JP2005518358A - 置換インドリジン様化合物および使用法 - Google Patents

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Abstract

選択した新規置換インドリジン様化合物は、TNF−α、IL−1β、IL−6および/またはIL−8媒介疾患などの疾病、ならびに癌、疼痛および糖尿病などの他の疾患の治療に有効である。本発明は、前記疾病ならびに炎症、癌、疼痛、糖尿病およびこれらに類するものを含む他の疾患または状態の治療のための新規化合物、類似体、プロドラッグおよびそれらの医薬適合性の塩、医薬組成物ならびに方法を包含する。本発明は、そうした化合物の製造法ならびにそうした方法に有用な中間体にも関する。

Description

本出願は、2001年11月16日出願の米国特許仮出願番号60/332,447の利益を請求するものであり、前記仮出願は、本出願に参照して組み込まれる。
本発明は、TNF−α、IL−1β、IL−6および/またはIL−8媒介疾患、ならびに疼痛、癌および糖尿病のような他の疾患などの疾病の治療に有用な新しい種類の置換インドリジン様化合物を含む。詳細には、本発明の化合物は、炎症を伴う疾病または状態の治療に有用である。本発明は、そうした化合物の調製に有用な中間体および方法にも関する。
インターロイキン−1(IL−1)および腫瘍壊死因子α(TNF−α)は、多数の炎症性刺激(例えば、リポ多糖類−LPS)または外的細胞ストレス(例えば、浸透圧ショックおよび過酸化物)に反応して単核細胞およびマクロファージを含む様々な細胞が分泌する前炎症性サイトカインである。
基底レベルより高レベルのTNF−αおよび/またはIL−1は、慢性関節リウマチ;パジェット病;骨粗しょう症;多発性骨髄腫;ブドウ膜炎;急性および慢性骨髄性白血病;膵臓β細胞破壊;変形性関節症;リウマチ様脊椎炎;痛風性関節炎;炎症性腸疾患;成人呼吸窮迫症候群(ARDS);乾癬;クローン病;アレルギー性鼻炎;潰瘍性大腸炎;アナフィラキシー;接触皮膚炎;喘息;筋変性;悪液質;ライター症候群;I型およびII型糖尿病;骨吸収障害;移植片対宿主反応;虚血性再潅流障害;アテローム性動脈硬化症;脳外傷;多発性硬化症;大脳マラリア;敗血症;敗血症性ショック;トキシックショック症候群;発熱、および感染症に起因する筋肉痛を含む多数の疾病状態の媒介または悪化に関係している。HIV−1、HIV−2、HIV−3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス類(HSV−1、HSV−2を含む)および帯状ヘルペスもTNF−αによって悪化する。
TNF−αは、頭部外傷、卒中および虚血において一定の役割を果たすことが報告されている。例えば、頭部外傷の動物モデル(ラット)では、挫傷した脳半球においてTNF−αレベルが上昇した(Shohamiら,J.Cereb.Blood Flow Metab.14,615(1994))。中大脳動脈が閉塞された虚血のラットモデルでは、TNF−αのうちのTNF−α mRNAのレベルが上昇した(Feursteinら,Neurosci.Lett.164,125(1993))。そのラットの皮質へのTNF−αの投与は、結果として、毛細血管における有意な好中球の蓄積および小血管における付着を生じると報告されている。TFN−αは、他のサイトカイン(IL−1β、IL−6)およびケモカインの浸潤を促進し、これによって亀裂骨折領域への好中球が浸潤される(Feurstein,Stroke 25,1481(1994))。TNF−αは、II型糖尿病において一定の役割を果たすことにも関係している(Endocrinol.130,43−52,1994;およびEndcrinol.136,1474−1481,1995)。
TNF−αは、一定のウイルスのライフサイクルの促進およびそれらに関連した疾病状態において一定の役割を果たすように見える。例えば、単核細胞によって分泌されたTNF−αは、長期感染T細胞クローンにおいて高レベルのHIV発現を誘導した(Clouseら,J.Immunol.142,431(1989))。Lahdevirtaら(Am,J.Med.85,289(1998))は、HIVに関連した状態の悪液質および筋変性におけるTNF−αの役割を考察した。
TNF−αは、炎症のサイトカインカスケードにおける上流にある。結果として、高レベルのTNF−αは、高レベルの他の炎症性および前炎症性サイトカイン(IL−1、IL−6およびIL−8など)を導く。
基底レベルより高レベルのIL−1は、慢性関節リウマチ;骨粗鬆症;リウマチ様脊椎炎;痛風性関節炎;炎症性腸疾患;成人呼吸窮迫症候群(ARDS);乾癬;クローン病;潰瘍性大腸炎;アナフィラキシー;筋変性;悪液質;ライター症候群;I型およびII型糖尿病;骨吸収障害;血性再潅流障害;アテローム性動脈硬化症;脳外傷;多発性硬化症;敗血症;敗血症性ショック;およびトキシックショック症候群を含む多数の疾病状態の媒介または悪化に関係している。TNF−αの阻害に感受性のウイルス、例えば、HIV−1、HIV−2、HIV−3も、IL−1による影響を受ける。
TNF−αおよびIL−1は、β細胞破壊および糖尿病において一定の役割を果たすように見える。膵臓β細胞は、血糖恒常性の媒介を助長するインシュリンを生産する。多くの場合、膵臓β細胞の変質がI型糖尿病に随伴する。膵臓β細胞の機能異常は、II型糖尿病に罹患している患者に発生しうる。II型糖尿病は、インシュリンに対する機能的耐性を特徴とする。さらに、II型糖尿病は、多くの場合、高レベルの血漿中グルカゴンおよび高い肝臓グルコース生産率も随伴する。グルカゴンは、インシュリンによる肝臓糖新生の抑制を弱める調節ホルモンである。グルカゴン受容体は、肝臓、腎臓および脂肪組織において見出されている。それ故、グルカゴン拮抗物質は、血漿中グルコースレベルの低減に有用である(国際公開公報第97/16442号。その全文は本明細書に参照して組み込まれる)。グルカゴン受容体を拮抗することによって、肝臓におけるインシュリン反応が改善され、その結果、糖新生を減少させ、肝臓グルコース生産率を低下させると考えられる。
動物における慢性関節リウマチモデルにおいて、多重のIL−1関節内注射は、急性で破壊的な型の関節炎を招いた(Chandrasekharら,Clinical Immunol Immunopathol.55,382(1990))。培養リウマチ滑膜細胞を使用した研究では、IL−1は、THF−αより強いストロメリシンの誘導物質である(Firestein,Am.J.Pathol.140,1309(1992))。局所注射部位において、好中球、リンパ球および単球の遊出が観察された。この遊出は、ケモカイン(例えば、IL−8)の誘発および接着分子のアップレギュレーションに起因する(Dinarello,Eur.Cytokine Netw.5,517−531(1994))。
IL−1は、一定のウイルスのライフサイクルの促進においても一定の役割を果たすように見える。例えば、長期感染マクロファージ系統におけるHIV発現のサイトカイン誘導増加は、IL−1生産の共動的で選択的な増加を随伴した(Folksら,J.Immunol.136,40(1986))。Beutlerら(J.Immunol.135,3969(1985))は、悪液質におけるIL−1の役割を考察した。Baracosら(New Eng.J.Med.308,553(1983))は、筋変性におけるIL−1の役割を考察した。
慢性関節リウマチでは、IL−1とTNF−αの両方が、コラゲナーゼおよび中性プロテアーゼを生産するように滑膜細胞および軟骨細胞を刺激し、それによって、関節内の組織破壊が導かれる。関節炎のモデル(ラットおよびマウスにおけるコラーゲン誘発関節炎(CIA))では、CIA誘発前または後のINF−αの関節内投与が、関節炎の発現促進およびその疾病のより重篤な経過を招いた(Brahnら,Lymphokine Cytokine Res.11,253(1992);およびCooper,Clin.Exp.Immunol.898,244(1992))。
IL−8は、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、成人呼吸窮迫症候群、心臓および腎臓の再潅流障害、血栓症および腎炎を含む、炎症または外傷部位への大量好中球浸潤(例えば、虚血)がIL−8の走化性により媒介される多数の疾病状態の悪化および/または原因に関係している。好中球に対する走化作用に加え、IL−8は、好中球を活性化する能力も有する。それ故、IL−8レベルの低下は、好中球浸潤減少を導く。
TNF−αの作用を阻止するために、幾つかのアプローチが取られた。一つのアプローチは、TNF−α(例えば、TNFR−55またはTNFR−75)の可溶性受容体の使用を含み、これはTNF−α媒介疾病状態の動物モデルにおいて有効性が実証された。TNF−αに対して特異的なモノクローナル抗体cA2を使用してTNF−αを中和する第二のアプローチでは、慢性関節リウマチのヒト第II相試験において腫脹関節数の改善が実証された(Feldmannら,Immunological Reviews,pp.195−223(1995))。これらのアプローチは、蛋白質捕捉または受容体拮抗作用のいずれかによりTNF−αおよびIL−1の作用を阻止する。
英国特許第2,306,108号(その全文は本明細書に参照して組み込まれる)は、RafおよびRaf被誘導性蛋白質により媒介される癌の治療に有用なRafキナーゼ拮抗物質であるイミダゾール誘導体を記載している。Raf蛋白質は、PDGF、EGF、酸性FGF、トロンビン、インシュリンまたはエンドセリンなどの細胞外細胞分裂誘起刺激に反応して、およびまたv−src、v−sisおよびv−fmsなどの腫瘍性蛋白に反応して活性化されたキナーゼである。Rafは、細胞膜から細胞核へのシグナル変換においてrasの下流で機能する。化合物は、そのRafキナーゼの拮抗作用により腫瘍崩壊性でありうる。c−Rafの細胞内レベルおよび従ってRaf活性を低下させるアンチセンス構成体は、軟寒天中の齧歯動物線維芽細胞の増殖を抑制するが、全身性細胞毒性は殆ど乃至は全く示さないことが報告されている。軟寒天中でのこの増殖抑制は、全動物における腫瘍反応を大いに予言している。さらに、Rafアンチセンス構成体は、動物における腫瘍荷重の低減に有効性を示した。Rafキナーゼが過発現に関係している癌の例には、組織球性リンパ腫、肺腺癌および小細胞肺癌を含む脳、咽頭、肺、リンパ系、尿路および胃の癌が挙げられる。他の例には、膵臓癌および乳癌を含む、Rafの上流活性化因子またはRaf活性化腫瘍遺伝子の過発現を伴う癌が挙げられる。
米国特許第5,714,495号は、メラトニン受容体配位子として有用な、下記式:
Figure 2005518358
(式中、X、R、R、R、RおよびRは、その特許において定義されているとおりである)
の化合物を記載している。
米国特許第5,624,935号は、血糖降下活性および抗糖尿病活性を有する、下記式:
Figure 2005518358
(式中、Xは、数ある中でも、場合によっては置換されているイミダゾ[1,2−a]ピリジンを表し、ならびにm、R、YおよびZは、その特許において定義されているとおりである)
の化合物を記載している。
国際公開公報第01/34603号は、GABA受容体のベンゾジアゼピン部位に結合している、下記式:
Figure 2005518358
(式中、Q、W、X、X、YおよびZは、その特許において定義されているとおりである)
の化合物を記載している。
国際公開公報第01/34605号は、炎症性サイトカイン、特に、TNF−αおよびIL−1βの生産の阻害に有用な、ならびに炎症およびそれに類するものなどのp38によって媒介される疾病の治療に有用な置換2−アリール−3−(ヘテロアリール)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン化合物を記載している。
国際公開公報第00/31605号(その全文は本明細書に参照して組み込まれる)は、TNF、IL−1、IL−6および/またはIL−8などのサイトカインの生産の阻害に有用な置換複素環化合物を記載している。
国際公開公報第01/00208号(その全文は本明細書に参照して組み込まれる)は、TNF、IL−1、IL−6および/またはIL−8などのサイトカインの生産の阻害に有用な置換ピリドン化合物を記載している。
国際公開公報第01/42241号(その全文は本明細書に参照して組み込まれる)は、TNF、IL−1、IL−6および/またはIL−8などのサイトカインの生産の阻害に有用な置換ピリダジン化合物を記載している。
米国特許第6,096,753号(その全文は本明細書に参照して組み込まれる)は、TNF−α、IL−1β、IL−6および/またはIL−8媒介疾患などの疾病、ならびに疼痛および糖尿病などの他の疾患の予防および治療に有用な置換ピリミジノンおよびピリドン化合物ならびに組成物、ならびにそうした化合物の製造法を記載している。
本発明は、TNF−α、IL−1β、IL−6および/またはIL−8媒介疾患などの疾病、ならびに疼痛、癌および糖尿病などの他の疾患の治療に有用な新しい種類の化合物を含む。詳細には、本発明の化合物は、炎症を伴う疾病または状態の治療に有用である。従って、本発明は、本化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物および組成物を使用して、炎症、疼痛および糖尿病などのTNF−α、IL−1β、IL−6および/またはIL−8媒介疾患を治療するための方法、ならびに本発明の化合物の調製に有用な中間体および方法も含む。
本発明の化合物は、下記一般構造:
Figure 2005518358
(式中、U、V、W、X、R、R11およびR12は、後で定義する)
またはその医薬適合性の塩によって表される。
上記は、本発明の一定の側面を単に要約したものであり、いかなる点においても本発明を制限するためのものではなく、制限とは解釈しないでいただきたい。本明細書において言及するすべての特許、特許出願および他の出版物は、それら全文は本明細書に参照して組み込まれる。
本発明に従って、下記式:
Figure 2005518358
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を提供する。この式中、
Xは、C−RまたはNであり;
U、VおよびWは、各々独立に、C−RまたはNであるが、但し、UがNである時には、Vは、C−Rであることを条件とし;
この場合、各Rは、独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノラジカルであり;好ましくは、各Rは、独立に、水素、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、ハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキル、ハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノラジカルであり;さらに好ましくは、各Rは、独立に、水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、−CF、−OCFまたはヒドロキシラジカルであり;最も好ましくは、Rは、独立に、水素、メチル、メトキシ、−CF、−OCFまたはヒドロキシラジカルであり;
およびRは、各々独立に、−Z−Yまたは−Yであるが、但し、RおよびR中のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルラジカルの合計数が0〜3であることを条件とし;
好ましくは、Rは、−Z−Yまたは−Yであるが、但し、R中のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルラジカルの合計数が0〜2であることを条件とし;ならびに
好ましくは、Rは、水素、C〜Cアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、ハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノまたはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカルであり;さらに好ましくは、Rは、水素、C〜Cアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルのうちのラジカルであり;さらに好ましくは、Rは、水素、C〜Cアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルのうちのラジカルであり;さらに好ましくは、Rは、水素、メチル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルであり;最も好ましくは、Rは、水素ラジカルであり;
各Zは、独立に、
(1)(a)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
(b)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル1個から2個
により場合によっては置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルラジカル;または
(2)ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
(この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されており;ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
であり;
好ましくは、各Zは、独立に、
(1)(a)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
(b)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル1個から2個
により場合によっては置換されているC〜Cアルキル、C〜CアルケニルまたはC〜Cアルキニルラジカル;または
(2)ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
(この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキル、アリール−C〜Cアルキル、ヘテロアリール−C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されており;ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
であり;
さらに好ましくは、各Zは、独立に、
(1)(a)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
(b)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル1個から2個
により場合によっては置換されているC〜CアルキルまたはC〜Cアルケニルラジカル;または
(2)ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
(この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキル、アリール−C〜Cアルキル、ヘテロアリール−C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されており;ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
であり;
さらに好ましくは、各Zは、独立に、
(1)(a)アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
(b)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル1個から2個
により場合によっては置換されているC〜CアルキルまたはC〜Cアルケニルラジカル;または
(2)ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
(この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキル、アリール−C〜Cアルキル、ヘテロアリール−C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されており;ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
であり;
さらに好ましくは、各Zは、独立に、
(1)(a)アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
(b)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル1個から2個
により場合によっては置換されているC〜CアルキルまたはC〜Cアルケニルラジカル;または
(2)ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
(この場合、ヘテロシクリルラジカルは、C〜Cアルキル、アリール−C〜Cアルキルもしくはヘテロアリール−C〜Cアルキルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されており;ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、アセトアミド、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
であり;
さらに好ましくは、各Zは、独立に、
(1)(a)アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜CアルコキシもしくはC〜Cアルキルチオのうちのラジカル1個から2個、および
(b)ヘテロシクリルもしくはアリールラジカル
により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;または
(2)C〜Cアルキル、アリール−C〜Cアルキルもしくはヘテロアリール−C〜Cアルキルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル
(この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されている)
であり;
さらに好ましくは、各Zは、独立に、
(1)(a)アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシもしくはメトキシのうちのラジカル1個から2個、および
(b)ヘテロシクリルもしくはフェニルラジカル
により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;または
(2)ヘテロシクリルラジカル
(この場合、ヘテロシクリルラジカルは、C〜Cアルキルもしくはフェニルメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されており;ならびにフェニルラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されている)
であり;
あるいは、さらに好ましくは、各Zは、独立に、
(1)(a)アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシもしくはC〜Cアルコキシのうちのラジカル1個から2個、および
(b)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル
により場合によっては置換されているC〜CアルキルまたはC〜Cアルケニルラジカル;または
(2)ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
(この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されており;ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
であり;
各Yは、独立に、
(1)水素ラジカル;
(2)ハロもしくはニトロラジカル;
(3)−C(O)−R20、−C(O)−OR21、−C(O)−NR21もしくはC(NR)−NR21ラジカル;
(4)−OR21、−O−C(O)−R21、−O−C(O)−NR21もしくはO−C(O)−NR22−S(O)−R20ラジカル;
(5)−SR21、−S(O)−R20、−S(O)−R20、−S(O)−NR21、−S(O)−NR22−C(O)−R21、−S(O)−NR22−C(O)−OR20もしくはS(O)−NR22−C(O)−NR21ラジカル;または
(6)−NR21、−NR22−C(O)−R21、−NR22−C(O)−OR20、−NR22−C(O)−NR21、−NR22−C(NR)−NR21、−NR22−S(O)−R20もしくは−NR22−S(O)−NR21ラジカル
であり;
好ましくは、各Yは、独立に、
(1)水素もしくはハロラジカル;
(2)−C(O)−R20、−C(O)−OR21、−C(O)−NR21もしくはC(NR)−NR21ラジカル;
(3)−OR21、−O−C(O)−R21もしくは−O−C(O)−NR21ラジカル;
(4)−SR21、−S(O)−R20、−S(O)−R20もしくは−S(O)−NR21ラジカル;または
(5)−NR21、−NR22−C(O)−R21、−NR22−C(O)−OR20もしくは−NR22−C(O)−NR21ラジカル
であり;
さらに好ましくは、各Yは、独立に、
(1)水素ラジカル;
(2)−C(O)−R20もしくは−C(O)−NR21ラジカル;
(3)−OR21、−SR21、−S(O)−R20、−S(O)−R20もしくは−S(O)−NR21ラジカル;または
(4)−NR21もしくは−NR22−C(O)−R21ラジカル
であり;
さらに好ましくは、各Yは、独立に、水素、−OR21、−SR21、−S(O)−R20、−S(O)−R20もしくは−NR21ラジカルであり;
最も好ましくは、各Yは、独立に、水素、−OR21、−SR21、もしくは−NR21ラジカルであり;
各Rは、独立に、
(1)水素ラジカル;
(2)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−SOHもしくはハロのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアルキル、アルケニルもしくはアルキニルラジカル;または
(3)アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルラジカル(この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルまたはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
であり;
好ましくは、各Rは、独立に、
(1)水素ラジカル;
(2)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、−SOHもしくはハロのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているC〜Cアルキル、C〜CアルケニルもしくはC〜Cアルキニルラジカル;または
(3)アリール、ヘテロアリール、アリール−C〜C−アルキル、ヘテロアリール−C〜C−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C〜C−アルキル、C〜CシクロアルキルもしくはC〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキルラジカル(この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルまたはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
であり;
さらに好ましくは、各Rは、独立に、
(1)水素ラジカル;
(2)アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、−SOHもしくはハロのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているC〜CアルキルまたはC〜Cアルケニルラジカル;または
(3)フェニル−C〜C−アルキル、ヘテロアリール−C〜C−アルキル、ヘテロシクリル−C〜C−アルキルもしくはC〜Cシクロアルキル−C〜C−アルキルラジカル(この場合、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルまたはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
であり;
さらに好ましくは、各Rは、独立に、
(1)水素ラジカル;
(2)アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオもしくはハロのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;または
(3)フェニル−C〜C−アルキル、ヘテロアリール−C〜C−アルキル、ヘテロシクリル−C〜C−アルキルもしくはC〜Cシクロアルキル−C〜C−アルキルラジカル(この場合、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
であり;
さらに好ましくは、各Rは、独立に、
(1)水素ラジカル;
(2)ハロラジカル1個から3個により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;または
(3)フェニル−C〜C−アルキルまたはヘテロアリール−C〜C−アルキルラジカル(この場合、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
であり;
最も好ましくは、各Rは、水素またはメチルラジカルであり;
各R20は、独立に、
(1)(a)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、N−(アルコキシカルボニル)−N−(アルキル)アミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
(b)アラルコキシ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル(この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルカノイル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
により場合によっては置換されているアルキル、アルケニルもしくはアルキニルラジカル;
(2)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル;または
(3)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アジド、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり;
好ましくは、各R20は、独立に、
(1)(a)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、N−((C〜Cアルコキシ)カルボニル)−N−(C〜Cアルキル)アミノ、アミノカルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
(b)アリール−C〜C−アルコキシ、アリール−C〜C−アルキルチオ、アリール−C〜C−アルキルスルホニル、C〜Cシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカルのうちのラジカル(この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、C〜Cアルカノイル、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
により場合によっては置換されているC〜Cアルキル、C〜CアルケニルもしくはC〜Cアルキニルラジカル;
(2)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル;または
(3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニル、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、アジド、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり;
さらに好ましくは、各R20は、独立に、
(1)(a)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、N−((C〜Cアルコキシ)カルボニル)−N−(C〜Cアルキル)アミノ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
(b)アリール−C〜C−アルコキシ、アリール−C〜C−アルキルチオ、アリール−C〜C−アルキルスルホニル、C〜Cシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル(この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、C〜Cアルカノイル、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
により場合によっては置換されているC〜CアルキルまたはC〜Cアルケニルラジカル;
(2)アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜CアルキルチオもしくはC〜Cアルキルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル;または
(3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、アセトアミド、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニル、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、アジド、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり;
さらに好ましくは、各R20は、独立に、
(1)(a)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、N−((C〜Cアルコキシ)カルボニル)−N−(C〜Cアルキル)アミノ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
(b)C〜Cシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル(この場合、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されている)
により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;
(2)ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜CアルキルチオもしくはC〜Cアルキルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル;または
(3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニル、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、アジド、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり;
さらに好ましくは、各R20は、独立に、
(1)(a)アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、t−ブトキシカルボニルアミノ、N−((t−ブトキシ)カルボニル)−N−(メチル)アミノ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ブトキシ、メトキシ、ブチルチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
(b)アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているC〜Cシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリールのうちのラジカル
により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;
(2)ヒドロキシもしくはC〜Cアルキルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル;または
(3)アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり;
さらに好ましくは、各R20は、独立に、
(1)(a)アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、t−ブトキシカルボニルアミノ、N−((t−ブトキシ)カルボニル)−N−(メチル)アミノ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ブトキシ、メトキシ、ブチルチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
(b)アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているC〜Cシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリールのうちのラジカル
により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;
(2)ヘテロシクリルラジカル;または
(3)アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり;
さらに好ましくは、各R20は、独立に、
(1)(a)アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノもしくはヒドロキシのうちのラジカル1個から3個、および
(b)アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているフェニルもしくはヘテロアリールラジカル
により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;
(2)ヘテロシクリルラジカル;または
(3)アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり;
最も好ましくは、各R20は、独立に、
(1)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシもしくはC〜Cアルコキシのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;または
(2)トリフルオロメチルラジカル
であり;
各R21は、独立に、水素ラジカルまたはR20であり;
各R22は、独立に、
(1)水素ラジカル;
(2)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールにより場合によっては置換されているアルキルラジカル(この場合、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);または
(3)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり;
好ましくは、各R22は、独立に、
(1)水素ラジカル;
(2)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);または
(3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり;
さらに好ましくは、各R22は、独立に、
(1)水素ラジカル;または
(2)フェニルもしくはヘテロアリールにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
であり;
最も好ましくは、各R22は、独立に、水素またはC〜Cアルキルラジカルであり;
11は、アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、およびR12は、「N」−ヘテロアリールラジカルあり、この場合、
アリール、ヘテロアリールおよび「N」−ヘテロアリールラジカルは、
(1)R30
(2)ハロもしくはシアノ;
(3)−C(O)−R30、−C(O)−OR29、−C(O)−NR3132もしくはC(NR31)−NR3132
(4)−OR29、−O−C(O)−R29、−O−C(O)−NR3132もしくはO−C(O)−NR33−S(O)−R30
(5)−SR29、−S(O)−R30、−S(O)−R30、−S(O)−NR3132、−S(O)−NR33−C(O)−R30、−S(O)−NR33−C(O)−OR30もしくは−S(O)−NR33−C(O)−NR3132;または
(6)−NR3132、−NR33−C(O)−R29、−NR33−C(O)−OR30、−NR33−C(O)−NR3132、−NR33−C(NR31)−NR3132、−NR33−S(O)−R30もしくは−NR33−S(O)−NR3132
のうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているが;但し、
11およびR12の各々において置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの合計数が、0〜1であることを条件とし;
好ましくは、R11は、アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、この場合、
アリールおよびヘテロアリールラジカルは、
(1)R30
(2)ハロもしくはシアノ;
(3)−C(O)−R30、−C(O)−OR29、−C(O)−NR3132もしくはC(NR31)−NR3132;または
(4)−OR29、−SR29、−S(O)−R30、−S(O)−R30、−S(O)−NR3132、−NR33−C(O)−R30、−NR3132もしくは−NR33−C(O)−R29
のうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されており;
さらに好ましくは、R11は、アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、この場合、
アリールおよびヘテロアリールラジカルは、
(1)R40
(2)ハロもしくはシアノ;または
(3)−C(O)−NR4142、−OR39、−SR39、−S(O)−R40、−S(O)−R40、−S(O)−NR4142、−NR4142もしくは−NR33−C(O)−R39
のうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されており;
さらに好ましくは、R11は、(1)R40;(2)ハロもしくはシアノ;または(3)−C(O)−NR4142、−OR39、−SR39、−S(O)−R40、−S(O)−R40、−S(O)−NR4142、−NR4142もしくは−NR33−C(O)−R39のうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているアリールまたはヘテロアリールラジカルであり;および
さらに好ましくは、R11は、メチル、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノカルボニル、メチルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ベンゾフリルまたはベンゾチエニルラジカルであり;
あるいは、好ましくは、R11が、ヘテロアリールラジカルである時、前記ヘテロアリールラジカルは、「N」−ヘテロアリールラジカル以外であり;
好ましくは、R12は、
(1)R30
(2)ハロもしくはシアノ;
(3)−C(O)−R30、−C(O)−OR29、−C(O)−NR3132もしくはC(NR31)−NR3132;または
(4)−OR29、−SR29、−S(O)−R30、−S(O)−R30、−S(O)−NR3132、−NR33−C(O)−R30、−NR3132もしくは−NR33−C(O)−R29
のうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されている「N」−ヘテロアリールラジカルあり;
さらに好ましくは、R12は、(1)R30;(2)ハロもしくはシアノ;または(3)−C(O)−NR4142、−OR39、−SR39、−NR4142もしくは−NR33−C(O)−R39のうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されている「N」−ヘテロアリールラジカルであり;
さらに好ましくは、R12は、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカルにより場合によっては置換されている4−ピリジル、4−ピリミジル、4−キノリニル、7−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、8−キナゾリニル、6−(1H)−プリニルまたは4−イミダゾリルラジカルであり;および
さらに好ましくは、R12は、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカルにより場合によっては置換されている4−ピリジルまたは4−ピリミジルラジカルであり;
あるいは、さらに好ましくは、R12は、
(1)R30
(2)ハロ;
(3)−C(O)−R30、−C(O)−O−R29、−C(O)−NR3132もしくは−C(NR31)−NR3132;または
(4)−OR29、−SR29、−S(O)−R30、−S(O)−R30、−S(O)−NR3132、−NR33−S(O)−R30、−NR3132もしくは−NR33−C(O)−R29
のうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているピリジルまたはピリミジルであり;および
最も好ましくは、R12は、
(1)R30
(2)ハロ;
(3)−C(O)−NR3132もしくは−C(NR31)−NR3132;または
(4)−OR29、−S(O)−NR3132、−NR33−S(O)−R30、−NR3132もしくは−NR33−C(O)−R29
のうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているピリジルまたはピリミジルラジカルであり;
各R30は、独立に、
(1)(a)−NR3132、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
(b)アラルコキシ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル(この場合、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
により場合によっては置換されているアルキル、アルケニルもしくはアルキニルラジカル;
(2)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル;または
(3)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり;
好ましくは、各R30は、独立に、
(1)(a)−NR3132、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、シアノもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
(b)アリール−C〜C−アルコキシ、アリール−C〜C−アルキルチオ、アリール−C〜C−アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル(この場合、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
により場合によっては置換されているC〜Cアルキル、C〜CアルケニルもしくはC〜Cアルキニルラジカル;
(2)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、C〜C−アルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル;または
(3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、C〜C−アルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり;
さらに好ましくは、各R30は、独立に、
(1)(a)−NR3132、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
(b)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル(この場合、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルホニル、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
により場合によっては置換されているC〜CアルキルもしくはC〜Cアルケニルラジカル;
(2)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル;または
(3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、C〜C−アルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり;
さらに好ましくは、各R30は、独立に、
(1)(a)−NR3132、ヒドロキシもしくはC〜Cアルコキシのうちのラジカル1個から2個;および
(b)アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル(この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルホニル、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されている)
により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;または
(2)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルホニル、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり;
さらに好ましくは、各R30は、独立に、R40であり;
各R29は、独立に、水素ラジカルまたはR30であり;
各R31は、独立に、
(1)水素ラジカル;
(2)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているアルキルラジカル(この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);または
(3)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルラジカル
であり;
好ましくは、各R31は、独立に、
(1)水素ラジカル;
(2)C〜Cシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、C〜C−アルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);または
(3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、C〜C−アルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはC〜Cシクロアルキルラジカル
であり;
さらに好ましくは、各R31は、独立に、
(1)水素ラジカル;または
(2)アリールもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、C〜C−アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
であり;
さらに好ましくは、各R31は、独立に、R41であり;
最も好ましくは、各R31は、独立に、水素またはメチルラジカルであり;
各R32は、独立に、
(1)水素ラジカル;
(2)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているアルキルラジカル(この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);または
(3)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルラジカル
であり;
好ましくは、各R32は、独立に、
(1)水素ラジカル;
(2)C〜Cシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、C〜C−アルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);または
(3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、C〜C−アルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはC〜Cシクロアルキルラジカル
であり;
さらに好ましくは、各R32は、独立に、
(1)水素ラジカル;
(2)アリールもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜C−アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);または
(3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜C−アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり;
さらに好ましくは、各R32は、独立に、
(1)水素ラジカル;
(2)アリールもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されている);または
(3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり;
さらに好ましくは、各R32は、独立に、R42であり;
各R33は、独立に、
(1)水素ラジカル;または
(2)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカルにより場合によっては置換されているアルキルラジカル(この場合、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
であり;
好ましくは、各R33は、独立に、
(1)水素ラジカル;または
(2)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、C〜C−アルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
であり;
さらに好ましくは、各R33は、独立に、水素またはC〜Cアルキルラジカルであり;
最も好ましくは、各R33は、独立に、水素またはメチルラジカルであり;
各R40は、独立に、
(1)フェニルまたはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);
(2)トリフルオロメチルラジカル;または
(3)アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり;
好ましくは、各R40は、独立に、
(1)アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているフェニルラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;
(2)トリフルオロメチルラジカル;または
(3)アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリールラジカル
であり;
各R39は、独立に、水素ラジカルまたはR40であり;
各R41は、独立に、
(1)水素ラジカル;または
(2)フェニルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
であり;
好ましくは、各R41は、独立に、水素またはC〜Cアルキルラジカルであり;
各R42は、独立に、
(1)水素ラジカル;
(2)C〜Cアルキルラジカル、またはアリールもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);または
(3)アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり;および
好ましくは、各R42は、独立に、水素またはC〜Cアルキルラジカルである。
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、Wは、Nであり、Vは、Nであり、およびUは、CRである。
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、Wは、Nであり、Vは、CRであり、およびUは、CRである。
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、Xは、Nである。
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、Zは、ヘテロシクリルである。
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、Yは、NR21である。
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、Rは、水素である。
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、Rは、
アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、−SOHもしくはハロのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているC〜Cアルキル、C〜CアルケニルもしくはC〜Cアルキニルラジカル;または
アリール、ヘテロアリール、アリール−C〜C−アルキル、ヘテロアリール−C〜C−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C〜C−アルキル、C〜CシクロアルキルもしくはC〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキルラジカル(この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルまたはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
である。
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、各R20は、独立に、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、N−((C〜Cアルコキシ)カルボニル)−N−(C〜Cアルキル)アミノ、アミノカルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル1個から3個により置換されているC〜Cアルキル、C〜CアルケニルもしくはC〜Cアルキニルラジカルである。
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、各R20は、独立に、アリール−C〜C−アルコキシ、アリール−C〜C−アルキルチオ、アリール−C〜C−アルキルスルホニル、C〜Cシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカルのうちのラジカルであり、この場合、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、C〜Cアルカノイル、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている。
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、各R20は、独立に、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、N−((C〜Cアルコキシ)カルボニル)−N−(C〜Cアルキル)アミノ、アミノカルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル1個から3個により置換されているC〜Cアルキル、C〜CアルケニルもしくはC〜Cアルキニルラジカルであり;且つ、R20は、アリール−C〜C−アルコキシ、アリール−C〜C−アルキルチオ、アリール−C〜C−アルキルスルホニル、C〜Cシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカルのうちのラジカル(この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、C〜Cアルカノイル、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)によっても置換されている。
もう一つの実施形態において、本化合物は、以下のものから選択される:
5−(3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3−メチルフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(1−ピペラジニル)−8−(3−メチルフェニル)−7−(2−クロロ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(2(S)−アミノ−3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(ピペラジン−1−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(2−フェニルプロプ−2−イル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(ピペラジン−1−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
1−(8−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)アミノ−2(S)−アミノ−3−フェニルプロパン;
2−(8−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)アミノ−2−フェニルプロパン;
5−(2(S)−アミノ−2−メチル−3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(2(S)−アミノ−3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(2−ナフチル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(3(S)−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−8−(2−ナフチル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(2(S)−アミノ−3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(2(S)−ピロリジニルメチル)アミノ−8−(2−ナフチル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(1−(2−プロピル)ピロリジン−2(S)−イルメチル)アミノ−8−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(ピペラジン−1−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(シクロプロピル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(1−(2−プロピル)ピペリド−3−イル)アミノ−8−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(1−(2−プロピル)ピロリジン−2(S)−イルメチル)アミノ−8−(2−ナフチル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
2−メチル−N−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−プロパン−1,2−ジアミン;
−イソプロピル−2−メチル−N−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−プロパン−1,2−ジアミン;
−シクロペンチル−2−メチル−N−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−プロパン−1,2−ジアミン;
イソプロピル−[1−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−ピロリジン−2−イルメチル]−アミン;
[1−(1−イソプロピル−ピペリジン−2−イル)−1−メチル−エチル]−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−アミン;
(4−メチル−ピペリジン−4−イル)−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−アミン;
(1−イソプロピル−3−メチル−ピペリジン−3−イル)−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−アミン;
−[8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル]−N−イソプロピル−2−メチル−プロパン−1,2−ジアミン;
[8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル]−[1−(1−イソプロピル−ピロリジン−2−イル)−1−メチル−エチル]−アミン;
[8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル]−[1−(1−イソプロピル−ピペリジン−2−イル)−1−メチル−エチル]−アミン;
[8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル]−(4−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン;
[8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル]−(1−イソプロピル−3−メチル−ピペリジン−3−イル)−アミン;
イソプロピル−[1−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−ピロリジン−2−イルメチル]−アミン;
{1−[8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−ピロリジン−2−イルメチル}−イソプロピル−アミン;
−イソプロピル−2−メチル−N−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−プロパン−1,2−ジアミン;
[1−(1−イソプロピル−ピロリジン−2−イル)−1−メチル−エチル]−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−アミン;
[1−(1−イソプロピル−ピペリジン−2−イル)−1−メチル−エチル]−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−アミン;
(4−メチル−ピペリジン−4−イル)−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−アミン;
(1−イソプロピル−3−メチル−ピペリジン−3−イル)−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−アミン;
−[8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−N−イソプロピル−2−メチル−プロパン−1,2−ジアミン;
[8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−[1−(1−イソプロピル−ピロリジン−2−イル)−1−メチル−エチル]−アミン;
[8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−[1−(1−イソプロピル−ピペリジン−2−イル)−1−メチル−エチル]−アミン;
[8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−(4−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン;および
[8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−(1−イソプロピル−3−メチル−ピペリジン−3−イル)−アミン;または
これらの医薬適合性の塩。
本発明の化合物は、一般に、幾つかの不斉中心を有することができ、典型的には、ラセミ混合物の形態で描写される。本発明は、ラセミ混合物、不完全ラセミ混合物および個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含するものと考える。
対象となる化合物には、以下のものが挙げられる:
Figure 2005518358
上記式中のR、R11およびR12は、下記の表に示す組み合わせのうちの一つである:
Figure 2005518358
Figure 2005518358
Figure 2005518358
さらなる好ましい化合物が、下記実施例に含まれている。
本明細書中で用いられる場合、以下の用語は、以下の意味を有するものとする:
単独でまたは組み合わせでの「アルキル」は、好ましくは炭素原子1個から15個(C〜C15)、さらに好ましくは炭素原子1個から8個(C〜C)、さらにいっそう好ましくは炭素原子1個から6個(C〜C)、なおいっそう好ましくは炭素原子1個から4個(C〜C)、なおさらに好ましくは炭素原子1個から3個(C〜C)、および最も好ましくは炭素原子1個から2個(C〜C)を含有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを意味する。そうしたラジカルの例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルおよびこれらに類するものが挙げられる。
単独でまたは組み合わせでの「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも一つの水素ラジカルが、ヒドロキシラジカルで置換されている、好ましくは、水素ラジカル1個から3個が、ヒドロキシラジカルにより置換されている、さらに好ましくは、水素ラジカル1個から2個が、ヒドロキシラジカルにより置換されている、および最も好ましくは、水素ラジカル1個が、ヒドロキシラジカルにより置換されている、上で定義したようなアルキルラジカルを意味する。そうしたラジカルの例には、ヒドロキシメチル、1−、2−ヒドロキシエチル、1−、2−、3−ヒドロキシプロピル、1,3−ジヒドロキシ−2−プロピル、1,3−ジヒドロキシブチル、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロキシ−2−ヘキシルおよびこれらに類するものが挙げられる。
単独でまたは組み合わせでの「アルケニル」は、二重結合一個以上、好ましくは二重結合1個から2個、およびさらに好ましくは二重結合1個を有し、且つ、好ましくは炭素原子2個から15個(C〜C15)、さらに好ましくは炭素原子2個から8個(C〜C)、さらにいっそう好ましくは炭素原子2個から6個(C〜C)、なおいっそう好ましくは炭素原子2個から4個(C〜C)、およびなおさらに好ましくは炭素原子2個から3個(C〜C)を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。そうしたアルケニルラジカルの例には、エテニル、プロペニル、2−メチルプロペニル、1,4−ブタジエニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
単独でまたは組み合わせでの「アルコキシ」は、「R−O−」タイプのラジカルを意味し、この場合、「R」は、上で定義したようなアルキルラジカルであり、「O」は、酸素原子である。そうしたアルコキシラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシおよびこれらに類するものが挙げられる。
単独でまたは組み合わせでの「アルコキシカルボニル」は、「R−O−C(O)−」タイプのラジカルを意味し、この場合、「R−O−」は、上で定義したようなアルコキシラジカルであり、「C(O)」は、カルボニルラジカルである。
単独でまたは組み合わせでの「アルコキシカルボニルアミノ」は、「R−O−C(O)−NH−」タイプのラジカルを意味し、この場合、「R−O−C(O)」は、上で定義したようなアルコキシカルボニルラジカルであり、およびアミノラジカルは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびこれらに類するものなどで場合によっては置換されていてもよい。
単独でまたは組み合わせでの「アルキルチオ」は、「R−S−」タイプのラジカルを意味し、この場合、「R」は、上で定義したようなアルキルラジカルであり、「S」は、硫黄原子である。そうしたアルキルチオラジカルの例には、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、s−ブチルチオ、t−ブチルチオおよびこれらに類するものが挙げられる。
単独でまたは組み合わせでの「アルキルスルフィニル」は、「R−S(O)−」タイプのラジカルを意味し、この場合、「R」は、上で定義したようなアルキルラジカルであり、「S(O)」は、一酸素化硫黄原子である。そうしたアルキルスルフィニルラジカルの例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、n−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、s−ブチルスルフィニル、t−ブチルスルフィニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
単独でまたは組み合わせでの「アルキルスルホニル」は、「R−S(O)−」タイプのラジカルを意味し、この場合、「R」は、上で定義したようなアルキルラジカルであり、「S(O)」は、二酸素化硫黄原子である。そうしたアルキルスルホニルラジカルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、s−ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
単独でまたは組み合わせでの「アリール」は、場合によってはベンゾ縮合またはヘテロシクロ縮合しており、且つ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アルカノイルアミノ、アミド、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N−アルキルアミジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、N−アルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、オキソおよびこれらに類するものから選択された置換基1個以上で場合によっては置換されているフェニルまたはビフェニルラジカルを意味する。アリールラジカルの例は、フェニル、o−トリル、4−メトキシフェニル、2−(t−ブトキシ)フェニル、3−メチル−4−メトキシフェニル、2−CF−フェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−ニトロフェニル、3−アミノフェニル、3−アセトアミドフェニル、2−アミノ−3−(アミノメチル)フェニル、6−メチル−3−アセトアミドフェニル、6−メチル−2−アミノフェニル、6−メチル−2,3−ジアミノフェニル、2−アミノ−3−メチルフェニル、4,6−ジメチル−2−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−メチル−4−ヒドロキシフェニル、4−(2−メトキシフェニル)フェニル、2−アミノ−1−ナフチル、2−ナフチル、3−アミノ−2−ナフチル、1−メチル−3−アミノ−2−ナフチル、2,3−ジアミノ−1−ナフチル、4,8−ジメトキシ−2−ナフチルおよびこれらに類するものである。
単独でまたは組み合わせでの「アラルキル」および「アリールアルキル」は、ベンジル、1−、2−フェニルエチル、ジベンジルメチル、ヒドロキシフェニルメチル、メチルフェニルメチル、ジフェニルメチル、ジクロロフェニルメチル、4−メトキシフェニルメチルおよびこれらに類するものなどの、水素原子少なくとも1個、好ましくは1個から2個が上で定義したようなアリールラジカルにより置換されている、上で定義したようなアルキルラジカルを意味する。例えば、フェニルメチルは、フェニルラジカルで置換されているメチレンジラジカル、すなわちPh−CH−を意味し、これに対してメチルフェニルは、メチルラジカルで置換されているフェニレンジラジカル、すなわちCH−Ph−を意味する。
単独でまたは組み合わせでの「アラルコキシ」および「アリールアルコキシ」は、ベンジルオキシ、1−、2−フェニルエトキシ、ジベンジルメトキシ、ヒドロキシフェニルメトキシ、メチルフェニルメトキシ、ジクロロフェニルメトキシ、4−メトキシフェニルメトキシおよびこれらに類するものなどの、水素原子少なくとも1個、好ましくは1個から2個が上で定義したようなアリールラジカルにより置換されている、上で定義したようなアルコキシラジカルを意味する。
単独でまたは組み合わせでの「アラルコキシカルボニル」および「アリールアルコキシカルボニル」は、「R−O−C(O)−」タイプのラジカルを意味し、この場合、「R−O−」は、上で定義したようなアラルコキシラジカルであり、「−C(O)−」は、カルボニルラジカルである。
単独でまたは組み合わせでの「アルカノイル」は、「R−C(O)−」タイプのラジカルを意味し、この場合、「R」は、上で定義したようなアルキルラジカルであり、「−C(O)−」は、カルボニルラジカルである。そうしたアルカノイルラジカルの例には、アセチル、トリフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、4−メチルバレリルおよびこれらに類するものが挙げられる。
単独でまたは組み合わせでの「アルカノイルアミノ」は、「R−C(O)−NH−」タイプのラジカルを意味し、この場合、「R−C(O)−」は、上で定義したようなアルカノイルラジカルであり、アミノラジカルは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびこれらに類するものなどで場合によっては置換されていてもよい。
単独でまたは組み合わせでの「アミノカルボニル」は、アミノ置換カルボニル(カルバモイル)ラジカルを意味し、この場合、アミノラジカルは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルおよびこれらに類するものなどで場合によっては一または二置換されていてもよい。
単独でまたは組み合わせでの「アミノスルホニル」は、アミノ置換スルホニルラジカルを意味する。
単独でまたは組み合わせでの「ベンゾ」は、ベンゼン由来の二価ラジカルC=を意味する。「ベンゾ縮合」によって、ベンゼンおよびシクロアルキルまたはアリール基が炭素原子2個を共有している環構造、例えば、テトラヒドロナフチレンおよびこれに類するものが形成される。
本明細書中で用いられる場合、「二環式」および「三環式」は、ナフチルおよびβ−カルボリニルなどの縮合環構造とビフェニル、フェニルピリジルおよびジフェニルピペラジニルなどの置換環構造の両方を包含するものと考える。
単独でまたは組み合わせでの「シクロアルキル」は、場合によってはベンゾ縮合またはヘテロシクロ縮合しており、且つ、アリールの定義に関して本明細書中で定義されているとおり場合によっては置換されている、好ましくは炭素原子5個から12個(C〜C12)、さらに好ましくは炭素原子5個から10個(C〜C10)、さらにいっそう好ましくは炭素原子5個から7個(C〜C)を含有する飽和または部分不飽和、好ましくは二重結合一つの、単環式、二環式または三環式炭素環式アルキルラジカル、好ましくは単環式のものを意味する。そうしたシクロアルキルラジカルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロキシシクロヘキシル、エチレンジオキシシクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、オクタヒドロキノリニル、ジメトキシテトラヒドロナフチル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、アザビシクロ[3.2.1]オクチルおよびこれらに類するものが挙げられる。
「ヘテロ原子」は、窒素、酸素および硫黄へテロ原子を意味する。
「ヘテロシクロ縮合」によって、環員数5〜6のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基とシクロアルキルまたはアリール基とが炭素原子2個を共有する環構造、例えば、インドール、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、メチレンジオキシベンゼンおよびこれらに類するものが形成される。
「ヘテロシクリル」は、環員窒素、酸素または硫黄原子を少なくとも1個、好ましくは1個から4個、さらに好ましくは1個から3個、さらにいっそう好ましくは1個から2個含有し、且つ、好ましくは各環の環員数が3〜8、さらに好ましくは各環の環員数が5〜8、およびさらにいっそう好ましくは各環の環員数が5〜6である、飽和または部分不飽和、好ましくは二重結合一つの、単環式または二環式、好ましくは単環式複素環ラジカルを意味する。「ヘテロシクリル」は、環員硫黄のスルホンおよびスルホキシド誘導体ならびに環員第三級窒素のN−オキシド、ならびに炭素環縮合環構造、好ましくは環炭素原子数3〜6およびさらに好ましくは環炭素原子数5〜6の炭素環縮合環構造、ならびにベンゾ縮合環構造を包含するものと考える。「ヘテロシクリル」ラジカルは、炭素原子少なくとも1個、好ましくは1個から4個、さらに好ましくは1個から3個、さらにいっそう好ましくは1個から2個が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミジノ、N−アルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノおよびこれらに類するものにより場合によっては置換されていてもよく、ならびに/または第二級窒素原子が、ヒドロキシ、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、ヘテロアラルキル、アリールもしくはアラルキルラジカルにより場合によっては置換されていてもよい。さらに好ましくは、単独でまたは組み合わせでの「ヘテロシクリル」は、環あたりの環員数が5〜8である(ここで、1個から3個の環員は、酸素、硫黄または窒素へテロ原子である)、場合によっては部分飽和またはベンゾ縮合しており、場合によってはオキソまたはチオキソラジカル1個から2個により置換されている単環式または二環式飽和複素環構造のラジカルである。そうしたヘテロシクリルラジカルの例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、4−ベンジル−ピペラジン−1−イル、ピリミジル、テトラヒドロフリル、ピラゾリドニル、ピラゾリニル、ピリダジノニル、ピロリドニル、テトラヒドロチエニルならびにそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、2,3−ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、環員窒素、酸素または硫黄原子を少なくとも1個、好ましくは1個から4個、さらに好ましくは1個から3個、さらにいっそう好ましくは1個から2個含有し、且つ、好ましくは各環の環員数が5〜6である単環式または二環式、好ましくは単環式芳香族複素環ラジカルを意味し、これは、場合によっては炭素環縮合しており、好ましくは環員数5〜6の環を形成するために炭素原子数3〜4(C〜C)であり、ならびにアリールの定義に関して上で定義したとおり場合によっては置換されている。そうしたヘテロアリール基の例には、チエニル、フリルオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、3−(2−メチル)ピリジル、3−(4−トリフルオロメチル)ピリジル、ピリミジル、5−(4−トリフルオロメチル)ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびこれらに類するものが挙げられる。
「「N」−ヘテロアリール」は、窒素原子少なくとも1個、好ましくは1個から3個、さらに好ましくは1個から2個、さらにいっそう好ましくは1個を含有し、残りの原子が炭素であり、且つ、好ましくは各環の環員数が5〜6である芳香族5〜10員単環式または二環式、好ましくは単環式、芳香族複素環ラジカルを意味し、これは、場合によっては炭素環縮合しており、好ましくは環員数5〜6の環を形成するために炭素原子数3〜4(C〜C)であり、ならびにアリールの定義に関して上で定義したとおり場合によっては置換されている。そうした「N」−ヘテロアリール基の例には、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、4−(2−アミノ)ピリジル、3−(4−トリフルオロメチル)ピリジル、ピリミジル、5−(4−トリフルオロメチル)ピリミジル、ピラジニル、トリアゾリル、インドリル、キノリニル、イミダゾピリジン、5,6,7,8−テトラヒドロキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびこれらに類するものが挙げられる。
当業者にはご理解いただけるように、そうした複素環部分は、幾つかの異性体形で存在し得、それらすべてが本発明に包含される。例えば、1,3,5−トリアジン部分は、1,2,4−トリアジン基の異性体である。そうした位置異性体は、本発明の範囲内と考えられる。同様に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基が、本発明の化合物の他の部分に結合していることもある。これらの他の部分に対する結合点(複数を含む)は、本発明の範囲に基づき限定されるとは考えないでいただきたい。従って、例として、ピリジル部分は、そのピリジル基の2位によって他の基に結合していてもよいし、3位によって他の基に結合していてもよいし、または4位によって他の基に結合していてもよく、ピペリジニルは、そのピペリジニル基の窒素原子によって他の基に結合していてもよいし、または炭素原子によって他の基に結合していてもよい。そうしたすべての立体配置が、本発明の範囲内と考えられる。
本発明の範囲内に包含されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分の例には、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない:
Figure 2005518358
単独でまたは組み合わせでの「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、3−フリルプロピル、2−ピロリルプロピル、クロロキノリニルメチル、2−チエニルエチル、ピリジルメチル、1−イミダゾリルエチルおよびこれらに類するものなどの、水素原子少なくとも1個、好ましくは1個から2個が上で定義したようなヘテロアリールラジカルにより置換されている、上で定義したようなアルキル基を意味する。
単独でまたは組み合わせでの「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素または沃素ラジカルを意味する。
単独でまたは組み合わせでの「ハロアルキル」は、水素原子少なくとも1個、好ましくは1個から3個がハロゲンラジカル、さらに好ましくはフッ素または塩素ラジカルにより置換されている、上で定義したようなアルキルラジカルを意味する。そうしたハロアルキルラジカルの例には、1,1,1−トリフルオロエチル、クロロメチル、1−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビス(トリフルオロメチル)メチルおよびこれらに類するものが挙げられる。
「薬理学的に許容される塩」は、通常の手段により調製された塩を意味し、当業者にはよく知られている。この「薬理学的に許容される塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸およびこれらに類するものを含む(しかし、それらに限定されない)無機および有機酸の塩基性塩を包含する。本発明の化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含む時には、そのカルボキシ基に適する医薬適合性のカチオン対が、当業者によく知られており、そうしたカチオン対には、アルカリカチオン、アルカリ土類カチオン、アンモニウムカチオン、第四アンモニウムカチオンおよびこれらに類するものが挙げられる。「薬理学的に許容される塩」のさらなる例については、下記およびBergeら,J.Pharm.Sci.66:1(1977)を参照のこと。
「インドリジン様化合物」は、インドリジン化合物ならびにモノ−、ジ−およびトリ−アザインドリジン化合物を包含するものと考える。
「脱離基」(図式中では「L」と呼ぶ)は、求核分子アミン、チオールまたはアルコールなどの求核分子により容易に置換可能な基を一般に指す。そうした脱離基は、この技術分野においてよく知られている。そうした脱離基の例にはN−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、トシレートおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。好ましい脱離基は、本明細書中、適切な箇所で示す。
「保護基」は、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトおよびこれらに類するものなどの選択された反応性の基を、求核反応、求電子反応、酸化、還元およびこれらに類するものなどの望ましくない反応から保護するために用いられる、この技術分野においてよく知られている基を指す。好ましい保護基は、本明細書中、適切な箇所で示す。アミノ保護基の例には、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。アラルキルの例には、ベンジル、o−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリルが挙げられ(しかし、これらに限定されない)、これらは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルおよびこれらに類するもので場合によっては置換されていてもよく、ならびにホスホニウム塩およびアンモニウム塩などの塩であってもよい。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、9−(9−フェニルフルオレニル)、フェナントレニル、ジュレニルおよびこれらに類するものが挙げられる。好ましくは炭素原子6個から10個を有するシクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキルラジカルの例には、シクロヘキセニルメチルおよびこれに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。適するアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリ−フルオロアセチル、トリ−クロロアセチル、フタロイルおよびこれらに類するものが挙げられる。第一アミノ基をアラルキル基とアラルコキシカルボニル基の両方により保護することができるなど、保護基の混合物を用いて、同じアミノ基を保護することができる。アミノ保護基は、それらが結合している窒素とともに複素環、例えば、1,2−ビス(メチレン)ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルおよびこれらに類するものを形成することもでき、この場合、これらの複素環基は、隣接アリールおよびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、複素環基は、ニトロフタルイミジルのように、一、二または三置換されていてもよい。アミノ基は、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびこれらに類するものなどの付加塩の形成により、酸化などの望ましくない反応から保護することもできる。アミノ保護基の多くが、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護にも適する。例えば、アラルキル基。t−ブチルなどのアルキル基は、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護に適する基でもある。
シリル保護基は、1個以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基により場合によっては置換されているケイ素原子である。適するシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、t−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、1,2−ビス(ジメチルシリル)ベンゼン、1,2−ビス(ジメチルシリル)エタンおよびジフェニルメチルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ基のシリル化によって、モノ−またはジ−シリルアミノ基が生じる。アミノアルコール化合物のシリル化によって、N,N,O−トリ−シリル誘導体を導くことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、別個の反応段階としての、またはアルコール基との反応中にインサイチュウでの、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬での処理により、容易に達成される。適するシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化t−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、またはそれらをイミダゾールもしくはDMFと組み合わせた生成物である。アミンのシリル化法およびシリル保護基の除去法は、当業者によく知られている。対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからこれらのアミン誘導体を調製する方法も、アミノ酸/アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学技術分野の熟練者によく知られている。
保護基は、その分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、この技術分野においてよく知られており、加水分解、水素化分解およびこれらに類するものが挙げられる。好ましい方法には、アルコール、酢酸およびこれらに類するものまたはそれらの混合物などの適する溶媒系中で炭素担持パラジウムを用いる水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去などの、保護基の除去が含まれる。t−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの適する溶媒系中でHClまたはトリフルオロ酢酸などの無機または有機酸を用いて除去することができる。得られたアミノ塩は、容易に中和して、遊離アミンを生じることができる。メチル、エチル、ベンジル、t−ブチル、4−メトキシフェニルメチルおよびこれらに類するものなどのカルボキシ保護基は、当業者によく知られている加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。
本明細書中で用いられる一定の記号は、以下の意味を有するものと考える:
Figure 2005518358
さらに、ヒドロキシラジカル2個により置換されている炭素原子は、カルボニルラジカルを表す。例えば、−CR−は、各Rがヒドロキシラジカルである時、カルボニルラジカルを表す。
本発明の化合物は、環状および非環状アミジンおよびグアニジン基、へテロ原子置換ヘテロアリール基(Y’=O、S、NR)ならびにこれらに類するものなどの互変異性型で存在しうる基を含有できることにご留意いただきたく、そうした基は、以下の例:
Figure 2005518358
で説明することができ、また、本願において一つの形が指名、記載、表示および/または請求されていたとしても、その互変異性型すべてが、そうした名前、記載、表示および/または請求に本質的に包含されると考える。
本発明の化合物のプロドラッグも、本発明は考慮している。プロドラッグは、そのプロドラッグを患者に投与した後、加水分解、代謝およびこれらに類するものなどのインビボでの生理作用により化学的に変性されて本発明の化合物になる、活性または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適性および技術は、当業者によく知られている。エステルを含むプロドラッグの一般的考察については、Svnsson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165(1988)およびBundgaard Design of Prodrugs,Elsevier(1985)を参照のこと。マスクされたカルボン酸アニオンの例には、アルキル(例えば、メチル、エチル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、アラルキル(例えば、ベンジル、p−メトキシベンジル)およびアルキルカルボニルオキシアルキル(例えば、ピバロイルオキシメチル)などの様々なエステルが挙げられる。アミンは、エステラーゼにより分解されて遊離薬物およびホルムアルデヒドをインビボで放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている(Bungaar J.Med.Chem.2503(1989))。また、イミダゾール、イミド、インドールおよびこれらに類するものなどの酸性NH基を含有する薬物は、N−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第039,051号(SloanおよびLittle、4/11/81)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用を開示している。
本発明の化合物は、以下の方法のうちの一つ以上に従って合成することができる。それらの一般手順は、非特異的な立体化学を有する化合物の調製に関するものとして示されていることにご留意いただきたい。しかし、そうした手順は、特異的な立体化学の化合物、例えば、ある基についての立体化学が(S)または(R)である化合物、に一般に適用できる。加えて、よく知られている方法を使用し、例えば、転化により、一つの立体化学(例えば、(R))を有する化合物を用いて、反対の立体化学を有するもの(すなわち、(S))を生成することが、多くの場合、できる。
本発明は、置換インドリジン様化合物に関する。本発明において実施される置換インドリジン様化合物は、以下の図式および合成例で説明するとおり調製することができる。
インドリジン様化合物:
本発明において実施される置換インドリジン様化合物(VおよびW=N;ならびにW=N)は、置換4(3H)−ピリミジノンIIまたは2(1H)−ピリドンIIIから調製することができる(図式1)。II/IIIカルボニルを、POClまたはその種の他のものおよび熱で、L=Clなどの脱離基(L)に転化させて、ピリミジン/ピリジンIVを生成することができる。エタノールなどの適切な溶媒中でピリミジン/ピリジンIVとヒドラジンを反応させ、その後、オルトエステルR−O(OCHなどのR−CLで環化することによって、置換インドリジン様化合物I(V=NおよびW=N)を生成することができる。あるいは、KCOまたはその種の他のものなどの塩基の存在下でピリミジン/ピリジンIVと2−ヒドロキシエチルアミン(NHCHRCHROH)を反応させ、その後、POClまたはその種の他のもので、そのヒドロキシ基をL=Clなどの脱離基(L)に転化させ、その後、環化して酸化させるか、またはそのヒドロキシ基をケトンに酸化させ、その後、環化させて、置換インドリジン様化合物I(W=N)を生成する。
あるいは、KCOまたはその種の他のものなどの塩基の存在下でピリミジン/ピリジンIVとアミノ酸(NHCHRCOOH)を反応させ、その後、環化させることによって、置換インドリジン様化合物I(W=N)を生成することもでき、これは、3位での置換のための中間体としても役立ちうる(例えば、J.Med.Chem.31:454−61,1998;Chem.Pharm.Bull.33:30−6,1985;J.Heterocycl.Chem.28:503−7,1991参照)。同様に、AcNHBrおよびKCO(Synth.Commun.21:1841−6,1991)、NHOH(水溶液)およびCuSO(Acta Chim.Hung.127:601−5,1990)またはその種の他のものでピリミジン/ピリジンIVをアミノ−ピリミジン/ピリジンVIに転化させ、その後、R−C(O)−CRL(式中、Lは、Cl、BrまたはIなどの脱離基である)と反応させて環化することによって、置換インドリジン様化合物I(W=N)を生成することができる(例えば、J.Med.Chem.35:877−85,1992;J.Fluorine Chem.73:83−6,1995;Chem.Lett.1317−20,1993;J.Med.Chem.32:1686−700,1989参照)。
Figure 2005518358
Figure 2005518358
本発明において実施される置換インドリジン様化合物I(V=N)は、置換4(3H)−ピリミジノンVIまたは2(1H)−ピリドンVIから調製することができる(図式2)。そのアミンVIをRC(O)Lまたはその同等物と反応させることができ、また、得られたアミドVIIをPOClの存在下で環化させて、インドリジン様化合物Iを生成することができる(J.Heterocycl.Chem.23:981−7,1986参照)。あるいは、そのアミンVIをホスゲンまたはその同等物と反応させて、3−ヒドロキシインドリジン様化合物Iを生成することができ、これは、3位での置換のための中間体としても役立ちうる。
アミンVIは、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはその種の他のものなどの適切な溶媒中、シアン化ナトリウムまたはその種の他のものなどのシアン化物イオンとピリミジン/ピリジンIVを反応させ、その後、そのシアノ基をアミノメチル基に還元することによって調製することができる(Synthesis 961−2,1989参照)。
4(3H)−ピリミジン:
4(3H)−ピリミジノンII(またはその互変異性体、4−ヒドロキシ−ピリミジン)の合成については、図式3に示すアプローチに従ってもよい(国際公開公報第98/24782号;同第98/24780号参照;および合成法の再考には、D.J.Brown,Heterocyclic Compounds:the Pyrimidines,Chapter3,1994,John Wiley & Sons参照)。このアプローチは、アクリル酸エステルXIIとアミジンVの間の環化反応、およびIIを得るための得られたジヒドロピリミジノンXIIIのその後の酸化を含む。
Figure 2005518358
2−置換5−(4−フルオロフェニル)−6−(4−ピリジル)−4−ヒドロキシ−ピリミジンIIの合成(図式4)のために、ピリジン−4−カルボキシアルデヒドと4−フルオロフェニル酢酸を縮合させ、その後、エステル化することによって、二置換アクリル酸エステルXIIを調製することができる(R=メチル、エチル、ベンジルまたはその種の他のもの)。XIIは、高温で様々なアミジンVと反応させることができる。XIIIからIIへの転化のための脱水素剤としては、亜硝酸ナトリウム/酢酸が適する。
Figure 2005518358
従って、適切な出発原料を選択することにより、R12がR12の定義の範囲内の他のあらゆるヘテロアリール環である式IIのさらなる化合物を得ることができる。そうした出発原料には、2−メチルピリジン−4−カルボキシアルデヒド、2,6−ジメチルピリジン−4−カルボキシアルデヒド(Mathes and Sauermilch,Chem.Ber.88,1276−1283(1995))、キノリン−4−カルボキシアルデヒド、ピリミジン−4−カルボキシアルデヒド、6−メチルピリミジン−4−カルボキシアルデヒド、2−メチルピリミジン−4−カルボキシアルデヒド、2,6−ジメチルピリミジン−4−カルボキシアルデ−ヒド(Bredereckら,Chem.Ber.97,3407−3417(1964))が挙げられるが、これらに限定されない。2−ニトロピリジン−4−カルボキシアルデヒドの使用は、R12が2−ニトロ−4−ピリジル基によって表される式IIの誘導体を導くこととなる。そのニトロのアミノ基への接触還元によって、IIの2−アミノ−4−ピリジル誘導体が生じることとなる。図式2に示されているアプローチは、R11として異なるアリールを有する式IIの化合物を導く他のアリール酢酸の使用に適用することができる。
ピリミジノンIIは、炭酸カリウムおよびこれらに類するものなどの適切な塩基の存在下、例えば、ヨウ化メチルまたは臭化エチルなどのアルキルハロゲン化物と反応させることにより、N−3位で置換することができる。
Figure 2005518358
5,6−二置換−4−ヒドロキシ−ピリミジンを導くもう一つのアプローチ(図式5)は、チオ尿素でβケトエステルXIVを環化させて、チオウラシル誘導体XVを得ることを含む。XVをS−モノメチル化してXVIにすることができる。XVIと第一および第二アミンとの反応は、2−アミノ置換4−ヒドロキシ−ピリミジンIIを導く。例えば、アルキルハロゲン化物でのXVのアルキル化により、R=SR21であるIIのさらなる2−チオエーテル誘導体を得ることができる。ラネーニッケルおよびHでXVまたはXVIを処理することにより、RがHである構造IIの化合物が生じる。
Figure 2005518358
図式5は、R12が4−ピリジルである合成を説明しているが、このアプローチは、出発原料を適切に選択することにより、R12の定義の範囲内の他のあらゆるヘテロアリール環に同様に適用することができる。そうした出発原料には、2−メチルイソニコチン酸エチル(EfimovskyおよびRumpf,Bull.Soc.Chim.FR.648−649(1954))、ピリミジン−4−カルボン酸メチル、2−メチルピリジン−4−カルボン酸メチル、6−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチルおよび2,6−ジメチルピリミジン−4−カルボン酸メチル(Sakasiら,Heterocycles 13,235(1978))が挙げられるが、それらに限定されない。同様に、図式5と類似に、2−ニトロイソニコチン酸メチル(Stanonis,J.Org.Chem.22,475(1957))をアリール酢酸エステルと反応させ、得られたβケトエステルを、その後、チオ尿素で環化させることができる。その後、そのニトロ基を接触還元してアミノ基にすることによって、R12が2−アミノ−4−ピリジル基によって表されるピリミジノンIIが得られる(図式6)。その後、その2−アミノ基をR31−LおよびR32−Lと反応させて、N−置換ピリミジノンIIを生成することができる。
さらに、例えば、t−ブチルジメチルシリルオキシメチル基(Bennecheら,Acta Chem.Scand,B 42 384−489(1998))、t−ブチルジメチルシリル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジル基またはその種の他のもの(P)で、窒素基を適切に保護した後、2−アセトアミドイソニコチン酸メチルまたは2−(R32HN−)イソニコチン酸メチル(図式7)を図式5と類似に反応させることができる。あるいは、2−(R3132N−)イソニコチン酸メチル(この式中、R31およびR32は、各々、水素ラジカル以外である)を図式5と類似に反応させることもできる。
Figure 2005518358
得られたピリミジンIIの保護基Pを、その後、適する試薬(Pがt−ブチルジメチル−シリルオキシメチルである場合には、フッ化テトラブチルアンモニウム)で除去することによって、R12が、2−アセトアミド−4−ピリジルまたは2−(R32HN−)−4−ピリジル基によって表されるピリミジノンIIが導かれることとなる。言うまでもなく、p−フルオロフェニル酢酸エチルを、図式5で説明した手順で、いずれかのアリール酢酸アルキルまたはヘテロアリール酢酸アルキルにより置換することができ、それにより、異なるR11アリールおよびヘテロアリール置換基を有する式IIの化合物を生じることができる。
Figure 2005518358
さらなる方法において、ピリミジノンIIは、XVIIIの適する誘導体(Lは、ハロゲンラジカルおよびこれに類するものなどの脱離基である)と適切なアリールまたはヘテロアリール同等物をカップリングさせることによって、調製することができる。そうしたアリール/ヘテロアリールカップリングは、当業者によく知られており、触媒の存在下で第二の化合物の反応性誘導体(例えば、ハロゲノ誘導体)と反応させるための有機金属成分を含む。R11成分が反応性ハロゲン同等物を生じる場合、ピリミジノンによってそうした金属有機種が提供されることもあり、またはピリミジノンが、金属有機アリールもしくはヘテロアリール化合物との反応のために反応性5−ハロゲノ誘導体の形態であることもある。従って、XVIII(L=Br、I)の5−ブロモおよび5−ヨード誘導体を、二塩化ジ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、ヘテロアリールアルキル錫化合物、例えば、トリメチルスタンニルベンゼン、で処理することができる(Petersら,J.Heterocyclic Chem.27,2165−2173,(1990))。あるいは、XVIIIのハロゲン誘導体は、例えば、塩化トリブチルスタンニルと反応させ、その後、ブチルリチウムでリチウム化することによってトリアルキル錫誘導体(L=BuSn)に転化させることができ、その後、触媒の存在下でアリールハロゲン化物またはヘテロアリールハロゲン化物と反応させることができる(SandoshamおよびUndheim,Acta Chem.Scand.43,684−689(1989))。両方のアプローチにより、R11がアリールおよびヘテロアリール基により表されるピリミジンIIが導かれる。
Figure 2005518358
文献(Kabbe,Lieb.Ann.Chem.704,144(1967);ドイツ特許第1271116号(1968))に報告されているように、および図式8に示されているように、5−R11−2,6−ジピリジル−4(3H)−ピリミジノンIIは、ナトリウムメトキシドの存在下でのシアノピリジンと、フェニル酢酸エチルなどのアリールアセチルエステルとの反応により一段合成で調製することができる。
図式9において、式XXXの本発明の化合物は、メチルチオ中間体XXXIとアミンNHR21を、例えば、その混合物を、好ましくは100℃より高い温度で、さらに好ましくは150℃から210℃で加熱することにより、反応させることによって、容易に調製することができる。あるいは、式XXXの化合物は、メチルスルホニル中間体XXXIIとアミンNHR21を、例えば、その混合物を、好ましくは40℃より高い温度で、さらに好ましくは50℃から210℃で加熱することにより、反応させることによって、容易に調製することができる。
Figure 2005518358
式NHR21のアミンは、市販されており、または当業者が市販の出発原料から容易に調製できる。例えば、アミド、ニトロまたはシアノ基を、水素化アルミニウムリチウムおよびこれに類するものなどの還元試薬の存在下といった還元条件下で還元して、対応するアミンを生成することができる。アミノ基のアルキル化およびアシル化はこの技術分野においてよく知られている。キラルおよびアキラル置換アミンは、H.Brunner,P.Hankofer,U.Holzinger,B.TreittingerおよびH.Schoenenberger,Eur.J.Med.Chem.25,35−44,1990;M.FreibergerおよびR.B.Hasbrouck,J.Am.Chem.Soc.82,696−698,1960;DornowおよびFust,Chem.Ber.87,984,1954;M.KojimaおよびJ.Fujita,Bull.Chem.Soc.Jpn.55,1454−1459,1982;W.WheelerおよびD.O’Bannon,Journal of Labelled Compound and Radiopharmaceuticals XXXI,306,1992;ならびにS.Davies,N.Garrido,O.IchiharaおよびI.Walters,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1153,1993などのこの技術分野においてよく知られている方法を使用して、キラルアミノ酸およびアミノ酸アミド(例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびこれらに類する置換グリシン、β−アラニンおよびこれらに類するもの)から調製することができる。
Figure 2005518358
アミノメチル−4(3H)−ピリミジンVIの合成については、図式10に示したアプローチに従ってもよい。このアプローチは、アミノエステルXXV(この場合、−NPは、適切に保護されたアミノ基を表す)とR11置換酢酸エステルXXVIとをクライゼン縮合させて、ケトエステルXXVIIを生成し、生成するやいなや加水分解および脱カルボキシル化によりアミノケトンXXVIIIを生成することを含む。アミノケトンXXVIIIとアルデヒドR12−CHOのクライゼン−シュミット縮合によりビニルケトンXXIXが生成される。塩基の存在下でビニルケトンXXIXとアミジンVとをミカエル反応させ、その後、POClまたはその種の他のものの存在下で環化させ、その後、そのアミンを酸化し(例えば、MnOまたはその種の他のもの)、脱保護することにより、4(3H)−ピリミジンVIを生成することができる(Synlett 756−758,1999参照)。あるいは、酢酸アンモニウムの存在下でビニルケトンXXIXとアルデヒドR−CHOを縮合させて、環化させ、その後、酸化する(例えば、MnOまたはその種の他のもの)ことによって、4(3H)−ピリミジンVIを生成することができる(Pharmazie 53:843−847,1998;Pharamzie 54:35−41,1999参照)。
ピリジン:
図式11に示すように、2(1H)−ピリドンIIIへの適する経路は、塩基の存在下でのa,b−不飽和ケトンXXIIと充分に反応性の置換アセトアミドとの環化反応(El−RayyesおよびAl−Hajjar,J.Heterocycl.Chem.21,1473(1984))およびその後の脱水素反応を含む。
Figure 2005518358
従って(図式12)、ピリジン−4−カルボキシアルデヒド、またはピリミジン−4−カルボキシアルデヒドもしくはキノリン−4−カルボキシアルデヒドのような他のヘテロ芳香族カルボキシアルデヒドをピペリジン/酢酸の存在下、高温でRCHC(O)R(BayerおよびHartmann,Arch.Pharm.(Weiheim)324,815(1991))、ならびに水酸化ナトリウムの存在下でピナコロン(CH−CO−C(CH)と反応させて、不飽和ケトンXXIIを生じることができる。その後、ナトリウムエトキシドの存在下でXXIIとフェニルアセトアミドを反応させることにより、3,4−ジヒドロピリドン経由で、構造IIIの6−置換3−フェニル−4−(ヘテロアリール)−2(1H)−ピリドンを導くことができる。
置換ハロピリジンは、オキシ塩化リンまたは五塩化リンを使用して、対応するピリドンから容易に調製することができる。
Figure 2005518358
図式13において、6−クロロ−2(1H)−ピリドンXXIV(6位でのさらなる変性に応用がきく中間体)を導く実行可能な経路を説明する。このアプローチ(G.Simchen,Chem.Ber.103:389−397,1970)は、塩化水素の存在下での不飽和シアノカルボン酸塩化物XXIIIからXXIVへの転化に基づく。
アンモニア(KatritzkyおよびRachwal,J.Heterocyclic Chem.32,1007(1995))、第一および第二アミンとのXXIVの反応は、2−アミノ置換ピリドンIIIを導く。さらに、パラジウムまたはニッケルを触媒にした交差カップリング反応で、XXIVをアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリールボロン酸またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリール亜鉛ハロゲン化物と反応させて、Rがアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであるピリドンIIIを生じることができる。
Figure 2005518358
ピリドンIIIは、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、例えば、アルキルハロゲン化物と反応させることによって、N−1位で置換することができる。
アミノメチル−ピリジンVIの合成については、図式14に示すアプローチに従ってもよい。このアプローチは、アミノエステルXXV(この場合、−NPは、適切に保護されたアミノ基を表す)とR11置換酢酸エステルXXVIをクライゼン縮合させて、ケトエステルXXVIIを生成することを含む。メトキシドまたはその種の他のものなどの塩基の存在下でのそのケトエステルXXVIIとビニルケトンR12CH=C(R)−C(O)Rとのミカエル反応によって、ジケトエステルXXXIIIを生成することができる(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,3141−3150,1997;J.Indian Chem.Soc.67:815−17,1990参照)。そのエステルの加水分解、その後の脱カルボキシル化によって、ジケトンXXXIVを生成することができる。そのジケトンXXXIVの酢酸アンモニウム環化反応、その後の酸化(例えば、O、MnOまたはその種の他のもの)によって、ピリジンXXXVを生成することができる(J.Med.Chem.34:2804−15,1991;J.Chem.Res.Synop.(4),180−181,870−875,1998;Tetrahedron Lett.34:5063−6,1993;Synth.Commun.22:351−7,1992参照)。あるいは、そのジケトエステルXXXIIIの酢酸アンモニウム環化反応、その後のエステル加水分解、脱カルボキシル化および酸化(例えば、MnOまたはその種の他のもの)によって、ピリジンXXVを生成することができる。その後、ピリジンXXXVのアミンの脱保護によって、アミノメチル−ピリジンVIが生成する。
Figure 2005518358
あるいは、塩基の存在下でケトエステルXXVIIとR12CH=C(R)CNをミカエル反応させ(Tetrahedron Lett.34:4993−6,1993;Tetrahdron 54:9079−9088,1998)、その後、POClの存在下で、環化して(米国特許第5,229,519号;Khim.Geterotsikl.Soedin.514−19,1989)、酸化する(例えば、O、MnOまたはその種の他のもの)ことによって、中間体XXXVIを生成することができ、これを、XXIVについて上に記載したように反応させて、アミノメチル−ピリジンVIを生成することができる。
インドリジン様化合物:
あるいは、本発明において実施される置換インドリジン様化合物Iは、図式15および16に示すとおり、調製することができる。
Figure 2005518358
XがNである置換インドリジン様化合物Iの合成については、図式15に示したアプローチに従ってもよい。このアプローチは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはその種の他のものなどの還元剤でケトンXLをヒドロキシ基に還元し、その後、POCl、POBr、PBrおよびこれらに類するものでそのヒドロキシ基をブロモまたはその種の他のものなどのハロ基に転化させることによる、ケトXLのハロ化合物XLI(クロロ、ブロモまたはヨード)への転化を含む。ハロ化合物XLIを、亜鉛、銅、マグネシウム、リチウムおよびこれらに類するものなどで、有機金属試薬アニオンXLIIに転化させ、これをR12−CORと反応させ、その後、その環窒素を脱保護して、ケトンXLIIIを生成する。酢酸アンモニウムとの反応およびこれに類するものなどの当業者によく知られている標準的な方法を使用して、ケトンXLIIIをエナミンXLIVに転化させる。あるいは、有機金属試薬アニオンXLIIをR12−CNと反応させて、直接エナミンXLIVを生成し、その後、その環窒素を脱保護することができる。エナミンXLIVと、RC(OEt)およびこれに類するものなどのRC(L)との環化反応によって、置換インドリジン様化合物Iを生成することができる(Synth.Commun.29:2617−2624,1999;J.Heterocycl.Chem.23:1829−31,1986;Monatsh.Chem.127:955−962,1996;J.Heterocycl.Chem.26:613−18,1989;Chem.Heterocycl.Compd.(N.Y.),1997,33:854−856,1998参照)。
あるいは、エナミンXLIVをC(S)Lおよびこれに類するものと反応させて、チオールXLVを生成することができ、これを、上に記載した方法および試薬を使用して、置換インドリジン様化合物Iに転化させることができる。あるいは、エナミンXLIVをC(O)Lおよびこれに類するものと反応させて、XLV中のチオールの代わりにヒドロキシ基を生成することができ、これを、上に記載した方法および試薬を使用して置換インドリジン様化合物Iに転化させることができ、または最初にそのヒドロキシ基をクロロ、ブロモもしくはその種の他の基などの脱離基に転化さ、これを、上に記載した方法および試薬を使用して置換インドリジン様化合物Iに転化させることができる。あるいは、ケトンXLIIIをHN=C=Sと反応させて、チオールXLVを生成することができ、またはHN=C=Oと反応させて、対応するヒドロキシ化合物を生成することができる。
ケトンXLは、5員環ヘテロアリール(保護基を伴うまたは伴わない)とR11−C(O)Clまたはその種の他のものとのアシル化反応により、容易に調製することができる(Heterocycles 27:1855−60,1998;J.Org.Chem.65:7323−7344,2000;J.Org.Chem.65:7323−7344,2000;Synthesis 1291−1294,2000;J.Heterocycl.Chem.26:1563−8,1989;Tetrahedron Lett.30:2411−12,1989;J.Heterocycl.Chem.27:673−8,1990;Synth.Commun.20:321−31,1990;Bioorg.Med.Chem.Lett.10:1935−1938,2000;J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,(6),1139−45,1989参照)。
Figure 2005518358
XがC−Rである置換インドリジン様化合物Iの合成については、図式16に示したアプローチに従ってもよい。このアプローチは、上に記載したように有機金属試薬アニオンXLIIとR12CH=C(R)−C(O)Rとをミカエル反応させて、ケトンXLVIを生成することを含む。その環窒素を脱保護し、その後、環化して酸化する(例えば、O、MnOまたはその種の他のもの)ことによって、置換インドリジン様化合物Iを生成することができる。
式NHR21、NHR3132およびNHR4142のアミンは市販されており、または当業者が市販の出発原料から容易に調製できる。例えば、水素化アルミニウムリチウムおよびこれに類するものなどの還元剤の存在下といった還元条件下で、アミド、ニトロまたはシアノ基を還元して、対応するアミンを生成することができる。アミノ基のアルキル化およびアシル化は、この技術分野においてよく知られている。キラルおよびアキラル置換アミンは、H.Brunner,P.Hankofer,U.Holzinger,B.TreittingerおよびH.Schoenenberger,Eur.J.Med.Chem.25,35−44,1990;M.FreibergerおよびR.B.Hasbrouck,J.Am.Chem.Soc.82,696−698,1960;DornowおよびFust,Chem.Ber.87,984,1954;M.KojimaおよびJ.Fujita,Bull,Chem.Soc.Jpn.55,1454−1459,1982;W.WheelerおよびD.O’Bannon,Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals XXXI,306,1992;ならびにS.Davies,N.Garrido,O.IchiharaおよびI.Walters,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1153,1993などのこの技術分野においてよく知られている方法を使用して、キラルアミノ酸およびアミノ酸アミド(例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびこれらに類するもの)から調製することができる。
アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、ヘテロシクリルスルホン酸、ヘテロアリールスルホン酸、アルキルメルカプタン、アリールメルカプタン、ヘテロシクリルメルカプタン、ヘテロアリールメルカプタン、アルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物、ヘテロシクリルハロゲン化物、ヘテロアリールハロゲン化物、およびこれらに類するものは、市販されており、またはこの技術分野においてよく知られている標準的な方法を使用して市販の出発原料から容易に調製することができる。
チオエーテル誘導体は、そのチオエーテル誘導体を適する溶媒中、適する酸化剤で酸化することにより、対応するスルホンまたはスルホキシドに転化させることができる。適する酸化剤には、例えば、過酸化水素、メタ過ホウ酸ナトリウム、オキソン(ペルオキシモノ硫酸カリウム)、メタクロロペルオキシ安息香酸、過ヨウ素酸およびこれらに類するもの(それらの混合物を含む)が挙げられる。適する溶媒には、酢酸(メタ過ホウ酸ナトリウム用)、および他の過酸用に、THFおよびジオキサンなどのエーテルならびにアセトニトリル、DMF、ならびにこれらに類するもの(それらの混合物を含む)が挙げられる。
上に記載した化学反応は、本発明の化合物の調製へのそれらの最も広い適用という観点で、一般には開示されている。時として、反応が、開示範囲に含まれている各化合物に、記載されているとおり当てはまらない場合もある。これが起こる化合物は、当業者には容易に見分けることができる。そうした場合すべてにおいて、当業者には既知の通常の変性により、例えば、干渉基の適切な保護、別の通常試薬に交換、反応条件の日常的な修正、およびこれらに類することにより、いずれの反応も首尾よく行うことができ、または本明細書に開示されているか、でなければ通常のものである他の反応が、対応する本発明の化合物の調製に適用される。すべての調製法において、すべての出発原料は、既知であり、既知出発原料から容易に調製することができる。
さらに詳述せずとも、当業者は、前述の説明を用い、本発明を余すところなく利用することができることと思う。以下の好ましい具体的な実施形態は、従って、単なる実例とみなしていただきたく、たとえ如何なる点においても、以降の開示を制限するとはみなさないでいただきたい。以下の実施例は、単に説明を目的として提示されるものであって、如何様にも本発明を制限するためのものではなく、また、制限するものとはみなさないでいただきたい。本発明の精神または範囲を逸脱することなく、本明細書に開示されている化合物の変更および変形をなすことができることは、当業者にはご理解いただけよう。
POClは、オキシ塩化リンである。TFAは、トリフルオロ酢酸であり、DMFは、ジメチルホルムアミドであり、DCMは、ジクロロメタンであり、BINAPは、rec−2,2’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)−1,1’−ビナフチルであり、Bocは、t−ブトキシカルボニル(t−COCO−)であり、Meは、メチルであり、Etは、エチルであり、iPrは、イソプロピルである。本明細書中で用いられる場合、加熱は、40から250℃のような高温を意味する。場合によっては、上記の変換のうちの一部を達成するために別の溶媒または試薬の使用が必要となることは、当業者にはご理解いただけよう。
3−メチル−2−メチルスルファニル−5−ナフタレン−2−イル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オンの合成
Figure 2005518358
4−シアノピリジン(83.9g、805.5mmol)を、攪拌棒を具備する5L丸底フラスコ内のDMF(800mL)中のナフチル酢酸エチルエステル(172.6g、805.5mmol)の攪拌溶液に添加した。添加漏斗を使用して、カリウムt−ブトキシドの1M溶液(805.5mL)を一滴ずつ添加する。得られた赤/褐色溶液を室温で2時間攪拌する。DMF(400mL)中のチオイソシアン酸メチル(58.9g、805.5mmol)の溶液をその反応溶液に一滴ずつ添加する。その後、その反応溶液を45℃で2時間加熱する。その後、氷浴でその容器を約0℃に冷却する。その温度に達したら、氷浴を取り外し、DMF(300mL)中のヨウ化メチル(114.3g、805.5mmol)の希薄溶液をその反応溶液に一滴ずつ添加する。それを14時間、激しく攪拌させておく。仕上げ:その容積を水で3倍から4倍に増やし、固体が出現するまで2〜4時間、激しく攪拌する。その固体を目の粗いフリット漏斗に通して濾過し、大量の水で洗浄する。濾過した固体を回収して、酢酸エチル中で1時間攪拌し、中程度の粗さのフリット漏斗に通して濾過する。この時点で固体を酢酸エチルで洗浄し、回収する。TLC(4%MeOH/CHCl)は、化合物3−メチル−2−メチルスルファニル−5−ナフタレン−2−イル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン、一つだけを示した。
4−クロロ−5−(ナフチル)−2−メチルチオ−6−(4−ピリジル)ピリミジンの合成
Figure 2005518358
オキシ塩化リン(107.7g、65.3mL、700mmol)を、還流冷却器および攪拌棒を取り付けた1L丸底フラスコ内のメチルチオピリミドン(25.01g、70.0mmol)に添加した。得られた溶液を14時間激しく攪拌しながら150℃で加熱した。この時点で、TLC(4%MeOH/CHCl)は、出発原料の完全消費を示した。その後、その混合物を室温に冷却し、真空下で過剰のPOClを除去した。残留物を繰り返しトルエンに溶解しては濃縮して(4x50mLのトルエン)、微量のPOClの共沸除去を行った。残留物をCHClに吸収させ、シリカゲル30gに吸着させた。得られたスラリーを真空下で乾燥させて、シリカのショートカラムに装入し、その後、2.5%MeOH/CHClで希釈した。最初に溶離された画分が、所望の生成物を含有していた(TLC)。生成物を含有する画分を回収し、その後、濃縮して、4−クロロ−5−(ナフチル)−2−メチルチオ−6−(4−ピリジル)ピリミジンを黄/褐色の油として生じた。
(2−メチルスルファニル−5−ナフタレン−2−イル−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジンの合成
Figure 2005518358
イソプロピルアルコール(300mL)およびヒドラジン1水化物(52.4g、54.1mL、104.6mmol)を、還流冷却器および攪拌棒を取り付けた1L丸底フラスコ内のクロロチオピリミジン(18.9g、52.3mmol)に添加した。得られた溶液を14時間激しく攪拌しながら60℃で加熱した。その反応中に黄色の沈殿が出現する。この時点で、TLC(4%MeOH/CHCl)は、出発原料の完全消費を示した。真空下で過剰のIPAを除去した。得られた残留物をCHClに吸収させ、NaHCO飽和水溶液で洗浄して、MgSOで乾燥させ、その後、濃縮して、(2−メチルスルファニル−5−ナフタレン−2−イル−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジンを得た。
5−メチルスルファニル−8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンの合成
Figure 2005518358
塩化メチレン(300mL)およびオルトギ酸トリメチル(16.7g、16.2mL、156.9mmol)を、攪拌棒付き1L丸底フラスコ内のヒドラジンチオピリミジン(18.9g、52.3mmol)に添加した。1時間後、トリフルオロ酢酸(5.96g、4.02mL、52.3mmol)をその攪拌溶液に添加する。黄色の沈殿を一晩粉砕する。この時点で、TLC(4%MeOH/CHCl)は、出発原料の完全消費を示した。得られた溶液をNaHCO飽和水溶液に注入して、TFAを失活させる。有機層を回収し、NaHCO飽和水溶液で洗浄して、MgSOで乾燥させ、その後、濃縮した。残留物を最小量の塩化メチレン(50mLから75mL)に吸収させ、大量のエチルエーテル(500mL)を、黄/橙色の固体がその溶液から沈降するまで、ゆっくりと添加する。そのスラリーを濾過し、固体を回収する。濾液を濃縮し、前の段階を繰り返して、5−メチルスルファニル−8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンを得る。
(実施例1)
以下のアミンを中間体として調製した。これらは、本発明の範囲内の特許請求する化合物を得るために使用することができる。
(実施例1A)
3−フェニルブチルアミンの調製手順
Figure 2005518358
メタノール(50mL)中の3−フェニルブチルアルデヒド(3mL、20.18mmol)、酢酸アンモニウム(15g、195mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(900mg、14.32mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で一晩攪拌した。その反応混合物を濃HClの添加によりpH2に酸性化した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンおよび水を添加して、水性層を固体水酸化カリウムの添加により塩基性(pH12)にした。抽出(ジクロロメタン)および濃縮によって、表題化合物を油として得た。ES−MS(m/z):150.2(M+H)H NMR(CDCl):d 7.40−7.17(m,5H,Ph)、2.81(q,1H,CH)、2.62(m,2H,CH)、1.76(dq,2H,CH)、1.29(d,3H,CH)。
(実施例1B)
3−(2−メチルフェニル)プロピルアミンの調製手順
Figure 2005518358
シアノメチルホスホン酸ジエチル(5.0mL、30.9mmol)を、アルゴン下、テトラヒドロフラン(50mL)中の水素化ナトリウム(60%油性懸濁液、1.24g、31mmol)の攪拌懸濁液に添加した。30分後、2−メチルベンズアルデヒド(3.6mL、31.1mmol)を添加し、1時間攪拌を継続した。水の添加により反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、その後、その有機溶液を乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン;ヘキサン:酢酸エチル=3:1)によって、2−(2−メチルフェニル)アセトニトリルを油として生じた。メタノール(125mL)中のこの材料(3.8g)、炭素担持10%パラジウム(3.8g)および12Nの塩酸(11.8mL、142mmol)を2日間、大気圧で、水素を用いて水素化した。濾過により触媒を除去し、溶媒を蒸発させた。得られた材料をジクロロメタンと水とで分配した。水性層を10Nの水酸化ナトリウムで塩基性にして、ジクロロメタンで抽出し、その後、乾燥させて、蒸発させた。得られた材料をシリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=85:10:5)で精製して、表題化合物を油として生じた。
(実施例1C)
2−メチル−3−フェニルプロピルアミンの調製手順
Figure 2005518358
テトラヒドロフラン(184mL)中の市販2−メチル−3−フェニルプロピルアミン(4.32g、26.5mmol)および水素化アルミニウムリチウム(1.3g、34.3mmol)の混合物を室温で5時間攪拌した。その反応混合物を硫酸ナトリウム飽和水溶液に注入し、その後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させて、アミンを油として生じた。別の調製法については、DornowおよびFust,Chem.Ber.87,984(1954)参照。
(実施例1D)
3−フルオロ−3−フェニルプロピルアミンの調製手順
Figure 2005518358
段階A.3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニトリル:水素化ホウ素ナトリウム(1.4g、37.00mmol)を、氷浴温度で、メタノール(200mL)中のベンゾイルアセトニトリル(10g、68.90mmol)の攪拌溶液に少しずつ添加した。30分後、数滴の酢酸の添加により反応を停止させ、その後、蒸発させた。その混合物をジクロロメタンと水とで分配し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、蒸発させて、段階Aの化合物をシロップとして生じた(Florin,C.;Chantegrel,J.;Charlon,C.;Marsura,A.;Luu−Duc,C.Nouvelle voie de synthese des a−fluorofenylacetonitriles.Ann.Pharamaceuttiques fr.1985,43,595−599参照)。
段階B.3−フルオロ−3−フェニルプロピロニトリル:ジクロロメタン(20mL)中の3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニトリル(3.5g、23.8mmol)を−78℃で、ジクロロメタン(23mL)中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄(5g、31mmol)の攪拌溶液に添加した。1.5時間後、その混合物を放置して、室温にした。水の添加により反応を停止させ、その後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させて、蒸発させた。シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=5:1)によって、3−フルオロ−3−フェニルプロピロニトリルを生じた。H NMR(CDCl):d 7.50−7.29(m,5H,Ph)、5.73(dt,1H,JH,F46.2Hz,CHF)、3.00および2.96(dd,t,各1H,CH)。
段階C.3−フルオロ−3−フェニルプロピルアミン:テトラヒドロフラン中の2Nボラン−硫化ジメチル複合体(8.8mL、17.6mmol)を、室温で、テトラヒドロフラン(12mL)中の3−フルオロ−3−フェニルプロピロニトリル(2g、13.41mmol)の攪拌溶液に添加した。その混合物を50℃に温め、硫化ジメチルを蒸発させて除去し、その後、その混合物を2.5時間還流させた。0℃に冷却した後、1Nの塩化水素メタノール溶液(20mL)を添加し、その混合物を濃縮した。得られた濃縮物にジクロロメタンおよび水を添加し、固体水酸化カリウムを添加して、約12のpHにした。抽出(ジクロロメタン)および濃縮により、フェニルプロピルアミンと3−フルオロ−3−フェニルプロピルアミンの混合物として粗製生成物を得た。Iatrobeads(登録商標)のカラムでのカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール−トリエチルアミン=90:7:3)により、第一画分に表題化合物3−フルオロ−3−フェニルプロピルアミンを生じた。ES−MS(m/z):154.0(M+H)H NMR(CDCl):d 7.45−7.28(m,5H,Ph)、5.60(ddd,1H,JH,F48.2Hz,CHF)、2.91(t,2H,CHN)、2.15および1.96(2m,各1H,CH)。
(実施例1E)
2−フルオロ−3−フェニルプロピルアミンの調製手順
Figure 2005518358
段階A.1−アジド−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン:メタノール(190mL)および水(32mL)中の(2,3−エポキシプロピル)ベンゼン(9.69g、72.22mmol)、アジ化ナトリウム(16.5g、253.8mmol)および塩化アンモニウム(6.3g、109.5mmol)の混合物を1.5時間還流させながら加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水とで分配した。その有機溶液を乾燥させ、蒸発させて、段階Aの化合物をMS(m/z):178.1(M+H)H NMR(CDCl):d 7.43−7.15(m,5H,Ph)、4.08(m,1H,CH)、3.41および3.32(2dd,各1H,CH)、2.85および2.83(2d,各1H,CH)、1.98(bs,OH)として得た。
段階B.1−アジド−2−フルオロ−3−フェニルプロパン:ジクロロメタン(23mL)中の1−アジド−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン(3.5g、19.75mmol)の溶液を、−78℃で、ジクロロメタン(23mL)中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄(3.4mL、25.74mmol)の攪拌溶液に添加した。その混合物を2.5時間かけてゆっくりと室温に温めた。水の添加により反応を停止させて、ジクロロメタンで抽出した。濃縮して、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=8:1から6:1:1)により精製することによって、1−アジド−2−フルオロ−3−フェニルプロパンを油として生じた。H NMR(CDCl):d 7.46−7.20(m,5H,Ph)、4.86(m,1H,JH,F48.2Hz、CHF)、3.41(m,2H,CH)、3.04(m,2H,CH)。
段階C.2−フルオロ−3−フェニルプロピルアミン:メタノール(40mL)中の1−アジド−2−フルオロ−3−フェニルプロパン(900mg、5.0mmol)および炭素担持20%パラジウム(湿潤、50%、500mg)を水素バルーンのもとで2時間水素化した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を蒸発させた。得られた生成物をIatrobeads(登録商標)のショートカラム(クロロホルム−メタノール−トリエチルアミン=90:7:1)で精製して、表題化合物を油として生じた。ES−MS(m/z):153.9(M+H)H NMR(CDCl):d 7.40−7.22(m,5H,Ph)、4.68(m,1H,JH,F48.7Hz、CHF)、3.11−2.83(m,4H,2CH
(実施例1F)
2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)−プロピルアミンの調製手順
Figure 2005518358
段階A.2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピオン酸メチル:5g(27.3mmol)の(D,L)−(2−フルオロ−フェニル)アラニンを50mLのHClメタノール溶液に懸濁させ、室温で3日間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、黄色の油を得た。MS(m/z):198(M+H);C1012FNO所要量197.2。
段階B.2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピオンアミド:2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルを30%水酸化アンモニウム50mLに懸濁させ、室温で18時間攪拌した。その混合物を濾過し、冷水で洗浄して、2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピオンアミドを白色の固体として回収した。MS(m/z):183.1(M+H);C11FNO所要量182.2。
段階C.2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)−プロピルアミン:2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピオンアミドを、アルゴン下、LAH(1.0g、26.3mmol)とTHF(20mL)の冷却(5°)混合物に注意深く添加した。その後、その反応混合物を10時間、還流させながら加熱した。反応混合物を5℃に冷却し、NaSO・10HOで注意深く処理した。得られた混合物を18時間攪拌し、その後、濾過して、固体を除去した。濾液を真空下で濃縮して、琥珀色の油を得た。MS(m/z):169(M+H);C13FN所要量168.19。
(実施例1G)
2−アミノ−2−メチル−3−フェニルプロピルアミンの調製手順
Figure 2005518358
段階A.D,L−α−メチルフェニルアラニンアミド:28%水酸化アンモニウム水溶液(50mL)中の市販D,L−α−メチルフェニルアラニンメチルエステル(5.0g、25.7mmol)の溶液を、3日間、室温で保持した。得られたD,L−α−メチルフェニルアラニンアミドの白色沈殿を濾過し、乾燥させた。
段階B.2−アミノ−2−メチル−3−フェニルプロピルアミン; D,L−α−メチルフェニルアラニンアミド(2.0g、11.22mmol)を、沸騰テトラヒドロフラン中、水酸化アルミニウムリチウム(1.3g、34.26mmol)で、24時間還元した。氷浴温度で硫酸ナトリウム・10水和物を添加することにより、反応を停止させた。その塩を濾過して除去し、その後、蒸発させて、表題化合物を油として残した。MS(m/z):165.1(M+H);C1016所要量164.2。別の調製法が、M.FreibergerおよびR.B.Hasbrouck,J.Am.Chem.Soc.82,696−698(1960)によって報告されている。
(実施例1H)
(S)−1,2−ベンジルエチレンジアミンの調製手順
Figure 2005518358
(S)−1,2−ベンジルエチレンジアミンは、文献(H.Brunner,P.Hankofer,U.Holzinger,B.TreittingerおよびH.Schoenenberger,Eur.J.Med.Chem.25,35−44,(1990))に従って、水素化アルミニウムリチウムでのL−フェニルアラニンアミドの還元により調製した。同じ方法で、(R)−エナンチオマーをD−フェニルアラニンアミドから調製した。
(実施例1I)
(S)−2−N,N−ジメチルアミノ−3−フェニルプロピルアミンの調製手順
Figure 2005518358
トリアセトキシ水素化ナトリウム(13.0g、61.3mmol)を、1,2−ジクロロエタン(77mL)中のフェニルアラニンアミド(3.6g、21.9mmol)と37%ホルムアルデヒド溶液(4.4mL、58.7mmol)の攪拌混合物に添加した。2時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加により反応を停止させた。その後、水酸化カリウムのペレットを添加し、続いてジクロロメタンで抽出し、その有機溶液を乾燥させて、蒸発させた。得られた(S)−2−N,N−ジメチルアミノ−3−フェニルプロピルアミドを文献(H.Brunner,P.Hankofer,U.Holzinger,B.TreittingerおよびH.Schoenenberger,Eur.J.Med.Chem.25,35−44,(1990))に従って水素化アルミニウムリチウムで還元して、表題化合物を生じた。
(実施例1J)
(S)−2−N−エチルアミノ−3−フェニルプロピルアミンの調製手順
Figure 2005518358
(S)−2−N−エチルアミノ−3−フェニルプロピルアミン:無水酢酸(1.2mL、12.7mmol)を、メタノール(25mL)中のL−フェニルアラニンアミド(1.0g、6.10mmol)の攪拌溶液に添加した。室温で1.5時間後、それを蒸発させ、その後、オイルポンプ真空下で乾燥させた。得られたL−N−エチルフェニルアラニンアミド(6.1mmol)を、55℃で4時間、テトラヒドロフラン(65mmol)中の水素化アルミニウムリチウム(570mg、15.0mmol)で還元した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注入し、その後、ジクロロメタンで抽出して、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=90:7:3)によって、そのアミンを、黄色を帯びた油として生じた。MS(m/z):179.1(M+H);C1118所要量178.3。
(実施例1K)
(S)−2−ベンジルピペラジンの調製手順
Figure 2005518358
水素化アルミニウムリチウム(1.6g、42.16mmol)を、0℃で、(S)−2−ベンジルピペラジン−3,6−ジオン(3.0g、14.70mmol)とテトラヒドロフラン(80mL)の攪拌混合物に少しずつ添加した。氷浴温度で30分後、その混合物を攪拌しながら4時間還流させた。水素の発生が治まるまで硫酸ナトリウム・10水和物および多少のメタノールを添加することにより、反応を停止させた。それを濾過し、固体を数回ジクロロメタンで洗浄した。併せた濾液を蒸発させて、白色の固体を残した。MS(m/z):177.1(M+H);C1116所要量176.3。
(実施例1L)
((S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イルメチル)アミンの調製手順
Figure 2005518358
表題化合物は、実施例1cに記載の手順に従って、(S)−デカヒドロキノリン−3−カルボキサミドを還元することにより得た。あるいは、表題化合物は、実施例1fに記載の手順を使用して(S)−デカヒドロキノリン−3−カルボン酸から調製することができる。
(実施例1M)
1−フェニル−1,3−プロパンジアミンの調製手順
Figure 2005518358
3−フェニル−3−アミノプロピオン酸(S.G.CohenおよびS.Y.Weinstein,J.Am.Chem.Soc.86,725−728,1964)を、文献(M.KojimaおよびJ.Fujita,Bull.Chem.Soc.Jpn.55,1454−1459(1982))に報告されているように、1−フェニル−1,3−プロパンジアミンに転化させた。
Figure 2005518358
類似に、上記手順および適切に置換された3−フェニル−3−アミノプロピオン酸を使用して、1−(2−フルオロフェニル)−1,3−プロパンジアミン、1−(2−メチルフェニル)−1,3−プロパンジアミンおよび1−(2−クロロフェニル)−1,3−プロパンジアミンを調製した。
(実施例1N)
(S)−1−フェニル−1,3−プロパンジアミンの調製手順
Figure 2005518358
S−3−N−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピオニトリルを、文献(W.J.WheelerおよびD.D.O’Bannon,J.Label.Comps.Radiopharm.XXXI(4),305−315,1992)に従って、D−(−)−α−フェニルグリシノールから調製した。還元(D.MitchellおよびT.M.Koenig,Synth.Comm.25(8),1231−1238,1995)のために、ボラン−硫化メチル複合体(2N、3mL、6mmol)を、テトラヒドロフラン(6mL)中のそのニトリル(1g、4.06mmol)の溶液に一滴ずつ添加した。蒸留して硫化メチルを除去し、得られた溶液を2.5時間還流させた。氷冷しながら、塩化水素メタノール溶液(1N、3mL)を添加し、その後、蒸発させた。残留物をメタノール(10mL)に吸収させ、4Nの塩化水素/ジオキサン(10mL)を添加した。室温で1時間後、それを蒸発させ、得られた生成物の水溶液をジクロロメタンで洗浄した。その水溶液を、固体水酸化カリウムの添加により塩基性にし、その後、ジクロロメタンでの抽出を繰り返した。そのジクロロメタン溶液を乾燥させ、蒸発させて、粗製ジアミンを油として残した。MS(m/z):150.8(M+H);C14所要量150.2。
そのエナンチオマー、(R)−1−フェニル−1,3−プロパンジアミン、をL−(+)−α−フェニルグリシノールから類似に調製した。MS(m/z):150.9(M+H);C14所要量150.2。
(実施例1O)
(1R,2R)−2−メチル−1−フェニル−1,3−プロパンジアミンの調製手順
Figure 2005518358
段階A:(2S,3R,αS)−3−(N−ベンジル−N−α−メチルベンジルアミノ)−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸メチルを、2R,3S,αR−エナンチオマー(S)について報告されているようにして調製した。G.DaviesおよびI.A.S.Walters,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1129−1139(1994)。
段階B:(2S,3R)−3−アミノ−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸メチル:氷酢酸(260mL)中の(2S,3R,αS)−3−(N−ベンジル−N−α−メチルベンジルアミノ)−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸メチル(13.0g、33.55mmol)と炭素担持10%パラジウム(13.0g)の混合物を、水素バルーンのもとで24時間、水素化した。濾過によって触媒を除去し、その後、蒸発させ、トルエンとともに蒸留して、表題化合物を白色の固体として生じた。MS(m/z):194.2(M+H);C1115NO所要量193.3。
段階C:(2S,3R)−3−アミノ−2−メチル−3−フェニルプロピオンアミド:2Nのアンモニアメタノール溶液(20mL)および水酸化アンモニウム(28%から30%、40mL)中の(2S,3R)−3−アミノ−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸メチル(6.3g、33mmol)の溶液を室温で攪拌した。4日後、濃縮し、その後、シリカゲルのショートカラムでのクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール−濃水酸化アンモニウム=93:7:0.7;90:10:0.8)に付すことにより、そのアミドを白色の固体として生じた。MS(m/z):179.2(M+H);C1014O所要量178.2。
段階D:(1R,2R)−2−メチル−1−フェニル−1,3−プロパンジアミン:水素化アルミニウムリチウム(2.3g、60.60mmol)を、氷浴温度でテトラヒドロフラン(54mL)中の(2S,3R)−3−アミノ−2−メチル−3−フェニルプロピオンアミド(2.6g、14.59mmol)の攪拌溶液に少しずつ添加した。45分後、その混合物を、16時間、還流させながら加熱した。氷浴で冷却しながら、水素の発生が治まるまで硫酸ナトリウム・10水和物および多少のメタノールを少しずつ添加することにより、反応を停止させた。固体を濾過によって除去し、ジクロロメタンで洗浄した。併せた濾液を蒸発させて、表題化合物を生じた。MS(m/z):165.2(M+H);C1016所要量164.3。
(実施例1P)
(1S,2S)−2−メチル−1−フェニル−1,3−プロパンジアミンの調製手順
Figure 2005518358
表題化合物は、(2R,3S,αR)−3−(N−ベンジル−N−α−メチルベンジルアミノ)−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸メチルからの、そのエナンチオマー(1R,2R)−2−メチル−1−フェニル−1,3−プロパンジアミンの合成についての例(Daviesら,J.Chem.Soc.Chem.Commun.1153−1155,1993)に記載されているようにして調製した。表題化合物は、結晶化油として得られた、MS(m/z):165.3(M+H);C1016所要量164.3。
(実施例1Q)
3−フェニル−2,2−ジメチル−1,3−プロパンジアミンの調製手順
Figure 2005518358
表題化合物は、W.Ten HoeveおよびH.Wynberg,Synth.Commun.24(15),2215−2221,1994に記載されている手順に従って調製した、MS(m/z):179.1(M+H);C1118所要量168.1。
(実施例1R)
3−フェニル−2,2−ジメチル−1−アミノプロパンの調製手順
Figure 2005518358
段階A:2,2−ジメチル−3−フェニル−1−アジドプロパンの調製手順:アゾジカルボン酸ジイソプロピル(19.7mL、100mmol)を、トルエン(250mL)中の2,2−ジメチル−3−フェニル−1−プロパノール(8.2g、50mmol)、トリフェニルホスフィン(26.2g、100mmol)およびZn(N・2ピリジン(11.5g、37.5mmol)の攪拌混合物に一滴ずつ添加した(参考文献:Synthesis、(1990)131頁)。2.5時間後、セライト(25g)を添加し、その混合物を濾過し、濃縮して油にした。精製(SiO、40%EtOAc/ヘキサン)により、段階A生成物を油として得た。
段階B:2,2−ジメチル−3−フェニル−1−アミノプロパンの調製手順:2,2−ジメチル−3−フェニル−1−アジドプロパン(3g)、10%Pd−C、メタノール(60mL)およびテトラヒドロフラン(15mL)の混合物を、水素1気圧のもと、室温で18時間、攪拌した。その混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を油として得た。MS(m/z):164.1(M+H);C1117N所要量163.1。
(実施例1S)
1−(アミノメチル)−2−ベンジルシクロペンタンの調製手順
Figure 2005518358
段階A:1−ベンジル−1−シクロプロパンカルボニトリル:THF(20mL)中のシアン化シクロプロピル(3.0mL、40mmol)の溶液を、−78℃、THF(100mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(40mL)の調製したての攪拌混合物に一滴ずつ添加した。30分後、THF(20mL)中の臭化ベンジル(7.8mL、60mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。得られた混合物を数時間かけてゆっくりと温め、室温で48時間攪拌した。反応を停止させ(飽和NHCl 250mL)、エーテルで抽出し(3x100mL)、併せた有機抽出物を乾燥させて(MgSO)、濾過し、濃縮して、黄色の油を生じた。
段階B:1−(アミノメチル)−2−ベンジルシクロペンタン:MeOH(200mL)、THF(50mL)および濃HCl(6mL)中の1−ベンジル−1−シクロプロパンカルボニトリル(9.16g、58mmol)、10%Pd−C(1.5g)の溶液を水素雰囲気下(50psi)で15時間振盪した。その混合物を濃縮し、水(300mL)を添加して、2NのNaOHで塩基性(pH10〜11)にした。その混合物をEtOAcで抽出し(2x100mL)、併せた有機層を乾燥させて(MgSO)、濾過し、濃縮して、表題化合物を生じた。
(実施例2)
Figure 2005518358
8−(4−フルオロフェニル)−5−メチルチオ−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンの調製
段階A:5−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−2−メチルチオ−6−(4−ピリジル)−3H−ピリミジン−4−オン
2−(4−フルオロフェニル)酢酸エチル(273g、1.5mol)および4−シアノピリジン(156.1g、1.5mol)の混合物を、攪拌機、温度プローブおよび1Lの添加漏斗を装着した12Lの三つ口丸底フラスコ内の1.5LのDMFに溶解した。1.5Lの1.0M tBuOK/tBuOH(1.5mol)を、室温で、1Lの添加漏斗によりその溶液にゆっくりと添加した。得られた褐色の溶液を室温で1時間攪拌した。DMF 750mL中の109.7gのMeNCS(1.5mol)の溶液を室温でその反応溶液にゆっくりと添加した。その溶液の温度を26℃から33℃に上昇させた。得られた褐色の溶液を1時間攪拌した。氷水浴を使用して、その反応溶液を約0℃に冷却し、125mLの添加漏斗により、93mLのMeI(1.5mol)をその反応溶液に添加した。その反応溶液を室温で攪拌し、30分後に沈殿が生成された。その懸濁液を室温で一晩攪拌した。固体を濾過して除去し、水で洗浄して(2x200mL)、真空下、50℃で一晩乾燥させた。5−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−2−メチルチオ−6−(4−ピリジル)−3H−ピリミジン−4−オンが得られた;MS:m/z(M+H) 328;C1714FNOS所要量327。
段階B:4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチオ−6−(4−ピリジル)ピリミジン
攪拌棒を具備する15mL丸底フラスコ内で、5−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−2−メチルチオ−6−(4−ピリジル)−3H−ピリミジン−4−オン(0.327g、1mmol)およびPOCl(5mL)を16時間、120℃で攪拌した。残ったPOCLを真空下で蒸発させた。暗褐色の残留物を氷水と混合した。得られた酸性暗褐色溶液を飽和NaHCOでpH7〜8に中和し、EtOAcにより抽出した(2x10mL)。併せた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させた。ヘキサン中50%のEtOAcでのフラッシュクロマトグラフィーによって、4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチオ−6−(4−ピリジル)ピリミジンを単離した;MS:m/z(M+H) 332;C1611ClFNS所要量331.8。
段階C:8−(4−フルオロフェニル)−5−メチルチオ−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
攪拌棒を具備する50mL丸底フラスコ内で、4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチオ−6−(4−ピリジル)ピリミジン 0.28g(0.85mmol)およびNHNH−HO(3mL)の溶液を、70℃で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと混合した。残留物を、トルエンでの水の除去により乾燥させ、真空下、50℃で一晩、さらに乾燥させた。得られた淡黄色の固体を、攪拌棒を具備する100mL丸底フラスコ内で、40mLのDCM、4mLのCH(OCH、および2mLのTFAと混合した。その反応溶液を室温で一晩攪拌した。その酸性反応溶液を飽和NaHCOでpH8に中和した。DCM層をブライン(10mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させた。真空下でDCMを除去した後、8−(4−フルオロフェニル)−5−メチルチオ−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンを、黄色の固体として得た;MS:m/z(M+H) 338.1;C1712FNS所要量337.3。
(実施例3)
Figure 2005518358
1−(8−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)アミノ−2(S)−アミノ−3−フェニルプロパンの調製
DMF(50mL)中の8−(4−フルオロフェニル)−5−メチルチオ−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(1.0g、3.0mmol)、炭酸カリウム(1.5g)および2(S)−3−フェニルプロパン−1,2−ジアミン(540mg、3.6mmol)の混合物を室温(RT)で48時間攪拌した。その反応溶液を水(200mL)に注入し、生じた沈殿を濾過して、水で洗浄した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中3%から15%MeOH/NH)によって精製して、1−(8−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)アミノ−2(S)−アミノ−3−フェニルプロパンを白色の固体として得た;MS:m/z(M+H) 440.1;C2522FN所要量439.5。
(実施例4)
Figure 2005518358
2−クロロ−3−メチル−6−(4−ピリジル)−5−(3−メチルフェニル)−4(3H)−ピリミジノン、2−クロロ−3−メチル−6−(4−ピリジル)−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−4(3H)−ピリミジノンおよび2−クロロ−3−メチル−6−(4−ピリジル)−5−(4−フルオロフェニル)−4(3H)−ピリミジノンの調製
段階A:3−メチル−5−(3−メチルフェニル)−6−(4−ピリジル)−(1H,3H)−ピリミジン−2,4−ジオンおよび2,6−ビス(2−クロロピリド−4−イル)−3−メチル−5−(3−メチルフェニル)−3H−ピリミジン−4−オン
10Nの水酸化ナトリウム(25mL)および水(50mL)を、ジオキサン(65mL)中の3−メチル−5−(3−メチルフェニル)−2−メチルチオ−6−(4−ピリジル)−4(3H)−ピリミジンジオン(16.17g、0.05mmol)の溶液に添加した。その混合物を80℃、アルゴン下で16時間加熱した。その混合物を放置して室温にし、1Nの塩酸でpHの値を9にした。沈殿を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た;MS(m/z):292(M+H);C1715所要量293.3。
その濾液を酢酸エチル(100mL)で抽出し、NaSOで乾燥させた。その溶液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、10%から30%EtOAc)に付すことによって、2,6−ビス(2−クロロピリド−4−イル)−3−メチル−5−(3−メチルフェニル)−3H−ピリミジン−4−オンを生じた;MS(m/z):424.2(M+H);C2216ClO所要量423.3。
段階B:2−クロロ−3−メチル−5−(3−メチルフェニル)−6−(4−ピリジル)−4(3H)−ピリミジノン
3−メチル−5−(3−メチルフェニル)−6−(4−ピリジル)−(1H,3H)−ピリミジン−2,4−ジオン(12.5g、0.043mmol)およびオキシ塩化リン(65mL)の混合物を16時間還流させた。過剰のオキシ塩化リンを蒸発させ、その後、トルエンとともに蒸留した。残留物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液とで注意深く分配した。その有機溶液を水で洗浄して、乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を残した;MS(m/z):312(M+H);C1714ClNO所要量311.8。
2−クロロ−3−メチル−6−(4−ピリジル)−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−4(3H)−ピリミジノンおよび2−クロロ−3−メチル−6−(4−ピリジル)−5−(4−フルオロフェニル)−4(3H)−ピリミジノンを同じ手順に従って調製した。
(実施例5)
Figure 2005518358
2−(8−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)アミノ−2−フェニルプロパンの調製
段階A:5−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ)−6−(4−ピリジル)−(3H)−ピリミジン−4−オン
2−クロロ−3−メチル−6−(4−ピリジル)−5−(4−フルオロフェニル)−4(3H)−ピリミジノン(5.43g、17.2mmol)およびクミルアミン(4.65g、34.4mmol)を乾燥イソプロピルアルコール(約40mL)と併せ、その混合物を、48時間、還流させながら加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去して、残留物をNaHCO飽和水溶液とCHClとで分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1%MeOH/NH:CHCl)によって精製して、その生成物を黄褐色の固体として生じた;MS:m/z(M+H) 415;C2523FNO所要量414.5。
段階B:2−((1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ)−4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−6−(4−ピリジル)ピリミジン
5−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ)−6−(4−ピリジル)−(3H)−ピリミジン−4−オン(1.24g、2.99mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(20.4g、8.97mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.16g、1.6mL、8.97mmol)をオキシ塩化リン(約20mL)中で併せ、得られた溶液を100℃で16時間加熱した。その反応溶液を室温に冷却し、オキシ塩化リンを真空下で蒸発させて、残留物をNaHCO飽和水溶液とCHClとで分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc:CHCl)によって精製して、その生成物を白色の固体として生じた;MS m/z(M+H) 419;C2420ClFN所要量418.8。
段階C:2−((1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ヒドラジノ−5−(4−フルオロフェニル)−6−(4−ピリジル)ピリミジン
2−((1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ)−4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−6−(4−ピリジル)ピリミジン(218mg、0.52mmol)を、ヒドラジン水化物(130mg、2.60mmol)およびイソプロピルアルコール(約10mL)の溶液と併せた。その混合物を70℃で4時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、真空下で溶媒を除去して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(2%MeOH:CHCl)によって精製して、その生成物をオフホワイトの固体として生じた;MS m/z(M+H) 415;C2423FN所要量414.5。
段階D:2−(8−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)アミノ−2−フェニルプロパン
2−((1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ヒドラジノ−5−(4−フルオロフェニル)−6−(4−ピリジル)ピリミジン(95.1mg、0.23mmol)を、CHCl(約5mL)中のオルト蟻酸トリメチル(58.4mg、0.54mmol)と併せた。トリフルオロ酢酸(62.6mg、0.54mmol)を添加し、その溶液を1時間保持した。その反応混合物を飽和NaHCOで洗浄した。有機層をNaSOで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、その生成物をオフホワイトの固体として生じた;MS m/z(M+H) 425;C2521FN所要量424.5。
(実施例6)
Figure 2005518358
5−クロロ−7−(2−クロロ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンの調製
段階A:6−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−メチル−2−メチルチオ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−(3H)−ピリミジン−4−オン
6−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−メチル−2−メチルチオ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−(3H)−ピリミジン−4−オンは、5−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−2−メチルチオ−6−(4−ピリジル)−3H−ピリミジン−4−オンと同じ方法で調製した。
段階B:4−クロロ−6−(2−クロロ−4−ピリジル)−2−メチルチオ−5−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)ピリミジン
攪拌棒を具備する50mL丸底フラスコ内で、6−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−メチル−2−メチルチオ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−(3H)−ピリミジン−4−オン(2.05g、5mmol)、POCl(3.05g、20mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.58g、20mmol)を、16時間、120℃で攪拌した。その反応混合物を室温に冷却して、20mLのEtOAcおよび5gのSiOゲルをその冷却溶液に添加し、その後、真空下、40℃で溶媒を蒸発させた。その褐色の固体をSiOゲル(〜20g)のケーク上に配置し、ヘキサン中30%のEtOAc 200mLによって洗浄した。その褐色の濾液を真空下で蒸発させて、油性生成物を得た;MS:m/z(M+H) 416.2。その粗製中間体を次の段階で直接使用した。
段階C:5−メチルチオ−7−(2−クロロ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
攪拌棒を具備する150mL丸底フラスコ内で、EtOH(90mL)中の4−クロロ−6−(2−クロロ−4−ピリジル)−2−メチルチオ−5−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)ピリミジン(0.873g、2.1mmol)およびNHNH−HO(16.5mL)を70℃で攪拌した。その反応混合物を室温に冷却した。真空下で溶媒を蒸発した。真空下でのトルエンの添加および除去により残留物を乾燥させ、真空下、50℃で一晩さらに乾燥させた。得られた淡黄色の固体を、攪拌棒を具備する150mL丸底フラスコ内で、40mLのDCM、20mLのCH(OCHおよび10mLのTFAと混合した。その反応溶液を室温で一晩攪拌した。その酸性反応溶液を飽和NaHCOによってpH8に中和した。DCM層をブラインで洗浄し(3x20mL)、NaSOで乾燥させた。真空下でDCMを除去した後、粗製生成物(MS m/z 421.8(M+H))を暗褐色の油として得、これを次の段階で直接使用した。
段階D:5−ヒドロキシ−7−(2−クロロ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
攪拌棒を具備する150mL丸底フラスコ内で、1,4−ジオキサン(15mL)中の粗製5−メチルチオ−7−(2−クロロ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(1g)および2MのNaOH(15mL)を、80℃で攪拌した。その塩基性溶液を室温に冷却し、10%HClでpH7.5に中和した。沈殿が形成され、それを濾過して除去し、水で洗浄した(2x10mL)。その固体を真空下、70℃で一晩乾燥させて、固体生成物を得た;MS m/z(M+H) 392.1。
段階E:5−クロロ−7−(2−クロロ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
攪拌棒を具備する50mL丸底フラスコ内で、5−ヒドロキシ−7−(2−クロロ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(0.3g、0.76mmol)、POCl(0.459g、3mmol)およびジイソプロピルアミン(0.387g、3mmol)を、一晩、120℃で攪拌した。その反応溶液を室温に冷却し、20mLのEtOAcおよび5gのSiOゲルをその冷却溶液に添加した。真空下、40℃で溶媒を除去した。得られた褐色の固体をSiOゲル(〜20g)のケーク上に配置し、250mLのEtOAcで洗浄した。その褐色の濾液を真空下で蒸発させて、5−クロロ−7−(2−クロロ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンを得た;MS m/z(M) 410;C17Cl所要量410.2。
(実施例7)
Figure 2005518358
5−{7−(2−クロロ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル}−2−(t−ブトキシカルボニル)−(1R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの調製
DMF(10mL)中の5−クロロ−7−(2−クロロ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(820mg、2.0mmol)、炭酸カリウム(約1.0g)および(−)−2−(t−ブトキシカルボニル)−(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(436mg、2.2mmol)の混合物を室温で16時間攪拌した。その反応溶液を水(50mL)に注入し、沈殿を濾過して、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物をオフホワイトの固体として得た;MS m/z(M) 572.3;C2725ClF所要量572。
(実施例8)
Figure 2005518358
5−(ピペリジン−4−イル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンの調製
段階A:1−(t−ブトキシカルボニル)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
テトラヒドロフラン(25mL)中のリチウムジイソプロピルアミン(7.3mL、1.5M、11mmol)の溶液を−78℃に冷却して、テトラヒドロフラン(25mL)中の1−(t−ブトキシカルボニル)−4−オキソピペリジン(2.0g、10.0mmol)を添加し、その混合物を20分間攪拌した。N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド((CFSON−C;3.9g、11mmol)を添加し、冷却浴を取外した。その後、その混合物を3時間攪拌した。この時点で、溶媒を蒸発させ、残留物をアルミナ中性カラム(ヘキサン中5%の酢酸エチル)で精製して、その生成物を生じた;MS m/z(M+H) 332.2;C1116NOS所要量331.1。
段階B:5−(1−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−4−イル)−7−(2−クロロ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
5−クロロ−7−(2−クロロ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(2.0g、5.0mmol)、1−(t−ブトキシカルボニル)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(2.0g、6.0mmol)、塩化リチウム(6.64g、15.0mmol)、ヘキサメチル二錫(2.0g、6.0mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム(0.3g、0.25mmol)をジオキサン(25mL)中で併せ、得られた溶液を90℃で18時間加熱した。その混合物をKF水溶液に添加して、2時間攪拌し、その後、塩化メチレンで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してシロップにした。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%の酢酸エチル)による精製によって、その生成物をシロップとして得た;MS m/z(M+H) 557.2;C2724ClN所要量556.2。
段階C:5−(1−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−4−イル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
5−(1−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−4−イル)−7−(2−クロロ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(0.93g、1.7mmol)、(S)−α−メチルベンジルアミン(0.48g、4mmol)、酢酸パラジウム(0.06g、0.26mmol)およびラセミBINAP(0.16g、0.26mmol)をトルエン(15mL)中で併せ、得られた溶液を窒素で脱気した。ナトリウムt−ブトキシド(0.48g、5mmol)を添加し、得られた混合物を1時間、90℃に加熱した。その混合物を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルとで分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮してシロップにした。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%の酢酸エチル)により精製し、それによってその生成物をシロップとして得た;MS m/z(M+H) 642.4;C3534所要量641.3。
段階D:5−(1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
5−(1−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−4−イル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(0.12g、0.2mmol)および酸化白金(0.03g、0.13mmol)をエタノール(5mL)中で併せ、水素雰囲気下、室温で、18時間保持した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮してシロップにした。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%の酢酸エチル)により精製して、その生成物をシロップとして得た;MS m/z(M+H) 644.5;C3536所要量643.3。
段階E:5−(ピペリジン−4−イル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
5−(1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(0.03g、0.05mmol)およびトリフルオロ酢酸(1mL)を塩化メチレン(5mL)中で併せ、室温で24時間保持した。その溶液を濃縮し、残留物を塩化メチレンと10%炭酸ナトリウムとで分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、溶媒を蒸発させて、その生成物をシロップとして得た;MS m/z(M+H) 544.1;C3028所要量543.2。
(実施例9)
Figure 2005518358
5−{7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル}−2−(t−ブトキシカルボニル)−(1R)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンの調製
表題化合物は、5−(1−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−4−イル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンと同じ方法で合成した;MS m/z(M+H) 657.4;C3535所要量656.7。
(実施例10)
Figure 2005518358
5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンの調製
酢酸エチル(5mL)中の5−{7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル}−2−(t−ブトキシカルボニル)−(1R)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(240mg、0.4mmol)の溶液を、室温で、HCl−エーテル溶液(1M、4mL)で処理した。その懸濁液を室温で5時間攪拌した。生じた沈殿を濾過して、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、その生成物を、淡黄色を帯びた固体として得た;MS m/z(M) 557.3;C3027所要量557.4。
(実施例11)
Figure 2005518358
5−(2−フェニルエチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンの調製
段階A:3−メチル−4−オキソ−6−(4−ピリジル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3H−ピリミジン−2−カルボニトリル
1−メチル−2−ピロリドン(50mL)中のNaCN(55mg)、水(0.1mL)の溶液に、室温で、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(220mg、2mmol)と、1−メチル−2−ピロリジン(2mL)中の6−(4−ピリジル)−3−メチル−2−メチルチオ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3H−ピリミジン−4−オン(365mg)の溶液とを添加した。得られた混合物を室温で5分間攪拌した。その反応混合物を水と酢酸エチルとで分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc:ヘキサン)により精製して、その生成物を無色の油として得た;MS(m/z)357(M+H);C1811O所要量356.3。
段階B:3−メチル−2−(2−フェニルエチル)−6−(4−ピリジル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3H−ピリミジン−4−オン
THF(20mL)中の3−メチル−4−オキソ−6−(4−ピリジル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3H−ピリミジン−2−カルボニトリル(280mg、0.79mmol)の溶液に、0℃で、塩化フェニレンマグネシウム(THF中、1.0M、1.2mL)を添加した。その後、その反応溶液を0℃で5分間攪拌した。その混合物を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルとで分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮してシロップにした。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%の酢酸エチル)により精製して、その生成物をシロップとして得た;MS(m/z)436(M+H);C2520O所要量435.4。
段階C:4−クロロ−2−(2−フェニルエチル)−6−(4−ピリジル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン
表題化合物は、2−((1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ)−4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−6−(4−ピリジル)ピリミジンと同じ方法で合成した;MS m/z(M) 440;C2417ClF所要量439.9。
段階D:5−(2−フェニルエチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
表題化合物は、2−(8−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)アミノ−2−フェニルプロパンと同じ方法で、4−クロロ−2−(2−フェニルエチル)−6−(4−ピリジル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジンから合成した;MS m/z(M+H) 446;C2518所要量445.4。
(実施例12)
Figure 2005518358
8−(3−メトキシフェニル)−5,7−ビス(2−クロロ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンの調製
段階A:2,6−ビス(2−クロロ(4−ピリジル)−4−クロロ−5−(3−メチルフェニル)ピリミジン
表題化合物は、2−((1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ)−4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−6−(4−ピリジル)ピリミジンと同じ方法で、2,6−ビス(2−クロロピリド−4−イル)−3−メチル−5−(3−メチルフェニル)−3H−ピリミジン−4−オンから合成した。
段階B:8−(3−メトキシフェニル)−5,7−ビス(2−クロロ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
表題化合物は、2−(8−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)アミノ−2−フェニルプロパンと同じ方法で、2,6−ビス(2−クロロ(4−ピリジル)−4−クロロ−5−(3−メチルフェニル)ピリミジンから合成した;MS(m/z):434.9(M+H);C2214Cl所要量433.29。
(実施例13)
Figure 2005518358
8−(2−ナフチル)−5−メチルチオ−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンの調製
表題化合物は、8−(4−フルオロフェニル)−5−メチルチオ−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンと同じ方法で合成した;MS(m/z)370.1(M+H);C2115S所要量369.4。
(実施例14)
Figure 2005518358
5−(2(R)−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)−7−(2−クロロ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンの調製
表題化合物は、5−{7−(2−クロロ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル}−2−(t−ブトキシカルボニル)−(1R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンと同じ方法で合成した;MS(m/z)475(M);C2218ClFO所要量474.87。
(実施例15)
Figure 2005518358
5−(2(S)−アミノ−3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(2−ナフチル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンの調製
8−(2−ナフチル)−5−メチルチオ−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(350mg、1mmol)、KCO(100mg)および(2S)−3−フェニルプロパン−1,2−ジアミン(150mg、1mmol)を乾燥DMF(約5mL)中で併せ、その混合物を室温で48時間攪拌した。その反応溶液に室温で水(約10mL)を添加し、沈殿を生成した。その懸濁液を室温で1時間攪拌した。固体を濾過して除去し、水で洗浄して(3x10mL)、真空下、50℃で一晩乾燥させた;MS(m/z)472.3(M+H);C2925所要量471.56。
(実施例16)
Figure 2005518358
8−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチルチオ−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンの調製
表題化合物は、8−(4−フルオロフェニル)−5−メチルチオ−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンと同じ方法で合成した;MS(m/z)388.3(M);C1711ClS所要量388.27。
(実施例17)
Figure 2005518358
5−(3(S)−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−8−(2−ナフチル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンの調製
8−(2−ナフチル)−5−メチルチオ−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(200mg、0.54mmol)、KCO(100mg)および(S)−2−ベンジルピペラジン(170mg、0.97mmol)を乾燥DMF(約4mL)中で併せ、その混合物を100℃で48時間攪拌した。その反応溶液を室温に冷却し、水と酢酸エチルとで分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(2%から8%MeOH/NH:CHCl)によって精製して、その生成物を黄褐色の固体として生じた;MS(m/z)498.3(M+H);C3127所要量497.59。
(実施例18)
Figure 2005518358
5−(2(R)−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンの調製
表題化合物は、5−(1−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−4−イル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンと同じ方法で、5−(2(R)−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)−7−(2−クロロ−4−ピリジル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンから合成した;MS(m/z)560.4(M+H);C3028O所要量559.59。
(実施例19)
上記一般説明および上記実施例の手順を使用して、表1の化合物を調製した。
Figure 2005518358
Figure 2005518358
Figure 2005518358
(実施例20)
Figure 2005518358
4−シアノピリジン(83.9g、805.5mmol)を、磁気攪拌棒を具備する5L丸底フラスコ内の、DMF(800mL)中のナフチル酢酸エチルエステル(172.6g、805.5mmol)の攪拌溶液に添加した。カリウムt−ブトキシド(805.5mL、t−ブタノール中1M溶液)を1時間かけて添加漏斗により一滴ずつ添加した。DMF(400mL)中のチオイソシアン酸メチル(58.9g、805.5mmol)の溶液を30分かけて一滴ずつ添加した。得られた赤褐色の混合物を室温で2時間攪拌した。その後、その混合物を0℃に冷却し、その後、DMF(300mL)中のヨウ化メチル(114.3g、805.5mmol)の溶液を30分かけて一滴ずつ添加した。その混合物を室温で14時間、激しく攪拌した。この時点で、混合物を水で希釈して、溶媒の量を4倍に増やした。その混合物を4時間にわたって、激しく攪拌し、懸濁液を生成した。濾過によって固体を回収し、大量の水で洗浄した。その後、その固体を酢酸エチル中の懸濁物として攪拌し、その後、濾過によって回収して、エチルエーテルで洗浄し、その後、乾燥させて、淡黄色の固体を生じた。生成物をTLC(4%MeOH:CHCl)によって精製した。MS m/z 360(MH)
(実施例21)
Figure 2005518358
実施例20の場合のように調製した。
(実施例22)
Figure 2005518358
オキシ塩化リン(107.7g、65.3mL、700mmol)を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた1L丸底フラスコ内のメチルチオピリミジノン(25.01g、70.0mmol)に添加した。得られた溶液を150℃で加熱し、14時間、激しく攪拌した。この時点で、TLC(4%MeOH:CHCl)は、出発原料が消費されたことを示した。その混合物を放置して室温に冷却し、その後、POClを真空により除去した。その後、残留物を繰り返しトルエンと併せては濃縮して(4x50mLのトルエン)、微量のPOClの共沸除去を行った。残留物をCHClに吸収させ、その後、シリカゲル粉末(30g)に吸着させた。得られたスラリーを真空下で乾燥させ、その後、シリカのショートカラムに装入し、2.5%MeOH:CHClで溶離した。相対的に非極性の画分が、所望の生成物を含有している。これらの画分を濃縮して、黄/褐色の油を生じた。その生成物は、TLC(4%MeOH:CHCl)により純粋であり、H NMRにより、>95%純粋であった。MS m/z 364(MH)
(実施例23)
Figure 2005518358
実施例22の場合のように調製した。
(実施例24)
Figure 2005518358
イソプロピルアルコール(300mL)およびヒドラジン1水化物(52.4g、54.1mL、104.6mmol)を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた1L丸底フラスコ内のクロロピリミジン(18.9g、52.3mmol)に添加した。得られた溶液を、14時間、激しく攪拌しながら60℃で加熱した。この時点で、黄色の沈殿が生成されており、TLC(4%MeOH:CHCl)は、出発原料の完全消費を示した。その混合物を濃縮し、残留物をNaHCO飽和水溶液とCHClとで分配した。有機層をMgSOで乾燥させ、濃縮して、その生成物を、黄褐色の固体として、H NMRにより、純度>90%で生じた。MS m/z 360(MH)
(実施例25)
Figure 2005518358
実施例24の場合のように調製した。
(実施例26)
Figure 2005518358
オルト蟻酸トリメチル(16.7g、16.2mL、156.9mmol)およびCHCl(300mL)を、攪拌棒を取り付けた1L丸底フラスコ内のヒドラジンピリミジン(18.9g、52.3mmol)に添加した。その混合物を1時間、室温で攪拌し、その後、トリフルオロ酢酸(5.96g、4.02mL、156.9mmol)を添加した。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。この時点で、黄色の沈殿が生成しており、TLC(4%MeOH:CHCl)は、出発原料の完全消費を示した。その反応混合物をNaHCO飽和水溶液で洗浄し、有機層をMgSOで乾燥させて、濃縮した。残留物を最小量のCHCl(約60mL)に溶解し、その後、黄/橙色の沈殿が生成するまでエチルエーテル(500mL)を徐々に添加した。固体を回収して、濾液を濃縮し、第二の沈殿収穫物を前の段階の場合のように回収して、黄/橙色の固体を生じた。その生成物は、H NMRにより、>95%純粋であった。MS m/z 370(MH)
(実施例27)
Figure 2005518358
実施例26の場合のように調製した。
(実施例28)
Figure 2005518358
メチル硫化トリアゾロメチルピリミジン(実施例27から)(10.3g、28.7mmol)をジオキサン(200mL)に懸濁させ、2NのNaOH水溶液(100mL)を添加した。その混合物を70℃で2時間攪拌し、この時点で、分析(TLC、10%MeOH:CHCl)は、出発原料が完全に消費されていることを示した。その反応混合物を1NのHCl水溶液の添加によってちょうど酸性にし、その後、NaHCO飽和水溶液の添加により中和した。得られた混合物を激しく攪拌し、換気フード内で2時間、窒素ガスでパージして、有害なメチルメルカプタンガスを除去した。それを濃縮し、その後、NaHCO飽和水溶液とCHClとで分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮して、黄色の半固体を生じ、これをさらに精製せずに使用した。MS m/z 340(MH)
(実施例29)
Figure 2005518358
メチル硫化トリアゾロメチルピリミジン(実施例27から)(11.62g、29.92mmol)をジオキサン(100mL)に懸濁させ、2NのNaOH水溶液(100mL)を添加した。その混合物を60℃で2時間攪拌し、この時点で、分析(TLC、10%MeOH:CHCl)は、出発原料が完全に消費されていることを示した。その反応混合物を1NのHCl水溶液の添加によってちょうど酸性にし、その後、NaHCO飽和水溶液の添加により中和した。得られた混合物を激しく攪拌し、換気フード内で2時間、窒素ガスでパージして、有害なメチルメルカプタンガスを除去した。その後、その混合物を濃縮して水性懸濁液にした。固体を回収して、水ですすぎ、次にエーテルですすぎ、その後、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体を生じ、これをさらに精製せずに使用した。MS m/z 359(MH)
(実施例30)
Figure 2005518358
ヒドロキシトリアゾロピリミジン(9.07g、27.50mmol)をPOCl(100mL)と併せ、得られた懸濁液を115℃で16時間加熱した。得られた暗色溶液を濃縮し、残留物を繰り返しトルエンと併せては濃縮して(3x50mLのトルエン)、残留のPOClの共沸除去を行った。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(3%MeOH:CHCl)によって精製し、相対的に非極性の生成物画分を濃縮して、赤褐色の油を生じた。MS m/z 359(MH)
(実施例31)
Figure 2005518358
ヒドロキシトリアゾロピリミジン(実施例29)(10.49g、29.3mmol)をPOCl(約120mL)に懸濁させた。その懸濁液を115℃で16時間加熱した。得られた暗色溶液を濃縮し、残留物を繰り返しトルエンと併せては濃縮して(3x50mLのトルエン)、残留のPOClの共沸除去を行った。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(3%MeOH:CHCl)によって精製し、相対的に非極性の生成物画分を濃縮して、赤褐色の油を生じた。MS m/z 377(MH)
(実施例32a)
Figure 2005518358
ジオキサン(100L)および水(100mL)中の1,2−ジアミノ−2−メチルプロパン(17.6g、0.2mmol)の溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(30g、0.3mmol)およびBOC−ON(54g、0.22mol)を添加し、室温に温めながら16時間攪拌した。その混合物を濃縮し、100mLの酢酸エチルで2回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮してシロップにした。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%の2Mアンモニアメタノール)による精製によって、固体を得た。MS m/z(M+H) 189.2;C20O所要量188.2。
(実施例32b)
Figure 2005518358
クロロホルム(5mL)中のクロロトリアゾロピリミジン(実施例30から)(1.1g、3mmol)およびジアミン(実施例32aから)(1.7g、9mmol)を、2時間、60℃に加熱した。その混合物をジクロロメタンと10%炭酸ナトリウムとで分配した。水性層をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮してシロップにした。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20%の酢酸エチル、その後、50%)による精製によって、シロップを得た。MS m/z(M+H) 510.4;C2931所要量509.3。
(実施例32c)
Figure 2005518358
ジクロロメタン(20mL)中のトリアゾロピリミジン(実施例32b)(0.72g、1.4mmol)およびトリフルオロ酢酸(3mL)を室温で3時間攪拌した。その混合物を10%炭酸ナトリウムとジクロロメタンとで分配した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、溶媒を濃縮して固体にした。その固体を熱酢酸エチルで洗浄し、濾過して、乾燥させた。MS m/z(M+H) 410.3;C2423所要量409.2。
(実施例32d)
Figure 2005518358
クロロホルム(5mL)中のアミノトリアゾロピリミジン(実施例32cから)(0.12g、0.3mmol)およびアセトン(0.06g、1mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.21g、1mmol)を3時間、室温で加熱した。その混合物をクロロホルムと10%炭酸ナトリウムとで分配した。有機層を分離し、水性層をクロロホルムで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、溶媒を濃縮してシロップを得た。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中2%の2Mアンモニアメタノール)による精製によって、0.12gのシロップを得た。そのシロップを酢酸エチルに溶解し、エーテル中2MのHCl(1mL)を添加した。溶媒を濃縮して固体を得た。MS m/z(M+H) 452.3;C2729所要量451.3。
(実施例32e)
Figure 2005518358
クロロホルム(5mL)中のアミノトリアゾロピリミジン(実施例32cから)(0.12g、0.3mmol)、シクロペンタノン(0.08g、1mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.21g、1mmol)を3時間、室温で攪拌した。その混合物をクロロホルムと10%炭酸ナトリウムとで分配した。有機層を分離し、水性層をクロロホルムで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、溶媒を濃縮してシロップを得た。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中2%の2Mアンモニアメタノール)による精製によって、0.14gのシロップを得た。そのシロップを酢酸エチルに溶解し、エーテル中1MのHCl(1mL)を添加した。溶媒を濃縮して固体を得た。MS m/z(M+H) 478.2;C2931所要量477.3。
(実施例33)
Figure 2005518358
ジクロロメタン(5mL)中のクロロピリミジン(実施例30から)(0.18g、0.5mmol)、アミノピロリジン(0.09g、0.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.13g、1mmol)を3時間、室温で攪拌した。その溶液をジクロロメタンと10%炭酸ナトリウムとで分配した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、溶媒を濃縮してシロップにした。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中2%の2Mアンモニアメタノール)による精製によって、0.1gのシロップを得た。そのシロップを酢酸エチルに溶解し、エーテル中1MのHCl(1mL)を添加した。溶媒を濃縮して固体にした。MS m/z(M+H) 464.3;C2829所要量463.3。
(実施例34)
Figure 2005518358
(実施例35)
Figure 2005518358
塩化トリアゾロピリミジン(実施例30から)(7.84g、22.0mmol)をBoc保護アミノピペリジン(14.9g、70.0mmol)および最小量のCHCl(約40mL)と併せ、得られた溶液を、CHClを蒸発させながら、105℃で加熱した。その油性残留物を105℃でさらに15分間加熱した。残留物をNaCO飽和水溶液とCHClとで分配した。有機層をNaSOで乾燥させて、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(2%MeOH:CHCl)によって精製して、BOC保護中間体を黄色の泡沫として生じた(4.67g)。MS m/z 536(MH)。この材料をCHCl(20mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。その溶液を室温で2時間攪拌し、その後、NaCO飽和水溶液で徐々に希釈した。その水性混合物をCHClで抽出し、有機層をNaSOで乾燥させた。その水性混合物をCHClで抽出し、有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20%NH/MeOH:CHCl)によって精製して、その脱保護ピペリジンを黄色の泡沫として生じた。HNMR δ。MS m/z 436(MH)
(実施例36a)
Figure 2005518358
酢酸エチル(100mL)および10%炭酸ナトリウム(100mL)中のエチルニペコレート(15.7g、0.1mol)の溶液を0℃に冷却した。ジ−t−ブチルジカーボネート(24g、0.11mol)を添加し、室温に温めながら4時間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、水性層を酢酸エチルで分配した。併せた層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮してシロップにした。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10%の酢酸エチル)による精製によって、シロップを得た。MS m/z(M+H)258.1;C1323NO所要量257.2。
(実施例36b)
Figure 2005518358
THF(100mL)中の実施例36a(21.2g、0.082mol)の溶液を−70℃に冷却した。リチウムビス−トリメチルシリルアミド(100mL、エーテル中1M、0.1mol)を添加し、15分攪拌した。ヨウ化メチル(15.1g、0.11mol)を添加し、室温に温めながら18時間攪拌した。その混合物を飽和塩化アンモニウム上に注ぎ、エーテルで2回抽出した。併せたエーテル層を飽和塩化ナトリウムで分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、溶媒を濃縮してシロップを得た。MS m/z(M+H)272.1;C1425NO所要量271.2。
(実施例36c)
Figure 2005518358
実施例36b(16.8g、0.062mol)、1Nの水酸化ナトリウム(100mL)およびエタノール(100mL)の溶液を80℃で18時間加熱した。その混合物を濃縮し、1Mのリン酸で酸性化して、ジクロロメタンで2回抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して固体にした。MS m/z(M+H)244.4;C1221NO所要量243.2。
(実施例36d)
Figure 2005518358
トルエン(100mL)中の実施例36c(7.9g、0.033mol)、アジ化ジフェニルホスホリル(10.7g、0.039mol)、トリエチルアミン(3.9g、0.039mol)の溶液を1時間、100℃に加熱した。その溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮してシロップにした。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5%の酢酸エチル)による精製によって、シロップを得た。MS m/z(M+H)241.2;C1221所要量240.2。
(実施例36e)
Figure 2005518358
THF(50mL)中の実施例36d(4g、0.017mol)およびトリメチルシラノール酸カリウム(4.5g、0.035mmol)の溶液を室温で18時間攪拌した。溶媒を濃縮してシロップにした。そのシロップを飽和重炭酸ナトリウムとジクロロメタンとで分配した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮してシロップにした(3.5g)。MS m/z(M+H)215.3;C1122所要量214.2。
(実施例36f)
Figure 2005518358
(実施例37)
Figure 2005518358
(実施例38)
Figure 2005518358
(実施例39)
Figure 2005518358
(実施例40)
Figure 2005518358
塩化トリアゾロピリミジン(実施例31から)(3.27g、8.7mmol)をBoc保護アミノピペリジン(3.73g、17.4mmol)および最小量のCHCl(約20mL)と併せ、得られた溶液を、CHClを蒸発させながら105℃で加熱した。その油性残留物を105℃でさらに15分間加熱した。残留物をNaCO飽和水溶液とCHClとで分配した。有機層をNaSOで乾燥させて、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1%MeOH:CHCl)によって精製して、Boc保護中間体を黄色の泡沫として生じた。MS m/z 554(M+H)。この材料をCHCl(20mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加した。その溶液を室温で2時間攪拌し、その後、NaCO飽和水溶液で徐々に希釈した。その水性混合物をCHClで抽出し、有機層をNaSOで乾燥させて、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20%NH/MeOH:CHCl)によって精製して、その脱保護ピペリジンを黄色の泡沫として生じた。MS m/z 454(MH)
(実施例41)
Figure 2005518358
(実施例42)
Figure 2005518358
ナフチルクロロピリミジン(実施例22から)(8.95g、24.66mmol)を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた250mL丸底フラスコ内のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(5.44g、5.64mL、51.78mmol)に溶解した。得られた溶液を140℃に加熱し、1.5時間攪拌した。この時点で、TLC(10%MeOH:CHCl)およびMSは、出発原料が消費されたことを示した。その混合物を放置して室温に冷却し、その後、HOで反応を停止させて、CHClで抽出し、NaSOで乾燥させて、濃縮した。残留物を、5%から95%の傾斜のEtOAc/へキサンでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その生成物画分を濃縮して、黄色を帯びた固体を生じた。MS m/z,M+1 433.3、M−1 431.3。C2424S所要量432.16。
(実施例43)
Figure 2005518358
3,4−ジクロロ−クロロピリミジン(実施例23から)(7.0g、18.4mmol)を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた250mL丸底フラスコ内のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(4.06g、4.2mL、38.6mmol)に溶解した。得られた溶液を140℃に加熱し、1.5時間攪拌した。この時点で、TLC(10%MeOH:CHCl)およびMSは、出発原料が消費されたことを示した。その混合物を放置して室温に冷却し、その後、HOで反応を停止させて、CHClで抽出し、NaSOで乾燥させて、濃縮した。残留物を、5%から60%の傾斜のEtOAc/へキサンでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その生成物画分を濃縮して、黄色を帯びた固体を生じた。MS m/z,M+1 451.1、M−1 449.1、C2020ClS所要量450.07。
(実施例44)
Figure 2005518358
ナフチルジメチルアセタールピリミジン(実施例42から)(3.16g、7.32mmol)を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた150mL丸底フラスコ内の2N HCl水溶液(60mL)に溶解した。得られた溶液を130℃に加熱し、2時間攪拌した。この時点で、TLC(1:1 EtOAc:ヘキサン)およびMSは、出発原料が消費されたことを示した。その混合物を放置して室温に冷却し、その後、そのHCl溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液300mLが入った1Lエルレンマイヤーフラスコにゆっくりと注入して、その溶液のpHが〜8であることを確認し、その後、CHClで抽出し、NaSOで乾燥させて、濃縮した。その後、残留物を繰り返しトルエンと併せては濃縮して(3x30mLのトルエン)、微量のHOの共沸除去を行い、オーブン内で一晩、60℃で乾燥させた。MS m/z,M+1 357.2、M−1 355.2。C2116S所要量356.13。
(実施例45)
Figure 2005518358
3,4−ジクロロジメチルアセタールピリミジン(実施例43から)(5.9g、13.1mmol)を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた250mL丸底フラスコ内の2N HCl水溶液(110mL)に溶解した。得られた溶液を130℃に加熱し、2時間攪拌した。この時点で、TLC(1:1 EtOAc:ヘキサン)およびMSは、出発原料が消費されたことを示した。その混合物を放置して室温に冷却し、その後、そのHCl溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液600mLが入った2Lエルレンマイヤーフラスコにゆっくりと注入して、その溶液のpHが〜8であることを確認し、その後、CHClで抽出し、NaSOで乾燥させて、濃縮した。その後、残留物を繰り返しトルエンと併せては濃縮して(3x50mLのトルエン)、微量のHOの共沸除去を行い、オーブン内で一晩、60℃で乾燥させた。MS m/z,M+1 375.4、M−1 373.2。C1712ClS所要量374.02。
(実施例46)
Figure 2005518358
オキシ塩化リン(23.3g、15mL、152mmol)を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた100mL丸底フラスコ内のナフチルアルコールピリミジン(実施例44から)(2.17g、6.08mmol)に添加した。得られた溶液を150℃に加熱し、18時間、激しく攪拌した。この時点で、TLC(10%MeOH:CHCl)は、出発原料が消費されたことを示した。その混合物を放置して室温に冷却し、その後、真空下でPOClを除去した。その後、残留物を繰り返しトルエンと併せては濃縮して(4x50mL)、微量のPOClの共沸除去を行った。残留物を10%MeOH:CHClに吸収させ、その後、シリカゲル粉末(40mg)に吸着させた。得られたスラリーを真空下で乾燥させ、その後、シリカのカラムに装入して、5%から10%の傾斜のMeOH:CHClで溶離した。その生成物画分を濃縮して褐色を帯びた固体を生じた。MS m/z M+1 357、C2113ClN所要量356.08。
(実施例47)
Figure 2005518358
オキシ塩化リン(766.65mg、5mL、5mmol)を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた25mL丸底フラスコ内の3,4−ジクロロアルコールピリミジン(実施例45から)(750mg、0.2mmol)に添加した。得られた溶液を150℃に加熱し、18時間、激しく攪拌した。この時点で、TLC(10%MeOH:CHCl)は、出発原料が消費されたことを示した。その混合物を放置して室温に冷却し、その後、真空状態によりPOClを除去した。その後、残留物を繰り返しトルエンと併せて濃縮して(4x10mL)、微量のPOClの共沸除去を行った。残留物を10%MeOH:CHClに吸収させ、その後、シリカゲル粉末(10mg)に吸着させた。得られたスラリーを真空下で乾燥させ、その後、シリカのカラムに装入して、5%から10%の傾斜のMeOH:CHClで溶離した。その生成物画分を濃縮して褐色を帯びた固体を生じた。MS m/z M+1 375.1、C17Cl所要量373.99。
(実施例48)
Figure 2005518358
ナフチル二環式イミゾロクロライドピリミジン(実施例46から)(600mg、1.69mmol)をDMF(10mL)に溶解し、R−N−(2−ピロリニルメチル)−イソプロピルアミン(502.6mg、3.54mmol)を、磁気攪拌棒を取り付けた50mL丸底フラスコに添加した。得られた溶液を1時間、室温で攪拌した。この後、TLC(10%MeOH:CHCl)およびMSは、出発原料が消費されたことを示した。その後、HOで反応を停止させ、CHClで抽出して、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残留物を、3〜10%の傾斜のMeOH/CHClでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、その生成物画分を濃縮して黄色を帯びた固体を生じた(260mg)。H NMR、MS m/z M+1 463.4、C2930所要量462.25。
(実施例49)
Figure 2005518358
3,4−ジクロロ二環式アミゾールクロライドピリミジン(実施例47から)(1.1g、2.94mmol)をDMF(15mL)に溶解し、R−N−(2−ピロリニルメチル)イソプロピルアミン(800mg、6.18mmol)を、磁気攪拌棒を取り付けた50mL丸底フラスコに添加した。得られた溶液を1時間、室温で攪拌した。この後、TLC(10%MeOH:CHCl)およびMSは、出発原料が消費されたことを示した。その後、HOで反応を停止させ、EtOAcで抽出して、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残留物を、70〜100%の傾斜のEtOAc/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、その生成物画分を濃縮して黄色を帯びた固体を生じた。MS m/z M+1 481.2、M−1 479,2、C2526Cl所要量480.16。
(実施例50)
Figure 2005518358
(実施例51)
Figure 2005518358
(実施例52)
Figure 2005518358
(実施例53)
Figure 2005518358
(実施例54)
Figure 2005518358
(実施例55)
Figure 2005518358
(実施例56)
Figure 2005518358
(実施例57)
Figure 2005518358
(実施例58)
Figure 2005518358
(実施例59)
Figure 2005518358
(実施例60)
Figure 2005518358
塩化ナフチルトリアゾールピリミジン(610mg、1.65mmol)(実施例30から)を、磁気攪拌棒を具備するμW封管内の(R)−(−)−2−ピロリジンメタノール(500mg、4.95mmol)に溶解した。得られた溶液を120℃に加熱し、マイクロ波条件下で5分間攪拌した。この後、MSは、出発原料が消費されたことを示した。その混合物の反応をHOで停止させ、得られる生成物は、沈殿することとなり、それをフリット漏斗に通して回収し、60℃のオーブンに入れて、乾燥させた。黄色を帯びた固体生成物が得られた。MS m/z 422.19、C2522O、M+1 423.3、M−1 421.2。
(実施例60a)
Figure 2005518358
アルコール(298mg、0.70mmol)(実施例60から)を塩化メチレン(40mL)に溶解して、トリエチルアミン(77.9mg、0.77mmol)を添加し、その後、塩化メタンスルホニル(88.2mg、0.77mmol)を添加した。その溶液を4時間攪拌した。この時点で、イソプロピルアミン(207mg、3.5mmol)を添加し、得られた溶液を、16時間、還流させながら加熱した。この時点で、その混合物を塩化メチレンと炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20%NH/MeOH:CHCl)によって精製して、生成物を黄色の泡沫として生じた。MS m/z 464(MH)
(実施例60b)
Figure 2005518358
塩化3,4−ジクロロトリアゾールピリミジン(500mg、1.29mmol)(実施例31から)を、磁気攪拌棒を具備するμW封管内の(R)−(−)−2−ピロリジンメタノール(391mg、3.88mmol)に溶解した。得られた溶液を120℃に加熱し、マイクロ波条件下で5分間攪拌した。この後、MSは、出発原料が消費されたことを示した。その混合物の反応をHOで停止させ、得られる生成物は、沈殿することとなり、それをフリット漏斗に通して回収し、60℃のオーブンに入れて、乾燥させた。黄色を帯びた固体生成物が得られた。MS m/z 440.09、C2118ClO、M+1 441.2、M−1 439.0。
(実施例60c)
Figure 2005518358
アルコール(322mg、0.73mmol)(実施例60bから)を塩化メチレン(40mL)に溶解して、トリエチルアミン(80.9mg、0.80mmol)を添加し、その後、塩化メタンスルホニル(91.6mg、0.80mmol)を添加した。その溶液を4時間攪拌した。この後、イソプロピルアミン(207mg、3.5mmol)を添加し、得られた溶液を、16時間、還流させながら加熱した。この時点で、その混合物を塩化メチレンと炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分配した。有機層をNaSOで乾燥させ、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20%NH/MeOH:CHCl)によって精製して、生成物を黄色の泡沫として生じた。MS m/z 483(MH)
(実施例61)
Figure 2005518358
4−シアノピリジン(38.08g、366.0mmol)を、磁気攪拌棒を取り付けた5L丸底フラスコ内のDMF(360mL)中の3,4−ジクロロフェニル酢酸エチルエステル(85.26g、366.0mmol)の攪拌溶液に添加した。カリウムt−ブトキシドの溶液(366.0mL、t−ブタノール中の1M溶液)を1時間かけて添加漏斗により一滴ずつ添加した。DMF(180mL)中のチオイソシアン酸メチル(26.77g、366.0mmol)の溶液をその反応混合物に30分かけて一滴ずつ添加した。得られた赤褐色の混合物を室温で2時間攪拌した。その後、その混合物を0℃に冷却し、その後、DMF(100mL)中のヨウ化メチル(22.7g、366.0mmol)の溶液を30分かけて一滴ずつ添加した。その混合物を室温で14時間、激しく攪拌した。この時点で、その混合物を水で希釈して、溶媒の量を4倍に増やした。その混合物を4時間にわたって激しく攪拌し、懸濁液を生成した。濾過によって固体を回収し、大量の水で洗浄した。その後、固体を酢酸エチル中の懸濁物として攪拌し、その後、濾過によって、回収して、エチルエーテルで洗浄し、その後、乾燥させて、オフホワイトの固体を生じた。その生成物は、TLC(4%MeOH:CHCl)により純粋であった。MS m/z 379.3(MH)
(実施例62)
Figure 2005518358
オキシ塩化リン(107.7g、65.3mL、700mmol)を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた1L丸底フラスコ内のメチルチオピリミジノン(26.5g、70.0mmol)に添加した。得られた溶液を150℃で加熱し、14時間、激しく攪拌した。この時点で、TLC(4%MeOH:CHCl)は、出発原料が消費されたことを示した。その混合物を放置して室温に冷却し、その後、真空状態によりPOClを除去した。その後、残留物を繰り返しトルエンと併せては濃縮して(4x50mLのトルエン)、微量のPOClの共沸除去を行った。残留物をCHClに吸収させ、その後、シリカゲル粉末(30g)に吸着させた。得られたスラリーを真空下で乾燥させ、その後、シリカのショートカラムに装入して、2.5%MeOH:CHClで溶離した。相対的に非極性の画分が所望の生成物を含有している。これらの画分を濃縮して、黄/褐色の油を生じた。その生成物は、TLC(4%MeOH:CHCl)により純粋であり、H NMRにより、>95%純粋であった。MS m/z 383.7(MH)
(実施例63)
Figure 2005518358
イソプロピルアルコール(300mL)およびヒドラジン1水化物(52.4g、54.1mL、104.6mmol)を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた1L丸底フラスコ内のクロロピリミジン(20.1g、52.3mmol)に添加した。得られた溶液を、14時間、激しく攪拌しながら60℃で加熱した。この時点で、黄色の沈殿が生成されており、TLC(4%MeOH:CHCl)は、出発原料の完全消費を示した。その混合物を濃縮し、残留物をNaHCO飽和水溶液とCHClとで分配した。有機層をMgSOで乾燥させ、濃縮して、その生成物を黄褐色の固体として、H NMRにより純度>90%で生じた。MS m/z 379.3(MH)
(実施例64)
Figure 2005518358
オルト蟻酸トリメチル(16.7g、16.2mL、156.9mmol)およびCHCl(300mL)を、攪拌棒を取り付けた1L丸底フラスコ内のヒドラジノピリミジン(19.8g、52.3mmol)に添加した。その混合物を1時間、室温で攪拌し、その後、トリフルオロ酢酸(5.96g、4.02mL、156.9mmol)を添加した。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。この時点で、黄色の沈殿が生成されており、TLC(4%MeOH:CHCl)は、出発原料の完全消費を示した。その反応混合物をNaHCO飽和水溶液で洗浄し、有機層をMgSOで乾燥させて、濃縮した。その残留物を最小量のCHCl(約60mL)に溶解し、その後、エチルエーテル(500mL)を、黄/橙色の沈殿が精製されるまで、徐々に添加した。固体を回収して、濾液を濃縮し、第二の沈殿収穫物を前の段階の場合のように回収して、黄/白色の固体を生じた。その生成物は、H NMRにより、>95%純粋であった。MS m/z 389(MH)
(実施例65)
Figure 2005518358
メチル硫化トリアゾロメチルピリミジン(実施例64から)(11.62g、29.92mmol)をジオキサン(100mL)に懸濁させ、2NのNaOH水溶液(100mL)を添加した。その混合物を60℃で2時間攪拌し、この時点で、分析(TLC、10%MeOH:CHCl)は、出発原料が完全に消費されていることを示した。その反応混合物を1NのHCl水溶液の添加によってちょうど酸性にし、その後、NaHCO飽和水溶液の添加により中和した。得られた混合物を激しく攪拌し、換気フード内で2時間、窒素ガスでパージして、有害なメチルメルカプタンガスを除去した。その後、その混合物を濃縮して水性懸濁液にした。固体を回収し、水ですすぎ、次にエーテルですすぎ、その後、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体を生じ、これをさらに精製せずに使用した。MS m/z 359(MH)
(実施例xx)
上記一般説明および上記実施例の手順を使用して、表2〜6の化合物を調製することができる。
Figure 2005518358
Figure 2005518358
Figure 2005518358
Figure 2005518358
Figure 2005518358
Figure 2005518358
Figure 2005518358
Figure 2005518358
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Figure 2005518358
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Figure 2005518358
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Figure 2005518358
バイオアッセイ
下記のアッセイを使用して、本発明の化合物がTNF−αおよびIL−1−βの生産を阻害する能力の特性付けを行った。第二のアッセイを使用して、試験化合物の経口投与後のマウスにおけるTNF−αおよび/またはIL−1−βの阻害を測定することができる。第三のアッセイ、グルカゴン結合阻害インビトロアッセイ、を使用して、本発明の化合物がグルカゴン結合を阻害する能力の特性付けを行うことができる。第四のアッセイ、シクロオキシゲナーゼ酵素(COX−1およびCOS−2)阻害活性インビトロアッセイ、を使用して、本発明の化合物がCOX−1および/またはCOX−2を阻害する能力の特性付けを行うことができる。第五のアッセイ、Raf−キナーゼ阻害アッセイ、を使用して、活性化したRaf−キナーゼによるMEKのリン酸化を阻害する本発明の化合物の特性付けを行うことができる。
リポ多糖類活性化単核細胞TNF生産アッセイ
単核細胞の単離
試験化合物を、インビトロで、細菌リポ多糖類(LPS)で活性化された単核細胞によるTNFの生産を阻害する能力について評価した。新鮮な残余源白血球(血小板フェレーシスの副産物)を地元の血液銀行から入手し、抹消血液単核細胞(PBMC)をFicol−Paque Plus(Pharmacia)での密度勾配遠心分離法によって単離した。2%FCS、10mM、0.3mg/mL グルタミン酸塩、100U/mL ペニシリンGおよび100mg/mL 硫酸ストレプトマイシンを含有するように補足されたDMEM(完全培地)に、PBMCを2x10/mLで浮遊させた。細胞をファルコン平底96ウエル培養プレートにプレーティングし(200μL/ウエル)、37℃、6%COで一晩培養した。200μL/ウエルの新鮮な培地で洗浄することにより、非付着細胞を除去した。付着細胞を収容しているウエル(〜70%単核細胞)に100μLの新鮮を培地で補充した。
試験化合物保存溶液の調製
試験化合物をDMZに溶解した。化合物保存溶液は、初期濃度10μMから50μMに調製した。保存溶液は、最初、完全培地中20μMから200μMになるように希釈した。その後、完全培地中で各化合物の2倍段階希釈溶液9つを調製した。
試験化合物での細胞の処理およびリポ多糖類でのTNF生産の活性化
100マイクロリットルの各試験化合物の希釈溶液を、付着単核細胞および100μLの完全培地を収容したマイクロタイターウエルに添加した。単核細胞を試験化合物と共に60分間培養し、この時、E.coli K532からのリポ多糖類30ng/mLを含有する完全培地25μLを各ウエルに添加した。細胞をさらに4時間培養した。その後、培養上清を取り出し、ELISAを用いて上清中のTNFの存在を定量した。
TNF ELISA
平底96ウエルCorning High Binding ELISAプレートを、3μg/mLのマウス抗ヒトTNF−α MAb(R&D Systems #MAB210)150μL/ウエルで一晩(4℃)コーチングした。その後、ウエルを、20mg/mLのBSAを含有するように補足されたCaCl非含有ELISAバッファ(標準ELISAバッファ:20mM、150mM NaCl、2mM CaCl、0.15mM チメロサール、pH7.4)200μL/ウエルで、1時間、室温でブロックした。プレートを洗浄し、100μLの試験上清(1:3希釈)または標準物質を補充した。標準物質は、組換えヒトTNF 1ng/mLの保存溶液(R&D Systems)からの1.5倍段階希釈溶液11個から成るものだった。プレートを室温で1時間、オービタルシェーカー(300rpm)でインキュベートし、洗浄して、比率4:1でビオチニル化した0.5μg/mLのヤギ抗ヒトTNF−α(R&D systems #AB−210−NA)100μL/ウエルを補充した。プレートを40分間インキュベートし、洗浄して、0.02μg/mLのアルカリホスファターゼ結合型ストレプトマイシン(Jackson ImmunoResearch #016−050−084)100μL/ウエルを補充した。プレートを30分インキュベートし、洗浄して、1mg/mLのリン酸p−ニトロフェニル 200μL/ウエルを補充した。30分後、Vmaxプレートリーダーを用い、405nmでプレートを読みとった。
データ分析
標準曲線を二次多項式に当てはめ、この方程式を濃度について解くことによって、それらのODから未知のTNF−α濃度を決定した。次に、二次多項式を用いて、TNFの濃度を試験化合物濃度に対してプロットした。その後、この方程式を用いて、TNF生産を50%低下させる試験化合物の濃度を計算した。
当業者によく知られている方法によってIL−1β、IL−6および/またはIL−8の濃度を測定することにより、本発明の化合物が、単核細胞からのIL−1β、IL−6および/またはIL−8のLPS誘導放出を抑制することを示すこともできる。単核細胞からのTFN−αのLPS誘導放出を含む上記アッセイに類似の方法で、当業者によく知られている方法によってIL−1β、IL−6および/またはIL−8の濃度を測定することにより、本発明の化合物が、単核細胞からのIL−1β、IL−6および/またはIL−8のLPS誘導放出を抑制することを示すこともできる。このように、本発明の化合物は、高レベルのTNF−α、IL−1、IL−6およびIL−8レベルを低下させることができる。これら炎症性サイトカインの高いレベルを基底レベル以下に低下させることは、多くの疾病状態の制御、進行の遅速、および緩和に好適である。本明細書に記載されているTNF−α媒介疾患の定義の全範囲内で、本化合物のすべてが、RNF−α、IL−1β、IL−6およびIL−8が一定の役割を果たす疾病状態の治療法に有用である。
リポ多糖類活性化THP1細胞TNF生産アッセイ
THP1細胞を、1E6/mLの濃度で、新鮮なTHP1倍地(RPMI 1640、10%熱不活性化FBS、1XPGS、1XNEAA、加えて、30μMのβME)に浮遊させる。1ウエルあたり100マイクロリットルの細胞をポリスチレン96ウエル組織培養プレートにプレーティングする。mLあたり1マイクログラムの細菌LPSをTHP1培地中で調製し、前記ウエルに移す。試験化合物を100%DMSOに溶解し、ポリプロピレン96ウエルマイクロタイタープレート(薬物プレート)内で段階的に3倍希釈した。HI対照およびLO対照ウエルは、DMSOのみを収容している。1マイクロリットルの試験化合物をその薬物プレートから前記細胞プレートに移し、その後、10μLのLPSを移す。TNF−αを合成し、分泌するように、3時間、37℃で処理細胞を誘導する。40マイクロリットルの条件付培地を、0.44nM MAB610モノクローナルAb(R&D Systems)、0.34nM ルテニル化AF210NAポリクローナルAb(R&D Systems)および44μg/mL ヒツジ抗マウスM280Dynabeads(Dynal)を補足したECLバッファ(50mM Tris−HCl(pH8.0)、100mM NaCl、0.05%Tween 20、0.05%NaNおよび1%のFBS)110μLを収容した96ウエルポリプロピレンプレートに移す。振盪しながら室温で2時間インキュベートした後、その反応をECL M8装置(IGEN Inc.)で読みとる。そのルテニル化TNF−α免疫複合体に低い電圧を掛ける。その結果、TPA(Origloの有効成分)の存在下、周期的なレドックス反応が生じ、それによって620nMで光が発生する。式:%対照(POC)=(cpd−平均LO)/(平均HI−平均LO)*100を使用して、DMSOビヒクルのみの存在下(HI対照)でのものと比較した、化合物の存在下で分泌されたTNF−αの量を計算する。Levenburg−Marquardt非線形回帰アルゴリズムを使用して、データ(POCおよび阻害剤濃度(単位:μM)から成る)を、4元方程式(y=A+((B−A)/(1+((x/C)^D)))、式中、Aは、最小y(POC)値であり、Bは、最大y(POC)値であり、Cは、感染した時点でのx(cpd濃度)であり、およびDは、傾き因子である)に当てはめる。
以下の化合物は、THP1細胞アッセイ(LPS誘導THF放出)において、20μM以下のIC50値で、活性を示す:
5−(3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3−メチルフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(1−ピペラジニル)−8−(3−メチルフェニル)−7−(2−クロロ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(2(S)−アミノ−3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(ピペラジン−1−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(2−フェニルプロプ−2−イル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(ピペラジン−1−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
1−(8−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)アミノ−2(S)−アミノ−3−フェニルプロパン;
2−(8−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)アミノ−2−フェニルプロパン;
5−(2(S)−アミノ−2−メチル−3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(2(S)−アミノ−3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(2−ナフチル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(3(S)−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−8−(2−ナフチル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(2(S)−アミノ−3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(2(S)−ピロリジニルメチル)アミノ−8−(2−ナフチル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(1−(2−プロピル)ピロリジン−2(S)−イルメチル)アミノ−8−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(ピペラジン−1−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(シクロプロピル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(1−(2−プロピル)ピペリド−3−イル)アミノ−8−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(1−(2−プロピル)ピロリジン−2(S)−イルメチル)アミノ−8−(2−ナフチル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン。
以下の化合物は、THP1細胞アッセイ(LPS誘導THF放出)において、5μM以下のIC50値で、活性を示す:
5−(3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3−メチルフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(1−ピペラジニル)−8−(3−メチルフェニル)−7−(2−クロロ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(2(S)−アミノ−3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(ピペラジン−1−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(2−フェニルプロプ−2−イル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(ピペラジン−1−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
1−(8−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)アミノ−2(S)−アミノ−3−フェニルプロパン;
2−(8−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)アミノ−2−フェニルプロパン;
5−(2(S)−アミノ−2−メチル−3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(2(S)−アミノ−3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(2−ナフチル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(3(S)−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−8−(2−ナフチル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(2(S)−アミノ−3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(2(S)−ピロリジニルメチル)アミノ−8−(2−ナフチル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(1−(2−プロピル)ピロリジン−2(S)−イルメチル)アミノ−8−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(ピペラジン−1−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(シクロプロピル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(1−(2−プロピル)ピペリド−3−イル)アミノ−8−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
5−(1−(2−プロピル)ピロリジン−2(S)−イルメチル)アミノ−8−(2−ナフチル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン。
マウスにおけるLPS誘導TNF−α生産の阻害
雄DBA/1LACJマウスに、リポ多糖類(2mg/kg、静脈内)注射をする30分前に、ビヒクルまたはビヒクル中の試験化合物(前記ビヒクルは、0.03NのHCl中の0.05%のトラガカントから成る)を投薬する。LPS注射の90分後、血液を採取し、その血清をELISAによりTNF−αレベルについて分析する。
本発明の化合物が、カラゲナン脚浮腫モデル(C.A.Winterら Proc.Soc.Exp.Biol.Med.(1962)111巻、544頁;R.A.ScherrerおよびM.W.Whitehouse編、Antiinflammatory Agent,Chemistry and Pharmacology、第13−II巻、Academic、New York、1974、33頁におけるK.F.Swingle)およびコラーゲン誘発関節炎(D.E.Trenthamら J.Exp.Med.(1997)146巻、857頁;J.S.Courtenay,Nature(New Biol.)(1980)283巻、666頁)などの、カラゲナン足浮腫、コラーゲン誘発関節炎およびアジュバント関節炎を含む炎症の動物モデルにおいて、抗炎症特性を有することを示すことができる。
CHO/hGLUR細胞での125I−グルカゴン結合スクリーン
このアッセイは、国際公開公報第97/16422号(その全文は本明細書に参照して組み込まれる)に記載されている。
試薬
試薬は、次のようにして調製することができる:(a)新鮮な1Mのo−フェナントロリン(Aldrich)(エタノール1mLあたり198.2mg)を用意する;(b)新鮮な0.5MのDTT(Sigma)を用意する;(c)プロテアーゼ阻害剤ミックス(1000X):DMSO1mLあたりロイペプチン5mg、ベンズアミジン10mg、バシトラシン40および大豆トリプシン阻害剤5mgを調製し、アリコートを−20℃で保管する;(d)250μMのヒトグルカゴン(Peninsula):0.5mgバイアルを0.1Nの酢酸575μL(1μLにより、非特異的結合についてのアッセイにおいて1μMの最終濃度が生じる)に溶解し、アリコートを−20℃で保管する;(e)アッセイバッファ:20mMのTris(pH7.8)、1mMのDTTおよび3mMのo−フェナントロリン;(f)0.1%BSAを含有するアッセイバッファ(標識の希釈用のみ;アッセイにおいて最終0.01%):10%BSA(熱不活性化したもの)10μLおよびアッセイバッファ990μL;(g)125I−グルカゴン(NEN、受容体グレード、2200Ci/mmol):BSAを含有するアッセイバッファ中、50,000cpm/15μLに希釈(アッセイにおける最終濃度50pM)。
アッセイ用CHO/hGLUR細胞の回収
1.集密フラスコから培地を除去し、その後、PBS(Ca、Mg非含有)および酵素非含有解離液(Enzyme−free Dissociation Fluid(Specialty Media,Inc.))で各々1回すすぐ。
2.10mLの酵素非含有解離液を添加し、約4分間、37℃で保持する。
3.穏やかに叩いて細胞を遊離させ、研和して、カウント用のアリコートを取り、残りを4分間、1000rpmで遠心分離する。
4.ペレットをアッセイバッファに100μLあたり細胞75000で再浮遊させる。
CHO/hGLUR細胞の膜調製物を、同じアッセイ量で、すべての細胞の代わりに使用することができる。膜調製物の最終蛋白質濃度は、バッチあたりを基準にして決定する。
アッセイ
グルカゴン結合の阻害の判定は、式Iの化合物の存在下で125I−グルカゴン結合の削減量を測定することにより行うことができる。次のとおり、試薬を併せる:
Figure 2005518358
275rpmでシェーカーを用いて、60分間、22℃で上記混合物をインキュベートする。20mMの氷冷Trisバッファ(pH7.8)で4回洗浄したInnotech HarvesterまたはTomtec Harvesterを使用して、事前に浸漬した(0.5%ポリエチルイミン(PEI))GF/Cフィラメントでその混合物を濾過する。そのフィルタの放射活性をガンマ線シンチレーションカウンタにより判定する。
このように、本発明の化合物が、グルカゴン受容体に対するグルカゴンの結合を阻害することを示すこともできる。
シクロオキシゲナーゼ酵素活性アッセイ
ホルボールエステルに暴露することにより分化させたヒト単球性白血病細胞株、THP−1、は、COX−1のみを発現し;ヒト骨肉腫細胞株143Bは、主としてCOS−2を発現する。THP−1細胞は、10%FBSを補足したRPMI完全培地中で通常どおり培養し、ヒト骨肉腫細胞(HOSC)は、10%ウシ胎仔血清を補足した最小必須培地(MEM−10%FBS)中で培養する。細胞インキュベーションは、すべて、5%COを含有する加湿環境下、37℃である。
COX−1アッセイ
COX−1アッセイのための準備として、THP−1細胞を増殖させて集密にし、2%FBSおよび10mMのホルボール12−ミリステート13−アセテート(TPA)を含有するRPMIに1:3分割し、シェーカーで48時間インキュベートして、付着を防止する。細胞をペレット化し、細胞2.5x10/mLの濃度でハンクス緩衝食塩水(HBS)に再浮遊させ、96ウエルの培養プレートに細胞5x10/mLの密度でプレーティングする。試験化合物をHBSで希釈し、添加して所望の濃度にして、細胞をさらに4時間インキュベートする。アラキドン酸を添加して、最終濃度30mMにし、それらの細胞を20分間、37℃でインキュベートして、下記のようにして酵素活性を判定する。
COX−2アッセイ
COS−2アッセイについては、やや集密なHOSCをトリプシンで処理し、1ngのヒトIL−1b/mLを含有するMEM−FBSに細胞3x10/mLで再浮遊させ、96ウエルの組織培養プレートに1ウエルあたり細胞3x10の密度でプレーティングして、シェーカーで1時間インキュベートして細胞を均等に分散させ、その後、さらに2時間静止インキュベートを行って付着させる。その後、その培地を、2%FBSを含有するMEM(MEM−2%FBS)および1ngのヒトIL−1b/mLで置換し、細胞を18時間から22時間インキュベートする。190mLのMEMで培地を置換した後、HBSで希釈した試験化合物10mLを添加して、所望の濃度にし、細胞を4時間インキュベートする。上清を除去し、30mMのアラキドン酸を含有するMEMで置換して、細胞を20分間、37℃でインキュベートし、下記のようにして酵素活性を判定する。
判定したCOX活性
アラキドン酸とともにインキュベートした後、1NのHClの添加により反応を停止させ、その後、1NのNaOHで中和し、遠心分離して、細胞破壊片をペレット化する。市販のELISA(Neogen #404110)を使用してPGEの濃度を測定することにより、HOSCとTHP−1細胞、両方の上清のシクロオキシゲナーゼ酵素活性を判定する。PGEの標準曲線を較正に使用し、市販のCOX−1およびCOX−2阻害剤を標準対照として含める。
Rafキナーゼアッセイ
英国特許第1,238,959号(その全文は本明細書に参照して組み込まれる)に記載されているように、活性化したRafキナーゼによる基質MEKのリン酸化の程度(Mapキナーゼ/ERKキナーゼ)により、インビトロRafキナーゼ活性を測る。リン酸化MEKをフィルターで捕捉し、放射性標識リン酸塩の取り込みをシンチレーションカウンティングにより定量する。
材料:
活性化Rafは、「Glu−Glu」−エピトープ標識Raf、val12−H−Ras、およびLckを発現しているバキュロウイルスでのSf9細胞の三重トランスフェクションによって、生産する。その「Glu−Glu」−エピトープ、Glu−Try−Met−Pro−Met−Glu、を、完全長c−Rafのカルボキシ末端に融合させた。
触媒として不活性なMEK(K97A突然変異体)は、c−末端「Glu−Glu」エピトープ標識K97A MEK1を発現しているバキュロウイスルでトランスフェクトしたSf9細胞において生産される。
抗「Glu−Glu」抗体は、Grussenmeyerら,Proceedings of the National Academy of Science,U.S.A.pp7952−7954,1985に記載されているように増殖させた細胞から精製した。
カラムバッファ:20mM Tris pH=8、100mM NaCl、1mM EDTA、2.5mM EGTA、10mM MgCl、2mM DTT、0.4mM AEBSF、0.1% n−オクチルグルコピラノシド、1nM オカディック酸(okadeic acid)、ならびにベンズアミジン、ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン各々10μg/mL。
5x反応バッファ:125mM HEPES pH=8、25mM MgCl、5mM EDTA、5mM NaVO、100μg/mL BSA。
酵素希釈バッファ:25mM HEPES pH=8、1mM EDTA、1mM NaVO、400μg/mL BSA。
停止溶液:100mM EDTA、80mM ピロリン酸ナトリウム。
フィルタプレート:Miliporeマルチスクリーン#SE3MO78E3、Immobilion−P(PVDF)。
方法:
蛋白質精製:Sf9細胞をバキュロウイスルに感染させ、Williamsら,Proceedings of the National Academy of Science,U.S.A.pp2922−2926,1992に記載されているように増殖させた。後続のすべての段階は、氷上または4℃で行った。細胞をペレット化し、超音波処理によりカラムバッファに溶解した。溶解産物を17,000xgで20分間回転させ、その後、0.22μm濾過した。「Glu−Glu」抗体が結合されるGammaBind Plusアフィニティカラムでのクロマトグラフィーにより、エピトープ標識蛋白質を精製した。蛋白質をそのカラムに装入し、その後、2カラム量のカラムバッファで逐次洗浄し、カラムバッファ中、50μg/mLのGlu−Try−Met−Pro−Met−Gluで溶離した。
Rafキナーゼアッセイ:10μMから100μMで出発する3倍段階希釈溶液10個を使用して、試験化合物を評価した。10%DMSOに溶解した10μLの試験阻害剤または対照をアッセイプレートに添加し、その後、5x反応バッファ10μL、1mM 33P−γ−ATP(20μCi/mL)、MEK 0.5μL(2.5mg/mL)、50mM β−メルカプトエタノール1μLを含有する混合物30μLを添加した。1mM DTTを含有する酵素希釈バッファ10μL、および反応時間経過にわたって線形の反応速度を生じる量の活性化Rafを添加することによって、反応を開始させた。反応物を混合し、90分間、室温でインキュベートし、停止溶液50μLの添加により反応を停止させた。この停止した溶液の90μL分をGFP−30セルロースマイクロタイタフィルタプレート(Polyfiltronics)に移して、そのフィルタプレートを充分な量の5%リン酸で4回洗浄し、放置して乾燥させ、その後、シンチレーションカクテル25μLを補充した。TopCount Scintillation Readerを使用して、それらのプレートの33Pガンマ線放射をカウントした。
結果的に、本発明の化合物またはそれらの医薬組成物は、慢性関節リウマチ;パージェット病;骨粗鬆症;多発性骨髄腫;ブドウ膜炎;急性および慢性骨髄性白血病;膵臓β細胞破壊;変形性関節症;リウマチ様脊椎炎;痛風性関節炎;炎症性腸疾患;成人呼吸窮迫症候群(ARDS);乾癬;クローン病;アレルギー性鼻炎;潰瘍性大腸炎;アナフィラキシー;接触皮膚炎;喘息;筋変性;悪液質;ライター症候群;I型およびII型糖尿病;骨吸収障害;移植片対宿主反応;虚血性再潅流障害;アテローム性動脈硬化症;脳外傷;アルツハイマー病;卒中;心筋梗塞症;多発性硬化症;大脳マラリア;敗血症;敗血症性ショック;トキシックショック症候群;発熱、および感染症に起因する筋肉痛の治療に有用である。HIV−1、HIV−2、HIV−3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス類(HSV−1、HSV−2を含む)および帯状ヘルペスは、すべて、TNF−αおよび/もしくはIL−1阻害またはグルカゴン拮抗に対して感受性であり、これらも、本発明の化合物および方法により明確に影響を受ける。
本発明の化合物は、腫瘍崩壊特性も有しうり、癌の治療に有用でありうる。本発明の化合物は、Rafキナーゼの阻害によって、細胞外細胞分裂誘起刺激および腫瘍性蛋白によるシグナル変換を阻止することもできる。従って、本発明の化合物、それらの製薬塩、またはいずれかの医薬組成物は、Rafキナーゼが過発現に関係する癌およびRafの上流活性化因子またはRaf活性化腫瘍遺伝子の過発現を伴う癌などの、RafおよびRaf誘導性蛋白質によって媒介される癌の治療にも有用でありうる。Rafキナーゼが過発現に関係している癌の例には、子宮細胞リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌およびこれらに類するものを含む脳、咽頭、肺、リンパ系、尿路および胃の癌が挙げられる。Rafの上流活性化因子またはRaf活性化腫瘍遺伝子の過発現を伴う癌には、膵臓癌、乳癌およびこれらに類するものが挙げられる。
本発明の化合物は、鎮痛特性も有し得、IL−1過多による痛覚過敏症などの疼痛疾患の治療に有用でありうる。本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼを含むヒトアラキドン酸/プロスタグランジン経路における酵素の阻害により、プロスタグランジンの生産を防止することもできる(国際公開公報第96/03387号。その全文は本明細書に参照して組み込まれる)。
TNF−αおよびIL−1濃度を低下させる能力またはグルカゴンのその受容体への結合を阻害する能力のため、本発明の化合物は、これらの作用の阻止に関連した生理学の研究のための有用な研究ツールでもある。
本発明の方法は、有用な用量の本発明の化合物、その製薬塩、またはいずれかの医薬組成物を、TNF−α、IL−1、IL−6および/もしくはIL−8レベルのレベル低下ならびに/または血漿中グルコースレベルの低下が必要な被験者(すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト)、ならびに/または慢性関節リウマチ;パージェット病;骨粗鬆症;多発性骨髄腫;ブドウ膜炎;急性および慢性骨髄性白血病;膵臓β細胞破壊;変形性関節症;リウマチ様脊椎炎;痛風性関節炎;炎症性腸疾患;成人呼吸窮迫症候群(ARDS);乾癬;クローン病;アレルギー性鼻炎;潰瘍性大腸炎;アナフィラキシー;接触皮膚炎;喘息;筋変性;悪液質;ライター症候群;I型およびII型糖尿病;癌;骨吸収障害;移植片対宿主反応;アルツハイマー病;卒中;心筋梗塞症;虚血性再潅流障害;アテローム性動脈硬化症;脳外傷;多発性硬化症;大脳マラリア;敗血症;敗血症性ショック;トキシックショック症候群;発熱、および感染症に起因する筋肉痛に罹患している可能性がある被験者、またはHIV−1、HIV−2、HIV−3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス類(HSV−1、HSV−2を含む)もしくは帯状ヘルペスに感染している被験者に投与することを含む。
もう一つの側面において、本発明は、前に記載したものを含むTNF−α、IL−1β、IL−6および/またはIL−8媒介疾病状態の急性または慢性治療用薬物の製造における本発明の化合物またはその医薬適合性の塩の使用を含む。本発明の化合物は、抗癌薬の製造においても有用である。本発明の化合物は、Rafキナーゼの阻害によって細胞外細胞分裂誘起刺激および腫瘍遺伝子によるシグナル変換を減弱する、または防止する薬物の製造においても有用である。また、本発明の化合物は、鎮痛薬および痛覚過敏症などの疼痛疾患の治療用薬物の製造においても有用である。本発明の化合物は、ヒトアラキドン酸/プロスタグランジン経路における酵素の阻害によりプロスタグランジンの生産を防止する薬物の製造においても有用である。
本発明のさらなる方法は、有効な用量の本発明の化合物、それらの製薬塩、またはいずれかの医薬組成物を、Raf、Raf誘導性蛋白質および/またはRafの活性化因子もしくはRaf活性化腫瘍遺伝子によって媒介される癌(複数を含む)の治療が必要な被験者(すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト)、ならびに/または子宮細胞リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌およびこれらに類するものを含む脳、咽頭、肺、リンパ系、尿路および胃の癌に罹患している可能性がある被験者に投与することを含む。さらに、本発明の化合物は、子宮細胞リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌およびこれらに類するものを含む脳、咽頭、肺、リンパ系、尿路および胃の癌などの癌の治療用の薬物の製造において有用でありうる。
さらにもう一つの側面において、本発明は、TNF−α、IL−1β、IL−6および/もしくはIL−8の低下に有効な量ならびに/または血漿中グルコースレベルの低下に有効な量ならびに/または腫瘍の抑制に有効な量の本発明の化合物、および医薬適合性の担体または希釈剤、および所望される場合には他の有効成分を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、あらゆる適する経路により、好ましくはそうした経路に合う形態の医薬組成物で、且つ、所定の治療に有効な用量で投与される。進行を阻止する、またはその疾病に随伴する組織損傷を防止するために必要な本発明の化合物の治療有効用量は、通常の当業者が標準的な方法を用いて容易に突き止められる。
TNF−α、IL−1β、IL−6およびIL−8媒介疾患、癌および/または高血糖症の治療のために、本発明の化合物は、通常の医薬適合性の担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位調合物で、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、直腸内に、または局所的に投与することができる。本明細書中で用いられる場合、用語「非経口的」は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入法または腹膜内的に、を包含する。
本明細書における疾病および疾患の治療は、例えば、疼痛、炎症およびこれらに類するものなどの予防的な治療が必要と考えられる被験者(すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト)への本発明の化合物、その製薬塩、またはいずれかの医薬組成物の予防的投与も包含するものと考える。
本発明の化合物および/または本発明の組成物でTNF−α、IL−1、IL−6およびIL−8媒介疾患、癌および/または高血糖症を治療するための薬剤投与計画は、疾病のタイプ、患者の年齢、体重、性別、医療状態、その状態の重症度、投与経路、および使用される特定の化合物を含む様々な因子に基づく。従って、薬剤投与計画は、広範に変化しうるが、標準的な方法を用いて慣例的に決定することができる。1日につき体重1キログラムあたり約0.01mgから30mg、好ましくは約0.1mgから10mg/kg、さらに好ましくは約0.25mgから1mg/kg程度の投薬レベルが、本明細書に開示されているすべての使用法について有用である。
本発明の医薬活性化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための医薬剤を製造するために、通常の調剤法に従って加工することができる。
経口投与のために、本医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液または液剤の形態であることができる。好ましくは、この医薬組成物は、所定量の有効成分を含有する投薬単位の形で製造される。例えば、これらは、約1mgから2000mg、好ましくは約1mgから500mg、さらに好ましくは約5mgから150mgの量の有効成分を含有することができる。ヒトまたは他の哺乳動物に適する日用量は、その患者の状態および他の因子に依存して広範に変化しうるが、もう一度言うが、慣例的な方法を用いて決定することができる。
有効成分は、生理食塩水、デキストロースまたは水を含む適する担体を伴う組成物として、注射により投与してもよい。1日あたりの非経口的薬剤投与計画は、約0.1mg/kgから約30mg/(全体重の)kg、好ましくは約0.1mg/kgから約10mg/kg、およびさらに好ましくは約0.25mg/kgから1mg/kgである。
既知のものに従って調合することができる無菌注射用水性または油性懸濁液などの注射用製剤は、適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用している。無菌注射用製剤は、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張食塩液などである。加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁化媒体として通常利用される。このために、合成モノ−またはジグリセリドを含むあらゆる無刺激固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射用物質の調製に使用することができる。
本薬物の直腸内投与用の坐薬は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故、直腸内で溶融して本薬物を放出することとなるカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適する無刺激性賦形剤と本薬物を混合することにより、調製することができる。
本発明の化合物の有効成分の適する局所用量は、0.1mgから150mgであり、これが1日に1回から4回、好ましくは1回または2回投与される。局所投与については、有効成分は、その調合物の0.001%から10% w/w、例えば、1重量%から2重量%を構成することができ、調合物の10% w/wほども多くを構成することができるとはいえ、好ましくは5% w/w以下であり、さらに好ましくは0.1%から1%である。
局所投与に適する調合物には、皮膚を通した浸透に適する液体または半液体製剤(例えば、リニメント、ローション、クリームまたはペースト)および目、耳または鼻への投与に適する滴剤が挙げられる。
投与のために、本発明の化合物は、指示された投与経路に適する一つ以上のアジュバントと通常併用される。本化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン散剤、アルカノール酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジン、および/またはポリビニルアルコールと混合することができ、ならびに通常の投与のために錠剤またはカプセルにすることができる。あるいは、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ラッカセイ油、綿実油、胡麻油、トラガカントゴム、および/または様々なバッファに溶解することができる。他のアジュバントおよび投与法は、製薬技術分野においてよく知られている。担体または希釈剤は、単独の、もしくは蝋を伴うモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル、またはこの技術分野においてよく知られている他の材料などの時間遅延材料を含むことができる。
本医薬組成物は、固体形(顆粒、粉末または坐薬を含む)または液体形(例えば、溶液、懸濁液またはエマルジョン)にすることができる。本医薬組成物は、滅菌などの通常の製薬操作に付すことができ、および/または保存薬、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファなどの通常のアジュバントを含有することができる。
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。そうした固体剤形では、本活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの不活性希釈剤少なくとも一つと混合することができる。そうした剤形は、通常の実施として、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含むこともできる。カプセル、錠剤およびピルの場合、これらの剤形は、緩衝剤も含むことができる。さらに、腸溶コーチングを有する錠剤およびピルを、調製することができる。
経口投与用の液体剤形には、水などのこの技術分野において一般に使用されている不活性希釈剤を含有する医薬適合性のエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。そうした組成物は、湿潤剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントも含むことができる。
本発明の化合物は、一つ以上の不斉炭素を有することができ、従って、光学異性体の形態で、ならびにそれらのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、通常の方法に従って、例えば、ジアステレオ異性体塩の生成によって、光学活性酸または塩基での処理によって、ラセミ混合物を分割することにより、得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルイル酒石酸および樟脳スルホン酸であり、そして結晶化、その後のこれらの塩からの光学活性塩基の遊離により、ジアステレオ異性体の混合物を分離する。光学異性体の別の分離法には、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーの使用が含まれる。さらにもう一つの利用可能な方法には、本発明の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる共有結合ジアステレオ異性体分子の合成が含まれる。合成されたジアステレオ異性体をクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの通常の手段により分離し、その後、加水分解して、エナンチオマー的に純粋な化合物を供給することができる。本発明の光学活性化合物は、活性出発原料を使用することによっても得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であることができる。
また、本発明の化合物は、異性体、すなわち、同じ分子式だが、互いに相対的な原子が異なって配列されている化合物として存在することができる。詳細には、本発明の化合物のアルキレン置換基は、左から右に読むことができるこれらの基各々についての定義に示されているとおり正常に、且つ、好ましく配列され、分子に挿入される。しかし、場合によっては、これらの置換基の配向が分子内の他の原子に対して逆である本発明の化合物を調製することが可能なことは、当業者にはご理解いただけよう。すなわち、挿入される置換基は、逆配向で分子に挿入されることを除き、上で述べたものと同じでありうる。本発明の化合物のこれらの異性体形が本発明の範囲に包含されるとみなされることは、当業者にはご理解いただけよう。
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導された塩の形態で使用することができる。それらの塩には、次のものが挙げられるが、それらに限定されない:酢酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、2−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩およびウンデカン酸。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物;硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル;塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物;臭化ベンジルおよびフェネチルのようなアラルキルハロゲン化物、ならびにその他などの試薬で四級化することができる。それによって、水溶性もしくは水分散性または油溶性もしくは油分散性の生成物が得られる。
医薬適合性の酸付加塩を生成するために利用することができる酸の例には、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。他の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩が挙げられる。
本発明の化合物の代謝不安定エステルまたはプロドラッグ形を含む、カルボン酸またはヒドロキシル含有基の医薬適合性のエステルも、本発明の範囲に包含される。代謝不安定性エステルは、例えば、対応する非エステル形の化合物の血液中レベルの上昇および効能の持続を生じさせることができるものである。プロドラッグ形は、投与の際には活性形の分子ではないが、代謝などのなんらかのインビボ活動または生体内変換、例えば、酵素的または加水分解的な分解の後、治療上有効になるものである。エステルを含むプロドラッグの一般的な考察については、SvenssonおよびTunek Drug Metabolism Reviews 165(1988)ならびにBundgaad Design of Prodrugs,Elsevier(1985)を参照のこと。マスクされたカルボン酸アニオンの例には、アルキル(例えば、メチル、エチル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、アラルキル(例えば、ベンジル、p−メトキシベンジル)、およびアルキルカルボニルオキシアルキル(例えば、ピバロイルオキシメチル)などの様々なエステルが挙げられる。アミンは、インビボでエステラーゼにより分解されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている(Bungaard,J.Med.Chem.2503(1989))。また、イミダゾール、イミド、インドールおよびこれらに類するものなどの酸性NH基を含有する薬物は、N−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第039,051号(SloanおよびLittle,4/11/81)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用を開示している。本発明の化合物のエステルには、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシ含有部分の間で形成された他の適するエステルが挙げられる。代謝不安定性のエステルには、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−((C〜C)アルキルオキシエチルなどの基;例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチルなど;5−メチル−2−オキソ−1,3,ジオキソレン−4−イルメチルなどの2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イルメチル基;C〜Cアルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど;アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチルなど;エトキシカルボニル−1−メチル;またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えば、α−アセトキシエチルを挙げることができる。
さらに、本発明の化合物は、エタノール、N,N−ジメチル−ホルムアミド、水またはその種の他のものなどの一般的な溶媒から結晶させることができる結晶質固体として存在することができる。従って、結晶形の本発明の化合物は、本発明の化合物またはそれらの医薬適合性の塩の溶媒和物および/または水和物として存在しうる。そうした形態もすべて、本発明の範囲に入ると見なすことができる。
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与することができるが、本発明の一つ以上の化合物と他の薬剤とを併用することもできる。併用薬として投与される時、そうした治療薬は、同時にまたは異なる時に投与される別個の組成物として調合することができ、または単一の組成物として与えることができる。
上記は、本発明の単なる説明であり、開示されている化合物に本発明を限定するためのものではない。当業者には明らかである変形および変更は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲および性質の範囲内であると考える。
上記の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に把握することができ、また、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、様々な使用法および条件に適合させるように、本発明の様々な変更および修正をなすことができる。

Claims (39)

  1. 下記式:
    Figure 2005518358
    (式中、
    Xは、C−RまたはNであり;
    およびRは、各々独立に、−Z−Yまたは−Yであるが、但し、RおよびR中のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルラジカルの合計数が0〜3であることを条件とし;
    U、VおよびWは、各々独立に、C−RまたはNであるが、但し、UがNである時には、Vは、C−Rであることを条件とし;
    各Rは、独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノラジカルであり;
    各Zは、独立に、
    (1)(a)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
    (b)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル1個から2個
    により場合によっては置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルラジカル;または
    (2)ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
    (この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されており;ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    であり;
    各Yは、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)ハロもしくはニトロラジカル;
    (3)−C(O)−R20、−C(O)−OR21、−C(O)−NR21もしくはC(NR)−NR21ラジカル;
    (4)−OR21、−O−C(O)−R21、−O−C(O)−NR21もしくはO−C(O)−NR22−S(O)−R20ラジカル;
    (5)−SR21、−S(O)−R20、−S(O)−R20、−S(O)−NR21、−S(O)−NR22−C(O)−R21、−S(O)−NR22−C(O)−OR20もしくはS(O)−NR22−C(O)−NR21ラジカル;または
    (6)−NR21、−NR22−C(O)−R21、−NR22−C(O)−OR20、−NR22−C(O)−NR21、−NR22−C(NR)−NR21、−NR22−S(O)−R20もしくは−NR22−S(O)−NR21ラジカル
    であり;
    各Rは、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−SOHもしくはハロのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアルキル、アルケニルもしくはアルキニルラジカル;または
    (3)アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルラジカル(この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルまたはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    であり;
    各R20は、独立に、
    (1)(a)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、N−(アルコキシカルボニル)−N−(アルキル)アミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
    (b)アラルコキシ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル(この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルカノイル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    により場合によっては置換されているアルキル、アルケニルもしくはアルキニルラジカル;
    (2)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル;または
    (3)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アジド、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
    であり;
    各R21は、独立に、水素ラジカルまたはR20であり;
    各R22は、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールにより場合によっては置換されているアルキルラジカル(この場合、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);または
    (3)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカル
    であり;
    11は、アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、およびR12は、「N」−ヘテロアリールラジカルあり、この場合、アリール、ヘテロアリールおよび「N」−ヘテロアリールラジカルは、
    (1)R30
    (2)ハロもしくはシアノ;
    (3)−C(O)−R30、−C(O)−OR29、−C(O)−NR3132もしくはC(NR31)−NR3132
    (4)−OR29、−O−C(O)−R29、−O−C(O)−NR3132もしくはO−C(O)−NR33−S(O)−R30
    (5)−SR29、−S(O)−R30、−S(O)−R30、−S(O)−NR3132、−S(O)−NR33−C(O)−R30、−S(O)−NR33−C(O)−OR30もしくは−S(O)−NR33−C(O)−NR3132;または
    (6)−NR3132、−NR33−C(O)−R29、−NR33−C(O)−OR30、−NR33−C(O)−NR3132、−NR33−C(NR31)−NR3132、−NR33−S(O)−R30もしくは−NR33−S(O)−NR3132
    のうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているが;但し、
    11およびR12の各々において置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの合計数が、0〜1であることを条件とし;
    各R30は、独立に、
    (1)(a)−NR3132、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
    (b)アラルコキシ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル(この場合、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    により場合によっては置換されているアルキル、アルケニルもしくはアルキニルラジカル;
    (2)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル;または
    (3)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
    であり;
    各R29は、独立に、水素ラジカルまたはR30であり;
    各R31は、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているアルキルラジカル(この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);または
    (3)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルラジカル
    であり;
    各R32は、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているアルキルラジカル(この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);または
    (3)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルラジカル
    であり;ならびに
    各R33は、独立に、
    (1)水素ラジカル;または
    (2)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカルにより場合によっては置換されているアルキルラジカル(この場合、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    である)
    の化合物またはその医薬適合性の塩。
  2. Xが、C−RまたはNであり;
    およびRが、各々独立に、−Z−Yまたは−Yであるが、但し、RおよびR中のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルラジカルの合計数が0〜3であることを条件とし;
    U、VおよびWが、各々独立に、C−RまたはNであるが、但し、UがNである時には、Vは、C−Rであることを条件とし;
    各Rが、独立に、水素、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、ハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキル、ハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノラジカルであり;
    各Zが、独立に、
    (1)(a)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
    (b)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル1個から2個
    により場合によっては置換されているC〜Cアルキル、C〜CアルケニルまたはC〜Cアルキニルラジカル;または
    (2)ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
    (この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキル、アリール−C〜Cアルキル、ヘテロアリール−C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されており;ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    であり;
    各Yが、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)ハロもしくはニトロラジカル;
    (3)−C(O)−R20、−C(O)−OR21、−C(O)−NR21もしくはC(NR)−NR21ラジカル;
    (4)−OR21、−O−C(O)−R21、−O−C(O)−NR21もしくはO−C(O)−NR22−S(O)−R20ラジカル;
    (5)−SR21、−S(O)−R20、−S(O)−R20、−S(O)−NR21、−S(O)−NR22−C(O)−R21、−S(O)−NR22−C(O)−OR20もしくはS(O)−NR22−C(O)−NR21ラジカル;または
    (6)−NR21、−NR22−C(O)−R21、−NR22−C(O)−OR20、−NR22−C(O)−NR21、−NR22−C(NR)−NR21、−NR22−S(O)−R20もしくは−NR22−S(O)−NR21ラジカル
    であり;
    各Rが、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、−SOHもしくはハロのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているC〜Cアルキル、C〜CアルケニルもしくはC〜Cアルキニルラジカル;または
    (3)アリール、ヘテロアリール、アリール−C〜C−アルキル、ヘテロアリール−C〜C−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C〜C−アルキル、C〜CシクロアルキルもしくはC〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキルラジカル(この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルまたはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    であり;
    各R20が、独立に、
    (1)(a)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、N−((C〜Cアルコキシ)カルボニル)−N−(C〜Cアルキル)アミノ、アミノカルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
    (b)アリール−C〜C−アルコキシ、アリール−C〜C−アルキルチオ、アリール−C〜C−アルキルスルホニル、C〜Cシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカルのうちのラジカル(この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、C〜Cアルカノイル、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    により場合によっては置換されているC〜Cアルキル、C〜CアルケニルもしくはC〜Cアルキニルラジカル;
    (2)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル;または
    (3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニル、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、アジド、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
    であり;
    各R21が、独立に、水素ラジカルまたはR20であり;
    各R22が、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);または
    (3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカル
    であり;
    11が、アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、およびR12が、「N」−ヘテロアリールラジカルあり、この場合、アリール、ヘテロアリールおよび「N」−ヘテロアリールラジカルは、
    (1)R30
    (2)ハロもしくはシアノ;
    (3)−C(O)−R30、−C(O)−OR29、−C(O)−NR3132もしくはC(NR31)−NR3132
    (4)−OR29、−O−C(O)−R29、−O−C(O)−NR3132もしくはO−C(O)−NR33−S(O)−R30
    (5)−SR29、−S(O)−R30、−S(O)−R30、−S(O)−NR3132、−S(O)−NR33−C(O)−R30、−S(O)−NR33−C(O)−OR30もしくは−S(O)−NR33−C(O)−NR3132;または
    (6)−NR3132、−NR33−C(O)−R29、−NR33−C(O)−OR30、−NR33−C(O)−NR3132、−NR33−C(NR31)−NR3132、−NR33−S(O)−R30もしくは−NR33−S(O)−NR3132
    のうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているが;但し、
    11およびR12の各々において置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの合計数が、0〜1であることを条件とし;
    各R30が、独立に、
    (1)(a)−NR3132、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、シアノもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
    (b)アリール−C〜C−アルコキシ、アリール−C〜C−アルキルチオ、アリール−C〜C−アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル(この場合、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    により場合によっては置換されているC〜Cアルキル、C〜CアルケニルもしくはC〜Cアルキニルラジカル;
    (2)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、C〜C−アルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル;または
    (3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、C〜C−アルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
    であり;
    各R29が、独立に、水素ラジカルまたはR30であり;
    各R31が、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)C〜Cシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、C〜C−アルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);または
    (3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、C〜C−アルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはC〜Cシクロアルキルラジカル
    であり;
    各R32が、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)C〜Cシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、C〜C−アルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);または
    (3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、C〜C−アルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはC〜Cシクロアルキルラジカル
    であり;および
    各R33が、独立に、
    (1)水素ラジカル;または
    (2)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、C〜C−アルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    であり;ならびに
    この場合、ヘテロシクリルが、環1個あたり5個から8個の環員(ここで、1個から3個の環員は、酸素、硫黄または窒素へテロ原子である)を有する、場合によっては部分不飽和またはベンゾ縮合しており、オキソまたはチオキソラジカル1個から2個により場合によっては置換されている単環式または二環式飽和複素環構造のラジカルであり;アリールが、フェニルまたはナフチルラジカルであり;およびヘテロアリールが、環1個あたり5個から6個の環員(ここで、1個から3個の環員は、酸素、硫黄または窒素へテロ原子である)を有する、場合によってはベンゾ縮合または飽和C〜C−炭素環縮合している単環式または二環式芳香族複素環構造のラジカルである、
    請求項1に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
  3. 各Zが、独立に、
    (1)(a)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
    (b)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル1個から2個
    により場合によっては置換されているC〜CアルキルまたはC〜Cアルケニルラジカル;または
    (2)ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
    (この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキル、アリール−C〜Cアルキル、ヘテロアリール−C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されており;ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    であり;
    各Yが、独立に、
    (1)水素もしくはハロラジカル;
    (2)−C(O)−R20、−C(O)−OR21、−C(O)−NR21もしくはC(NR)−NR21ラジカル;
    (3)−OR21、−O−C(O)−R21もしくは−O−C(O)−NR21ラジカル;
    (4)−SR21、−S(O)−R20、−S(O)−R20もしくは−S(O)−NR21ラジカル;または
    (5)−NR21、−NR22−C(O)−R21、−NR22−C(O)−OR20もしくは−NR22−C(O)−NR21ラジカル
    であり;
    各Rが、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、−SOHもしくはハロのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているC〜CアルキルまたはC〜Cアルケニルラジカル;または
    (3)フェニル−C〜C−アルキル、ヘテロアリール−C〜C−アルキル、ヘテロシクリル−C〜C−アルキルもしくはC〜Cシクロアルキル−C〜C−アルキルラジカル(この場合、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルまたはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    であり;
    各R20が、独立に、
    (1)(a)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、N−((C〜Cアルコキシ)カルボニル)−N−(C〜Cアルキル)アミノ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
    (b)アリール−C〜C−アルコキシ、アリール−C〜C−アルキルチオ、アリール−C〜C−アルキルスルホニル、C〜Cシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル(この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、C〜Cアルカノイル、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    により場合によっては置換されているC〜CアルキルまたはC〜Cアルケニルラジカル;
    (2)アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜CアルキルチオもしくはC〜Cアルキルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル;または
    (3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、アセトアミド、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニル、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、アジド、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
    であり;
    各R21が、独立に、水素ラジカルまたはR20であり;
    各R22が、独立に、
    (1)水素ラジカル;または
    (2)フェニルもしくはヘテロアリールにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    であり;
    11が、アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、およびR12が、「N」−ヘテロアリールラジカルあり、この場合、
    アリール、ヘテロアリールおよび「N」−ヘテロアリールラジカルは、
    (1)R30
    (2)ハロもしくはシアノ;
    (3)−C(O)−R30、−C(O)−OR29、−C(O)−NR3132もしくはC(NR31)−NR3132;または
    (4)−OR29、−SR29、−S(O)−R30、−S(O)−R30、−S(O)−NR3132、−NR33−C(O)−R30、−NR3132もしくは−NR33−C(O)−R29
    のうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されており;
    各R30が、独立に、
    (1)(a)−NR3132、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
    (b)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル(この場合、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルホニル、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    により場合によっては置換されているC〜CアルキルもしくはC〜Cアルケニルラジカル;
    (2)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、C〜Cアルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル;または
    (3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、C〜C−アルキルもしくはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
    であり;
    各R29が、独立に、水素ラジカルまたはR30であり;
    各R31が、独立に、
    (1)水素ラジカル;または
    (2)アリールもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、C〜C−アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    であり;
    各R32が、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)アリールもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜C−アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);または
    (3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜C−アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
    であり;および
    各R33が、独立に、水素またはC〜Cアルキルラジカルである、
    請求項2に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
  4. が、−Z−Yまたは−Yであるが、但し、R中のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルラジカルの合計数が0〜2であることを条件とし;
    が、水素、C〜Cアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、ハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノまたはハロラジカル数1〜3のC〜Cハロアルキルのうちのラジカルであり;
    各Zが、独立に、
    (1)(a)アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
    (b)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル1個から2個
    により場合によっては置換されているC〜CアルキルまたはC〜Cアルケニルラジカル;または
    (2)ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
    (この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキル、アリール−C〜Cアルキル、ヘテロアリール−C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されており;ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    であり;
    各Yが、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)−C(O)−R20もしくは−C(O)−NR21ラジカル;
    (3)−OR21、−SR21、−S(O)−R20、−S(O)−R20もしくは−S(O)−NR21ラジカル;または
    (4)−NR21もしくは−NR22−C(O)−R21ラジカル
    であり;
    各Rが、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオもしくはハロのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;または
    (3)フェニル−C〜C−アルキル、ヘテロアリール−C〜C−アルキル、ヘテロシクリル−C〜C−アルキルもしくはC〜Cシクロアルキル−C〜C−アルキルラジカル(この場合、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    であり;
    各R20が、独立に、
    (1)(a)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、N−((C〜Cアルコキシ)カルボニル)−N−(C〜Cアルキル)アミノ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
    (b)C〜Cシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル(この場合、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されている)
    により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;
    (2)ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜CアルキルチオもしくはC〜Cアルキルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル;または
    (3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニル、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、アジド、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
    であり;
    各R21が、独立に、水素ラジカルまたはR20であり;
    各R22が、独立に、水素またはC〜Cアルキルラジカルであり;
    11が、アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、
    (1)R40
    (2)ハロもしくはシアノ;または
    (3)−C(O)−NR4142、−OR39、−SR39、−S(O)−R40、−S(O)−R40、−S(O)−NR4142、−NR4142もしくは−NR33−C(O)−R39
    のうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されており;
    各R40が、独立に、
    (1)フェニルまたはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);
    (2)トリフルオロメチルラジカル;または
    (3)アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
    であり;
    各R39が、独立に、水素ラジカルまたはR40であり;
    各R41が、独立に、
    (1)水素ラジカル;または
    (2)フェニルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    であり;
    各R42が、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)C〜Cアルキルラジカル、またはアリールもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);または
    (3)アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
    であり;
    各R33が、独立に、水素またはメチルラジカルであり;ならびに
    この場合、ヘテロシクリルが、5個から6個の環員(ここで、1個から3個の環員は、酸素、硫黄または窒素へテロ原子である)を有する、場合によってはベンゾ縮合しており、オキソまたはチオキソラジカル1個から2個により場合によって置換されている単環式飽和複素環構造のラジカルであり;アリールが、フェニルまたはナフチルラジカルであり;およびヘテロアリールが、5個から6個の環員(ここで、1個から3個の環員は、酸素、硫黄または窒素へテロ原子である)を有する、場合によってはベンゾ縮合または飽和C〜C−炭素環縮合している単環式芳香族複素環構造のラジカルである、
    請求項3に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
  5. が、水素、C〜Cアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルのうちのラジカルであり;
    各Rが、独立に、水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、−CF、−OCFまたはヒドロキシラジカルであり;
    各Zが、独立に、
    (1)(a)アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
    (b)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル1個から2個
    により場合によっては置換されているC〜CアルキルまたはC〜Cアルケニルラジカル;または
    (2)ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
    (この場合、ヘテロシクリルラジカルは、C〜Cアルキル、アリール−C〜Cアルキルもしくはヘテロアリール−C〜Cアルキルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されており;ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、アセトアミド、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    であり;
    各Yが、独立に、水素、−OR21、−SR21、−S(O)−R20、−S(O)−R20もしくは−NR21ラジカルであり;
    各Rが、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)ハロラジカル1個から3個により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;または
    (3)フェニル−C〜C−アルキルまたはヘテロアリール−C〜C−アルキルラジカル(この場合、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    であり;
    各R20が、独立に、
    (1)(a)アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、t−ブトキシカルボニルアミノ、N−((t−ブトキシ)カルボニル)−N−(メチル)アミノ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ブトキシ、メトキシ、ブチルチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
    (b)アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているC〜Cシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリールのうちのラジカル
    により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;
    (2)ヒドロキシもしくはC〜Cアルキルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル;または
    (3)アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
    であり;
    各R21が、独立に、水素ラジカルまたはR20であり;
    11が、(1)R40;(2)ハロもしくはシアノ;または(3)−C(O)−NR4142、−OR39、−SR39、−S(O)−R40、−S(O)−R40、−S(O)−NR4142、−NR4142もしくは−NR33−C(O)−R39のうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているアリールまたはヘテロアリールラジカルであり;
    12が、(1)R30;(2)ハロもしくはシアノ;または(3)−C(O)−NR4142、−OR39、−SR39、−NR4142もしくは−NR33−C(O)−R39のうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されている「N」−ヘテロアリールラジカルであり;
    各R40が、独立に、
    (1)フェニルまたはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されている);
    (2)トリフルオロメチルラジカル;または
    (3)アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
    であり;
    各R39が、独立に、水素ラジカルまたはR40であり;
    各R41が、独立に、水素またはC〜Cアルキルラジカルであり;
    各R42が、独立に、水素またはC〜Cアルキルラジカルであり;ならびに
    この場合、ヘテロシクリルが、5個から6個の環員(ここで、1個から2個の環員は、酸素、硫黄または窒素へテロ原子である)を有する、場合によってはベンゾ縮合しており、オキソまたはチオキソラジカル1個から2個により場合によっては置換されている単環式飽和複素環構造のラジカルであり;アリールが、フェニルまたはナフチルラジカルであり;およびヘテロアリールが、5個から6個の環員(ここで、1個から2個の環員は、酸素、硫黄または窒素へテロ原子である)を有する、場合によってはベンゾ縮合している単環式芳香族複素環構造のラジカルである、
    請求項4に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
  6. が、水素、C〜Cアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルのうちのラジカルであり;
    各Zが、独立に、
    (1)(a)アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜CアルコキシもしくはC〜Cアルキルチオのうちのラジカル1個から2個、および
    (b)ヘテロシクリルもしくはアリールラジカル
    により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;または
    (2)C〜Cアルキル、アリール−C〜Cアルキルもしくはヘテロアリール−C〜Cアルキルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル
    (この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されている)
    であり;
    各Yが、独立に、水素、−OR21、−SR21、もしくは−NR21ラジカルであり;
    各Rが、独立に、水素またはC〜Cアルキルラジカルであり;
    各R20が、独立に、
    (1)(a)アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、t−ブトキシカルボニルアミノ、N−((t−ブトキシ)カルボニル)−N−(メチル)アミノ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ブトキシ、メトキシ、ブチルチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
    (b)アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているC〜Cシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリールのうちのラジカル
    により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;
    (2)ヘテロシクリルラジカル;または
    (3)アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
    であり;
    各R21が、独立に、水素ラジカルまたはR20であり;
    11が、メチル、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノカルボニル、メチルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ベンゾフリルまたはベンゾチエニルラジカルであり;
    12が、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカルにより場合によっては置換されている4−ピリジル、4−ピリミジル、4−キノリニル、7−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、8−キナゾリニル、6−(1H)−プリニルまたは4−イミダゾリルラジカルである、
    請求項5に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
  7. が、水素ラジカルであり;
    が、独立に、水素、メチル、メトキシ、−CF、−OCFまたはヒドロキシラジカルであり;
    各Zが、独立に、
    (1)(a)アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシもしくはメトキシのうちのラジカル1個から2個、および
    (b)ヘテロシクリルもしくはフェニルラジカル
    により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;または
    (2)ヘテロシクリルラジカル
    (この場合、ヘテロシクリルラジカルは、C〜Cアルキルもしくはフェニルメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されており;ならびにフェニルラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されている)
    であり;
    各Rが、独立に、水素またはメチルラジカルであり;
    各R20が、独立に、
    (1)(a)アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノもしくはヒドロキシのうちのラジカル1個から3個、および
    (b)アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているフェニルもしくはヘテロアリールラジカル
    により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;
    (2)ヘテロシクリルラジカル;または
    (3)アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
    であり;
    各R21が、独立に、水素ラジカルまたはR20であり;および
    12が、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカルにより場合によっては置換されている4−ピリジルまたは4−ピリミジルラジカルである、
    請求項6に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
  8. が、水素、C〜Cアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルであり;
    各Zが、独立に、
    (1)(a)アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシもしくはC〜Cアルコキシのうちのラジカル1個から2個、および
    (b)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル
    により場合によっては置換されているC〜CアルキルまたはC〜Cアルケニルラジカル;または
    (2)ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
    (この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されており;ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    であり;
    各Yが、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)−C(O)−R20もしくは−C(O)−NR21ラジカル;
    (3)−OR21、−SR21、−S(O)−R20、−S(O)−R20もしくは−S(O)−NR21ラジカル;または
    (4)−NR21もしくは−NR22−C(O)−R21ラジカル
    であり;
    各Rが、水素またはメチルラジカルであり;
    各R20が、独立に、
    (1)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドロキシもしくはC〜Cアルコキシのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;または
    (2)トリフルオロメチルラジカル
    であり;
    各R21が、独立に、水素ラジカルまたはR20であり;
    12が、
    (1)R30
    (2)ハロ;
    (3)−C(O)−R30、−C(O)−O−R29、−C(O)−NR3132もしくは−C(NR31)−NR3132;または
    (4)−OR29、−SR29、−S(O)−R30、−S(O)−R30、−S(O)−NR3132、−NR33−S(O)−R30、−NR3132もしくは−NR33−C(O)−R29
    のうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているピリジルまたはピリミジルであり;
    各R30が、独立に、
    (1)(a)−NR3132、ヒドロキシもしくはC〜Cアルコキシのうちのラジカル1個から2個;および
    (b)アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル(この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルホニル、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されている)
    により場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル;または
    (2)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルホニル、シアノ、ハロ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
    であり;
    各R29が、独立に、水素ラジカルまたはR30であり;
    各R31が、独立に、水素またはメチルラジカルであり;
    各R32が、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)アリールもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているC〜Cアルキルラジカル(この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されている);または
    (3)アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、C〜Cアルカノイルアミノ、(C〜Cアルコキシ)カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
    であり;ならびに
    各R33が、独立に、水素またはメチルラジカルである、
    請求項4に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
  9. が、水素、メチル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルであり;
    12が、
    (1)R30
    (2)ハロ;
    (3)−C(O)−NR3132もしくは−C(NR31)−NR3132;または
    (4)−OR29、−S(O)−NR3132、−NR33−S(O)−R30、−NR3132もしくは−NR33−C(O)−R29
    のうちのラジカル1個から2個により場合によっては置換されているピリジルまたはピリミジルラジカルである、
    請求項8に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
  10. 5−(3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
    5−(3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3−メチルフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
    5−(1−ピペラジニル)−8−(3−メチルフェニル)−7−(2−クロロ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
    5−(3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
    5−(2(S)−アミノ−3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
    5−(ピペラジン−1−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(2−フェニルプロプ−2−イル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
    5−(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
    5−(ピペラジン−1−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
    1−(8−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)アミノ−2(S)−アミノ−3−フェニルプロパン;
    2−(8−(4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)アミノ−2−フェニルプロパン;
    5−(2(S)−アミノ−2−メチル−3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
    5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(1(S)−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
    5−(2(S)−アミノ−3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(2−ナフチル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
    5−(3(S)−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−8−(2−ナフチル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
    5−(2(S)−アミノ−3−フェニルプロプ−1−イル)アミノ−8−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
    5−(2(S)−ピロリジニルメチル)アミノ−8−(2−ナフチル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
    5−(1−(2−プロピル)ピロリジン−2(S)−イルメチル)アミノ−8−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
    5−(ピペラジン−1−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−(シクロプロピル)アミノ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
    5−(1−(2−プロピル)ピペリド−3−イル)アミノ−8−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
    5−(1−(2−プロピル)ピロリジン−2(S)−イルメチル)アミノ−8−(2−ナフチル)−7−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン;
    2−メチル−N−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−プロパン−1,2−ジアミン;
    −イソプロピル−2−メチル−N−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−プロパン−1,2−ジアミン;
    −シクロペンチル−2−メチル−N−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−プロパン−1,2−ジアミン;
    イソプロピル−[1−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−ピロリジン−2−イルメチル]−アミン;
    [1−(1−イソプロピル−ピペリジン−2−イル)−1−メチル−エチル]−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−アミン;
    (4−メチル−ピペリジン−4−イル)−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−アミン;
    (1−イソプロピル−3−メチル−ピペリジン−3−イル)−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−アミン;
    −[8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル]−N−イソプロピル−2−メチル−プロパン−1,2−ジアミン;
    [8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル]−[1−(1−イソプロピル−ピロリジン−2−イル)−1−メチル−エチル]−アミン;
    [8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル]−[1−(1−イソプロピル−ピペリジン−2−イル)−1−メチル−エチル]−アミン;
    [8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル]−(4−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン;
    [8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル]−(1−イソプロピル−3−メチル−ピペリジン−3−イル)−アミン;
    イソプロピル−[1−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−ピロリジン−2−イルメチル]−アミン;
    {1−[8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−ピロリジン−2−イルメチル}−イソプロピル−アミン;
    −イソプロピル−2−メチル−N−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−プロパン−1,2−ジアミン;
    [1−(1−イソプロピル−ピロリジン−2−イル)−1−メチル−エチル]−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−アミン;
    [1−(1−イソプロピル−ピペリジン−2−イル)−1−メチル−エチル]−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−アミン;
    (4−メチル−ピペリジン−4−イル)−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−アミン;
    (1−イソプロピル−3−メチル−ピペリジン−3−イル)−(8−ナフタレン−2−イル−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−アミン;
    −[8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−N−イソプロピル−2−メチル−プロパン−1,2−ジアミン;
    [8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−[1−(1−イソプロピル−ピロリジン−2−イル)−1−メチル−エチル]−アミン;
    [8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−[1−(1−イソプロピル−ピペリジン−2−イル)−1−メチル−エチル]−アミン;
    [8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−(4−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン;もしくは
    [8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−(1−イソプロピル−3−メチル−ピペリジン−3−イル)−アミン
    である、請求項1に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
  11. 請求項1から10に記載の化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物。
  12. 有効量の請求項1から10に記載の化合物を投与することを含む、炎症の治療法。
  13. 有効量の請求項11に記載の組成物を投与することを含む、炎症の治療法。
  14. 有効量の請求項1から10に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における慢性関節リウマチ、パジェット病、骨粗しょう症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性もしくは慢性骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋変性、悪液質、ライター症候群、I型糖尿病、II型糖尿病、骨吸収障害、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、卒中、心筋梗塞症、虚血性再潅流障害、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、トキシックショック症候群、発熱、HIV−1、HIV−2、HIV−3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス類または帯状ヘルペス感染症に起因する筋肉痛の治療法。
  15. 有効量の請求項11に記載の組成物を投与することを含む、哺乳動物における慢性関節リウマチ、パジェット病、骨粗しょう症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性もしくは慢性骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋変性、悪液質、ライター症候群、I型糖尿病、II型糖尿病、骨吸収障害、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、卒中、心筋梗塞症、虚血性再潅流障害、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、トキシックショック症候群、発熱、HIV−1、HIV−2、HIV−3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス類または帯状ヘルペス感染症に起因する筋肉痛の治療法。
  16. 有効量の請求項1から10に記載の化合物を投与することを含む、TNF−αおよびIL−1のいずれかまたは両方の血漿中濃度を低下させる方法。
  17. 有効量の請求項11に記載の組成物を投与することを含む、TNF−αおよびIL−1のいずれかまたは両方の血漿中濃度を低下させる方法。
  18. 有効量の請求項1から10に記載の化合物を投与することを含む、IL−6およびIL−8のいずれかまたは両方の血漿中濃度を低下させる方法。
  19. 有効量の請求項11に記載の組成物を投与することを含む、IL−6およびIL−8のいずれかまたは両方の血漿中濃度を低下させる方法。
  20. 有効量の請求項1から10に記載の化合物を投与して、グルカゴン拮抗物質作用を生じることを含む、哺乳動物における糖尿病の治療法。
  21. 有効量の請求項11に記載の組成物を投与して、グルカゴン拮抗物質作用を生じることを含む、哺乳動物における糖尿病の治療法。
  22. 有効量の請求項1から10に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における疼痛疾患の治療法。
  23. 有効量の請求項11に記載の組成物を投与することを含む、哺乳動物における疼痛疾患の治療法。
  24. 有効量の請求項1から10に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるプロスタグランジン生産を低下させる方法。
  25. 有効量の請求項11に記載の組成物を投与することを含む、哺乳動物におけるプロスタグランジン生産を低下させる方法。
  26. 有効量の請求項1から10に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるシクロオキシゲナーゼ酵素活性を低下させる方法。
  27. 前記シクロオキシゲナーゼ酵素がCOX−2である、請求項26に記載の方法。
  28. 有効量の請求項11に記載の組成物を投与することを含む、哺乳動物におけるシクロオキシゲナーゼ酵素活性を低下させる方法。
  29. 前記シクロオキシゲナーゼ酵素がCOX−2である、請求項28に記載の方法。
  30. 有効量の請求項1から10に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における癌の治療法。
  31. 前記癌が、RafおよびRaf誘導性蛋白質によって媒介される、請求項30に記載の方法。
  32. 前記癌が、膵臓癌、乳癌、脳癌、咽頭癌、肺癌、リンパ系癌、尿路癌または胃癌である、請求項30に記載の方法。
  33. 有効量の請求項11に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物における癌の治療法。
  34. 前記癌が、RafおよびRaf誘導性蛋白質によって媒介される、請求項33に記載の方法。
  35. 前記癌が、膵臓癌、乳癌、脳癌、咽頭癌、肺癌、リンパ系癌、尿路癌または胃癌である、請求項33に記載の方法。
  36. 下記式:
    Figure 2005518358
    (式中、
    11は、アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、およびR12は、「N」−ヘテロアリールラジカルあり、この場合、アリール、ヘテロアリールおよび「N」−ヘテロアリールラジカルは、
    (1)R30
    (2)ハロもしくはシアノ;
    (3)−C(O)−R30、−C(O)−OR29、−C(O)−NR3132もしくはC(NR31)−NR3132
    (4)−OR29、−O−C(O)−R29、−O−C(O)−NR3132もしくはO−C(O)−NR33−S(O)−R30
    (5)−SR29、−S(O)−R30、−S(O)−R30、−S(O)−NR3132、−S(O)−NR33−C(O)−R30、−S(O)−NR33−C(O)−OR30もしくは−S(O)−NR33−C(O)−NR3132;または
    (6)−NR3132、−NR33−C(O)−R29、−NR33−C(O)−OR30、−NR33−C(O)−NR3132、−NR33−C(NR31)−NR3132、−NR33−S(O)−R30もしくは−NR33−S(O)−NR3132
    のうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているが;但し、
    11およびR12の各々において置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの合計数が、0〜1であることを条件とし;
    各R30は、独立に、
    (1)(a)−NR3132、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノもしくはハロのうちのラジカル1個から3個、および
    (b)アラルコキシ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル(この場合、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    により場合によっては置換されているアルキル、アルケニルもしくはアルキニルラジカル;
    (2)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル;または
    (3)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
    であり;
    各R29は、独立に、水素ラジカルまたはR30であり;
    各R31は、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているアルキルラジカル(この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);または
    (3)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルラジカル
    であり;
    各R32は、独立に、
    (1)水素ラジカル;
    (2)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているアルキルラジカル(この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている);または
    (3)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルラジカル
    であり;ならびに
    各R33は、独立に、
    (1)水素ラジカル;または
    (2)ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカルにより場合によっては置換されているアルキルラジカル(この場合、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル1個から3個により場合によっては置換されている)
    である)
    の化合物。
  37. 11が、4−フルオロフェニルまたは2−ナフチルである、請求項36に記載の化合物。
  38. 12が、4−ピリジニルである、請求項36に記載の化合物。
  39. 11が、4−フルオロフェニルまたは2−ナフチルであり;および
    12が、4−ピリジニルである、
    請求項36に記載の化合物。
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