyseliny, tetrazolylové skupiny nebo skupiny vzorce
    ΌΗ n znamená celé číslo 0 až 3,
    R4 znamená atom vodíku, -CF3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupinu, C3C1 Ocykloalkyl, C1-C6alkyl-C3-C10cykloalkyl, -CHO, atom halogenu nebo skupinu vzorce -L3-M3,
    L3 znamená spojovací nebo přemosťující skupinu vzorce -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)nnebo -(CH2)n-S-(CH2)n-,
    M3 znamená
    a) C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, C3-C10 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, přičemž cykloalkylový, fenylový nebo benzylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C10alkyl, Cí-Cíu aikoxyskupina, -NO2, -NH2, -CN nebo -CF3 nebo
    b) 5-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, pyrrolidin nebo tetrazol, 5-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-CÍ0alkyl, C1-C10 alkoxyskupina,
    -NO2, -NH2i -CN, -CF3, nebo
    c) 6-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny N, S, nebo O, jde tedy například o pyridin, pyrimidin, piperidin, piperazin nebo morfolin, tento 6-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C17C10alkyl, C1-C10alkoxyskupina, -CHO, NO2,-NH2, -CN, -CF3 nebo -OH nebo
    d) bicyklický kruhový systém, obsahující 8 až 10 atomů v kruhu a popřípadě obsahující Taž 3 heteroatomy v kruhu ze skupiny N, S . nebo O, jde tedy například o benzofuran, indol, indolin, naftalen, purin, nebo.chinolin, bicyklická kruhová skupina je popřípadě substituována
    1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C1Oalkyl, C1ClOalkoxyskupina, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3, -OH,
    R5 se volí ze skupiny C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -(CH2)n-C3C5cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3CScykloalkyl nebo znamená
    a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyI-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyi-C(O)-benzothiazoi nebo některou ze skupin
    0 0 0 0 0 0
    0 « 0 *
    0 0 0 ·
    0 ·0 0
    247 /Υ /(ΟΗΛ^Υ, (CH2)n' ^(CHzK^^Y / (CH2)rr\
    Y.
    (CH2)n\ (CH2)rt-\ kde n znamená celé číslo 0 až 3,
    Y znamená C3-C5cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, benzothiazolyl nebo pyrimidinyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1C6alkoxyskupina, -NH2-,»-NO2 nebo 5-členný heterocyklický kruh, Obsahující jeden heteroatom ze skupiny N, S nebo O, nebo
    b) skupiny obecného vzorce -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A nebo -(CH2)n-O-A, kde A znamená skupinu .
    B kde
    D znamená atom vodíku, C1-C6alkyl,;C1-C6alkoxyskupinu, -CF3 nebo -(CH2)n-CF3,
    B a C se nezávisle volí ze skupiny fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl, každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo ·· «···
    248 .:. ,:. ' halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH2 nebo fc «
    INU2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  10. 10. Inhibitory fosfolipázy obecného vzorce kde
    Rt znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, Č1-C6alkyl, C1C6alkoxyskupinu, -NO2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl nebo skupinu vzorce
    Re se volí ze skupiny vodík, C1-C6aikyl, C1-C6 alkoxyskupina, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylový a benzylový kruh těchto sloučenin je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NO2, -CF3 nebo
    -OH
    4 4 \4· » 44 « » · · «
    I 4 4 <
    » 4 4
    44 44
    4 4 4*4 4
    24S
    R7 se volí ze skupiny -CF3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NHC1C6alkyi, -N-(C1-Coaíkyí)2, pyridiny!, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -Ofenyl, benzyl, -O-benzyl, pyrazolyl nebo thiazolyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH2, -NO2, -CF3 nebo -OH,
    R2 se .volí ze skupiny atom halogenu nebo vodíku, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1 -C1 Oalkyl, C1-C10alkoxyskupina, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2, -N-SO2-C1-C6alkyl nebo -SO2-C1C6alkyl,
    R3 se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-C(O)NS(O)(0)C1-C6alkyl, -(CH2)n-C(O)NS(O)(O)C1-C6halogenalkyl,
    44 ··
    4 4 4.4
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 ·
    44 44 • 444 4«
    250
    R8 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
    Rg se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1 -C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -NHC1-C6alky.l,-N(C1-C6alkyl)2,
    R10 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6aíkyl, -NHC1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2, •(C-j-Cg álkyl)'',
    A V
    V ^\N^Z\(CrC6 halogenalkyl)
    44 4 9
    4 · 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4 • 4 4 4
    4 4 44 r« ···· ♦ « • · · ·· ·· • 9 . 4 4 β 4 4 4 · • 4 4 4 4
    9 99 9 »* 444 44
    251
    Rn se volí ze skupiny atom vodíku, C1-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CHž)n=COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH nebo n znamená celé číslo 0 až 3,
    R4 se volí ze skupiny atom vodíku,-CF3, C1-C6alkyl, C1C6alkoxyskupiria, C3-C10cykloalkyl, C1-C6alkyl-C3-C10cykloalkyl,
    2 2
    -CHO-, atom halogenu nebo skupina obecného vzorce -L -Μ ,
    L2 znamená spojovací nebo přemosťující skupinu vzorce -(CH2)n-, -S-, -O-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)nnebo -(CH2)n-S-(CH2)n-,
    M2 znamená
    a) C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, C3-C10 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, přičemž cykloalkylový, fenylový nebo benzylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1 -C1 Oalkyl, C1-C10 alkoxyskupina, -N02, -NH2, -CN nebo -CF3 nebo
    b) 5-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, pyrrolidin nébo tetrazol, 5-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu,'C1-C1 Oalkyl, C1-C10 alkoxyskupina,
    -N02, -NH2i -CN, -CF3, nebo
    c) 6-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1, 2 nebo 3 • heteroatomy ze skupiny N, S, nebo O, jde tedy například o pyridin, pyrimidin, piperidin, piperazin nebo morfolin, tento 6-členný ·· «···
    9 9 <·<99
    9 9 · 99 ·» 9 9 9 ·
    9 9 · · V · 9 9
    - -- 9 ··· 9·9999
    9 R9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
    9999 99 999 «·* ·· ·· heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-Cl Oalkyl, C1-C10alkoxyskupina, -CHO, NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH nebo
    d) bicyklický kruhový systém, obsahující 8 až 10 atomů v kruhu a popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy v kruhu ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o benzofuran, indol, indolin, naftalen, purin, nebo chinolin, bicyklická kruhová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, ČÍČI Oalkoxyskupina, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3, -OH,
    R5 se vůlí ze skupiny C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -(CH2)n-C3C5cykloalkyl, -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A nebo -(CH2)n-O-A, kde A ·· • · • · • «
    253
    D znamená atom vodíku, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupinu, nebo -CF3, R12 znamená atom vodíku, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupinu, nebo -CF3, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  11. 11. I nhibitory fosfolipázy obecného vzorce • · • · · · ·
    254 kde
    Rt znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6aíkyi, C1C6alkoxyskupinu, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -Sbenzyl nebo skupinu vzorce
    R6 se volí ze skupiny vodík, C1-C6alkyl, C1-C6 aíkoxyskupina, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylový a benzylový kruh těchto sloučenin je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NO2, -CF3 nebo -OH,
    R7 se volí ze skupiny -CF3,.C.1-C6álkyi, C1-C6alkoxyskupina, -NHC1C6alkyl, -N-(C1-C6alkyl)2, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -0fenyl, benzyl, -O-benzyl, pyrazolyl nebo thiazolyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH2, -N02, -CF3 nebo -OH, .·· _
    R2 se volí ze skupiny atom halogenu nebo vodíku, -CN, -CHO, -CF3,
    -OH, C1 -C1 Óalkyl, C1-C10alkoxyskupina, -CHO, -CN, -N02, -NH2,
    -NH-C1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2, -N-SO2-C1-C6alkyl nebo -S02-C1C6alkyl,
    R3 se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
    • ·
    255
    -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-tetrazolyl,
    -OH
    O
    O—P—OH - „ ' O (CrC6 alkyl),
    II
    -sII o
    nebo skupina obecného vzorce-L1-M1 kde L1 znamená přemosťující nebo spojovací skupinu, která se volí z jednoduché chemické vazby nebo ze skupin -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(O)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n^C(O)-(CH2)n.-, ’(CH2)n-0-(CH2)n-, ,(CH2)n-S- . (CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(0)C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, nebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-,
    M1 se volí ze skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolyl,
    R8 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolyl, o
    II
    -P-OH
    II
    O
    Rg se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1 -C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -NHC1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyi)2,
    R10 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(ČH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, • · · · · ·
    257
    Rn se volí ze skupiny atom vodíku, C1-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-ČOOH, za předpokladu, že úplná skupina v poloze 3 indolové neboindolinové skupiny, vytvořená jakoukoliv kombinací R3, L1, M1, Rs, R9, R10 a/nebo R11 bude obsahovat nejméně jednu kyselou skupinu, která se volí ze zbytku karboxylové kyseliny, tetrazolylového zbytku, nebo skupiny vzorce —P—OH
    II
    O n znamená celé číslo 0 až 3,
    R4 se volí ze skupiny atom vodíku, -CF3, C1-C6alkyl, C1C6alkoxyskupina, C3-C1 Ocykloalkyl, C1-C6alkyl-C3-C1 Ocykloalkyl,
    258
    -CHO-, atom halogenu nebo skupina obecného vzorce -1_2-M2,
    L2 znamená spojovací nebo přemosťující skupinu vzorce -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(O)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)nnebo-(CH2)n-Š-(CH2)n-,-C(O)C(O)X, kde X znamená O nebo N,
    M2 znamená
    a) C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, C3-C10 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, přičemž cykloalkylový, fenylový nebo benzylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C10alkyl, C1-C10 alkoxyskupina, -NO2,'-NH2, -CN nebo -CF3 nebo
    b) 5-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, pyrrolidin nebo tetrazol, 5-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován .1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, C1-C10 alkoxyskupina,
    -N02, -NH2, -CN, -CF3i nebo
    c) 6-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny N, S, nebo O, jde tedy například o pyridin, pyrimidin, piperidin, piperazin nebo morfolin, tento 6-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty že skupiny atom halogenu, C1-C1 Oalkyl, C1-C10alkoxyskupina, -CHO, N02, -NH2i -CN, -CF3 nebo -OH nebo
    d) bicyklický kruhový systém, obsahující 8 až 10 atomů v kruhu a popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy v kruhu ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o benzofuran, indol, indolin, naftalen, purin, nebo chinolin, bicyklická kruhová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C10alkyl, ČÍČI Oalkoxyskupina, -CHO, -NO2, -NH2i -CN, -CF3, -OH, ··
    259 • 9 9 9· • · · · • · · ·
    Rs se volí ze skupiny -(CH2)n=S=(CH2)n-C3-C5cyk!oa!ky!i -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl nebo znamená
    a) -(CH2)n-fenyi-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(0)benzothiazolyl nebo některou ze skupin (CH2)rí\ kde n znamená celé číslo 0 až 3, Y znamená C3-C5cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, benzothiazolyl nebo pyrimidinyl, kruhy těchto skupin jsůu'popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1C6alkoxyskupina, -NO2, -NH2 nebo 5-členný heterocyklický kruh, obsahující 1 heteroatom ze skupiny N, S nebo O, nebo
    b) skupinu obecného vzorce kde n je celé číslo 0 až. 3,
    Y znamená naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, benzothiazolyl nebo pyrimidinyl, kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NO2, -NH2 cen nebo 5-členný heterocyklický kruh, obsahující 1 heteroatom ze skupiny
    Κ I O «» U» «». ** l* O
    IN, O IICUU O ncřfcjw
    c) skupinu vzorce -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A nebo -(CH2)n-O-A, kde A znamená skupinu 'C kde
    D znamená atom vodíku, C1-Č6alkyí, C1-C6alkoxyskupinu, -(CH2)nCF3 nebo -CF3,
    BaCse nezávisle volí ze skupiny fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl, každá z těchto skupin je popřípadě substituována .1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH2 nebo N02, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  12. 12. Inhibitory fosfolipázy obecného vzorce kde
    Rt znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1C6alkoxyskupinu, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benžyl, -Sbenzyl nebo skupinu vzorce
    R6 se volí ze skupiny vodík, C1-C6alkyl, C1-C6 alkoxyskupina, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylový a benzylový kruh těchto sloučenin je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NO2, -CF3 nebo -OH,
    R7 se volí ze skupiny-CF3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NHC1C6alkyl, -N-(C1-C6alkyl)2, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -Ofenyl, benzyl, -O-benzyl, pyrazolyl nebo thiazolyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -NH2, -NO2, -CF3 nebo -OH,
    R3 se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-C(O)NS(O)(O)C1-C6alkyl, -(CH2)n-C(O)NS(O)(O)C1-C6halogenalkyl, • · ·· > · · «
    ΟΛΟ
    R8 a Rg se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl, -O-C1C6alkyl,-NHC1-C6alkyl,-N(C1-C6alkyl)2,
    R10 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -NHC1-C6alkyl, -N(C1-C6alkyl)2,
    263 (C-,-C6aIkyl) o
    n:
    (C rC6halogenalkyl)
    R11 se volí ze skupiny atom vodíku, C1-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, -CF3, -COOH,-(CH2)n-COOH,-(CH2)n-C(O)-COOH, n znamená celé číslo 0 až 3,
    R4 se volí ze skupiny atom vodíku, -CF3, C1-C6alkyl, C1C6alkoxyskupina nebo atom halogenu, . ; :
    R5 se volí ze skupiny C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina, -(CH2)n-C3C6cykloalkyl nebo znamená
    a) -C(O)-O-(CH2)n-C3-G5cykloalkyl, -(ČH2)n-fenyl, -(CH2)n-Sfenyl, -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenylCH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -C(O)-O-fenyl, -C(O)-Obenzyl, -C(O)-O-pyridinyl, -Č(O)-O-naftyl, -(CH2)n-S-naftyl, -(CH2)n-Spyridinyl, -(CH2)n-pyridinyl nebo-(CH2)n-naftyl, přičemž fenylové, pyridinylové a naftylóvé kruhy v těchto skupinách jsou popřípadě
    264 substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6aikoxyskupina, -NH2 nebo -NO2 nebo
    b) skupinu obecného vzorce -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, nebo -(CH2)n-O-A, kde A znamená skupinu
    B kde
    D znamená atom vodíku, C1-C6alkyL,' C1-C6alkoxyskupinu nebo -CF3,
    B aC se nezávisle volí ze skupiny fenyl., pyridinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl a každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, C1C6alkyl, C1-C6alkoxyskupina,-NH2 nebo-NO2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  13. 13. Inhibitory podle nároku 1 ze skupiny:
    a) kyselina 4-/(5-{/(cyklopentyloxy)karbonyl/amino}-1-propyl-1H-indol-3-yl)methyl/-3-methoxybenzoová,'
    b) cyklopentyl-N-{3-/2-methoxy-4-({/(2-methylfenyl)sulfonyl/amino}karbonyl)benzyl/-1-propyl-1 H-indol-5-yl}karbamát,
    c) kyselina 4-/(1 -benzhydryl-5-{/(cyklopentyloxy)karbonyl/amino}-1 H-indol-3-yl)methyl/-3-methoxybenzoová,
    - d) kyselina 4-{/5-{/(cyklopentyloxy)karbonyl/amino}-1 -(2-naftylmethyl) -1 H-indol-3-yl/methyl}-3-methoxybenzoová,
    0· ····
    0 · · eeě β β · * ολ Lrwcolina d-//Í:i.//Y»Hnncntwlnvw'lkarhnni/l/aminn1..1.
    i \ j wi ii i>»< i v ^«ywjriMw^viikjivAjyiAutiMviijuuiiiiiivj i
    -(cyklopropylmethyl) -1 H-indol-3-yl/methyl}-3-methoxybenzoová
    f) kyselina 4-{/5-{/(cyklopentyloxy)karbonyl/amino}-1-(cyklopropylmethyl) -1 H-indol-3-yl/methyl}-3-methoxybenzoová
    g) kyselina 4-{/5-{/(cyklopentyloxy)karbonyl/amino}-1-(4-pyridinylmethyl)-1 H-Índol-3-yl/methyl}-3-methoxybenzoová,
    h) kyselina 4-/(5-{/(cyklopentyloxy)karbonyl/amino}-1 -isopropyl-1H-indol-3-yl)methyl/-3-methoxybenzoová,
    i) kyselina 4-/(1-cyklopentyl-5-{/(cyklopentyíoxy)karbonyl/amino}-1 H-indol-3-yl)methyl/-3-methoxybenzoová, nebo
    j) kyselina 4-/(1 -benzhydryl-5-{/(butylamino)karbonyl/amino}-1 H-indol·3-yl)methyl/-3-methoxybenzoová nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  14. 14. Inhibitory podle nároku 1 ze skupiny:
    a) kyselina 4-({1-benzhydryl-5-/(methylsulfonyl)amino/-1 H-indol-3-yl}methyl)-3-methoxybenzoová,
    b) kyselina 4-({1 -benzhydryl-5-/(cyklopentylkarbonyl)amino/-1 H-indol-3-yl}methyl)-3-methoxybenzoová,
    c) kyselina 4-/(1 -benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl)methyl-3-methoxybenzoová,
    d) kyselina 4-/(1 -benzhydryl-5-fluoro-1 H-indol-3-yl)methyl-3•· ···· zoo
    -methoxybenzoová,
    e) kyselina 4-/(1 -benzhydryl-5-methyl-1 H-indol-3-yl)methyl-3-methoxybenzoová,
    f) kyselina 4-/(5-benzhydryl-5H-/1,3/dioxolo/4,5-f/indol-7-yl)methyl/-3-methoxybenzoová, .
    g) kyselina 4-/(1 -benzhydryl-5-cyano-1 H-indol-3-yl)methyl-3-methoxybenzoová,
    h) kyselina 4-{/1-benzhydryl-5-(methylsulfonyl)-1H-iňdol-3-yl/methyl}-3-methoxybenzoová nebo
    j) cyklopentyl-N-{1 -benzhydryl-3-/2-methoxy-4-({/(2-methylfenyl)sulfonyl/amino}karbonyl)benzyl/-1 H-indol-5-yl}karbamát, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  15. 15. Inhibitory podle nároku 1 ze skupiny:
    a) cyklopentyl-N-{3-/2-methoxy-4-({/(2'-methylfenyl)šulfonyl/amino}karbonyl)behzýl/-1-propyl-1H-indol-5. -yljkarbamát,
    b) N-{1-(cyklopropylmethyl)-3-/2-methoxy-4-({/(2-methylfenyl)sulfonyl/amino}karbonyl)benzyl/-1 H-indol-5-yl}karbamát,
    c) cyklopentyl-N-/3-/2-methoxy-4-({/(2-methylfenyl)sulfonyl/amino}karbonyl)benzyl/-1-(4-pyridinylmethyl)-1 H-indol-5-yl/karbamát,
    d) cyklopentyl-N-/3-/2-methoxy-4-/{/(299 99 • 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    99 ····
    4_\-Z /
    0«7
    9 99 99
    -methylfenyl)sulfonyl/amino}karbonyl)benzyl/-1-(2-naftylmethyl)-1H-indol-5-yl/k.arba.mát
    e) cyklopentyl-N-{1-isopropyl-3-/2-methoxy-4-({/(2-methylfenyl)sulfonyl/amino}karbonyl)benzyl/-1 H-indol-5-yl}karbamát,
    f) cyklopentyl-N-{1 -cyklopentyl-3-/2-methoxy-4-({/(2-methyIfenyl)sulfonyl/amino}karbonyl)benzyl/-1H-indol-5-yl}karbamát,
    g) cyklopentyl-N-{1 -benzhydryl-3-/2-methoxy-4-({/(trifluoromethyl)sulfonyl/amino}karbonyl)beuzyl/-1 H-indol-5-yljkarbamát,
    h) cyklopentyl-N-/1 -benzhydryl-3-(2-methoxy-4-{/(methylsulfonyl)amino/karbonyl}benzyl)-1 H-indol-5-yl/karbamát,
    i) N-{1-benzhydryl-3-/4-({/(2-chlorofenyl)sulfonyl/amino}karbonyl)-2-methoxybenzyl/-1 H-indol-5-yl} nebo ......
    j) cyklopentyl-N-(3-{4-/({/5-(acétylimino)-4-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl/sulfonyl}amino)karbonyl/-2-rhethoxybenzyl}-1 -benzhydryl-1 H-indol-5-yl)karbamát, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  16. 16. Inhibitory podle nároku 1 ze skupiny:
    a) cyklopentyl-N-(1 -benzhydryl-3-{4-/({/5-(dimethylamino)-1 -naftyl/sulfonyl}amino)karbonyl/-2-methoxybenzyl}-1H-indol-5-yl)karbamát,
    b) cyklopentyl-N-/1 -benzhydryl-3-(4•·· ·»·· • · · ·· «· » « · · t 9 9 ·
    9A«
    -{/(benzylsulfonyl)amino/karbonyl}-2-methoxybenzyl)-1 H-indol-5-yi/karbamát,
    c) cyklopentyl-N-{1-benzhydryl-3-/4-({/(2,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-yl)sulfonyl/amino}karbonyí)-2-methoxybenzyl/-1 H-indol-5-yl}karbamát,
    d) cyklopentyl-N-{1-benzhydryl-3-/4-({/(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)sulfonyl/amino}karbonyl)-2-methoxybenzyl/-1 H-indol-5-yl}kárbamát,
    e) cyklopentyl-N-(3-{4-/({/5-(aeetylamino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl/sulfonyl}amino)karbonyl/-2-methoxybenzyl}-1-benzhydryl-1 H-indol-5-yl)karbamát,
    f) cyklopentyl-N-(1-benzhydryl-3-{2-methoxy-4-/({/4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)fenyl/sulfonyl}amino)karbonyl/benzyl}-1 H-indol-5-yl)karbamát,
    g) N-{4-/(1-benzhydryl-5-nitro-1 H-indol-3-yl)methyl/-3-methoxybenzoyl}-2-methylbenzensulfonamid,
    h) N-{4-/(1 -benzhydryl-5-nitro-1 H-indol-3-yl)methyl/-3-methoxybenzoyl}(trifiuoro)methansulfonamid,
    i) N-{4-/(1-benzhydryl-5-bromo-1H-indol-3-yl)methyl/-3-methoxybenzoyl}-2-methylbenzensulfonamid nebo
    j) N-{4-/(1-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl)methyl/-3-methoxybenzoyl}(trifiuoro)methansulfonamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    44 »··· • · · • · • 4 · • 4 4 ·· • 4 4 • 4 4 • · 4 • 4 . e
  17. 17. Inhibitory podle nároku 1 ze skupiny:
    a) N-{1-benzhydryl-3-/2-methoxy-4-({/(trifluorométhyl)sulfonyl/amino}karbonyl)benzyl/-1 H-indol-5-yljcyklopentankarboxamid,
    b) N-/4-({1-benzhydryl-5-/(methylsulfonyl)amino/-1 H-indol-3-yl}methyl)-3-methoxybenzoyl/(trifluoro)methansulfonamid,
    c) N-{4-/(1-benzhydryl-5-{/(butylamino)karbonyl/aminó}-1 H-indol-3-yl)methyl/-3-methoxybenzoyl}(trifluoro)methansulfonamid,
    d) N-{1-benzhydryl-3-/2-methoxy-4-({/(2-methylfenyl)sulfonyl/amino}karbonyl)benzyl/-1H-indol-5-yljcyklopentankarboxamid,
    e) kyselina 4-({5-/(cyklopentylkarbonyl)amino/-1-/fenyl(2-pyridinyl)methyl/-1H-indol-3-yl}methyl)-3-methoxybenzoová,
    f) N-/4-({1-benzhydryl-5-/(benzylsulfonyl)amino/-1 H-indol-3-yl}methyl)-3-methoxybenzoyl/(trifluoro)methansulfonamid,
    g) N-{ 1 -benzhydryl-3-/2-methoxy-4-({/(trifluoromethyl)sulfonyl/amino}karbonyl)benzyl/-1H-indol-5-yl}-3-thiofenkarboxamid,
    h) benzyl-N-{1-benzhydryl-3-/2-methoxy-4-({/(trifluoromethyl)sulfonyl/amino}karbonyl)benzyl/-1H-indol-5-yljkarbamát,
    g) kyselina 4-/(1 -benzhydryl-5-nitro-1 H-indol-3-yl)methyl/benzoová, • · • ·
    270 hl kvselina 4-/(1 -benzhvdrvl-5-bromo-1 H-indol-3- ' / J \ rf rf
    -yl)methyl/benzoová,
    i) 4-/(1 -benzhydryl-5-(/(cyklopentyloxy)karbonyl/amino}-1 H-indol-3-yl)methyl/benzoová, nebo
    j) cyklopentyl N-(1-benzhydryl-3-/4-({/(2-methylfenyl)sulfonyl/amino}karbonyl)benzyl/-1 H-indol-5-yl}karbamát, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  18. 18. Inhibitory podle nároku 1 ze skupiny:
    a) cyklopentyl N-(1-benzhydryl-3-/4-({/(trifluoromethyl)sulfonyl/amino}karbonyl)benzyl/-1 H-indol-5-yljkarbamát,
    b) N-(4-/(1-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl)methyl/benzoyl}(trifluoro)methansulfonamid,
    c) N-(4-/(1-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl)methyl/benzoyl}-2-methylbenzensulfonamid,
    d) N-{4-/(1 -benzhydryl-5-bromo-1 H-indol-3-yl)methyl/benzoyl}-2-methylbenzensulfonamid,
    e) N-{4-/(1-benzhydryl-5-bromo-1 H-indol-3-yl)methyl/benzoyl}(trifluoro)methansulfonamid,
    f) kyselina 3-((2-/1-(4-benzylbenzyl)-1 H-indol-3-yl/-2-oxoačetyl}aminó)benzoová,
    271
    g) kyselina 3-((3-/1 -(4-(3,5-bis(trifluoromethyl)fehoxy/méthyl}benzyl)-1H-indol-3-yl/-2-oxoacetyl}amino)benzoová,
    h) kyselina 3-(/2-(1-benzhydryl-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetyl/aminojbenzoová,
    i) kyselina 3-/(2-(1 -/3-(4-benzylfenoxy)propyl/-1 H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino/benzoová, nebo
    j) kyselina 3-/(2-(1-/3,4-bis(benzyloxy)benzyl/-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)aminó/benzoová, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  19. 19. Inhibitory podle nároku 1 ze skupiny:
    a) kyselina 3-/(2-(1-/2-(benzylsulfonyl)benzyl/-1 H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino/benzoová,
    '.·· Ί..
    b) kyselina 3-/((1-benzhydryl-5-/(cyklopentylkarbonyl)amino/-1 H-indol-3-yl}methyl)amino/benzoová,
    c) kyselina 2-/4-((1 -benzhydryl-5-/(cyklopentylkarbonyl)amino/-1H-indol-3-yl}methyl)piperazino/octová,
    d) kyselina 2-/1 -({1 -benzhydryl-5-P(cyklopentylkarbonyljaminó/-1H-indol-3-yl}methyl)-3-oxo-2-piperazinyl/octová,
    e) kyselina 2-/((1 -benzhydryl-5-/(cyklopentylkarbonyl)amino/-1 H-indol-3-yl}methyl)amino/-3-hydroxypropanová,
    f) kyselina 2-/1-(4-benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1H-indol-3-yl/-2• · · ·
    272
    -oxooctová,
    g) kyselina 2-{5-(benzyloxy)-1-/2,4-bis(trifluoromethyl)benzyl/-1 H-indol-3-yl}-2-oxooptová,
    h) kyselina 3-((2-/1 -(4-benzyibenzyl)-5-(benzyloxy)-1H-indol-3-y!/-2-oxoacetyl}amino)benzoová,
    i) kyselina 5-/(2-(5-(benzyloxy)-1-/2,4-bis(trifluoromethyl)benzyl/-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino/isoftalová, nebo
    j) kyselina 3-/(2-(5-(benzyloxy)-1-/2,4-bis(trifluoromethyl)benzyl/-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino/benzoová, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  20. 20. Inhibitory podle nároku l ze skupiny:
    a) kyselina 5-((2-/1 -(4-benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1 H-indol-3-yl/-2-oxoaceťýl}amino)-2-/(5-chloro-3-pyridinyl)oxy/benzoová, b) kyselina 5-/(2-{5-(benzyloxy)-1-/2,4-bis(trifluoromethyl)benzyl/-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino/-2-/(5-chloro-3-pyridinyl)oxy/benzoová,
    c) 2-/1 -(4-benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1 H-i nd ol-3-y I/- N-/3-({/(4-methylfenyl)sulfonyl/amino}karbonyl)fényl/-2-oxoacetamid,
    d) kyselina 2-/5-bromo-1-(cyklopropylmethyl)-1H-indol-3-yl/octová,
    e) kyselina 2-/1-(cyklopropylmethyl)-5-(2-thienyl)-1H-indol-3-yl/octová, • · • ·
    273
    f) kyselina 2-{1-(cyklopropylmethyl)-5-/3-(trifluÓromethyl)fenyl/-1 H-indol-3-yl}octová,
    g) kyselina 2-/5-(1 -benzofuran-2-yl)-1-benzyl-1H-indol-3-yl/octová,
    h) kyselina 2-(1-benzyl-5-fenyl-1 H-indol-3-yl)octová,
    i) kyselina 4-{/5-((E)-{1-/3-(3-benzylfenoxy)propyl/-1 H-indol-3-yl}methylidin)-2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl/methyliden}benzoová, nebo
    j) kyselina 2-/5-((E)-{1-/3-(3-benzylfenoxy)propyl/-1H-indol-3-yl}methyliden)-2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl/octová, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  21. 21. Inhibitory podle nároku 1, ze skupiny:
    a) kyselina 3-{1-/3-(3-benzylfenoxy)propyl/-1 H-indol-3-yljpropanová,
    b) kyselina 3-{1-benzhydryl-5-/(cyklopentylkarbonyl)amino/-1H-indol-3-yl}propanová,
    c) N-(1 -benzhydryl-3-{3-/(methylsulfonyl)amino/-3-oxoropyl}-1 H-indol-5-yl)cyklopentankarboxamid,
    d) kyselina (E)-3-{1 -benzhydryl-5-/(cyklopentylkarbonyl)amino/-1 H-indol-3-yl}-2-propenová,
    e) N-(1-benzhydryl-3-{(E)-3-/(methylsulfonyl)amino/-3-oxo-1-propenyl}-1H-indol-5-yl)cyklopentankarboxamid, ··.
    274
    f) ester kyseliny (E)-3-{1-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl}-2-propenové,
    g) N-((E)-3-{1-benzhydryl-5-nitro-1 H-indol-3-yl}-2-propenoyl)methansulfonamid,
    h) kyselina 4-{/1 -benzhydryl-5-/{/4-(trifluoromethyl)fenyl/sulfonyl}amino)-1H-indol-3-yl/methyl}-3-methoxybenzoová,
    i) kyselina 4-{/5-({/2-(acetylamino)-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl/sulfonyl}amino)-1 -benzhydryl-1 H-indol-3-yl/methyl}-3-methoxybenzoová, nebo
    j) kyselina 4-/(1-benzhydryl-5-{/(4-chloro-3-nitrofenyl)sulfonyl/amino}-1 H-indol-3-yl)methyl/-3-methoxybenzoová, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  22. 22. Inhibitory podle nároku 1, ze skupiny:
    a) kyselina 4-/(1-benžhydryl-5-{/(dimethylamino)sulfonyl/amino}-1 H-indol-3-yl)methyl/-3-methoxybenzoová,
    b) kyselina 4-{/1-benzhydryl-5-({/4-(trifluoromethoxy)fenyl/sulfonyl}amino)-1 H-indol-3-yl/methyl}-3- ~-methoxybenzoová,
    c) kyselina 4-/(1-benzhydryl-5-{/(2-methylfenyl)sulfonyl/amino}-1 H-indol-3-yl)methyl/-3-methoxybenzoová,
    d) kyselina 4-/(1 -benzhydryl-5-{/(5-chloro-1,3-dimethyl-1H275 ··..........
    -pyrazol-4-yl)sulfonyl/amino}-1H-indol-3-yl)methyl/-3-methoxybenzoová,
    e) kyselina4-/(1-benzhydryl-5-(/(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)sulfonyl/amino}-1H-indol-3-yl)methyl/-3-methoxybenzoová,
    f) cyklopentyl-N-(3-/4-(aminokarbonyl)-2-methoxybenzyl/-1-benzhydryl-1H-indol-5-yl}karbamát,
    g) cyklopentyl-N-(1-benzhydryl-3-/2-methoxy-4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)benzyl/-1 H-indol-5-yl}karbamát,
    h) kyselina 4-/((1-benzhydryl-5-/(cyklopentylkarbonyl)amino/-1H-indoL-3-yl}karbonyl)amino/-3-thiofenkarboxylová,
    i) kyselina 3-/({1-benzhydryl-5-/(cyklppentylkarbonyl)amino/-1H-indol-3-yl}karbonyl)amino/benzoová, nebo
    j) kyselina 3-/((1-benzhydryl-5-/(cyklopentylkarbonyl)amino/-1H-indol-3-yl}karbonyl)amino/propanová, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  23. 23. Inhibitory podle nároku 1, ze skupiny:
    a) N-/1-benzhydryl-3-((/(2-methylfenyl)sulfonyl/amino}karbonyl)-1 H-indol-5-yl/cyklopentankarboxamid,
    b) kyselina 3-/(2-(1 -benzhydryl-5-/(cyklopentylkarbonyl)amino/-1 H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino/propanová,
    c) kyselina 3-/(2-(1-benzhydryl-5-/(cyklopentylkarbonyl)amino/-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino/benzoová,
    276
    d) kyselina 3-((2-/1 -(4-benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1 H-indol-3-yl/acetyl}amino)benzoová,
    e) kyselina 3-/(2-{5-(benzyloxy)-1-/2,4-bis(trifluoromethyl)benzyl/-1H-indol-3-yl}acetyl)amino/benzoová,
    f) kyselina 5-(benzyloxy)-1-/2,4-bis(trifluoromethyl)benzyl/-2-methyl-1H-indol-3-karboxylová, .g) kyselina 5-(/{5--(benzyloxy)-1-/2,4-bis(trifluoromethyl)benzyl/'-2-methyl-1H-indól-3-yl}karbonyl)amino/isoftalová,
    h) kyselina 5-(benzyloxy)-2-methyl-1-(2-naftylmethyl) -1H-indol-3-karboxylová,
    i) kyselina 5-({/5-(benzyloxy)-2-methyl-1-(2-naftylmethyl)-1H-indoi-3-yl/karbonyl}amino)isoftalová, nebo
    j) kyselina 1-benzyl-5-(benzyloxy)-2-methyl-1H-indol-3-karboxylová, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  24. 24. - Inhibitory podle nároku 1 ze skupiny:
    a) kyselina 3-/(2-{5-(benzyloxy)-1-(4-chlorobenzyl)-2-/(2-naftylsulfanyl)methyl/-1 H-indol-3-yl}-2-osoacetyl)amino/benzoová,
    b) kyselina 3-/(2-(benzyloxy)-1-methyl-2-/(2-naftylsulfanyl)methyl/-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino/benzoová,
    c) kyselina 2-(4-/(1 -benzhydryl-6-chloro-1H-indol-3-yl)methyl/277
    -2,6-dimethylfenoxy}octová,
    d) kyselina 2-{4-/( 1 -benzhydryl-6-chloro-1 H-indol-3-yl)methyl/-3-methoxyfenoxy}octová,
    e) kyselina 2-(4-/(1-benzhydryl-6-chloro-1H-indol-3-yl)methyl/fenoxy)}octová,
    f) kyselina 2-(4-/(1-benzhydryl-6-chloro-1 H-indol-3-yl)methyl/-3-chlorofenoxy}octová,
    g) kyselina 2-(4-/(1-benzhydryl-6-chlorO-1 H-indol-3-yl)methyl/-2-methoxyfenoxy}octová,
    h) kyselina (E)-4-{4-/(1-benzhydryl-6-chloro-1 H-indol-3-yl)methyl/fenoxy}-2-butenová,
    i) kyselina 4-(4-/1 -benzhydryl-6-chloro-1 H-indol-3-yl)methyl/anilino}-4-oxobutanová, nebo j) sodná sůl kyseliny 3-(4-/(1-benzhydryl-6-chloro-1 H-indol-3-yl)methyl/anilino}-3-oxopropanová, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  25. 25. Inhibitory podle nároku 1 ze skupiny:
    a) kyselina 2-(4-/(1-benzhydryl-6-chloro-1 H-indol-3-yl)methyl/anilino}-2-oxooctová,
    b) kyselina 2-/(1 -benzhydryl-6-chloro-1 H-indol-3-yl)methyl/cyklopropankarboxylová, • 9 ··
    9 9
    9 9
    9 · • 9
    278
    c) kyselina 2-/(1-benzhydryl-6-chloro-5-fluoro-1H-indol-3-yl)methyl/cyklopropankarboxylová,
    d) kyselina 2-/(1-benzhydryl-5,6-dichloro-1 H-indol-3-yl)methyl/cyklopropankarboxylová,
    e) kyselina 2-({1 -/bis(4-hydroxyfenyl)methyl/-6-chloro-1 H-indol-3-yi}methyl)cyklopropankarboxylová, f) kyselina ‘4-/(1-benzhydryl-6-chloro-1 H-indol-3-yl)methyl/-3-hydroxybenzoová,
    g) kyselina ‘4-/(1-benzhydryl-6-chloro-1H-indol-3-yl)methyl/-3-(3-hydroxypropoxy)benzoová, .
    h) kyselina ‘4-({1-/(4-aminofenyl)(fenyl)methyl/-6-chloro-1 H-indol-3-yl}methyl)-3-methoxybenzoová,
    -i) kyselina ‘4-({6-chloro-1 -/(4-methoxyfenyl)(fenyl)methyl/-1 H-indol-3-yl}methyl)-3-methoxybenzoová,
    j) kyselina ‘4-({1-/bis(4-methoxyfenyl)methyl/-6-chloro-1 H-indoí-3-yl}methyl)-3-methoxybenzoová,
    k) kyselina ‘4-({6-chloro-1 -/(2-morfolinofenyl)(fenyl)methyl/-1 H-indól-3-yl}methyl)-3-methoxybenzoová,
    l) kyselina 4-({6-chloro-1-/(2,4-dimethoxy-5-pyrimidinyl)(fenyl)methyl/-1 H-indol-3-yl}methyl)-3-methoxybenzoová,
    m) kyselina ‘4V(1-benzhydryl-6-chloro-1 H-indol-3-yl)methyl/-3-methoxybenzoová, nebo
    00 00
    0 0 0 • · ·
    0 0 ·
    00 00··
    279
    n) kyselina 2-((4-/(1 -benzhydryl-6-chloro-1 H-indol-3-yl)methyl/-3-methoxybenzoyl}amino)octová ' nebo jejich farmaceuticky přijatelné solí
  26. 26. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j i c i se tím, že jako účinnou složku obsahuje inhibitory podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnými látkami.
  27. 27. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že. jako účinnou složku obsahuje inhibitory podle nároku 5 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnými látkami.
  28. 28. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jakoúčinnou složku obsahuje inhibitory podle nároku 7 nebo jejich /
    farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnými látkami.
  29. 29. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j i c i se tím, že jako účinnou složku obsahuje inhibitory podle nároků 8 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnými látkami.
  30. 30. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jáko účinnou složku obsahuje inhibitory podle nároku 9 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnými látkami.
  31. 31. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j i c i s e tím, že jako účinnou složku obsahuje inhibitory podle nároku 10 nebo jejich ·· e··· • 0 • 0
    0 0
    280
    0··
    00 ·· farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnými látkami.
  32. 32. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že jako účinnou složku obsahuje inhibitory podle nároku 11 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnými látkami.
  33. 33. Způsob léčení zánětu u savců, vyznačující se tím, že se savcům podává farmakologicky účinné množství inhibitorů podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
CZ20003115A 1999-02-24 1999-02-24 Inhibitory fosfolipázy CZ20003115A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20003115A CZ20003115A3 (cs) 1999-02-24 1999-02-24 Inhibitory fosfolipázy

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20003115A CZ20003115A3 (cs) 1999-02-24 1999-02-24 Inhibitory fosfolipázy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20003115A3 true CZ20003115A3 (cs) 2001-02-14

Family

ID=5471732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003115A CZ20003115A3 (cs) 1999-02-24 1999-02-24 Inhibitory fosfolipázy

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ20003115A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6500853B1 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
JP2002504541A (ja) ホスホリパーゼ酵素阻害剤
US6828344B1 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
AP623A (en) Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as antidiabetic agents.
EP1569901B1 (en) ARYL, ARYLOXY, AND ALKYLOXY SUBSTITUTED i 1H /i -INDOL-3-YL GLYOXYLIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1 (PAI-1)
KR101355754B1 (ko) 신규 융합 피롤 유도체
JP2002504551A (ja) ホスホリパーゼａ２の阻害剤
JP2002504539A (ja) ホスホリパーゼ酵素の阻害剤
EP1812426B1 (en) Aryl sulfonamide peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease
PT1397130E (pt) Derivados ácidos de indole substituído como inibidores de inibidor 1 do activador de plasminogénio (pai-1)
US20030153751A1 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
EP1931632A2 (en) Useful indole compounds
IL186912A (en) Inhibitors of cytosolic phospholipase a2
FR2804114A1 (fr) Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
AU2005295821A1 (en) Carboxylic acid peri - substituted bicyclics for occlusive artery disease
EP1134213B1 (en) Process for the preparation of substituted N-(indole-2-carbonyl)- glycinamides
JP4629106B2 (ja) Ｐｐａｒ活性化因子としての、アセチレン基を含むインドール誘導体
CZ20003115A3 (cs) Inhibitory fosfolipázy
MXPA00008292A (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
Bach et al. 1H-indole-3-glyoxylamide SPLA 2 inhibitors
CZ20003117A3 (cs) Inhibitory fosfolipázy
CZ20003113A3 (cs) Inhibitory fosfolipázy