HUT74883A

HUT74883A - New process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts

Info

Publication number: HUT74883A
Application number: HU9601957A
Authority: HU
Inventors: Tamim F Braish; Darrell E Fox; Timothy Norris; Peter R Rose
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1994-01-18
Filing date: 1994-12-12
Publication date: 1997-02-28
Also published as: CZ286896B6; PL179996B1; NO962990D0; PL317043A1; MY130510A; KR100221386B1; JPH09501182A; WO1995019361A1; BR9408490A; EP0740667A1; FI962880A0; HU9601957D0; NZ276478A; TW414791B; CN1141634A; AU1075495A; JP2891543B2; IL112323A; CA2181351A1; CZ211196A3

Description

A találmány tárgya új eljárás és közbenső termékek az (I) általános képletú vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben

R⁴H jelentése gyógyszerészetileg elfogadható sav, amely lehet R⁴SO3H, R⁴PO3H és YH általános képletú sav, ahol R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoport, és jelentése klóratom, SO^ ion, HSO4 ion, N0₃ ion,

HPO3H ion és P0₄ ion, amely vegyület a naftiridon antibiotikus hatású 7-(Ια,5α,6a)-(6-amino-3-azabiciklo [3.1.0]hex-3-il)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav lehet.

A fent leírt naftiridon-antibiotikumok antibakteriális hatását leírták az 5,164,402 számú és az 5,229,396 számú, 1992. november 17-én, illetve 1993. július 20-án benyújtott szabadalmi bejelentésekben. Ezeket a leírásokat az alábbiakban referenciaként adjuk meg. Az említett szabadalmi bejelentéseket a jelen szabadalmi bejelentés csatolt bejelentéseinek tekintjük.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletú vegyületek, ahol az általános képletben

R⁴H jelentése gyógyszerészetileg elfogadható só, amely sav lehet, R⁴SO3H, R⁴PO3H és YH általános képletú sav a sóképzésben, ahol

R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport vagy naftil• · • ·

- 3 csoport, ahol a szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, és

Y jelentése klóratom, S0₄ ion, HSO₄ ion, N0₃ ion, HPO3H és P0₄ ion, melynek során a (II) általános képletú vegyületet, ahol az általános képletben

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, aril-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport vagy hidrogénatom, és

R³ jelentése nitrocsoport vagy aminocsoport,

a) ahol

R³ jelentése aminocsoport, egy R^H általános képletú vegyülettel - amelyet a fentiekben megadtunk - reagáltatjuk; vagy

b) amennyiben R³ jelentése nitrocsoport, redukálószerrel reá- gáltatjuk, R H általános kepletu vegyület jelenleteben, ahol az R^H általános képletú vegyület a fent megadott.

A találmány tárgya továbbá eljárás a (II) általános képletú vegyület előállítására, ahol az általános képletben R³ jelentése aminocsoport, és

R² jelentése a fent megadott, melynek során a (II) általános képletú vegyületet, ahol

R³ jelentése nitrocsoport, redukálószerrel reagáltatjuk, R¹!! általános képletú vegyület jelenlétében, ahol rAh jelentése a fent megadott.

• · · · ···· • · • ·

- 4 A találmány tárgya továbbá eljárás a (II) általános képletű vegyület előállítására, ahol az általános képletben R³ jelentése nitrocsoport, melynek során a (IV) képletű vegyületet a (4a) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol az általános képletben

R² jelentése a fent megadott, és

J jelentése alkalmas hasadó csoport.

A találmány szerinti más eljárások szerint a (IV) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az (V) általános képletű vegyületet, ahol

R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol az arilcsoport kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport és trifluor-metil-csoport, egy N-dezalkilező reagenssel reagáltatjuk, előnyösen

R jelentése az általános képletben fenilcsoport vagy hidrogénatom.

Az (V) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületet, ahol

R jelentése a fent megadott, redukálószerrel reagáltatjuk.

• · · · ··«· • · • · • ·

A (VI) általános képletú vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletú vegyületet, ahol

R jelentése a fent megadott, az X-CH2-NO2 általános képletú vegyülettel reagáltatjuk, ahol ez utóbbiban

X jelentése alkalmas hasadó csoport.

A reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen alkalmazható bázis az 1,2-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-csoport.

Más eljárás szerint, a találmánynak megfelelően az (I) általános képletú vegyületet állíthatjuk elő, melynek során

a) a (VII) általános képletú vegyületet egy X-CH2-NO2 általános képletú vegyülettel, ahol

X jelentése hasadó csoport, bázis jelenlétében reagáltatjuk, és így a (VI) általános képletú vegyületet nyerjük, majd ezt a vegyületet redukálószerrel reagáltatjuk, és így az (V) általános képletú vegyületet állítjuk elő ;

b) az (V) általános képletú vegyületet dezalkilezési reagenssel reagáltatjuk, és így a (IV) általános képletú vegyületet nyerjük;

c) a (IV) általános képletú vegyületet a (4a) általános képletú vegyülettel reagáltatjuk, ahol

R² jelentése a fent megadott, és

J jelentése alkalmas hasadó csoport, és így a (II) általános képletú vegyületet nyerjük, ahol

R² jelentése nitrocsoport; és ········ ·· ·» ·· • · · ·· · · · • ·· ··· ··· ········ « * a·*······

d) a (II) általános képletú vegyületet, ahol

R³ jelentése nitrocsoport, redukálószerrel reagáltatjuk, hidrogén és katalizátor, vagy valamely fém és valamely sav jelenlétében, egy R¹H általános képletú, fent megadott vegyülettel, és így a megfelelő terméket nyerjük;

i) amennyiben a hidrogénezési reakciót valamely R⁴H sav jelenlétében - amely a fent megadott - hajtjuk végre, vagy R⁴H olyan vegyület jelenlétében végezzük, amely YH R⁴SO3H általános képletú vegyület, ahol

Y és R⁴ jelentése a fent megadott, az (I) általános képletú vegyületet nyerjük; vagy ii) a (II) általános képletú vegyületet reagáltatjuk, ahol

R³ jelentése aminocsoport, majd a kapott vegyületet az R⁴H általános képletú vegyülettel reagáltatjuk, amely lehet az R¹H redukáló lépésben alkalmazott vegyülettel azonos vagy ettől eltérő, vagy R⁴CO₂H általános képletú vegyülettel, ahol

R⁴ jelentése a fent megadott, reagáltatjuk, és így az (I) általános képletú vegyületet nyerjük .

A találmány tárgya továbbá a (IV) általános képletú vegyület.

A találmány tárgya továbbá a (IIIB) általános képletú vegyület, ahol

R² jelentése a fent megadott.

• ·

- 7 A találmány tárgya továbbá a (IIIA) általános képletü vegyület, ahol

R² jelentése a fent megadott.

A leírásban a halogénatom elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.

A leírásban az alkilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat értünk, valamint szénhidrogéngyúrúket; illetve elágazó vagy egyenes szénatomszámú alkilcsoportokkal kapcsolódó szénhidrogén-gyűrúket értünk.

A találmány szerinti eljárást, illetve az eljárásban előállított vegyületeket az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben ezt másk-épp nem jelezzük, a reakcióvázlatban és a leírásban az R, R⁴H, R², R² és X szubsztituensek jelentését a fentiekben meghatározottak szerint adjuk meg.

Az I reakcióvázlatban bemutatjuk az (I) általános képletü naftiridon antibiotikus hatású sók előállítási eljárását, továbbá az előállításban alkalmazott új közbenső termékeket, valamint a fenti közbenső termékek előállítási eljárását .

A reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően, az (1) általános képletü vegyületet egy X-CH2NO2 általános képletú vegyülettel reagáltatjuk, ahol az utóbbiban

X jelentése alkalmas hasadó csoport, mint például klóratom, brómatom, • · · · ·· a reakciót bázis katalizátor jelenlétében végezzük, és így a megfelelő (2) általános képletú vegyületet nyerjük. A reakciót általában inért, poláros aprotikus oldószerben, mint például dimetil-formamidban (DMF), dimetil-szulfoxidban (DMSO) vagy dimetil-acetamidban (DMAC), valamely éter-típusú oldószerben, mint például etil-éterben, glimben, diglimben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban (THF), vagy valamely aromás oldószerben, mint például kívánt esetben klórozott benzolban vagy toluolban hajtjuk végre. Előnyösen alkalmazható oldószer a toluol. A reakció hőmérséklete előnyösen körülbelül -78 - 80°C, különösen előnyösen körülbelül 0 - -20°C közötti. A reakció során előnyösen utoljára a bázist adagoljuk a reakcióelegyhez. Alkalmazható bázisok lehetnek például a karbonátok, mint például a kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, foszfor-amid bázisok, mint például a 2-tercier-butil-imino-2-dietil-amino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diaza-foszforin, továbbá amin bázisok, mint például a trietil-amin, guanidin, diizopropil-etil-amin, tetrametil-guanidin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én (DBN) és az 1,2-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin. Előnyösen alkalmazható bázisok az amin bázisok, különösen előnyösen alkalmazható bázis az 1,2-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin.

Ezt követően a (2) általános képletú vegyületet inért, éter-típusú oldószerben redukciós reakcióban reagáltatjuk, és így a megfelelő (3) általános képletú vegyületet nyerjük. Alkalmazható redukálószerek például a borán, nátrium-bór-hidrid és a bór-trifluorid-éterát komplexek. A reakcióban a redukció során

inért, éter-típusú oldószereket alkalmazhatunk, amely lehet például glim, diglim, diizopropil-éter, dimetil-szulfid, DMSO, dietil-éter és THF. Előnyösen alkalmazható redukálószer a borán, és előnyösen alkalmazható oldószer a THF vagy a dietil-éter.

A redukciót jellemzően körülbelül 25 - 90°C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót előnyösen körülbelül 25 - 65°C közötti, legelőnyösebben körülbelül 25 - 45°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, tetrahidrofurán oldószerben. Az eljárást leírták az 5,256,791 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, amelyet referenciaként adunk meg.

A (3) általános képletú vegyületet, amelyben jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szén atomos arilcsoport, a (4) általános képletú vegyülettel reagáltatjuk úgy, hogy a (3) általános képletú vegyületet

a) amennyiben jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, hidrogénnel vagy alfa-klór-etil-klór-formiáttal reagáltatjuk;

vagy

b) amennyiben jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, alfa-klór-etil-klór-formiáttal reagáltatjuk.

Amennyiben az általános képletben jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, • · • ·

• ·

az RCH₂ csoport hidrogenolízissel végzett eltávolítását a (3) általános képletú vegyületből általában úgy végezzük, hogy a vegyületet hidrogéngázzal körülbelül 10 - 2000 psi (69 x 10² Pa - 13,8 x 10⁶ Pa), előnyösen körülbelül 14 - 60 psi (96,6 x 10² Pa - 414 x 10² Pa) hidrogénnyomás alkalmazásával redukáljuk valamely nemesfém katalizátor, mint például palládium, platina vagy ródium, vagy ezek sói jelenlétében. Előnyösen alkalmazható katalizátor az aktívszénre felvitt palládium vagy palládium-hidroxid. A reakció hőmérséklete körülbelül 20 - 80°C közötti, előnyösen körülbelül 25°C. Az alkalmazott oldószer általában valamely 1-6 szénatomos alkil-alkohol, előnyösen metanol .

A (4) általános képletú vegyületet az (5) általános képletú vegyületté alakítjuk úgy, hogy a (4a) általános képletú vegyületet, ahol

R² jelentése a fenti, és

J jelentése alkalmas hasadó csoport, mint például klóratom vagy brómatom, reagáltatjuk. Az előnyösen alkalmazható hasadó csoport a klóratom vagy brómatom, a legelőnyösebb hasadó csoport a klóratom .

A reakciót oldószer nélkül, vagy oldószerben hajthatjuk végre. Amennyiben oldószert alkalmazunk, ez a reakció körülményei között inért oldószer legyen. Alkalmas oldószerek lehetnek például az acetonitril, a tetrahidrofurán, etanol, kló···· ····

- 11 roform, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, piridin, víz, vagy ezek keverékei.

A reakció hőmérséklete általában körülbelül 20 - 150°C közötti.

A reakciót előnyösen valamely savkötőszer jelenlétében végezzük, amely lehet például szervetlen vagy szerves bázis, mint például alkálifém- vagy alkáli-földfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, vagy valamely tercier amin, mint például trietilamin, piridin vagy pikolin.

Az (5) általános képletú vegyületet a (6) általános képletú vegyületté alakítjuk valamely fém és sav segítségével végrehajtott reakció alkalmazásával, ahol a sav lehet rAh általános képletú anyag, ahol

R^H jelentése a korábban megadott, és a reakciót valamely vizes, aprotikus oldószer, mint például acetonitril vagy DMF jelenlétében végezzük. Előnyösen alkalmazott fém a cink. Alkalmas savak lehetnek például a szervetlen savak, mint például a sósav és kénsavak, valamint szerves sav, mint például a szulfonsavak, mint például a metán-szulfonsav, trifluor-metán-szulfonsav és a p-toluol-szulfonsav. Előnyösen alkalmazható savak a metán-szulfonsav és a sósav. A reakciót általában vizes, 1-6 szénatomos alkil-alkohol oldószerben, mint például etanolban, metanolban, 1-propanolban és 2-propanolban hajtjuk végre. Előnyösen etanolt alkalmazunk oldószerként, és a reakció hőmérséklete körülbelül 0 - 80°C közötti, legelőnyösebben körülbelül 25°C.

• · ·· ···· ·· ··· • · · · · • · · · *· ·«··«··· · ·········

- 12 Más eljárás szerint az (5) általános képletü vegyületet a (6) általános képletü vegyületté alakíthatjuk úgy, hogy a kiindulási anyagot Raney-nikkel vagy nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal reagáltatjuk. Előnyösen alkalmazható katalizátor a Raney-nikkel.

A hidrogénezési reakciót általában vizes oldószerelegyben hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek lehetnek az 1-6 szénatomos alkil-alkoholok, mint például az etanol, metanol, 1-propanol és a 2-propanol; valamint vízzel elegyedő aprotikus oldószerek, mint például a DMF, THF, dimetil-acetamid, dioxán és az 1-6 szénatomos alkil-éterek. Az alkalmazott hidrogénnyomás körülbelül

- 100 psi (96,6 x 10³ Pa - 690 x 10³ Pa) közötti, előnyösen körülbelül 40 - 60 psi (276 x 10³ Pa - 414 x 10³ Pa) közötti érték. A reakció hőmérséklete általában körülbelül 15 - 80°C közötti, előnyösen körülbelül 20 - 30°C közötti.

A (6) általános képletú vegyületet a (7) általános képletü vegyületté alakítjuk úgy, hogy a kiindulási anyagot az R-^H fent megadott vegyülettel vizes közegben reagáltatjuk.

Más eljárással az (5) általános képletú vegyületet közvetlenül a (7) általános képletú vegyületté alakíthatjuk úgy, hogy a kiindulási anyagot valamely fémmel és valamely R^H általános képletú savval reagáltatjuk, ahol a sav lehet a fent megadott, és a reakciót vizes közegben végezzük. Előnyösen alkalmazható fém a cink, előnyösen alkalmazható sav a metán-szulfon sav.

•··· ···

- 13 A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só formákat, ahol a sav az R⁴CO₂H vagy az R¹H általános képletú sav lehet, ahol

R⁴ és R⁴H jelentése a fent megadott, úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis formájú (I) általános képletú vegyület oldatát vagy szuszpenzióját körülbelül 1 ekvivalens, gyógyszerészetileg elfogadható savval reagáltatjuk.

A sók izolálása során a szokásos bepárlási és átkristályosítási eljárásokat alkalmazzuk. Alkalmazható savak például az ecetsav, tej sav, borostyánkősav, maleinsav, borkősav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, benzoesav, metán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, fahéj sav, fumársav, foszfonsav, sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, szulfaminsav és a szulfonsav.

Az (I) általános képletú, antibakteriális hatású vegyületek, valamint a találmány szerinti eljárásokkal előállítható azabiciklo-naftiridon-karbonsav antibiotikus hatású vegyületek, illetve a találmány szerinti közbenső termékek alkalmazhatók állatok és emberek bakteriális fertőzésének kezelésében. A vegyületek alkalmazhatók széles spektrumú bakteriális fertőzés kezelésére, különösen gram-pozitív bakteriális törzsek esetében .

Az (I) általános képletú vegyületeket önmagukban is adagolhatjuk; azonban általában valamely gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt adagoljuk, amely utóbbit az adagolás útjától függően a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően választunk meg. Például a vegyületek adagolhatok orális úton, tabletta ···· «··· •9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 99 999

99 99 99 9 · ······«·

- 14 formában. A tabletta formák tartalmazhatnak keményítő vagy laktóz hordozóanyagot, vagy a találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk kapszula formában, önmagukban, vagy valamely hordozóanyaggal keverékben, továbbá adagolhatjuk elixír vagy szuszpenzió formában, amelyek ízesítő- vagy színezőanyagokat is tartalmaznak. Állatok kezelése esetében a vegyületeket előnyösen az állati tápanyagban vagy ivóvízben adagoljuk, körülbelül

- 5000 ppm koncentrációban, előnyösen körülbelül 25 - 500 ppm koncentrációban. A találmány szerinti vegyületek továbbá adagolhatok injektálás útján, parenterálisan, például intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután úton. Parenterális adagolás esetében a vegyületeket legelőnyösebben steril vizes oldat formájában alkalmazzuk, amely egyéb oldott anyagokat, például az izotóniás oldat előállításához szükséges sót vagy glükózt is tartaslmazhat. Állatok kezelése esetében az (I) általános képletú vegyületeket adagolhatjuk intramuszkuláris vagy szubkután ütőn, és ebben az esetben dózisuk körülbelül 0,1 - 50 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 0,2 - 10 mg/kg/nap közötti érték, amelyet egyetlen napi dózisban, vagy maximálisan három részre osztott dózisban adagolhatunk.

A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely az (I) általános képletú vegyület antibakteriálisan hatásos mennyiségét, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyagot tartalmaz.

4··

- 15 A találmány szerinti vegyületeket embereknek bakteriális fertőzések kezelésére orális vagy parenterális úton adagolhatjuk, és amennyiben orális adagolást alkalmazunk, a dózishatár körülbelül 0,1 - 500 mg/kg/nap, előnyösen 0,5 - 50 mg/kg/nap közötti, az adagolást egyetlen dózisban, vagy maximálisan háromra osztott dózisban végezhetjük. Az intramuszkuláris vagy intravénás adagolás esetében a dózishatár körülbelül 0,1 - 200 mg/kg/nap, előnyösen 0,5 - 50 mg/kg/nap közötti. Az intramuszkuláris lehet egyetlen dózis, vagy maximálisan három részre osztott dózis; az intravénás adagolás pedig egy folyamatos adagolás lehet. Természetesen ezen dózishatárokon változtatásokat hajthatunk végre, a beteg testtömegétől illetve betegségétől függően, valamint az adagolás útjától függően, amelyet a kezelőorvos határoz meg.

A találmány szerinti vegyületek baktériumellenes aktivitását a Steer replikációs technika segítségével állapítottuk meg, amely egy standard in vitro bakteriális tesztvizsgálati eljárás, és leírták az E. Steers és munkatársai, [Antibiotics and Chemotherapy, 9., 307 (1959) közleményben.

A találmány szerinti eljárást és vegyületeket az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.

• «

1. példa (Ια,5α,6α) -3-Benzil-6-nitro-2,4-dioxo-3-azabiciklo [3.1.0] hexán

Felső keverővei ellátott, 22 1 térfogatú edénybe, amely hőmérővel, csepegtető tölcsérrel, hűtőfürdővel, kondenzáló hűtővel, gázkivezetővei és nitrogéngáz bevezetővel ellátott, nitrogéngázt vezetünk. Az edényt nitrogéngázzal átöblítjük, majd 500 g (2,67 mól) N-benzil-maleimidet, 12 1 toluolt, 751 g, %-os, 4,83 mól) bróm-nitro-metánt és 2020 g porított molekulaszitát adagolunk az edénybe. Az elegyet körülbelül 10 - 15°C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a szuszpenzióhoz 3 óra alatt hozzácsepegtetünk 616 g (5,49 mól) 1,2-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidint (DMTHP) . A DMTHP adagolása nagy mennyiségű kátrány képződését eredményezi, amelyet a molekulaszita adszorbeál. A reakcióelegyet ezután körülbelül 25°C hőmérsékletre melegítjük, majd 60 - 90 percen át keverjük. Ezt követően a molekulaszitát Büchner tölcséren leszűrjük, majd kétszer 2 1 toluollal mossuk. A szürletet háromszor 750 ml 2 m sósavval mossuk. Ezt követően a szürletet bemérjük egy visszafolyatási hűtővel ellátott, 22 1 térfogatú edénybe, és az edénybe ezen túlmenően 50 g Darco (márkanév) KBB anyagot mérünk. A keveréket 60 - 70°C hőmérsékletre melegítjük, majd 1 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet körülbelül 25°C hőmérsékletre hútjük, majd Celite (márkanév) szűrési segédanyaggal előkészített Büchner tölcséren leszúrjuk. A leszűrt anyagot kétszer 500 ml toluollal mossuk. Ezután a szénnel derített szürletet vákuumban 12 1 térfogatú gömblombikban, amely felső keverővei, hőmérővel, • · · • · · · · • · • «·

- 17 vákuumbevezetővel, desztillációs fejjel, kondenzálóval és

1-es szedővel ellátott, bepároljuk. A vákuumbepárlás körülbelül 2-31 koncentrátumot eredményez, amikor ezt befejezzük.

A koncentrált oldathoz lassan 4 1 2-propanolt adagolunk. Ezt követően az azeotróp vákuumdesztillációt (25°C) folytatjuk, amíg az elegyben toluol már nem található (amelyet körülbelül 10°C hőmérséklet-növekedés jelez). A narancssárga színű, szilárd anyagot üvegszúrőn leszűrjük, majd kétszer 500 ml 2-propanollal mossuk, és végül 40°C hőmérsékleten vákuumban megszárítjuk. A kitermelés 175,38 g (26,7 %).

Op.: 108 - 112°C.

HPLC-analízis az autentikus mintával szemben: 89 - 96 %-os tisztaságot mutat.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 7,3 (s, 5H), 4,55 (s, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,36 (s, 2H).

2. példa (Ια,5α,6a)-6-Nitro-3-azabiciklo[3.1.0]hexán-hidroklorid

Kondenzálóval, rel ellátott háromnyakú,

115 ml 1,2-diklór-etánt,

250 ml térfogatú gömblombikba bemérünk

25,1 g (115 mmól) (la,5a,6a)-3-benzil címbeli vegyületből az 5,256,791 számú, referenciaként megadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés 2. példájának eljárása szerint állítunk elő). Az oldatot körülbelül 0 - 5°C hőmérsékletre hűtjük, majd 20 perc alatt 25,3 g (177 mmól) ···· ····

Β ·· · · ’

..........

- 18 α-klór-etil-klór-formiátot (ACE-C1) csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet ezután körülbelül 50 - 55°C hőmérsékletre melegítjük, majd körülbelül 2-3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk.

(A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiás analízissel igazoljuk.) Ezt követően az oldószert, valamint a felesleg a-klór-etil-klór-formiátot rotációs bepárlás segítségével eltávolítjuk. A kapott fekete maradékot 100 ml metanolban oldjuk, majd az oldatot körülbelül 55 - 60°C hőmérsékletre melegítjük, a melegítést 3 órán át folytatjuk. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, majd 18 órán át granuláljuk. A szuszpenziót ezt követően 10 ml (115 mmól) tömény sósavval reagáltatjuk, és a reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük. A kapott terméket vákuumszűréssel izoláljuk. A szúrőlepényt 25 ml kloroformmal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. A kitermelés 9,99 g, 60 mmól (53 %). Op.: 170 - 180°C (bomlik).

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ): 9,8 (br s, 2H), 4,9 (s, 1H), 3,5 (m, 4H), 2,9 (s, 2H).

3. példa

- ( Γ1α , 5 α;, 6a) - 6 - Nitro- 3 - azabiciklo (3.1.01 hex- 3 - il) - 6 - fluor-1-(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav- etil -ész tér

Felső keverővei, kondenzálóval és hőmérővel ellátott háromnyakú, 500 ml térfogatú gömblombikba bemérünk 190 ml acetonitrilt, 19,07 g (50 mmól) 7-klór-6-fluor-1-(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etil-észtért, 9,88 g ···· ····

- 19 (60 mmól) 2. példa szerinti vegyületet és 15,3 g (151 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre (82°C) melegítjük, majd 6,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás analízissel 3 : 2 etil-acetát : hexán eluens alkalmazásával és UV-detektálással követjük. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, majd 115 ml vízzel elegyítjük. A szuszpenziót ezután 1 órán át körülbelül 0 - 5°C közötti hőmérsékleten granuláljuk. A kapott terméket üvegszúrőn leszűrjük, és így fehérszínú, szilárd anyagot kapunk. A kapott terméket 1 : 1 acetonitril : víz (50 ml) eleggyel mossuk. Ezután a terméket 40°C hőmérsékleten vákuumban megszárítjuk. A kitermelés 21,17 g, 44,6 mmól (89,2 %). Op.: 245 - 250°C.

⁴H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 8,4 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,4 (m,

2H), 7,05 (m, 1H), 4,35 (g, 2H), 4,1 (s, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,35 (t, 3H).

4. példa

7-( [Ια,5a,6a1-6-Amino-3-azabiciklo [3.1.0]hex-3-il)-6-fluor-1-(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etil -észter

A)

Kondenzálóval, hőmérővel és felső keverővei ellátott háromnyakú, 250 ml térfogatú gömblombikba bemérünk 10,0 g (21,1 mmól) 3. példa szerinti vegyületet, 50 ml acetonitrilt, 50 ml vizet és 6,9 g (105,5 mmól) cinkport mérünk. A szürke szuszpen.... .... ... ,··.

.........

·..· ·..· ·..· ’ .· ··

- 20 ziót 25,5 ml (70 %-os, 241 mmól) metán-szulfonsavval elegyítjük.

Exoterm reakció történik, és a hőmérséklet 40°C hőmérsékletre emelkedik. A narancssárga színű reakcióelegyet 50 - 55°C hőmérsékletre melegítjük, majd 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. (A reakció HPLC-analízis szerint befejeződik.) Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hútjük, majd 100 ml vízzel és 1 g Celite (márkanév) szűrési segédanyaggal elegyítjük. A kapott keveréket 15 percen át keverjük, majd a szuszpenziót Celite szűrési segédanyagon leszűrjük. Egy sötétnarancs színű oldatot nyerünk. Az oldatot 50 %-os, vizes nátrium-hidroxid segítségével 10,1 pH-értékig lúgosítjuk. A kapott narancssárga színű, iszapos elegyet ezután 250 ml diklór-metánnal elegyítjük, majd leszűrjük, és az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, és így 2,57 g (27,4 tömeg%) nyersterméket kapunk.

0,55 g nyerstermék-mintát szilikagél oszlopon kromatográfia segítségével tisztítunk. Az elegyet hétszer 50 ml etil-acetáttal, majd tizenhárom alkalommal 50 ml metanollal eluáljuk. Az utolsó öt frakciót egyesítjük, bepároljuk, és így 0,14 g (27,2 % oszlop-visszanyerés) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. A teljes termelés 5,73 %. A terméket HPLC-analízis segítségével jellemezzük, autentikus mintával összehasonlítva.

FAB MS-spektrum [M+H]⁺ = 445.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 8,35 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,35 (m,

1H) , 7,05 (m, 2H) , 4,35 (q, 2H) , 3,6 (br s, 2H) , 3,5 (br s, 2H), 2,05 (s, 1H), 1,57 (s, 2H), 1,51 (s, 2H),

1,39 (t, 3H).

- 21 Β .

600 ml térfogatú Pár (márkanév) edénybe, amelyet a Peteric Ltd. Pressflow (márkanév) gáz-szabályozóval (Model 1502) látunk el, 2,04 g (4,3 mmól) 3. példa szerinti vegyületet, 1,44 g nedves tömegű Raney-nikkelt [A-4000, Activated Metals and Chemicals Inc., Seviorille, TN], 70 ml N,N-dimetil-formamidot és 20 ml vizet mérünk. A reaktort lezárjuk, majd kétszer 35 psi (241 x 10² Pa) nitrogénnel átöblítjük, és ezután 50 psi (345 Pa) hidrogénnel megtöltjük. Ezután a reakcióedényt 45 percen át körülbelül 40 - 45°C hőmérsékletre melegítjük. Ebben az időpontban a nyomást körülbelül 57 psi (393 x 10² Pa) értékre növeljük, és az elegyet 24 órán át ilyen körülmények között tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hútjük, majd az edényt nitrogéngázzal átöblítjük, és a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfia segítségével 89 CHCl-j : 10 metanol : 1 NH^OH eluens alkalmazásával analizáljuk. A katalizátort Celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szűrőanyagot 25 ml vízzel mossuk. Ezt követően a szürlethez 40 ml vizet adunk, majd ezt 100 ml etil-acetát adagokkal háromszor extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, majd 100 ml térfogatra bepároljuk, és ezt követően 100 ml vízzel extraháljuk abból a célból, hogy a maradék DMF-mennyiséget eltávolítsuk. Ezután az etil-acetátos oldatot rotációs bepárlón szárazra pároljuk. A nyers kitermelés 1,36 g (71,1 %). A HPLC-analízis szerinti tisztaság 76,5 %. A tisztasági hozam 54 %. A terméket HPLC-analízis segítségével ···· · · · ·

- 22 autentikus mintával szemben jellemezzük. Az spektrum adatai megegyeznek a fenti A. eljárásban nyert termékkel.

C.

A B. eljárás szerinti folyamatot ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 10,0 g (21,1 mmól) 3. példa szerinti vegyületet, 4,3 g nedves tömegű Raney-nikkelt, 180 ml tetrahidrofuránt és 40 ml vizet alkalmazunk. A reaktort lezárjuk, majd kétszer nitrogénnel 35 psi nyomáson (241 x 10^ Pa) átöblítjük. Ezután a reaktort 50 psi nyomású (345 x 10² Pa) hidrogénnel megtöltjük, majd 2,5 órán át 25 - 29°C hőmérsékleten keverjük (amíg a hidrogénfelvétel megszűnik). A reaktort ezután nitrogénnel átöblítjük, majd a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfia segítségével 89 CHCl-j : 10 metanol : 1 NH^OH eluens alkalmazásával analizáljuk. A katalizátort Celite szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrőlepényt kétszer 20 ml tetrahidrofuránnal· mossuk. Ezután a tetrahidrofuránt rotációs bepárlón elpárologtatjuk, és így halványsárga szuszpenziót nyerünk. A szuszpenzióhoz 25 ml etanolt adagolunk, majd az anyagot 30 percen át körülbelül 20 - 25°C hőmérsékleten granuláljuk. Ezt követően a terméket Büchner-tölcséren leszűrjük. A kitermelés 7,56 g (80,6 %). A HPLC-analízis szerinti tisztaság 97,1 %. A tisztasági hozam 78,3 %. A terméket HPLC-analízis segítségével autentikus mintával szemben analizáljuk. Az ^H-NMR-spektrum adatai megegyeznek az A. eljárásban nyert termék adataival. Egy második,

- 23 0,7 g (7,5 tömeg% hozam) terméket is kinyerhetünk, azonban ennek tisztasága ¹H-NMR-spektrum szerint alacsonyabb.

5. példa

- ( [Ια, 5a?, 6o?l -6-Amino-3 -azabiciklo [3.1.0] hex-3-il) - 6-f luor-1-(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metán- szulf onsav

A)

Kondenzálóval, hőmérővel és felső keverővei ellátott háromnyakú, 200 ml térfogatú gömblombikba bemérünk 1,54 g (3,46 mmól) 4. példa szerinti vegyületet és 25 ml vizet. A fehér szuszpenziót 5,25 ml (38,4 mmól, 70 %-os, vizes) metán-szulfonsavval reagáltatjuk. Az elegyet körülbelül 45 - 50°C hőmérsékletre melegítjük. A kiindulási anyag lassan feloldódik, és ezt követően az elegyet 18 órán át keverjük (VRK-analízis szerint a reakció befejeződik) . Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd a terméket vákuumszűréssel leszűrjük. A kitermelés 1,48 g (83,5 %). HPLC-analízis szerint a %-os tisztaság autentikus mintával szemben 96,1 %.

^-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ): 8,85 (s, ÍH) , 8,17 (brm, 2H) ,

8,11 (d, ÍH), 7,83 (m, ÍH), 7,62 (m, ÍH), 7,37 (m, ÍH),

3,67 (br s, 3H), 2,45 (s, ÍH), 2,37 (s, 4H), 2,08 (s, 2H).

.... .... ... .... .··.

• · ‘ * ,··, *í

·..**..**··* · ··

- 24 B .

Kondenzáltéval, felső keverővei és csepegtető tölcsérrel ellátott háromnyakú, 100 ml térfogatú gömblombikba bemérünk 1,01 g (2,13 mmól) 3. példa szerinti vegyületet, 0,70 g (10,7 mmól) cinkport, 20 ml acetonitrilt és 20 ml vizet. A szürke szuszpenziót körülbelül 50°C hőmérsékletre melegítjük, majd 5 ml 70 %-os, vizes metán-szulfonsav-oldatot (3,3 g, 24 mmól) adagolunk hozzá. A reakció előrehaladását időszakonként HPLC-analízis segítségével ellenőrizzük, és ez 23 órán belül befejeződik. Ezt követően a reakcióelegyet körülbelül 80 - 85°C hőmérsékletre melegítjük, majd további 2,6 g (19 mmól) 70 %-os, vizes metán-szulfonsavat adagolunk hozzá, hogy az észter hidrolízisét befejezzük (HPLC-analízis szerint). A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékletre hútjük, majd 250 ml vízzel elegyítjük, és így barna szuszpenziót nyerünk. A szuszpenziót leszűrjük, majd a szürlethez 500 ml vizet adagolunk. A kapott oldatot rotációs bepárlón bepároljuk, és az acetonitrilt eltávolítjuk. Ezután a koncentrált elegyhez 50 ml 2-propanolt adagolunk, majd az elegyet szárazra pároljuk. A kapott maradékhoz 50 ml vizet és 50 ml acetont adunk, így barna szuszpenziót nyerünk. A szuszpenziót leszűrjük, és az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk. A szürletet 0 - körülbelül 5°C hőmérsékletre hútjük, és így a terméket kristályosítjuk. 105 mg (10,5 % kitermelés) sárgaszínű, kristályos, cím szerinti vegyületet ka punk .

.... .... .... ..·. ,··.

• · · · .··.

·..· ·..· ·..· · .·

- 25 HPLC-analízis (20 % CH^CN : 80 % pH 2, 50 mmól H3PO4; 270 nm, 1,00 ml/perc; Zorbax (márkanév) RX C₁₈ 5 μ, 4,6 mm x 15 cm) szerint standard mintával összehasonlítva a cím szerinti vegyület szerkezetét azonosítjuk. Autentikus mintával összehasonlítva a HPLC-analízis azt mutatja, hogy a nyert termék a cím szerinti vegyület. A termék ¹H-NMR-spektrum adatai igazolják, hogy ennek szerkezete megegyezik az A. eljárásban nyert termék szerkezeté vel .

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletú vegyület előállítására, ahol

R¹!! jelentése gyógyszerészetileg elfogadható sav, amely lehet R^SO-jH, R^PO^H és YH általános képletú sav, ahol R^ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport, ahol a szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, és jelentése klóratom, S0₄ ion, HSO₄ ion, N0₃ ion,

HPOgH ion és P0₄ ion, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletú vegyületet, ahol

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, aril-(1-6 szénatomos) -alkil-csoport vagy hidrogénatom, és

R³ jelentése nitrocsoport vagy aminocsoport;

a) amennyiben

R³ jelentése aminocsoport, egy R^H általános képletú vegyülettel - ahol

R-*-H a fentiekben megadott reagáltatjuk; vagy

b) amennyiben

R jelentese nitrocsoport, redukálószerrel reagáltatjuk az R^H általános képletú vegyület, ahol

R¹!! jelentése a fent megadott, j eleniétében.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a (II) általános képletú vegyületet, ahol

R² jelentése a fent megadott, és

R² jelentése aminocsoport, úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletú vegyületet, ahol R² jelentése nitrocsoport, valamely redukálószerrel reagáltatjuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálószer hidrogéngáz.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálószer valamely fém és valamely R^H általános képletú sav, ahol

R-'-H jelentése a fent megadott, keveréke.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott fém cink, és az alkalmazott sav lehet sósav vagy metán-szulfonsav.

···· ····
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott sav metán-szulfonsav.
7. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletú vegyületet, ahol

R² jelentése nitrocsoport, úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletú vegyületet a (4a) általános képletú vegyülettel, ahol

R² jelentése a fent megadott, és

J jelentése hasadó csoport, reagáltatjuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy jelentése klóratom vagy brómatom.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy jelentése klóratom.
10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy jelenlétében végezzük.
11. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V)

- 29 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol az arilcsoport szubsztituált lehet, és egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituensek lehetnek halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport vagy trifluor-metil-csoport;

valamely N-dealkilező reagenssel reagáltatjuk.
12. A 11. igénypont szerinti élj árás, azzal jellemezve, hogy az általános képletben jelentése benzilcsoport.

hogy
13. A 11. igénypont szerinti az általános képletben élj árás, azzal jellemezve, jelentése metilcsoport.
14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy α-klór-etil-klór-formiát dealkilező reagenst alkalmazunk, amennyiben az általános képletben

R jelentése benzilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ;

vagy hidrogént alkalmazunk, amennyiben az általános képletben jelentése benzilcsoport.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az általános képletben

R jelentése benzilcsoport, és dealkilező reagensként a-klór-etil-klór-formiátot alkalmazunk .
16. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletü vegyűletet úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletú vegyűletet redukálószerrel reagáltatj uk.
17. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VI) általános képletú vegyűletet úgy állítjuk elő, hogy a (VII) általános képletú vegyűletet, ahol

R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol az arilcsoport szubsztituált lehet, és kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport vagy trifluor-metil-csoport;

az X-CH₂-NO2 általános képletú vegyülettel reagáltatjuk, ahol

X jelentése hasadó csoport, és a reakciót 1,2-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin jelenlé tében végezzük.

azzal j ellemezve, hogy az
18. A 17. igénypont szerinti általános képletben ···· ··· · • · • · • · · · ·· ·· eljárás, * · •· •· •· • · jelentése benzilcsoport.

hogy az
19. A 17. igénypont szerinti általános képletben eljárás, azzal jellemezve, jelentése metilcsoport.

hogy az
20. A 17. igénypont szerinti általános képletben eljárás, azzal j ellemezve, jelentése klóratom vagy brómatom.

hogy az
21. A 20. igénypont szerinti eljárás, általános képletben azzal jellemezve, jelentése brómatom.
22. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy a reakciót körülbelül -78°C - 80°C közötti hajtjuk végre.
23. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót benzol, toluol, dimetil-formamid vagy tetrahidrofurán oldószerben végezzük.
24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként toluolt alkalmazunk.

• · ·
25. Eljárás az (I) általános képletú vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy az alábbi reakciólépéseket hajtjuk végre:

a) a (VII) általános képletú vegyületet egy X-CH2-NO2 általános képletú vegyülettel, ahol

X jelentése hasadó csoport, bázis jelenlétében reagáltatjuk, és így a (VI) általános képletú vegyületet nyerjük, majd a kapott (VI) általános képletú vegyületet redukálószerrel reagáltatjuk, és így az (V) általános képletű vegyületet állítjuk elő;

b) az (V) általános képletú vegyületet dezalkilezési reagenssel reagáltatjuk, és így a (IV) általános képletú vegyületet állítjuk elő;

c) a (IV) általános képletú vegyületet a (4a) általános képletú vegyülettel, ahol

R jelentese a fent megadott, es

J jelentése hasadó csoport, bázis jelenlétében reagáltatjuk, és így a (II) általános képletú vegyületet állítjuk elő, ahol

R³ jelentése nitrocsoport; és

d) a (II) általános képletú vegyületet, ahol jelentése nitrocsoport, ···· ···· ··

- 33 redukálószerrel reagáltatjuk, amely lehet hidrogéngáz, katalizátor jelenlétében, vagy valamely fém és valamely sav jelenlétében, amely sav egy R¹!! általános képletú, fent megadott sav lehet, és így

i) amennyiben a hidrogénezési reakciót valamely R⁴H sav jelenlétében - amely a fent megadott - hajtjuk végre, vagy R⁴H olyan vegyület jelenlétében végezzük, amely YH Η⁴3ΟβΗ általános képletú vegyület, ahol

Y és R⁴ jelentése a fent megadott, az (I) általános képletú vegyületet állítjuk elő; vagy ii) a (II) általános képletú vegyületet reagáltatjuk, ahol

R³ jelentése aminocsoport, majd a kapott vegyületet az R⁴H általános képletú vegyülettel reagáltatjuk, amely lehet az R⁴H redukáló lépésben alkalmazott vegyülettel azonos vagy ettől eltérő, vagy R⁴CO₂H általános képletú vegyülettel, ahol

R⁴ jelentése a fent megadott, reagáltatjuk, és így az (I) általános képletú vegyületet állítjuk elő.
26. A 24. igénypont a) lépése szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként 1,2-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidint alkalmazunk.

• ··
27. A 24. igénypont b) lépése szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy amennyiben

R jelentése benzilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport , dealkilező reagensként α-klór-etil-klór-formiátot alkalmazunk; és amennyiben

R jelentése benzilcsoport, dealkilező reagensként hidrogéngázt alkalmazunk.
28. A 24. igénypont d) lépése szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként alkán-szulfonsavat alkalmazunk.
29. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként metán-szulfonsavat alkalmazunk.
30. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fémként cinket alkalmazunk.
31. A (IV) képletú vegyület.
32. A (IIIB) általános képletú vegyület, ahol

R² jelentése a fent megadott.
33. A (IIIA) általános képletú vegyület, ahol

R² jelentése a fent megadott.

• ··
34. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként

a) valamely fém és valamely R^H általános képletú sav elegyét, amely a fent megadott lehet, alkalmazzuk; vagy

b) hidrogén és Raney-nikkel katalizátor elegyét alkalmazzuk.
35. A 24. igénypont d),ii) lépése szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként

a) valamely fém és valamely R¹!! általános képletú sav elegyét, amely a fent megadott lehet, alkalmazzuk; vagy

b) hidrogén és Raney-nikkel katalizátor elegyét alkalmazzuk.