KR20200115570A - Prc2 억제제 - Google Patents

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KR20200115570A
KR20200115570A KR1020207024436A KR20207024436A KR20200115570A KR 20200115570 A KR20200115570 A KR 20200115570A KR 1020207024436 A KR1020207024436 A KR 1020207024436A KR 20207024436 A KR20207024436 A KR 20207024436A KR 20200115570 A KR20200115570 A KR 20200115570A
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매튜 아놀드 마르크스
매튜 랜돌프 리
토마스 피. 보빈스키
애론 크레이그 번즈
니디 아로라
제임스 게일 크리스텐슨
존 마이클 케첨
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미라티 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 폴리콤 억제 복합체 2 (PRC2) 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 제약 조성물 및 사용 방법, 예컨대 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 사용하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

PRC2 억제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 1월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 62/624,176, 2018년 5월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 62/672,701 및 2018년 10월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 62/747,736의 이익을 청구하며, 이들 출원 각각의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 폴리콤 억제 복합체 2 (PRC2)를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 상기 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
폴리콤 억제 복합체 2 (PRC2)는 발생 및 항상성을 조절하는 표적 유전자의 후성적 침묵에 기여하는 다중단백질 복합체이다. PRC2 복합체는 3개의 핵심 서브유닛: 제스트 인핸서 상동체 2 (EZH2), 배아 외배엽 발생 단백질 (EED) 및 제스트 억제자 12 (SUZ12)로 구성된다. 2개의 추가적인 비-필수 서브유닛으로서 AEBP2 및 RbAp48이 PRC2 복합체의 효소적 활성을 촉진하는 기능을 한다 (예를 들어, 문헌 [Cao et al., (2002) Science 298: 1039-1043] 참조).
PRC2 복합체의 촉매 서브유닛인 EZH2는 히스톤 H3의 리신 27을 트리-메틸화 (H3K27me3)함으로써 표적 유전자를 침묵시키는 기능을 하는 히스톤 메틸트랜스퍼라제이다. EED는 부분적으로 트리메틸화된 히스톤 H3 리신 27의 인식을 담당하며, PRC2 복합체의 조립을 위한 스캐폴드 단백질의 역할을 한다. EZH2 및 EED 서브유닛 사이의 상호작용은 PRC2 복합체 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성 및 기능에 필수적이다 (예를 들어, 문헌 [Denisenko et al., (1998) Mol. Cell Biol. 18:5634-5642] 참조).
비정상적인 PRC2 발현이 여러 암에서 보고된 바 있다. EZH2는 전립선암, 유방암, 피부암, 방광암, 간암, 췌장암 및 두경부암을 포함한, 공격적인 고형 종양에서 과다발현된다. 예를 들어, EZH2 전사체 및 단백질은 정상 유방 상피와 비교하여 침습성 유방 암종에서 일관되게 상승되어 있는 것으로 제시되었고, 유방암 공격성과 밀접한 관련이 있었다. 불멸화 인간 유방 상피 세포주에서의 EZH2의 과다발현은 고정-비의존성 성장 및 세포 침습을 촉진한다. EZH2-매개 세포 침습은 무손상 SET 도메인 및 히스톤 데아세틸라제 활성을 요구하였다 (Kleer et al., (2003) Proc. Natl Acad. Sci USA 100(20):11606-11611). 또한 높은 수준의 EZH2를 발현하는 종양에서는 전립선절제술 후에 보다 높은 재발의 위험이 있다 (Varambally et al., (2008) Science 322:1695-1699).
과다발현 외에도, EZH2 서브유닛의 체세포 활성화 및 불활성화 돌연변이가 보고된 바 있다. EZH2에서의 체세포 활성화 돌연변이가 여포성 림프종 및 미만성 대 B-세포 림프종에서 확인된 바 있으며, 이는 증가된 수준의 H3K27me3을 초래한다 (검토를 위해서는, 문헌 [Helin and Dhanak (2013) Nature 502:480-488; Pasqualucci et al., (2011) Nature Genet. 43(9):830-837] 참조). 이들 돌연변이를 다양한 고형 종양에서의 EZH2의 과다발현과 종합하면, EZH2의 조절이상이 종양 성장 및 생존에 있어 중요한 PRC2 복합체에 의한 유전자의 침묵으로 이어질 수 있음을 시사한다. 그러나, 흥미롭게도, 비-촉매 서브유닛, 예를 들어, EED를 표적으로 하는 PRC2 복합체의 억제제가 EZH2 활성화 돌연변이를 가진 세포주에 대해 강력한 활성을 보유한다 (예를 들어, 문헌 [He et al., (2017) Nat Chem Biol.:13(8):922. doi: 10.1038/nchembio0817-922b]).
본 발명자들은 증대된 PRC2 활성이, 부분적으로, H3K27의 트리메틸화를 통해 종양 세포의 바람직하지 않은 세포 증식 및 침습성에 기여한다는 것을 인식하고 있다. 증가된 H3K27me3 수준이 많은 종양 유형에서 암 공격성에 기여하는 것으로 보이므로, PRC2 활성의 억제는 광범위한 암에 대해 치료 이익을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물은 세포 내 PRC2의 활성을 음성적으로 조정하거나 또는 다양한 형태의 암을 치료하는데 유용할 수 있는 EED 서브유닛에 결합하는 억제제로서 잠재적 치료 이익을 제공한다.
본 발명자들은 EZH2 활성화 돌연변이에 대해 효력을 보유하며, EZH2의 SET 도메인을 표적으로 하는 억제제와 비교하여 개선된 세포성 효력, 효능, 안정성 및 안전성을 나타내는 신규 PRC2 억제제를 개발해야 할 필요성을 인식하였다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 유리하게도 EED에 결합하여 EZH2 돌연변이 상태 또는 발현 수준에 상관없이 PRC2 활성을 억제하는, 강력하고 선택적인 경구 활성 화합물을 제공함으로써 이들 결점 중 하나 이상을 극복한다.
본 발명의 한 측면에서, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00001
여기서:
Figure pct00002
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
Z는 O 또는 S이고;
X는 O, CR5, CR5OH, C(R5)2이며, 여기서:
X가 O인 경우에,
Figure pct00003
는 단일 결합이거나;
X가 C(R5)2인 경우에,
Figure pct00004
는 단일 결합이거나;
X가 CR5OH인 경우에,
Figure pct00005
는 단일 결합이거나; 또는
X가 CR5인 경우에,
Figure pct00006
는 이중 결합이고;
R1은 아릴, 헤테로아릴, L-시클로알킬, 또는 L-헤테로시클릴이며, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 L-시클로알킬 또는 L-헤테로시클릴의 시클릴 부분은 1개 이상의 R4로 임의적으로 치환되고;
R2는 시아노, -COOR5, 또는 -C(O)N(R5)2이거나; 또는 R2는 -C(O)N(R5a)2이며, 여기서 각각의 R5a는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 R4로 임의적으로 치환된 5 - 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 C1 - C3 알킬 또는 할로겐이고;
각각의 R4는 독립적으로 아실, 시아노, 할로겐, 알콕시, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, Y2-할로알킬; Y1-C1 - C6 알킬, Y2-C1 - C6 알킬, L-시클로알킬, L-헤테로아릴, L-헤테로시클릴, Y1-헤테로시클릴, -L-N(R5)2, -Y1-N(R5)2 또는 -Y2-N(R5)2이며, 여기서 L-시클로알킬, L-헤테로아릴, L-헤테로시클릴 또는 Y1-헤테로시클릴의 고리는 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
L은 결합 또는 C1 - C4 알킬렌이고;
Y1은 결합, -C(O)-, 또는 -NHC(O)-이고;
Y2는 결합, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -NR5SO2-이고,
각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 C1 - C3 알킬이고;
R6은 수소, C1 - C3 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 헤테로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 옥소, 시아노, 히드록실, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, -L-N(R5)2, C1 - C6 알킬 또는 Y1-헤테로시클릴이며, 여기서 Y1-헤테로시클릴은 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 세포를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 내 PRC2 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 접촉은 시험관내에서 이루어진다. 한 실시양태에서, 접촉은 생체내에서 이루어진다.
또한, 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 세포 증식을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, (a) 암이 PRC2 돌연변이와 연관있는지를 (예를 들어, PRC2-연관 암) 결정하는 단계; 및 (b) 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, PRC2의 활성의 억제를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 본원에 제공된다.
또한, PRC2-연관 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 본원에 제공된다.
본 발명은 PRC2 억제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 EED에 결합하여 PRC2 활성을 억제하는 화합물, 치료 유효량의 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 용어 및 범위는, 달리 명시적으로 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 공개는 이들이 본 개시내용과 일관되는 정도까지 참조로 포함된다.
단순히 하기 위해, 화학적 모이어티는 전반에 걸쳐 주로 1가의 화학적 모이어티 (예를 들어, 알킬, 아릴 등)로서 정의되고 지칭된다. 그럼에도 불구하고, 이러한 용어는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 적절한 구조적 상황 하에 상응하는 다가 모이어티를 전달하기 위해 사용될 수도 있다. 예를 들어, "알킬" 모이어티는 일반적으로 1가 라디칼 (예를 들어 CH3-CH2-)을 지칭하지만, 특정 상황에서는 2가 연결 모이어티가 "알킬"일 수 있으며, 이러한 경우에 관련 기술분야의 통상의 기술자는 알킬이 용어 "알킬렌"과 동의어인 2가 라디칼 (예를 들어, -CH2-CH2-)인 것으로 이해할 것이다. (유사하게, 2가 모이어티가 요구되며 "아릴"인 것으로 언급된 상황에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 용어 "아릴"이 상응하는 2가 모이어티인 아릴렌을 지칭하는 것임을 이해할 것이다.) 모든 원자는 결합 형성을 위한 그의 규정 원자가 수를 갖는 것으로 이해된다 (즉, 탄소의 경우에는 4, N의 경우에는 3, O의 경우에는 2, 및 S의 경우에는 S의 산화 상태에 따라 2, 4 또는 6).
본원에 사용된 "폴리콤 억제 복합체 2" 또는 "PRC2 복합체"는 3개의 핵심 서브유닛: 제스트 인핸서 상동체 2 (EZH2), 배아 외배엽 발생 단백질 (EED) 및 제스트 억제자 12 (SUZ12), 및 2개의 추가적인 비-필수 서브유닛: AEBP2 및 RbAp48을 포함하는 포유동물 다중단백질 복합체를 지칭한다.
본원에 사용된 "EED"는 PRC2 복합체의 배아 외배엽 발생 단백질 서브유닛을 지칭한다.
본원에 사용된 "EZH2" 또는 "EZH2 효소"는, 폴리콤 억제 복합체 2 (PRC2)의 촉매 서브유닛이며 히스톤 H3의 리신 27을 트리-메틸화 (H3K27me3)함으로써 표적 유전자를 침묵시키는 기능을 하는 포유동물 히스톤 메틸트랜스퍼라제를 지칭한다.
본원에 사용된 "PRC2 억제제"는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 본 발명의 화합물을 지칭한다. 이들 화합물은 PRC2 복합체의 효소적 활성을 음성적으로 조정할 수 있거나 또는 완전히 또는 부분적으로 억제할 수 있다. 어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본 발명자들은 본 발명의 억제제가 EED에 결합하여 히스톤 H3 테일 상에서 PRC2 복합체의 조립을 방해하며, 그에 의해 활성을 억제함으로써 PRC2 효소적 활성을 억제할 수 있다는 이론을 제시한다.
본원에 사용된 "PRC2-연관 질환 또는 장애"는 활성화 EZH2 돌연변이 및/또는 PRC2의 비정상적인 발현과 연관있거나 또는 그에 의해 매개되거나 또는 그를 갖는 질환 또는 장애를 지칭한다. PRC2-연관 질환 또는 장애의 비제한적 예는 PRC2-연관 암이다.
용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
용어 "아세틸"은 -C(O)CH3을 지칭한다.
본원에 이용된 용어 "아실"은 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐 치환기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 아릴 부분은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 이용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 지방족 기를 지칭한다. 그러므로, "알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12 기를 포괄한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 있는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미한다. 그러므로, "알케닐"은 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12 기를 포괄한다. 알케닐 기의 예는, 비제한적으로, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합이 있는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미한다. 그러므로, "알키닐"은 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12 기를 포괄한다. 알키닐 기의 예는, 비제한적으로, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 포함한다.
"알킬렌", "알케닐렌", 또는 "알키닐렌" 기는 2개의 다른 화학적 기 사이에 위치하여 이들을 연결하는 역할을 하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기이다. 알킬렌 기의 예는, 비제한적으로, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 및 부틸렌을 포함한다. 예시적인 알케닐렌 기는, 비제한적으로, 에테닐렌, 프로페닐렌, 및 부테닐렌을 포함한다. 예시적인 알키닐렌 기는, 비제한적으로, 에티닐렌, 프로피닐렌, 및 부티닐렌을 포함한다.
용어 "알콕시"는 -OC1 - C6 알킬을 지칭한다.
본원에 이용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소를 갖는 포화 및 부분 불포화 시클릭 탄화수소 기이다. 그러므로, "시클로알킬"은 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12 시클릭 탄화수소 기를 포함한다. 시클로알킬 기의 예는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 쇄의 1개 이상의 탄소 원자가 독립적으로 O, S 또는 NRx (여기서 Rx는 수소 또는 C1 - C3 알킬임)로 대체된 것인, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 헤테로알킬 기의 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 메톡시프로필을 포함한다.
"아릴" 기는 1 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 C6-C14 방향족 모이어티이다. 그러므로, "아릴"은 C6, C10, C13, 및 C14 시클릭 탄화수소 기를 포함한다. 예시적인 아릴 기는 C6-C10 아릴 기이다. 특정한 아릴 기는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 플루오레닐을 포함한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬" 기는 알킬렌 기에 공유 연결된 아릴 기를 포함하며, 여기서 모이어티는 알킬 모이어티를 통해 또 다른 기에 연결된다. 예시적인 아르알킬 기는 -(C1 - C6)알킬(C6 - C10)아릴, 예컨대, 비제한적으로, 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸이다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭" 기는 3 내지 12개의 원자 (3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 원자), 예를 들어 4 내지 8개의 원자를 가지며, 여기서 1개 이상의 고리 원자는 독립적으로 -C(O)-, N, NR5, O, 또는 S이고, 고리 원자의 그 나머지는 4급인 모노- 또는 비시클릭 (용합 또는 스피로) 고리 구조이다. 헤테로시클릭 기의 예는, 비제한적으로, 에폭시, 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 티아타닐, 디티아닐, 트리티아닐, 아자티아닐, 옥사티아닐, 디옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 데카히드로퀴놀리닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 티오모르폴리닐, 디메틸-모르폴리닐, 및 모르폴리닐을 포함한다. 구체적으로, 인접한 고리 O 및/또는 S 원자를 갖는 화합물은 이 용어의 범주로부터 제외된다.
본원에 사용된 "L-헤테로시클릴"은 알킬렌 링커 L을 통해 또 다른 기에 공유 연결된 헤테로시클릴 기를 지칭하며, 여기서 L은 C1 - C4 알킬렌이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 10, 13 또는 14개의 고리 원자를 갖고; 시클릭 배열에 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가지며; 또한 탄소 원자 외에도 각각 독립적으로 N, O, 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다. "헤테로아릴"은 또한, 적어도 1개의 고리가 방향족이고 적어도 1개의 고리가 N, O, 또는 S 고리 원자를 함유하는 한, 융합된 고리 중 1개 이상이 비-방향족인 융합된 멀티시클릭 (예를 들어, 비시클릭) 고리계도 포함한다.
헤테로아릴 기의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온, 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐을 포함한다.
"L-헤테로아릴", "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 기는 알킬렌 링커를 통해 또 다른 기에 공유 연결된 헤테로아릴 기를 포함한다. 헤테로알킬 기의 예는 C1-C6 알킬 기 및 5, 6, 9, 또는 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기를 포함한다. 헤테로아르알킬 기의 예는 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 티아졸릴메틸, 티아졸릴에틸, 벤즈이미다졸릴메틸, 벤즈이미다졸릴에틸, 퀴나졸리닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 퀴놀리닐에틸, 벤조푸라닐메틸, 인돌리닐에틸, 이소퀴놀리닐메틸, 이소인돌릴메틸, 신놀리닐메틸, 및 벤조티오페닐에틸을 포함한다. 구체적으로, 인접한 고리 O 및/또는 S 원자를 갖는 화합물은 이 용어의 범주로부터 제외된다.
"아릴렌", "헤테로아릴렌", 또는 "헤테로시클릴렌" 기는 각각 2개의 다른 화학적 기 사이에 위치하여 이들을 연결하는 역할을 하는, 상기 정의된 바와 같은 2가 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이다.
본원에 이용된 바와 같이, 모이어티 (예를 들어, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 우레아 등)가 치환기를 명시적으로 언급하지 않으면서 "임의적으로 치환된" 것으로 기재되는 경우에, 모이어티는 치환기를 갖지 않는 기 및 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 비-수소 치환기를 갖는 기를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 이용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브로민, 플루오린, 또는 아이오딘을 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소가 할로겐에 의해 대체된 것인 알킬 쇄를 지칭한다. 예시적인 할로알킬은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로클로로메틸, 클로로메틸, 및 플루오로메틸이다.
용어 "히드록시알킬"은 알킬 쇄의 적어도 1개의 수소가 히드록실에 의해 대체된 것인, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 쇄를 지칭한다.
본원에 사용된, 화합물의 "유효량"은 PRC2 복합체의 활성을 음성적으로 조정하거나 또는 억제하기에 충분한 양이다.
본원에 사용된, 화합물의 "치료 유효량"은 병태의 증상을 호전시키거나 또는 어떤 방식으로든 감소시키거나 또는 그의 진행을 정지 또는 반전시키거나, 또는 PRC2 복합체의 활성을 음성적으로 조정하거나 또는 억제하기에 충분한 양이다. 이러한 양은 단일 투여량으로서 투여될 수 있거나 또는 그에 의해 유효한 레지멘에 따라 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "치료"는 환자에서의 병태, 장애 또는 질환의 증상 또는 병리상태를 호전시키거나 또는 달리 유익하게 변경시키는 임의의 방식을 의미한다.
본원에 사용된 "특정한 화합물 또는 제약 조성물의 투여에 의한 특정한 장애의 증상의 호전"은, 영구적이든 또는 일시적이든, 지속성이든 또는 일과성이든, 조성물의 투여에 기인할 수 있거나 또는 그와 연관있을 수 있는 임의의 경감을 지칭한다.
화합물
본 발명의 한 측면에서, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00007
여기서:
Figure pct00008
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
Z는 O 또는 S이고;
X는 O, CR5, CR5OH, C(R5)2이며, 여기서:
X가 O인 경우에,
Figure pct00009
는 단일 결합이거나;
X가 C(R5)2인 경우에,
Figure pct00010
는 단일 결합이거나;
X가 CR5OH인 경우에,
Figure pct00011
는 단일 결합이거나; 또는
X가 CR5인 경우에,
Figure pct00012
는 이중 결합이고;
R1은 아릴, 헤테로아릴, L-시클로알킬, 또는 L-헤테로시클릴이며, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 L-시클로알킬 또는 L-헤테로시클릴의 시클릴 부분은 1개 이상의 R4로 임의적으로 치환되고;
R2는 시아노, -COOR5, 또는 -C(O)N(R5)2이거나; 또는 R2는 -C(O)N(R5a)2이며, 여기서 각각의 R5a는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 R4로 임의적으로 치환된 5 - 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 C1 - C3 알킬 또는 할로겐이고;
각각의 R4는 독립적으로 시아노, 할로겐, 알콕시, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, Y2-할로알킬; Y1-C1 - C6 알킬, Y2-C1 - C6 알킬, L-시클로알킬, L-헤테로아릴, L-헤테로시클릴, Y1-헤테로시클릴, -L-N(R5)2, -Y1-N(R5)2 또는 -Y2-N(R5)2이며, 여기서 L-시클로알킬, L-헤테로아릴, L-헤테로시클릴 또는 Y1-헤테로시클릴의 고리는 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
L은 결합 또는 C1 - C4 알킬렌이고;
Y1은 결합, -C(O)-, 또는 -NHC(O)-이고;
Y2는 결합, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -NR5SO2-이고,
각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 C1 - C3 알킬이고;
R6은 수소, C1 - C3 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 헤테로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 옥소, 시아노, 히드록실, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, -L-N(R5)2, C1 - C6 알킬 또는 Y1-헤테로시클릴이며, 여기서 Y1-헤테로시클릴은 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
n은 1 또는 2이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, Z는 O 또는 S이다. 한 실시양태에서, X는 O, CR5, CR5OH 또는 C(R5)2이며, 여기서 X가 O인 경우에,
Figure pct00013
는 단일 결합이거나; X가 C(R5)2인 경우에,
Figure pct00014
는 단일 결합이거나; X가 CR5OH인 경우에,
Figure pct00015
는 단일 결합이거나; 또는 X가 CR5인 경우에,
Figure pct00016
는 이중 결합이다. 한 실시양태에서, n은 1이다. 한 실시양태에서, n은 2이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, Z는 O이고, X는 O이고, n은 1이고,
Figure pct00017
는 단일 결합이다. 또 다른 실시양태에서, Z는 O이고, X는 CR5이고,
Figure pct00018
는 이중 결합이다. 한 실시양태에서, Z는 O이고, X는 C(R5)2이고, n은 1이고,
Figure pct00019
는 단일 결합이다. 한 실시양태에서, Z는 O이고, X는 CR5OH이고, n은 1이고,
Figure pct00020
는 단일 결합이다. 또 다른 실시양태에서, Z는 O이고, X는 C(R5)2이고, n은 2이고,
Figure pct00021
는 단일 결합이다. 또 다른 실시양태에서, Z는 S이고, X는 C(R5)2이고, n은 1이고,
Figure pct00022
는 단일 결합이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 1개 이상의 R4로 임의적으로 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴은 1개 이상의 R4로 임의적으로 치환된 페닐이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, 아릴은 단일 R4 기로 치환된다. 한 실시양태에서, 아릴은 2개의 R4 기로 치환된다. 한 실시양태에서, 아릴은 3개의 R4 기로 치환된다. 예시적인 아릴 R4 기는 할로겐, 히드록실, 할로알킬, -Y1-C1 - C6 알킬, Y2-C1 - C6 알킬, -L-N(R5)2, -Y1-N(R5)2, -Y2-N(R5)2, Y2-할로알킬, L-헤테로시클릴, 또는 Y1-헤테로시클릴을 포함하며, 여기서 L-헤테로시클릴 또는 Y1-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 부분은 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 -Y2-C1 - C6 알킬로 치환된 페닐이다. 한 실시양태에서, Y는 결합이고, C1 - C6 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 한 실시양태에서, R1은 Y2-C1 - C6 알킬로 치환된 페닐이며, 여기서 Y2는 -SO2-이고, C1 - C6 알킬은 메틸이다. 한 실시양태에서, R1은 메틸 및 Y2-C1 - C6 알킬로 이치환된 페닐이며, 여기서 Y2는 -SO2-이고, C1 - C6 알킬은 메틸이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 1개의 R4로 치환된 페닐이며, 여기서 R4는 시아노 기이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 1개의 R4로 치환된 페닐이며, 여기서 R4는 L-헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, L-헤테로아릴은 테트라졸릴이다. 한 실시양태에서, R1은 1개의 R4로 치환된 페닐이며, 여기서 R4는 PO3(C1-C3 알킬)2이다. 한 실시양태에서, R1은 1개의 R4로 치환된 페닐이며, 여기서 R4는 -COOR5이다. 한 실시양태에서, R1은 1개의 R4로 치환된 페닐이며, 여기서 R4는 -O-L-N(R5)2이다. 한 실시양태에서, R1은 1개의 R4로 치환된 페닐이며, 여기서 R4는 아르알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 적어도 1개의 R4로 치환된 페닐이며, 여기서 R4는 -L-N(R5)2이다. 한 실시양태에서, L은 결합이다. 한 실시양태에서, L은 메틸렌이다. 한 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소이다. 한 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 C1 - C3 알킬이다. 한 실시양태에서, 각각의 C1 - C3 알킬은 메틸이다. 한 실시양태에서, 1개의 R5는 C1 - C3 알킬이고, 다른 것은 수소이다. 한 실시양태에서, 1개의 C1 - C3 알킬은 메틸이다. 한 실시양태에서, R1은 -L-N(R5)2로 치환되고, 1개 이상의 할로겐 및/또는 C1 - C6 알킬로 추가로 치환된 페닐이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 1개의 R4로 치환된 페닐이며, 여기서 R4는 -Y1-N(R5)2이다. 특정 실시양태에서, Y1은 -C(O)-이고, 각각의 R5는 C1 - C3 알킬이다. 한 실시양태에서, 각각의 C1 - C3 알킬은 메틸이다. 한 실시양태에서, Y1은 -C(O)-이고, 각각의 R5는 수소이다. 한 실시양태에서, Y1은 -C(O)-이고, 1개의 R5는 C1 - C3 알킬이고, 다른 것은 수소이다. 한 실시양태에서, 1개의 C1 - C3 알킬은 메틸이다. 한 실시양태에서, R1은 -Y1-N(R5)2로 치환되고, 1개 이상의 할로겐 및/또는 C1 - C6 알킬로 추가로 치환된 페닐이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 Y2-할로알킬로 치환된 페닐이며, 여기서 Y2는 -S- 또는 -SO2-이고, 할로알킬은 트리플루오로메틸이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 적어도 1개의 -L-헤테로시클릴 또는 -Y1-헤테로시클릴로 치환된 페닐이며, 각각의 이들 헤테로시클릴은 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환된다. 한 실시양태에서, R1은 1개의 R4로 치환된 페닐이며, 여기서 R4는 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환된 -Y1-헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, Y1은 -C(O)-이고, 헤테로시클릴은 C1 - C3 알킬로 임의적으로 치환된 피페라지닐이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R4 기는 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환된 L-헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, L은 메틸렌이고, 헤테로시클릴은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 4-메틸-피페라지닐이다. 한 실시양태에서, L은 메틸렌이고, 헤테로시클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지논, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디아제파닐이며, 이들은 각각 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환된다. 예시적인 R7 기는 옥소, 할로겐, 히드록시알킬 및 C1 - C3 알킬을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환된 Y1-헤테로시클릴로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, Y1은 -C(O)-이고, 헤테로시클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 4-메틸-피페라지닐이며, 이들은 각각 추가로 1개 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환된 L-헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, L-헤테로아릴은 테트라졸릴이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 PO3(C1-C3 알킬)2로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 -COOR5로 치환된 페닐이다. 한 실시양태에서, R1은 히드록시알킬, -O-L-N(R5)2 또는 아르알킬로 치환된 페닐이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 1개 이상의 R4로 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 피리딜, 피리디닐-2-온, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴이며, 이들은 각각 1개 이상의 R4로 임의적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 단일 R4 기로 치환된다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 2개의 R4 기로 치환된다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 3개의 R4 기로 치환된다. 예시적인 헤테로아릴 R4 기는 아미노, 시아노, 할로겐, 알콕시, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, Y2-할로알킬, Y1-C1 - C6 알킬, Y2-C1 - C6 알킬, L-시클로알킬, L-헤테로아릴, L-헤테로시클릴, Y1-헤테로시클릴, -L-N(R5)2, 또는 -Y1-N(R5)2를 포함하며, 여기서 L-시클로알킬, L-헤테로아릴, L-헤테로시클릴 또는 Y1-헤테로시클릴의 고리는 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R7은 아미노, 히드록실, 시아노, 알콕시, 또는 할로겐이다. 한 실시양태에서, R7은 C1 - C3 알킬이다. 한 실시양태에서, R7은 할로겐이며, 여기서 할로겐은 플루오린 또는 염소이다. 한 실시양태에서, R7은 알콕시이며, 여기서 알콕시는 메톡시 또는 에톡시이다. 한 실시양태에서, R7은 시클로알킬이며, 여기서 시클로알킬은 시클로프로필이다.
화학식 (I)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R1은 헤테로아릴이고, 각각의 R4는 독립적으로 히드록시알킬, 헤테로알킬 또는 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, 히드록시알킬은 히드록시메틸, 히드록시에틸 또는 2-메틸, 2-히드록시프로필이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬은 메톡시메틸 또는 메톡시에틸이다. 특정 실시양태에서, 할로알킬은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 또는 트리플루오로에틸이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 헤테로아릴이고, R4는 -Y1-C1 - C6 알킬이며, 여기서 Y1은 결합이고, C1 - C6 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 한 실시양태에서, R4는 -Y1-C1 - C6 알킬이며, 여기서 Y1은 -C(O)-이고, C1 - C6 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 다른 실시양태에서, Y1은 -NHC(O)-이고, C1 - C6 알킬 부분은 메틸이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 헤테로아릴이고, R4는 -Y2-C1 - C6 알킬이며, 여기서 Y2는 -SO2-이고, C1 - C6 알킬은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 -Y2-C1 - C6 알킬이며, 여기서 Y2는 -S-이고, C1 - C6 알킬은 메틸이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 헤테로아릴이고, R4는 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환된 -Y1-헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, Y1은 결합이다. 또 다른 실시양태에서, Y1은 -C(O)-이다. 한 실시양태에서, Y1은 결합이고, 헤테로시클릴은 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 4-메틸-피페라지닐이다. 한 실시양태에서, R7은 C1 - C3 알킬이다. 한 실시양태에서, R7은 할로겐이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환된 -L-헤테로시클릴인 적어도 1개의 R4로 치환된다. 한 실시양태에서, L은 에틸렌이고, 헤테로시클릴은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 4-메틸-피페라지닐이다. 한 실시양태에서, L은 메틸렌이고, 헤테로시클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지논, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디아제파닐이며, 이들은 각각 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R7은 독립적으로 -L-N(R5)2, 히드록실, 시아노, 알콕시, 또는 할로겐이다. 한 실시양태에서, R7은 C1 - C3 알킬이다. 한 실시양태에서, R7은 할로겐이며, 여기서 할로겐은 플루오린 또는 염소이다. 한 실시양태에서, R7은 알콕시이며, 여기서 알콕시는 메톡시 또는 에톡시이다. 한 실시양태에서, R7은 시클로알킬이며, 여기서 시클로알킬은 시클로프로필이다. 한 실시양태에서, R7은 -L-N(R5)2이다. 한 실시양태에서, L은 결합이다. 한 실시양태에서, L은 메틸렌이다. 한 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소이다. 한 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 C1 - C3 알킬이다. 한 실시양태에서, 각각의 C1 - C3 알킬은 메틸이다. 한 실시양태에서, 1개의 R5는 C1 - C3 알킬이고, 다른 것은 수소이다. 한 실시양태에서, 1개의 C1 - C3 알킬은 메틸이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 헤테로아릴이고, R4는 -L-N(R5)2이다. 한 실시양태에서, L은 결합이다. 한 실시양태에서, L은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이다. 한 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 C1 - C3 알킬이다. 한 실시양태에서, 각각의 C1 - C3 알킬은 메틸이다. 한 실시양태에서, 1개의 R5는 C1 - C3 알킬이고, 다른 것은 수소이다. 한 실시양태에서, 1개의 C1 - C3 알킬은 메틸이다. 한 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 헤테로아릴이고, R4는 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환된 L-헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, L은 결합이다. 한 실시양태에서, L은 C1 - C3 알킬렌이다. 한 실시양태에서, C1 - C3 알킬렌은 메틸렌이다. 특정 실시양태에서, L-헤테로아릴의 헤테로아릴은 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 티아졸릴 또는 피리다지닐이다. 한 실시양태에서, L-헤테로아릴의 헤테로아릴은 피리딜이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 2개의 -Y1-C1 - C6 알킬 기; -Y1-C1 - C6 알킬 및 알콕시; -Y1-C1 - C6 알킬 및 시클로알킬; -Y1-C1 - C6 알킬 및 할로알킬; -Y1-C1 - C6 알킬 및 아미노; 2개의 알콕시 기; 알콕시 및 할로겐; 알콕시 및 시아노; 및 아미노 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 2개의 R4 기로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 -Y1-C1 - C6 알킬이며, 여기서 각각의 Y1은 결합이고, 각각의 C1 - C6 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 한 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로필이다. 한 실시양태에서, 알콕시는 메톡시이다. 한 실시양태에서, 할로겐은 플루오린 또는 염소이다. 한 실시양태에서, 할로알킬은 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 1개 이상의 R4로 임의적으로 치환된 L-헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, L은 결합이고, 헤테로시클릴은 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이다. 한 실시양태에서, L은 메틸렌이고, 헤테로시클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 3λ2-아자비시클로[3.1.0]헥사닐이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴은 옥소, 할로겐, 알콕시, 히드록실 및 Y1-C1 - C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 R4로 치환되며, 여기서 Y는 결합 또는 -C(O)-이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 시아노이다. 한 실시양태에서, R2는 -COOR5이다. 특정 실시양태에서, R5 기는 수소이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 -C(O)N(R5)2이다. 한 실시양태, 각각의 R5는 독립적으로 C1 - C3 알킬이다. 특정 실시양태에서, 각각의 C1 - C3 알킬은 메틸이다. 한 실시양태에서, 1개의 R5는 C1 - C3 알킬이고, 다른 것은 수소이다. 특정 실시양태에서, 1개의 C1 - C3 알킬은 메틸이다. 한 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소이다. 한 실시양태에서, 각각의 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 R4로 임의적으로 치환된 5 - 8원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, n은 0이다. 한 실시양태에서, n은 1이고, R3은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, 할로겐은 플루오린 또는 염소이다. 한 실시양태에서, 할로겐은 플루오린이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R6은 수소, C1 - C3 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, R6은 수소이다. 다른 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R4 기의 시클릴 부분은 1개의 R7 기로 치환된다. 특정 실시양태에서, R7은 옥소, 히드록실, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, -L-N(R5)2 또는 C1 - C3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R7은 C1 - C3 알킬이며, 여기서 C1 - C3 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 특정 실시양태에서, R7은 할로겐이며, 여기서 할로겐은 플루오린 또는 염소이다. 특정 실시양태에서, R7은 옥소이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R4 기의 시클릴 부분은 2개의 R7 기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 2개의 R7 기는 각각 할로겐이며, 여기서 각각의 할로겐은 플루오린이다.
화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 하기이다:
Figure pct00023
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Figure pct00029
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Figure pct00034
Figure pct00035
제약 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 PRC2 억제제, 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제제화될 수 있으며, 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비강내, 기관내, 또는 직장내를 비제한적으로 포함한 임의의 경로에 의한 투여를 위해 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 병원 환경에서 정맥내로 투여된다. 특정의 다른 실시양태에서, 투여는 바람직하게는 경구 경로에 의한 것일 수 있다.
담체의 특징은 투여 경로에 좌우될 것이다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 생물계 예컨대 세포, 세포 배양물, 조직, 또는 유기체와 상용성을 가지며, 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않는 비-독성 물질을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은, 억제제 이외에도, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제 및 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질을 함유할 수 있다. 제약상 허용되는 제제의 제조는, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 상기 확인된 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하며 바람직하지 않은 독성학적 효과를 최소한으로 나타내거나 또는 전혀 나타내지 않는 염을 지칭한다. 이러한 염의 예는 무기 산 (예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 질산 등)과 형성된 산 부가염, 및 유기 산 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 및 폴리갈락투론산과 형성된 산 부가염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화합물은 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 제약상 허용되는 4급 염으로서 투여될 수 있으며, 이는 구체적으로 화학식 --NR+Z-의 4급 암모늄 염을 포함하고, 여기서 R은 수소, 알킬 또는 벤질이고, Z는 반대이온, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, --O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트 (예컨대 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트, 및 디페닐아세테이트)이다.
활성 화합물은 치료되는 환자에서 심각한 독성 효과를 유발하지 않으면서 치료 유효량을 환자에게 전달하기에 충분한 양으로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제 중에 포함된다. 모든 상기 언급된 병태에 대한 활성 화합물의 용량은 1일에 약 0.01 내지 300 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg, 보다 일반적으로는 1일에 수용자의 킬로그램 체중당 0.5 내지 약 25 mg의 범위이다. 전형적인 국소 투여량은 적합한 담체 중 0.01-3% wt/wt의 범위에 있을 것이다. 제약상 허용되는 유도체의 유효 투여량 범위는 전달되어야 할 모 화합물의 중량을 기준으로 하여 계산될 수 있다. 유도체가 그 자체로서 활성을 나타낸다면, 유효 투여량은 상기와 같이 유도체의 중량을 사용하여, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 수단에 의해 추정될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있다.
사용 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 PRC2 활성의 억제가 바람직한 세포를 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 내 PRC2 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본원에 제공된 조성물 및 방법은 특히 세포 내 PRC2 활성을 억제하는데 유용한 것으로 간주된다. 한 실시양태에서, PRC2 활성의 억제가 바람직한 세포는 포유동물 (예를 들어, 인간) 체내에 있으며, 체내로 PRC2의 활성을 음성적으로 조정하는 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물이 투여된다. 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 제약상 허용되는 염 또는 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 제약 조성물이 사용될 수 있다.
특히 EZH2 효소를 과다발현하는 세포 또는 EZH2 효소를 활성화하는 체세포 돌연변이에 대한 경우에 PRC2의 활성을 음성적으로 조정함으로써, 방법은, 예를 들어, H3K27의 메틸화 패턴을 변경함으로써 정상적인 세포 전사 발현 패턴을 회복시켜 세포 내 증대된 PRC2 활성으로 인한 바람직하지 않은 세포 증식을 억제하도록 설계된다. 세포는 PRC2의 목적하는 음성 조정을 유효하게 하기 위한 특정한 치료 레지멘에 따라 단일 용량 또는 다중 용량으로 접촉될 수 있다. 히스톤 H3K27의 모노- 및 디메틸화 정도는 치료의 유효성을 평가하기 위해, 하기 실시예 A에 기재된 것을 포함한 널리 공지된 방법을 사용하여 세포에서 모니터링될 수 있고, 투여량은 담당 의료 진료의에 의해 그에 상응하게 조정될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 암을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 포함한다.
본원에 제공된 조성물 및 방법은 종양 예컨대 전립선, 유방, 뇌, 피부, 자궁경부 암종, 고환 암종 등을 포함한 매우 다양한 암의 치료에 사용될 수 있다. 보다 특히, 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 성상세포, 유방, 자궁경부, 결장직장, 자궁내막, 식도, 위, 두경부, 간세포, 후두, 폐, 구강, 난소, 전립선 및 갑상선 암종 및 육종과 같은 종양 유형을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 보다 구체적으로, 이들 화합물은 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름스 종양 (신모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종 종양, 지방종); 간: 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포성 선종, 혈관종; 담도: 담낭 암종, 팽대부 암종, 담관암종; 골: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 (송과체종), 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전종양 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 (장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 (암종); 혈액과: 혈액 (골수성 백혈병 (급성 및 만성), 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 (악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 암은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다.
환자에 대한 농도 및 투여 경로는 치료될 암에 따라 달라질 것이다. 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 이러한 화합물 및 염을 포함하는 제약 조성물은 또한 다른 항신생물성 화합물, 예를 들어, 화학요법제와 함께 공동-투여될 수 있거나, 또는 다른 치료, 예컨대 수술 전 또는 수술 후의 아주반트로서의 방사선 또는 외과적 개입과 조합되어 사용될 수 있다. 히스톤 H3K27의 모노- 및 디메틸화 정도는, 다른 예후 또는 생물학적 인자와 함께, 치료의 유효성을 평가하기 위해, 하기 실시예 A에 기재된 것을 포함한 널리 공지된 방법을 사용하여 환자에서 모니터링될 수 있고, 투여량은 담당 의료 진료의에 의해 그에 상응하게 조정될 수 있다.
일반 반응식, 중간체 및 실시예
일반 반응식
본 발명의 화합물은 상업적으로 입수가능한 시약 및 중간체를 사용하여 본원에 기재된 합성 방법 및 반응식으로 제조될 수 있거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다른 시약 및 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 화합물을 위한 중간체는 일반 반응식 I 또는 II에 따라 제조될 수 있다:
일반 반응식 I
Figure pct00036
일반 반응식 I에서, R2-에스테르 치환된 이미다조[1,2-c]피리미딘 A는 친핵성 치환에 의해 R3 임의로 치환된 중간체 아민 B에 커플링되어 중간체 C를 생성한다. 보론산 유도체 (Y)-R1 D는 적합한 염기, 예를 들어, 탄산나트륨의 존재 하에 스즈키 반응을 통해 할로겐 치환된 중간체 C와 커플링되고, R2 에스테르는 NaOH로의 비누화에 의해 산으로 전환되어 중간체 산 E를 생성한다. 산은 상응하는 아미드로 전환되며, 이는 탈수되어 표제 화합물 니트릴 G를 형성한다.
일반 반응식 II
Figure pct00037
적합한 염기의 존재 하에, 적합한 R2 반응물, 예를 들어, 에스테르를 함유하는 할로겐화된 중간체 C는 비누화에 의해 산 중간체로 전환되고, 이어서 HATU의 존재 하에 NH4Cl로 처리되어 아미드를 형성하며, 이는 후속적으로 탈수되어 니트릴 중간체 H를 형성한다. R1이 보론산 유도체 (Y)를 사용하여 염기의 존재 하에 스즈키 반응을 통해 중간체 H에 커플링된다. R1-함유 중간체 G의 니트릴 기는 산 및 물의 존재 하에 가수분해되어 표제 화합물 아미드 F를 제공한다.
중간체 A-1
Figure pct00038
예시적인 중간체 A로서, 중간체 A-1이 화학식 (I)의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. DMF (20.0 mL) 중 6-아미노-5-브로모-1H-피리미딘-2-온 (2.00 g, 10.5 mmol, 1.00 당량) 및 에틸 3-브로모-2-옥소-프로파노에이트 (3.12 g, 16.0 mmol, 2.00 mL, 1.52 당량)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물에 물 (50.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80.0 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 메탄올 (5.00 mL) 중에서 가열하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 에틸 8-브로모-5-옥소-6H-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (1.00 g, 3.50 mmol, 33.2% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
POCl3 (8.00 mL) 중 에틸 8-브로모-5-옥소-6H-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (500 mg, 1.75 mmol, 1 당량) 및 DIEA (564 mg, 4.37 mmol, 760 uL, 2.50 당량)의 혼합물을 120℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1에서 1/1까지)에 의해 정제하여 에틸 8-브로모-5-클로로-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (380 mg, 1.25 mmol, 71.4% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.61 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 A-2
Figure pct00039
제2의 예시적인 중간체 A로서, 중간체 A-2가 또한 화학식 (I)의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. MeOH (60.0 mL) 중 에틸 8-브로모-5-옥소-6H-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (3.00 g, 10.2 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NaOH (1 M, 30.5 mL, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 농축시키고, pH를 1M 수성 HCl을 사용하여 4로 조정하였으며, 이때 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 8-브로모-5-옥소-6H-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산 (2.60 g, 10.1 mmol, 99.1% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다.
DMF (60.0 mL) 중 8-브로모-5-옥소-6H-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산 (2.60 g, 10.1 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NH4Cl (1.62 g, 30.2 mmol, 3.00 당량), DIPEA (11.7 g, 90.7 mmol, 15.8 mL, 9.00 당량) 및 HATU (5.75 g, 15.1 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하고, 후속적으로 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (30 mL)로 연화처리하였다. 침전물을 물 50 mL로 세척하고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 8-브로모-5-옥소-6H-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드 (1.78 g, 6.92 mmol, 68.7% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+1]: 257.0.
POCl3 (20.0 mL) 중 8-브로모-5-옥소-6H-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드 (1.70 g, 6.61 mmol, 1.00 당량)의 용액에 DIPEA (4.27 g, 33.1 mmol, 5.76 mL, 5.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 제공하였다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1에서 4/1까지)에 의해 정제하여 8-브로모-5-클로로-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (950 mg, 3.69 mmol, 55.8% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+1]: 258.9.
대안적으로, 중간체 A-2는 하기와 같이 대규모로 제조될 수 있다:
DMF (1.5 L) 중 시토신 (300 g, 2.70 mol, 1.00 당량)의 용액에 NBS (480 g, 2.70 mol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였으며, 이때 조 1H NMR 스펙트럼이 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (1 L x 4)로 세척하였다. 고체를 수집하고, 감압 하에 건조시켜 5-브로모시토신 (480 g, 2.53 mol, 93.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (br s, 1H), 11.36 - 10.16 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.83 (br s, 2H).
AcOH (1.5 L) 중 화합물 5-브로모시토신 (150 g, 789 mmol, 1.00 당량) 및 에틸 3-브로모-2-옥소-프로파노에이트 (385 g, 1.97 mol, 247 mL, 2.50 당량)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 1H NMR 스펙트럼이 반응이 완결되었음을 나타내었다. 3개의 배치를 농축시켜 잔류물을 제공하였으며, 이를 MTBE (3 L)로 연화처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (1 L x 4)로 세척하고, 건조시켜 에틸 8-브로모-5-옥소-5,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (300 g, 1.05 mol, 44.3% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.47 - 11.64 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MeOH (1.5 L) 중 에틸 8-브로모-5-옥소-5,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (150 g, 524 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NaOH (2 M, 786 mL, 3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 이때 LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하였으며, 이를 HCl (2 M)을 사용하여 pH = 2~3으로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 물 (800 mL x 4)로 세척하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 8-브로모-5-옥소-5,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산 (140 g, 543 mmol, 51.7% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+1): 257.9.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.86 - 11.28 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (s, 1H).
SOCl2 (787 g, 6.62 mol, 480 mL, 14.2 당량) 중 8-브로모-5-옥소-5,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산 (120 g, 465 mmol, 1.00 당량)의 현탁액에 DMF (340 mg, 4.65 mmol, 358 μL, 0.01 당량)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 잔류물을 제공하였으며, 이를 DCM (200 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 0℃에서 진한 수산화암모늄 (1.09 kg, 9.35 mol, 1.20 L, 20.1 당량)에 적가하고, 혼합물을 후속적으로 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (200 mL)로 세척하고, 고체를 진공 하에 건조시켜 8-브로모-5-옥소-5,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드 (120 g, 조 물질)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+1): 257.0/259.0.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.41 (br s, 1H).
POCl3 (388 g, 2.53 mol, 235 mL, 32.5 당량) 중 8-브로모-5-옥소-5,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드 (20.0 g, 77.8 mmol, 1.00 당량)의 용액에 DIEA (50.3 g, 389 mmol, 67.8 mL, 5.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 (합한 4개의 동일한 배치)을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1에서 5:1까지)에 의해 정제하여 8-브로모-5-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (19.9 g, 76.1 mmol, 24.5% 수율, 98.6% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+1): 388.0/390.0.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).
중간체 B-1
Figure pct00040
예시적인 중간체 B로서, 중간체 B-1이, Z가 O이고, n이 1이고, X가 C(R5)2이고,
Figure pct00041
가 단일 결합인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. DMF (100 mL) 중 3-브로모페놀 (10.0 g, 57.8 mmol, 1.00 당량) 및 2-브로모-1,1-디에톡시-에탄 (13.7 g, 69.4 mmol, 10.4 mL, 1.20 당량)의 혼합물에 탄산칼륨 (24.0 g, 173 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 석유 에테르 (100 mL)로 희석하고, 염수 (50.0 mL x 4)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르)에 의해 정제하여 1-브로모-3-(2,2-디에톡시에톡시)벤젠 (17.0 g, 48.2 mmol, 83.4% 수율, 82.0% 순도)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.17 - 7.07 (m, 3H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 4.82 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 6H).
톨루엔 (80.0 mL) 중 폴리인산 (21.5 g, 63.6 mmol, 1.50 당량)의 용액에 90℃에서 1-브로모-3-(2,2-디에톡시에톡시)벤젠 (15.0 g, 42.5 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르)에 의해 정제하여 4-브로모벤조푸란 (5.20 g, 13.2 mmol, 31.0% 수율, 50.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.70 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 1H).
DMAC (50.0 mL) 중 4-브로모벤조푸란 (5.20 g, 13.2 mmol, 1.00 당량)의 용액에 시안화아연 (6.85 g, 58.3 mmol, 4.42 당량) 및 Pd(PPh3)4 (1.52 g, 1.32 mmol, 0.100 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80.0 mL)로 희석하고, 염수 (50.0 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 50 / 1에서 0 / 1까지)에 의해 정제하여 벤조푸란-4-카르보니트릴 (1.60 g, 10.1 mmol, 76.2% 수율, 90.0% 순도)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H).
메틸 알콜 (10.0 mL) 중 벤조푸란-4-카르보니트릴 (750 mg, 4.72 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Boc2O (3.09 g, 14.2mmol, 3.00 당량) 및 Pd/C (4.72 mmol, 10.0 w.%, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 (50.0 psi) 하에 30℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 제공하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1 / 0에서 50 / 1까지)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(2,3-디히드로벤조푸란-4-일메틸) 카르바메이트 (140 mg, 562 μmol, 11.9% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.0, 14.0 Hz, 2H), 4.75 (br s, 1H), 4.59 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.28 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J=8.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
DCM (2.00 mL) 중 tert-부틸 N-(2,3-디히드로벤조푸란-4-일메틸) 카르바메이트 (140 mg, 562 μmol, 1.00 당량)의 용액에 TFA (640 mg, 5.62 mmol, 416 μL, 10.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10.0 mL)으로 희석하고, 포화 탄산칼륨 수용액 (10.0 mL)에 첨가하였다. 2상 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2,3-디히드로벤조푸란-4-일메탄아민 (80.0 mg, 483 μmol, 85.9% 수율, 90.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.20 (t, J=8.8 Hz, 2H).
중간체 B-2
Figure pct00042
제2의 예시적인 중간체 B로서, 중간체 B-2가, Z가 O이고, n이 1이고, X가 CR5이고,
Figure pct00043
가 이중 결합이고, 1개의 R3이 플루오린인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 메틸 알콜 (6.60 mL) 중 5-플루오로벤조푸란-4-카르보니트릴 (250 mg, 1.47 mmol, 1.00 당량) 및 라니-Ni (126 mg, 1.47 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 수산화암모늄 (1.60 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 수소 분위기 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (5-플루오로벤조푸란-4-일) 메탄아민 (220 mg, 1.20 mmol, 81.3% 수율, 90.0% 순도)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.67 (s, 1H), 7.33 (br d, J=5.6 Hz, 1H), 7.04 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.54 - 3.78 (m, 2H).
중간체 B-3
Figure pct00044
제3의 예시적인 중간체 B로서, 중간체 B-3이, Z가 O이고, n이 1이고, X가 C(R5)2이고,
Figure pct00045
가 단일 결합이고, 1개의 R3이 염소인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. MeOH (9.00 mL) 중 벤조푸란-4-카르복실산 (900 mg, 5.55 mmol, 1 당량)의 용액에 질소 하에 활성탄 상 팔라듐 (20.0 mg, 555 μmol, 10.0 wt%, 0.10 당량)을 첨가하였다. 용기를 수회 배기시키고 수소로 퍼징하였다. 혼합물을 수소 (50.0 psi) 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 2,3-디히드로벤조푸란-4-카르복실산 (750 mg, 3.66 mmol, 65.9% 수율, 80.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.45 (br t, J=8.8 Hz, 2H).
DMF (1.00 mL) 중 2,3-디히드로벤조푸란-4-카르복실산 (750 mg, 3.66 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OAc)2 (82.1 mg, 366 μmol, 0.10 당량) 및 NCS (586 mg, 4.39 mmol, 1.20 당량)를 첨가하였다. 반응물을 질소의 분위기 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1에서 디클로로메탄/메탄올 = 10/1까지)에 의해 정제하여 5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르복실산 (600 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 198.9.
DMF (5.00 mL) 중 5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르복실산 (600 mg, 3.02 mmol, 1.00 당량)의 용액에 염화암모늄 (242 mg, 4.53 mmol, 1.50 당량), HATU (2.30 g, 6.04 mmol, 2.00 당량), DIEA (1.17 g, 9.06 mmol, 1.58 mL, 3.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 제공하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1에서 1/1까지)에 의해 정제하여 5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르복스아미드 (700 mg, 2.83 mmol, 93.8% 수율, 80.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =7.87 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.58 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.18 (t, J=8.8 Hz, 2H).
THF (5.00 mL) 중 5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르복스아미드 (300 mg, 1.21 mmol, 1.00 당량)의 용액에 BH3-DMS (10.0 M, 607 μL, 5.00 당량)를 적가하였다. 반응물을 70℃에서 2.5시간 동안 교반하고, MeOH (5.00 mL)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물에 물 (20.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (20.0 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20.0 mLx2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄아민 (240 mg, 조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M-16] 167.1.
중간체 B-4
Figure pct00046
제4의 예시적인 중간체 B로서, 중간체 B-4가, Z가 O이고, n이 1이고, X가 C(R5)2이고,
Figure pct00047
가 단일 결합이고, 1개의 R3이 플루오린인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. DMF (600 mL) 중 3-브로모-4-플루오로-페놀 (100 g, 524 mmol, 1.00 당량) 및 2-브로모-1,1-디에톡시-에탄 (124 g, 628 mmol, 94.5 mL, 1.20 당량)의 용액에 탄산칼륨 (217 g, 1.57 mol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소의 분위기 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 염수 (500 ml x 5)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1 / 0에서 20 / 1까지)에 의해 정제하여 2-브로모-4-(2,2-디에톡시에톡시)-1-플루오로-벤젠 (171 g, 501 mmol, 95.7% 수율, 90.0% 순도)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.12 (dd, J=2.8, 5.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.84 (td, J=3.2, 9.2 Hz, 1H), 4.81 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 6H).
톨루엔 (1.30 L) 중 PPA (254 g, 752 mmol, 1.50 당량)의 용액에 90℃에서 2-브로모-4-(2,2-디에톡시에톡시)-1-플루오로-벤젠 (171 g, 501 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르)에 의해 정제하여 4-브로모-5-플루오로-벤조푸란 (87.3 g, 203 mmol, 40.5% 수율, 50.0% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다. DMAC (1.50 L) 중 4-브로모-5-플루오로-벤조푸란 (85.5 g, 398 mmol, 1.00 당량) 및 6-브로모-5-플루오로-벤조푸란 (85.5 g, 398 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 시안화아연 (31.1 g, 264 mmol, 0.67 당량) 및 Pd(PPh3)4 (23.0 g, 19.9 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소의 분위기 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (1.00 L)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 염수 (1.00 L x 3)로 세척하고, 유기 층을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0에서 50/1까지)에 의해 정제하여 4-브로모-5-플루오로-벤조푸란 (78 g, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.
DMAC (600 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-벤조푸란 (87.3 g, 203 mmol, 1.00 당량)의 용액에 시안화아연 (94.6 g, 805 mmol, 3.97 당량) 및 Pd(PPh3)4 (23.5 g, 20.3 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소의 분위기 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 염수 (400 mL x 5)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1 / 0에서 50 / 1까지)에 의해 정제하여 5-플루오로벤조푸란-4-카르보니트릴 (20.0 g, 118 mmol, 58.1% 수율, 95.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.14 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H).
메틸 알콜 (1.00 L) 중 5-플루오로벤조푸란-4-카르보니트릴 (19.6 g, 116 mmol, 1.00 당량)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (75.7 g, 347 mmol, 3.00 당량) 및 Pd/C 10 w.% (1.16 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체 (50.0 psi)의 분위기 하에 35℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1 / 0에서 3 / 1까지)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸]카르바메이트 (22.0 g, 78.2 mmol, 67.7% 수율, 95.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.62 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.60 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.30 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 3.30 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
DCM (200 mL) 중 tert-부틸 N-[(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸] 카르바메이트 (22.0 g, 78.2 mmol, 1.00 당량)의 용액에 TFA (89.2 g, 782 mmol, 57.9 mL, 10.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 후속적으로 포화 수성 탄산칼륨 (200 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반되도록 하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄아민 (13.0 g, 73.9 mmol, 94.5% 수율, 95.0% 순도)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 6.85 - 6.76 (m, 1H), 6.60 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.24 (t, J=8.8 Hz, 2H).
대안적으로, 중간체 A-2는 하기와 같이 대규모로 제조될 수 있다:
DMF (5.00 L) 중 3-브로모-4-플루오로페놀 (1.00 kg, 5.24 mol, 1.00 당량) 및 Cs2CO3 (3.41 kg, 10.5 mol, 2.00 당량)의 용액에 화합물 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (1.24 kg, 6.28 mol, 1.20 당량)을 한 분량으로 첨가하였다. 현탁액을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1, Rf = 0.50)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 물 (15.0 L)로 희석하고, MTBE (5.00 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3.00 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 2-브로모-4-(2,2-디에톡시에톡시)-1-플루오로벤젠 (1.61 kg, 조 물질)을 황색 오일로서 제공하였다.
두 반응을 동일한 규모로 병행하여 수행하고, 후처리 동안 합하였다. 톨루엔 (2.40 L) 중 폴리인산 (1.30 kg)의 혼합물에 90℃에서 2-브로모-4-(2,2-디에톡시에톡시)-1-플루오로벤젠 (800 g, 2.60 mol, 1.00 당량)을 한 분량으로 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/EtOAc = 10/1, Rf = 0.6)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 두 반응을 후처리 전에 합하였다. 혼합물을 물 (6.00 L)에 붓고, MTBE (6.00 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5.00 L x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/0에서 100/1까지)에 의해 정제하여 4-브로모-5-플루오로벤조푸란 및 6-브로모-5-플루오로벤조푸란의 ~1:1 혼합물 (800 g, 3.72 mol, 71.4% 수율)을 갈색 오일로서 제공하였다.
두 반응을 동일한 규모로 병행하여 수행하고, 후처리 동안 합하였다. DMA (2.40 L) 중 4-브로모-5-플루오로벤조푸란 (150 g, 698 mmol, 1.00 당량) 및 6-브로모-5-플루오로벤조푸란 (150 g, 698 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 Zn(CN)2 (49.2 g, 419 mmol, 0.60 당량) 및 Pd(PPh3)4 (40.3 g, 34.9 mmol, 0.05 당량)를 한 분량으로 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/EtOAc = 10/1)가 목적하지 않는 이성질체 (6-브로모-5-플루오로벤조푸란)의 소비를 나타내었다. 두 반응을 후처리 전에 합하였다. 혼합물을 EtOAc (5.00 L)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 물 (8.00 L)에 붓고, 혼합물을 EtOAc (3.00 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (4.00 L x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/0에서 5/1까지)에 의해 정제하여 화합물 4-브로모-5-플루오로벤조푸란 (340 g)을 황색 오일로서 제공하였다.
두 반응을 동일한 규모로 병행하여 수행하고, 후처리 동안 합하였다. DMA (1.30 L) 중 화합물 4-브로모-5-플루오로벤조푸란 (170 g, 791 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 Zn(CN)2 (92.8 g, 791 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(PPh3)4 (91.4 g, 79.1 mmol, 0.10 당량)를 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/EtOAc = 10/1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 두 반응을 후처리 전에 합하고, 혼합물을 물 (3.00 L) 및 EtOAc (4.00 L)에 붓고, 여과하고, 여과물을 EtOAc (2.00 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3.00 L x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/0에서 50/1까지)에 의해 정제하여 화합물 5-플루오로벤조푸란-4-카르보니트릴 (120 g, 745 mmol, 47.1% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
두 반응을 동일한 규모로 병행하여 수행하고, 후처리 동안 합하였다. MeOH (1.50 L) 중 화합물 5-플루오로벤조푸란-4-카르보니트릴 (60.0 g, 372 mmol, 1.00 당량)의 용액에 N2 하에 Boc2O (122 g, 559 mmol, 1.50 당량) 및 Pd/C (12.0 g, 10 wt%)를 첨가하였다. 현탁액을 수회 배기시키고 H2로 퍼징하였고, 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/EtOAc = 10/1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 두 반응을 후처리 전에 합하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 (500 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 45℃에서 건조시켜 tert-부틸 ((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (100 g, 374 mmol, 50.2% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.76-6.81 (m, 1H), 6.60-6.63 (m, 1H), 4.60 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.29-4.31 (m, 2H), 3.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
두 반응을 동일한 규모로 병행하여 수행하고, 후처리 동안 합하였다. EtOAc (400 mL) 중 tert-부틸 ((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (50.0 g, 187 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 HCl/EtOAc (300 mL, 4M)를 한 분량으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하였으며, 이때 TLC (석유 에테르/EtOAc = 5/1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 두 반응을 후처리 전에 합하고, 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (100 mL x 2)로 세척하였다. 필터 케이크를 물 (200 mL) 중에 용해시키고, pH를 0℃에서 포화 수성 K2CO3을 사용하여 9로 조정한 후에 DCM (200 mL x 4)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (200 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄아민 (50.0 g, 299 mmol, 79.9% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (br. s., 3H), 6.97 (m, 1H), 6.77-6.80 (m, 1H), 4.55-4.59 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H).
중간체 B-5
Figure pct00048
제5의 예시적인 중간체 B로서, 중간체 B-5가, Z가 S이고, n이 1이고, X가 C(R5)2이고,
Figure pct00049
가 단일 결합이고, 1개의 R3이 플루오린인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. DMF (50.0 mL) 중 3-브로모-4-플루오로-벤젠티올 (4.50 g, 21.7 mmol, 1.00 당량), 2-브로모-1,1-디에톡시-에탄 (4.71 g, 23.9 mmol, 3.60 mL, 1.10 당량), 및 탄산칼륨 (3.60 g, 26.1 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 질소의 분위기 하에 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1에서 5/1까지)에 의해 정제하여 2-브로모-4-(2,2-디에톡시에틸술파닐)-1-플루오로-벤젠 (6.2 g, 19.2 mmol, 88.3% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.63 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 2.4, 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.08 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
클로로벤젠 (70.0 mL) 중 폴리인산 (39 g, 710 μL, 1.00 당량)의 용액에 2-브로모-4-(2,2-디에톡시에틸술파닐)-1-플루오로-벤젠 (5.9 g, 18.3 mmol, 1.00 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르)에 의해 정제하여 4-브로모-5-플루오로-벤조티오펜 (2.50 g, 10.8 mmol, 29.8% 수율, 50% 순도)을 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.75 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H).
DMAC (12.0 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-벤조티오펜 (1.25 g, 5.41 mmol, 1.00 당량)의 용액에 시안화아연 (953 mg, 8.11 mmol, 515 μL, 1.50 당량) 및 Pd(PPh3)4 (938 mg, 811 μmol, 0.150 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소의 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (50.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르)에 의해 정제하여 5-플루오로벤조티오펜-4-카르보니트릴 (530 mg, 2.99 mmol, 27.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.05 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H).
THF (2.00 mL) 중 5-플루오로벤조티오펜-4-카르보니트릴 (300 mg, 1.69 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 0℃에서 BH3-Me2S (10 M, 677 μL, 4.00 당량)를 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올 (10.0 mL)로 켄칭하고, pH를 수성 HCl (2 M)을 사용하여 3으로 조정하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였으며, 이에 물 (20.0 mL)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (40.0 mL x 4)로 추출하고, 합한 유기 층을 농축시켜 (5-플루오로벤조티오펜-4-일)메탄아민 (150 mg, 828 μmol, 48.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 B-6
Figure pct00050
제6의 예시적인 중간체 B로서, 중간체 B-6이, Z가 O이고, n이 2이고, X가 C(R5)2이고,
Figure pct00051
가 단일 결합이고, 1개의 R3이 플루오린인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다.
DMF (3.00 mL) 중 2-브로모-6-히드록시-벤즈알데히드 (0.30 g, 1.49 mmol, 1.00 당량) 및 에틸 2-디에톡시포스포릴아세테이트 (669 mg, 2.98 mmol, 592 μL, 2.00 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 NaH (119 mg, 2.98 mmol, 60% 순도, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50.0 mL)로 희석하고, 물 (10.0 mL)로 켄칭하였다. 합한 유기 상을 염수 (30.0 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1에서 4/1까지)에 의해 정제하여 에틸 (E)-3-(2-브로모-6-히드록시-페닐)프로프-2-에노에이트 (380 mg, 1.37 mmol, 92.0% 수율, 98.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.02 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H).
THF (5.00 mL) 및 물 (5.00 mL) 중 에틸 (E)-3-(2-브로모-6-히드록시-페닐)프로프-2-에노에이트 (380 mg, 1.37 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NaOAc (225 mg, 2.75 mmol, 2.00 당량) 및 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (512 mg, 2.75 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20.0 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30.0 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1에서 10/1까지)에 의해 정제하여 에틸 3-(2-브로모-6-히드록시-페닐)프로파노에이트 (380 mg, 1.32 mmol, 96.2% 수율, 95.0% 순도)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.27 (s, 1H), 7.14 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 1.28 - 1.24 (m, 3H).
THF (2.00 mL) 중 에틸 3-(2-브로모-6-히드록시-페닐)프로파노에이트 (0.10 g, 348 μmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 LAH (39.6 mg, 1.04 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (0.50 mL)로 켄칭하고, DCM (30.0 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, PE:EA = 2:1)에 의해 정제하여 3-브로모-2-(3-히드록시프로필)페놀 (70.0 mg, 297 μmol, 85.4% 수율, 98.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.66 (br s, 1H), 7.14 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 3.64 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H).
아이오딘 (3.30 g, 13.0 mmol, 2.62 mL, 1.65 당량)을 0℃에서 DCM (40.0 mL) 중 이미다졸 (2.42 g, 35.5 mmol, 4.50 당량) 및 PPh3 (3.72 g, 14.2 mmol, 1.80 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 DCM (10.0 mL) 중 3-브로모-2-(3-히드록시프로필)페놀 (1.85 g, 7.89 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 빛으로부터 보호하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (50.0 mL)으로 희석하고, 염수 (40.0 mL x 2)로 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0에서 20/1까지)에 의해 정제하여 3-브로모-2-(3-아이오도프로필)페놀 (2.10 g, 6.16 mmol, 78.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
아세톤 (50.0 mL) 중 3-브로모-2-(3-아이오도프로필)페놀 (2.10 g, 6.16 mmol, 1.00 당량)의 용액에 K2CO3 (1.70 g, 12.3 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르)에 의해 정제하여 5-브로모크로만 (1.20 g, 5.63 mmol, 91.5% 수율, 100% 순도)을 담황색 오일로서 수득하였다.
DMAC (1.00 mL) 중 5-브로모크로만 (0.10 g, 469 μmol, 1.00 당량), Zn(CN)2 (110 mg, 939 μmol, 2.00 당량), Pd(PPh3)4 (81.4 mg, 70.4 μmol, 0.15 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20.0 mL)로 희석하고, 염수 (15.0 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC (SiO2, PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 크로만-5-카르보니트릴 (60.0 mg, 377 μmol, 80.3% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.02 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 2.97 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H).
THF (3.00 mL) 중 크로만-5-카르보니트릴 (60.0 mg, 377 μmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 LAH (57.2 mg, 1.51 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1.00 mL)로 켄칭하고, DCM (30 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 크로만-5-일메탄아민 (70.0 mg, 조 물질)을 담황색 오일로서 수득하였다.
중간체 B-7
Figure pct00052
디메틸 술폭시드 (20.0 mL) 중 5-플루오로벤조푸란-4-카르보니트릴 (2.00 g, 12.4 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 과산화수소 (7.04 g, 62.1 mmol, 5.96 mL, 30% 순도, 5.00 당량) 및 탄산칼륨 (1.72 g, 12.4 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 빙수 (5.00 mL)에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 5-플루오로벤조푸란-4-카르복스아미드 (1.80 g, 10.1 mmol, 81.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.11 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.73 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 2H), 7.23 (dd, J=9.2, 10.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=1.2 Hz, 1H).
메틸 알콜 (4.00 mL) 중 5-플루오로벤조푸란-4-카르복스아미드 (1.80 g, 10.1 mmol, 1.00 당량)의 용액에 수소 (50 psi) 및 Pd/C (500 mg, 50% 순도)를 충전하였다. 혼합물을 35℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르복스아미드 (1.60 g, 8.83 mmol, 87.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+1]: 182.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.82 - 7.55 (m, 2H), 6.96 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.54 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.25 (t, J=8.8 Hz, 2H).
테트라히드로푸란 (20.0 mL) 중 5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르복스아미드 (1.60 g, 8.83 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 중수소화알루미늄리튬 (670 mg, 17.7 mmol, 911 μL, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1.60 mL) (15분 동안 교반함)에 이어서 수산화나트륨 (1.50 mL, 15% 수성) (15분) 및 물 (4.80 mL) (30분)로 켄칭하였다. 현탁액을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-HPLC (염기성 조건)에 의해 정제하여 (5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄-d2-아민 (0.80 g, 4.56 mmol, 51.6% 수율, 96.4% 순도)을 적색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.59 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.59 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J=8.8 Hz, 2H).
중간체 B-8
Figure pct00053
메탄올-d4 (1.00 mL) 중 5-플루오로벤조푸란-4-카르보니트릴 (100 mg, 620 μmol, 1.00 당량)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (135 mg, 620 μmol, 143 μL, 1.00 당량) 및 탄소 상 팔라듐 (100 mg, 10.0 w%, 0.09 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 중수소 기체 분위기 (15 psi) 하에 35℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 ((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일-2,3-d2)메틸-d2)카르바메이트 (45.0 mg, 166 μmol, 26.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.62 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.57 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 3.27 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 1.46 - 1.41 (s, 9H).
디클로로메탄 (2.00 mL) 중 tert-부틸 ((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일-2,3-d2)메틸-d2)카르바메이트 (40.0 mg, 147 μmol, 1.00 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 (109 μL, 1.47 mmol, 10.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 후속적으로 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 (2.00 mL)에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2.00 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2.00 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 디듀테리오-(2,3-디듀테리오-5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄아민 (25.0 mg, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 B-9
Figure pct00054
THF (5.00 mL) 중 5-플루오로-1,3-벤조디옥솔 (500 mg, 3.57 mmol, 1.00 당량)의 용액에 n-BuLi (2.50 M, 1.57 mL, 1.10 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 DMF (235 mg, 3.21 mmol, 247 μL, 0.90 당량)를 적가하고, -78℃에서 0.5시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (5.00 mL)에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (6.00 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (6.00 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-카르브알데히드 (370 mg, 2.20 mmol, 61.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (s, 1H), 7.12 (dd, J=4.4, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.8, 11.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H).
에틸 알콜 (6.00 mL) 중 5-플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-카르브알데히드 (200 mg, 1.19 mmol, 1.00 당량)의 용액에 히드록실아민-히드로클로라이드 (248 mg, 3.57 mmol, 3.00 당량) 및 트리에틸아민 (827 μL, 5.95 mmol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 물 (3.00 mL x 2)로 연화처리하고, 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 감압 하에 건조시켜 5-플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-카르브알데히드 옥심 (200 mg, 1.09 mmol, 91.8% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.91 (br dd, J=4.0, 8.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.65 (m, 1H), 6.12 (s, 2H).
메틸 알콜 (3.00 mL) 중 5-플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-카르브알데히드 옥심 (280 mg, 2.07 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C (2.07 mmol, 10% 순도, 1.00 당량) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (906 mg, 4.15 mmol, 953 μL, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 (15 psi) 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0에서 2/1까지)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(5-플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)메틸]카르바메이트 (350 mg, 1.71 mmol, 82.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M-55]: 214.1.
DCM (1.00 mL) 중 tert-부틸 ((5-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)카르바메이트 (85.0 mg, 316 μmol, 1.00 당량)의 용액에 TFA (0.30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산칼륨 (5.00 mL)으로 중화시키고, 30분 동안 교반하였다. 수성 상을 DCM (5.00 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (5.00 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (5-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄아민 (45.0 mg, 266 μmol, 84.3% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.63 (dd, J=4.4, 8.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=8.4, 10.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.89 (s, 2H).
중간체 C-1
Figure pct00055
예시적인 중간체 C로서, 중간체 C-1이, Z가 O이고, n이 1이고, X가 C(R5)2이고,
Figure pct00056
가 단일 결합이고, 1개의 R3이 플루오린인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. DMF (3.00 mL) 중 에틸 8-브로모-5-클로로-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (380 mg, 1.25 mmol, 1.00 당량), (5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄아민 (250.34 mg, 1.50 mmol, 1.20 당량), DIEA (322 mg, 2.50 mmol, 434 uL, 2.00 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 85℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물 (10.0 mL) 및 에틸 아세테이트 (8.00 mL)를 첨가하였다. 2상 혼합물을 여과하여 고체 불순물을 제거하고, 유기 층을 진공 하에 농축시켜 에틸 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (443 mg, 1.02 mmol, 81.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.87 (s, 1H), 8.50 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.93 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 C-2
Figure pct00057
제2의 예시적인 중간체 C로서, 중간체 C-2가, Z가 O이고, n이 1이고, X가 CR5이고,
Figure pct00058
가 이중 결합이고, 1개의 R3이 플루오린인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. DMF (2.00 mL) 중 8-브로모-5-클로로-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (160 mg, 525 μmol, 1.00 당량), (5-플루오로벤조푸란-4-일)메탄아민 (116 mg, 630 μmol, 1.20 당량) 및 DIEA (136 mg, 1.05 mmol, 183 uL, 2.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 85℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 0/1에서 2/1까지)에 의해 정제하여 에틸 8-브로모-5-(((5-플루오로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (180 mg, 78.2% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 433.1.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.63 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 7.06 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.38 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 C-3
Figure pct00059
제3의 예시적인 중간체 C로서, 중간체 C-3이, Z가 O이고, n이 1이고, X가 O이고,
Figure pct00060
가 단일 결합인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. DMF (2.00 mL) 중 에틸 8-브로모-5-클로로-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (103 mg, 328 μmol, 1.00 당량), 1,3-벤조디옥솔-4-일메탄아민 (54.6 mg, 361 μmol, 1.10 당량)의 용액에 DIEA (42.4 mg, 328 μmol, 57.2 uL, 1.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하고, 후속적으로 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 물 (3.00 mL x 2)로 세척하여 에틸 5-((벤조[d][1,3]디옥솔-4-일메틸)아미노)-8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (120 mg, 286.24 μmol, 87.2% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS: [M+1] 421.2.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.87 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 3H), 6.03 (s, 2H), 4.66 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.36 - 4.31(m, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 C-4
Figure pct00061
제4의 예시적인 중간체 C로서, 중간체 C-4가, Z가 O이고, n이 1이고, X가 C(R5)2이고,
Figure pct00062
가 단일 결합이고, 1개의 R3이 염소인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. DMF (2.00 mL) 중 에틸 8-브로모-5-클로로-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (230 mg, 755 μmol, 1.00 당량), (5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄아민 (118 mg, 642 μmol, 0.850 당량)의 용액에 DIEA (195 mg, 1.51 mmol, 263 μL, 2.00 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 제공하였으며, 이를 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 에틸 8-브로모-5-(((5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (320 mg)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+3] 453.1.
중간체 C-4A
Figure pct00063
또 다른 중간체 C로서, 중간체 C-4A가, Z가 O이고, n이 2이고, X가 C(R5)2이고,
Figure pct00064
가 단일 결합인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. DMF (3.00 mL) 중 에틸 8-브로모-5-클로로-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (250 mg, 802 μmol, 1.00 당량)의 용액에 DIPEA (207 mg, 1.60 mmol, 279 μL, 2.00 당량) 및 크로만-5-일메탄아민 (170 mg, 1.04 mmol, 1.30 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, 여과하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 에틸 8-브로모-5-((크로만-5-일메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (320 mg, 742 μmol, 92.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 433.3.
중간체 C-4B
Figure pct00065
추가의 또 다른 예시적인 중간체 C로서, 중간체 C-4B가, Z가 S이고, n이 1이고, X가 C(R5)2이고,
Figure pct00066
가 단일 결합이고, 1개의 R3이 플루오린인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. DMF (2.00 mL) 중 (5-플루오로벤조티오펜-4-일)메탄아민 (39.4 mg, 218 μmol, 1.40 당량) 및 8-브로모-5-클로로-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (40.0 mg, 155 μmol, 1.00 당량)의 용액에 DIEA (60.2 mg, 466 μmol, 81.2 μL, 3.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10.0 mL)로 희석하고, 염수 (10.0 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 8-브로모-5-((5-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (35.0 mg, 87.0 μmol, 56.0% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+1]: 404.0.
중간체 C-5
Figure pct00067
제5의 예시적인 중간체 C로서, 중간체 C-5가, Z가 O이고, n이 1이고, X가 C(R5)2이고,
Figure pct00068
가 단일 결합이고, 1개의 R3이 플루오린인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 메탄올 (3.30 mL) 중 에틸 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (160 mg, 367 μmol, 1 당량) 및 수산화나트륨 (1 M, 1.10 mL, 3 당량)의 혼합물을 질소의 분위기 하에 55℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (1.00 mL)로 희석하였다. pH를 HCl (1 M)을 사용하여 pH = 2로 조정하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 생성된 고체를 감압 하에 건조시켜 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산 (124 mg, 304 μmol, 82.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 408.8.
DMF (1.00 mL) 중 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산 (124 mg, 304. μmol, 1.00 당량), 염화암모늄 (48.8 mg, 913 μmol, 3.00 당량), HATU (173 mg, 1.50 당량), DIEA (314 mg, 2.44 mmol, 424 uL, 8 당량)의 혼합물을 질소의 분위기 하에 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질에 물 (1.00 mL)을 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드 (100 mg)를 백색 고체로서 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
THF (2.00 mL) 중 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 246. μmol, 1.00 당량), TEA (484 mg, 4.79 mmol, 666 uL, 19.4 당량)의 혼합물에 0℃에서 TFAA (302 mg, 1.44 mmol, 200 uL, 5.84 당량)를 첨가하였다. 후속적으로, 혼합물을 질소의 분위기 하에 0-30℃에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 잔류물을 제공하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 5/1에서 0/1까지)에 의해 정제하여 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (100 mg, 245 μmol, 99.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 387.8.
대안적으로, 중간체 C-5는 하기와 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00069
DMF (30.0 mL) 중 8-브로모-5-클로로-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (3.00 g, 11.7 mmol, 1.00 당량) 및 (5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일) 메탄아민 (2.14 g, 12.8 mmol, 1.10 당량)의 용액에 DIEA (3.01 g, 23.3 mmol, 4.06 mL, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50.0 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1에서 1/1까지)에 의해 정제하여 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (4.00 g, 10.3 mmol, 88.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 390.1.
중간체 C-6
Figure pct00070
제6의 예시적인 중간체 C로서, 중간체 C-6이, Z가 O이고, n이 1이고, X가 C(R5)2이고,
Figure pct00071
가 단일 결합이고, 1개의 R3이 플루오린인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 테트라히드로푸란 (2.00 mL) 중 에틸 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (204 mg, 460 μmol, 1.00 당량), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (201 mg, 919 μmol, 2.00 당량), 4-(디메틸아미노)피리딘 (561 ug, 4.60 μmol, 0.01 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 후속적으로 질소의 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 물 (3.00 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2.00 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2.00 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 3/1)에 의해 정제하여 에틸 8-브로모-5-((tert-부톡시카르보닐)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (160 mg, 198 μmol, 43.0% 수율, 66.2% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+1]: 537.2.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.58 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.32 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H).
중간체 C-7
Figure pct00072
제7의 예시적인 중간체 C로서, 중간체 C-7이, Z가 O이고, n이 1이고, X가 C(R5)2이고,
Figure pct00073
가 단일 결합이고, 1개의 R3이 플루오린이고, R1이 헤테로아릴이며, 그러면 이는 1개 이상의 R4로 추가로 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 디옥산 (4.00 mL) 및 물 (0.80 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 (8-브로모-2-시아노이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (500 mg, 1.01 mmol, 1.00 당량), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (295 mg, 1.52 mmol, 1.50 당량) 및 중탄산나트륨 (170 mg, 2.03 mmol, 2.00 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (80.0 mg, 109 μmol, 0.01 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-시아노-8-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (120 mg, 230 μmol, 22.7% 수율, 91% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 C-8
Figure pct00074
제8의 예시적인 중간체 C로서, 중간체 C-8이, Z가 O이고, n이 1이고, X가 C(R5)2이고,
Figure pct00075
가 단일 결합이고, 1개의 R3이 플루오린이고, R1이 2개의 R4 기 (이들 중 1개는 다양한 R4 기, 예를 들어, L-N(R5)2를 생성하는 중간체로서 작용함)로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 톨루엔 (10.0 mL) 중 5-브로모-6-메틸-피리딘-2-카르브알데히드 (300 mg, 1.50 mmol, 1.00 당량)의 용액에 TsOH·H2O (28.5 mg, 150 μmol, 0.10 당량) 및 에틸렌 글리콜 (186 mg, 3.00 mmol, 168 μL, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 화합물 3-브로모-6-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-피리딘 (260 mg, 1.07 mmol, 71.0% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
Et2O (15.0 mL) 중 3-브로모-6-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-피리딘 (0.30 g, 1.23 mmol, 1.00 당량)의 용액에 n-BuLi (2.50 M, 737 μL, 1.50 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (457 mg, 2.46 mmol, 501 μL, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2.00 mL)로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (30.0 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 [6-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-3-피리딜]보론산 (160 mg, 766 μmol, 62.3% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS [M+1]: 209.9.
물 (0.60 mL) 및 디옥산 (1.80 mL) 중 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.20 g, 515 μmol, 1.00 당량), [6-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-3-피리딜]보론산 (162 mg, 773 μmol, 1.50 당량), 중탄산나트륨 (130 mg, 1.55 mmol, 3.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (56.6 mg, 77.3 μmol, 0.15 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 디클로로메탄:메탄올 = 20:1)에 의해 정제하여 8-(6-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸피리딘-3-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (150 mg, 317 μmol, 61.6% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS [M+1]: 473.3.
DMSO (3.00 mL) 및 물 (0.30 mL) 중 8-(6-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸피리딘-3-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (120 mg, 254 μmol, 1.00 당량)의 용액에 염화리튬 (53.8 mg, 1.27 mmol, 5.00 당량)을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (15.0 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20.0 mLx3)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (20.0 mLx2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(6-포르밀-2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (100 mg, 233 μmol, 91.9% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS [M+1]: 429.1.
중간체 C-9
Figure pct00076
디옥산 (1.00 mL) 및 물 (0.30 mL) 중 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (45.0 mg, 155 μmol, 1.00 당량), 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (60.0 mg, 155 μmol, 1.00 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2 (11.3 mg, 15.5 μmol, 0.10 당량) 및 중탄산나트륨 (26.0 mg, 309 μmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1)에 의해 정제하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(6-포르밀-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (32.0 mg, 67.7 μmol, 43.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 473.2.
중간체 C-10
Figure pct00077
디옥산 (1.00 mL) 및 물 (0.30 mL) 중 (4-포르밀-2-메틸-페닐)보론산 (80.0 mg, 488 μmol, 1.50 당량), 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (126 mg, 325 μmol, 1.00 당량), 중탄산나트륨 (54.7 mg, 651 μmol, 2.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (23.8 mg, 32.5 μmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 후속적으로 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)에 의해 정제하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(4-포르밀-2-메틸페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (74 mg, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.55 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).
중간체 C-11
Figure pct00078
DMF (1.00 mL) 중 (5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄-d2-아민 (50.0 mg, 284 μmol, 1.00 당량), 8-브로모-5-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (73.1 mg, 284 μmol, 1.00 당량)의 용액에 DIEA (110 mg, 851 μmol, 148 μL, 3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1.00 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (1.00 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3.00 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸-d2)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (20.0 mg, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 390.0.
중간체 C-12
Figure pct00079
디옥산 (1.00 mL) 및 물 (0.30 mL) 중 (3-플루오로-4-포르밀-페닐)보론산 (80.0 mg, 476 μmol, 1.50 당량), 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (123 mg, 318 μmol, 1.00 당량), 중탄산나트륨 (53.4 mg, 635 μmol, 2.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (23.2 mg, 31.8 μmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 후속적으로 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (10.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였으며, 이를 정제용-TLC (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)에 의해 정제하여 5-[(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일) 메틸아미노]-8-(3-플루오로-4-포르밀-페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (87.0 mg, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.24 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.81 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 2H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.72 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.56 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 2H).
중간체 C-13
Figure pct00080
디옥산 (1.50 mL) 및 물 (0.30 mL) 중 5-포르밀-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (100 mg, 388 μmol, 1.00 당량), 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (31.7 mg, 81.7 μmol, 0.21 당량), Pd(dppf)Cl2 (28.5 mg, 38.9 μmol, 0.10 당량) 및 중탄산나트륨 (98.0 mg, 1.17 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 후속적으로 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 2-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-5-포르밀벤즈아미드 (70 mg, 31.5% 수율, 80% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 457.2.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.09 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.38 (br s, 1H), 6.95 (br t, J=9.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 4.72 (br s, 2H), 4.55 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 2H).
THF (1.00 mL) 중 2-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-5-포르밀벤즈아미드 (70.0 mg, 123 μmol, 1.00 당량)의 용액에 TEA (248mg, 2.45 mmol, 341 μL, 20.0 당량)에 이어서 TFAA (258 mg, 1.23 mmol, 171 μL, 10 당량)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 후속적으로 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (6 mL)으로 희석하고, 합한 유기 층을 염수 (3 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 8-(2-시아노-4-포르밀페닐)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (30.0 mg, 50.2% 수율, 90.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.09 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.50 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.96 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.77 (br s, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H).
중간체 C-14
Figure pct00081
디옥산 (1.00 mL) 및 물 (0.20 mL) 중 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐]에타논 (41.2 mg, 167 μmol, 1.30 당량) 및 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (50.0 mg, 129 μmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (9.42 mg, 12.9 μmol, 0.10 당량) 및 중탄산나트륨 (21.6 mg, 258 μmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 후속적으로 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 8-(4-아세틸페닐)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (30.0 mg, 54.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 428.0.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.53 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.60 (s, 3H).
중간체 C-15
Figure pct00082
디옥산 (1 mL) 및 물 (0.30 mL) 중 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (50.0 mg, 129 μmol, 1.00 당량), (4-포르밀-3-메틸-페닐)보론산 (31.7 mg, 193 μmol, 1.50 당량), 중탄산나트륨 (21.6 mg, 258 μmol, 2.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (10.5 mg, 12.9 μmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 이어서 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(4-포르밀-3-메틸페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (25.0 mg, 58.5 μmol, 45.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.25 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.69 (br t, J=4.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.4 Hz, 1H), 4.76 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 4.56 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 2H), 2.70 (s, 3H).
중간체 C-16
Figure pct00083
디옥산 (35.0 mL) 및 H2O (7.00 mL) 중 에틸 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (3.00 g, 6.89 mmol, 1.00 당량), 2-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.60 g, 8.96 mmol, 1.3 당량), NaHCO3 (1.74 g, 20.7 mmol, 3.00 당량), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (338 mg, 414 μmol, 0.06 당량)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 이어서 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/메틸 알콜 = 100/1에서 30/1까지)에 의해 정제하여 에틸 8-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸페닐)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (1.70 g, 3.28 mmol, 47.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 519.2.
메탄올 (16.0 mL) 중 에틸 8-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸페닐)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (1.60 g, 3.09 mmol, 1.00 당량)의 용액에, 용액을 pH >12로 조정할 때까지 NaOH (물 중 1 M, 9.28 mL, 3.01 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 후속적으로 1M HCl을 사용하여 pH = 6으로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물 8-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸페닐)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산 (1.55 g)을 제공하였다. LCMS [M+1]: 491.0.
DMF (15 mL) 중 8-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸페닐)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산 (1.53 g, 3.12 mmol, 1.00 당량) 및 염화암모늄 (536 mg, 10.0 mmol, 3.21 당량)의 용액에 HATU (1.77 g, 4.67 mmol, 1.50 당량) 및 DIEA (1.21 g, 9.35 mmol, 1.63 mL, 3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 후속적으로 물 (20.0 mL)로 희석하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 감압 하에 건조시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 물 (60.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60.0 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 8-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸페닐)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드 (1.1 g, 조 물질)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 490.3.
THF (2.00 mL) 중 8-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸페닐)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드 (500 mg, 1.02 mmol, 1.00 당량) 및 트리에틸아민 (2.07 g, 20.4 mmol, 2.84 mL, 20.0 당량)의 용액에 TFAA (1.82 g, 8.68 mmol, 1.21 mL, 8.50 당량)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하고, 후속적으로 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1에서 1/1까지)에 의해 정제하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 메탄올 (5.00 mL)로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(4-포르밀-2-메틸페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (740 mg, 1.73 mmol, 84.8% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.04 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.55 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 1H), 6.72 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.56 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).
중간체 C-17
Figure pct00084
디옥산 (5.00 mL) 중 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (300 mg, 773 μmol, 1.00 당량) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (279 mg, 773 μmol, 261 μL, 1.00 당량)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (54.2 mg, 77.3 μmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 플루오린화칼륨 (20.0 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20.0 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20.0 mLx2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1에서 3/1까지)에 의해 정제하여 8-(1-에톡시비닐)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (100 mg, 264 μmol, 34.1% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.21 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.66 (dd, J=4.0, 8.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.55 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.63 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.41 (t, J=8.8 Hz, 2H), 1.44 (t, J=6.8 Hz, 3H).
DCM (1.00 mL) 중 8-(1-에톡시비닐)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (100 mg, 264 μmol, 1.00 당량)의 용액에 TFA (1.00 mL)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 8-아세틸-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (90.0 mg, 256 μmol, 97.2% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.71 (dd, J=4.4, 8.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.54 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.28 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H).
THF (2.00 mL) 중 8-아세틸-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (50.0 mg, 142 μmol, 1.00 당량)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (62.1 mg, 285 μmol, 2.00 당량) 및 DMAP (1.74 mg, 14.2 μmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (8-아세틸-2-시아노이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (40.0 mg, 88.6 μmol, 62.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.87 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 6.64 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.54 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
DMF-DMA (209 mg, 1.76 mmol, 233 μL, 26.5 당량) 중 tert-부틸 (8-아세틸-2-시아노이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (30.0 mg, 66.5 μmol, 1.00 당량)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (E)-(2-시아노-8-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (20.0 mg, 39.5 μmol, 59.4% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.71 (s, 1H), 8.01 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.76 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 1H), 6.56 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.56 (t, J=8.8 Hz, 3H), 3.28 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
중간체 C-18
Figure pct00085
DMF (1.00 mL) 중 디듀테리오-(2,3-디듀테리오-5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄아민 (31.9 mg, 186 μmol, 1.20 당량) 및 8-브로모-5-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (40.0 mg, 155 μmol, 1.00 당량)의 용액에 DIEA (108 uL, 621 μmol, 4.00 당량)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였으며, 이를 물 (3.00 mL)에 붓고, 5분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3.00 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3.00 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일-2,3-d2)메틸-d2)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (25.0 mg, 63.7 μmol, 41.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.30 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 6.64 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.59 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 3.33 (br d, J=8.4 Hz, 1H).
중간체 C-19
Figure pct00086
DMF (0.50 mL) 중 8-브로모-5-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (40.0 mg, 155 μmol, 1.00 당량) 및 (5-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄아민 (31.5 mg, 186 μmol, 1.20 당량)의 용액에 DIEA (54.1 μL, 310 μmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 85℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (3.00 mL)에 붓고, 5분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3.00 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3.00 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 8-브로모-5-(((5-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (50.0 mg, 128 μmol, 82.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.92 (s, 1H), 8.567 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.88 (dd, J=4.4, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.8, 10.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.67 (br d, J=2.0 Hz, 2H).
중간체 D-1
Figure pct00087
예시적인 중간체 D로서, 중간체 D-1이, R1이 이치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 아세토니트릴 (7.00 mL) 중 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (370 mg, 1.78 mmol, 1.00 당량), 2-아이오도프로판 (907 mg, 5.33 mmol, 533 uL, 3.00 당량) 및 탄산세슘 (2.32 g, 7.11 mmol, 4.00 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 후속적으로 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트, 1 / 0에서 3 / 1까지)에 의해 정제하여 1-이소프로필-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (170 mg, 34.4% 수율, 90.0% 순도) 및 1-이소프로필-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (170 mg, 34.4% 수율, 90.0% 순도)의 혼합물을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 251.4.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.73 (s, 0.6H), 7.65 (s, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.50-1.44 (m, 12H), 1.31 (s, 22H).
중간체 D-2
Figure pct00088
제2의 예시적인 중간체 D로서, 중간체 D-2가, R1이 2개의 R4 치환기로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 디옥산 (5.00 mL) 중 5-브로모-2-메톡시-4-메틸-피리딘 (350 mg, 1.73 mmol, 1.00 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.20 g, 8.66 mmol, 5.00 당량), 아세트산칼륨 (527 mg, 5.37 mmol, 3.10 당량), Pd(dppf)Cl2 (127 mg, 173 μmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3.00 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2.00 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2.00 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 100/1에서 20/1까지)에 의해 정제하여 2-메톡시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (150 mg, 546 μmol, 31.5% 수율, 90.6% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.47 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
중간체 D-3
Figure pct00089
제3의 예시적인 중간체 D로서, 중간체 D-3이, R1이 2개의 R4 치환기로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 에탄올 (500 mL) 중 시클로프로판카르복스아미딘-HCl (5.00 g, 59.4 mmol, 1.00 당량), 에틸 3-옥소부타노에이트 (7.74 g, 59.4 mmol, 7.51 mL, 1.00 equv), 나트륨 에톡시드 (8.09 g, 119 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 후속적으로 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물 (25.0 mL) 중에 용해시키고, pH를 HCl (1 M)을 사용하여 ~4로 조정하였다. 5℃로 냉각시킨 후에, 고체를 수집하고, 감압 하에 건조시켜 2-시클로프로필-6-메틸-피리미딘-4-올 (4.00 g, 26.6 mmol, 44.8% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS [M+1]: 151.3.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.45 (s, 1H), 5.93(s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.00 - 0.97 (m, 4H).
물 (32.6 mL) 중 2-시클로프로필-6-메틸-피리미딘-4-올 (4.00 g, 26.6 mmol, 1.00 당량), 브로민 (4.34 g, 27.2 mmol, 1.40 mL, 1.00 당량), 수산화칼륨 (1.49 g, 26.6 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 5-브로모-2-시클로프로필-6-메틸-피리미딘-4-올 (2.76 g, 9.31 mmol, 35.0% 수율, 77.3% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS [M+3]: 231.0.
톨루엔 (36.9 mL) 중 5-브로모-2-시클로프로필-6-메틸-피리미딘-4-올 (2.50 g, 8.44 mmol, 1.00 당량) 및 디메틸 포름아미드 (1.54 g, 21.1 mmol, 1.62 mL, 2.50 당량)의 혼합물에 0℃에서 톨루엔 (9.20 mL) 중 옥시염화인 (1.57 g, 10.2 mmol, 951 uL, 1.21 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 후속적으로 질소 분위기 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 탄산나트륨 (1.00 M, 55.2 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (10.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 화합물 5-브로모-4-클로로-2-시클로프로필-6-메틸-피리미딘 (2.31 g, 4.51 mmol, 53.5% 수율, 48.4% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS [M+3]: 249.1.
클로로포름 (4.30 mL) 중 5-브로모-4-클로로-2-시클로프로필-6-메틸-피리미딘 (2.31 g, 9.33 mmol, 1.00 당량), 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (5.91 g, 31.7 mmol, 3.40 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄 (20.0 mL)으로 헹구어 N'-(5-브로모-2-시클로프로필-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-벤젠술포노히드라지드 (1.60 g, 4.02 mmol, 43.1% 수율, 99.8% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+3]: 399.2.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =10.08 (br s, 1 H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.44 (br s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.05 - 1.83 (m, 1 H), 1.05 - 0.90 (m, 2H), 0.87-0.75 (m, 2H).
N'-(5-브로모-2-시클로프로필-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-벤젠술포노히드라지드 (1.60 g, 4.02 mmol, 1.00 당량) 및 수성 탄산나트륨 (0.57 M, 90.6 mL, 12.8 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50.0 mL)로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 농축시켜 5-브로모-2-시클로프로필-4-메틸-피리미딘 (620 mg, 2.59 mmol, 64.6% 수율, 89.2% 순도)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS [M+1]: 213.2.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.49 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.25 - 2.08 (m, 1H), 1.19 - 0.99 (m, 4H).
디옥산 (5.00 mL) 중 5-브로모-2-시클로프로필-4-메틸-피리미딘 (580 mg, 2.43 mmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (863 mg, 3.40 mmol, 1.40 당량), 아세트산칼륨 (715 mg, 7.28 mmol, 3.00 당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (88.8 mg, 121 μmol, 0.05 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 후속적으로 질소 분위기 하에 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물 (3.00 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2.00 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2.00 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 100/1에서 10/1까지)에 의해 정제하여 2-시클로프로필-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (1.00 g, 1.92 mmol, 79.2% 수율, 50.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.73 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.34 (s, 12H), 1.18 - 1.13 (m, 2H), 1.07 - 1.01 (m, 2H).
중간체 D-4
Figure pct00090
제4의 예시적인 중간체 D로서, 중간체 D-4가, R1이 2개의 R4 치환기로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 메탄올 (772 mg, 24.1 mmol, 975. μL, 5.00 당량) 중 나트륨 (111 mg, 4.82 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 용액에 5-브로모-2-클로로-4-메틸-피리미딘 (1.00 g, 4.82 mmol, 1.00 당량)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (10.0 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (10.0 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 5-브로모-2-메톡시-4-메틸-피리미딘 (500 mg, 2.46 mmol, 51.1% 수율)을 적색 오일로서 수득하였다. LCMS: [M+1] 203.1.
디옥산 (5.00 mL) 중 5-브로모-2-메톡시-4-메틸-피리미딘 (500 mg, 2.46 mmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (813 mg, 3.20 mmol, 1.30 당량) 및 아세트산칼륨 (483 mg, 4.93 mmol, 2.00 당량)의 용액에 질소 하에 Pd(dppf)Cl2 (180 mg, 246 μmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 제공하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0에서 1:1까지)에 의해 정제하여 2-메톡시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (150 mg, 539 μmol, 21.9% 수율, 90.0% 순도)을 적색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 8.69 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).
중간체 D-5
Figure pct00091
제5의 예시적인 중간체 D로서, 중간체 D-5가, R1이 2개의 R4 치환기로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. THF (10.0 mL) 중 이소프로판올 (869 mg, 14.5 mmol, 1.11 mL, 3.00 당량)의 용액에 0℃에서 NaH (578 mg, 14.5 mmol, 60.0% 순도, 3.00 당량)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 5-브로모-2-클로로-4-메틸-피리미딘 (1.00 g, 4.82 mmol, 1.00 당량)의 첨가에 후속하여, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 물 (20.00 mL)에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20.0 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-브로모-2-이소프로폭시-4-메틸-피리미딘 (600 mg, 2.60 mmol, 53.9% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
디옥산 (5.00 mL) 중 5-브로모-2-이소프로폭시-4-메틸-피리미딘 (300 mg, 1.30 mmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (429 mg, 1.69 mmol, 1.30 당량) 및 아세트산칼륨 (255 mg, 2.60 mmol, 2.00 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (95.0 mg, 130 μmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소의 분위기 하에 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 제공하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/1에서 디클로로메탄:메탄올, 10/1까지)에 의해 정제하여 2-이소프로폭시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (60.0 mg, 216 μmol, 16.6% 수율)을 백색 오일로서 수득하였다. LCMS: [M+1] 279.3.
중간체 D-6
Figure pct00092
제6의 예시적인 중간체 D로서, 중간체 D-6이, R1이 2개의 R4 치환기로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. DMF (10.0 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-벤젠 (1.00 g, 5.29 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NaSMe (869 mg, 5.29 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50.0 mL)로 희석하고, 유기 층을 염수 (40.0 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-브로모-2-메틸-4-메틸술파닐-벤젠 (900 mg, 조 물질)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
DCM (9.00 mL) 중 1-브로모-2-메틸-4-메틸술파닐-벤젠 (900 mg, 4.15 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 m-CPBA (1.43 g, 8.29 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20.0 mL)으로 희석하고, 포화 수성 탄산칼륨 (20.0 mL x 3), 염수 (20.0 mL x 2)로 세척하고, 유기 상을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트, 1 / 0에서 3 / 1까지)에 의해 정제하여 1-브로모-2-메틸-4-메틸술포닐-벤젠 (370 mg, 1.41 mmol, 34.0% 수율, 95.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.87 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
디옥산 (3.00 mL) 중 1-브로모-2-메틸-4-메틸술포닐-벤젠 (170 mg, 648 μmol, 1.00 당량), 아세트산칼륨 (127 mg, 1.30 mmol, 2.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (47.4 mg, 64.8 μmol, 0.100 당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (247 mg, 972 μmol, 1.50 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 생성된 반응 혼합물을 105℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 정제용-TLC (석유 에테르 / 에틸 아세테이트, 5 / 1)에 의해 정제하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-4-메틸술포닐-페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (110 mg, 338 μmol, 52.1% 수율, 90.9% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 296.9.
중간체 D-7
Figure pct00093
제7의 예시적인 중간체 D로서, 중간체 D-7이, R1이 R4 치환기로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 메탄올 (16.0 mL) 중 1-(4-브로모페닐)에타논 (1.00 g, 5.02 mmol, 1.00 당량), 피롤리딘 (1.79 g, 25.1 mmol, 2.10 mL, 5.00 당량)의 용액에 NaBH3CN (347 mg, 5.53 mmol, 1.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (4.00 mL)을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (5.00 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2.00 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-[1-(4-브로모페닐)에틸]피롤리딘 (1.00 g, 3.93 mmol, 78.3% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
디옥산 (2.00 mL) 중 1-[1-(4-브로모페닐)에틸]피롤리딘 (400 mg, 1.57 mmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (799 mg, 3.15 mmol, 2.00 당량) 및 아세트산칼륨 (308 mg, 3.15 mmol, 2.00 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (115 mg, 157 μmol, 0.100 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 분위기 하에 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0에서 1/1까지)에 의해 정제하여 1-[1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]피롤리딘 (110 mg)을 적색 오일로서 수득하였다.
중간체 D-8
Figure pct00094
제8의 예시적인 중간체 D로서, 중간체 D-8이, R1이 2개의 R4 치환기로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. n-부틸리튬 (2.50 M, 1.80 mL, 1.00 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 1분에 걸쳐 THF (12 mL) 중 i-PrMgCl (2.00 M, 1.12 mL, 0.500 당량)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 5-브로모-4-클로로-2-메톡시-피리딘 (1.00 g, 4.50 mmol, 1.00 당량)을 첨가하고, 이후에 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 이 용액에 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (836 mg, 4.50 mmol, 917 uL, 1.00 당량)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 15분 동안 교반한 후에, 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 포화 수성 염화암모늄 (20.0 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-클로로-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.00 g, 3.71 mmol, 82.5% 수율)을 회색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.47 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).
중간체 D-9
Figure pct00095
제9의 예시적인 중간체 D로서, 중간체 D-9가, R1이 3개의 R4 치환기로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 아세토니트릴 (3.00 mL) 중 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (100 mg, 450 μmol, 1.00 당량), 이소프로필 아이오다이드 (306 mg, 1.80 mmol, 180 uL, 4.00 당량) 및 탄산세슘 (587 mg, 1.80 mmol, 4.00 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 후속적으로 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 1-이소프로필-3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (100 mg, 368 μmol, 81.8% 수율, 97.3% 순도)을 녹색 오일로서 수득하였다. LC-MS [M+1]: 265.
중간체 D-10
Figure pct00096
제10의 예시적인 중간체 D로서, 중간체 D-10이, R1이 2개의 R4 치환기로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 3-브로모-6-플루오로-2-메틸-피리딘 (1.00 g, 5.26 mmol, 1.00 당량) 및 N-메틸피페라진 (685 mg, 6.84 mmol, 759 μL, 1.30 당량)의 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50.0 mL)로 희석하고, 염수 (20.0 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(5-브로모-6-메틸-2-피리딜)-4-메틸-피페라진 (1.10 g, 4.07 mmol, 77.4% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+1]: 272.1.
디옥산 (2.00 mL) 중 1-(5-브로모-6-메틸-2-피리딜)-4-메틸-피페라진 (400 mg, 1.48 mmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (752 mg, 2.96 mmol, 2.00 당량) 및 아세트산칼륨 (291 mg, 2.96 mmol, 2.00 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (108 mg, 148 μmol, 0.100 당량)를 첨가하였다. 반응물을 질소의 분위기 하에 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 정제용-TLC (DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 화합물 1-메틸-4-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (210 mg, 662 μmol, 44.7% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 318.3.
중간체 D-11
Figure pct00097
제11의 예시적인 중간체 D로서, 중간체 D-11이, R1이 3개의 R4 치환기로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (100 mg, 450 μmol, 1.00 당량), (2S)-2-메틸옥시란 (392 mg, 6.75 mmol, 473 μL, 15.0 당량)의 용액에 탄산세슘 (29.3 mg, 90.1 μmol, 0.20 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 후속적으로 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 (2S)-1-[3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]프로판-2-올 (56.0 mg, 44.4% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M + 1]: 281.3.
중간체 D-12
Figure pct00098
제12의 예시적인 중간체 D로서, 중간체 D-12가, R1이 2개의 R4 치환기로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. DMF (3.00 mL) 중 4-브로모-3-클로로-벤조산 (300 mg, 1.27 mmol, 1.00 당량), DIEA (490 mg, 3.79 mmol, 660 μL, 3.00 당량) 및 N,N-디메틸아민 (THF 중 2.00 M, 1.27 mL, 2.00 당량)의 용액에 HATU (727 mg, 1.91 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 후속적으로 물 (15.0 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (20.0 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30.0 mL)로 세척하고, 농축시켜 조 혼합물을 제공하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1에서 2/1까지)에 의해 정제하여 4-브로모-3-클로로-N,N-디메틸-벤즈아미드 (430 mg, 983 μmol, 77.0% 수율, 60.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M + 1]: 264.0.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
디옥산 (10.0 mL) 중 4-브로모-3-클로로-N,N-디메틸-벤즈아미드 (150 mg, 343 μmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (870 mg, 3.43 mmol, 10.0 당량) 및 아세트산칼륨 (67.0 mg, 683μmol, 2.00 당량)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (24.0 mg, 34.2 μmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 용기를 질소로 플러싱하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하여 [2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐]보론산 (200 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M + 1]: 228.0.
중간체 D-13
Figure pct00099
제13의 예시적인 중간체 D로서, 중간체 D-13이, R1이 2개의 R4 치환기로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 메탄올 (10.0 mL) 중 4-브로모-3-메틸-벤즈알데히드 (500 mg, 2.51 mmol, 1.00 당량) 및 N,N-디메틸아민 (THF 중 2 M, 6.3 mL, 12.6 mmol, 5.00 당량)의 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.60 g, 7.54 mmol, 3.00 당량)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0에서 0/1까지, 이어서 디클로로메탄/메탄올 = 20/1에서 10/1까지)에 의해 정제하여 1-(4-브로모-3-메틸-페닐)-N,N-디메틸-메탄아민 (570 mg)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.42 (s, 3H).
디옥산 (8.00 mL) 중 1-(4-브로모-3-메틸-페닐)-N,N-디메틸-메탄아민 (470 mg, 2.06 mmol, 1.00 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (785 mg, 3.09 mmol, 1.50 당량), 아세트산칼륨 (404 mg, 4.12 mmol, 2.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (151 mg, 206 μmol, 0.100 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 105℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 50/1에서 10/1까지)에 의해 정제하여 N,N-디메틸-1-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄아민 (70.0 mg, 185 μmol, 8.99% 수율, 72.8% 순도)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 275.6.
중간체 D-14
Figure pct00100
제14의 예시적인 중간체 D로서, 중간체 D-14가, R1이 1개의 R4 치환기로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. THF (2.00 mL) 중 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (200 mg, 783 μmol, 1.00 당량)의 용액에 암모니아 (MeOH 중 7 N, 224 μL, 1.57 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였으며, 이를 물 (10.0 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (10.0 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (3.00 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-브로모벤젠술폰아미드 (180 mg, 762 μmol, 97.4% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.82 - 7.72 (m, 4H), 7.46 (s, 2H).
DMSO (2.00 mL) 중 4-브로모벤젠술폰아미드 (100 mg, 424 μmol, 1.00 당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (129 mg, 508 μmol, 1.20 당량)의 용액에 질소의 분위기 하에 아세트산칼륨 (83.1 mg, 847 μmol, 2.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (31.0 mg, 42.4 μmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 후속적으로 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 물 (10.0 mL)에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (10.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (5.00 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (95.0 mg, 336 μmol, 79.2% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.96 - 7.88 (m, 4H), 7.26 (s, 2H), 1.35 (s, 12H).
중간체 D-15
Figure pct00101
테트라히드로푸란 (2.00 mL) 중 2-메톡시에탄올 (236 mg, 3.10 mmol, 245 μL, 1.50 당량)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (99.3 mg, 60.0%, 2.48 mmol, 1.20 당량)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 45분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 5-브로모-2-클로로-피리미딘 (400 mg, 2.07 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)에 의해 정제하여 5-브로모-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘 (150 mg, 644 μmol, 31.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.54 (s, 2H), 4.42 - 4.37 (m, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.30 (s, 3H).
디옥산 (1.00 mL) 중 5-브로모-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘 (150 mg, 644 μmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (327 mg, 1.29 mmol, 2.00 당량), 아세트산칼륨 (126 mg, 1.29 mmol, 2.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (47.1 mg, 64.4 μmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 2-(2-메톡시에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (130 mg, 464 μmol, 72.1% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.83 - 8.79 (m, 2H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
중간체 D-16
Figure pct00102
톨루엔 (20.0 mL) 중 에틸렌 글리콜 (310 mg, 5.00 mmol, 280 μL, 2.00 당량), 5-브로모-4-메틸-피리딘-2-카르브알데히드 (500 mg, 2.50 mmol, 1.00 당량)의 용액에 p-톨루엔술폰산 (47.6 mg, 250 μmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하고, 후속적으로 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0에서 5:1까지)에 의해 정제하여 5-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-메틸피리딘 (320 mg, 1.24 mmol, 49.6% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.64 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
디에틸 에테르 (20.0 mL) 중 5-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-메틸피리딘 (300 mg, 1.23 mmol, 1.00 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-부틸리튬 (2.5 M, 737 μL, 1.50 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (457 mg, 2.46 mmol, 501 μL, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고, 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15.0 mL)로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (20.0 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (150 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 292.15.
중간체 D-17
Figure pct00103
메탄올 (1.00 mL) 중 파라포름알데히드 (350 mg, 3.63 mmol, 2.20 당량)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 40℃로 냉각시켰다. 혼합물에 AcOH (1 방울) 및 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (350 mg, 1.65 mmol, 1.00 당량)에 이어서 NaCNBH3 (114 mg, 1.82 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 후속적으로 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하여 6-브로모-2-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린 (360 mg, 1.59 mmol, 96.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.32 (s, 1H), 7.28 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.94 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.72 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
디옥산 (3.00 mL) 중 6-브로모-2-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린 (220 mg, 973 μmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (494 mg, 1.95 mmol, 2.00 당량), 아세트산칼륨 (191 mg, 1.95 mmol, 2.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (71.2 mg, 97.3 μmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 후속적으로 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하여 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린 (150 mg, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 D-18
Figure pct00104
테트라히드로푸란 (2.00 mL) 중 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (400 mg, 1.89 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Boc2O (617 mg, 2.83 mmol, 1.50 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (46.1 mg, 377 μmol, 0.20 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 후속적으로 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1에서 3/1까지)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (150 mg, 480 μmol, 25.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.52 (br s, 2H), 3.64 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H).
디옥산 (1.00 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (140 mg, 448 μmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (228 mg, 897 μmol, 2.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (32.8 mg, 44.8 μmol, 0.10 당량), 아세트산칼륨 (88.0 mg, 897 μmol, 2.00 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 후속적으로 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (100 mg, 278 μmol, 62.1% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.58 (br s, 2H), 3.65 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.19 (br s, 1H), 1.22 (s, 9H).
중간체 D-19
Figure pct00105
파라포름알데히드 (133 mg, 4.42 mmol, 122 μL, 10.0 당량) 및 메틸 알콜 (1.00 mL)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에 아세트산 (52.5 mg, 874 μmol, 0.05 mL, 1.98 당량) 및 2-(4-브로모페닐)피롤리딘 (100 mg, 442 μmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반되도록 한 후에, 나트륨 시아노보로히드라이드 (83.4 mg, 1.33 mmol, 3.00 당량)를 첨가하고, 1시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)에 의해 정제하여 2-(4-브로모페닐)-1-메틸-피롤리딘 (100 mg, 413 μmol, 93.3% 수율, 99.1% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+1]: 240.1.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 3.33 - 3.14 (m, 1H), 3.02 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.29 (q, J=9.2 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 2H).
디옥산 (1.00 mL) 중 2-(4-브로모페닐)-1-메틸-피롤리딘 (48.0 mg, 200 μmol, 1.00 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (76.1 mg, 300 μmol, 1.50 당량), 아세트산칼륨 (58.9 mg, 600 μmol, 3.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (14.6 mg, 20.0 μmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 이어서 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)에 의해 정제하여 1-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘 (23.0 mg, 73.3 μmol, 36.7% 수율, 91.5% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+1]: 288.0.
중간체 D-20
Figure pct00106
테트라히드로푸란 (1.00 mL) 중 2-(4-브로모페닐)피롤리딘 (50.0 mg, 221 μmol, 1.00 당량), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (57.9 mg, 265 μmol, 1.20 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (2.70 mg, 22.1 μmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 이어서 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (55.0 mg, 163 μmol, 73.6% 수율, 96.5% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS [M-55]: 272.1.
디옥산 (1.00 mL) 중 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (46.6 mg, 138 μmol, 1.00 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (52.5 mg, 207 μmol, 1.50 당량), 아세트산칼륨 (40.6 mg, 414 μmol, 3.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (10.1 mg, 13.8 μmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 이어서 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (45.0 mg, 102 μmol, 74.3% 수율, 85.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M-55]: 318.2.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.75 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.17 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 4.80 (br s, 1H), 3.63 (br s, 2H), 2.32 (br s, 1H), 1.98 - 1.75 (m, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.35 (br s, 12H).
중간체 D-21
Figure pct00107
메탄올 (13.0 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-4-클로로-부탄-1-온 (1.00 g, 3.82 mmol, 1.00 당량)의 용액에 실온에서 NaBH4 (300 mg, 7.93 mmol, 2.07 당량)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하고, 후속적으로 물 (10.0 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 1-(4-브로모페닐)-4-클로로-부탄-1-올 (1.00 g, 3.79 mmol, 99.2% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.71 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.01 - 1.72 (m, 4H).
1-(4-브로모페닐)-4-클로로-부탄-1-올 (500 mg, 1.90 mmol, 1.00 당량) 및 t-BuOK (THF 중 1.0 M, 1.90 mL, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에테르 (2 x 20.0 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(4-브로모페닐)테트라히드로푸란 (420 mg, 1.85 mmol, 97.5% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 4.85 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H).
디옥산 (5.00 mL) 중 2-(4-브로모페닐)테트라히드로푸란 (150 mg, 661 μmol, 1.00 당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (252 mg, 992 μmol, 1.50 당량), 아세트산칼륨 (195 mg, 1.99 mmol, 3.01 당량)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (48.3 mg, 66.0 μmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 제공하였으며, 이를 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-테트라히드로푸란-2-일페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (240 mg, 639 μmol, 96.8% 수율, 73% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 275.1.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.92 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.35 (s, 12H).
중간체 D-22
Figure pct00108
포르말린 (300 mg, 9.99 mmol, 275 μL, 10.0 당량) 중 2-(4-브로모페닐)에탄아민 (200 mg, 1.0 mmol, 155 μL, 1.00 당량)의 냉각 용액에 HCOOH (5.00 mL)를 첨가하고, 용액을 질소 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물에 HCl (3 N, 1.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (310 mL)로 세척하였다. 수성 상을 NaOH (10 N, 1.00 mL)를 사용하여 pH = 14로 염기성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (3 x 15.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 15.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2-(4-브로모페닐)-N,N-디메틸-에탄아민 (200 mg, 877 μmol, 87.7% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.29 (s, 6H).
디옥산 (8.00 mL) 중 2-(4-브로모페닐)-N,N-디메틸-에탄아민 (160 mg, 701 μmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (268mg, 1.06 mmol, 1.50 당량), Pd(dppf)Cl2 (51.2 mg, 70.0 μmol, 0.10 당량), 아세트산칼륨 (206 mg, 2.10 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하였으며, 이를 정제용-TLC (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)에 의해 정제하여 N,N-디메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄아민 (350 mg, 조 물질)을 흑색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 276.2.
중간체 D-23
Figure pct00109
테트라히드로푸란 (2.00 mL) 중 1-브로모-4-아이오도-벤젠 (200 mg, 707 μmol, 1.00 당량), 디에틸 포스파이트 (97.6 mg, 707 μmol, 91.2 μL, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OAc)2 (4.76 mg, 21.2 μmol, 0.03 당량), 아세트산칼륨 (9.02 mg, 91.9 μmol, 0.13 당량), DPPF (23.5 mg, 42.4 μmol, 0.06 당량) 및 트리에틸아민 (107 mg, 1.06 mmol, 147 μL, 1.50 당량)을 첨가하였다. 용기를 질소로 플러싱하고, 68℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 1-브로모-4-디에톡시포스포릴-벤젠 (110 mg, 341 μmol, 48.2% 수율, 90.8% 순도)을 적색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+3]: 294.9.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.73 - 7.57 (m, 4H), 4.22 - 3.99 (m, 4H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 6H).
디옥산 (2.00 mL) 중 1-브로모-4-디에톡시포스포릴-벤젠 (100 mg, 341 μmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (104 mg, 409 μmol, 1.20 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2 (24.9 mg, 34.1 μmol, 0.10 당량) 및 아세트산칼륨 (67.0 mg, 682 umol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 후속적으로 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 2-(4-디에톡시포스포릴페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (55.0 mg, 162 μmol, 47.4% 수율)을 적색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 4.21 - 4.01 (m, 4H), 1.36 (s, 12H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 6H).
중간체 D-24
Figure pct00110
디클로로메탄 (5.00 mL) 중 2-(4-브로모-3-메틸-페닐)피롤리딘 (500 mg, 2.08 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Boc2O (1.05 g, 4.79 mmol, 1.10 mL, 2.30 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (25.4 mg, 208 μmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 후속적으로 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=30/1에서 20/1까지)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-브로모-3-메틸-페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 84.7% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.46 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 4.73 (br s, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.45 (br s, 3H), 1.24 - 1.13 (m, 6H).
디옥산 (3.00 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (268 mg, 1.06 mmol, 1.20 당량), tert-부틸 2-(4-브로모-3-메틸-페닐) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 882 μmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (64.1 mg, 88.2 μmol, 0.10 당량) 및 아세트산칼륨 (173 mg, 1.76 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 이어서 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1에서 10/1까지)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (260 mg, 76.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.68 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.0 - 6.94 (m, 2H), 4.98 - 4.66 (m, 1H), 3.61 (br s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (br s, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 1.35 (br s, 12H), 1.29 - 1.25 (m 3H), 1.21 (br s, 6H).
중간체 D-25
Figure pct00111
톨루엔 (100 mL) 중 4-브로모-3-메틸-벤즈알데히드 (2.00 g, 10.1 mmol, 1.00 당량)의 용액에 TsOH-H2O (191 mg, 1.00 mmol, 0.10 당량) 및 에틸렌 글리콜 (1.25 g, 20.1 mmol, 1.12 mL, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 12시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. pH를 DMAP를 사용하여 9로 조정하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (중성 Al2O3, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0에서 100/1까지)에 의해 정제하여 2-(4-브로모-3-메틸-페닐)-1,3-디옥솔란 (2.30 g, 9.46 mmol, 94.2% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
디옥산 (30.0 mL) 중 2-(4-브로모-3-메틸-페닐)-1,3-디옥솔란 (2.50 g, 10.3 mmol, 1.00 당량), Pin2B2 (3.39 g, 13.4 mmol, 1.30 당량), KOAc (2.02 g, 20.6 mmol, 2.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (376 mg, 514 umol, 0.05 당량)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 이어서 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (중성 Al2O3, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0에서 50/1까지)에 의해 정제하여 2-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.60 g, 8.96 mmol, 87.1% 수율)을 녹색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
중간체 D-26
Figure pct00112
디옥산 (2.00 mL) 중 tert-부틸 N-[(5-브로모피리미딘-2-일)메틸]카르바메이트 (100 mg, 347 μmol, 1.00 당량), Pin2B2 (176 mg, 694 μmol, 2.00 당량), KOAc (68.1 mg, 694 μmol, 2.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (25.4 mg, 34.7 μmol, 0.10 당량)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 이어서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 [2-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]피리미딘-5-일]보론산 (100 mg, 조 물질)을 적색 오일로서 수득하였다. LCMS [M-55]: 198.1.
중간체 D-27
Figure pct00113
디옥산 (5.00 mL) 중 6-브로모-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (150 mg, 664 μmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (253 mg, 996 μmol, 1.50 당량), Pd(dppf)Cl2 (48.55 mg, 66.35 μmol, 0.10 당량), 아세트산칼륨 (195 mg, 1.99 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 이어서 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1에서 1/1까지)에 의해 정제하여 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (180 mg, 659 μmol, 99.32% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 274.1.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.57 (dt, J=2.8, 6.4 Hz, 2H), 3.02 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 12H).
중간체 D-28
Figure pct00114
0℃에서 DMF (3.00 mL) 중 NaH (79.1 mg, 60%, 1.98 mmol, 2.00 당량)의 현탁액에 DMF 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (270 mg, 989 μmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 추가로 30분 동안 교반한 후에, 0℃에서 CH3I (1.40 g, 9.89 mmol, 615 μL, 10.0 당량)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 20.0 mL의 첨가로 켄칭하고, 이어서 디에틸 에테르 (3x30.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온 (300 mg, 조 물질)을 흑색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 288.1.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ = 8.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.56 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.01 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H).
중간체 D-29
Figure pct00115
디메틸 포름아미드 (2.00 mL) 중 5-브로모-2-(브로모메틸)벤조니트릴 (100 mg, 364 μmol, 1.00 당량), 디이소프로필에틸아민 (141 mg, 1.09 mmol, 190 μL, 3.00 당량) 및 디메틸아민 (2.00 M, 1.82 mL, 10.0 당량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 5.00 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (5.00 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3.00 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)에 의해 정제하여 5-브로모-2-[(디메틸아미노)메틸]벤조니트릴 (50.0 mg, 209 μmol, 57.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS [M+1]: 239.2.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 1.59 (br s, 6H).
디옥산 (1.00 mL) 중 5-브로모-2-[(디메틸아미노)메틸]벤조니트릴 (30.0 mg, 125 μmol, 1.00 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (63.7 mg, 251 μmol, 2.00 당량), 아세트산칼륨 (36.9 mg, 376 μmol, 3.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (3.07 mg, 3.76 μmol, 0.03 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 이어서 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 2-[(디메틸아미노)메틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (40.0 mg)을 흑색 오일로서 제공하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 D-30
Figure pct00116
n-펜탄 (0.50 mL) 중 Ir(COD)2(OMe)2 (5.00 mg, 7.54 μmol, 0.02 당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (68.5 mg, 535 μmol, 77.7 μL, 1.50 당량)의 용액에 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 (5.00 mg, 18.6 μmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 n-펜탄 (0.50 mL) 및 THF (0.50 mL) 중 메틸 1-메틸피라졸-3-카르복실레이트 (50.0 mg, 357 μmol, 1.00 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10.0 mL)와 물 (10.0 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 메틸 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-카르복실레이트 (50.0 mg, 113 μmol, 31.6% 수율, 60.0% 순도)를 흑색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.28 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
중간체 D-31
Figure pct00117
THF (5.00 mL) 중 4-브로모-N,N,3-트리메틸-벤즈아미드 (500 mg, 2.07 mmol, 1.00 당량)의 용액에 리튬 테트라듀테리오알루마니드 (235 mg, 6.20 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 후속적으로 실온으로 가온하고, 1시간 동안 더 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (10.0 mL)로 희석하였다. 반응물을 산화중수소 (0.24 mL), 0℃에서의 산화중수소 (0.24 mL) 중 15% NaOD 용액, 및 최종적으로 산화중수소 (0.72 mL)의 적가로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 = 50/1에서 20/1까지)에 의해 정제하여 1-(4-브로모-3-메틸-페닐)-1,1-디듀테리오-N,N-디메틸-메탄아민 (220 mg, 조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 232.1.
중간체 D-32
Figure pct00118
진한 황산 (40.0 mL) 및 물 (40.0 mL) 중 4-브로모-3-메틸-아닐린 (4.00 g, 21.5 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 아질산나트륨 (1.62 g, 23.4 mmol, 1.09 당량)을 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 후속적으로, 물 (16.0 mL) 중 티오시안산칼륨 (2.82 g, 29.0 mmol, 2.82 mL, 1.35 당량) 및 티오시안산구리 (6.80 g, 55.9 mmol, 2.60 당량)를 이어서 5℃에서 현탁액에 첨가하였다. 5℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르)에 의해 정제하여 (4-브로모-3-메틸-페닐) 티오시아네이트 (2.00 g, 8.77 mmol, 40.8% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
테트라히드로푸란 (1.00 mL) 중 (4-브로모-3-메틸-페닐) 티오시아네이트 (500 mg, 2.19 mmol, 1.00 당량), 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (1.00 g, 7.04 mmol, 3.21 당량) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.00 M, 701 μL, 0.32 당량)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르)에 의해 정제하여 1-브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸술파닐)벤젠 (450 mg, 1.66 mmol, 75.7% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
클로로포름 (10.0 mL) 중 1-브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸술파닐)벤젠 (450 mg, 1.66 mmol, 1.00 당량) 및 m-클로로퍼벤조산 (2.02 g, 85.0%, 9.96 mmol, 6.00 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 추가로 10시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (15.0 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (5.00 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 아황산나트륨 (5.00 mL), 염수 (5.00 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르)에 의해 정제하여 1-브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸술포닐) 벤젠 (400 mg, 1.32 mmol, 79.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz 1H), 7.71 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H).
디옥산 (2.00 mL) 중 1-브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠 (100 mg, 330 μmol, 1.00 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (168 mg, 660 μmol, 2.00 당량), 아세트산칼륨 (97.1 mg, 990 μmol, 3.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (24.1 mg, 33.0 μmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 이어서 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4,4,5,5-테트라메틸-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸술포닐)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란 (200 mg, 조 물질)을 흑색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 D-33
Figure pct00119
THF (4.00 mL) 중 디이소프로필아민 (243 mg, 2.40 mmol, 339 μL, 1.30 당량)의 용액에 n-BuLi (2.50 M, 961 uL, 1.30 당량)를 -78℃에서 적가하고, 이어서 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 1-시클로프로필피라졸 (200 mg, 1.85 mmol, 1.00 당량)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 트리부틸(클로로)스탄난 (602 mg, 1.85 mmol, 498 uL, 1.00 당량)을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (5.00 mL)와 포화 염화암모늄 (5.00 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (5.00 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 트리부틸-(2-시클로프로필피라졸-3-일)스탄난 (1.00 g, 조 물질)을 무색 오일로서 제공하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.51 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 6H), 1.37 - 1.31 (m, 6H), 1.21 - 1.13 (m, 6H), 0.97 - 0.89 (m, 13H).
중간체 D-34
Figure pct00120
디옥산 (6.00 mL) 중 4-클로로피리다진-3-올 (300 mg, 2.30 mmol, 1.00 당량) 및 메틸 아이오다이드 (3.26 g, 23.0 mmol, 1.43 mL, 10.0 당량)의 용액에 산화은 (533 mg, 2.30 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 4-클로로-2-메틸-피리다진-3-온 (110 mg, 761 μmol, 33.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.87 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H).
디옥산 (2.00 mL) 중 4-클로로-2-메틸-피리다진-3-온 (110 mg, 761 μmol, 1.00 당량) 및 헥사메틸이주석 (998 mg, 3.04 mmol, 631 μL, 4.00 당량)의 용액에 질소 하에 Pd(PPh3)4 (87.93 mg, 76.09 μmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하고, 후속적으로 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 2-메틸-4-트리메틸스탄닐-피리다진-3-온 (130 mg, 476 μmol, 62.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.79 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 0.32 (s, 9H).
중간체 D-35
Figure pct00121
THF (10.0 mL) 중 2,5-디브로모-3-플루오로-피리딘 (0.50 g, 1.96 mmol, 1.00 당량)의 용액에 n-BuLi (2.50 M, 1.18 mL, 1.50 당량)를 -65℃에서 적가하였다. 혼합물을 -65℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 N-이소프로필프로판-2-아민 (397 mg, 3.92 mmol, 554 μL, 2.00 당량)을 한 분량으로 첨가하고, 이 온도에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 메틸 아이오다이드 (334 mg, 2.35 mmol, 147 μL, 1.20 당량)를 첨가하고, 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (10.0 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (20.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30.0 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-HPLC (산성 조건)에 의해 정제하여 2,5-디브로모-3-플루오로-4-메틸-피리딘 (300 mg, 1.12 mmol, 56.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 269.7.
THF (10.0 mL) 중 2,5-디브로모-3-플루오로-4-메틸-피리딘 (0.80 g, 2.97 mmol, 1.00 당량)의 용액에 -65℃에서 n-BuLi (2.5 M, 1.19 mL, 1.00 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 DMF (326 mg, 4.46 mmol, 343 μL, 1.50 당량)를 적가하였다. -65℃에서 추가로 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (5.00 mL)로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (30.0 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30.0 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0에서 100/1까지)에 의해 정제하여 5-브로모-3-플루오로-4-메틸-피리딘-2-카르브알데히드 (300 mg, 1.38 mmol, 46.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 10.20 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 2.48 (d, J=2.4 Hz, 3H).
Tol. (10.0 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-4-메틸-피리딘-2-카르브알데히드 (300 mg, 1.38 mmol, 1.00 당량)의 용액에 TsOH-H2O (26.2 mg, 138 μmol, 0.10 당량) 및 에틸렌 글리콜 (171 mg, 2.75 mmol, 14 μL, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0에서 100/1까지)에 의해 정제하여 5-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-플루오로-4-메틸-피리딘 (250 mg, 954 μmol, 69.3% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.49 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 2.39 (d, J=2.4 Hz, 3H).
Et2O (10.0 mL) 중 5-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-플루오로-4-메틸-피리딘 (450 mg, 1.72 mmol, 1.00 당량)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 756 μL, 1.10 당량)를 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 후속적으로 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (639 mg, 3.43 mmol, 701 μL, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (30 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (50.0 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 고체를 제공하였다. 조 물질을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 [6-(1,3-디옥솔란-2-일)-5-플루오로-4-메틸-3-피리딜]보론산 (220 mg, 940 μmol, 54.8% 수율, 97.0% 순도)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 228.0.
중간체 D-36
Figure pct00122
테트라히드로푸란 (5.00 mL) 중 3-페닐모르폴린 (500 mg, 3.06 mmol, 1.00 당량)의 용액에 트리에틸아민 (512 μL, 3.68 mmol, 1.20 당량) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (669 mg, 3.06 mmol, 704 μL, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물 (1.30 g, 조 물질)을 제공하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
디클로로메탄 (6.00 mL) 중 tert-부틸 3-페닐모르폴린-4-카르복실레이트 (580 mg, 2.20 mmol, 1.00 당량)의 용액에 페닐-λ3-아이오단디일 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (1.04 g, 2.42 mmol, 1.10 당량) 및 아이오딘 (559 mg, 2.20 mmol, 444 uL, 1.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액 (20.0 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (10.0 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 티오황산나트륨 용액 (20.0 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 10/1까지)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(4-아이오도페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (260 mg, 668 μmol, 30.3% 수율)를 백색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.73 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 4.92 (br s, 1H), 4.20 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
디옥산 (2.00 mL) 중 tert-부틸 3-(4-아이오도페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (260 mg, 668 μmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (254 mg, 1.00 mmol, 1.50 당량), 아세트산칼륨 (131 mg, 1.34 mmol, 2.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (48.9 mg, 66.8 μmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 후속적으로 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 10/1까지)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]모르폴린-4-카르복실레이트 (100 mg, 257 umol, 38.5% 수율)를 백색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.67 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.98 (br s, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 3H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 1.41 - 1.38 (m, 9H), 1.30 (s, 12H).
중간체 D-37 - D-38
중간체 D36 - D38의 특징화
Figure pct00123
Figure pct00124
하기 실시예는 본 발명의 추가의 특정의 실시양태를 예시하고자 하는 것이지, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산
Figure pct00125
디옥산 (2.10 mL) 및 물 (0.700 mL) 중 에틸 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.100 g, 230 μmol, 1.00 당량), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (81.6 mg, 368 μmol, 1.60 당량), 중탄산나트륨 (77.2 mg, 919 μmol, 4.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (16.8 mg, 23.0 μmol, 0.100 당량)의 혼합물을 질소로 3회 퍼징하였다. 후속적으로, 혼합물을 질소 분위기 하에 105℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC (SiO2, PE:EA = 2:3)에 의해 정제하여 에틸 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (60.0 mg, 47.9% 수율, 82.6% 순도)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 450.9.
메탄올 (2.00 mL) 중 에틸 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (55.0 mg, 101 μmol, 1.00 당량)의 용액에 수성 수산화나트륨 (1.00 M, 303 μL, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 대부분의 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 2.00 M 수성 염산을 사용하여 pH 4로 조정하고, 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 메탄올 (2.00 mL)로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산 (19.7 mg, 44.2% 수율, 95.5% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 423.0.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 8.63 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.65 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.59 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.39 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H).
실시예 2
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산
Figure pct00126
디옥산 (3.00 mL) 중 에틸 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (50.0 mg, 115 μmol, 1.00 당량), 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (37.8 mg, 172 μmol, 1.50 당량)의 용액에 물 (1.00 mL)에 이어서 Pd(dppf)Cl2 (8.41 mg, 11.5 μmol, 0.100 당량) 및 중탄산나트륨 (29.0 mg, 345 μmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 105℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 정제용-TLC (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)에 의해 정제하여 에틸 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (40.0 mg, 75.0% 수율, 96.4% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다.
메탄올 (4.00 mL) 및 물 (1.00 mL) 중 에틸 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (40.0 mg, 86.2 μmol, 1.00 당량)의 용액에 수산화나트륨 (10.3 mg, 258 μmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 대부분의 메탄올을 제거하고, pH를 수성 염산 (1.00 M, 0.500 mL)을 사용하여 ~6으로 조정하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산 (18.1 mg, 48.0% 수율, 95.7% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+1] 420.2.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.74 (dd, J=1.2, 6.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=6.4, 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 6.66 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.60 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H).
실시예 3
5-(((5-플루오로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산
Figure pct00127
디옥산 (3.00 mL) 및 물 (0.600 mL) 중 에틸 8-브로모-5-(((5-플루오로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (120 mg, 274 μmol, 1.00 당량), 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (120 mg, 548 μmol, 2.00 당량), 중탄산나트륨 (69.0 mg, 822 μmol, 32.0 μL, 3.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (22.4 mg, 27.4 μmol, 0.100 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 질소 분위기 하에 105℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 정제용-TLC (DCM / 메틸 알콜 = 20 / 1)에 의해 정제하여 에틸 5-(((5-플루오로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 78.9% 수율, 96.3% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 446.2.
메틸 알콜 (4.00 mL) 및 물 (1.00 mL) 중 에틸 5-(((5-플루오로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 216 μmol, 1.00 당량)의 용액에 수산화나트륨 (17.3 mg, 432 μmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (2 ml)을 첨가하고, pH를 수성 염산 (1.00 M)을 사용하여 5로 조정하였다. 침전물을 여과하여 조 물질 (80 mg)을 갈색 고체로서 제공하였다. 조 물질을 정제용-HPLC (칼럼: 페노메넥스 시너지 C18 150x25x10 μm; 이동상: [물 (0.1% TFA) - ACN]; B%: 12% - 42%, 10분)에 의해 정제하여 5-(((5-플루오로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산 (10.0 mg, 99.7% 순도)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 418.1.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.74 (dd, J=1.6, 5.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=6.0, 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.67 (s, 3H).
실시예 4
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산
Figure pct00128
디옥산 (5.00 mL) 중 4-메틸-1H-이미다졸 (102 mg, 1.24 mmol, 4.40 당량), 에틸 8-브로모-5-[tert-부톡시카르보닐-[(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸]아미노]이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (160 mg, 282 μmol, 1.00 당량), Pd2(dba)3 (25.9 mg, 28.2 μmol, 0.10 당량), 디tert-부틸-[2,3,4,5-테트라메틸-6-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판 (27.2 mg, 56.5 μmol, 0.20 당량) 및 인산칼륨 (155 mg, 734 μmol, 2.60 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2.00 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2.00 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (120 mg, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였다.
메틸 알콜 (3.00 mL) 및 물 (1.00 mL) 중 에틸 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (120 mg, 275 μmol, 1.00 당량), 수산화나트륨 (33.0 mg, 825 μmol, 3.00 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3.00 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2.00 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2.00 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 정제용-HPLC (염기성 조건)에 의해 정제하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산 (37.1 mg, 90.0 μmol, 32.7% 수율, 99.1% 순도)을 청색빛 고체로서 제공하였다. LC-MS [M+1]: 409.3.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.68 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.68 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 4.70 (br s, 2H), 4.53 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.31 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 5-10을 실시예 4에 제시된 절차를 따르면서 본원에 기재된 일반 반응식 및 중간체를 사용하여 제조하였다.
표 1
실시예 5-10의 특징화
Figure pct00129
Figure pct00130
실시예 11
8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드
Figure pct00131
DMF (1 mL) 중 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산 (24.9 mg, 52.7 μmol, 1.00 당량)의 용액에 염화암모늄 (8.45 mg, 158 μmol, 3.00 당량), DIPEA (47.7 mg, 369 μmol, 64.2 μL, 7.00 당량) 및 HATU (40.1 mg, 105 μmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10.0 mL)로 희석하고, 여과하였다. 침전물을 메탄올 (1.00 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드 (12.3 mg, 53.8% 수율, 97.5% 순도)를 회색 고체로서 제공하였다. LC-MS: [M+1] 422.1.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.64 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 6.93 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.71 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 4.54 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 12
5-(((5-플루오로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드
Figure pct00132
DMF (3.00 mL) 중 5-(((5-플루오로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산 (80.0 mg, 192 μmol, 1.00 당량), DIEA (74.3 mg, 575 μmol, 100 μL, 3.00 당량) 및 염화암모늄 (30.8 mg, 575 μmol, 3 당량)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 HATU (109 mg, 287 μmol, 1.50 당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (10.0 mL)로 희석하고, 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 5-(((5-플루오로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드 (61.0 mg, 74.0% 수율, 96.8% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 417.2.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.64 (s, 1H), 8.59 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (dd, J=3.6, 9.0 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.29 (dd, J=5.2, 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.18(m, 2 H), 5.00 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
실시예 13-21을 실시예 12에 제시된 절차를 따르면서 본원에 기재된 일반 반응식 및 중간체를 사용하여 제조하였다.
표 2
실시예 13-21의 특징화
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
실시예 22
5-(((5-플루오로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00136
THF (1.50 mL) 중 5-(((5-플루오로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드 (45.0 mg, 108 μmol, 1.00 당량), TEA (219 mg, 2.16 mmol, 301 μL, 20.0 당량)의 용액에 0℃에서 TFAA (136 mg, 648 μmol, 90.2 μL, 6.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 후속적으로 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10.0 mL)로 희석하고, 물 (10.0 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 정제용-HPLC (칼럼: 페노메넥스 시너지 C18 150x25x10 um; 이동상: [A = 물 (0.1% TFA) - B = 아세토니트릴]; B%: 18% - 48%, 12분)에 의해 정제하여 5-(((5-플루오로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (13.0 mg, 29.9% 수율, 99.1% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 399.3.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.75 (dd, J=1.6, 6.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 8.0 - 7.95 (m, 2H), 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 5.15 (d, J=0.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H).
실시예 23
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00137
THF (1.00 mL) 중 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드 (49.0 mg, 106 μmol, 1.00 당량) 및 TEA (215 mg, 2.12 mmol, 296 μL, 20.0 당량)의 용액에 0℃에서 TFAA (134 mg, 637 μmol, 88.7 μL, 6.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 후속적으로 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10.0 mL)로 희석하고, pH를 TFA를 사용하여 ~7로 조정하고, 유기 층을 염수 (5.00 mL x 3)로 세척하였다. 진공 하에 농축시켜 조 물질을 제공하였다. 조 잔류물을 메틸 알콜 (2.00 mL)로 연화처리하고, 여과하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (43.0 mg, 92.7% 수율, 98.8% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 432.3.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.90 (s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.94 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 4.70 (br s, 2H), 4.58 - 4.44 (m, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예 24-85를 실시예 23에 제시된 절차를 따르면서 본원에 기재된 일반 반응식 및 중간체를 사용하여 제조하였다.
표 3
실시예 24-85의 특징화
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
실시예 86
8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00159
디옥산 (6.00 mL) 및 물 (3.00 mL) 중 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (90.0 mg, 231 μmol, 1.00 당량), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (103 mg, 463 μmol, 2.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (16.9 mg, 23.1 μmol, 0.100 당량), 중탄산나트륨 (58.4 mg, 695 μmol, 27.0 μL, 3 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 질소의 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (8.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (8.00 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 정제용-HPLC (칼럼: 페노메넥스 시너지 C18 150*25*10 μm; 이동상: [물 (0.1% TFA)-ACN]; B%: 33%-63%, 13분)에 의해 정제하여 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (51.0 mg, 120 μmol, 52.0% 수율, 95.4% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 404.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.92 (s, 1H), 8.64 (br t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.72 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.31 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 87
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸-4-(메틸술포닐)페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00160
디옥산 (6.00 mL) 및 물 (3.00 mL) 중 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (90.0 mg, 231 μmol, 1.00 당량), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (103 mg, 463 μmol, 2.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (16.9 mg, 23.1 μmol, 0.100 당량), 중탄산나트륨 (58.4 mg, 695 μmol, 27.0 μL, 3 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 질소의 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (8.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (8.00 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 정제용-HPLC (칼럼: 페노메넥스 시너지 C18 150*25*10 μm; 이동상: [물 (0.1% TFA)-ACN]; B%: 33%-63%, 13분)에 의해 정제하여 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (51.0 mg, 120 μmol, 52.0% 수율, 95.4% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 404.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.92 (s, 1H), 8.64 (br t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.72 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.31 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 88-136을 실시예 87에 제시된 절차를 따르면서 본원에 기재된 일반 반응식 및 중간체를 사용하여 제조하였다.
표 4
실시예 88-136의 특징화
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
실시예 137
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드
Figure pct00175
진한 염산 (1.00 mL) 중 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (38.0 mg, 92.5 μmol, 1.00 당량)의 혼합물을 26℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 7로 조정하였으며, 이때 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물을 메탄올 (2.00 mL)로 세척하고, 여과하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드 (24.0 mg, 60.4% 수율, 97.4% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 419.1.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.42 (br t, J=4.8 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.30 (dd, J=4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.72 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
실시예 138
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드
Figure pct00176
HCl (0.500 mL) 중 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (25.0 mg, 49.8 μmol, 1.00 당량)을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. pH를 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 8로 조정하고, 여과하였다. 침전물을 MeOH (2.00 mL)로 연화처리하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드 (6.00 mg, 11.2 μmol, 22.4% 수율, 96.0% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 517.5.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.62 (s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.39 (br s, 1H), 6.94 (br t, J=9.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 4.71 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 4.55 (br t, J=8.4 Hz, 2H), 3.53 (br s, 4H), 3.32 - 3.25 (m, 6H), 2.25 (s, 6H).
실시예 139
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00177
디옥산 (0.50 mL) 중 tert-부틸 (8-브로모-2-시아노이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (70.0 mg, 139 umol, 1.00 당량), 4-메틸-1H-이미다졸 (50.2 mg, 612 umol, 4.40 당량), Pd2(dba)3 (12.7 mg, 13.9 μmol, 0.100 당량), 디tert-부틸-[2,3,4,5-테트라메틸-6-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐] 포스판 (13.4 mg, 27.8 μmol, 0.20 당량) 및 인산칼륨 (76.7 mg, 362 μmol, 2.60 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 질소의 분위기 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 메탄올 (2.00 mL)로 연화처리하고, 여과하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (9.89 mg, 24.8 μmol, 17.8% 수율, 97.6% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+1]: 390.4.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.97 (s, 1H), 8.63 (br t, J=4.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.71 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 140
Figure pct00178
디옥산 (2.10 mL) 및 물 (0.700 mL) 중 에틸 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.20 g, 460 μmol, 1.00 당량), tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (227 mg, 735 μmol, 1.60 당량), NaHCO3 (116 mg, 1.38 mmol, 3.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (33.6 mg, 46.0 μmol, 0.100 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 105℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, DCM/MeOH, 20/1)에 의해 정제하여 에틸 8-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (230 mg, 89.8% 수율, 96.4% 순도)를 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS [M+1]: 538.3.
메탄올 (5.00 mL) 중 에틸 8-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (220 mg, 395 μmol, 1.00 당량) 및 Pd/C 10 w.% (100 mg)의 혼합물을 수소 기체 (15.0 psi)의 분위기 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 8-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (230 mg)를 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS[M+1]: 540.2.
메탄올 (5.00 mL) 중 에틸 8-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (260 mg, 476 μmol, 1.00 당량)의 용액에 수성 수산화나트륨 (1.00 M, 1.43 mL, 3.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 후속적으로 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH=6으로 조정하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 8-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산 (230 mg, 450 μmol, 94.5% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. LC-MS [M+1]: 512.3.
DMF (3.00 mL) 중 8-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산 (0.220 g, 430 μmol, 1.00 당량)의 용액에 염화암모늄 (184 mg, 3.44 mmol, 8.00 당량), DIEA (1.00 g, 7.74 mmol, 1.35 mL, 18.0 당량) 및 HATU (327 mg, 860 μmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 후속적으로 물 10.0 mL로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켜 tert-부틸 4-(2-카르바모일-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (210 mg, 95.6% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: [M+1] 511.2.
THF (3.00 mL) 중 tert-부틸 4-(2-카르바모일-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 294 μmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (595 mg, 5.88 mmol, 818 μL, 20.0 당량)에 이어서 TFAA (370 mg, 1.76 mmol, 245 μL, 6.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 후속적으로 DCM 30 mL로 희석하였다. 유기 층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, PE/EA, 1/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 263 μmol, 89.4% 수율, 99.5% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+Na+] 515.3.
DCM (3.00 mL) 중 tert-부틸 4-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 202 μmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 2,6-루티딘 (173 mg, 1.62 mmol, 188 μL, 8.00 당량)에 이어서 TMSOTf (112 mg, 505 μmol, 91.3 uL, 2.50 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하고, 후속적으로 DCM (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 침전물을 감압 하에 건조시켰다. 조 물질을 뜨거운 메탄올 (2 mL)로 연화처리하고, 여과하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (44.4 mg, 111 μmol, 55.1% 수율, 98.5% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+1] 393.3.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.94 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 6.93 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 6.69 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 4.65 (br s, 2H), 4.54 (br t, J=8.0 Hz, 2H), 3.21 - 3.06 (m, 4H), 2.99 (br s, 3H), 2.01 (br s, 4H).
실시예 141
Figure pct00179
디옥산 (1.00 mL) 및 물 (0.300 mL) 중 에틸 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 230 μmol, 1.00 당량), 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (48.3 mg, 230 μmol, 1.00 당량) 및 탄산세슘 (150 mg, 460 μmol, 2.00 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (16.8 mg, 23.0 μmol, 0.100 당량)를 첨가하였다. 용기를 질소로 퍼징하고, 105℃에서 1시간 동안 교반하고, 후속적으로 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/1)에 의해 정제하여 에틸 8-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (81.0 mg, 77.7% 수율, 96.6% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 439.2.
메탄올 (5.00 mL) 및 THF (5.00 mL) 중 에틸 8-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (70.0 mg, 160 μmol, 1.00 당량)의 용액에 25℃에서 탄소 상 팔라듐 10 w.% (172 mg, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 수소로 퍼징하고, 수소 기체 (15.0 psi)의 분위기 하에 25℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 5 mL 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2/1)로 헹구어 에틸 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (50.0 mg, 64.6% 수율, 90.9% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
THF (6.0 mL) 및 물 (3.0 mL) 중 에틸 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실레이트 (50.0 mg, 103 μmol, 1.00 당량)의 용액에 수산화나트륨 (4.13 mg, 103 μmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 후속적으로 진공 하에 농축시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 수용액을 수성 염산 (1.0 M, 0.5 mL)을 사용하여 pH = 6으로 조정하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 고체를 3 mL 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1)로 연화처리하고, 감압 하에 건조시켜 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산 (41.0 mg, 95.0% 수율, 98.6% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 413.2.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.85 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.56 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.06 (dd, J=3.2, 11.2 Hz, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 2.00 (dd, J=2.0, 12.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H).
DMF (2.00 mL) 중 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복실산 (34.0 mg, 81.3 μmol, 1.00 당량), HATU (46.4 mg, 122 μmol, 1.50 당량), DIEA (84.1 mg, 650 umol, 113 μL, 8.00 당량) 및 염화암모늄 (13.0 mg, 244 μmol, 3.00 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하고, 후속적으로 진공 하에 농축시켜 조 고체를 제공하였다. 고체를 물 (1.00 mL)로 헹구고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 고체를 2 mL 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1)로 연화처리하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드 (20.0 mg, 46.6 μmol, 57.3% 수율, 95.8% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 412.17.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.54 (s, 1H), 8.11 (br t, J=4.8 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 6.92 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 4.65 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 4.53 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.97 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 4H).
THF (4.00 mL) 중 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르복스아미드 (28.0 mg, 68.1 μmol, 1 당량), 트리에틸아민 (138 mg, 1.36 mmol, 189 μL, 20.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 TFAA (42.9 mg, 204 μmol, 28.4 μL, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 - 30℃에서 1시간 동안 교반하고, 후속적으로 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-HPLC (칼럼: 제미니 150x25 5 u; 이동상: [물 (0.04% NH3H2O) - ACN]; B%: 35.0% - 65.0%, 10분)에 의해 정제하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (26.0 mg, 63.1 μmol, 92.7% 수율, 95.5% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.84 (s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.93 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 4.65 (br d, J=3.2 Hz, 2H), 4.54 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.29 - 3.27 (m, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 4H). LCMS: [M+1] 394.1.
실시예 142
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(피리다진-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00180
톨루엔 (1.00 mL) 중 트리부틸(피리다진-3-일)스탄난 (90.7 mg, 246 μmol, 1.20 당량), 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (80.0 mg, 205 μmol, 1.00 당량) 및 Pd(PPh3)4 (23.7 mg, 20.5 μmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 후속적으로 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 플루오린화칼륨 (2.00 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2.00 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (2.00 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물 5-[(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸아미노]-8-피리다진-3-일-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (6.84 mg, 8.51% 수율, 98.6% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+1]: 388.3.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.95 (dd, J=0.8, 2.0 Hz, 1H), 9.26 (dd, J=0.8, 5.6 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.95 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (dd, J=2.4, 5.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.72 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 2H).
실시예 143-146을 실시예 142에 제시된 절차를 따르면서 본원에 기재된 일반 반응식 및 중간체를 사용하여 제조하였다.
표 5
실시예 143-146의 특징화
Figure pct00181
Figure pct00182
실시예 147
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(6-(히드록시메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00183
디옥산 (1.70 mL) 및 물 (0.30 mL) 중 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (100 mg, 252 μmol, 1.00 당량), tert-부틸-디메틸-[[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]메톡시]실란 (200 mg, 458 μmol, 1.82 당량), 중탄산나트륨 (65.0 mg, 774 μmol, 3.10 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (19 mg, 26 μmol, 0.1 당량)의 용액을 질소로 플러싱하였다. 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 디클로로메탄/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 8-[6-[[tert-부틸(디메틸)실릴]-옥시메틸]-3-피리딜]-5-[(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸아미노]이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (140 mg, 224 μmol, 89.1% 수율, 85.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M + 1]: 531.2.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.74 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 4.54 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
디클로로메탄 (1.00 mL) 및 TFA (2.00 mL) 중 8-[6-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-3-피리딜]-5-[(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸아미노]이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (90.0 mg, 144 μmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)에 의해 정제하여 조 생성물을 제공하였다. 고체를 메탄올 (7.00 mL)로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 5-[(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸아미노]-8-[6-(히드록시메틸)-3-피리딜]이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (45.0 mg, 106 μmol, 73.5% 수율, 98.0% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M + 1]: 417.0.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.04 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.59 (t, J=4.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 5.44 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.74 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 4.61 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.29 - 3.33 (m, 2H).
실시예 148
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-(히드록시메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00184
디옥산 (1.00 mL) 및 물 (0.20 mL) 중 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (30.0 mg, 75.0 μmol, 1.00 당량), [2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-3-피리딜]보론산 (20.0 mg, 74.9 μmol, 0.10 당량), 중탄산나트륨 (18.9 mg, 225 μmol, 3.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (5.50 mg, 7.50 umol, 0.10 당량)의 용액을 질소로 퍼징하고, 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 8-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-3-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (30.0 mg, 41.8 μmol, 55.8% 수율, 74.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
디클로로메탄 (1.00 mL) 중 8-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-3-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (15.0 mg, 20.9 μmol, 1.00 당량) 및 트리플루오로아세트산 (1.11 mL, 15.0 mmol, 717 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-(히드록시메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (3.05 mg, 7.05 μmol, 33.7% 수율, 96.3% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS [M+1]: 417.3.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.95 (s, 1H), 8.65 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.00 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.72 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 4H), 3.34 - 3.32 (m, 2H).
실시예 149
8-(4-((디메틸아미노)메틸)-3,5-디플루오로페닐)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00185
디옥산 (1.00 mL) 및 물 (0.20 mL) 중 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (50.0 mg, 129 μmol, 1.00 당량), (3,5-디플루오로-4-포르밀-페닐)보론산 (28.7 mg, 155 μmol, 1.20 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2 (9.42 mg, 12.9 μmol, 0.10 당량) 및 중탄산나트륨 (21.6 mg, 257 μmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 후속적으로 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 8-(3,5-디플루오로-4-포르밀페닐)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (30.0 mg, 66.8 μmol, 51.8% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
메탄올 (2.00 mL) 중 8-(3,5-디플루오로-4-포르밀페닐)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (30.0 mg, 66.8 μmol, 1.00 당량), N-메틸메탄아민 (THF 중 2M, 67.6 μL, 133 μmol, 2.00 당량)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (28.3 mg, 134 μmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-HPLC (TFA 조건)에 의해 정제하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-(히드록시메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (11.0 mg, 17.8 μmol, 26.7% 수율, 96.0% 순도, TFA 염)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+1]: 479.4.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.96 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.85 (t, J=4.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.6 Hz, 2H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.72 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.56 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.40 (br s, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.84 (s, 6H).
실시예 150-152를 실시예 149에 제시된 절차를 따르면서 본원에 기재된 일반 반응식 및 중간체를 사용하여 제조하였다.
표 6
실시예 150-152의 특징화
Figure pct00186
Figure pct00187
실시예 153
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00188
DMF (1.00 mL) 중 tert-부틸 (2-시아노-8-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (30.0 mg, 57.4 μmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (4.59 mg, 115 μmol, 60.0% 순도, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 2-(브로모메틸)테트라히드로푸란 (11.5 mg, 69.7 μmol, 1.21 당량)을 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반되도록 하고, 물 (10.0 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20.0 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (12.2 mg, 26.5 umol, 46.2% 수율, 99.8% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS [M + 1]: 460.3.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =8.92 (s, 1H), 8.48 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.71 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.30 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 1H).
실시예 154를 실시예 153에 제시된 절차를 따르면서 본원에 기재된 일반 반응식 및 중간체를 사용하여 제조하였다.
표 7
실시예 154의 특징화
Figure pct00189
실시예 155
8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(((5-플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00190
아세토니트릴 (4.50 mL) 중 tert-부틸 (8-브로모-2-시아노이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (200 mg, 410 μmol, 1.00 당량)의 용액에 과아이오딘산 (345 mg, 1.52 mmol, 345 μL, 3.70 당량) 및 삼산화크로뮴 (90.1 mg, 901 μmol, 2.20 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (3.00 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (5.00 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 수성 아황산나트륨 용액 (2.00 mL), 염수 (2.00 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1에서 5:1까지)에 의해 정제하여 tert-부틸 (8-브로모-2-시아노이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (114 mg, 227 μmol, 18.5% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS [M+1]: 503.8.
1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 8.09 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.24 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=3.6, 9.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.34 (s, 9H).
디옥산 (1.50 mL) 및 물 (0.30 mL) 중 tert-부틸 (8-브로모-2-시아노이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (114 mg, 227 μmol, 1.00 당량), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (101 mg, 454 μmol, 2.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (16.6 mg, 22.7 μmol, 0.10 당량) 및 중탄산나트륨 (38.1 mg, 454 μmol, 2.00 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 후속적으로 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-시아노-8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (40.0 mg, 77.3 μmol, 34.1% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 518.4.
디클로로메탄 (0.30 mL) 중 tert-부틸 (2-시아노-8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (40.0 mg, 77.3 μmol, 1.00 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 (154 mg, 1.35 mmol, 0.10 mL, 17.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하고, 후속적으로 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2.00 mL) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 (1.00 mL) 및 염수 (1.00 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(((5-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (30.0 mg, 71.9 μmol, 93.0% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+1]: 418.1.
메탄올 (0.50 mL) 중 8-(2,5-디메틸피라졸-3-일)-5-[(5-플루오로-3-옥소-벤조푸란-4-일)메틸아미노]이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (30.0 mg, 71.9 μmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (5.44 mg, 144 μmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 물 (0.10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(((5-플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (6.52 mg, 15.5 μmol, 21.6% 수율, 99.7% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+1]: 420.2.
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ = 8.59 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 1H), 6.78 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.68 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 5.05 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 4.56 (br dd, J=6.0, 10.4 Hz, 2H), 4.44 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 156
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00191
DMF (0.50 mL) 중 tert-부틸 (2-시아노-8-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (45.0 mg, 89.6 μmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 탄산칼륨 (24.8 mg, 179 μmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 메틸 아이오다이드 (15.3 mg, 107 μmol, 6.69 μL, 1.20 당량)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화 염화암모늄 (1.50 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2.00 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (2.00 mLx2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (2-시아노-8-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (30.0 mg, 62.2% 수율, 96.0% 순도)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+1]: 517.4.
디클로로메탄 (1.00 mL) 중 tert-부틸 (2-시아노-8-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (30.0 mg, 55.8 μmol, 1.00 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 (380 mg, 3.33 mmol, 247 μL, 59.8 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 제공하였다. 조 물질을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (16.8 mg, 71.3% 수율, 98.5% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+1]: 417.3.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=2.0, 6.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.40 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.33 - 3.28 (m, 2H).
실시예 157 - 184
실시예 157-184를 실시예 87에 제시된 절차를 따르면서 본원에 기재된 일반 반응식 및 중간체를 사용하여 제조하였다.
표 8
실시예 157 - 184의 특징화
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
실시예 193 및 194
실시예 193 및 194를 실시예 142에 제시된 절차를 따르면서 본원에 기재된 일반 반응식 및 중간체를 사용하여 제조하였다.
표 9
실시예 193 및 194의 특징화
Figure pct00205
실시예 195-202
실시예 195-202를 실시예 149에 제시된 절차를 따르면서 본원에 기재된 일반 반응식 및 중간체를 사용하여 제조하였다.
표 10
실시예 195 - 202의 특징화
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
실시예 203
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00209
디옥산 (1.00 mL) 및 물 (0.30 mL) 중 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (70.0 mg, 180 μmol, 1.00 당량), tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (97.2 mg, 270 μmol, 1.50 당량), 중탄산나트륨 (30.3 mg, 361 μmol, 14.0 uL, 2.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (13.2 mg, 18.0 μmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 이어서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (67.0 mg, 124 μmol, 68.7% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.61 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.83 (br s, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 4H), 3.70 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.38 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 2.94 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H).
디클로로메탄 (1.00 mL) 중 tert-부틸 6-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (50.0 mg, 92.5 μmol, 1.00 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10.6 mg, 92.5 μmol, 6.85 μL, 1.00 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-HPLC (염산 조건)에 의해 정제하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 염 (12.4 mg, 25.7 μmol, 27.8% 수율, 98.6% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+1]: 441.1.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.43 (br s, 2H), 9.08 (s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.31 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.94 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 6.70 (br dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 4.73 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 4.54 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 4.30 (br s, 2H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.09 (br d, J=5.2 Hz, 2H).
실시예 204를 실시예 193에 제시된 절차를 따르면서 본원에 기재된 일반 반응식 및 중간체를 사용하여 제조하였다.
표 11
실시예 194의 특징화
Figure pct00210
실시예 206
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(4-(2-메톡시에톡시)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00211
디옥산 (1.00 mL) 및 물 (0.20 mL) 중 (4-히드록시-2-메틸-페닐)보론산 (30.5 mg, 201 μmol, 1.40 당량), tert-부틸 (8-브로모-2-시아노이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (70.0 mg, 143 μmol, 1.00 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2 (10.5 mg, 14.3 μmol, 0.10 당량) 및 중탄산나트륨 (24.1 mg, 286 μmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 후속적으로 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-시아노-8-(4-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (70.0 mg, 136 μmol, 94.7% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 516.1.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.64 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 6.72 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.54 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
아세토니트릴 (1.00 mL) 중 tert-부틸 (2-시아노-8-(4-히드록시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (70.0 mg, 135 μmol, 1.00 당량), 1-클로로-2-메톡시-에탄 (51.4 mg, 543 μmol, 49.4 μL, 4.00 당량)의 용액에 탄산칼륨 (37.5 mg, 272 μmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (2-시아노-8-(4-(2-메톡시에톡시)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (30.0 mg, 조 물질)를 회색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 574.6.
디클로로메탄 (1.00 mL) 중 tert-부틸 (2-시아노-8-(4-(2-메톡시에톡시)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (25.0 mg, 43.6 μmol, 1.00 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-HPLC (중성 조건)에 의해 정제하여 5-[(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸아미노]-8-[4-(2-메톡시에톡시)-2-메틸-페닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (6.50 mg, 13.7 μmol, 31.5% 수율, 99.9% 순도)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 474.4.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.89 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.71 (br d, J=3.6 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.70 -3.66 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).
실시예 207
8-(4-((디메틸아미노)메틸)-2-메틸페닐)-5-(((5-플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00212
아세토니트릴 (1.00 mL) 중 tert-부틸 (2-시아노-8-(4-((디메틸아미노)메틸)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (200 mg, 359 μmol, 1.00 당량), 삼산화크로뮴 (53.9 mg, 539 μmol, 20.0 μL, 1.50 당량) 및 과아이오딘산 (221 mg, 970 μmol, 221 μL, 2.70 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-HPLC (트리플루오로아세트산 조건)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-시아노-8-(4-((디메틸아미노)메틸)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (30.0 mg, 48.9 μmol, 13.6% 수율, 93.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 571.3.
디클로로메탄 (3.00 mL) 중 tert-부틸 (2-시아노-8-(4-((디메틸아미노)메틸)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (30.0 mg, 52.6 μmol, 1.00 당량) 및 트리플루오로아세트산 (1.54 g, 13.5 mmol, 1.00 mL, 257 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였으며, 이를 정제용-HPLC (트리플루오로아세트산 조건)에 의해 정제하여 8-(4-((디메틸아미노)메틸)-2-메틸페닐)-5-(((5-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (20.0 mg, 31.0 μmol, 59.0% 수율, 90.6% 순도, 트리플루오로아세트산 염)을 자주색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+1]: 471.1.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.64 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.33 (t, J=4.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (dd, J=3.2, 8.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.30 (br s, 2H), 2.79 (br s, 6H), 2.21 (s, 3H).
메틸 알콜 (1.00 mL) 중 8-(4-((디메틸아미노)메틸)-2-메틸페닐)-5-(((5-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (10.0 mg, 21.3 μmol, 1.00 당량) 및 수소화붕소나트륨 (1.61 mg, 42.5 μmol, 2.00 당량)의 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 혼합물을 정제용-HPLC (중성 조건)에 의해 정제하여 8-(4-((디메틸아미노)메틸)-2-메틸페닐)-5-(((5-플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (3.69 mg, 7.80 μmol, 36.7% 수율, 99.9% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+1]: 473.4.
실시예 208
5-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-N,1-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00213
DMF (1.50 mL) 중 5-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (150 mg, 346 μmol, 1.00 당량), DIEA (135 mg, 1.04 mmol, 182 μL, 3.02 당량) 및 메틸아민 (THF 중 2 M, 519.16 μL, 3.00 당량)의 용액에 HATU (200 mg, 526 μmol, 1.52 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5.00 mL)로 켄칭하고, 여과하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 메탄올 (5.00 mL)로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하여 5-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-N,1-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (130 mg, 256 μmol, 74.0% 수율, 88.0% 순도)를 황색 고체로서 제공하였다. 이 물질의 일부 (40 mg)를 정제용-HPLC (중성 조건)에 의해 정제하여 5-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-N,1-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (8.4 mg, 17.5 μmol, 22.2% 수율, 93.0% 순도)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+1]: 447.2.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.92 (s, 1H), 8.12 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.95 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.30 - 3.32 (m, 2H), 2.76 (d, J=4.8 Hz, 3H).
실시예 209
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(1-메틸-3-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00214
DMF (1.00 mL) 중 5-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (50.0 mg, 115 μmol, 1.00 당량) 및 모르폴린 (20.00 mg, 229 μmol, 20.2 uL, 1.99 당량)의 용액에 HATU (83.0 mg, 173 μmol, 1.50 당량) 및 DIEA (45.0 mg, 348 μmol, 60.7 μL, 3.02 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15.0 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (10.0 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-HPLC (중성 조건)에 의해 정제하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(1-메틸-3-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (6.10 mg, 11.6 μmol, 10.0% 수율, 95.3% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 503.2.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.92 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.95 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.55 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (s, 6H), 3.32 - 3.30 (m, 2H).
실시예 210
8-(3-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00215
THF (1.00 mL) 중 5-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-N,N,1-트리메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (100 mg, 217 μmol, 1.00 당량)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (56.9 mg, 261 μmol, 59.9 uL, 1.20 당량) 및 DMAP (2.65 mg, 21.7 μmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1에서 1/1까지)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-시아노-8-(3-(디메틸카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (80.0 mg, 143 μmol, 65.7% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 561.6.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 1H), 6.64 - 6.56 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.60 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.34 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
tert-부틸 (2-시아노-8-(3-(디메틸카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (30.0 mg, 53.5 μmol, 1.00 당량)가 충전된 화염 건조 RBF에 디클로로메탄 (1.00 mL)에 이어서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (30.2 mg, 107 μmol, 17.7 μL, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소의 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 디에틸 2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 (54.2 mg, 214 μmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-시아노-8-(3-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (30.0 mg)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 547.3.
트리플루오로아세트산 (0.30 mL) 및 디클로로메탄 (1.00 mL) 중 tert-부틸 (2-시아노-8-(3-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (30.0 mg, 54.9 μmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-HPLC (중성 조건)에 의해 정제하여 8-(3-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (2.50 mg, 5.46 μmol, 9.96% 수율, 97.6% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 447.2.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.63 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 1H), 6.67 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.60 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.40 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H).
실시예 211
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00216
THF (1.50 mL) 중 5-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-N,1-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (80.0 mg, 157 μmol, 1.00 당량)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (41.3 mg, 189 μmol, 1.20 당량) 및 DMAP (2.06 mg, 16.9 μmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1에서 1/1까지)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-시아노-8-(1-메틸-3-(메틸카르바모일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (50.0 mg, 91.5 μmol, 58.0% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 547.2.
화염-건조 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (2-시아노-8-(1-메틸-3-(메틸카르바모일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (25.0 mg, 45.7 μmol, 1.00 당량)에 이어서 디클로로메탄 (1.80 mL) 및 2-플루오로피리딘 (9.80 mg, 101 μmol, 8.67 μL, 2.21 당량)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 Tf2O (27.1 mg, 96.1 μmol, 15.9 μL, 2.10 당량)를 적가하고, 반응물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 용액을 0℃에서 가온하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 Et3SiH (11.7 mg, 101 μmol, 16.07 μL, 2.20 당량)를 적가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 디에틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트 (34.8 mg, 137.2 μmol, 3.00 당량)를 첨가하고, 황색 현탁액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)에 의해 정제하여 부분적으로 순수한 물질을 제공하였다. 이 물질을 정제용-HPLC (HCl 조건)에 의해 정제하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 염 (2.50 mg, 5.75 umol, 12.6% 수율, 99.4% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 433.2.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.65 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 1H), 6.65 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.77 (s, 3H).
실시예 212
8-(3-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00217
DMF (2.00 mL) 중 5-[2-시아노-5-[(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸아미노]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]-1-메틸-피라졸-3-카르복실산 (100 mg, 185 μmol, 1.00 당량) 및 염화암모늄 (30.0 mg, 561 μmol, 3.04 당량)의 용액에 HATU (105 mg, 276 μmol, 1.50 당량) 및 DIEA (72.0 mg, 557 μmol, 97.0 μL, 3.02 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20.0 mL)로 희석하였으며, 이때 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 메탄올 (10.0 mL)로 연화처리하고, 여과하여 5-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (44 mg)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다. LC-MS [M+1]: 433.1.
무수 THF (0.50 mL) 중 5-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (44.0 mg, 102 μmol, 1.00 당량), TEA (206 mg, 2.04 mmol, 283 μL, 20.0 당량)의 혼합물에 TFAA (192 mg, 916 μmol, 127 μL, 9.00 당량)를 0℃에서 교반 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하였다. 수득된 물질을 다시 정제용-HPLC (염산 조건)에 의해 정제하여 8-(3-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (6.10 mg, 14.6 μmol, 14.4% 수율, 99.3% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS [M+1]: 415.2.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.63 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.85 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.58 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (br t, J=8.8 Hz, 2H).
실시예 213 및 214
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸-4-(피롤리딘-2-일)페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00218
디옥산 (3.00 mL) 및 물 (0.60 mL) 중 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (255 mg, 657 μmol, 1.00 당량), tert-부틸 2-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (280 mg, 723 μmol, 1.10 당량), Pd(dppf)Cl2 (48.1 mg, 65.7 μmol, 0.10 당량) 및 중탄산나트륨 (166 mg, 1.97 mmol, 76.7 μL, 3.00 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 이어서 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-3-메틸페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 38.7% 수율, 90.4% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.61 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.26 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 4H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.39 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.40 (br s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.0 - 1.80 (m, 3H), 1.49 (br s, 3H), 1.31 - 1.23 (m, 6H).
tert-부틸 2-(4-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-3-메틸페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트의 키랄 SFC 분리가 거울상이성질체적으로 순수한 중간체 A 및 B를 제공하였다.
A 또는 B (60.0 mg, 105 μmol, 1.00 당량)의 용액에 TFA (2.31 g, 20.3 mmol, 1.50 mL, 192 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)에 의해 정제하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-메틸-4-(피롤리딘-2-일)페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
실시예 213: (18.06 mg, 34.6% 수율, 94.6% 순도), LCMS [M+1]: 469.1, (아미코트 50x4.6mm I.D., 3 μm; CO2 중 30% MeOH (0.05% DEA); 3 mL/분; tr = 1.32분).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.60 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.85 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.57 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.20 (dd, J=7.2, 8.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 1H).
실시예 214: (18.1 mg, 35.7 μmol, 33.8% 수율, 92.4% 순도), LCMS [M+1]: 469.1, (아미코트 50x4.6mm I.D., 3 μm; CO2 중 30% MeOH (0.05% DEA); 3 mL/분; tr = 3.22분).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.61 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, J=0.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.64 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.58 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 2H).
실시예 215
5-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)피콜린산
Figure pct00219
디옥산 (1.00 mL) 및 물 (0.20 mL) 중 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (39.0 mg, 100 μmol, 1.00 당량), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르복실레이트 (73.6 mg, 121 μmol, 1.20 당량), 중탄산나트륨 (25.3 mg, 301 μmol, 3.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (7.35 mg, 10.1 μmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 디클로로메탄/메틸 알콜 = 10/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)피콜리네이트 (50.0 mg, 60.0 μmol, 59.8% 수율, 58.4% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+1]: 487.4.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.77 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.63 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 8.68 - 8.59 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.77 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 4.55 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 2H), 1.59 (s, 9H).
디클로로메탄 (0.50 mL) 중 tert-부틸 5-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)피콜리네이트 (50.0 mg, 103 μmol, 1.00 당량) 및 트리플루오로아세트산 (3.85 g, 33.8 mmol, 2.50 mL, 329 당량)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-HPLC (염기성 조건)에 의해 정제하여 5-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)피콜린산 (6.73 mg, 15.4 μmol, 15.0% 수율, 98.4% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+1]: 431.3.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.25 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.48 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.05 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.26 - 3.24 (m, 2H).
실시예 216
8-(2-((디메틸아미노)메틸)피리미딘-5-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00220
DCM (2.00 mL) 중 tert-부틸 ((5-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)피리미딘-2-일)메틸)카르바메이트 (90.0 mg, 156 μmol, 1.00 당량)의 용액에 TFA (890 mg, 7.81 mmol, 578 μL, 50.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 후속적으로 여과하여 8-[2-(아미노메틸)피리미딘-5-일]-5-[(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸아미노]이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (75.0 mg, 147 μmol, 93.9% 수율, 81.4% 순도)을 자주색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+1]: 417.0.
MeOH (0.60 mL) 중 8-[2-(아미노메틸)피리미딘-5-일]-5-[(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸아미노]이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (65.0 mg, 127 μmol, 1 당량)의 용액에 파라포름알데히드 (11.5 mg, 381 μmol, 10.5 μL, 3.00 당량) 및 CH3COOH (1 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물에 NaBH3CN (24.0 mg, 381 μmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-HPLC (염기성 조건)에 의해 정제하여 8-(2-((디메틸아미노)메틸)피리미딘-5-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (2.16 mg, 4.19 μmol, 3.3% 수율, 86.3% 순도)을 황색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 445.1.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.36 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.96 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.76 (br s, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.28 (s, 6H).
실시예 217
8-(3-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00221
디옥산 (2.00 mL) 및 물 (0.40 mL) 중 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (50.0 mg, 129 μmol, 1.00 당량), [3-(2-히드록시에틸)페닐]보론산 (32.1 mg, 193 μmol, 1.50 당량), 중탄산나트륨 (32.5 mg, 386 μmol, 3.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (9.42 mg, 12.9 μmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 후속적으로 100℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (디클로로메탄/메탄올=10/1)에 의해 정제하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(3-(2-히드록시에틸)페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (38.0 mg, 87.6 μmol, 68.0% 수율, 99.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+1]: 430.2.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (br s, 2H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.87 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=4.0, 8.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.84 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.65 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.94 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.44 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.4 Hz, 2H).
디클로로메탄 (1.00 mL) 중 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(3-(2-히드록시에틸)페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (30.0 mg, 69.9 μmol, 1.00 당량), 메실 클로라이드 (16.0 mg, 140 μmol, 10.8 μL, 2.00 당량) 및 트리에틸아민 (28.3 mg, 279 μmol, 38.9 μL, 4.00 당량)의 혼합물을 0℃에서 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 3-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)페네틸 메탄술포네이트 (20.0 mg, 39.4 μmol)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS [M+1]: 508.3.
디메틸 포름아미드 (0.50 mL) 중 3-(2-시아노-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)페네틸 메탄술포네이트 (20.0 mg, 39.4 μmol, 1.00 당량), 디메틸아민 (THF 중 1.00 M, 394 μL, 10.0 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (15.3 mg, 118 μmol, 20.6 uL, 3.00 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (염기성 조건)에 의해 정제하여 8-(3-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (5.94 mg, 12.9 μmol, 32.8% 수율, 99.2% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+1]: 457.1.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.93 (s, 1H), 8.49 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.70 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 2H), 3.28 (br s, 2H), 2.78 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 2.22 (br s, 6H).
실시예 218
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00222
5-[(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸아미노]-8-(2-메톡시-4-피리딜)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (55.0 mg, 125 μmol, 1.00 당량) 및 피리딘 히드로클로라이드 (71.5 mg, 619 μmol, 4.93 당량)의 혼합물을 130℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10.0 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 여과하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (14.2 mg, 33.9 μmol, 27.0% 수율, 96.1% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M + 1]: 403.1.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.47 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.39 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.54 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H).
실시예 219-228을 실시예 87에 제시된 절차를 따르면서 본원에 기재된 일반 반응식 및 중간체를 사용하여 제조하였다.
표 12
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
실시예 229
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(1-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00227
DMF (1.00 mL) 중 5-[2-시아노-5-[(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일) 메틸아미노]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]-1-메틸-피라졸-3-카르복실산 (40.0 mg, 92.3 μmol, 1.00 당량) 및 1-메틸피페라진 (20.4 μL, 184 μmol, 1.99 당량)의 용액에 HATU (66.4 mg, 139 μmol, 1.50 당량) 및 DIEA (48.5 μL, 279 μmol, 3.02 당량)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 후속적으로 25℃에서의 물 (30.0 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50.0 mL)로 희석하였으며, 이때 백색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켜 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(1-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (24.5 mg, 45.8 μmol, 49.6% 수율, 96.4% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 516.3.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.95 (s, 1H), 8.73 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.72 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.56 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.35 - 2.33 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).
실시예 230
8-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00228
에탄올 (2.00 mL) 중 tert-부틸 (E)-(2-시아노-8-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (13.0 mg, 25.0 μmol, 1.00 당량)의 용액에 2-히드라지노-N,N-디메틸-에탄아민-HCl (14.0 mg, 99.9 μmol, 4.00 당량)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-[2-시아노-8-[2-[2-(디메틸아미노)에틸]피라졸-3-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-N-[(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸]카르바메이트 (15.0 mg, 조 물질)를 갈색 오일로서 제공하였다. LCMS: [M+1]: 547.6.
DCM (0.50 mL) 중 tert-부틸 (2-시아노-8-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (15.0 mg, 27.4 μmol, 1.00 당량)의 용액에 TFA (0.50 mL)를 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-HPLC (중성 조건)에 의해 정제하고, 동결건조시켜 8-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (11.0 mg, 24.5 μmol, 89.2% 수율, 99.4% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 447.4.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.62 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 6.64 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.58 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.38 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 2H), 2.14 (s, 6H).
실시예 231
5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00229
에탄올 (1.00 mL) 중 tert-부틸 (E)-(2-시아노-8-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (16.0 mg, 31.6 μmol, 1.00 당량)의 용액에 2-히드라지노에탄올 (4.81 mg, 63.2 μmol, 4.29 μL, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 후속적으로 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (디클로로메탄/메탄올 = 20/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-시아노-8-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (13.0 mg, 22.3 μmol, 70.5% 수율, 89.0% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다.
DCM (1.00 mL) 중 tert-부틸 (2-시아노-8-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (13.0 mg, 22.3 μmol, 1.00 당량)의 용액에 TFA (0.30 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였으며, 이를 정제용-HPLC (중성 조건)에 의해 정제하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (2.97 mg, 7.02 μmol, 31.5% 수율, 99.2% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 420.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ =8.64 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.66 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 4.22 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.85 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J=8.8 Hz, 2H).
실시예 232
8-(4-브로모-1H-피라졸-3-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00230
건조 클로로포름 (1.00 mL) 중 tert-부틸 (2-시아노-8-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (95.0 mg, 200 μmol, 1.00 당량)의 용액에 NBS (53.5 mg, 300 μmol, 1.50 당량)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (8-(4-브로모-1H-피라졸-3-일)-2-시아노이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (20.0 mg, 27.4 μmol, 13.7% 수율, 76% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.23 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 6.59 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.60 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
TFA (0.40 mL) 및 DCM (2.00 mL) 중 tert-부틸 (8-(4-브로모-1H-피라졸-3-일)-2-시아노이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)카르바메이트 (20.0 mg, 36.1 μmol, 1.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 여과하여 8-(4-브로모-1H-피라졸-3-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (3.10 mg, 5.98 μmol, 16.6% 수율, 87.6% 순도)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS [M + 1]: 456.1.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.38 (s, 1H), 8.96 (s, 0.5 H), 8.91 (s, 0.5 H), 8.75 (s, 0.5 H), 8.55 (s, 0.5 H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.84 (s, 0.5 H), 7.69 (s, 0.5 H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 2H).
실시예 233
8-(6-((디메틸아미노)메틸)-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00231
디옥산 (3.00 mL) 및 물 (1.00 mL) 중 8-브로모-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (300 mg, 773 μmol, 1.00 당량), [6-(1,3-디옥솔란-2-일)-5-플루오로-4-메틸-3-피리딜]보론산 (217 mg, 927 μmol, 1.20 당량), Pd(dppf)Cl2 (56.6 mg, 77.3 μmol, 0.10 당량), NaHCO3 (195 mg, 2.32 mmol, 90.2 μL, 3.00 당량)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 후속적으로 질소의 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)에 의해 정제하여 8-(6-(1,3-디옥솔란-2-일)-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (180 mg, 367 μmol, 47.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 491.2.
아세톤 (3.00 mL) 및 물 (1.50 mL) 중 8-(6-(1,3-디옥솔란-2-일)-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (100 mg, 204 μmol, 1.00 당량)의 용액에 TsOH-H2O (77.6 mg, 408 μmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 20.0 mL로 희석하고, 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)에 의해 정제하여 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(5-플루오로-6-포르밀-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (60.0 mg, 134 μmol, 65.9% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS [M+1]: 447.2.
DCE (2.00 mL) 중 5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)-8-(5-플루오로-6-포르밀-4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (90.0 mg, 202 μmol, 1.00 당량), N-메틸메탄아민 (2 M, 302 μL, 3.00 당량), AcOH (24.2 mg, 403 μmol, 23.1 μL, 2.00 당량) 및 Ti(Oi-Pr)4 (115 mg, 403 μmol, 119 uL, 2.00 당량)의 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 NaBH(OAc)3 (128 mg, 605 μmol, 3.00 당량)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물 (2 mL)로 켄칭하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 여과물을 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용-HPLC (산성 조건)에 이어서 정제용-HPLC (염기성 조건)에 의해 정제하여 8-(6-((디메틸아미노)메틸)-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-5-(((5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카르보니트릴 (10.3 mg, 21.7 μmol, 10.7% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]: 476.5.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.90 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 6.69 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.53 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.58 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.11 (d, J=2.4 Hz, 3H).
본 발명의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 그렇다면, 동일한 구성이지만 그의 원자의 공간 상의 배열이 상이한 이성질체인 입체이성질체 혼합물로서 합성된다. 화합물은 혼합물로서 사용될 수 있거나, 또는 개별 성분/이성질체가 상업적으로 입수가능한 시약 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 입체이성질체 및 거울상이성질체의 단리를 위한 통상적인 방법을 사용하여, 예를 들어, 키랄팩(CHIRALPAK)® (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)) 또는 키랄셀(CHIRALCEL)® (디아셀 코포레이션(Diacel Corp)) 키랄 크로마토그래피 HPLC 칼럼을 제조업체의 지침에 따라 사용하여, 뿐만 아니라 본원에, 예를 들어, 실시예 213 및 214에 기재된 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 개별 이성질체 또는 거울상이성질체를 제조하기 위해 광학적으로 순수한, 키랄 시약 및 중간체를 사용하여 합성될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태가 본 발명의 범주 내에 있다.
1개 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된 것인 본 발명의 화합물의 변형체가 또한 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 본원에 예시된 바와 같이, 중간체 C-11 및 D-31은 1개 이상의 수소 원자가 중수소로 대체되었고, 각각 실시예 165 및 173을 생성하는데 사용되었다. 중간체 B-7, B-8, 및 C18이 또한 위치(들)가 특정된 바와 같이 치환된 중수소를 함유한다. 추가로, 실시예 202는 R7이 중수소화된 것인 본 발명의 중수소화된 화합물을 예시한다. 본원에 예시된 중간체 A - D 상에서 1개 이상의 수소를 중수소로 치환함으로써, 본 발명의 화합물의 중수소화된 버전이 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 생성될 수 있다.
실시예 A
본 실시예는 본 발명의 예시적인 화합물이 PRC2 효소적 활성을 억제한다는 것을 설명한다.
본 발명의 화합물에 대한 10-포인트 용량-반응 곡선을 핫 스팟 HMT 검정 (리액션 바이올로지 코포레이션(Reaction Biology Corp); 문헌 [Horiuchi et al., Assay Drug Dev Technol. (2013) 4: 227-236 doi: 10.1089/adt.2012.480] 참조)을 사용하여 결정하였다. 검정은 N-말단 His-태그부착된 EZH2 효소, N-말단 Flag-태그부착된 배아 외배엽 발생 단백질 (EED), N-말단 His-태그부착된 제스트 억제자 12 (SUZ12), N-말단 His-태그부착된 AEBP2 및 N-말단 His-태그부착된 RbAp48을 포함하는, 정제된 인간 His-태그부착된 PRC2 복합체를 사용한다. 이 검정에서는, 방사성표지된 S-아데노실 메티오닌 (SAM)으로부터의 삼중수소화된 메틸 기의 EZH2에 의한 정제된 코어 히스톤 단백질로의 전이가 여과 후에 정량화되어 화합물의 존재 및 부재 하에서의 코어 PRC2 복합체의 활성이 결정된다.
간략하게 설명하면, 본 발명의 화합물을 DMSO 중에 가용화시키고, 각각의 화합물에 대해 15% DMSO로 일련의 10개의 3배 연속 희석물을 제조하였다. 각각의 화합물의 연속 희석물을 위한 초기 출발 농도는 1.0 μM이었다. 화합물, EZH2 효소 또는 다양한 반응 성분을 갖지 않는 대조군 샘플을 또한 제조하여 화합물 시험 샘플과 병행하여 프로세싱하였다. SAH (S-(5-아데노실)-L-호모시스테인)를 검정 검증을 위한 양성 대조군으로서 사용하였다.
시험 화합물의 각각의 연속 희석물의 분취물을 음향 기술 기기 (에코 550, 랩사이트(LabCyte))를 사용하여, 5 μl 부피로 반응 완충제 (50 mM 트리스-HCl (pH 8.)), 0.01% 브리즈35, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 1 mM PMSF 및 1% DMSO), 10 nM 정제 PRC2 복합체 및 0.05 mg/ml 코어 히스톤 H3을 함유하는 딥 384 웰 플레이트에 첨가하였다. 반응물을 완만하게 혼합한 다음에, 30℃에서 20분 동안 사전-인큐베이션하였다. 1 uM S-아데노실-L-[메틸 - 3H]메티오닌을 첨가함으로써 효소적 반응을 개시하고, 30℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 1시간 후에, 반응 생성물을 필터 결합 방법을 사용하여 검출하고, 삼중수소화된 H3 코어 히스톤의 양을 섬광 계수기를 사용하여 정량화하였다. 각각의 화합물에 대한 IC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 각각의 10-포인트 용량-반응 곡선으로부터 결정하였고, 화학식 (I)의 예시적인 화합물에 대한 결과가 표 13에 제시되어 있다. 기호 설명: A = <100 nM; B = >100 nM - <500 nM; 및 C = >500 nM.
표 13
화학식 (I)의 예시적인 화합물에 의한 PRC2-매개 효소적 활성의 억제
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
실시예 B
본 실시예는 본 발명의 예시적인 화합물이 EZH2 활성화 돌연변이를 함유하는 PRC2 복합체를 보유하는 종양 세포의 성장을 억제한다는 것을 설명한다.
Pfeiffer 세포주를 전이성 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 갖는 환자로부터의 흉막 삼출액으로부터 확립하였다. 이 세포주는 히스톤 H3 Lys27의 증가된 메틸화로 이어지는 증대된 EZH2 활성을 초래하는 EZH2 효소의 돌연변이체 형태 (A677G)를 발현한다. 히스톤 H3 Lys27의 증가된 트리메틸화는 림프종에서의 종양발생 및 불량한 임상 예후에 연루되는 것으로 생각된다 (McCabe et al., (2012) Nature 492:108-112).
화학식 (I)의 화합물에 의한 PRC2-매개 히스톤 H3 메틸화의 억제를 트리-메틸 히스톤 H3 (Lys 27) 샌드위치 ELISA 키트 (셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Tech) #7866C)를 제조업체의 지침에 따라 사용하여 ELISA에 의해 측정하였다. 간략하게 설명하면, Pfeiffer 세포를 96 웰 배양 플레이트 내 10% 태아 소 혈청 및 1% 페니실린 및 1% 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 배지 중에서 8000개 세포/90μl/웰의 밀도까지 37℃에서 배양한 다음에, 세포를 수거하였다. 화학식 (I)의 각각의 시험 화합물의 일련의 3배 연속 희석물을 RPMI 배지로 제조하여, 1μM 내지 0.15 nM 범위의 최종 농도로 세포에 첨가하였다. 플레이트를 96시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후에, 세포를 사전-냉각된 4℃ 로터에서 10분 동안 1,100 rpm으로 원심분리함으로써 펠릿화하였고, 상청액을 흡인에 의해 제거하였다. 세포 펠릿을 55μl의 용해 완충제 (0.4M HCl) 중에 재현탁시키고, 얼음 상에서 30분 동안 주기적인 진탕 하에 인큐베이션하였다. 용해된 세포를 4℃에서 10분 동안 4,200 rpm으로의 원심분리에 적용하였고, 산-가용성 단백질을 함유하는 상청액을 수집하고 그 나머지는 폐기하였다. 산-가용성 단백질을 20 μl의 중화 완충제 (1 M 인산나트륨, 이염기성 (pH 12.5), 2.5 mM DTT 및 1 mM PMSF)의 첨가에 의해 중성 pH가 되도록 하였고, 중화된 용해물을 ELISA에 의해 분석하였다.
각각의 세포 용해물의 65 μl 분취물을 마이크로웰 스트립의 웰에 첨가하고, 마이크로웰을 테이프를 사용하여 밀봉하고, 2시간 동안 37℃에서 또는 밤새 4℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 테이프를 제거하고, 마이크로웰을 200 μl의 1X 세척 완충제를 사용하여 4회 세척하였다. 각각의 세척된 마이크로웰에, 항-트리메틸 히스톤 H3 Lys27 검출 항체 용액의 100 μl 분취물을 첨가하고, 마이크로웰을 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 검출 항체 용액을 흡인에 의해 제거하고, 웰을 각각 200 μl의 1X 세척 완충제를 사용하여 4회 세척하였다.
HRP-연결된 2차 항체의 100 μl 분취물을 각각의 웰에 첨가하고, 웰을 테이프로 밀봉하고, 30분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. HRP-연결된 2차 항체 용액을 흡인에 의해 제거하고, 웰을 200 μl의 1X 세척 완충제를 사용하여 4회 세척하였다. TMB 기질의 100 μl 분취물을 각각의 웰에 첨가하고, 웰을 테이프로 밀봉하고, 10분 동안 37℃에서 또는 30분 동안 25℃에서 인큐베이션하였다. 반응을 정지 용액의 100 μl 분취물의 첨가에 의해 정지시키고, 플레이트를 짧게 진탕시켰다. 히스톤 H3의 트리메틸화 정도를 분광광도측정에 의한 판독을 사용하여 450 nm에서의 흡광도를 측정하고, 이어서 트리메틸화된 히스톤 H3의 양을 계산함으로써 결정하였다. 결과가 표 14에 제시되어 있다. A = ≤100 nM; B = >100 nM - ≤500 nM; C = >500 nM 및 N.D. = 결정되지 않음.
표 14
화학식 (I)의 예시적인 화합물에 의한 EZH2-매개 히스톤 H3 트리메틸화의 억제
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
실시예 C
본 실시예는 본 발명의 예시적인 화합물이 야생형 EZH2보다 EZH2 효소의 활성화 돌연변이체 형태를 발현하는 DLBCL 세포주에 대해 보다 큰 효력을 나타낸다는 것을 설명한다.
Karpas 422 세포주는 DLBCL을 갖는 여성 환자로부터 확립된 인간 B 세포 비-호지킨 림프종 세포주이다. 이러한 EZH2 이형접합 세포주는 히스톤 H3 메틸화를 증가시키는 EZH2 효소의 돌연변이체 형태 (Y641N)를 발현하며, 이러한 돌연변이는 림프종, 예컨대 DLBCL의 종양발생에 연루되었다.
Karpas 422 세포 (PHE cat no., 06101702)를 20% 태아 소 혈청 및 1% 페니실린/1% 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 배지 중에서 배양하고, 1000개 세포/90μl/웰의 밀도로 96 웰 백색 검정 플레이트에 플레이팅하였다. 3배 희석을 사용하여 10μM부터 1.5nM의 최종 농도에 이르는 농도 범위에 걸쳐, 다양한 농도의 화합물의 스톡 용액의 10μl 분취물을 각각의 웰 내 동일한 배지에 첨가함으로써 본 발명의 화합물에 대한 용량 반응 곡선을 결정하였다. 플레이트를 제4일, 제7일 또는 제11일의 미리 결정된 기간 동안 37℃에서 인큐베이션하고, 세포의 생존율을 제4일 및 제7일에 CTG 검정 키트 (셀 타이터 글로; 프로메가(Promega) cat. no G7573)를 제조업체의 지침에 따라 사용하여 측정하였다.
제11일 플레이트의 경우에는 생존율 검정을 위해, 플레이트를 제7일에 5분 동안 1100 rpm으로의 원심분리에 적용하였고, 상청액을 흡인에 의해 제거하였다. 세포를 화합물을 갖지 않는 적절한 성장 배지의 90 μl 분취물 중에 재현탁시킨 다음, 동일한 농도의 동일한 화합물의 10X 스톡 10 μl를 첨가하였다. 제11일 세포의 생존율을 상기 기재된 CTG 검정 키트를 제조업체의 지침에 따라 사용하여 측정하였다. 각각의 미리 결정된 시점에서의 각각의 화합물에 대한 IC50 값을 그래프 패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 계산하였고, 결과가 표 15에 제시되어 있다. A = ≤250 nM; B = <250 nM - ≤500 nM; 및 C = >500 nM.
표 15
EZH2의 활성화 돌연변이체 형태를 발현하는 세포의 증식을 억제하는 예시적인 화합물의 증대된 효력
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
본 발명이 그의 구체적 실시양태와 관련하여 기재되어 있지만, 추가의 변형이 가능하고, 본 출원은 본 발명의 원리를 전반적으로 따르는, 본 발명이 속하는 기술분야 내에서 공지되었거나 또는 통상적인 관행 내에 포함되며 상기 제시된 본질적 특색에 적용될 수 있는 본 개시내용 이외의 부분을 포함한 본 발명의 임의의 변경, 용법 또는 개조를 포괄하도록 의도되며, 첨부된 청구범위의 범주를 따르는 것으로 이해될 것이다.

Claims (58)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00243

    여기서,
    Figure pct00244
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    Z는 O 또는 S이고;
    X는 O, CR5, CR5OH, 또는 C(R5)2이며, 여기서:
    X가 O인 경우에,
    Figure pct00245
    는 단일 결합이거나;
    X가 C(R5)2인 경우에,
    Figure pct00246
    는 단일 결합이거나;
    X가 CR5OH인 경우에,
    Figure pct00247
    는 단일 결합이거나; 또는
    X가 CR5인 경우에,
    Figure pct00248
    는 이중 결합이고;
    R1은 아릴, 헤테로아릴, L-시클로알킬, -N(R5)헤테로시클릴, 또는 L-헤테로시클릴이며, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 L-시클로알킬, -N(R5)헤테로시클릴, 또는 L-헤테로시클릴의 시클릴 부분은 1개 이상의 R4로 임의적으로 치환되고;
    R2는 시아노, -COOR5, 또는 -C(O)N(R5)2이거나; 또는 R2는 -C(O)N(R5a)2이며, 여기서 각각의 R5a는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 R4로 임의적으로 치환된 5 - 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 C1 - C3 알킬 또는 할로겐이고;
    각각의 R4는 독립적으로 옥소, 시아노, 할로겐, -PO3(C1 - C3 알킬)2, 알콕시, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 아르알킬, 할로알킬, -COOR5, -Y2-할로알킬, -Y1-C1 - C6 알킬, -Y2-C1 - C6 알킬, -L-시클로알킬, -L-헤테로아릴, -L-헤테로시클릴, -Y1-헤테로시클릴, -Y2-헤테로시클릴, -L-N(R5)2, -O-L-N(R5)2, -C(CF3)N(R5)2, -Y1-N(R5)2, -Y2-N(R5)2이며, 여기서 아르알킬, -L-시클로알킬, -L-헤테로아릴, -L-헤테로시클릴 또는 -Y1-헤테로시클릴의 고리 부분은 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
    L은 결합 또는 C1 - C4 알킬렌이고;
    Y1은 결합, -C(O)-, 또는 -NHC(O)-이고;
    Y2는 결합, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -NR5SO2-이고,
    각각의 R5는 수소 또는 C1 - C3 알킬이고;
    R6은 수소, C1 - C3 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 헤테로알킬이고;
    각각의 R7은 옥소, 시아노, 히드록실, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, -L-N(R5)2, C1 - C6 알킬 또는 -Y1-헤테로시클릴이며, 여기서 -Y1-헤테로시클릴은 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 O인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Z가 S인 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, n이 1인 화합물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 시아노인 화합물.
  6. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -COOR5인 화합물.
  7. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C(O)N(R5)2인 화합물.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로겐인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 할로겐이 플루오린인 화합물.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C(R5)2이고
    Figure pct00249
    가 단일 결합인 화합물.
  11. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CR5이고
    Figure pct00250
    가 이중 결합인 화합물.
  12. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O이고
    Figure pct00251
    가 단일 결합인 화합물.
  13. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1개 이상의 R4로 임의적으로 치환된 아릴인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 아릴이 1개 이상의 R4로 임의적으로 치환된 페닐인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 페닐이 1, 2 또는 3개의 R4로 치환되는 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 1, 2 또는 3개의 R4가 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 할로알킬, -COOR5, -Y1-C1 - C6 알킬, Y2-C1 - C6 알킬, -L-N(R5)2, -O-L-N(R5)2, -C(CF3)N(R5)2, -Y1-N(R5)2, -Y2-N(R5)2, Y2-할로알킬, -L-헤테로시클릴, 또는 -Y1-헤테로시클릴이며, 여기서 -L-헤테로시클릴 또는 -Y1-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 부분은 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R4가 -Y1-C1 - C6 알킬이고, Y1이 결합이고, C1 - C6 알킬이 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸 또는 펜틸인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, R4가 -Y2-C1 - C6 알킬이고, Y2가 -SO2-이고, C1 - C6 알킬이 메틸인 화합물.
  19. 제16항에 있어서, R4가 -Y2-할로알킬이고, Y2가 -S- 또는 -SO2-이고, 할로알킬이 트리플루오로메틸인 화합물.
  20. 제16항에 있어서, R4가 -L-N(R5)2이고, L이 결합이고, 각각의 R5가 수소이거나, 각각의 R5가 메틸이거나, 또는 1개의 R5가 메틸이고 1개의 R5가 수소인 화합물.
  21. 제16항에 있어서, R4가 -L-N(R5)2이고, L이 메틸렌 또는 에틸렌이고, 각각의 R5가 수소이거나, 각각의 R5가 메틸이거나, 또는 1개의 R5가 메틸이고 1개의 R5가 수소인 화합물.
  22. 제16항에 있어서, R4가 -Y1-N(R5)2이고, Y1이 -C(O)-이고, 각각의 R5가 독립적으로 수소이거나, 각각의 R5가 독립적으로 메틸이거나, 또는 1개의 R5가 메틸이고 1개의 R5가 수소인 화합물.
  23. 제16항에 있어서, R4가 -Y2-N(R5)2이고, Y2가 -SO2-이고, 각각의 R5가 독립적으로 수소이거나, 각각의 R5가 메틸이거나, 또는 1개의 R5가 메틸이고 1개의 R5가 독립적으로 수소인 화합물.
  24. 제16항에 있어서, R4가 -Y1-헤테로시클릴이고, Y1이 -C(O)-이고, L-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 부분이 피페라지닐 또는 4-메틸-피페라지닐인 화합물.
  25. 제16항에 있어서, R4가 -L-헤테로시클릴이고, L이 결합이고, L-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 부분이 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 3λ2-아자비시클로[3.1.0]헥사닐이며, 이들은 각각 옥소, C1 - C3 알킬, 알콕시, 히드록실 및/또는 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
  26. 제16항에 있어서, R4가 -L-헤테로시클릴이며, 여기서 L은 메틸렌이고, L-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 부분은 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐이며, 이들은 각각 C1 - C3 알킬, 알콕시, 히드록실 및/또는 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
  27. 제16항에 있어서, R4가 -Y1-헤테로시클릴이고, Y1이 -C(O)-이고, Y1-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 부분이 1개 이상의 C1 - C3 알킬로 임의적으로 치환된 모르폴리닐인 화합물.
  28. 제16항에 있어서, R4가 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환된 -L-헤테로아릴인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, -L-헤테로아릴이 테트라졸릴인 화합물.
  30. 제16항에 있어서, R4가 -PO3(C1-C3 알킬)2인 화합물.
  31. 제16항에 있어서, R4가 -COOR5인 화합물.
  32. 제16항에 있어서, R4가 히드록시알킬인 화합물.
  33. 제16항에 있어서, R4가 -O-L-N(R5)2인 화합물.
  34. 제16항에 있어서, R4가 아르알킬인 화합물.
  35. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1개 이상의 R4로 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, 헤테로아릴이 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 피리딜, 피리디닐-2-온, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 또는 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴이며, 이들은 각각 1개 이상의 R4로 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, 헤테로아릴이 1개 이상의 R4로 치환되며; 여기서 각각의 R4는 독립적으로 시아노, 할로겐, -Y1-C1 - C6 알킬, -Y2-C1 - C6 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, -L-시클로알킬, -L-N(R5)2, -Y1-N(R5)2, -L-헤테로아릴, -L-헤테로시클릴, 또는 -Y1-헤테로시클릴이며, 여기서 -L-헤테로아릴의 헤테로아릴, 또는 L-헤테로시클릴 또는 Y1-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 부분은 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, 헤테로아릴이 히드록시알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, -Y1-C1 - C6 알킬, -L-N(R5)2, L-헤테로시클릴 또는 L-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개의 R4로 임의적으로 치환된 피라졸릴이며, 여기서 L-헤테로아릴의 헤테로아릴, 또는 L-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 부분은 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, R4가 -L-헤테로아릴이고, L이 메틸렌이며, 여기서 헤테로아릴은 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환된 피리딜인 화합물.
  40. 제38항에 있어서, R4가 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환된 -L-헤테로시클릴이며, 여기서 L은 결합이고, L-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 부분은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페라지닐 또는 4-메틸피페라지닐인 화합물.
  41. 제38항에 있어서, R4가 1개 이상의 R7로 임의적으로 치환된 -L-헤테로시클릴이며, 여기서 L은 메틸렌이고, L-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 부분은 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피롤리디논, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 4-메틸피페라지닐인 화합물.
  42. 제38항에 있어서, R4가 -L-N(R5)2이며, 여기서 L은 메틸렌이고, 각각의 R5는 독립적으로 수소이거나, 각각의 R5는 독립적으로 C1 - C3 알킬이거나, 또는 1개의 R5는 C1 - C3 알킬이고 1개의 R5는 수소인 화합물.
  43. 제38항에 있어서, R4가 -Y1-C1 - C6 알킬이며, 여기서 Y1은 결합이고, C1 - C6 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필인 화합물.
  44. 제38항에 있어서, 헤테로아릴이 히드록시알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 및 -Y1-C1 - C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 R4 기로 임의적으로 치환된 피라졸릴인 화합물.
  45. 제38항에 있어서, 헤테로아릴이 시아노, 할로겐, 알콕시, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, -Y1-C1 - C6 알킬, -L-N(R5)2, -Y1-N(R5)2, -L-시클로알킬 또는 -L-헤테로시클릴 (1개 이상의 R7로 임의적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개의 R4로 임의적으로 치환된 피리딜인 화합물.
  46. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1개 이상의 R4로 임의적으로 치환된 -L-시클로알킬인 화합물.
  47. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1개 이상의 R4로 임의적으로 치환된 -L-헤테로시클릴인 화합물.
  48. 제47항에 있어서, L이 결합이고, 헤테로시클릴이 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐인 화합물.
  49. 제2항 또는 제3항에 있어서, n이 2인 화합물.
  50. 제1항에 있어서, 하기 화합물인 화합물:
    Figure pct00252

    Figure pct00253

    Figure pct00254

    Figure pct00255

    Figure pct00256

    Figure pct00257

    Figure pct00258

    Figure pct00259

    Figure pct00260

    Figure pct00261

    Figure pct00262

    Figure pct00263

    Figure pct00264
  51. 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  52. PRC2 활성의 억제가 바람직한 세포를 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제51항에 따른 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 내 PRC2 활성을 억제하는 방법.
  53. 암을 갖는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 화합물의 치료 유효량이 1일에 약 0.01 내지 300 mg/kg인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 화합물의 치료 유효량이 1일에 약 0.1 내지 100 mg/kg인 방법.
  56. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름스 종양 (신모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종 종양, 지방종); 간: 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포성 선종, 혈관종; 담도: 담낭 암종, 팽대부 암종, 담관암종; 골: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 (송과체종), 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종) (장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 (암종); 혈액과: 혈액 (골수성 백혈병 (급성 및 만성), 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 (악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  57. 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 PRC2-연관 암인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 암이 전립선암, 유방암, 피부암, 방광암, 간암, 췌장암, 또는 두경부암인 방법.
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