JP2023527025A - ミトコンドリア機能不全の治療のためのｕｓｐ３０阻害剤としてのｎ－（１－シアノ－ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド誘導体及び対応するオキサジアゾール誘導体 - Google Patents

ミトコンドリア機能不全の治療のためのｕｓｐ３０阻害剤としてのｎ－（１－シアノ－ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド誘導体及び対応するオキサジアゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態、癌及び線維症を含めた様々な治療分野において有用性を有する、脱ユビキチン化酵素USP30の阻害剤としての活性を有するN-シアノピロリジンのクラスに関する。

Description

本発明の分野
本発明は、ユビキチン特異的ペプチダーゼ30(USP30)としても知られている脱ユビキチン化酵素ユビキチンC末端加水分解酵素30の阻害剤としての活性を有するN-シアノピロリジンのクラス、その使用、その調製プロセス、及び前記阻害剤を含有する組成物に関する。これらの阻害剤は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態、癌及び線維症を含めた様々な治療分野において有用性を有する。
以下で引用又は利用されたすべての文書を、参照により明示的に本明細書に援用する。
本発明の背景
ユビキチンは、細胞におけるタンパク質機能の調節に重要な76個のアミノ酸からなる小さなタンパク質である。ユビキチン化及び脱ユビキチン化は、ユビキチンが共有結合され又は脱ユビキチン化酵素(DUB)によって標的タンパク質から切断される、酵素媒介プロセスであり、そのうちの約100種のDUBはヒト細胞中に存在し、配列相同性に基づいてサブファミリーに分けられる。USPファミリーは、そのDUB活性にとって重要なCys及びHis残基を含む共通のCys及びHisボックスによって特徴付けられる。ユビキチン化及び脱ユビキチン化プロセスは、細胞周期の進行、アポトーシス、細胞表面受容体の修飾、DNA転写及びDNA修復の調節を含む、多くの細胞機能の調節に関与している。従って、ユビキチンシステムは、炎症、ウイルス感染、代謝機能不全、CNS障害及び発癌を含む多くの病状の病因に関与している。
ユビキチンは、ミトコンドリア動態のマスターレギュレーターである。ミトコンドリアは動的オルガネラであり、その生合成、融合及び分裂事象は、ミトフシンなどの多くの重要な因子のユビキチン化を介する翻訳後調節によって調節される。ヒトでは、USP30は、ミトコンドリア外膜に見出される517個のアミノ酸タンパク質である(Nakamura et al, 2008, Mol Biol 19:1903-11)。それはミトコンドリアアドレッシングシグナルを有する唯一の脱ユビキチン化酵素であり、多くのミトコンドリアタンパク質を脱ユビキチン化することが示されている。USP30がパーキン媒介性のマイトファジーを妨害すること、及びUSP30活性の低下によってマイトファジーにおけるパーキン媒介性の欠陥が救済され得ることが実証されている(Bingol et al, 2015, Nature 510:370-5; Gersch et al, 2017, Nat Struct Mol Biol 24(11): 920 930; Cunningham et al, 2015, Nat Cell Biol 17(2): 160-169)。USP30不活性化はまた、潜在的にTOMタンパク質のユビキチン化を通してミトコンドリアタンパク質流入も増強できる(Jacoupy et al, 2019, Sci Rep 9(1): 11829)。USP30のごく一部は、ペルオキシソームに局在化され、そしてそれは、USP30がPex2/pexophagy経路と拮抗する可能性を伴って、ミトコンドリアとER小胞の融合によって作り出される(Riccio et al, 2019, J Cell Biol 218(3): 798-807)。3E UbリガーゼMarch5及び脱ユビキチン化酵素USP30は、トランスロカーゼと結合し、ミトコンドリアの移入を調整するが、その一方、March5はミトコンドリアの移入に反対し、基質、USP30脱ユビキチン化酵素基質の分解に向かわせて、それらの移入を促進する(Phu et al, 2020, Molecular Cell 77, 1107-1123)。
ミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリア含量の減少(マイトファジー又はミトコンドリア生物発生)として、ミトコンドリア活性及び酸化的リン酸化の減少として、さらには活性酸素種(ROS)の生成の調節として定義することができる。従って、非常に多くの老化及び病理におけるミトコンドリア機能不全において役割を有する。
例えば、パーキンソン病は、世界中で約1000万人が罹患しており(パーキンソン病財団)、黒質のドーパミン作動性ニューロンが喪失することを特徴としている。PDの根底にある正確なメカニズムは不明であるが、ミトコンドリア機能不全は、PDにおけるドーパミン作動性ニューロン感受性の重要な決定因子としてますます認識されており、家族性及び散発性疾患の両方並びに毒素誘発性パーキンソニズムの特徴である。パーキンは、早期発症PDと関係があるとされる多くのタンパク質のうちの1つである。ほとんどのPD症例はα-シヌクレインの欠陥と関連しているが、パーキンソン症例の10％は特定の遺伝子欠陥と関連しており、そのうちの1つはユビキチンE3リガーゼパーキンにある。パーキン及びプロテインキナーゼPTEN誘導性推定キナーゼ1(PINK1)は、損傷したミトコンドリアのミトコンドリア膜タンパク質をユビキチン化するように共同して働き、マイトファジーをもたらす。マイトファジーの調節不全は酸化ストレスの増加をもたらし、これはPDの特徴として説明されている。従って、USP30の阻害は、PDの治療のための潜在的な戦略となり得る。例えば、活性低下を引き起こすパーキン変異を有するPD患者は、USP30の阻害によって治療的に補償され得る。
USP30の枯渇は、ミトコンドリアのマイトファジークリアランスを促進し、またパーキン誘導性の細胞死を促進することも報告されている。USP30はまた、パーキンの過剰発現とは独立してBAX／BAK依存性アポトーシスを調節することが示されている。USP30の枯渇は、パーキン過剰発現を必要とせずに、ABT-737などのBH-3模倣物に対して癌細胞を感作する。このようにUSP30について抗アポトーシスの役割が実証されており、したがってUSP30は抗癌治療のための潜在的な標的である。
ユビキチン-プロテアソームシステムは、多発性骨髄腫の治療のためのプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ(Velcade（登録商標）)の認可後、癌治療のための標的として関心を集めている。ボルテゾミブによる長期治療は、それに伴う毒性及び薬剤耐性によって制限される。しかしながら、DUBなど、プロテアソーム上流におけるユビキチン-プロテアソーム経路の特定の態様を標的とする治療戦略は、より良好に許容されると予測される(Bedford et al.,Nature Rev 10:29-46,2011)。
腎、肝及び肺線維症を含む線維性疾患は、罹患率及び死亡率の主な原因であり、そして全ての組織及び器官系に影響を及ぼすことができる。線維症は、組織又は器官に対する急性又は慢性ストレスの結果であると思われ、細胞外マトリックスの沈着、血管／尿細管／管／気道の開通性の低下、及び最終的には器官不全をもたらす機能障害を特徴とする。多くの線維化状態は、ライフスタイル又は環境要因により促進されるが、しかしながら、一部の線維症は、遺伝的トリガーを介して開始されるか、又は実際、特発性(すなわち、既知の原因がない)と見なされる。特定の線維性疾患、例えば特発性肺線維症(IPF)は、非特異的キナーゼ阻害剤(ニンテダニブ)、又は十分に特徴づけられた作用メカニズムのない薬物(ピルフェニドン)により治療され得る。器官線維症、例えば腎臓又は肝臓線維症についての他の治療法は、器官自体への圧力を軽減する(例えば、肝硬変についてのβ遮断薬、慢性腎臓疾患についてのアンジオテンシン受容体遮断薬)。グルコース及び食事管理などのライフスタイル要因への注意もまた、疾病の経過及び重症度に影響を及ぼすことができる。ミトコンドリア機能不全は、低められたATP産生と共に、機能不全の下流の酸化ストレスが主要な病原性メディエーターである多くの線維性疾患に関与されている。前臨床モデルにおいては、マイトファジー経路の破壊(パーキン又はPINK1のいずれかの突然変異誘発又はノックアウトによる)は、高められた酸化ストレスの証拠と共に、肺線維症及び腎臓線維症を悪化させる。
Kurita et al, 2017, Respiratory Research 18:114は、線維化促進性筋線維芽細胞の蓄積がIPFにおける線維性再モデリングの重要なプロセスであることを開示している。最近の知見は、IPF発症機序における、リソゾーム分解機序の一部である自食作用/マイトファジーの関与を示すと言われており、そして、マイトファジーは、ミトコンドリア反応性酸素分子種(ROS)が媒介する血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性化を調整することによって、筋線維芽細胞分化に関与した。Kuritaの結果は、ピルフェニドンがPARK2媒介性マイトファジーを誘発し、また、不十分なマイトファジーの家系において肺線維症が発症することを阻害することも示し、そしてそれは、IPF治療のための抗線維化機構について少なくとも部分的に説明し得る。
Williams et al, 2015, Pharmacol Res. December; 102: 264-269は、マイトファジーを介して損傷ミトコンドリアを取り除くことによるアルコール及びアセトアミノフェン誘発肝損傷に対する保護におけるPINK1-パーキン-媒介性自食作用の役割を考察する。USP8の薬理学的安定化又はUSP15とUSP30の不活性化がパーキン誘発性マイトファジーを上方制御するための潜在的治療標的になり得、薬物誘発性肝損傷に対して順次保護することが示唆される。しかしながら、DUBが転写及び翻訳後の両方で調整され、そしてそれは、これらの特定の酵素を標的化するための医薬品開発を可能にし、加えて、リン酸化ユビキチンがDUBに対して耐性であることが示されたことに留意する。著者らは、PINK1安定化及びキナーゼ活性の上方制御が、DUB阻害より効果的な標的になり得るとの結論を下す。
Williams et al, 2015, Biomolecules 5, 2619-2642及びWilliams et al, 2015, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 309: G324-G340は、肝臓におけるミトコンドリアの恒常性の調整にかかわる機構とこれらの機構がどのようにアルコール誘発性肝疾患から保護し得るかを概説する。
Luciani et al, 2020, Nat. Commun. 11, 970は、最終分化細胞におけるミトコンドリアのネットワークの脱調節がメチルマロン酸血症(MMA)を含めた広範囲の障害をもたらすことを報告する。MMAは、ミトコンドリアのメチルマロニルコエンザイムAムターゼ(MMUT)の欠失に起因する、最も一般的な遺伝性代謝異常の1つである。MMUT欠失は、PINK1/パーキン媒介性マイトファジーの以上によって悪化する代謝及びミトコンドリアの変化を誘発し、上皮ストレス、そして、最終的に細胞損傷のきっかけとなる機能不全ミトコンドリアの蓄積を引き起こす。最初のMMUT欠失と、病的なミトコンドリアと、マイトファジー機能不全と、上皮ストレスの間の因果関係が示唆され、そして、MMAの潜在的な治療学的展望が提供される。
Kluge et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2018, 28 2655-2659は、USP30の選択的阻害剤がマイトファジーを促進すると報告している。
N-シアノ置換複素環の一連の誘導体は、PCT出願WO2016/046530 (US15/513125、US15/894025、US16/448066)、WO2016/156816 (US15/558632、US16/297937、US16/419558、US16/419747、US16/788446)、WO2017/009650 (US15/738900)、WO2017/093718 (US15/776149)、WO2017/103614 (US15/781615)、WO2017/149313 (US16/078518)、WO2017/109488 (US16/060299)、WO2017/141036 (US16/070936)、WO2017/163078 (US16/087515)、WO2017/158381 (US16/080229)、WO2017/158388 (US16/080506)、WO2018/065768 (US16/336685)、WO2018/060742 (US16/336202)、WO2018/060689 (US16/334836)、WO2018/060691 (US16/336363)、WO2018/220355 (US16/615040)、WO2018/234755 (US16/615709)、WO2020/212350、WO2020/212351及びWO2021/043870において脱ユビキチン化酵素阻害剤として開示されており、そのそれぞれを参照により明示的に本明細書に援用する。
PCT出願WO2019/171042 (US16/977019)(それを参照により明示的に本明細書に援用する)は、線維症の治療のためのUSP30の阻害剤としてのN-シアノピロリジンの使用を開示する。
Falgueyret et al, 2001, J.Med.Chem. 44, 94-104、そしてPCT出願WO01/77073は、カテロンシンK及びLの阻害剤としてシアノピロリジンに言及しており、骨粗鬆症及び他の骨吸収関連状態の治療に潜在的な有用性を有する。PCT出願WO2015／179190は、潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療に潜在的な有用性を有するN-アシルエタノールアミン加水分解性酸アミダーゼ阻害剤に言及する。PCT出願WO2013／030218は、USP7などのユビキチン特異的プロテアーゼの阻害剤としてのキナゾリン-4-オン化合物に言及しており、癌、神経変性疾患、炎症性障害及びウイルス感染の治療において潜在的な有用性を有する。PCT出願WO2015／017502及び第2016／019237は、自己免疫疾患、炎症性疾患及び癌などの疾患の治療に潜在的な有用性を有するBrutonチロシンキナーゼの阻害剤に言及する。PCT出願WO2009/026197、WO2009/129365、WO2009/129370及びWO2009/129371は、COPDの治療に潜在的な有用性を有するカテプシンCの阻害剤としてのシアノピロリジンに言及する。米国特許出願第20008／0300268号は、チロシンキナーゼ受容体PDGFRの阻害剤としての多環芳香族化合物に言及している。PCT出願WO2019/222468、WO2019/071073、WO2020/036940及びWO2020/072964、Rusilowicz-Jones et al, 2020, bioRxiv 2020.04.16.044206 (20 April 2020)、並びにTsefou et al, bioRxiv 2021.02.02.429344 (2 February 2021)は、USP30阻害剤としてのシアナミド含有化合物に言及している。Yue et al, 2014, Cell Research, 24, 482-496は、ミトコンドリア融合を誘発する、USP30阻害剤としてのジテルペノイド誘導体15-オキソスピラミラクトンに言及している。
PCT出願WO2015/183987は、癌、線維症、自己免疫疾患又は状態、炎症性疾患又は状態、神経変性疾患又は状態、又は感染症を治療する方法における脱ユビキチン化酵素阻害剤及びヒト血清アルブミンを含む医薬組成物に言及している。UCHL5/UCH37、USP4、USP9X、USP11及び USP15を含む脱ユビキチン化酵素が、TGF-βシグナル伝達経路の調節に関与していると言われており、その破壊が神経変性及び線維性疾患、自己免疫機能障害及び癌をもたらすことに留意する。
PCT出願WO2006/067165は、インドリノンキナーゼ阻害剤を使用した線維症の治療方法に言及している。PCT出願WO2007/119214は、エンドセリン受容体拮抗物質を使用した初期肺線維症の治療方法に言及している。PCT出願WO2012/170290は、THC酸を使用した線維症の治療方法に言及している。PCT出願WO2018/213150は、ミトコンドリアの欠損を伴った状態の治療における潜在的有用性を有するスルホンアミドUSP30阻害剤に言及している。Larson-Casey et al, 2016, Immunity 44, 582-596は、マクロファージAkt1キナーゼ媒介性マイトファジー、アポトーシス抵抗性及び肺線維症に関係がある。Tang et al, 2015, Kidney Diseases 1, 71-79は、腎病態生理学におけるマイトファジーの潜在的役割を概説している。
ミトコンドリア機能不全、癌及び線維症、並びにそれらに関係する様々な症状と状態を伴う状態の治療又は予防のための、安全で、代替の、及び/又は改善された方法及び組成物の必要性が存在する。いずれかの特定の理論や機構によって拘束されることを望むものではないが、本発明の化合物が酵素USP30を阻害するように作用し、そしてそれが、順番にパーキン誘発性マイトファジーを上方制御すると考えられている。
急性腎傷害(AKI)は、血清クレアチニン(SCr)増加に基づいて病期分類された傷害と、Kidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO)ガイドラインに記載の減少した尿排出量の重症度を伴った、7日間以下で起こる腎臓機能の急激な低下と定義される。AKIは、年間約1330万人、開発途上地域に住んでいるヒトの85%、に起こり、毎年約170万人の死亡に関与していると考えられる(Mehta et al, 2015, Lancet 385(9987): 2616-2643)。AKIは、永久的な腎臓損傷(すなわち、慢性腎臓病；CKD)を高確率でもたらし、また、腎臓以外の臓器への損傷ももたらし得る。AKIは、特に、付随的なCKD、進行性CKD、末期腎不全及び心血管事象を発症する患者の絶対数を考慮したとき、大きな影響を与える公衆衛生問題である。AKIは、COVID-19で入院した患者で蔓延するのがわかり、そして、潜在的病態生理学的機構と治療的標的として報告されたミトコンドリア損傷と機能不全を伴った院内死亡率と強く関連する(Kellum et al, Nephrol Dial Transplant (2020) 35: 1652-1662)。
AKIとCKDは、同じ疾患スペクトラムの連続体と見なされる(Chawla et al, 2017, Nat Rev Nephrol 13(4): 241-257)。冠状動脈バイパス移植(CABG)を受けた患者は腎傷害の高いリスクにさらされている。AKIの治療及び/又は予防のための医薬製品の開発における明らかな対処されていない医療上の必要性が存在する。
腎臓は、インビボにおいて実証された高いマイトファジー率を有する、高い代謝要求の部位である(McWilliams et al, 2018, Cell Metab 27(2): 439-449 e435)。腎近位尿細管上皮細胞(RPTECs)、固溶/イオン交換のために顕著なATP要求性を有する細胞型、はミトコンドリアが豊富であり、腎臓の急性腎傷害(AKI)の一次エフェクター細胞である。ミトコンドリア機能不全は、発症前AKI及びCKDモデルからの徴候の複数の情報によって、そしてまた、患者の生検検体における異常なミトコンドリア表現型を実証するデータによっても、AKI/CKD機構に関与した(Emma et al, 2016, Nat Rev Nephrol 12(5): 267-280; Eirin et al, 2017, Handb Exp Pharmacol 240: 229-250)。さらに、初期のミトコンドリア疾患は、MELAS/MIDDを患っている患者の巣状分節状糸球体硬化などの腎症状(Kawakami et al, 2015, J Am Soc Nephrol 26(5): 1040-1052)において、及びまたコエンザイムQ欠乏を患っている患者の初期尿細管病状においても、現れることが多い。mtDNAの突然変異は、母系遺伝性尿細管間質性腎疾患を引き起こし得る(Connor et al, 2017, PLoS Genet 13(3): e1006620)。
腎損傷におけるミトコンドリアの質の管理(Tang et al, 2018, Autophagy 14(5): 880-897)は、腎損傷がPINK1 KO及びPARK2 KOマウスの両方で虚血性AKI後に悪化することが実証され、そして、PINK1/PARKIN媒介性マイトファジーが腎臓におけるIRIに続いて保護的役割を担うことを示唆する。加えて、パーキン/PINK1マイトファジーは、シスプラチン誘発性腎傷害から保護する(Wang et al, 2018, Cell Death Dis 9(11): 1113)。CKDの限定されたモデルは、マイトファジー調査を利用可能であり、線維症におけるミトコンドリアの質管理に関する裏付けになる証拠が、例えばCOPDやIPFなどの線維性肺状態に対する試験から生じる。パーキンノックアウト動物は、ブレオマイシンに対応して悪化した肺線維症を示す(Kobayashi et al, 2016, J Immunol, 197:504-516)。同様に、パーキンノックアウト(KO)動物からの気道上皮細胞は、線維性とたばこ煙に対する老化応答を悪化させることを示す(Araya et al, 2019, Autophagy 15(3): 510-526)。
前臨床モデルは、ヒトの状態と一致する線維症病理学(例えば、コラーゲン沈着)をモデル化するそれらの能力を介して、潜在的な新規治療薬を研究するために利用できる。前臨床モデルは、毒素媒介性(例えば、肺及び皮膚線維症のためのブレオマイシン)、外科手術(例えば、虚血/再潅流傷害モデル及び急性尿細管間質性線維症のための片側尿管閉塞モデル)、及び遺伝子型(例えば、糖尿病性腎症のための糖尿病(db/db)マウス)であり得る。例えば、示されたIPF治療(ニンテダニブとピルフェニドン)について以前に与えられた両方の例は、ブレオマイシン肺線維症モデルの有効性を示している。
従って、USP30の阻害が示される状態の治療又は予防のためのUSP30の阻害剤である化合物が必要とされている。特に、標的疾患に対して有効性を最大化するために好適及び/又は改良された特性を有するUSP30阻害剤の必要性が存在している。
発明の概要
本発明は、以下の式(I)(i)及び式(I)(ii)：
Figure 2023527025000002
 ｛式中、
Xは、CH又はNであり；
R1は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)フルオロアルキル、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ及びシクロプロポキシから選択され；そして
R3、R4及びR5は、水素及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される｝から選択される式(I)の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩を対象とする。
本発明はまた、特に、ミトコンドリア機能不全を伴う状態、癌及び線維症の治療における式(I)の化合物の使用、及びまた、その調製プロセス、並びに前記化合物を含む医薬組成物もまた対象とする。
本発明の詳細な説明
本発明は、標的疾患に対して有効性を最大化するために好適な及び/又は改善された特性を有するUSP30阻害剤を対象とする。斯かる特性としては、例えば、有効性、選択性、生理化学的特性、PK(薬物動力学的)プロファイルを含めたADME(吸収、分配、代謝及び排泄)特性、並びに安全性プロファイルが挙げられる。
患者に投与されるべき効果的/有効な投薬量を削減するために、関連アッセイで標的酵素に対して薬物分子の有効性を最大化することは一般的に望ましい。本発明の化合物は、本明細書中に記載したインビトロ生化学的蛍光偏光(FP)アッセイを使用してUSP30親和性について試験され得る。
USP30は、ミトコンドリアの外膜に位置する膜貫通タンパク質であり、そしてそれは、細胞内に存在するエネルギー産生細胞小器官である。これによって、その生理学的状況において、すなわち、USP30阻害剤化合物が細胞に侵入するできる場合、標的に携わるより高い能力を示し得る多くの成分のうちの1つなので、インビトロにおける細胞活性を実証できることが有利である。USP30の細胞ウエスタンブロット(WB)アッセイは、USP30活性を観察するための不可逆的活性プローブを使用して、細胞におけるUSP30に対する化合物の活性を試験することを目指す。細胞ウエスタンブロットアッセイと同じように、標的エンゲージメント評価(エクスビボ)は、化合物を投薬した動物からの脳又は腎臓組織サンプルのいずれかで実施され得る。
下流の薬力学まで標的結合知識を拡げるために、TOM20(外部ミトコンドリア膜タンパク質)ユビキチン化の評価をしてもよい。
一般に、その所望の標的酵素について、できるだけ選択的であるべきことは、薬物にとって重要であり、追加活性は副作用の可能性を高める。多くのDUBの適確な生理学的役割はまだ完全に決定されているわけではないが、しかしながら、これらのDUBが果たす役割の如何にかかわらず、あらゆる薬物が未知の生理機能の関連する機構的な標的に関する選択性を有することを保証することは、健全な医薬品の原則である。本発明の化合物がそれに対してスクリーニングされ得るDUB酵素の代表的な例は、UCHL1、UCHL3、UCHL5、YOD1、SENP2、SENP6、TRABID、BAP1、Cezanne、MINDY2/FAM63B、OTU1、OTUD3、OTUD5、OTUD6A、OTUD6B、OTUB1/UBCH5B、OTUB2、CYLD、VCPIP、AMSH-LP、JOSD1、JOSD2、USP1/UAF1、USP2、USP4、USP5、USP6、USP7、USP8、USP9x、USP10、USP11、USP12/UAF1、USP13、USP14、USP15、USP16、USP19、USP20、USP21、USP22、USP24、USP25、USP28、USP32、USP34、USP35、USP36、USP45、USP46/UAF1、USP47、USP48である。好ましくは、本発明の化合物は、これらのDUB酵素のうちの1若しくは複数にわたるUSP30に関する良好な選択性を有する。
他のDUB酵素に関する選択性は別として、他の標的に関する低い親和性を有することは薬物にとって重要であり、薬理学的プロファイリングは、標的外効果の可能性を算定し、かつ、その可能性を最小化するための標的の潜在的パネルに対して実施されてもよい。本発明の化合物がそれに関してスクリーニングされ得る標的の例は、業界基準のEurofins-Cerep SafetyScreen44パネルであり、そしてそれとしては、GPCR受容体、輸送体、イオンチャンネル、核受容体、キナーゼ、非キナーゼ酵素の代表的な選択としての44種類の標的が挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は、このスクリーニングパネルの標的に対してわずかな親和性を有する。本発明の化合物がそれに対してスクリーニングされ得る標的のさらなる例は、Thermo Fisher SelectScreenキナーゼプロファイリングパネルのキナーゼであり、そしてそれは、キナーゼ酵素の代表的な選択として39個の標的が挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は、このスクリーニングパネルの標的に対してわずかな親和性を有する。さらに、本発明の化合物がそれに関してスクリーニングされ得る特定の酵素クラスの例は、カテプシン(例えば、カテプシンA、B、C、H、K、L、L2、S、V及びZ)である。好ましくは、本発明の化合物は、これらの酵素のうちの1若しくは複数にわたるUSP30に関する良好な選択性を有する。
それらが経口投与に好適になるような、有利な薬物動態学的特性を有する化合物に関する必要性もある。経口投与薬物は、良好な生物学的利用能を有していなければならない、すなわち、容易に胃腸(GI)管を横断できる能力、かつ、それがGI管から体循環内に通る場合に、大規模な代謝に対する対象にならない。薬物が体循環内に存在した時点で、代謝速度もまた、体内の薬物常駐時間を決定するのに重要である。
よって、容易にGI管を横断でき、かつ、体内でゆっくり代謝されるだけの特性を有することは、薬物分子にとって明らかに有利である。Caco-2アッセイは、所定の分子が胃腸管を横断する能力を予測するために幅広く受け入れ可能なモデルである。薬物分子の代謝の大部分は一般に、肝臓において起こり、そして、全細胞の肝細胞(動物若しくはヒト)を使用したインビトロアッセイは、肝臓の代謝を対象とした所定の分子の感受性を計測するために幅広く受け入れ可能な方法である。斯かるアッセイは、肝細胞の計算されたクリアランス値からインビボクリアランスを予測することを目指す。
良好なCaco-2フラックスを有し、かつ、肝細胞に対して安定である化合物は、良好な経口生物学的利用能(GI管を横断する良好な吸収と肝臓を通り抜ける場合の化合物の最少抽出)及び薬物が有効になるのに十分である体内における長い滞留時間を有すると予測される。
化合物の溶解性は、予期された薬理反応のための体循環内の所望の薬物濃度を達成する際に重要因子である。低い水溶解度は、新規化学物質の製剤開発で直面する問題であり、そして、吸収するために、薬物は吸収部位において溶液の形態で存在しなければならない。化合物の動態溶解性は、比濁溶解性アッセイを使用して計測されてもよく、そこからのデータはまた、用量依存性ヒト腸吸収を予測するために、Caco-2透過性データと関連して使用されてもよい。
化合物の曝露プロファイルを示唆する、標準的なアッセイを使用して計測され得る他のパラメーターとしては、例えば、血漿安定性(半減期の計測)、血液AUC、Cmax、Cmin、Tmax値が挙げられる。
アルツハイマー病、パーキンソン病、及び本明細書中に記載した他の障害を含めたCNS障害の治療は、薬物分子が脳を標的化することを必要とし、そしてそれは、血液脳関門の適切な侵入を必要とする。そのため、有効な血液脳侵入特性を有するUSP30阻害剤の必要性が存在するので、有効となるのに好適な脳内滞留時間を提供する。化合物が血液脳関門を横断できる確率は、MDR1-MDCK細胞単層(ヒト排出輸送体P糖タンパク質の過剰発現をもたらすMDR-1で形質移入されたMadin-Darby Canine Kidney細胞)を利用したインビトロフラックスアッセイによって計測されてもよい。さらに、曝露はまた、インビボ動物モデルを使用した脳及び血漿において直接計測されてもよい。
様々な標準的なインビトロとインビボ法で計測され得る、有利な安全性プロファイルを有する化合物の必要性が存在する。細胞毒性のカウンタースクリーンが、ミトコンドリア活性に対応するレザスリン(alamarBlue(商標))対レソフリンの蛍光検出によって特定の細胞株(例えば、HCT116)の抗増殖性/細胞傷害効果をアッセイするのに使用されてもよい。
毒物学及び安全性試験はまた、有害影響の仮想標的臓器を同定するため、及び臨床試験における初期開始用量を設定するためのTherapeutic Indexを定義するためにも実施され得る。規制上の要件は、一般に、少なくとも2種類の実験動物種、1種が齧歯動物(ラット又はマウス)、1種が非齧歯動物(ウサギ、イヌ、ヒト以外の霊長目動物、又は他の好適な種)において実施されるべき試験を必要とする。
微生物復帰突然変異原性アッセイ(Ames Test)は、一般的に、アミノ酸ヒスチジンの生合成のための突然変異体である細菌株サルモネラ・ティフィムリウム()を使用することによって、本発明の化合物の突然変異原性特性を評価するのに使用されてもよい。
小核アッセイは、微小核の存在を評価することによって化合物が遺伝毒性であるか決定するのに使用されてもよい。微小核は、DNA鎖切断から生じる染色体断片(染色体異常誘発物質)又は分裂装置の破損によって産生される全染色体(異数性誘発物質)を含んでいてもよい。
hERG予測因子アッセイは、カリウムチャネルへの試験化合物の可能な結合及び
心エコー図における潜在的QT延長に関する貴重な情報を提供する。hERG動向の阻害は、命にかかわる可能性のある心室頻脈(Torsades de Pointes)をもたらすQT間隔延長を引き起こす。典型的に、アッセイデータは、自動化されたパッチ-クランプアッセイプラットフォームから作り出され得る。
そのため、本発明は、標的疾患に対して有効性を最大化するために好適な及び/又は改善された特性を有するUSP30阻害剤を対象とする。斯かる特性としては、例えば、有効性、選択性、生理化学的特性、PK(薬物動力学的)プロファイル含めたADME(吸収、分配、代謝、排泄)特性、及び安全性プロファイルが挙げられる。
本発明の化合物は、有意、かつ、予期していなかった1若しくは複数の先に同定された特性を実証することがわかった。例えば、本発明の実施例1～12は、本明細書中に記載した生化学分析で計測されるように、USP30に関して非常に強力である。本発明のこれらの実施例(1～12)のすべてが、他のDUBやカテプシンに関してUSP30に対して有意により選択的である。本発明の化合物の有意、かつ、予期していなかった特性は、USP30活性に連動した疾患の治療及び/又は予防における使用にとってそれらを特に好適にする。
第一の態様によると、本発明は、以下の式(I)(i)及び式(I)(ii)：
Figure 2023527025000003
 ｛式中、
Xは、CHはNであり；
R1は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)フルオロアルキル、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ及びシクロプロポキシから選択され；そして
R3、R4、R5は、水素及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される｝から選択される式(I)の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩を提供する。
式(I)の化合物は、示した絶対立体化学を有する単一の立体異性体として存在する。
アルキル及びアルコキシ基は、直鎖であるか又は分岐であり得、かつ、1～4個の炭素原子を含み得る。アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルが挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシが挙げられる。
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素を意味する。フルオロアルキル基は、1若しくは複数のフッ素置換基を含み得る。例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。N結合型トリアゾールは、1,2,3-トリアゾールであっても又は1,2,4-トリアゾールであってもよく、好ましくは、本発明のすべての実施形態において、1,2,3-トリアゾール-1-イル環である。
別段指示しない限り、置換という用語は、1若しくは複数の定義された基による置換を意味する。基が2以上の代替手段から選択され得る場合では、選択された基は、同じであっても、異なっていてもよい。「独立に」という用語は、2以上の置換基が2以上の可能な置換基から選択される場合、それらの置換基が同じであっても、異なっていてもよいことを意味する。
式(I)の化合物の好ましい実施形態は、以下で定義される。
好ましくは、R1は、メチル、CH2F、CHF2、CF3、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択される。
より好ましくは、R1は、メチル、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択される。
最も好ましくは、R1はCH2OCH3である。
好ましくは、R2は、水素、塩素、フッ素、メトキシ及びシクロプロポキシから選択される。
より好ましくは、R2は、水素、塩素、メトキシ及びシクロプロポキシから選択される。
最も好ましくは、R2は水素である。
好ましくは、R3、R4、R5は、水素、塩素及びフッ素からそれぞれ独立に選択される。
最も好ましくは、R3、R4、R5は、それぞれ水素である。
本発明の一態様によると、式(I)の化合物は、以下の式(I)(i)：
Figure 2023527025000004
 を有する。
本発明の他の態様によると、式(I)の化合物は、以下の式(I)(ii)：
Figure 2023527025000005
 を有する。
第一の好ましい態様によると、本発明は、以下の式(I)(i)｛式中、XはCHであって；以下の式(IA)(i)：
Figure 2023527025000006
 (式中、
R1は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)フルオロアルキル、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ及びシクロプロポキシから選択され；そして
R3、R4、R5は、水素及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される)の化合物を提供する｝の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩を提供する。
式(IA)(i)の化合物の好ましい実施形態は、以下で定義される。
好ましくは、R1は、メチル、CH2F、CHF2、CF3、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択される。
より好ましくは、R1は、メチル、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択される。
最も好ましくは、R1はCH2OCH3である。
好ましくは、R2は、水素、塩素、フッ素、メトキシ及びシクロプロポキシから選択される。
より好ましくは、R2は、水素、塩素、メトキシ及びシクロプロポキシから選択される。
より一層好ましくは、R2は、水素及びシクロプロポキシから選択される。
最も好ましくは、R2は水素である。
好ましくは、R3、R4、R5は、水素、塩素及びフッ素からそれぞれ独立に選択される。
最も好ましくは、R3、R4、R5は、それぞれ水素である。
第二の好ましい態様によると、本発明は、以下の式(I)(i)｛式中、XはCHであって；以下の式(IB)(i)：
Figure 2023527025000007
 (式中、
R1は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)フルオロアルキル、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ及びシクロプロポキシから選択され；そして
R3、R4、R5は、水素及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される)の化合物を提供する｝の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩を提供する。
式(IB)(i)の化合物の好ましい実施形態は、以下で定義される。
好ましくは、R1は、メチル、CH2F、CHF2、CF3、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択される。
より好ましくは、R1は、メチル、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択される。
最も好ましくは、R1は、メチル及びCH2OCH3から選択される。
好ましくは、R2は、水素、塩素、フッ素、メトキシ及びシクロプロポキシから選択される。
より好ましくは、R2は、水素、塩素、メトキシ及びシクロプロポキシから選択される。
最も好ましくは、R2は水素である。
好ましくは、R3、R4、R5は、水素、塩素及びフッ素からそれぞれ独立に選択される。
最も好ましくは、R3、R4、R5は、それぞれ水素である。
本発明の式(I)(i)の好ましい化合物は、以下から選択される：
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)-ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5S)-5-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；及び
5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
又はその医薬的に許容される塩。
第三の好ましい態様によると、本発明は、以下の式(I)(ii)｛式中、XはCHであって；以下の式(IA)(ii)：
Figure 2023527025000008
 (式中、
R1は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)フルオロアルキル、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ及びシクロプロポキシから選択され；そして
R3、R4、R5は、水素及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される)の化合物を提供する｝の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩を提供する。
式(IA)(ii)の化合物の好ましい実施形態は、以下で定義される。
好ましくは、R1は、メチル、CH2F、CHF2、CF3、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択される。
より好ましくは、R1は、メチル、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択される。
最も好ましくは、R1はCH2OCH3である。
好ましくは、R2は、水素、塩素、フッ素、メトキシ及びシクロプロポキシから選択される。
より好ましくは、R2は、水素、塩素、メトキシ及びシクロプロポキシから選択される。
より一層好ましくは、R2は、水素及びシクロプロポキシから選択される。
最も好ましくは、R2は水素である。
好ましくは、R3、R4、R5は、水素、塩素及びフッ素からそれぞれ独立に選択される。
最も好ましくは、R3、R4、R5は、それぞれ水素である。
第四の好ましい態様によると、本発明は、以下の式(I)(ii)｛式中、XはCHであって；以下の式(IB)(ii)：
Figure 2023527025000009
 (式中、
R1は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)フルオロアルキル、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ及びシクロプロポキシから選択され；そして
R3、R4、R5は、水素及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される)の化合物を提供する｝の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩を提供する。
式(IB)(ii)の化合物の好ましい実施形態は、以下で定義される。
好ましくは、R1は、メチル、CH2F、CHF2、CF3、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択される。
より好ましくは、R1は、メチル、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択される。
最も好ましくは、R1は、メチル及びCH2OCH3から選択される。
好ましくは、R2は、水素、塩素、フッ素、メトキシ及びシクロプロポキシから選択される。
より好ましくは、R2は、水素、塩素、メトキシ及びシクロプロポキシから選択される。
最も好ましくは、R2は水素である。
好ましくは、R3、R4、R5は、水素、塩素及びフッ素からそれぞれ独立に選択される。
最も好ましくは、R3、R4、R5は、それぞれ水素である。
本発明の式(I)(ii)の好ましい化合物は、以下から選択される：
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)-ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-5-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；及び
5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
又はその医薬的に許容される塩。
式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は、その酸付加塩及び塩基塩(二塩を含む)を含む。
好適な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸から形成される。
例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、D-及びL-乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パーム酸塩(palmate)、リン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、D-及びL-酒石酸塩及びトシル酸塩が含まれる。
好適な塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛の塩が含まれる。
好適な塩についての概説については、Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)を参照のこと。
式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は、必要に応じて、式(I)の化合物と所望の酸又は塩基の溶液とを一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿し、濾過により回収することができ、又は溶媒を蒸発させることにより回収することができる。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されてもよい水和物及び溶媒和物、例えば、D2O、アセトン-d6、DMSO-d6が含まれる。
包摂化合物、薬物-ホスト包接錯体はまた、本発明の範囲内であり、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物及びホストは非化学量論量で存在する。そのような錯体の概説についてはJ.Pharm Sci,64(8),1269-1288 by Haleblian(August 1975)を参照のこと。
以下、式(I)の化合物についての全ての言及は、式(I)の化合物の塩、並びに式(I)の化合物及びその塩の溶媒和物及び包摂化合物への言及を含む。
本発明は、上記で定義した式(I)の化合物の全ての多形体を包む。
式(I)の化合物のいわゆる「プロドラッグ」はまた、本発明の範囲内である。従って、薬理活性をそれ自体はほとんど又は全く持たない式(I)の化合物のある種の誘導体は、体内又は体表面に投与されて代謝されると、所望の活性を有する式(I)の化合物を生じることができる。そのような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。
本発明によるプロドラッグは、例えば、式(I)の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば“Design of Prodrugs” by H Bundgaard (Elsevier,1985)に記載される「プロ部分」として当業者に知られるある種の部分で置き換えることによって作製することができる。
最後に、ある種の式(I)の化合物はそれ自体、他の式(I)の化合物のプロドラッグとして作用することができる。
窒素原子を含有する式(I)の化合物のある種の誘導体はまた、対応するN-オキシドを形成することができ、そのような化合物はまた本発明の範囲内である。
式(I)の化合物の全ての互変異性形態が本発明の範囲内に含まれる。
個々の鏡像異性体の調製/単離のための従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いるラセミ体(又は塩若しくは誘導体のラセミ体)の分割が含まれる。あるいは、ラセミ体(又はラセミ前駆体)を好適な光学活性化合物、例えばアルコール、又は式(I)の化合物が酸性若しくは塩基性部分を含む場合は1-フェニルエチルアミン又は酒石酸などの塩基若しくは酸と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶により分離し、ジアステレオ異性体の一方又は両方を、当業者に周知の手段により、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。本発明のキラル化合物(及びそのキラル前駆体)は、イソプロパノールの0～50体積％、典型的には2～20体積％、及びアルキルアミンの0～5体積％、典型的には0．1％ジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を有する不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用いて、鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶出液を濃縮することにより、濃縮混合物が得られる。本発明は、ラセミ体及びそのラセミ混合物(コングロメレート)を含む式(I)の化合物のすべての結晶形を含む。立体異性体のコングロメレートは、当業者に既知の従来の技術によって分離することができる(例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by E.L. Eliel and S.H. Wilen (Wiley, New York,1994)を参照のこと)。
式(I)の化合物は、R1によって置換されたピロリジン環の炭素原子に2つのキラル中心を含み、かつ、アミドと前記立体中心(stereocentres)は、(R)又は(S)形状のいずれかで存在する可能性がある。IUPAC命名法に従った立体異性体の絶対配置(R)及び(S)の指名は、置換基の性質と順位規則手順の適用に依存している。そのため、式(I)の化合物は、4種類の立体異性体で存在する可能性がある。
本発明の式(I)の化合物は、単一の立体異性体として存在している。アミド置換基のピロリジン炭素原子は、(R)-立体中心(stereocentre)として存在する一方で、R1基のピロリジン炭素原子の指名は置換基の性質に依存している。式(I)の化合物は、単一の立体異性体として単離され、かつ、少なくとも60%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、例えば、96%、97%、98%、99%、又は100%の立体異性過剰を伴って存在し得る。
追加のキラル中心は、式(I)の化合物内のR1置換基自体の中に存在し得る。式(I)の化合物の斯かる立体異性体のすべてが、本発明の範囲内に含まれる。
本発明はまた、式(I)の化合物の全ての薬学的に許容される同位体バリエーションを含む。同位体バリエーションは、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが天然に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられるバリエーションとして定義される。
本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例には、2H及び3Hなどの水素の同位体、13C及び14Cなどの炭素の同位体、15Nなどの窒素の同位体、17O及び18Oなどの酸素の同位体、32Pなどのリンの同位体、35Sなどの硫黄の同位体、18Fなどのフッ素の同位体及び36CIなどの塩素の同位体が含まれる。
重水素などの同位体による本発明の化合物の置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボにおける半減期の延長又は低い必要用量、から生じ、従って、いくつかの状況で好まれ得る特定の治療上の利点を提供し得る。
ある種の同位体標識された式(I)の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び/又は基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位元素、トリチウム、及び14Cは、その組み込みの容易さ及び迅速な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。
式(I)の化合物の同位体変化は、概して、当業者に既知の従来の技術によって、又は
好適な試薬の適切な同位体変化を用いた付随する実施例及び調製例に記載されているものと同様の方法によって調製することができる。
式(I)の化合物は、脱ユビキチン化酵素USP30の阻害剤である。
さらなる態様によると、本発明は、医薬として使用するための、本明細書に定義する式(I)の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様によると、本発明は、哺乳動物においてUSP30の阻害により有益な効果が生ずることが既知である又は示され得る障害又は状態の治療又は予防の方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の、本明細書中で定義される式(I)の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
さらなる態様によると、本発明は、USP30の阻害により有益な効果が生ずることが既知である又は示され得る障害又は状態を治療又は予防するための医薬の調製における、本明細書で定義される式(I)の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩の医薬としての使用を提供する。薬剤の製造はとりわけ、式(I)の化合物若しくはその塩の化学合成、又はその化合物を含む組成物若しくは製剤の調製、又はその化合物を含む任意の薬剤の包装、を含み得る。
さらなる態様によると、本発明は、本明細書中に定義された式(I)の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩の治療的有効量を患者に投与することを含む、患者におけるUSP30の阻害の方法を提供する。
USP30活性から利益を得る障害又は状態は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態、癌及び線維症から選択される。
本発明のすべての態様の好ましい一実施形態において、USP30活性から利益を得る障害又は状態は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態である。
ミトコンドリア機能不全は、赤血球を除く身体のあらゆる細胞に存在する特殊な区画であるミトコンドリアの欠陥に起因する。ミトコンドリアが機能しなくなると、細胞内で生成されるエネルギーが次第に少なくなり、その後に細胞傷害又は細胞死さえ起こる。この過程が身体全体にわたって繰り返されると、このことが起こっている対象の生命はひどく損なわれる。ミトコンドリア疾患は、脳、心臓、肝臓、骨格筋、腎臓、並びに内分泌系及び呼吸器系など、エネルギーを非常に必要とする臓器に最も頻繁に現れる。
ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、マイトファジー欠陥を伴う状態、ミトコンドリアDNAの突然変異を伴う状態、ミトコンドリア酸化ストレスを伴う状態、ミトコンドリア膜電位の欠陥を伴う状態、ミトコンドリア生合成、ミトコンドリア形状又はモルフォロジーの欠陥を伴う状態及びリソソーム蓄積欠陥を伴う状態から選択され得る。
特に、ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、神経変性疾患；多発性硬化症(MS)；ミトコンドリア脳症；乳酸アシドーシス；脳卒中様発作(MELAS)症候群；母系遺伝性(materially-inherited)糖尿病及び難聴(MIDD)；レーベル遺伝性視神経症(LHON)；癌(例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍又は組織器官の他の癌、及びリンパ腫及び白血病などの血液細胞の癌、多発性骨髄腫、転移性癌、骨肉腫、軟骨肉腫(chondosarcoma)、ユーイング肉腫、上咽頭癌、結腸直腸癌、並びに非小細胞肺癌)；神経性薄弱、運動失調、網膜色素変性症、母系遺伝性リー症候群(NARP-MILS)；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神疾患、例えば、統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症(MSD)；ムコリピドーシスII(ML II)；ムコリピドーシスIII(ML III)；ムコリピドーシスIV(ML IV)；GMI-ガングリオシドーシス(GM1)；神経セロイドリポフスチン症(NCL1)；アルパーズ病；バース症候群；ベータ酸化欠損；カルニチン-アシル-カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠乏症候群：コエンザイムQ10欠損症：複合体I欠損症；複合体II欠損症複合体III欠損症；複合体IV欠損症；複合体V欠損症；COX欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群(CPEO)；CPT I欠損症；CPT II欠損症；グルタル酸尿症II型；カーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(LCHAD)；リー病又は症候群；リー症候群のフランス系カナダ人型(LSFC)変異体；致死性小児心筋症(LIC)；ルフト病；グルタル酸尿症II型：中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MCAD)；ミオクローヌスてんかん及び赤色ぼろ線維(MERRF)症候群；ミトコンドリア細胞変性；ミトコンドリア劣性運動失調症候群；ミトコンドリアDNA枯渇症候群；筋神経胃腸障害及び脳症；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；POLG変異；中/短鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ(M/SCHAD)欠損症；極長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ(VLCAD)欠損症；ペルオキシソーム障害；メチルマロン酸血症；メバロン酸キナーゼ欠損症；認知機能及び筋力の年齢依存性の低下；並びに神経変性及び神経精神病学的障害に関連する認知障害から選択することができる。
ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、CNS障害、例えば、神経変性疾患であり得る。
神経変性疾患には、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症、多系統萎縮症(MSA)、進行性核上性麻痺(PSP)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、及び前頭側頭型認知症が含まれるが、これらに限定されない。
特に、本発明の化合物は、α-シヌクレイン、パーキン、PINK1、GBA、及びLRRK2の変異に関連するPD、パーキン又はPINK1が変異、短縮、又は欠失している常染色体劣性若年性パーキンソン病(AR-JP)又は若年性パーキンソン病(EOPD)を含むがこれらに限定されない、パーキンソン病の治療又は予防に有用であり得る。
特に、本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病やパーキンソン病に関連した認知障害、ADやPDの発症前又は前駆形態、ハンチントン病、レビー小体病を伴った認知症、統合失調症に関連した認知障害、気分障害、二極性及び大うつ病性障害、を含めた神経変性及び神経精神病障害に関連した認知障害の治療において有効であり得る。
本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療又は予防に使用される場合、1つ以上の追加の剤と組み合わせることができる。該化合物は、レボドパ、ドーパミン作動薬、モノアミノオキシゲナーゼ(MAO)B阻害薬、カテコールO-メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害薬、抗コリン薬、リルゾール、アマンタジン、コリンエステラーゼ阻害薬、メマンチン、テトラベナジン、抗精神病薬、ジアゼパム、クロナゼパム、抗鬱薬及び抗痙攣薬から選択される1つ以上の追加の剤と組み合わせることができる。化合物は、パーキンソン病、多系統萎縮症又はレビー小体型認知症においてα-シヌクレインを低減/排除する剤；アルツハイマー病又は進行性核上性麻痺においてTauを低減/排除する剤；ALS又は前頭側頭型認知症においてTDP-43を低減/排除する剤などの神経変性疾患で病原性タンパク質凝集を低減/排除する剤と組み合わせられてもよい。
本発明のすべての態様の別の好ましい実施形態において、USP30活性から利益を得る障害又は状態は癌である。癌は、ミトコンドリア機能不全に関連している可能性がある。好ましい癌には、例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍又は他の組織器官の癌、並びに血液細胞の癌、例えばリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、転移性癌、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、上咽頭癌、結腸直腸癌、及び非小細胞肺癌が含まれる。
特に、本発明の化合物は、アポトーシス経路が調節不全である、より特に、BCL-2ファミリーのタンパク質が変異している又は過剰発現若しくは過少発現している癌の治療又は予防に有用であり得る。
線維症とは、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞過形成及び新生物に続いて起こる細胞マトリックス成分の蓄積を意味する。本発明の化合物及び組成物により治療され得る線維性障害としては、とりわけ、以下の：主要な器官の疾患に関連する線維症/線維性疾患、例えば間質性肺疾患(ILD)、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)(肝線維症)、腎臓病(腎線維症)、急性腎傷害(AKI)、急性腎臓病(AKD)、慢性腎臓病(CKD)、遅発性移植腎機能、心臓又は血管疾患(心臓線維症)及び目の疾患；線維増殖性疾患、例えば、全身性および局所性強皮症、ケロイド及び肥厚性瘢痕、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、デュピュイトラン拘縮；外傷に伴う瘢痕、例えば外科的合併症、化学療法薬による薬物誘発性線維症(例えば、ブレオマイシン誘発性線維症)、放射線誘発性線維症、偶発的な損傷及び火傷)；後腹膜線維症(オーモンド病)；及び通常腎移植後の腹膜透析を受けている患者における腹膜線維症/腹膜瘢痕が挙げられる。例えば、Wynn et al, 2004, Nat Rev Immunol. August; 4(8): 583-594を参照のこと。従って、本発明は、例えば、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、目、胃腸管、腹膜及び骨髄を含めた、主要器官の、及び/又はそれらに関連する線維症/線維性障害、並びに本明細書に記載される他の疾患/障害、の治療又は予防方法、並びに前記方法に使用される化合物及び組成物に関する。
化合物は、抗糖尿病薬、心血管疾患薬、並びに、例えば、(これだけに限定されるものではないが、nrf2/keap-1経路を含めた)酸化ストレス経路及び(これだけに限定されるものではないが、抗p53剤を含めた)抗アポトーシス経路などの疾患に関連する経路を標的化する新規の剤を含めた腎臓病の治療として使用される剤に組み合わせられてもよい。
間質性肺疾患(ILD)は、肺炎症及び線維症が病理の採集的な共通経路である障害、例えばサルコイドーシス、珪肺症、薬物反応、感染症、コラーゲン血管疾患、例えば関節リウマチ及び全身性硬化症(強皮症)を含む。肺の線維性障害は、例えば肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、通常の間質性肺炎(UIP)、間質性肺疾患、原因不明の線維化肺胞炎(CFA)、閉塞性細気管支炎、及び気管支拡張症を含む。
特発性肺線維症(IPF)は、ILDの最も一般的なタイプであり、そして原因は分かっていない。
化合物は、ニンテダニブやピルフェニドンを含めた、IPF及び潜在的にILDの治療である剤と組み合わせられてもよい。
肝硬変はILDと同様の原因があり、そして例えば、ウイルス性肝炎、住血吸虫症及び慢性アルコール中毒に関連した肝硬変を含む。
腎臓病は、腎臓を損傷し、そして瘢痕化させ、進行性の機能喪失及びまた高血圧症を引き起こす糖尿病に関連している可能性がある。腎線維症は、傷害後の急性腎臓病(AKD)及び、例えば、付随性CKDや進行性CKDなどの慢性腎疾患(CKD)から末期腎疾患(ESRD)まで、腎疾患のいずれの段階でも発生する可能性がある。腎線維症は、線維性応答を促進する腎機能に対して多大な負担をかける、高血圧又は糖尿病などの心血管疾患の結果として発症する可能性がある。しかしながら、腎線維症はまた、特発性(既知の原因はない)であり、そして特定の遺伝的ミトコンドリア病もまた、腎線維症の症状及び関連する症状を示している。
心臓病は、心臓のポンピングする能力を損なう可能性がある瘢痕組織をもたらす。目の疾患は、例えば黄斑変性症、及び視力を損なう可能性ある網膜及び硝子体網膜症を含む。
好ましい実施形態によれば、本発明は、特発性肺線維症(IPF)の治療又は予防を対象とする。
別の好ましい実施形態によれば、本発明は、腎線維症の治療又は予防を対象とする。
別の好ましい実施形態において、本発明は、特にハイリスク患者の、急性腎傷害(AKI)の治療又は予防を対象とする。例としては、術後AKI、例えば、虚血再潅流損傷、遅発性グラフト機能によるなどの、臓器移植；化学療法によるAKIなどの腫瘍学；直接的な尿細管細胞毒性、血行力学的虚血、浸透圧効果などの造影剤誘発性ネフロパシー；薬物若しくは感染症によるなどの急性間質性腎炎；腎石などの閉塞症によるAKI；並びにCOVID19誘発性AKIが挙げられる。特定のハイリスク患者のサブグループは、心臓外科手術、例えば、冠状動脈バイパス移植及び/又は弁手術を受けるものである。65歳以上の年齢、インシュリン依存性糖尿病、CKD(60ml/分/1.73m2未満の推定腎糸球体濾過値[eGFR]を有する成人は特にリスクがある)、心不全、肝臓疾患、AKIの履歴などのAKIの確立した静態的リスク因子が存在する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、例えば、尿細管間質性線維症や糖尿病性腎症を含めた斯かるAKIに起因する急性腎臓病(AKD)又は慢性腎臓病(CKD)の治療又は予防を対象とする。
別の好ましい実施形態において、本発明は、これだけに限定されるものではないが、NAFLD、NASH、肝硬変、門脈高圧症、急性肝不全、及び肝細胞癌腫を含めた肝臓疾患の治療又は予防を対象とする。NAFLDやNASHなどの肝臓疾患は、メタボリックシンドロームやII型糖尿病などの様々な代謝条件に関連し、そしてそれはまた、糖尿病性網膜症や末梢(peripiheral)神経障害を含めた様々な糖尿病関連病理のリスクを高めるであろう。
本明細書に記載した本発明の化合物又はその医薬組成物は、メトホルミン、スルホニル尿素、DPP-4阻害剤、GLP-1作動薬、PPAR作動薬、SGLT2阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を含めた、肝臓疾患及び代謝機能不全を伴う状態の治療又は予防に使用されるとき、1若しくは複数の追加の剤と組み合わせられてもよい。
リー症候群は、中枢神経系に影響を及ぼす希少な遺伝性神経代謝障害である。この進行性疾患は、3カ月～2歳の年齢で幼児に発症する。それはティーンエイジャーと成人ではめったに起こらない。リー症候群は、ミトコンドリアタンパク質をコードする核DNAの突然変異、ミトコンドリアDNAにおける突然変異(母系遺伝性リー症候群-MILS)、又はX染色体の短腕上に位置するピルビン酸デヒドロゲナーゼと呼ばれる酵素の欠乏(X結合型リー症候群)によって引き起こされ得る。通常、リー症候群の症状は急速に進行する。最早期の徴候は、哺乳力低下能力、並びに頭部の制御及び運動技能の損失であり得る。これらの症状は、食欲不振、嘔吐、興奮、連続的な号泣、及び発作を伴い得る。障害が進行した場合、症状はまた、全身脱力感、筋張力の不足、及び乳酸アシドーシスの発病を含んでもよく、そしてそれは、呼吸や腎臓機能の障害につながる。
母系遺伝性リー症候群(MILS)では、ミトコンドリアDNAにおける(>90%の高い割合での)遺伝子変異は、運動動作において役割を果たす脳領域内の細胞を駆動するエネルギー源を妨害する。ミトコンドリアDNAの遺伝子変異は、これらの細胞における慢性的なエネルギー不足をもたらし、そしてそれは、順に中枢神経系に影響し、そして、運動機能の進行性の退化を引き起こす。MILSを引き起こすミトコンドリアDNAにおける遺伝子変異がそれほど多くないときに(90%未満)、その状態はニューロパシー運動失調症及び網膜色素変性症(NARP)として知られている。細胞代謝に重要な別の群の物質を生じさせる遺伝子内の突然変異の結果であるリー病(X結合型リー病とも呼ばれる)の形態もまた存在する。LRPPRCと呼ばれる遺伝子内の突然変異を特徴とする、フランス系カナダ人型変異体と呼ばれるリー症候群のさらなる変異体が存在している。肝臓脂肪症もまたフランス系カナダ人型変異体で一般的に観察されるが、類似の神経症状はリー症候群の症状と表される。
好ましい実施形態において、本発明は、例えば、X結合型リー病、リー症候群のフランス系カナダ人型変異体、及び/又はリー病に関連した症状を含めたリー症候群又は疾患の治療又は予防を対象とする。
化合物は、これだけに限定されるものではないが、ニコチンアミドリボシドを含めたミトコンドリア疾患の治療として使用され得る新規の剤と組み合わせられてもよい。
「治療」への言及は、症状を改善し、緩和し、一時的又は永続的な理由のいずれかによる症状の原因を排除するための手段を含む。本発明の化合物は、ヒトや他の哺乳類における本明細書に開示した疾患の治療に有用である。
別の実施形態において、本発明は、本明細書に開示した疾患の予防的治療法を包含し、そして、指名された障害又は状態の症状の出現を予防又は遅延するための手段を含む。本発明の化合物は、ヒトや他の哺乳類において本明細書に開示した疾患の予防に有用である。
治療又は予防を必要とする患者は、例えば、状態に罹患しているか、又は状態に罹患するリスクがあるヒト又は他の哺乳類であり得る。
さらなる態様によると、本発明は、本明細書で定義される式(I)の化合物又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、任意の薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルと組み合わせた、本発明の化合物のいずれかを含む。薬学的に許容される担体の例は当業者に知られており、投与様式及び剤形の性質に応じて、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤及び分散剤が含まれるが、これらに限定されない。組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、ロゼンジ剤、坐剤、シロップ剤、並びに懸濁剤及び液剤を含む液体製剤の形態であり得る。本発明の文脈における「医薬組成物」という用語は、活性剤を含み、さらに１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物を意味する。組成物は、投与方法及び剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤及び分散剤から選択される成分をさらに含有することができる。
本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、単独で又は1つ以上の追加の薬剤と組み合わせて使用することができる。該化合物は、追加の抗腫瘍治療剤、例えば、化学療法薬又は他の調節タンパク質の阻害剤と組み合わせることができる。一実施形態において、追加の抗腫瘍治療薬はBH-3模倣薬である。さらなる実施形態において、BH-3模倣薬は、ABT-737、ABT-199、ABT-263及びオバトクラックスのうちの1つ以上から選択することができるが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、追加の抗腫瘍剤は化学療法剤である。化学療法剤は、オラパリブ、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、電離放射線(IR)、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、タキサン、5-フルオロピリミジン、ゲムシタビン及びドキソルビシンから選択することができるが、これらに限定されない。
線維性障害の治療又は予防のために、例えば、本明細書に記載したとおり、本発明の化合物又はその医薬組成物は、単独であっても、又は抗コリン作動薬、β-2模倣体、ステロイド、PDE-IV阻害剤、p38MAPキナーゼ阻害剤、NK1拮抗薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害剤及びエンドセリン拮抗薬から成る群から選択される1若しくは複数の追加医薬剤と組み合わせられてもよい。
特に、本明細書に記載したとおり、本発明の化合物又はその医薬組成物は、単独で使用されても、或いは、例えば、コルチコステロイド、免疫抑制剤若しくは細胞致死剤などの一般的な免疫抑制剤、又は、例えば、ピルフェニドン若しくは非特異性キナーゼ阻害剤などの抗線維化剤(例えば、ニンテダニブ)から成る群から選択される1若しくは複数の追加医薬剤と組み合わせられて使用されてもよい。
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、局所、吸入、鼻腔内、直腸内、膣内、眼内及び耳内(andial)などの任意の好適に有効な方法で投与することができる。本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物及びその調製方法は当業者には容易に明らかになるであろう。そのような組成物及びその調製方法は、例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,19th Edition(Mack Publishing Company,1995)に見出すことができる。
経口投与
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように飲み込むことを伴ってもよく、又は化合物が口から直接血流に入る口腔内又は舌下投与を用いてもよい。
経口投与に好適な製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体又は粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤(液体充填を含む)、咀嚼剤(chews)、多粒子及びナノ粒子剤(multi-and nano-particulates)、ゲル剤、フィルム剤(粘膜付着剤を含む)、オビュール剤(ovules)、スプレー剤並びに液体製剤が含まれる。
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟カプセル剤又は硬カプセル剤の充填剤として用いることができ、典型的には担体、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適な油、並びに1つ以上の乳化剤及び/又は懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成によって調製することができる。
本発明の化合物はまた、Expert Opinion in Therapeutic Patents,11 (6),981-986 by Liang and Chen (2001)に記載されているものなどの速溶解性及び速崩壊性剤形に使用できる。
典型的な錠剤は、製剤化学者に既知の標準的な方法を用いて、例えば直接圧縮、造粒(乾式、湿式又は溶融)、溶融凝固又は押出しによって調製することができる。錠剤製剤は、1つ以上の層を含んでもよく、コーティングされていても又はコーティングされていなくてもよい。
経口投与に好適な賦形剤の例には、担体、例えば、セルロース、炭酸カルシウム、二塩
基性リン酸カルシウム、マンニトール及びクエン酸ナトリウム、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びゼラチン、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、ケイ酸塩、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、保存剤、酸化防止剤、風味剤、並びに着色剤などが含まれる。
経口投与のための固体製剤は、即時放出及び/又は調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、二重制御放出、ターゲット放出及びプログラム放出が含まれる。高エネルギー分散液、浸透性コーティング粒子などの好適な調節放出技術の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line,25 (2),1-14 (2001)に見出される。他の調節放出製剤は、米国特許第6106864号明細書に記載されている。
非経口投与
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中又は内臓中に直接投与することができる。非経口投与に好適な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針(マイクロニードルを含む)注射器、無針注射器及び注入技術を含む。
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物及び緩衝剤(好ましくはpH3～9にする)などの賦形剤を含有することができる水溶液であるが、いくつかの用途では、滅菌非水溶液として、又は発熱物質不含の滅菌水などの好適なビヒクルと組み合わせて使用するための乾燥形態として、より好適に製剤化することができる。
例えば滅菌条件下での凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
非経口液剤の調製に使用される式(I)の化合物の溶解度は、好適な処理加工、例えば高エネルギー噴霧乾燥分散液の使用により、及び/又は溶解度向上剤の使用などの適切な製剤化技術の使用により増加させることができる。
非経口投与用の製剤は、即時放出及び/又は調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、二重制御放出、ターゲット放出及びプログラム放出が含まれる。
本発明の医薬組成物はまた、血液脳関門をバイパスするための当技術分野において既知の組成物及び方法を含み、又は脳に直接注入することができる。注入に好適な領域には、大脳皮質、小脳、中脳、脳幹、視床下部、脊髄及び心室組織、並びに頚動脈小体及び副腎髄質を含むPNS領域が含まれる。
投与量
化合物の有効用量の大きさは、当然ながら、治療される状態の重症度の性質及び投与経路によって異なるであろう。適切な投与量の選択は、医師の職務範囲内である。1日用量の範囲は、ヒト及び非ヒト動物の体重1kgあたり約10μg～約100mgであり、概して、1回用量あたり体重1kgあたり約10μg～30mgであり得る。該用量を1日に1～3回与えることができる。
例えば、経口投与は、5～500mgなどの5mg～1000mgの1日の総用量を必要とし得るが、静脈内投与は、体重あたり0.1～10mg/kg、より好ましくは0.1～1mg/kgなどの体重あたり0.01～30mg/kgのみを必要とし得る。1日の総用量は、単回投与又は分割投与で投与することができる。
当業者はまた、ある種の状態の治療又は予防において、本発明の化合物を「必要に応じて」(すなわち、必要に際し又は所望に応じて)単回用量として摂取することができることを理解するであろう。
合成方法論
式(I)の化合物は、一般的な反応スキームと代表的な実施例において以下に記載されている方法を使用して調製されてもよい。必要に応じて、スキーム内の個々の変換は異なる順序で完結されることができる。本発明は、以下の略語と定義が使用されている以下の制限されることのない例によって例示される。化合物は、液体クロマトグラフィー-質量分析法(LCMS)若しくは1H NMR、又はその両方によって特徴づけられた。
さらなる態様によると、本発明は、式(IV)｛式中、YはOHである｝の化合物を式(V)(i)｛式中、PGは、BOC又はCBZなどの保護基である｝のアミンと反応させて、式(III)(i)のアミドを得ること(スキーム1)を含む、式(I)(i)の化合物を調製するプロセスを提供する。アミド-カップリング反応は、例えば、DCC、HATU、HBTU、EDCなどのカップリング試薬を使用した反応によって、又は混合酸無水物を介して、標準的な方法論を使用して実施され得る。あるいは、酸(IV)｛式中、YはOHである｝は、SOCl2、PCl3、又はPCl5を使用して、酸塩化物(IV)｛式中、YはClである｝に変換され得、そしてそれを、次に、好ましくは、好適な塩基の存在下で好適な溶剤中、アミン(V)(i)と反応させ得る。あるいは、化合物(IV)｛式中、Yはエステルを形成する｝を、好ましくは、好適な溶剤中、アミン(V)(i)と直接反応させ得る。
式(III)(i)の化合物を、標準的な方法を使用して脱保護して、次に、臭化シアンと反応させて、式(I)(i)の対応する化合物を与え得るアミン(II)(i)を与え得る。
Figure 2023527025000010
 スキーム1
さらなる態様において、本発明は、以下の式(II)(i)及び(III)(i)：
Figure 2023527025000011
 ｛式中、
PGは、保護基、好ましくは、BOC又はCBZであり、そして
X、R1、R2、R3、R4及びR5は、式(I)の化合物及びその好ましい実施形態について本明細書に定義されたとおりのものである｝から選択される化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の塩を提供する。XがCHであるとき、式(II)(i)、(III)(i)及び(IV)の化合物は、それぞれ(IIA)(i)、(IIIA)(i)及び(IVA)である。XがNであるとき、式(II)(i)、(III)(i)及び(IV)の化合物は、それぞれ、(IIB)(i)、(IIIB)(i)及び(IVB)(i)である。
さらなる態様によると、本発明は、式(IV)｛式中、YはOHである｝の化合物を式(V)(ii)｛式中、PGは、BOC又はCBZなどの保護基である｝のアミンと反応させて、式(III)(ii)のアミドを得ること(スキーム1)を含む、式(I)(ii)の化合物を調製するプロセスを提供する。アミド-カップリング反応は、例えば、DCC、HATU、HBTU、EDCなどのカップリング試薬を使用した反応によって、又は混合酸無水物を介して、標準的な方法論を使用して実施され得る。あるいは、酸(IV)｛式中、YはOHである｝は、SOCl2、PCl3、又はPCl5を使用して、酸塩化物(IV)｛式中、YはClである｝に変換され得、そしてそれを、次に、好ましくは、好適な塩基の存在下で好適な溶剤中、アミン(V)(ii)と反応させ得る。あるいは、化合物(IV)｛式中、Yはエステルを形成する｝を、好ましくは、好適な溶剤中、アミン(V)(ii)と直接反応させ得る。
式(III)(ii)の化合物を、標準的な方法を使用して脱保護して、次に、臭化シアンと反応させて、式(I)(ii)の対応する化合物を与え得るアミン(II)(ii)を与え得る。
Figure 2023527025000012
 スキーム2
さらなる態様において、本発明は、以下の式(II)(ii)及び(III)(ii)：
Figure 2023527025000013
 ｛式中、
PGは、保護基、好ましくは、BOC又はCBZであり、そして
X、R1、R2、R3、R4及びR5は、式(I)の化合物及びその好ましい実施形態について本明細書に定義されたとおりのものである｝から選択される化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の塩を提供する。XがCHであるとき、式(II)(ii)、(III)(ii)及び(IV)の化合物は、それぞれ(IIA)(ii)、(IIIA)(ii)及び(IVA)である。XがNであるとき、式(II)(ii)、(III)(ii)及び(IV)の化合物は、それぞれ、(IIB)(ii)、(IIIB)(ii)及び(IVB)(ii)である。
保護基は、好ましくは、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、p-メトキシベンジルカルボニル(MeOZ)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、カルバメート、p-メトキシベンジル(PMB)、3,4-ジメトキシベンジル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)、トシル(Ts)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、4-ニトロベンゼンスルホニル(Nosyl)及び2-ニトロフェニルスルフェニル(Nps)から選択される。最も好ましいのは、BOC及びCbzである。
略語
br s 幅広一重項(NMRシグナル) MeOH メタノール
CO 一酸化炭素 min 分
d 二重項(NMRシグナル) N2 窒素
dba ジベンジルアセトン NMP N-メチルピロリドン
DCM ジクロロメタン rac ラセミ性
DMF N,N-ジメチルホルムアミド rt 室温
DMSO ジメチルスルホキシド s 一重項(NMRシグナル)
ES エレクトロスプレー SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
EtOAc 酢酸エチル SOCl2 塩化チオニル
h 時間 TBD 1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン
H2 水素 TEA トリエチルアミン
m 多重項(NMRシグナル) TFA トリフルオロ酢酸
MsCl メタンスルホニルクロリド THF テトラヒドロフラン
MeCN アセトニトリル TsCl 4-トルエンスルホニルクロリド
vol 体積 HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
LCMS/HPLC/SFC法
Figure 2023527025000014
Figure 2023527025000015
方法H
Figure 2023527025000016
Figure 2023527025000017
Figure 2023527025000018
Figure 2023527025000019
Figure 2023527025000020
Figure 2023527025000021
Figure 2023527025000022
方法Y4 分析的キラルSFCに使用される方法
Figure 2023527025000023
Figure 2023527025000024
Figure 2023527025000025
Figure 2023527025000026
Figure 2023527025000027
Figure 2023527025000028
中間体の合成
中間体A
エチル5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシラート
Figure 2023527025000029
 (i) Br2、DCM、0℃～室温、5時間；(ii) NaN(CHO)2、MeCN、80℃、1時間、MeOH、濃HCl、80℃、2時間；(iii) K2CO3、DCM、0℃～室温、2時間；(iv) POCl3、105℃、5時間。
工程(i)
2-ブロモ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン
この反応を二連で実施した。DCM(9000mL)中の1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン(CAS349-76-8、Combi-blocks製、100.0g、531.49mmol)の撹拌溶液に、0℃にてDCM(1000mL)中の臭素(84.93g、27.39mL、531.49mmol)の溶液を滴下して加えた。混合物を、室温までゆっくり温め、5時間撹拌した。両反応からの混合物を合わせ、飽和NaHCO3溶液(8000mL)中に注ぎ入れ、そしてDCM(4x5000mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH(1000mL)で懸濁し、-78℃にて30分間撹拌して、沈降物を形成させ、そしてそれを濾別し、そして吸引で回収して、2-ブロモ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オンを得た(280.0g、1048.49mmol、98%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.29 - 8.31 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.6Hz, 1H), 5.06 (s, 2H)。
工程(ii)
2-アミノ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン塩酸塩
MeCN(2750mL)中の2-ブロモ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン(276.0g、1033.51mmol)の撹拌溶液に、ジホルミルアミドナトリウム (147.32g、1550.27mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて1時間加熱し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH(900mL)と濃塩酸(680mL)で希釈した。次に、混合物を、80℃にて2時間加熱し、室温に冷まし、そしてその混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、イソプロピルアルコール(1800mL)と共に撹拌して、沈降物を形成し、そしてそれを、濾別し、吸引で回収し、イソプロピルアルコール(200mL)によって洗浄し、そして、減圧下で乾燥させて、2-アミノ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン塩酸塩を得た(223.0g、930.48mmol、90%の収率)。LCMS: 方法H, 2.59分, MS: ES+ 204.0。
工程(iii)
エチル2-オキソ-2-((2-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)アセタート
DCM(3000mL)中の2-アミノ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オンHCl塩(285.0g、1189.18mmol)の撹拌溶液に、0℃にてK2CO3(410.26g、2972.95mmol)を加えた。エチル塩化オキサリル(243.48g、199.25mL、1783.77mmol)を、2時間の期間にわたり0℃にて滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、そして2時間撹拌し、次に、氷冷水(2000mL)に注ぎ入れ、そしてDCM(2x1000mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、エチル2-オキソ-2-((2-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)アセタートを得た(120.0g、395.72mmol、33%の収率)。この物質を、精製なしでそのまま次の工程に使用した。LCMS: 方法H, 3.07分, MS: ES- 301.9。
工程(iv)
エチル5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシラート
POCl3(600mL、5vol)中のエチル2-オキソ-2-((2-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-アミノ)アセタート(120.0g、395.72mmol)の撹拌溶液を105℃にて5時間加熱した。反応混合物を、室温に冷やし、次に、砕氷(5kg)にゆっくり注ぎ、その混合物を、固形のNaHCO3で塩基性化し、そして酢酸エチル(3x4000mL)によって抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH(1500mL)で懸濁し、そして-78℃にて0.5時間撹拌して、沈降物を形成し、そしてそれを、濾過し、そして吸引で回収して、エチル5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシラートを得た(85g、298.01mmol、75.30%の収率)。
LCMS: 方法H, 3.61分, MS: ES+ 286.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 2H), 4.40 - 4.45 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
中間体B
エチル5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート
Figure 2023527025000030
 (i) NaH、THF、0℃、3時間；(ii) NH2NH2.H2O、MeOH、0℃～室温、16時間；(iii) K2CO3、DCM、0℃～室温、2時間；(iv) TsCl、TEA、DCM、0℃～室温、2時間。
工程(i)
メチル2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾアート
この反応を三連で実施した。THF(8mL)中のシクロプロパノール(CAS16545-68-9、Synthonix製、0.52g、9.0mmol)の撹拌溶液に、0℃にてNaH(オイル中60%、0.36g、9.0mmol)を分割して加え、そして30分間撹拌した。THF(2mL)中のメチル-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾアート(CAS556112-92-6、Oakwood製、1.0g、4.50mmol)の溶液を滴下して加え、そして、その混合物を0℃にて3時間撹拌した。3つの反応混合物を合わせ、氷冷水(200mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x200mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、メチル2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾアートを得た(2.1g、8.07mmol、60%の収率)。この物質を、次の工程にそのまま使用した。
LCMS: 方法H, 3.92分, MS: ES+ 261.0。
工程(ii)
2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジド
MeOH(20mL)中のメチル2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾアート(2.1g、8.07mmol)の撹拌溶液に、0℃にてヒドラジン水和物(99%、1.0g、20.19mmol)を滴下して加えた。混合物を、ゆっくり室温に温め、そして16時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジドを得た(2.0g、7.68mmol、95%の収率)。この物質を、次の工程にそのまま使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 7.82 - 7.86 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 (br s, 2H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 0.73 - 0.91 (m, 4H)。
工程(iii)
エチル2-(2-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンイル)-2-オキソアセタート
DCM(20mL)中の2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジド(2.0g、7.68mmol)の撹拌溶液に、0℃にてK2CO3(3.18g、23.07mmol)を加えた。エチル塩化オキサリル(1.56g、11.53mmol)を0℃にて滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、2時間撹拌し、次に、水(100mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、エチル2-(2-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンイル)-2-オキソアセタートを得た(3.0g、定量的収量)。この未精製の物質を、次の工程にそのまま使用した。
LCMS: 方法H, 2.32分, MS: ES- 359.0。
工程(iv)
エチル5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート
DCM(30mL)中のエチル2-(2-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンイル)-2-オキソアセタート(3.0g、8.33mmol)の撹拌溶液に、室温にてTEA(1.68g、2.3mL、16.66mmol)を加えた。トシルクロリド(1.58g、8.33mmol)を0℃にて加えた。混合物を、室温まで温め、2時間撹拌し、次に、水(100mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中15%のEtOAc)で精製して、エチル5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート(1.2g、3.51mmol、2工程にわたり46%の収率)を得た。
LCMS: 方法H, 3.67分, MS: ES+ 343.1。
中間体C
エチル5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート
Figure 2023527025000031
 (i) NH2NH2.H2O、MeOH、0℃～室温、16時間；(ii) K2CO3、DCM、0℃～室温、2時間；(iii) TsCl、TEA、DCM、0℃～室温、2時間。
工程(i)
3-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジド
MeOH(30mL)中のメチル3-(トリフルオロメチル)ベンゾアート(CAS2557-13-3、Combi-blocks製、3.0g、14.70mmol)の撹拌溶液に、0℃にてヒドラジン水和物(99%、1.83g、36.76mmol)を滴下して加えた。混合物を、ゆっくり室温に温め、そして16時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、水(300mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2x300mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、3-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジドを得た(3.4g、定量的収量)。
LCMS: 方法C, 1.33分, MS: ES+ 204.9。
工程(ii)
エチル2-オキソ-2-(2-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンイル)アセタート
DCM(40mL)中の3-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジド(3.4g、16.66mmol)の撹拌溶液に、室温にてK2CO3(6.89g、49.98mmol)を加えた。エチル塩化オキサリル(3.41g、2.79mL、24.99mmol)を0℃にて滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、2時間撹拌し、次に、水(500mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x400mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、エチル2-オキソ-2-(2-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンイル)アセタートを得た(6.0g、定量的収量)。
LCMS: 方法C, 1.43分, MS: ES+ 305.0。
工程(iii)
エチル5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート
DCM(60mL)中のエチル2-オキソ-2-(2-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンイル)アセタート(6.0g、19.73mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTEA(3.98g、5.5mL、39.46mmol)及びトシルクロリド(3.76g、19.73mmol)を加えた。混合物を、室温まで温め、2時間撹拌し、次に、水(500mL)に注ぎ入れ、そしてDCM(2x300mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中15%のEtOAc)で精製して、エチル5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラートを得た(2.0g、6.99mmol、3工程にわたり47%の収率)。
LCMS: 方法C, 1.71分, MS: ES+ 286.8。
中間体D
エチル-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシラート
Figure 2023527025000032
 (i) NaH、THF、0℃、2時間；(ii) フェニルトリメチルアンモニウム三臭化物、室温、1.5時間；(iii) NaN(CHO)2、MeCN、80℃、1.5時間、MeOH、濃HCl、80℃、1.5時間；(iv) K2CO3、DCM、0℃、1時間；(v) POCl3、100℃、2時間。
工程(i)
1-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン
THF(8mL)中のシクロプロパノール(CAS16545-68-9、Synthonix製、0.56g、9.70mmol)の撹拌溶液に、0℃にてNaH(鉱油中60%、0.23g、9.70mmol)を分割して加えた。THF(2mL)中の1-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン(CAS202664-53-7、Combi-blocks製、1.0g、4.85mmol)の溶液を、0℃にて滴下して加えた。混合物を、0℃にて2時間撹拌し、次に、水(100mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中6.9%のEtOAc)で精製して、1-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オンを得た(3.89mmol、0.95g、80%の収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.76 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.95 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 0.87 - 0.98 (m, 4H)。
工程(ii)
2-ブロモ-1-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン
THF(10mL)中の1-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン(1.60g、6.56mmol)の撹拌溶液に、室温にてフェニルトリメチルアンモニウム三臭化物(2.71g、7.21mmol)を分割して加えた。混合物を、室温にて1.5時間撹拌し、次に、水(100mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x150mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、nヘキサン中1.8%のEtOAc)で精製して、2-ブロモ-1-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オンを得た(1.58g、4.91mmol、74%の収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.13 - 8.16 (m, 1H), 7.82 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.97 - 4.00 (m, 1H), 0.97 - 0.99 (m, 4H)。
工程(iii)
2-アミノ-1-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン塩酸塩
MeCN(15mL)中の2-ブロモ-1-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン(1.50g、4.66mmol)の撹拌懸濁液に、室温にてジホルミルアミドナトリウム(0.53g、5.59mmol)を加えた。混合物を、80℃にて1.5時間加熱し、次に、室温に冷まし、そして減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH(15mL)及び濃塩酸(1.5mL)で希釈した。混合物を、80℃にて1.5時間再び加熱し、次に、室温に冷ました。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジエチルエーテル(2x10mL)と共に撹拌して、沈降物を形成し、そしてそれを、減圧下での濾過によって回収して、2-アミノ-1-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オンHCl塩を得た(3.08mmol、0.91g、66%の収率)。LCMS: 方法C, 1.39分, MS: ES+: 260.1。
工程(iv)
エチル2-((2-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソアセタート
DCM(10mL)中の2-アミノ-1-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オンHCl塩(0.90g、3.04mmol)の撹拌懸濁液に、0℃にて炭酸カリウム(1.68g、12.18mmol)とエチル塩化オキサリル(0.83g、6.09mmol)を滴下して加えた。混合物を、0℃にて1時間撹拌し、次に、水(50mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、エチル2-((2-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソアセタートを得た(0.44g、1.24mmol、40%の収率)。
LCMS: 方法C, 1.72分, MS: ES+: 360.4。
工程(v)
エチル-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシラート
POCl3(4mL、10倍量)中のエチル2-((2-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソアセタート(0.44g、1.22mmol)の溶液を、100℃にて2時間加熱した。混合物を、室温に冷まし、砕氷に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH(10mL)で懸濁し、そして-78℃にて10分間撹拌した。固形物を、減圧下での濾過で回収して、エチル5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシラートを得た(0.14g、0.42mmol、34%の収率)。
LCMS: 方法C, 1.96分, MS: ES+: 342.0。
中間体E
エチル5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート
Figure 2023527025000033
 (i) COガス、PdCl2(dppf)DCM複合体、MeOH、NaOAc、70℃16時間；(ii) ヒドラジン水和物、MeOH、0℃～室温、16時間；(iii) エチル塩化オキサリル、K2CO3、DCM、0℃～室温、1時間；(iv) TsCl、TEA、DCM、0℃～室温、3時間。
工程(i)
メチル2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾアート
オートクレーブ内で、MeOH中の2-ブロモ-1-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(CAS402-10-8、3.0g、11.76mmol)の撹拌溶液に、NaOAc(4.82g、58.82mmol)を加え、そしてその混合物を、脱気し、そしてN2で20分間パージした。
DCM(1.91g、2.35mmol)と複合体化した[1,1’-Bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を加えた。混合物を、CO(g)圧力下で70℃にて16時間加熱した。混合物、室温まで冷まし、そして減圧下で濃縮した。残渣を、水(50mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(3x50mL)によって抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中10%のEtOAc)で精製して、メチル2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾアートを得た(0.63g、2.69mmol、22%の収率)。
LCMS: 方法C, 1.31分, MS: 観察された生成物と一致する質量イオンは存在しない。
工程(ii)
2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジド
MeOH(6mL)中のメチル2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾアート(0.60g、2.56mmol)の撹拌溶液に、0℃にてヒドラジン水和物(0.3mL、6.41mmol)を加えた。混合物を、室温まで温め、16時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジドを得た(0.57g、2.43mmol、95%の収率)。
LCMS: 方法J, 3.41分, MS: ES+ 234.8。
工程(iii)
エチル2-(2-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンイル)-2-オキソアセタート
DCM(5.4mL)中の2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジド(0.54g、2.31mmol)の撹拌溶液に、0℃にてK2CO3(0.63g、4.61mmol)、続いてエチル塩化オキサリル(0.52mL、4.61mmol)を滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、1時間撹拌し、次に、水(50mL)に注ぎ入れ、そしてDCM(3x150mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、エチル2-(2-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-ヒドラジンイル)-2-オキソアセタートを得た(0.62g、1.85mmol、80%の収率)。
LCMS: 方法J, 3.98分, MS: ES+ 335.0。
工程(iv)
エチル5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート
DCM(5.8mL)中のエチル2-(2-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンイル)-2-オキソアセタート(0.58g、1.73mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTEA(0.75mL、5.21mmol)とTsCl(0.33g、1.73mmol)を分割して加えた。混合物を、室温まで温め、3時間撹拌し、次に、水(20mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(3x150mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、次に、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中25%のEtOAc)を使用して精製して、エチル5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラートを得た(0.3g、0.95mmol、54%の収率)。
LCMS: 方法J, 3.98分, MS: ES+ 317.0。
中間体F
エチル5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート
Figure 2023527025000034
 (i) SOCl2、MeOH、0℃～70℃、5時間；(ii) ヒドラジン水和物、MeOH、0℃～室温、24時間；(iii) エチル塩化オキサリル、K2CO3、DCM、0℃～室温、1時間；(iv) TsCl、TEA、DCM、0℃～室温、2時間。
工程(i)
メチル2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾアート
MeOH(20mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(CAS657-06-7、Combi-blocks製、2.0g、8.93mmol)の撹拌溶液に、0℃にてSOCl2(1.58g、13.39mmol)を滴下して加えた。混合物を、70℃にて5時間加熱し、次に、室温に冷まし、水(100mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、メチル2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾアートを得た(8.82mmol、2.1g、98%の収率)。この未精製の物質を、次の工程にそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.15 (s, 1H), 7.96 -7.98 (m, 1H), 7.84 - 7.86 (m, 1H), 3.90 (s, 3H)。
工程(ii)
2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジド
MeOH(10mL)中のメチル2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾアート(1.5g、6.30mmol)の撹拌溶液に、0℃にてヒドラジン水和物(3mL、2vol)を滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、24時間撹拌し、次に、水(100mL)に注ぎ入れ、そしてDCM(2x100mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジドを得た(1.9g、定量的収量)。
LCMS: 方法C, 1.33分, MS: ES+ 生成物と一致する質量イオンは観察されなかった。
工程(iii)
エチル2-(2-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンイル)-2-オキソアセタート
DCM(15mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジド(1.9g、7.98mmol)の撹拌溶液に、0℃にてK2CO3(4.41g、31.93mmol)を加えた。エチル塩化オキサリル(2.18g、1.8mL、15.96mmol)を0℃にて滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、1時間撹拌し、次に、水(100mL)に注ぎ入れ、そしてDCM(2x100mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、エチル2-(2-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンイル)-2-オキソアセタートを得た(1.2g、3.55mmol、2工程にわたり56%の収率)。
LCMS: 方法C, 1.12分, MS: ES+ 339.1。
工程(iv)
エチル5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート
DCM(10mL)中のエチル2-(2-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ヒドラジンイル)-2-オキソアセタート(1.1g、3.25mmol)の撹拌溶液に、室温にてTEA(0.98g、1.36mL、9.75mmol)を加えた。TsCl(0.74g、3.90mmol)を0℃にて加えた。混合物を、室温まで温め、2時間撹拌し、次に、水(100mL)に注ぎ入れ、そしてDCM(2x80mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中26%のEtOAc)で精製して、エチル5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラートを得た(0.8g、2.50mmol、70%の収率)。
LCMS: 方法C1, 1.33分, MS: ES+ 321.2。
中間体G
tert-ブチル(2S,4R)-4-アミノ-2-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure 2023527025000035
 (i) MsCl、TEA、DCM、0℃、1時間；(ii) アジ化ナトリウム、DMF、0℃～80℃、4時間；(iii) THF中の3M LiBH4、THF、-30℃～室温、3時間；(iv) MsCl、TEA、DCM、-10℃～室温、3時間；(v) NaSMe(水中15%)、MeOH、室温、16時間；(vi) オキソン、MeOH:水、0℃～室温、1時間；(vii) 10%のPd/C(50%の湿気)、MeOH、H2、室温、2時間。
工程(i)
1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
この反応を二連で実施した。DCM(5000mL)中の1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(CAS102195-79-9、Pharmablock製、500g、2038.3mmol、1.0eq)の撹拌溶液に、0℃にてTEA(411.7g、566mL、4076.6mmol、2.0eq)、続いて、MsCl(302.1g、305mL、2649.8mmol、3eq)を滴下して加え、そしてその混合物を2時間撹拌した。これを、水(2500mL)に注ぎ、そして、有機相を分離し、そして、水相をDCM(3000mL)でさらに抽出した。有機相を、合わせ、低濃度のクエン酸溶液(800mL)と塩水(1500mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。2つのバッチを、合わ、そして減圧下で濃縮して、茶色の半固体として1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-((メチルスルホニル)-オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラートを得た(1200g、3715.2mmol、91%の収率)。
LCMS: 方法C, 1.51分, MS: [M-56] 268.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5.26 - 5.27 (m, 1H), 4.42 - 4.56 (m, 1H), 3.78 - 3.83 (m, 5H), 3.04 (s, 3H), 2.51 - 2.58 (m, 2H), 1.51 (s, 4.5H, Boc回転異性体1), 1.46 (s, 4.5H, Boc回転異性体2)。
工程(ii)
1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
DMF(5000mL)中の1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(500g、1548.0mmol、1.0eq)の撹拌溶液に、0℃にてNaN3(139.3g、2322.0mmol、1.5eq)を分割して加えた。反応混合物を、4時間かけて80℃まで徐々に加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、氷冷水(3500mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(3x3000mL)で抽出した。有機相を、合わせ、氷冷水(4x1000mL)と塩水(2x1000mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、茶色の半固体として1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシラートを得た(400g、1481.5mmol、95%の収率)。
LCMS: 方法C, 1.65分, MS: ES+ 271.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.36 - 4.39 (m, 1H), 4.20 - 4.27 (m, 1H), 3.65 - 3.68 (m, 3H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 3.38 - 3.41 (d, 1H), 2.29 - 2.38 (m, 1H), 2.10 - 2.19 (m, 1H), 1.40 (s, 4.5H, Boc回転異性体1), 1.34 (s, 4.5H, Boc回転異性体2)。
工程(iii)
tert-ブチル(2S,4R)-4-アジド-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
THF(3000mL)中の1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(300g、1111.1mmol、1.0eq)の撹拌溶液に、-30℃にてLiBH4溶液(THF中3M、47.2g、2166.7mmol、1.95eq)を滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、そして3時間撹拌した。混合物を、-78℃にてNaHCO3(4000mL)の飽和溶液の滴下添加によってクエンチし、そして室温にて16時間撹拌した。未精製の混合物を、EtOAc(3x3000mL)で抽出し、そして塩水(1000mL)で洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、茶色の半固体(220g)を得た。未精製の半固体を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中23%のEtOAc)で精製して、淡黄色の液体としてtert-ブチル(2S,4R)-4-アジド-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを得た(202.5g、836.8mmol、75%の収率)。
LCMS: 方法C, 1.51分, MS: ES+ 243.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.77 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.33 - 3.46 (m, 4H), 2.10 - 2.15 (m, 1H), 1.98 - 1.99 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
工程(iv)
(2S,4R)-4-アジド-2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
DCM(4400mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-4-アジド-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(440g、1818.2mmol、1.0eq)の撹拌溶液に、室温にてトリエチルアミン(552g、760mL、5454.5mmol、3.0eq)を加えた。混合物を、10分間撹拌し、その後、-10℃にてMsCl(312.4g、2727.3mmol、1.5eq)を滴下添加した。混合物を、室温にゆっくり温め、3時間撹拌した、次に、氷冷水(4000mL)に注ぎ、そして有機相を分離した。水相をDCM(2x2000mL)で抽出した。有機相を、合わせ、低濃度のクエン酸(2x1000mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、褐色の液体としてtert-ブチル(2S,4R)-4-アジド-2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを得た(550g、定量的収量)。これを、次の工程にそのまま使用した。
LCMS: 方法M, 17.67分, MS: [M-56] 265.0。
工程(v)
tert-ブチル(2S,4R)-4-アジド-2-((メチルチオ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
MeOH(55mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-4-アジド-2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(5.0g、15.62mmol)の撹拌溶液に、室温にてナトリウムチオメトキシド(水中15%)(4.4g、62.50mmol)を滴下して加えた。混合物を、室温にて16時間撹拌し、次に、水(100mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(3x70mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、tert-ブチル(2S,4R)-4-アジド-2-((メチルチオ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを得た(4.07g、14.96mmol、96%の収率)。
LCMS: 方法C, 1.94分, MS: ES+ 173.1 (M-100)。
工程(vi)
tert-ブチル(2S,4R)-4-アジド-2-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
MeOH(20mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-4-アジド-2-((メチルチオ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(4.0g、14.70mmol)の撹拌溶液に、0℃にて水(20mL)中のオキソン(ペルオキソ一硫酸カリウム)(13.6g、22.06mmol)の溶液を滴下して加えた。混合物を、室温に温め、そして1時間撹拌し、次に、水(80mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(3x80mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、tert-ブチル(2S,4R)-4-アジド-2-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを得た(3.88g、12.76mmol、87%の収率)。
LCMS: 方法C, 1.53分, MS: ES+ 327.2 (M+23)。
工程(vii)
tert-ブチル(2S,4R)-4-アミノ-2-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
MeOH(40mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-4-アジド-2-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(3.88g、12.76mmol)の撹拌溶液に、10%のPd/C(50%の湿気、1.94g、50% w/w)を加え、そして室温にてH2ガスで2時間パージした。混合物を、セライトを通して濾過し、MeOH(70mL)で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。得られた未精製の物質を、EtOAc(100mL)で溶解し、そして1NのHCl(50mL)で洗浄した。水層を、重炭酸ナトリウムでpH～8まで塩基性化し、そしてDCM(5x100mL)中の10%のMeOHで抽出した。合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、tert-ブチル(2S,4R)-4-アミノ-2-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを得た(2.5g、8.99mmol、70%の収率)。
LCMS: 方法C, 1.23分, MS: ES+ 279.3。
中間体H
tert-ブチル(2S,4R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-4-アミノピロリジン-1-カルボキシラート
Figure 2023527025000036
 (i) K2CO3、DMF、0℃～室温、48時間；(ii) 10%のPd/C、H2、MeOH、室温、1時間。
工程(i)
tert-ブチル(2S,4R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-4-アジドピロリジン-1-カルボキシラート
DMF(30mL)中の1H-1,2,3-トリアゾール(CAS288-36-8、Spectrochem製、0.76g、11.24mmol)の撹拌溶液に、0℃にてK2CO3(3.88g、28.11mmol)を加えた。tert-ブチル(2S,4R)-4-アジド-2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(3.0g、9.37mmol)を0℃にて加えた。混合物を、室温まで温め、そして48時間撹拌し、次に、氷冷水(700mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(5x100mL)で抽出した。合わせた有機相を、氷冷水(2x100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中15～20%のEtOAc)で精製して、tert-ブチル(2S,4R)-2-((2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-4-アジドピロリジン-1-カルボキラート(上のスポット、望ましくない生成物、1.0g、3.41mmol、36%の収率)を得、その後、(n-ヘキサン中40～50%のEtOAc)tert-ブチル(2S,4R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-4-アジドピロリジン-1-カルボキシラート(下のスポット、所望の生成物、1.0g、3.41mmol、36%の収率)。
望ましくない生成物(上のスポット、低い極性)について：LCMS: 方法C, 1.67分, MS: ES+ 294.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (s, 2H), 4.63 - 4.65 (m, 2H), 4.02 - 4.19 (m, 2H), 3.41 - 3.44 (m, 1H), 3.04 - 3.14 (m, 1H), 2.00 - 2.17 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
所望の生成物(下のスポット、高い極性)について：LCMS: 方法C, 1.52分, MS: ES+ 294.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 - 8.02 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.56 - 4.63 (m, 2H), 4.01 - 4.21 (m, 2H), 3.41 - 3.49 (m, 1H), 3.07 - 3.15 (m, 1H), 1.95 - 2.08 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
工程(ii)
tert-ブチル(2S,4R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-4-アミノピロリジン-1-カルボキシラート
MeOH(20mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-4-アジドピロリジン-1-カルボキシラート(下のスポット、1.0g、3.41mmol)の撹拌溶液に、10%のPd/C(50%の湿気)(0.50g、0.5w/w)を加えた。混合物を、H2ガスによって1時間パージし、次に、Celite Hyflow（登録商標）を通して濾過し、そして濾液を、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(2S,4R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-4-アミノピロリジン-1-カルボキシラートを得た(0.85g、3.18mmol、93%の収率)。
LCMS: 方法C, 1.26分, MS: ES+ 268.5。
実施例1
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)-ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000037
 (i) TBD、THF、0℃～室温；(ii) TFA、DCM、0℃～室温；(iii) K2CO3、ブロモシアン、THF、0℃～室温。
工程(i)
tert-ブチル(2S,4R)-2-(メトキシメチル)-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート
THF(700mL)中のエチル5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシラート(70.0g、245.42mmol)及びtert-ブチル(2S,4R)-4-アミノ-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(CAS1207853-53-9、45.21g、196.33mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTHF(350mL)中のTBD(34.16g、245.42mmol)の溶液を滴下して加えた。混合物を、室温に温め、そして16時間撹拌した。混合物を、水(3500mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x2500mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中35%のEtOAc)で精製して、tert-ブチル(2S,4R)-2-(メトキシメチル)-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)-フェニル)オキサゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラートを得た(50.0g、106.50mmol、43%の収率)。
LCMS: 方法H, 3.68分, MS: ES+ 470.1。
工程(ii)
N-((3R,5S)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド
DCM(600mL、10vol)中のtert-ブチル(2S,4R)-2-(メトキシメチル)-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート(60.0g、127.81mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTFA(180mL、3vol)を滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、そして4時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、N-((3R,5S)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミドTFA塩を得た(70.0g、定量的収量)。
LCMS: 方法H, 2.77分, MS: ES- 368.0。
工程(iii)
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド
THF(700mL、10vol)中のN-((3R,5S)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミドTFA塩(70.0g、144.92mmol)の撹拌溶液に、0℃にてK2CO3(59.99g、434.78mmol)を分割して加えた。30分後に、THF(350mL、5vol)中の臭化シアン(18.43g、173.90mmol)の溶液を0℃にて滴下して加え、そしてその混合物を、室温にて4時間撹拌した。混合物を、水(2100mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(3x1400mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル(2x350mL)と共に粉砕して、N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキサミド(24.0g、60.85mmol、2工程にわたり47%の収率)を得た。
LCMS: 方法H, 3.09分, MS: ES+ 395.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.37 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 2H), 4.48 - 4.52 (m, 1H), 3.99 - 4.05 (m, 1H), 3.67 - 3.71 (m, 1H), 3.40 - 3.49 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.09 - 2.15 (m, 1H), 1.94 - 2.00 (m, 1H); キラルSFC: 方法Y8, 4.69分。
実施例1の代替合成
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド
N2雰囲気下、THF(5.7L)中のN-((3R,5S)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミドTFA塩(570.0g、1.1801mol)の撹拌溶液に、0℃にてK2CO3(488.57g、3.5403mol)を分割して加えた。THF(225mL)中の臭化シアン(112.5g、1.0621mol)の溶液を、滴下して加え、そして0℃にて1時間撹拌した。混合物を、室温まで温め、そして1時間撹拌した。反応の経過を、TLC(n-ヘキサン中50%のEtOAc、生成物Rf 0.05；10%のMeOH/DCM、生成物Rf 0.4)によって観察した。混合物を、水(2.8L)でクエンチし、そしてEtOAc(3x5L)で抽出した。合わせた有機相を、食塩水(1.5L)で洗浄し、次に、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、未精製の生成物を得た。未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中35%のEtOAc)で精製した。生成物を含有する純粋な画分を、合わせ、そして45℃未満で減圧下で蒸留して、白色固体を得、そしてそれを、ジエチルエーテル(2x1L)からさらに粉砕して、白色固体としてN-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミドを得た(340g、1.18mol、73%の収率)。
LCMS: 方法H3, 2.96分, MS: ES+ 395.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.36 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 2H), 4.48 - 4.52 (m, 1H), 3.99 - 4.05 (m, 1H), 3.67 - 3.71 (m, 1H), 3.40 - 3.49 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.09 - 2.16 (m, 1H), 1.94 - 2.00 (m, 1H); キラルSFC: 方法Y13, 4.64分, >99.9% ee; HPLC: 方法13, 25.52分; DSC融解温度ピーク: 94.2 ℃; 高解像度MS: ES+ 395.1318 (計算した正確な質量 394.1253)。
実施例2
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000038
 (i) TBD、THF、0℃～室温；(ii) TFA、DCM、0℃～室温；(iii) K2CO3、ブロモシアン、THF、0℃～室温。
工程(i)
tert-ブチル(2R,4R)-2-メチル-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート
THF(10mL)中のエチル5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシラート(1.0g、3.51mmol)及びtert-ブチル(2R,4R)-4-アミノ-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(CAS348165-63-9、0.77g、3.86mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTHF(5mL)中のTBD(0.58g、4.21mmol)の溶液を滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、そして1時間撹拌し、次に、冷水(150mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(3x70mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中50%のEtOAc)で精製して、tert-ブチル(2R,4R)-2-メチル-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)-フェニル)オキサゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラートを得た(1.1g、2.50mmol、71%の収率)。LCMS: 方法H, 3.76分, MS: ES- 438.0。
工程(ii)
N-((3R,5R)-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド
DCM(10mL)中のtert-ブチル(2R,4R)-2-メチル-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.0g、2.28mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTFA(4.0mL、4.0vol)を滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、N-((3R,5R)-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキサミドTFA塩を得た(1.60g、定量的収量)。
LCMS: 方法H, 2.78分, MS: ES+ 340.20。
工程(iii)
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド
THF(15mL)中のN-((3R,5R)-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミドTFA塩(1.60g、3.53mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(1.95g、14.13mmol)を加え、そして室温にて10分間撹拌した。臭化シアン(0.45g、4.24mmol)を0℃にて加え、そして、その反応混合物を室温にて30分間撹拌した。混合物を、水(50mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中50%のEtOAc)で精製して、N-((3R,5R)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキサミド(0.46g、1.26mmol、2工程にわたり55%の収率)を得た。
LCMS: 方法H, 3.15分, MS: ES+ 365.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.40 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.83 (m, 2H), 4.46 - 4.54 (m, 1H), 3.89 - 3.93 (m, 1H), 3.77 - 3.79 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 2.13 - 2.19 (m, 1H), 1.74 - 1.81 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H); キラルSFC: 方法Y4, 3.91分。
実施例3
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000039
 (i) TBD、THF、0℃～室温；(ii) TFA、DCM、0℃～室温；(iii) K2CO3、ブロモシアン、THF、0℃～室温。
工程(i)
tert-ブチル(2S,4R)-2-((メチルスルホニル)メチル)-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート
THF(2.5mL)中のエチル5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシラート(0.50g、1.75mmol)及びtert-ブチル(2S,4R)-4-アミノ-2-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(CAS2381441-33-2、0.39g、1.40mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTBD(0.24g、1.75mmol)を分割して加えた。混合物を、室温に温め、そして4時間撹拌し、次に、水(40mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中49.2%のEtOAc)で精製して、tert-ブチル(2S,4R)-2-((メチルスルホニル)メチル)-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラートを得た(0.09g、0.17mmol、10%の収率)。
LCMS: 方法C, 1.77分, MS: ES+ 462.4 (M-56)。
工程(ii)
N-((3R,5S)-5-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミドTFA塩
DCM(3mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-2-((メチルスルホニル)メチル)-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)-フェニル)オキサゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.09g、0.17mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTFA(0.88mL、10vol)を滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、そして1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、N-((3R,5S)-5-((メチルスルホニル)メチル)-ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミドTFA塩を得た(0.11g、定量的収量)。
LCMS: 方法C, 1.40分, MS: ES+ 370.2。
工程(iii)
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド
THF(2mL)中のN-((3R,5S)-5-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミドTFA塩(0.10g、0.19mmol)の撹拌溶液に、室温にてK2CO3(0.13g、0.94mmol)を加えた。10分後に、臭化シアン(0.02g、0.19mmol)を0℃にて加えた。混合物を、室温まで温め、そして1時間撹拌し、次に、水(20mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x30mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中90%のEtOAc)で精製して、N-((3R,5S)-1-シアノ-5-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミドを得た(0.02g、0.05mmol、2工程にわたり30%の収率)。
LCMS: 方法H, 2.79分, MS: ES- 441.0; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.49 (d, J = 6.0Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.87 (m, 2H), 4.52 - 4.62 (m, 1H), 4.33 - 4.42 (m, 1H), 3.72 - 3.80 (m, 1H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 3.48 - 3.55 (m, 1H), 3.42 - 3.47 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.32 - 2.39 (m, 1H), 2.11 - 2.21 (m, 1H); キラルSFC: 方法Y5, 5.46分。
実施例4
N-((3R,5S)-5-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000040
 (i) LiOH.H2O、H2O、THF、0℃～室温；(ii) POCl3、ピリジン、0℃～室温；(iii) TFA、DCM、0℃～室温；(iv) K2CO3、ブロモシアン、THF、0℃～室温。
工程(i)
リチウム5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシラート
THF(5mL)中のエチル5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシラート(0.3g、1.05mmol)の撹拌溶液に、0℃にて水(2.5mL)中のLiOH.H2O(0.13g、3.16mmol)の溶液を滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、そして1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、トルエン(2x10mL)と共濃縮し、次に、ジエチルエーテル(10mL)と共に粉砕して、リチウム5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシラートを得た(0.50g、定量的収量)。
LCMS: 方法C, 1.77分, MS: ES+ 258.0。
工程(ii)
tert-ブチル(2S,4R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート
ピリジン(2mL)中のリチウム5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシラート(0.30g、1.12mmol)及びtert-ブチル(2S,4R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-4-アミノピロリジン-1-カルボキシラート(0.20g、0.75mmol)の撹拌溶液に、0℃にてPOCl3(0.34g、0.21mL、2.25mmol)を滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、そして1時間撹拌し、次に、水(50mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中5%のMeOH)で精製し、tert-ブチル(2S,4R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラートを得た(0.06g、0.13mmol、17%の収率)。
LCMS: 方法J, 4.70分, MS: ES+ 507.2。
工程(iii)
N-((3R,5S)-5-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド
DCM(4mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-2-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.06g、0.12mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTFA(0.6mL、10vol)を滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、そして2時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、N-((3R,5S)-5-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミドTFA塩を得た(0.05g、0.1mmol、81%の収率)。
LCMS: 方法C, 1.36分, MS: ES+ 407.7。
工程(iv)
N-((3R,5S)-5-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド
THF(2mL)中のN-((3R,5S)-5-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミドTFA塩(0.05g、0.1mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(0.04g、0.29mmol)を加え、そしてその混合物を0℃にて10分間撹拌した。臭化シアン(0.01g、0.1mmol)を0℃にて加えた。混合物を、室温まで温め、そして2時間撹拌し、次に、水(50mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x60mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中3.5%のMeOH)で精製して、N-((3R,5S)-5-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキサミドを得た(0.02g、0.04mmol、45%の収率)。
LCMS: 方法H, 2.82分, MS: ES- 430.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.42 (d, J = 6.4Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.13 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 3H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.35 - 4.38 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.39 - 3.48 (m, 1H), 2.17 - 2.24 (m, 1H), 1.96 - 2.02 (m, 1H); キラルHPLC: 方法Y4, 4.03分。
実施例5
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000041
 (i) TBD、THF、0℃～室温；(ii) TFA、DCM、0℃～室温；(iii) K2CO3、ブロモシアン、THF、0℃～室温。
工程(i)
tert-ブチル(2S,4R)-4-(5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシアミド)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
THF(4mL)中のエチル5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート(0.2g、0.58mmol)及びtert-ブチル(2S,4R)-4-アミノ-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(CAS1207853-53-9、0.13g、0.58mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTBD(0.12g、0.88mmol)を分割して加えた。混合物を、室温に温め、そして1時間撹拌し、次に、水(50mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中25%のEtOAc)で精製して、tert-ブチル(2S,4R)-4-(5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシアミド)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを得た(0.12g、0.24mmol、40%の収率)。
LCMS: 方法H, 3.76分, MS: ES- 525.1。
工程(ii)
5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5S)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
DCM(5mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-4-(5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシアミド)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.12g、0.23mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTFA(0.4mL、3vol)を滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、そして1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5S)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドTFA塩を得た(0.18g、定量的収量)。
LCMS: 方法H, 2.87分, MS: ES- 425.0。
工程(iii)
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
THF(5mL)中の5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5S)-5-(メトキシメチル)-ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドTFA塩(0.18g、0.33mmol)の撹拌溶液に、室温にてK2CO3(0.14g、0.99mmol)を加え、そしてその混合物を10分間撹拌した。臭化シアン(0.03g、0.33mmol)を0℃にて加えた。混合物を、室温にて1時間撹拌し、次に、水(50mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中60%のEtOAc)で精製して、N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドを得た(0.04g、0.08mmol、2工程にわたり37%の収率)。
LCMS: 方法H, 3.19分, MS: ES+ 452.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.77 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.53 (m, 1H), 4.15 - 4.23 (m, 1H), 3.99 - 4.08 (m, 1H), 3.69 - 3.73 (m, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.09 - 2.16 (m, 1H), 1.95 - 2.02 (m, 1H), 0.89 - 0.91 (m, 2H), 0.78 (m, 2H); キラルSFC: 方法Y4, 3.67分。
実施例6
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000042
 (i) TBD、THF、0℃～室温；(ii) TFA、DCM、0℃～室温；(iii) K2CO3、ブロモシアン、THF、0℃～室温。
工程(i)
tert-ブチル(2R,4R)-4-(5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシアミド)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート
THF(5mL)中のエチル5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート(0.23g、0.67mmol)及びtert-ブチル(2R,4R)-4-アミノ-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(CAS348165-63-9、0.13g、0.67mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTBD(0.14g、1.00mmol)を分割して加えた。混合物を、室温に温め、そして1時間撹拌し、次に、水(50mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中45%のEtOAc)で精製して、tert-ブチル(2R,4R)-4-(5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシアミド)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートを得た(0.07g、0.14mmol、21%の収率)。
LCMS: 方法H, 4.02分, MS: ES- 495.4。
工程(ii)
5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5R)-5-メチルピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
DCM(3mL)中のtert-ブチル(2R,4R)-4-(5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシアミド)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(0.06g、0.13mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTFA(0.2mL、3vol)を滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、そして1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル)-N-((3R,5R)-5-メチルピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドTFA塩を得た(0.1g、定量的収量)。LCMS: 方法H, 3.05分, MS: ES+ 397.2。
工程(iii)
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
THF(3mL)中の5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5R)-5-メチルピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドTFA塩(0.1g、0.19mmol)の撹拌溶液に、室温にてK2CO3(0.08g、0.59mmol)を加えた。10分後に、臭化シアン(0.02g、0.19mmol)を0℃にて加えた。混合物を、室温にて1時間撹拌し、次に、水(50mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中70%のEtOAc)で精製して、N-((3R,5R)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドを得た(0.03g、0.07mmol、2工程にわたり56%の収率)。
LCMS: 方法H, 3.43分, MS: ES- 420.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.80 (d, J = 6.4Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.57 (m, 1H), 4.15 - 4.25 (m, 1H), 3.88 - 3.93 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.42- 3.60 (m, 1H), 2.15 - 2.18 (m, 1H), 1.74 - 1.81 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.86 - 0.92 (m, 2H), 0.76 - 0.79 (m, 2H); キラルSFC: 方法Y4, 3.99分。
実施例7
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000043
 (i) TBD、THF、0℃～室温；(ii) TFA、DCM、0℃～室温；(iii) K2CO3、ブロモシアン、THF、0℃～室温。
工程(i)
tert-ブチル(2R,4R)-2-メチル-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート
THF(6mL)中のエチル5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート(0.30g、1.05mmol)及びtert-ブチル(2R,4R)-4-アミノ-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(CAS348165-63-9、0.25g、1.26mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTBD(0.22g、1.57mmol)を分割して加えた。混合物を、室温に温め、そして1時間撹拌し、次に、水(100mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x80mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中30%のEtOAc)で精製して、tert-ブチル(2R,4R)-2-メチル-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラートを得た(0.21g、0.48mmol、45%の収率)。
LCMS: 方法C, 1.82分, MS: ES+ 441.0。
工程(ii)
N-((3R,5R)-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
DCM(5mL)中のtert-ブチル(2R,4R)-2-メチル-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.21g、0.48mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTFA(0.6mL、3vol)を滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、そして1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、N-((3R,5R)-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドTFA塩を得た(0.20g、0.44mmol、92%の収率)。
LCMS: 方法C, 1.33分, MS: ES+ 341.0。
工程(iii)
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
THF(5mL)中のN-((3R,5R)-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドTFA塩(0.20g、0.44mmol)の撹拌溶液に、室温にてK2CO3(0.18g、1.32mmol)を加え、そして、その混合物を10分間撹拌した。臭化シアン(0.05g、0.44mmol)を0℃にて加えた。混合物を、室温にて45分間撹拌し、次に、水(50mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中60%のEtOAc)で精製して、N-((3R,5R)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドを得た(0.12g、0.34mmol、77%の収率)。
LCMS: 方法H, 3.06分, MS: ES- 364.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.82 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.55 (m, 1H), 3.90 - 3.95 (m, 1H), 3.78 - 3.82 (m, 1H), 3.45 - 3.48 (m, 1H), 2.17 - 2.19 (m, 1H), 1.77 - 1.84 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H); キラルSFC: 方法Y3, 2.65分。
実施例8
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000044
 (i) TBD、THF、0℃～室温；(ii) TFA、DCM、0℃～室温；(iii) K2CO3、ブロモシアン、THF、0℃～室温。
工程(i)
tert-ブチル(2S,4R)-2-(メトキシメチル)-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート
THF(6mL)中のエチル5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート(0.30g、1.05mmol)及びtert-ブチル(2S,4R)-4-アミノ-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(CAS1207853-53-9、0.29g、1.26mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTBD(0.22g、1.57mmol)を分割して加えた。混合物を、室温に温め、そして1時間撹拌し、次に、水(100mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x80mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中40%のEtOAc)で精製して、tert-ブチル(2S,4R)-2-(メトキシメチル)-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラートを得た(0.19g、0.40mmol、39%の収率)。LCMS: 方法C, 1.79分, MS: ES+ 471.1。
工程(ii)
N-((3R,5S)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
DCM(5mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-2-(メトキシメチル)-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.19g、0.40mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTFA(0.6mL、3vol)を滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、そして1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、N-((3R,5S)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドTFA塩を得た(0.18g、0.37mmol、92%の収率)。
LCMS: 方法C, 1.34分, MS: ES+ 371.0。
工程(iii)
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
THF(5mL)中のN-((3R,5S)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドTFA塩(0.18g、0.37mmol)の撹拌溶液に、室温にてK2CO3(0.15g、1.12mmol)を加え、そして、その混合物を10分間撹拌した。臭化シアン(0.04g、0.37mmol)を0℃にて加えた。混合物を、室温にて45分間撹拌し、次に、水(50mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中70%のEtOAc)で精製して、N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)-フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドを得た(0.10g、0.26mmol、69%の収率)。
LCMS: 方法H, 2.99分, MS: ES- 394.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.80 (d, J = 6.4Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.59 (m, 1H), 4.0 - 4.1 (m, 1H), 3.71 - 3.75 (m, 1H), 3.42 - 3.51 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.11 - 2.18 (m, 1H), 1.99 - 2.04 (m, 1H); キラルSFC: 方法Y3, 2.87分。
実施例9
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000045
 (i) LiOH.H2O、H2O、THF、0℃～室温；(ii) POCl3、ピリジン、0℃～室温；(iii) TFA、DCM、0℃～室温；(iv) K2CO3、ブロモシアン、THF、0℃～室温。
工程(i)
リチウム5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシラート
THF(1.5mL)中のエチル5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシラート(0.13g、0.38mmol)の撹拌溶液に、0℃にて水(1.5mL)中のLiOH.H2O(0.02g、0.57mmol)の溶液を滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、そして1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、リチウム5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシラートを得た(0.14g、定量的収量)。
LCMS: 方法J, 4.16分, MS: ES+ 313.4。
工程(ii)
tert-ブチル(2S,4R)-4-(5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシアミド)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
ピリジン(4mL)中のリチウム5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシラート(0.13g、0.41mmol)及びtert-ブチル(2S,4R)-4-アミノ-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(CAS1207853-53-9、0.09g、0.41mmol)の撹拌溶液に、0℃にてPOCl3(0.19g、1.23mmol)を滴下して加えた。混合物を、0℃にて0.5時間撹拌し、次に、水(50mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中33.8%のEtOAc)で精製して、tert-ブチル(2S,4R)-4-(5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシアミド)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを得た(0.09g、0.17mmol、2工程にわたり44%の収率)。
LCMS: 方法C, 1.98分, MS: ES+ 526.2。
工程(iii)
5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5S)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキサゾール-2-カルボキサミド
DCM(3mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-4-(5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシアミド)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.09g、0.17mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTFA(0.9mL、10vol)を滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、そして1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5S)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキサゾール-2-カルボキサミドTFA塩を得た(0.13g、定量的収量)。
LCMS: 方法C, 1.44分, MS: ES+ 426.1。
工程(iv)
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド
THF(5mL)中の5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5S)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキサゾール-2-カルボキサミドTFA塩(0.12g、0.23mmol)の撹拌溶液に、室温にてK2CO3(0.10g、0.69mmol)を加え、そして、その混合物を10分間撹拌した。臭化シアン(0.02g、0.23mmol)を0℃にて加えた。混合物を、室温まで温め、そして室温にて1時間撹拌し、次に、水(30mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x40mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中58.6%のEtOAc)で精製して、N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド(0.01g、0.03mmol、2工程にわたり15%の収率)を得た。
LCMS: 方法H, 3.42分, MS: ES+ 451.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.38 (d, J = 6.0Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.68 - 7.72 (m, 2H), 4.45 - 4.53 (m, 1H), 4.27 - 4.33 (m, 1H), 3.97 - 4.06 (m, 1H), 3.67 - 3.71 (m, 1H), 3.40 - 3.46 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.08 - 2.19 (m, 1H), 1.91 - 2.01 (m, 1H), 0.91 (br s, 4H); キラルHPLC: 方法Y10, 7.84分。
実施例10
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000046
 (i) TBD、THF、0℃～室温；(ii) TFA、DCM、0℃～室温；(iii) K2CO3、ブロモシアン、THF、0℃～室温。
工程(i)
tert-ブチル(2S,4R)-4-(5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシアミド)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
THF(2.8mL)中のエチル5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート(0.28g、0.88mmol)及びtert-ブチル(2S,4R)-4-アミノ-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(CAS1207853-53-9、0.224g、0.97mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTBD(0.147g、0.106mmol)を加えた。混合物を、室温に温め、そして1時間撹拌し、次に、水(25mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中40%のEtOAc)で精製して、tert-ブチル(2S,4R)-4-(5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシアミド)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを得た(0.19g、0.38mmol、42%の収率)。LCMS: 方法J, 4.85分, MS: ES+ 445.0 (M-56)。
工程(ii)
5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5S)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
DCM(1.9mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-4-(5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシアミド)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.19g、0.38mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTFA(1.9mL、10vol)を滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、そして1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5S)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドTFA塩を得た(0.17g、0.33mmol、87%の収率)。未精製物を次の工程に進めた。
工程(iii)
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
THF(1.7mL)中の5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5S)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドTFA塩(0.17g、0.33mmol)の撹拌溶液に、室温にてK2CO3(0.14g、0.99mmol)を加え、そして、その混合物を10分間撹拌した。臭化シアン(0.04g、0.39mmol)を0℃にて加え、そして次に、その混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物を、水(15mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中70%のEtOAc)で精製して、N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドを得た(0.009g、0.02mmol、6%の収率)。
LCMS: 方法H, 2.89分, MS: ES+ 426.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.79 (d, J = 6.4Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.01 (m, 4H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), キラルSFC: 方法Y9, 4.9分。
実施例11
5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000047
 (i) TBD、THF、0℃～室温；(ii) TFA、DCM、0℃～室温；(iii) K2CO3、ブロモシアン、THF、0℃～室温。
工程(i)
tert-ブチル(2S,4R)-4-(5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシアミド)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
THF(5mL)中のエチル5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート(0.30g、1.09mmol)及びtert-ブチル(2S,4R)-4-アミノ-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(CAS1207853-53-9、0.25g、1.09mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTBD(0.18g、1.31mmol)を加えた。混合物を、室温まで温め、そして2.5時間撹拌し、次に、水(50mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中37%のEtOAc)で精製して、tert-ブチル(2S,4R)-4-(5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシアミド)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを得た(0.11g、0.22mmol、20%の収率)。LCMS: 方法C1, 1.38分, MS: ES- 503.3。
工程(ii)
5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5S)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
DCM(5mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-4-(5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシアミド)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.11g、0.22mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTFA(1.1mL、10vol)を滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、そして1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5S)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドTFA塩を得た(0.12g、定量的収量)。LCMS: 方法C1, 1.06分, MS: ES+ 405.3。
工程(iii)
5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
THF(5mL)中の5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5S)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドTFA塩(0.12g、0.23mmol)の撹拌溶液に、室温にてK2CO3(0.10g、0.69mmol)を加え、そして、その混合物を10分間撹拌した。臭化シアン(0.02g、0.23mmol)を0℃にて加えた。混合物を、室温まで温め、そして0.5時間撹拌し、次に、水(30mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x30mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中48%のEtOAc)で精製して、5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド(0.02g、0.05mmol、2工程にわたり21%の収率)を得た。
LCMS: 方法H, 3.10分, MS: ES+ 447.1 (M + 18)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.86 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 - 8.10 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.71 - 3.72 (m, 1H), 3.43 - 3.46 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.12 - 2.13 (m, 1H), 1.99 - 2.00 (m, 1H), キラルSFC: 方法Y4, 3.7分。
実施例12
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)-ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000048
 工程(i)
tert-ブチル(2R,4R)-2-(メトキシメチル)-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート
THF(5mL)中のエチル5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシラート(0.2g、0.70mmol)及びtert-ブチル(2R,4R)-4-アミノ-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(CAS1123305-98-5、0.13g、0.56mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTBD(0.15g、1.05mmol)を分割して加えた。混合物を、室温まで温め、そして1時間撹拌し、次に、水(50mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中30%のEtOAc)で精製して、tert-ブチル(2R,4R)-2-(メトキシメチル)-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラートを得た(0.13g、0.27mmol、39%の収率)。
LCMS: 方法C1, 1.42分, MS: ES+ 470.2。
工程(ii)
N-((3R,5R)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド
DCM(5mL)中のtert-ブチル(2R,4R)-2-(メトキシメチル)-4-(5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキシアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.13g、0.27mmol)の撹拌溶液に、0℃にてTFA(0.39mL、3vol)を滴下して加えた。混合物を、室温まで温め、そして1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、N-((3R,5R)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミドTFA塩を得た(0.12g、0.25mmol、89%の収率)。
LCMS: 方法C1, 1.08分, MS: ES+ 370.3。
工程(iii)
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド
THF(6mL)中のN-((3R,5R)-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミドTFA塩(0.12g、0.25mmol)の撹拌溶液に、室温にてK2CO3(0.1g、0.74mmol)を加え、そして5分間撹拌した。臭化シアン(0.03g、0.25mmol)を0℃にて加えた。混合物を、室温にて1時間撹拌し、次に、水(50mL)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中30%のEtOAc)で精製して、N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミドを得た(0.04g、0.10mmol、40%の収率)。
LCMS: 方法H1, 3.12分, MS: ES+ 395.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.20 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.12 - 8.16 (m, 3H), 7.76 - 7.83 (m, 2H), 4.51 - 4.54 (m, 1H), 3.91 - 3.93 (m, 1H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.46 - 3.55 (m, 2H), 3.37 - 3.41 (m, 4H), 2.29 - 2.36 (m, 1H), 1.83 - 1.88 (m, 1H); キラルSFC: 方法Y13, 4.93分。
実施例13
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000049
 表題化合物は、工程(i)においてtert-ブチル(2S,4R)-4-アミノ-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(CAS708274-46-8)を使用する実施例2と類似の方法によって調製され得る。
実施例14
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000050
 表題化合物は、工程(i)においてtert-ブチル(2R,4R)-4-アミノ-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(CAS1123305-98-5)を使用する実施例5と類似の方法によって調製され得る。
実施例15
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000051
 表題化合物は、工程(i)においてtert-ブチル(2S,4R)-4-アミノ-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(CAS708274-46-8)を使用する実施例6と類似の方法によって調製され得る。
実施例16
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000052
 表題化合物は、工程(i)においてtert-ブチル(2S,4R)-4-アミノ-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(CAS708274-46-8)を使用する実施例7と類似の方法によって調製され得る。
実施例17
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000053
 表題化合物は、工程(i)においてtert-ブチル(2R,4R)-4-アミノ-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(CAS1123305-98-5)を使用する実施例8と類似の方法によって調製され得る。
実施例18
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000054
 表題化合物は、工程(i)においてtert-ブチル(2R,4R)-4-アミノ-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(CAS1123305-98-5)を使用する実施例9と類似の方法によって調製され得る。
実施例19
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000055
 表題化合物は、工程(i)においてtert-ブチル(2R,4R)-4-アミノ-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(CAS1123305-98-5)を使用する実施例10と類似の方法によって調製され得る。
実施例20
5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023527025000056
 表題化合物は、工程(i)においてtert-ブチル(2R,4R)-4-アミノ-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(CAS1123305-98-5)を使用する実施例11と類似の方法によって調製され得る。
本発明の化合物の生物学的活性
略語：
TAMRA カルボキシテトラメチルローダミン
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PBS リン酸緩衝生理食塩水
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Tris 2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール
NP-40 NonidetP-40、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
BSA ウシ血清アルブミン
PNS 末梢神経系
BH3 Bcl-2相同性ドメイン3
PTEN ホスファターゼ及びテンシン相同体
SDS-PAGE ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
DMSO ジメチルスルホキシド
YFP 黄色蛍光タンパク質
VME ビニルメチルエステル
HA 赤血球凝集素
Ahx アミノヘキサン酸
USP30生化学IC50アッセイ
希釈プレートを、96ウェルポリプロピレンV底プレート(Greiner＃651201)において、50％DMSO中、最終濃度の21倍(100μMの最終濃度に対して2100μM)で調製した。典型的な8点希釈系列は、100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03μM最終であろう。黒色の384ウェルプレート(small volume、Greiner784076)において、21μLの最終反応体積で、二つ組で反応を行った。50％DMSO又は希釈化合物のいずれかをプレートに添加した。USP30(Boston Biochem #E582)を、反応緩衝液(40mMのTris、pH7.5、0.005％のTween（登録商標）20、0.5mg/mlのBSA、5mMのβ-メルカプトエタノール)で4nMの最終アッセイ濃度を達成するように希釈し、10μLの希釈USP30を化合物に添加した。酵素及び化合物を30分間室温でインキュベートした。イソペプチド結合を介してユビキチンに結合した50nMのTAMRA標識ペプチドを蛍光偏光基質として添加することにより、反応を開始した。基質添加直後及び室温で2時間のインキュベーション後に反応を読み取った。読み取りをPherastar Plus(BMG Labtech)により実施した。λ励起光540nm；λ発光590nm。
Figure 2023527025000057
参考例
Figure 2023527025000058
オフターゲット薬理学
実施例1を、Eurofins CEREP SafetyScreen44パネルにおける薬理学的なプロファイリングを受けた。10μMの単一濃度にて、結合又は酵素活性度の50%未満の阻害を、パネル内のすべての標的に対して観察した。実施例1は、このアッセイにおいて標的に対する低親和性によるオフターゲット相互作用に関して低い確率を有する。
TOM20-ユビキチン化アッセイ
ヒト細胞株を、ミトコンドリア脱分極剤(イオノフォア(例えば、CCCP、バリノマイシン)、ミトコンドリア複合体阻害剤(オリゴマイシン、アンチマイシンA))で免疫化して、TOM20のユビキチン化を誘発し、次にそれを、USP30阻害剤の存在でさらに促進した。TOM20ユビキチン化をそれに続いて、8kDaの分子量がユビキチン付加の各分子で増加し、そしてTOM20免疫反応性バンドのラベリングをもたらすことにより、TOM20ユビキチン化付加物が検出可能性である、細胞溶解物のウエスタンブロッティングによって評価する。TOM20-ユビキチン化レベルは、ラダー化した免疫反応性バンドの化学発光濃度測定を使用して定量化できる。
インビトロ細胞毒性(Cell Tox)：
アッセイ終点としてのalamarBlue(商標)を使用したHCT116ヒト結腸直腸癌腫細胞において計測した。化合物細胞毒性を、96時間の連続的な化合物曝露の期間にわたって計測した。
さらなる研究
ログP：分配係数；脂溶性の計測。
ログD：分配係数；脂溶性の計測。
TPSA：位相的な極性表面積。
比濁溶解性：水性緩衝液中に希釈したDMSOで調製した試験化合物溶液。
比濁法は、620nmの吸光度を計測することによってエンドポイントとして使用される。
FaSSIF：pH6.5にて計測した断食状態において腸の流体をシミュレートした。
Hep Clマウス：マウス細胞におけるインビトロ肝細胞クリアランス。
Hep Clヒト：ヒト細胞におけるインビトロ肝細胞クリアランス。
血漿fu,p：インビトロ平衡透析法によって決定した血漿調製物における化合物の遊離分画。非結合(遊離)化合物だけが標的と関与できることが理解される。
脳fu,br：インビトロ平衡透析法によって決定した脳ホモジネート調製物における化合物の遊離分画。非結合(遊離)化合物だけが標的と関与できることが理解される。
Clu：インビトロクリアランス。ここで定義されるCluは、固有クリアランスから順に計算した基準化(scaled)クリアランスである。固有クリアランスとは、肝細胞調製における化合物のインキュベーションによって決定される、肝臓の代謝反応による予測クリアランスである。mL/分/kg単位の値が低ければ低いほど、化合物はより安定している。
Clのインビボクリアランス：そこから単位時間あたりに物質が完全に取り除かれる、血漿(又は任意のマトリックス)量の薬物動力学的計測。mL/分/kg単位の値が低ければ低いほど、化合物はより安定している。
経口F：経口生物学的利用能。
MDR1-MDCK(マディン-ダービーイヌ腎臓細胞単層)(インビトロ)フラックスアッセイ。
WT-MDCK(野生型)インビトロフラックス。
Kpuuとは、脳内の非結合薬物対血漿中の非結合薬物の比であり、末梢及び/又はCNS適応症を治療する可能性を暗示し得る。
Figure 2023527025000059
実施例には、他の化合物を上回る潜在的優位性を実証する有利な特性を有する。例えば、実施例1に関して、マウスで計測した場合に、19mL/分/kgの観察されたIV血漿クリアランスは低く、有益な血漿安定性を実証し、そして、その化合物は、82%の非常に高い経口生物学的利用能を有する。
Figure 2023527025000060
Figure 2023527025000061
Figure 2023527025000062
Figure 2023527025000063
Figure 2023527025000064
Figure 2023527025000065
比較データ
参考例A、B、C及びDは、USP30の阻害剤として活性であると同定され、かつ、本発明の化合物といくつかの構造類似性を共有し、シアナミド構造特徴を有する既知のDUB阻害剤である。参考例B、C及びDは、UCHL1阻害活性を有するとしてWO2016/046530で開示される。
実施例1は、参考例A及びBと比較して、(マウス肝細胞で計測されるように)有意に改善された肝細胞代謝安定性を示す。
実施例1は、参考例Bと比較して、有意に改善された血漿安定性を示す。
USP30の有効性
本発明の実施例1～12は、生化学アッセイで計測されるように、参考例A、B、C及びDに比べ、USP30に対して有意に強力である。例えば、参考例1、2、3、4及び9は、実施例Aよりも13～40倍強力であり、参考例B及びCよりも33～100倍強力であり、そして参考例Dよりも少なくとも490倍強力である。
USP2、USP6、USP10、USP16、USP21、USP22、USP25及びUSP28を上回るUSP30への選択性
提供されたデータは、実施例1、2、8、9及び12が、参考例Aと比較して、8種のDUB(USP2、USP6、USP10、USP16、USP21、USP22、USP25及びUSP28)を上回るUSP30に関する有意な選択性があることを実証する。これらの実施例は、8種のDUBのそれぞれに比べて、最低でも、USP30に対して121～20000倍強力である。これは、参考例A及びBを上回る利点である有意な選択性であり、そしてそれは、それぞれ6.5倍及び12.7倍強力であるほど低い(「A」はUSP6に対して未検)。
UCHL1を上回るUSP30への選択性
提供されたデータは、実施例1、2、7、8、9、11及び12が、参考例B、C及びDと比較して、UCHL1を上回ってUSP30に対して有意に選択的であることを実証している。これらの例は、UCHL1に比べてUSP30に対して9000倍超強力であり、それに対して、参考例B、C及びDは、それぞれが0.5、0.8及び1.5倍だけ強力であった。「B」及び「C」は、UCHL1に対してより選択的である。
カテプシンB、K、L、S及びVを上回るUSP30への選択性
提供されたデータは、実施例1、2、8、9及び12が、参考例A及びBと比較して、カテプシン(B、K、L、S、V)を上回ってUSP30に対して有意に選択的であることを実証している。これらの例は、カテプシンに比べてUSP30に対して313倍超強力である。これは、参考例A及びBを上回る有意な選択性の利点であり、そしてそれは、それぞれ、カテプシンKに対して、6.1及び3倍だけ強力である。
従来技術の参考例を上回る本発明の化合物の先に同定した利点は、有意であり、かつ、予測できない。それら自身、及び特に組み合わせで、この優位性は、USP30活性に関連する疾患の治療又は予防に使用するために、本発明の化合物を特に好適にする。
前臨床インビボモデル
本発明の化合物は、以下のものを含め、刊行された文献からの標準的な試験手順を用いて、代表的なインビボ病態モデルにおける有効性について試験し得る：
(a)ブレオマイシン-誘発性肺線維症モデル(それは、特発性肺線維症の主な発症前インビボモデルである)。[Kobayashi et al, 2016, J Immunol, 197(2):504-516]
(b)NAFLD及びグルコース恒常性の食餌誘発性モデル。[Nishida et al, 2013, Lab Invest; Feb;93(2):230-41]。
(c)パーキンソン病のMPTPモデル(それは、化学的誘発性ミトコンドリア機能不全によって引き起こされる脳のドーパミン作動系内の神経変性を探すために一般的に使用されるパラダイムである)。[Karuppagouner et al, 2014, Sci Rep. 2014 May 2;4:4874]。
(d)Ndufs4KOリー症候群モデル。[Kruse et al, 2008, Cell Metab. Apr;7(4):312-20]。
(e)加齢齧歯動物モデル：海馬、認知及び運動機能に対する効果。[Kobilo et al, 2014, Learn Mem. Jan 17;21(2):119-26; Creed et al, 2019, Neuroscience. Jun 15;409:169-179; Van Skike et al, 2020, Aging Cell. 19; e13057]。実施例1をこのモデルで評価した。
(f)片側尿管閉塞性腎臓病モデル(UUO)
UUOは、尿細管細胞損傷、組織間腔炎症及び線維症を特徴とする腎損傷を引き起こす。それは、不可逆的な腎後性急性腎傷害(AKI)のモデルとして役立つ。実験的なUUOは、アポトーシス、炎症及び線維症の分子機序を例示し、そしてそのすべてが、一次損傷にかかわらず、腎損傷における主要なプロセスである。その結果、UUOモデルは、障害を越えて研究者に情報を提供する(Chevalier et al, 2009, Kidney Int 75(11): 1145-1152)。
実施例1をUUOモデルで評価して、化合物が進行性尿細管間質性線維症と慢性腎臓病(CKD)を軽減する能力を測定した。
試験の1日目に、成体C57BL/6マウスに、以下の用量レジメン：ビヒクル又は15mg/kgの実施例1(p.o.)BID、のうちの1つに従って経口強制飼養によって投薬した。1日目の試験における投薬2時間後に、マウスを2カ所で左尿管を結紮する外科手術に供した。うまくいっているUUO外科手術を、水腎症による腎盂の肥大の観察によってその後確認した。10日間にわたりそれらの所定の投薬計画に従って動物に投薬し、そしてその時点で、組織病理学評価及びタンパク質/RNA評価のために腎臓を採取した。ピクロシリウスレッド染色を実施して、コラーゲン沈着の程度を評価し、及びIHCを利用して、類縁α-平滑筋アクチン(α-SMA)発現を評価した。
結果は、結索した腎臓においてピクロシリウスレッド染色が減少することによって証明されるとおり、BID投薬した15mg/kgの例1(p.o.)が、コラーゲン沈着を統計的に低減させること、を実証した。α-SMA染色の評価は、15mg/kgの例1 BIDの経口投薬が、ビヒクル治療対照と比較したときに、UUO傷害腎臓におけるα-SMAレベルの統計的低減をもたらすこと、を明らかにした。
(g)AKIは、腎臓機能の多大な喪失、尿細管損傷及び炎症をもたらす虚血再潅流損傷(IRI)をもたらす両側腎茎(renal pedical)クランピングによって引き起こされ得る[Lu et al. 2012. J Nephrol. 25 (5): 738-45]。
本発明の項目
本発明は、次のものを対象とする：
1.
以下の式(I)(i)及び式(I)(ii)：
Figure 2023527025000066
 ｛式中、
Xは、CH又はNであり；
R1は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)フルオロアルキル、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ及びシクロプロポキシから選択され；そして
R3、R4及びR5は、水素及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される｝から選択される式(I)の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
2.
前記XがCHである、項1に記載の化合物。
3.
前記XがNである、項1に記載の化合物。
4.
前記R1が、メチル、CH2F、CHF2、CF3、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択される、項1～3のいずれか一項に記載の化合物。
5.
前記R1がCH2OCH3である、項4に記載の化合物。
6.
前記R2が、水素、塩素、フッ素、メトキシ及びシクロプロポキシから選択される、項1～5のいずれか一項に記載の化合物。
7.
前記R2が水素である、項6に記載の化合物。
8.
前記R3、R4及びR5が、水素、塩素及びフッ素からそれぞれ独立に選択される、項1～7のいずれか一項に記載の化合物。
9.
前記R3、R4及びR5がそれぞれ水素である、項8に記載の化合物。
10.
以下の式(I)(i)：
Figure 2023527025000067
 を有する、項1～9のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
11.
以下から選択される、項10に記載の化合物：
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)-ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5S)-5-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；及び
5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
又はその医薬的に許容される塩。
12.
以下の式(I)(ii)：
Figure 2023527025000068
 を有する、項1～9のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
13.
以下から選択される、項12に記載の化合物：
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)-ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-5-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5S)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；及び
5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
又はその医薬的に許容される塩。
14.
薬剤としての使用のための、項1～13のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
15.
ミトコンドリア機能不全を伴う状態、癌、又は線維症の治療又は予防における使用のための、項1～13のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
16.
ミトコンドリア機能不全を伴う状態、癌、又は線維症の治療又は予防における使用のための薬剤の製造における使用のための、項1～13のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
17.
それを必要としている患者に、有効量の項1～13のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、ミトコンドリア機能不全を伴う状態、癌、又は線維症の治療又は予防のための方法。
18.
前記ミトコンドリア機能不全を伴う状態が、CNS障害；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症；ハンチントン病；虚血；脳卒中；レビー小体型認知症；前頭側頭型認知症；多発性硬化症；ミトコンドリア脳症；乳酸アシドーシス；脳卒中様発作症候群；母系遺伝性(materially-inherited)糖尿病及び難聴；レーベル遺伝性視神経症；神経性薄弱、運動失調、網膜色素変性症、母系遺伝性リー症候群(retinitis pigmentosa-maternally inherited Leigh syndrome)；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神疾患、統合失調症；多発性スルファターゼ欠損症；ムコリピドーシスII；ムコリピドーシスIII；ムコリピドーシスIV；GMI-ガングリオシドーシス；神経セロイドリポフスチン症；アルパーズ病；バース症候群；ベータ酸化欠損；カルニチン-アシル-カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠乏症候群：コエンザイムQ10欠損症：複合体I欠損症；複合体II欠損症複合体III欠損症；複合体IV欠損症；複合体V欠損症；COX欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群；CPT I欠損症；CPT II欠損症；グルタル酸尿症II型；カーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症；リー病又は症候群；リー症候群のフランス系カナダ人型変異体；致死性小児心筋症；ルフト病；グルタル酸尿症II型：中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症；ミオクローヌスてんかん及び赤色ぼろ線維症候群；ミトコンドリア細胞変性；ミトコンドリア劣性運動失調症候群；ミトコンドリアDNA枯渇症候群；筋神経胃腸障害及び脳症；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；POLG変異；中/短鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症；極長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症；ペルオキシソーム障害；メチルマロン酸血症；メバロン酸キナーゼ欠損症；認知機能及び筋力の年齢依存性の低下；並びに神経変性及び神経精神病学的障害に関連する認知障害から選択される、項15～17のいずれか一項に記載の化合物、使用、又は方法。
19.
前記神経変性疾病が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症から選択され；及びパーキンソン病が、α-シヌクレイン、パーキン、PINK1、GBA、及びLRRK2の変異に関連し、かつ、PD、パーキン又はPINK1が変異、短縮、又は欠失している常染色体劣性若年性パーキンソン病又は若年性パーキンソン病(EOPD)を含む、項18に記載の化合物、使用、又は方法。
20.
前記神経変性疾病が、リー症候群若しくはリー病、X結合型リー病、リー症候群フランス系カナダ人型変異体、及び/又はリー病に関連した症状である、項18に記載の化合物、使用、又は方法。
21.
前記癌が、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍、肝臓癌、軟組織癌、組織臓器癌、血液細胞の癌、CML、AML、マントル細胞リンパ腫、神経芽細胞腫、メラノーマ、軟部組織肉腫、脂肪肉腫、線維芽細胞肉腫、平滑筋肉腫、肝細胞癌腫、骨肉腫、食道癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、転移性癌、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、上咽頭癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、アポトーシス経路が調節不全である癌、並びにBCL-2ファミリーのタンパク質が変異している又は過剰発現若しくは過少発現している癌である、項15～17のいずれか一項に記載の化合物、使用、又は方法。
22.
前記線維症が、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞過形成及び新生物に続いて起こる細胞マトリックス成分の蓄積に関連した線維症又は線維性障害から選択される、項15～17のいずれか一項に記載の化合物、使用、又は方法。
23.
前記線維症が、主要な器官の疾患、線維増殖性障害、及び外傷に伴う瘢痕に関連した線維症又は線維性障害から選択される、項22に記載の化合物、使用、又は方法。
24.
前記線維症が、間質性肺疾患、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、腎臓病、急性腎臓病、急性腎傷害、慢性腎臓病、遅発性移植腎機能、心臓又は血管疾患、目の疾患、全身性又は局所性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、デュピュイトラン拘縮、外科的合併症、化学療法薬による薬物誘発性線維症、放射線誘発性線維症、偶発的な損傷及び火傷、後腹膜線維症、腹膜線維症/腹膜瘢痕に関連した線維症又は線維性障害から選択される、項23に記載の化合物、使用、又は方法。
25.
前記の間質性肺疾患に関連した線維症が、サルコイドーシス、珪粉症、薬物反応、感染症、コラーゲン血管疾患、関節リウマチ、全身性硬化症、硬皮症、肺線維症、特発性肺線維症、通常の間質性肺炎、間質性肺疾患、特発性間質性肺炎、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症から選択される、項24に記載の化合物、使用、又は方法。
26.
前記腎臓病が、急性腎臓病、急性腎傷害又は慢性腎臓病である、項24に記載の化合物、使用、又は方法。
27.
1若しくは複数の医薬的に許容される賦形剤と一緒に、項1～13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
28.
以下の式(II)(i)、(III)(i)、(II)(i)及び(III)(ii)：
Figure 2023527025000069
 ｛式中、R1、R2、R3、R4及びR5が、項1～13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物について定義されたとおりのものであり；かつ、PGが、好ましくは、tert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、カルバメート、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、p-メトキシフェニル、トシル、トリクロロエトキシカルボニル、4-ニトロベンゼンスルホニル及び2-ニトロフェニルスルフェニル(Nps)から選択される保護基である｝から選択される化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の塩。

Claims (28)

  1. 以下の式(I)(i)及び式(I)(ii)：
    Figure 2023527025000070
     （式中、
    Xは、CH又はNであり；
    R1は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)フルオロアルキル、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択され；
    R2は、水素、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ及びシクロプロポキシから選択され；および
    R3、R4及びR5は、水素及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される）
    から選択される式(I)の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
  2. 前記XがCHである、請求項1に記載の化合物。
  3. 前記XがNである、請求項1に記載の化合物。
  4. 前記R1が、メチル、CH2F、CHF2、CF3、CH2OCH3、CH2SO2CH3及びCH2-N結合型トリアゾールから選択される、請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 前記R1がCH2OCH3である、請求項4に記載の化合物。
  6. 前記R2が、水素、塩素、フッ素、メトキシ及びシクロプロポキシから選択される、請求項1～5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 前記R2が水素である、請求項6に記載の化合物。
  8. 前記R3、R4及びR5が、水素、塩素及びフッ素からそれぞれ独立に選択される、請求項1～7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 前記R3、R4及びR5がそれぞれ水素である、請求項8に記載の化合物。
  10. 以下の式(I)(i)：
    Figure 2023527025000071
     を有する、請求項1～9のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
  11. 以下：
    N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)-ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5S)-1-シアノ-5-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5S)-5-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；及び
    5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5S)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
    から選択される、請求項10に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  12. 以下の式(I)(ii)：
    Figure 2023527025000072
     を有する、請求項1～9のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
  13. 以下から選択される、請求項12に記載の化合物：
    N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)-ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5S)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-シアノ-5-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-5-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5S)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5S)-1-シアノ-5-メチルピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；及び
    5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((3R,5R)-1-シアノ-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド；
    又はその医薬的に許容される塩。
  14. 薬剤としての使用のための、請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
  15. ミトコンドリア機能不全を伴う状態、癌、又は線維症の治療又は予防における使用のための、請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
  16. ミトコンドリア機能不全を伴う状態、癌、又は線維症の治療又は予防における使用のための薬剤の製造における使用のための、請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
  17. 治療又は予防のための方法を必要としている患者に、有効量の請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、ミトコンドリア機能不全を伴う状態、癌、又は線維症の治療又は予防のための方法。
  18. 前記ミトコンドリア機能不全を伴う状態が、CNS障害；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症；ハンチントン病；虚血；脳卒中；レビー小体型認知症；前頭側頭型認知症；多発性硬化症；ミトコンドリア脳症；乳酸アシドーシス；脳卒中様発作症候群；母系遺伝性(materially-inherited)糖尿病及び難聴；レーベル遺伝性視神経症；神経性薄弱、運動失調、網膜色素変性症、母系遺伝性リー症候群(retinitis pigmentosa-maternally inherited Leigh syndrome)；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神疾患、統合失調症；多発性スルファターゼ欠損症；ムコリピドーシスII；ムコリピドーシスIII；ムコリピドーシスIV；GMI-ガングリオシドーシス；神経セロイドリポフスチン症；アルパーズ病；バース症候群；ベータ酸化欠損；カルニチン-アシル-カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠乏症候群：コエンザイムQ10欠損症：複合体I欠損症；複合体II欠損症複合体III欠損症；複合体IV欠損症；複合体V欠損症；COX欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群；CPT I欠損症；CPT II欠損症；グルタル酸尿症II型；カーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症；リー病又は症候群；リー症候群のフランス系カナダ人型変異体；致死性小児心筋症；ルフト病；グルタル酸尿症II型：中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症；ミオクローヌスてんかん及び赤色ぼろ線維症候群；ミトコンドリア細胞変性；ミトコンドリア劣性運動失調症候群；ミトコンドリアDNA枯渇症候群；筋神経胃腸障害及び脳症；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；POLG変異；中/短鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症；極長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症；ペルオキシソーム障害；メチルマロン酸血症；メバロン酸キナーゼ欠損症；認知機能及び筋力の年齢依存性の低下；並びに神経変性及び神経精神病学的障害に関連する認知障害から選択される、請求項15～17のいずれか一項に記載の化合物、使用、又は方法。
  19. 前記神経変性疾病が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症；及びα-シヌクレイン、パーキン、PINK1、GBA、及びLRRK2の変異に関連するパーキンソン病、及び常染色体劣性若年性パーキンソン病又は若年性パーキンソン病(EOPD)から選択され、ここでパーキン又はPINK1が変異、短縮、又は欠失している、請求項18に記載の化合物、使用、又は方法。
  20. 前記神経変性疾病が、リー症候群若しくはリー病、X結合型リー病、リー症候群フランス系カナダ人型変異体、及び/又はリー病に関連した症状である、請求項18に記載の化合物、使用、又は方法。
  21. 前記癌が、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍、肝臓癌、軟組織癌、組織臓器の癌、血液細胞の癌、CML、AML、マントル細胞リンパ腫、神経芽細胞腫、メラノーマ、軟部組織肉腫、脂肪肉腫、線維芽細胞肉腫、平滑筋肉腫、肝細胞癌腫、骨肉腫、食道癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、転移性癌、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、上咽頭癌、結腸直腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、アポトーシス経路が調節不全である癌、並びにBCL-2ファミリーのタンパク質が変異している又は過剰発現若しくは過少発現している癌から選択される、請求項15～17のいずれか一項に記載の化合物、使用、又は方法。
  22. 前記線維症が、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞過形成及び新生物に続いて起こる細胞マトリックス成分の蓄積に関連した線維症又は線維性障害から選択される、請求項15～17のいずれか一項に記載の化合物、使用、又は方法。
  23. 前記線維症が、主要な器官の疾患、線維増殖性障害、及び外傷に伴う瘢痕に関連した線維症又は線維性障害から選択される、請求項22に記載の化合物、使用、又は方法。
  24. 前記線維症が、間質性肺疾患、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、腎臓病、急性腎臓病、急性腎傷害、慢性腎臓病、遅発性移植腎機能、心臓又は血管疾患、目の疾患、全身性又は局所性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、デュピュイトラン拘縮、外科的合併症、化学療法薬による薬物誘発性線維症、放射線誘発性線維症、偶発的な損傷及び火傷、後腹膜線維症、腹膜線維症/腹膜瘢痕に関連した線維症又は線維性障害から選択される、請求項23に記載の化合物、使用、又は方法。
  25. 前記の間質性肺疾患に関連した線維症が、サルコイドーシス、珪肺症、薬物反応、感染症、コラーゲン血管疾患、関節リウマチ、全身性硬化症、硬皮症、肺線維症、特発性肺線維症、通常の間質性肺炎、間質性肺疾患、特発性間質性肺炎、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症から選択される、請求項24に記載の化合物、使用、又は方法。
  26. 前記腎臓病が、急性腎臓病、急性腎傷害又は慢性腎臓病である、請求項24に記載の化合物、使用、又は方法。
  27. 1つ若しくは複数の医薬的に許容される賦形剤と一緒に、請求項1～13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
  28. 以下の式(II)(i)、(III)(i)、(II)(i)及び(III)(ii)：
    Figure 2023527025000073
     （式中、R1、R2、R3、R4及びR5が、請求項1～13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物について定義されたとおりのものであり；かつ、PGが、好ましくは、tert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、カルバメート、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、p-メトキシフェニル、トシル、トリクロロエトキシカルボニル、4-ニトロベンゼンスルホニル及び2-ニトロフェニルスルフェニルから選択される保護基である）
    から選択される化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の塩。
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