CN107249593A - 调节染色质结构的组合物用于移植物抗宿主疾病(gvhd)的用途 - Google Patents

调节染色质结构的组合物用于移植物抗宿主疾病(gvhd)的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN107249593A
CN107249593A CN201580066388.8A CN201580066388A CN107249593A CN 107249593 A CN107249593 A CN 107249593A CN 201580066388 A CN201580066388 A CN 201580066388A CN 107249593 A CN107249593 A CN 107249593A
Authority
CN
China
Prior art keywords
unsubstituted
substituted
alkyl
hydrogen
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580066388.8A
Other languages
English (en)
Inventor
J.E.布拉德纳
B.布莱扎
R.弗林
J.齐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dana Farber Cancer Institute Inc
University of Minnesota
Original Assignee
Dana Farber Cancer Institute Inc
University of Minnesota
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dana Farber Cancer Institute Inc, University of Minnesota filed Critical Dana Farber Cancer Institute Inc
Publication of CN107249593A publication Critical patent/CN107249593A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明在一些方面中涉及治疗慢性移植物抗宿主疾病(cGVHD)的方法。在一些实施方案中，该方法包括向需要的受试者给药EZH2抑制剂、Bcl6抑制剂和/或BRD4抑制剂。本发明至少部分是基于发现了zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂、B‑细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl6)抑制剂和/或含溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂可用于治疗慢性移植物抗宿主疾病(cGVHD)。

Description

调节染色质结构的组合物用于移植物抗宿主疾病(GVHD)的 用途
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2014年11月6日提交的美国临时申请U.S.S.N.62/076,358的优先权，其在此引入作为参考。
政府支持
本发明是在国家卫生研究院颁发的批准文号为CA128972(K08)、CA142106(P01)、AI056299(P01)、AU112613(R01)和AI007313(T32)的政府支持下进行的。政府对发明享有一定的权利。
背景技术
移植物抗宿主病(GVHD)是同种异体组织移植和输血的潜在严重并发症。GVHD的根本原因是在被移植组织(移植物)中存在功能性免疫细胞，例如白细胞。例如，存在于移植物中的T细胞可以将受者(宿主)组织识别为“外源”抗原并攻击宿主细胞。由于移植受者的免疫受损状态，宿主细胞不能防御移植物的攻击。GVHD分为急性和慢性两种形式。急性GVHD(aGVHD)通常在移植后或输血后100天内发生。慢性GVHD(cGVHD)通常在移植后或输血后超过100天发生。cGVHD的治疗方案有限。糖皮质激素是目前的一线治疗方案。然而，高剂量的免疫抑制类固醇可以引起患者感染或癌症复发的风险；患者也可能对类固醇治疗方案有抗性。因此，需要新的治疗cGVHD的方法。
发明内容
本发明至少部分基于以下发现，即zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂、B-细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl6)抑制剂和/或含溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂可用于治疗慢性移植物抗宿主疾病(cGVHD)。
因此，本发明一些方面提供治疗慢性移植物抗宿主疾病(cGVHD)的方法，该方法包括以有效治疗cGVHD的量向需要的受试者给药zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂、B-细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl6)抑制剂和/或含溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂。
本发明一些方面提供在接受同种异体移植物的受试者中改善肺功能的方法，该方法包括以有效改善肺功能的量向需要的受试者给药zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂、B-细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl6)抑制剂和/或含溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂。
在所述实施方案中，所述EZH2抑制剂为小分子、肽、肽模拟物、蛋白质或其部分、抗体或核酸。在实施方案中，所述Bcl6抑制剂为小分子、肽、肽模拟物、蛋白质或其部分、抗体或核酸。在实施方案中，所述BRD4抑制剂为小分子、肽、肽模拟物、蛋白质或其部分、抗体或核酸。
在所述实施方案中，所述EZH2抑制剂为式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中:
RA1为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(＝NRa)Ra、–C(＝NRa)ORa、–C(＝NRa)N(Ra)2、–C(＝O)Ra、–C(＝O)ORa、–C(＝O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(＝O)Ra、–NRaC(＝O)ORa、–NRaC(＝O)N(Ra)2、–OC(＝O)Ra、–OC(＝O)ORa、–OC(＝O)N(Ra)2、或
每个Ra独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或两个Ra连接以形成取代或未取代的杂环、或取代或未取代的杂芳基环；
RA2为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、氮保护基或弹头(warhead)；
RA3为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa、–N(Ra)2或弹头；
RA4为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基；
RA5具有下式： 其中:
RA6为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa或–N(Ra)2；
RA7为氢、卤素、取代或未取代的C2-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；
RA8为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa或–N(Ra)2；
RA9为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；
RA10为–ORa、–N(Ra)2或弹头；
每个RA11独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；
n为0、1、2、3或4；
RA12为氢、取代或未取代的C1-6烷基、氮保护基或弹头；
每个RA13独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
RA14为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa或–N(Ra)2；
RA15为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa或–N(Ra)2；
RA16为氢、卤素、取代或未取代的C2-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；且
RA17为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基、氮保护基或弹头。
在实施方案中，所述EZH2抑制剂为下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂为下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂为式(II)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中:
RB1为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORb、–N(Rb)2、–SRb、–CN、–SCN、–C(＝NRb)Rb、–C(＝NRb)ORb、–C(＝NRb)N(Rb)2、–C(＝O)Rb、–C(＝O)ORb、–C(＝O)N(Rb)2、–NO2、–NRbC(＝O)Rb、–NRbC(＝O)ORb、–NRbC(＝O)N(Rb)2、–OC(＝O)Rb、–OC(＝O)ORb,–OC(＝O)N(Rb)2、或
Rb每个独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或两个Rb连接以形成取代或未取代的杂环、或取代或未取代的杂芳基环；
RB2为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、氮保护基或弹头；且
RB3为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORb、–N(Rb)2或弹头；
RB4为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基；且
RB5具有下式:
其中:
RB6为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基或–N(Rb)2；
RB7为氢、卤素、取代或未取代的C2-6烷基、或在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基；
RB8为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基或–N(Rb)2；
RB9为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基；
RB10为–ORb、–N(Rb)2或弹头；
每个RB11独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基或–N(Rb)2；
u为0、1、2、3或4；
RB12为氢、取代或未取代的C1-6烷基、氮保护基或弹头；
每个RB13独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基或–N(Rb)2；
v为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
RB14为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORb或–N(Rb)2；
RB15为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORb或–N(Rb)2；
RB16为氢、卤素、取代或未取代的C2-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORb或–N(Rb)2；且
RB17为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基、氮保护基或弹头。
在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂为化合物为下式:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂为下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂为下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，所述Bcl6抑制剂为下式的化合物:
在一些实施方案中，所述BRD4抑制剂为JQ1和/或其类似物。
在实施方案中，所述同种异体移植物选自细胞、组织、血液和器官。在实施方案中，所述细胞为干细胞，任选为人干细胞。在实施方案中，所述同种异体移植物包括非T-细胞-缺失的组织。
在实施方案中，所述zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂、所述B-细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl6)抑制剂和/或所述含溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂在该同种异体移植物之前给予至受试者。
在实施方案中，所述zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂、所述B-细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl6)抑制剂和/或所述含溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂在该同种异体移植物之后给予至受试者。
在实施方案中，所述EZH2抑制剂、Bcl6抑制剂和/或BRD4抑制剂在同种异体移植至少一周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月、一年、二年或三年后给予至受试者。在实施方案中，所述EZH2抑制剂，所述Bcl6抑制剂和/或所述BRD4抑制剂在给予该同种异体移植物至少100天之后给予至受试者。
参考具体实施方式，本发明的这些和其它方面以及各种优点和效用将是显而易见的。可以理解的是，本发明的每个方面可包括各种实施方案。
附图简述
图1显示在接受野生型骨髓(BM)和野生型脾-衍生的T-细胞“S(WT)”或Bcl6敲除脾-衍生的-T-细胞“S(Bcl6 KO)”的小鼠中的改善的肺功能。
图2显示相比于WT脾-衍生的T-细胞“S(WT)”，给予Bcl6 KO T-细胞后T滤泡辅助细胞和生发中心B细胞的减少。
图3显示相比于WT脾-衍生的T-细胞“S(WT)”，给予Bcl6 KO T-细胞后小鼠肺中胶原沉积的减少。
图4显示相比于移植WT脾-衍生的T-细胞“S(WT)”的小鼠，移植Bcl6 KO T-细胞的小鼠肺中Ig沉积的减少。
图5显示相比于接受野生型脾-衍生的T-细胞“S(WT)”的小鼠，接受zeste增强子同源物2敲除骨髓(EZH2 KO BM)的小鼠中改善的肺功能。
图6显示相比于接受野生型脾-衍生的T-细胞“S(WT)”的小鼠，在接受具有EZH2 KO脾-衍生的T-细胞“S(EZH2 KO)”的野生型骨髓(WT BM)的小鼠中改善的肺功能。
图7显示相比于接受野生型脾-衍生的T-细胞“S(WT)”的小鼠，在移植EZH2 KO脾-衍生的T-细胞“S(EZH2 KO)”的小鼠脾中生发中心的频率下降。
图8显示在移植BM和T-细胞后给予UNC1999是有毒的。仅给予BM的小鼠在60天后具有100％存活(圆)。Mice给予BM、T-细胞和媒介物(正方形)或JQ5(朝下的箭头)的小鼠在60天后具有>60％存活。给予UNC1999的小鼠在60天后具有<40％存活(朝上的箭头)。给予Bcl6抑制剂79-6的小鼠的存活为100％(未显示)。在X-轴时间28处的箭头表示小鼠的处理在移植后28天开始。
图9显示在移植BM和T-细胞后，用EZH2抑制剂的处理改善了小鼠肺功能。
图10显示在移植BM和T-细胞后，EZH2抑制剂-处理的小鼠显示肺中胶原沉积的减少。
图11显示在移植BM和T-细胞后，用Bcl6 79-6肽处理的小鼠显示改善的肺功能。
图12显示在移植BM和T-细胞后，用Bcl6 79-6肽处理的小鼠的脾显示减少的生发中心B细胞。
图13显示在移植BM和T-细胞后，用Bcl6 79-6肽处理的小鼠的肺显示减少的胶原沉积。
图14显示当具有cGVHD的小鼠用JQ1处理时，BRD4抑制剂JQ1改善肺功能。
图15显示在移植BM和T-细胞后，用JQ1处理的小鼠的肺显示减少的胶原沉积。
图16显示用JQ5处理的小鼠的阻力和弹性减少，并且顺应性增加。EZH2 KO BM显示类似结果。当Treg具体具有EZH2 KO时，存在增加的疾病，类似于cGVHD对照小鼠(柱2)，但这通过用JQ5抑制Ezh2得以克服。
图17显示在用JQ5治疗性处理的小鼠或在具有EZH2 KO BM的动物中T滤泡辅助细胞减少。在EZH2的Treg特定KO中T滤泡辅助细胞未减少。
图18显示生发中心B细胞的频率类似于cGVHD对照动物，但在JQ5处理的小鼠中生发中心B细胞的数量显著减少。
图19显示当小鼠用Bcl6 79-6处理时，阻力和弹性减少而顺应性增加，生发中心B细胞减少，且三色染色法中胶原减少。
图20显示移植有在B-细胞中不表达Bcl6的骨髓的小鼠不发展为致病性肺功能，如通过相比于慢性GVHD对照的阻力和弹性的减少以及顺应性的增加来证明。
图21显示用于制备本文所述的酰肼的示例性醛和酮
发明详述
定义
具体官能团和化学术语的定义在下文中进行更详细地描述。所述化学元素根据元素周期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内封面)确定，且具体官能团通常按本文所述进行定义。此外，有机化学的一般原理以及具体官能部分和反应性描述于Thomas Sorrell，Organic Chemistry，University Science Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987。该公开不以任何方式受本文所述的取代基的示例性实例的限制。
本文所述化合物可包含一个或多个不对称中心，并因此可以各种异构体形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述化合物可为单一对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富集一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱(HPLC)和形成并结晶手性盐)从混合物中分离；或优选的异构体可通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel，编辑，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明还包括作为基本上不含其他异构体的单一异构体的本发明化合物，且或者，作为各种异构体的混合物的本发明化合物。
当列出数值范围时，旨在涵盖该范围内的各数值和子范围。例如“C1-6”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6。
术语“脂肪族”包括饱和和不饱和，直链(即，非支链)、支链、非环状、环状或多环脂肪烃，其可任选地被一个或多个官能团取代。如本领域技术人员将理解地，“脂肪族”在本文中旨在包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。因此，术语“烷基”包括直链、支链和环状烷基。类似的规则适用于其他通用术语，例如“烯基”、“炔基”等。此外，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖取代和未取代基团。在一些实施方案中，“低级烷基”用于表示具有1-6个碳原子的那些烷基(环状、非环状、取代、未取代、支链或非支链)。
在一些实施方案中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基包含1-20个脂肪族碳原子。在一些其他实施方案中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基包含1-10个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，本发明所使用的烷基、烯基和炔基包含1-8个脂肪族碳原子。还在其他实施方案中，本发明所使用的烷基、烯基和炔基包含1-6个脂肪族碳原子。还在其他实施方案中，本发明所使用的烷基、烯基和炔基包含1-4个碳原子。因此，示例性的脂肪族基团包括，但不限于，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH2-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH2-环戊基、正己基、仲己基、环己基、-CH2-环己基部分等，其同样地可带有一个或多个取代基。烯基包括，但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性的炔基包括，但不限于，乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃基团(“C1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C4)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C5)(例如，正戊基、戊-3-基、戊基、新戊基、3-甲基-丁-2-基、叔戊基)和己基(C6)(例如，正己基)。烷基基团的其他实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另外指出，否则烷基基团在每种情况下独立地未取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，例如F)取代(“取代的烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基基团为未取代的C1-10烷基(例如未取代的C1-6烷基，例如，-CH3(Me)、未取代的乙基(Et)、未取代的丙基(Pr，例如，未取代的正丙基(n-Pr)、未取代的异丙基(i-Pr))、未取代的丁基(Bu，例如，未取代的正丁基(n-Bu)、未取代的叔丁基(tert-Bu或t-Bu)、未取代的仲丁基(sec-Bu)、未取代的异丁基(i-Bu))。在一些实施方案中，所述烷基基团为取代的C1-10烷基(例如取代的C1-6烷基，例如，-CF3、Bn)。
“烯基”是指具有2-20个碳原子、一或多个碳-碳双键且无叁键的直链或支链烃基的基团(“C2-20烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可为内部的(例如在2-丁烯基中)或末端的(例如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4烯基，以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的额外的实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另外规定，烯基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在一些实施方案中，所述烯基是未取代的C2-10烯基。在一些实施方案中，所述烯基是取代的C2-10烯基。在烯基基团中，立体化学未指定的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH3或)可以为(E)-或(Z)-双键。
“炔基”是指具有2-20个碳原子、一个或多个碳-碳叁键和任选地一个或多个双键的直链或支链烃基的基团(“C2-20炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可为内部的(例如在2-丁炔基中)或末端的(例如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包括，但不限于，乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其他实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另外规定，炔基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在一些实施方案中，所述炔基是未取代的C2-10炔基。在一些实施方案中，所述炔基是取代的C2-10炔基。
“碳环基”或“碳环的”是指具有3-10个环碳原子的非芳香环烃基的基团(“C3-10碳环基”)且在该非芳香环系统中没有杂原子。在一些实施方案中，碳环基具有3-8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3-6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3-6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5-10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性的C3-6碳环基包括，但不限于，环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3-8碳环基包括，但不限于，上述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性的C3-10碳环基包括，但不限于，上述C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如上述实例所说明，在一些实施方案中，所述碳环基是单环的(“单环碳环基”)或含有稠合、桥接或螺环系统，例如二环系统(“二环碳环基”)且可为饱和或部分不饱和的。“碳环基”还可包括环系统，其中如上文定义的所述碳环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中所述连接点在该碳环上，且在这种情况下，碳数仍指的是在该碳环环系统中的碳的个数。除非另外规定，碳环基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在一些实施方案中，所述碳环基是未取代的C3-10碳环基。在一些实施方案中，所述碳环基是取代的C3-10碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”是具有3-10个环碳原子的单环，饱和碳环基(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3-8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3-6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5-6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5-10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C6)。C3-6环烷基的实例包括上述C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的实例包括上述C3-6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另外规定，环烷基在每种情况下独立地为未取代(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，所述环烷基是未取代的C3-10环烷基。在一些实施方案中，所述环烷基是取代的C3-10环烷基。
“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-至10-元非芳香环系统的基团，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，所述连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许。杂环基可为单环的(“单环杂环基”)或稠合、桥接或螺环系统，例如二环系统(“二环杂环基”)，且可为饱和的或可为部分不饱和的。杂环基二环环系统可在一个或者两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂环与一个或多个碳环基稠合，其中所述连接点在该碳环或杂环上，或包括环系统，其中如上文所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中所述连接点在该杂环上，且在这种情况下，环原子数仍指的是在该杂环系统中的环原子个数。除非另外规定，杂环基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在一些实施方案中，所述杂环基是未取代的3-10元杂环基。在一些实施方案中，所述杂环基是取代的3-10元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-3个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-2个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有一个环杂原子，其选自氮、氧和硫。
含有一个杂原子的示例性的3元杂环基包括，但不限于，氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。含有一个杂原子的示例性的4元杂环基包括，但不限于，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性的5元杂环基包括，但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性的5元杂环基包括，但不限于，二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性的5元杂环基包括，但不限于，三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性的6元杂环基包括，但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己基(thianyl)。含有两个杂原子的示例性的6元杂环基包括，但不限于，哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己基(dithianyl)和二氧杂环己基(dioxanyl)。含有三个杂原子的示例性的6元杂环基包括，但不限于，三嗪烷基(triazinanyl)。含有一个杂原子的示例性的7元杂环基包括，但不限于，氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。含有一个杂原子的示例性的8元杂环基包括，但不限于，氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。与C6芳基环稠合的示例性的5元杂环基(在本文也称为5,6-二环杂环)包括，但不限于，二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基(benzoxazolinonyl)等。与芳基环稠合的示例性的6元杂环基(在本文中也称为6,6-二环杂环)包括，但不限于，四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“芳基”是指单环或多环(例如，二环或三环)4n+2芳香环系统(例如，具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子)的基团，其在该芳香环系统中具有6-14个环碳原子且无杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述基团或连接点在该芳基环上，且在这种情况下，碳原子数仍指的是在该芳基环系统中的碳原子的个数。除非另外规定，芳基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，所述芳基是未取代的C6-14芳基。在一些实施方案中，所述芳基是取代的C6-14芳基。
“芳烷基”是烷基和芳基的子集且是指被任选取代的芳基取代的任选取代的烷基。在一些实施方案中，所述芳烷基是任选取代的苄基。在一些实施方案中，所述芳烷基是苄基。在一些实施方案中，所述芳烷基是任选取代的苯乙基。在一些实施方案中，所述芳烷基是苯乙基。
“杂芳基”是指5-10元单环或二环4n+2芳香环系统的基团(例如，具有6或10个在环阵列中共享的π电子)，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，所述连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许。杂芳基二环环系统可在一个，或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述连接点在该杂芳基环上，且在这种情况下，环原子数仍指的是在该杂芳基环系统中的环原子的个数。“杂芳基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中所述连接点在该芳基或杂芳基环上，且在这种情况下，环原子数指的是在该稠合的(芳基/杂芳基)环系统中的环原子数。在其中一个环不包含杂原子的二环杂芳基中(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，所述连接点可在任一环上，即，在含杂原子的环上(例如，2-吲哚基)或在不含杂原子的环上(例如，5-吲哚基)。
在一些实施方案中，杂芳基是5-10元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-8元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-6元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。除非另外规定，杂芳基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，所述杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在一些实施方案中，所述杂芳基是取代的5-14元杂芳基。
含有一个杂原子的示例性的5元杂芳基包括，但不限于，吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有两个杂原子的示例性的5元杂芳基包括，但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性的5元杂芳基包括，但不限于，三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性的5元杂芳基包括，但不限于，四唑基。含有一个杂原子的示例性的6元杂芳基包括，但不限于，吡啶基。含有两个杂原子的示例性的6元杂芳基包括，但不限于，哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性的6元杂芳基分别包括，但不限于，三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性的7元杂芳基包括，但不限于，氮杂环庚三烯基(azepinyl)、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)和硫杂环庚三烯基(thiepinyl)。示例性的5,6-二环杂芳基包括，但不限于，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-二环杂芳基包括，但不限于，二氮杂萘基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
“杂芳烷基”是烷基和杂芳基的子集且是指被任选取代的杂芳基取代的任选取代的烷基。
“不饱和”或“部分不饱和”是指包含至少一个双键或叁键的基团。“部分不饱和”环系统进一步旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括芳香基团(例如，芳基或杂芳基)。同样地，“饱和”是指不含有双键或叁键的基团，即，只含单键。
烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，作为二价桥接基团，使用前缀亚时，进一步表示，例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚碳环基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基。
除非另外明确规定，否则本文所述的原子、部分或基团可为未取代的或取代的，只要化合价允许。术语“任选取代的”是指取代的或未取代的。
除非另有说明，基团任选被取代。术语“任选取代的”是指被取代的或未取代的。在一些实施方案中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被取代(例如，“取代”或“未取代的”的烷基、“取代”或“未取代的”的烯基、“取代”或“未取代的”的炔基、“取代”或“未取代的”的碳环基、“取代”或“未取代的”的杂环基、“取代”或“未取代的”的芳基或“取代”或“未取代的”的杂芳基)。通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，表示存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢原子被可允许的取代基(例如，经取代形成稳定化合物的取代基，所述化合物，例如不会自发进行转化，如重排、环化、消除或其他反应)取代。除非另外提及，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，且当在任意给定结构中有超过一个位置被取代，则该取代基在各位置相同或不同。术语“取代的”旨在包括用有机化合物所有可允许的取代基(导致形成稳定化合物的本文所述的任意取代基)进行的取代。本发明包括任意和全部这种组合以得到稳定的化合物。出于本发明的目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或本文所述的任意适当的取代基，其满足该杂原子的化合价并形成稳定的基团。在一些实施方案中，所述取代基是碳原子取代基。在一些实施方案中，所述取代基是氮原子取代基。在一些实施方案中，所述取代基是氧原子取代基。在一些实施方案中，所述取代基是硫原子取代基。
示例性碳原子取代基包括，但不限于，卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORaa、–ON(Rbb)2、–N(Rbb)2、–N(Rbb)3 +X–、–N(ORcc)Rbb、–SH、–SRaa、–SSRcc、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、–SO2ORaa、–OSO2Raa、–S(＝O)Raa、–OS(＝O)Raa、–Si(Raa)3、–OSi(Raa)3–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝O)SRaa、–OC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、–SC(＝O)Raa、–P(＝O)2Raa、–OP(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2、–P(＝O)(NRbb)2、–OP(＝O)(NRbb)2、–NRbbP(＝O)(ORcc)2、–NRbbP(＝O)(NRbb)2、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–B(Raa)2、–B(ORcc)2、–BRaa(ORcc)、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；或碳原子上两个孪位的氢被以下基团替代：＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb、或＝NORcc；
Raa在每种情况下独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Raa基团一起形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
每个Rbb独立选自氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Rbb基团连接以形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；
Rcc在每种情况下独立地选自氢、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基或两个Rcc基团一起形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
每个Rdd独立选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–N(Rff)2、–N(Rff)3 +X–、–N(ORee)Rff、–SH、–SRee、–SSRee、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2,–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、–SO2ORee、–OSO2Ree、–S(＝O)Ree、–Si(Ree)3、–OSi(Ree)3、–C(＝S)N(Rff)2、–C(＝O)SRee、–C(＝S)SRee、–SC(＝S)SRee、–P(＝O)2Ree、–P(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(ORee)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基、5–10元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rgg基团，或两个孪位的Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S；
Ree在每种情况下独立地选自C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基和3–10元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff在每种情况下独立地选自氢、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基或两个Rff基团一起形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；和
每个Rgg独立地为，卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3 +X–、–NH(C1–6烷基)2 +X–、–NH2(C1–6烷基)+X–、–NH3 +X–、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基),–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2,–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)2(C1–6烷基)、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或两个孪位的Rgg取代基可结合以形成＝O或＝S；其中X–为抗衡离子。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基团缔合的带负电荷的基团，以保持电中性。阴离子抗衡离子可为一价的(即，包括一个形式负电荷)。阴离子抗衡离子也可为多价的(即，包括一个以上的形式负电荷)，例如二价或三价。示例性的抗衡离子包括卤离子(例如，F–、Cl–、Br–、I–)、NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HSO4 –、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、乙酸根(ethanoate)、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根等)、BF4 –、PF4 –、PF6 –、AsF6 –、SbF6 –、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]–、BPh4 –、Al(OC(CF3)3)4 –和卡硼烷阴离子(例如，CB11H12 –或(HCB11Me5Br6)–)。
“卤”或“卤素”是指氟(fluoro、-F)、氯(chloro、-Cl)、溴(bromo、-Br)或碘(iodo、-I)。
“酰基”是指选自-C(＝O)Raa、-CHO、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa或-C(＝S)SRaa的基团，其中Raa和Rbb如本文所定义。
氮原子可为取代的或未取代的，只要原子价允许，且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括，但不限于，氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或连接至氮原子的两个Rcc基团连接以形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上定义。
在一些实施方案中，氮原子上存在的取代基为氮保护基(也称为氨基保护基)。氮保护基包括，但不限于，-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文定义。氮保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于ProtectingGroups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999中的那些，其在此引入作为参考。
例如，氮保护基如酰胺基团(例如，-C(＝O)Raa)，包括，但不限于，甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、2-吡啶酰胺(picolinamide)、吡啶-3-基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰基乙酰胺、(N’-二硫代苄基氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。
氮保护基如氨基甲酸酯基(例如，-C(＝O)ORaa)，包括，但不限于，氨基甲酸甲基酯、氨基甲酸乙基酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲基酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲基酯、氨基甲酸2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲基酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙基酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯基乙基酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤代乙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙基酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙基酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2’-和4’-吡啶基)乙基酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基酯、氨基甲酸叔丁基酯(BOC或Boc)、氨基甲酸1-金刚烷基酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯基酯(Voc)、氨基甲酸烯丙基酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙基酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂基酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂基酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸N-羟基哌啶基酯、氨基甲酸烷基二硫基酯、氨基甲酸苄基酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄基酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄基酯、氨基甲酸对溴苄基酯、氨基甲酸对氯苄基酯、氨基甲酸2,4-二氯苄基酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄基酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲基酯、氨基甲酸二苯基甲基酯、氨基甲酸2-甲基硫基乙基酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙基酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙基酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲基酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩基酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基噻吩基酯(Bmpc)、氨基甲酸2-磷基乙基酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷基异丙基酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙基酯、氨基甲酸间氯-对酰基氧基苄基酯、氨基甲酸对(二羟基硼基)苄基酯、氨基甲酸5-苯并异唑基甲基酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯基酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苄基酯、氨基甲酸邻硝基苄基酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄基酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲基酯、氨基甲酸叔戊基酯、氨基硫代甲酸S-苄基酯、氨基甲酸对氰基苄基酯、氨基甲酸环丁基酯、氨基甲酸环己基酯、氨基甲酸环戊基酯、氨基甲酸环丙基甲基酯、氨基甲酸对癸基氧基苄基酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯基酯、氨基甲酸邻(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔基酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲基酯、氨基甲酸2-呋喃基甲基酯、氨基甲酸2-碘乙基酯、氨基甲酸异冰片基酯、氨基甲酸异丁基酯、氨基甲酸异烟酰基酯、氨基甲酸p-(p’-甲氧基苯偶氮基)苄基酯、氨基甲酸1-甲基环丁基酯、氨基甲酸1-甲基环己基酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基酯、氨基甲酸苯基酯、氨基甲酸对(苯偶氮基)苄基酯、氨基甲酸2,4,6-三-叔丁基苯基酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄基酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苄基酯。
氮保护基如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)2Raa)，包括，但不限于，对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
其它氮保护基包括，但不限于，吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并环庚三烯基胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
示例性氧原子取代基包括，但不限于，–Raa、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2和–P(＝O)(NRbb)2，其中Raa，Rbb和Rcc如本文所定义。在一些实施方案中，存在于氧原子上的氧原子取代基是氧保护基(也称为羟基保护基)。氧保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999中的那些，其在此引入作为参考。示例性氧保护基包括，但不限于，甲基、叔丁氧羰基(BOC或Boc)、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄基氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲桥苯并呋喃(methanobenzofuran)-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚三烯基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴代苯乙酰基氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4,4′,4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊烷(disulfuran)-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-戊酮酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯)、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基、4-(甲基硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基磷酰二胺酯(phosphorodiamidate)、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基亚硫酰基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。
示例性硫原子取代基包括，但不限于，–Raa、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2和–P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。在一些实施方案中，存在于硫原子的硫原子取代基是硫保护基团(也称为巯基保护基)。硫保护基是本领域熟知的且包括ProtectingGroups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999中详细描述的那些，将其并入本文作为参考。
术语“离去基团”被赋予其在合成有机化学领域的一般含义且是指能够被亲核试剂置换的原子或基团。合适的离去基团的实例包括，但不限于，卤素(例如F、Cl、Br或I(碘))、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、芳基氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基氨基、9-苯基咕吨-9-基(pixyl)和卤代甲酸酯。在一些情况下，所述离去基团是磺酸酯，例如甲苯磺酸酯(tosylate、–OTs)、甲磺酸酯(mesylate、–OMs)、对溴苯磺酰氧基(对溴苯磺酸酯、–OBs)、–OS(＝O)2(CF2)3CF3(全氟丁磺酸酯、–ONf)或三氟甲磺酸酯(triflate，–OTf)。在一些情况下，所述离去基团是对溴苯磺酸酯，例如对溴苯磺酰氧基。在一些情况下，所述离去基团是硝基苯磺酸酯(nosylate)，例如2-硝基苯磺酰基氧基。在一些实施方案中，所述离去基团是含磺酸酯的基团。在一些实施方案中，所述离去基团是甲苯磺酸酯基团。所述离去基团也可为氧化膦(例如，在Mitsunobu反应中形成)或内部离去基团例如环氧化物或环硫酸酯。离去基团的其他非限制性实例是水、氨、醇、醚部分、硫醚部分、卤化锌、镁部分、重氮盐和铜部分。
“烃链”是指取代或未取代的二价烷基、烯基或炔基。烃链包括(1)一个或多个就在烃链的两个基团之间的碳原子链；(2)任选在碳原子链上的一个或多个氢原子；和(3)任选在碳原子链上的一个或多个取代基(“非链取代基”，其不为氢)。碳原子链由连续连接的碳原子(“链原子”)组成且不包括氢原子或杂原子。然而，烃链的非链取代基可包含任何原子，包括氢原子、碳原子和杂原子。例如，烃链–CAH(CBH2CCH3)–包含一个链原子CA、一个在CA上的氢原子、和非链取代基–(CBH2CCH3)。术语“Cx烃链”，其中x为正整数，是指在烃链的两个基团之间包含x个链原子的烃链。如果x有多于个可能的值，x的最小可能的值用于烃链的定义。例如，–CH(C2H5)–为C1烃链，而为C3烃链。当使用一个范围的值时，该范围的含义如本文所述。例如，C3-10烃链是指紧接在烃链的两个基团之间的碳原子的最短链的链原子个数为3、4、5、6、7、8、9、或10的烃链。烃链可为饱和的(例如，–(CH2)4–)。烃链也可为不饱和的且在烃链的任何位置包含一个或多个C＝C和/或C≡C键。例如，–CH＝CH–(CH2)2–、–CH2–C≡C–CH2–和–C≡C–CH＝CH–都为未取代和不饱和烃链的实例。在一些实施方案中，所述烃链为未取代的(例如，–C≡C–或–(CH2)4–)。在一些实施方案中，所述烃链为取代的(例如，–CH(C2H5)–和–CF2–)。烃链上任何两个取代基可连接以形成任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基环。例如， 都为烃链的实例。相反，在一些实施方案中，不在本文所述的烃链的范围内。当Cx烃链的链原子被杂原子替代时，所得基团称为其中链原子被杂原子替代的Cx烃链，这与Cx-1烃链形成对比。例如，为C3烃链，其中一个链原子被氧原子替代。
术语“药学上可接受的盐”是指那些盐，其在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过分毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述的药学上可接受的盐，将其引入本文作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适当的无机和有机酸和无机和有机碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或使用本领域已知的其他方法(例如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4-盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐包括，当合适时，使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子的盐，所述抗衡离子例如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂缔合的化合物或其盐的形式。这种物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率是确定的。因此，化合物的水合物可用例如通式R·x H2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O)。
术语“互变异构体”或“互变异构的”是指由至少一种氢原子的形式迁移和至少一种化合价变化(例如，单键到双键，叁键到单键，或反之亦然)引起的两种或多种可互相转化的化合物。互变异构体的确切比率取决于多种因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构作用(即，提供互变异构对的反应)可用酸或碱催化。示例性的互变异构作用包括酮-烯醇、酰胺-酰亚胺、内酰胺-内酰亚胺、烯胺-亚胺和烯胺-(不同烯胺)的互变异构作用。
还应理解，具有相同分子式但性质或它们原子的键合顺序或它们的原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。
彼此间不是镜像关系的立体异构体被称为“非对映异构体”而彼此间是非重叠镜像关系的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，当它与四个不同的基团键合时，可能有一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型表征且可用Cahn和Prelog的R-和S-次序规则进行描述，或通过以下方式进行描述，其中该分子在偏振光平面旋转并指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以单一对映异构体或其混合物存在。含有等比对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
术语“多晶型物”是指化合物的(或其盐、水合物或溶剂合物)结晶形式。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
术语“前药”是指化合物，其具有可断裂基团且通过溶剂分解或在生理条件下成为本文所述化合物，其在体内是药学上活性的。这种实例包括，但不限于，胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。本发明化合物的其他衍生物在其酸或酸衍生物形式下均具有活性，但在酸敏感形式下通常在溶解度、组织相容性或哺乳动物生物体延迟释放方面提供优势(参见，Bundgard，H.，Design of前药s，第7-9，21-24页，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域从业者熟知的酸衍生物，例如，通过母体酸与合适的醇的反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺的反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酐类。衍生自本发明化合物上的酸性基团的简单的脂肪族或芳族酯、酰胺和酐是具体的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本文所述化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯可为优选的。
术语“小分子”具有相对低的分子量的分子，无论是天然存在的还是人工创造的(例如，通过化学合成)。通常，小分子是有机化合物(即，它含有碳)。所述小分子可含有多个碳-碳键、立体中心和其他官能团(例如，胺、羟基、羰基和杂环等)。在一些实施方案中，小分子的分子量不超过约1,000g/mol、不超过约900g/mol、不超过约800g/mol、不超过约700g/mol、不超过约600g/mol、不超过约500g/mol、不超过约400g/mol、不超过约300g/mol、不超过约200g/mol或不超过约100g/mol。在一些实施方案中，小分子的分子量至少约100g/mol、至少约200g/mol、至少约300g/mol、至少约400g/mol、至少约500g/mol、至少约600g/mol、至少约700g/mol、至少约800g/mol或至少约900g/mol或至少约1,000g/mol。上述范围的组合(例如，至少约200g/mol和不超过约500g/mol)也是可能的。在一些实施方案中，所述小分子是治疗活性剂，例如药物(例如，由美国食品与药物管理局批准，提供在美国联邦法规汇编(C.F.R.)中的分子)。所述小分子也可与一或多个原子和/或金属离子络合。在这种情况下，所述小分子也称为“小的有机金属分子”。优选的小分子是生物活性的，其在动物，优选哺乳动物，更优选人中产生生物效应。小分子包括，但不限于，放射性核素和显像剂。在一些实施方案中，所述小分子是药物。优选地，但不是一定，该药物是已被合适的政府机构或监管机构认定为安全且有效地用于人或动物的药物。例如，批准用于人的药物由FDA在21C.F.R.§§330.5，331至361和440至460中列出，将其并入本文作为参考；兽医用途的药物由FDA在21C.F.R.§§500至589中列出，将其并入本文作为参考。所有列出的药物被认为是可以接受地用于本发明。
本发明至少部分基于以下发现，即zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂、B-细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl6)抑制剂和/或含溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂可用于治疗慢性移植物抗宿主疾病(cGVHD)。因此，本发明的一些方面涉及治疗cGVHD的方法，和在接受同种异体移植物的受试者中改善肺功能的方法。
本发明一些方面涉及治疗慢性移植物抗宿主疾病(cGVHD)的方法，该方法包括以有效治疗cGVHD的量向需要的受试者给药zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂、B-细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl6)抑制剂和/或含溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂。
如本文所用，“cGVHD”是指同种异体移植物的医学并发症，其导致移植受体(宿主细胞)被存在于移植细胞或组织(移植物)中的免疫细胞攻击。例如，存在于移植物中的白细胞(包括T细胞)可以将宿主组织识别为抗原性的并诱导针对宿主组织的免疫应答，其因其免疫受损状态而不能防御攻击。
慢性移植物抗宿主病(cGVHD)通常在受试者接受同种异体组织移植或未被辐射的输血后超过100天发生。如本文所用，“同种异体”是指与移植宿主遗传上不相似或免疫学不相容的组织移植物。在一些实施方案中，同种异体移植组织是一个或多个细胞。在一些实施方案中，所述一个或多个细胞是血细胞。在一些实施方案中，所述一个或多个细胞是干细胞，任选为人干细胞。在一些实施方案中，所述干细胞是造血干细胞或骨髓来源的干细胞。在一些实施方案中，所述同种异体移植组织是器官。能够被移植的器官的非限制性实例是肺、心脏、肾脏、肝脏、胰腺、肠、胃、角膜、皮肤和骨骼。
cGVHD靶器官包括皮肤、眼睛、肝、口、胃肠道、神经肌肉系统、肺或泌尿生殖道。在一些实施方案中，cGVHD在受试者中在同种异体组织移植物的位置发展。在一些实施方案中，cGVHD在受试者中在远离同种异体组织移植物的位置发展。与cGVHD相关的常见迹象和症状在本领域中是已知的，并且包括但不限于，皮肤的皮疹、升高或变色的区域、干眼或视力变化、口干、口腔内的白色斑块、疼痛或者对辛辣食物的敏感性、呼吸急促、与没有cGVHD的受试者相比肺功能受损(例如肺阻力增加、肺弹性增加、肺顺应性降低)、闭塞性细支气管炎、肺部胶原蛋白沉积、肺部Ig沉积、吞咽困难、吞咽疼痛、减肥、疲劳、肌肉无力、肌肉疼痛。CGVHD也可能存在于免疫系统中，导致淋巴细胞消耗和/或形成分泌同种抗体的生发中心。如本文所用，“同种抗体”是指与来自相同物种的遗传不同个体的抗原反应的抗体。例如，在cGVHD中，引入含有免疫细胞的移植物导致针对宿主组织产生同种抗体。
在一些方面，本公开涉及通过施用有效量的本文所述的至少一种化合物来治疗有需要的受试者中的cGVHD的方法。需要治疗的受试者是被鉴定为具有cGVHD的受试者，即受试者已被医师诊断(例如，使用本领域熟知的方法)具有cGVHD。在一些实施方案中，需要治疗的受试者是怀疑具有或发展cGVHD的受试者，例如呈现指示cGVHD的一种或多种症状的受试者。术语“需要治疗的受试者”还包括处于发展cGVHD的风险的受试者，例如要接受同种异体移植的受试者或具有急性GVHD的受试者。
在一些实施方案中，受试者由于同种异体组织转移而产生cGVHD。在一些实施方案中，受试者由于同种异体输血而产生cGVHD。在一些实施方案中，受试者由于同种异体外周输血而产生cGVHD。在一些实施方案中，受试者已经经历了同种异体组织移植，但尚未产生cGVHD。在一些实施方案中，在接受同种异体移植之前，将EZH2抑制剂、Bcl6抑制剂和/或BRD4抑制剂施用于受试者。在一些实施方案中，在接受同种异体移植之前至少1个月、1周、3天、2天或1天向受试者施用EZH2抑制剂、Bcl6抑制剂和/或BRD4抑制剂。在一些实施方案中，在接受同种异体移植后，将EZH2抑制剂、Bcl6抑制剂和/或BRD4抑制剂施用于受试者。在一些实施方案中，将EZH2抑制剂、Bcl6抑制剂和/或BRD4抑制剂在同种异体移植至少一周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月、1年、2年或3年之后给予至受试者。在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂、Bcl6抑制剂和/或BRD4抑制剂在给予该同种异体移植物至少100天之后给予至受试者。
考虑给药的“受试者”包括，但不限于，人；商业上相关的哺乳动物如牛，猪、马、羊、山羊、猫和/或狗)和禽类(例如，商业上相关的禽类如鸡、鸭、鹅和/或火鸡)。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者为人。在一些实施方案中，所述受试者为非人灵长类。
如本文所用，术语“治疗”是指逆转、缓解、延迟cGVHD的发作或抑制其进展。治疗包括至少部分地，改善现有的cGVHD的迹象和症状，预防其它症状，改善或预防症状的根本原因，预防病症的严重性或逆转病症。因此，在一些实施方案中，cGVHD的治疗导致受试者改善的肺功能。在一些实施方案中，cGVHD的治疗导致胶原蛋白在受试者的肺中沉积减少。在一些实施方案中，cGVHD的治疗导致受试者中生发中心的形成减少。在一些实施方案中，本文公开的化合物阻止了在接受同种异体移植物的受试者中cGVHD的迹象和症状的发展。
本发明一些方面涉及在接受同种异体移植物的受试者中改善肺功能的方法，该方法包括以有效改善肺功能的量向需要的受试者给药zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂、B-细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl6)抑制剂和/或含溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂。
肺并发症在同种异体移植后显著促成晚期死亡。本文所述的化合物可用于改善接受同种异体移植物的受试者经历的降低的肺功能的迹象和症状。肺功能下降的迹象和症状包括但不限于呼吸急促、发烧、咳嗽、痰液、低氧血症。在一些实施施方案中，肺功能的改善可以使用至少一种肺功能测试(PFT)来确定。本文使用的术语“肺功能测试”和“PFT”是指用于检查肺部疾病严重性的一系列诊断研究。术语“PFT”包括但不限于肺量图(阻塞性疾病量表)、肺容量测定(限制性疾病量表)和扩散能力测试。在一些实施方案中，所述至少一种肺功能测试包括选自用力肺活量测试(FVC)、一秒测试中的用力呼气量(FEV1.0)和肺对一氧化碳的扩散能力测试(DLCO)。
如本文所使用的，术语“用力肺活量测试”和“FVC”是指以最大力量呼出的空气体积的测定。通常在简单肺活量测定中与呼气流速一起测量。
术语“一秒测试中的用力呼气量”和如本文所用“FEV1.0”，是指在全呼气之后的第一秒期间用力呼出的空气体积的确定(通常占FVC的>75％)。该值被记录为绝对值和FVC的百分比(FEV 1％FVC)。
如本文所述，术语“肺对一氧化碳的扩散能力测试”“DLCO”是指呼吸中一氧化碳吸收的测定。对于“DLCO”测试，患者吸入已知的少量一氧化碳，屏住呼吸10秒钟，然后呼气。分析肺泡(呼气结束)气体样品中的一氧化碳，然后计算在该呼吸中吸入的量，并以mL/min/mmHg表示。
本领域技术人员将理解，任何给药方式、常规使用的媒介物或载体(相对于活性剂是惰性的)，可用于制备和施用本文公开的组合物。所述方法、媒介物和载体的实例描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第四版(1970)，其公开内容通过引用并入本文。已经知晓本发明的原理的本领域技术人员会很容易地确定合适和适当的媒介物、赋形剂和载体或将其中的活性成分混合以形成本发明的药物组合物。
“有效量”是指足以引起所需生物学应答，即治疗cGVHD的量。如本领域普通技术人员将理解的，本文所述化合物的有效量可以根据以下因素而变化：如所需生物学终点、化合物的药代动力学、待治疗的病症、给药方式和受试者的年龄和健康。有效量包括但不限于减缓、减少、抑制、改善或逆转与cGVHD相关的一种或多种症状所需的量。例如，在治疗cGVHD时，这些术语可以指改善的肺功能(例如肺阻力增加、肺弹性增加，肺顺应性降低)。
在持续一天或几天的一个或多个剂量给药中(取决于给药方式)，化合物的有效量的变化可为从约0.001mg/kg至约1000mg/kg。在一些实施方案中，所述有效量的变化为从约0.001mg/kg至约1000mg/kg，约0.01mg/kg至约750mg/kg，约0.1mg/kg至约500mg/kg，约1.0mg/kg至约250mg/kg，和约10.0mg/kg至约150mg/kg。本领域技术人员能够以经验确定合适的治疗有效量。
在一些方面，本发明涉及治疗慢性移植物抗宿主疾病(cGVHD)的方法，该方法包括以有效治疗cGVHD的量向需要的受试者给药zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂、B-细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl6)抑制剂和/或含溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂。
多梳组(PcG)蛋白复合家族的核心催化组分，即zeste增强子同源物2(EZH2)是组蛋白甲基转移酶，其催化组蛋白H3赖氨酸27(H3K27me2/3)的二和三甲基化，从而使基因表达沉默。EZH2的催化位点存在于SET结构域，其为几个染色质相关蛋白中发现的高度保守的序列基序(以Su(var)3-9、Zeste增强子、Trithorax命名)。EZH2在正常发育中起关键作用，且EZH2缺失小鼠由于植入和原肠胚形成失败而在胚胎早期死亡。该蛋白与胚胎外胚层发育蛋白、VAV1癌蛋白和X连锁核蛋白(XNP)相关联。这种蛋白质也可能在造血和中枢神经系统中起作用。
B细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl6)是充当转录抑制子的锌指转录因子。Bcl6是分化卵泡T细胞(TFH)的主要调节因子，这是形成生发中心所必需的。
BET(溴区和末端外)蛋白是四个密切相关的溴区包含蛋白(BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)，其构成47种溴区包含蛋白的较大家族的子集。溴区是乙酰基-赖氨酸结合袋，其将溴区包含蛋白靶向组蛋白，从而影响染色质结构和功能。BET蛋白溴区与染色质的结合调节基因表达且该结合的小分子抑制对基因表达产生选择性影响。本领域已知的BET溴区抑制剂的非限制性实例包括已在US 2013/0184264中描述的JQ1及其类似物，其公开内容通过引用并入本文。因此，在一些实施方案中，本公开的方法和药物组合物包含在US 2013/0184264中描述的BET溴区抑制剂，其通过引用并入本文。本公开进一步包括这些化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的方法和药物组合物包含BRD4抑制剂，例如已在US2013/0184264中描述的JQ1和/或其类似物。
生发中心(GC)形成、免疫球蛋白沉积和增加的T滤泡辅助细胞对于cGVHD是必需的(Flynn等人，Blood，2014年6月19日；123(25)：3988-98)。不希望受任何特定理论的束缚，据信EZH2抑制剂、Bcl6抑制剂和/或BRD4抑制剂减少T滤泡辅助细胞和生发中心(GC)形成，从而治疗/预防cGVHD。如本文所用，“抑制剂”是指化合物相对于媒介物减少(例如，减缓、停止)或预防细胞中EZH2、Bcl6或BRD4的生物活性的能力。在一些实施方案中，EZH2、Bcl6或BRD4的抑制剂包括但不限于小分子、肽、肽模拟物、抗体或核酸。
化合物
EZH2抑制剂的一些实例在本文描述。在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂为式(I)的化合物:
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中:
RA1为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(＝NRa)Ra、–C(＝NRa)ORa、–C(＝NRa)N(Ra)2、–C(＝O)Ra、–C(＝O)ORa、–C(＝O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(＝O)Ra、–NRaC(＝O)ORa、–NRaC(＝O)N(Ra)2、–OC(＝O)Ra、–OC(＝O)ORa、–OC(＝O)N(Ra)2、或
每个Ra独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或两个Ra连接以形成取代或未取代的杂环、或取代或未取代的杂芳基环；
RA为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
RB为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
或RA和RB连接以形成取代或未取代的碳环，或取代或未取代的杂环；
RC为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基；
RA2为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、氮保护基或弹头；
RA3为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa、–N(Ra)2或弹头；
RA4为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基；且
RA5具有下式： 其中:
RA6为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa或–N(Ra)2；
RA7为氢、卤素、取代或未取代的C2-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；
RA8为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa或–N(Ra)2；
RA9为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；
RA10为–ORa、–N(Ra)2或弹头；
每个RA11独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；
n为0、1、2、3或4；
RA12为氢、取代或未取代的C1-6烷基、氮保护基或弹头；
每个RA13独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
RA14为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa或–N(Ra)2；
RA15为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa或–N(Ra)2；
RA16为氢、卤素、取代或未取代的C2-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；且
RA17为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基、氮保护基或弹头。
在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂为式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中:
RA1为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(＝NRa)Ra、–C(＝NRa)ORa、–C(＝NRa)N(Ra)2、–C(＝O)Ra、–C(＝O)ORa、–C(＝O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(＝O)Ra、–NRaC(＝O)ORa、–NRaC(＝O)N(Ra)2、–OC(＝O)Ra、–OC(＝O)ORa、或–OC(＝O)N(Ra)2；
每个Ra独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或两个Ra连接以形成取代或未取代的杂环、或取代或未取代的杂芳基环；
RA2为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、或氮保护基；
RA3为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa或–N(Ra)2；
RA4为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基；且
RA5具有下式： 其中:
RA6为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa或–N(Ra)2；
RA7为氢、卤素、取代或未取代的C2-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；
RA8为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa或–N(Ra)2；
RA9为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；
RA10为–ORa或–N(Ra)2；
每个RA11独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；
n为0、1、2、3或4；
RA12为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基；
每个RA13独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
RA14为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa或–N(Ra)2；
RA15为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa或–N(Ra)2；
RA16为氢、卤素、取代或未取代的C2-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；且
RA17为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基。
式(I)在吡啶基环上包括取代基RA1。在一些实施方案中，RA1为卤素(例如，F、Cl、Br、或I)。在一些实施方案中，RA1为取代或未取代的烷基(例如，取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RA1为Me。在一些实施方案中，RA1为–CF3、Bn、Et、全氟乙基、Pr、全氟丙基、Bu、或全氟丁基。在一些实施方案中，RA1为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，RA1为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C1-6炔基)。在一些实施方案中，RA1为取代或未取代的碳环基(例如，在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基)。在一些实施方案中，RA1为取代或未取代的杂环基(例如，在杂环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环杂环基，其中杂环的环体系中1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RA1为取代或未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，RA1具有下式：其中RA14为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或氮保护基。在一些实施方案中，RA1具有下式：在一些实施方案中，RA1具有下式：其中RA14为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA1具有下式：在一些实施方案中，RA1具有下式：其中LA为键或取代或未取代的C1-100烃链，任选其中烃链的一个或多个链原子独立地被–O–、–S–或–NRa–替代；且XA为小分子、肽、蛋白质、或多核苷酸。在一些实施方案中，RA1具有下式：其中r为0或1，k为0至11的整数，包括端点，p为0至10的整数，包括端点，且q为0至10的整数，包括端点。在一些实施方案中，k为3至11的整数，包括端点，p为0，且q为0、1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，XA为小分子。在一些实施方案中，XA为小分子药物(例如， 其中ZA为–O–或–NH–，或本文所述的作为小分子的其它药物试剂)。在一些实施方案中，XA为小分子标记(例如，生物素部分(例如，)或小分子荧光团)。在一些实施方案中，RA1为取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的氮杂环庚烷基、或取代或未取代的二氮杂环庚烷基。在一些实施方案中，RA1具有下式：
其中每个Ra独立地为未取代的C1-6烷基(例如，Me))。在一些实施方案中，RA1为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RA1为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，RA1为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RA1为–ORa(例如，–OH、–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe、–OEt、–OPr、–OBu、或–OBn)、或–O(取代或未取代的苯基)(例如，–OPh))。在一些实施方案中，RA1为–SRa(例如，–SH，–S(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–SMe、–SEt、–SPr、–SBu、或–SBn)、或–S(取代或未取代的苯基)(例如，–SPh))。在一些实施方案中，RA1为–N(Ra)2(例如，–NH2、–NH(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–NHMe)，或–N(取代或未取代的C1-6烷基)–(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–NMe2))。在一些实施方案中，RA1为–CN。在一些实施方案中，RA1为–SCN或–NO2。在一些实施方案中，RA1为–C(＝NRa)Ra、–C(＝NRa)ORa或–C(＝NRa)N(Ra)2。在一些实施方案中，RA1为–C(＝O)Ra(例如，–C(＝O)(取代或未取代的烷基)或–C(＝O)(取代或未取代的苯基))。在一些实施方案中，RA1为–C(＝O)ORa(例如，–C(＝O)OH、–C(＝O)O(取代或未取代的烷基)(例如，–C(＝O)OMe)、或–C(＝O)O(取代或未取代的苯基))。在一些实施方案中，RA1为–C(＝O)N(Ra)2(例如，–C(＝O)NH2、–C(＝O)NH(取代或未取代的烷基)、–C(＝O)NH(取代或未取代的苯基)、–C(＝O)N(取代或未取代的烷基)–(取代或未取代的烷基)、或–C(＝O)N(取代或未取代的苯基)–(取代或未取代的烷基))。在一些实施方案中，RA1为–NRaC(＝O)Ra(例如，–NHC(＝O)Me)。在一些实施方案中，RA1为–NRaC(＝O)ORa或–NRaC(＝O)N(Ra)2。在一些实施方案中，RA1为–OC(＝O)Ra、–OC(＝O)ORa、或–OC(＝O)N(Ra)2。在一些实施方案中，RA1为取代或未取代的烷基、–ORa、–N(Ra)2、–C(＝O)ORa、或–NRaC(＝O)Ra。在一些实施方案中，RA1为未取代的C1-6烷基、–OMe、–NH2、–N(Me)2、–C(＝O)OH、–C(＝O)OMe、或–NHC(＝O)Me。在一些实施方案中，RA1为本文所述的包括下式的部分的化合物为酰肼：
式(I)和(II)任一个的部分包括取代基RA、RB和RC。在一些实施方案中，RA为H。在一些实施方案中，RA为取代的酰基。在一些实施方案中，RA为未取代的酰基。在一些实施方案中，RA为乙酰基。在一些实施方案中，RA为–C(＝O)Rc(例如，–C(＝O)(取代或未取代的烷基))。在一些实施方案中，RA为–C(＝O)ORc(例如，–C(＝O)O(取代或未取代的烷基)或–C(＝O)OH)。在一些实施方案中，RA为–C(＝O)N(Rc)2，(例如，–C(＝O)NH2、–C(＝O)NH(取代或未取代的烷基)或–C(＝O)N(取代或未取代的烷基)2)。在一些实施方案中，RA为未取代的烷基。在一些实施方案中，RA为取代的烷基。在一些实施方案中，RA为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA为取代有至少一个卤素的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA为–CH3。在一些实施方案中，RA为取代的甲基。在一些实施方案中，RA为–CH2F、–CHF2或–CF3。在一些实施方案中，RA为Et、取代的乙基、Pr、取代的丙基、Bu、或取代的丁基。在一些实施方案中，RA为未取代的烯基。在一些实施方案中，RA为取代的烯基。在一些实施方案中，RA为未取代的C1-6烯基。在一些实施方案中，RA为取代的C1-6烯基。在一些实施方案中，RA为未取代的炔基。在一些实施方案中，RA为取代的炔基。在一些实施方案中，RA为未取代的C1-6炔基。在一些实施方案中，RA为取代的C1-6炔基。在一些实施方案中，RA为取代的碳环基。在一些实施方案中，RA为未取代的碳环基。在一些实施方案中，RA为饱和碳环基。在一些实施方案中，RA为不饱和碳环基。在一些实施方案中，RA为3-至8-元单环碳环基，其任选在碳环的环体系中包含1、2或3个双键。在一些实施方案中，RA为5至14-元双环碳环基，其任选在碳环的环体系中包含1、2、3或4个双键。在一些实施方案中，RA为5至20-元三环碳环基，其任选在碳环的环体系中包含1、2、3、4或5个双键。在一些实施方案中，RA为5至26-元四环碳环基，其任选在碳环的环体系中包含1、2、3、4、5或6个双键。在一些实施方案中，RA为取代的杂环基。在一些实施方案中，RA为未取代的杂环基。在一些实施方案中，RA为饱和杂环基。在一些实施方案中，RA为不饱和杂环基。在一些实施方案中，RA为3-至8-元单环杂环基，其任选在杂环的环体系中包含1或2个双键，其中杂环的环体系中1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，RA为5至14-元双环杂环基，其任选在杂环的环体系中包含1、2或3个双键，其中杂环的环体系中1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，RA为5至20-元三环杂环基，其任选在杂环的环体系中包含1、2、3或4个双键，其中杂环的环体系中1、2、3、4或5个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，RA为取代的芳基。在一些实施方案中，RA为未取代的芳基。在一些实施方案中，RA为6至14-元芳基。在一些实施方案中，RA为6至10-元芳基。在一些实施方案中，RA为取代的苯基。在一些实施方案中，RA为未取代的苯基。在一些实施方案中，RA为取代的萘基。在一些实施方案中，RA为未取代的萘基。在一些实施方案中，RA为取代的杂芳基。在一些实施方案中，RA为未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RA为5至6-元单环杂芳基，其中杂芳基环体系中1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，RA为8至10-元双环杂芳基，其中杂芳基环体系中1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。
在一些实施方案中，RA为表1A中所示的部分。在一些实施方案中，RA为表1B中所示的部分。
表1A.示例性RA部分
表1B.示例性RA和RB部分
RA基团可独立包括一个或多个取代基Rc。在一些实施方案中，所有Rc相同。在一些实施方案中，两个Rc彼此不同。在一些实施方案中，至少一个Rc为H。在一些实施方案中，每个Rc为H。在一些实施方案中，至少一个Rc为取代或未取代的酰基(例如，乙酰基)。在一些实施方案中，至少一个Rc为取代或未取代的烷基(例如，取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，至少一个Rc为–CH3。在一些实施方案中，至少一个Rc为–CF3、未取代的乙基、全氟乙基、未取代的丙基、全氟丙基、未取代的丁基、或全氟丁基。在一些实施方案中，至少一个Rc为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C1-6烯基)。在一些实施方案中，至少一个Rc为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C1-6炔基)。在一些实施方案中，至少一个Rc为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的3-至8-元单环碳环基，其任选在碳环的环体系中包含1、2或3个双键；或取代或未取代的5-至14-元双环碳环基，其任选在碳环的环体系中包含1、2、3或4个双键)。在一些实施方案中，至少一个Rc为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的3-至8-元单环杂环基，其任选在杂环的环体系中包含1或2个双键，其中杂环的环体系中1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的5-至14-元双环杂环基，其任选在杂环的环体系中包含1、2或3个双键，其中杂环的环体系中1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，至少一个Rc为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，至少一个Rc为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，至少一个Rc为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、或取代或未取代的8至10-元双环杂芳基，其中杂芳基环体系中1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，至少一个Rc为连接至氮原子时的氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、或Ts)。在一些实施方案中，Rc为连接至氧原子时的氧保护基(例如，甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、新戊酰基、或苯甲酰基)。在一些实施方案中，Rc为连接至硫原子时的硫保护基(例如，乙酰氨基甲基、t-Bu、3-硝基-2-吡啶亚氧硫基、2-吡啶-亚氧硫基、或三苯基甲基)。在一些实施方案中，两个Rc连接以形成取代或未取代的杂环(例如，取代或未取代的3-至8-元单环杂环，其任选在杂环的环体系中包含1或2个双键，其中杂环的环体系中1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，两个Rc连接以形成取代或未取代的杂芳基环(例如，取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基环，其中杂芳基环体系中1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。
在一些实施方案中，RB为H。在一些实施方案中，RB为取代的酰基。在一些实施方案中，RB为未取代的酰基。在一些实施方案中，RB为乙酰基。在一些实施方案中，RB为–C(＝O)Rd(例如，–C(＝O)(取代或未取代的烷基))。在一些实施方案中，RB为–C(＝O)ORd(例如，–C(＝O)O(取代或未取代的烷基)或–C(＝O)OH)。在一些实施方案中，RB为–C(＝O)N(Rd)2，(例如，–C(＝O)NH2、–C(＝O)NH(取代或未取代的烷基)或–C(＝O)N(取代或未取代的烷基)2)。在一些实施方案中，RB为未取代的烷基。在一些实施方案中，RB为取代的烷基。在一些实施方案中，RB为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB为取代有至少一个卤素的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB为–CH3。在一些实施方案中，RB为取代的甲基。在一些实施方案中，RB为–CH2F、–CHF2或–CF3。在一些实施方案中，RB为乙基。在一些实施方案中，RB为丙基。在一些实施方案中，RB为丁基。在一些实施方案中，RB为戊基。在一些实施方案中，RB为己基。在一些实施方案中，RB为未取代的烯基。在一些实施方案中，RB为取代的烯基。在一些实施方案中，RB为未取代的C1-6烯基。在一些实施方案中，RB为取代的C1-6烯基。在一些实施方案中，RB为未取代的炔基。在一些实施方案中，RB为取代的炔基。在一些实施方案中，RB为未取代的C1-6炔基。在一些实施方案中，RB为取代的C1-6炔基。在一些实施方案中，RB为取代的碳环基。在一些实施方案中，RB为未取代的碳环基。在一些实施方案中，RB为饱和碳环基。在一些实施方案中，RB为不饱和碳环基。在一些实施方案中，RB为3-至8-元单环碳环基，其任选在碳环的环体系中包含1、2或3个双键。在一些实施方案中，RB为5至14-元双环碳环基，其任选在碳环的环体系中包含1、2、3或4个双键。在一些实施方案中，RB为5至20-元三环碳环基，其任选在碳环的环体系中包含1、2、3、4或5个双键。在一些实施方案中，RB为5至26-元四环碳环基，其任选在碳环的环体系中包含1、2、3、4、5或6个双键。在一些实施方案中，RB为取代的杂环基。在一些实施方案中，RB为未取代的杂环基。在一些实施方案中，RB为饱和杂环基。在一些实施方案中，RB为不饱和杂环基。在一些实施方案中，RB为3-至8-元单环杂环基，其任选在杂环的环体系中包含1或2个双键，其中杂环的环体系中1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，RB为5至14-元双环杂环基，其任选在杂环的环体系中包含1、2或3个双键，其中杂环的环体系中1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，RB为5至20-元三环杂环基，其任选在杂环的环体系中包含1、2、3或4个双键，其中杂环的环体系中1、2、3、4或5个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，RB为取代的芳基。在一些实施方案中，RB为未取代的芳基。在一些实施方案中，RB为6至14-元芳基。在一些实施方案中，RB为6至10-元芳基。在一些实施方案中，RB为取代的苯基。在一些实施方案中，RB为未取代的苯基。在一些实施方案中，RB为取代的萘基。在一些实施方案中，RB为未取代的萘基。在一些实施方案中，RB为取代的杂芳基。在一些实施方案中，RB为未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RB为5至6-元单环杂芳基，其中杂芳基环体系中1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，RB为8至10-元双环杂芳基，其中杂芳基环体系中1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。
在一些实施方案中，RB为表1A中所示的部分。在一些实施方案中，RB为表1B中所示的部分。
RB基团可独立包括一个或多个取代基Rd。在一些实施方案中，所有Rd相同。在一些实施方案中，两个Rd彼此不同。在一些实施方案中，至少一个Rd为H。在一些实施方案中，每个Rd为H。在一些实施方案中，至少一个Rd为取代或未取代的酰基(例如，乙酰基)。在一些实施方案中，至少一个Rd为取代或未取代的烷基(例如，取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，至少一个Rd为–CH3。在一些实施方案中，至少一个Rd为–CF3、未取代的乙基、全氟乙基、未取代的丙基、全氟丙基、未取代的丁基、或全氟丁基。在一些实施方案中，至少一个Rd为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C1-6烯基)。在一些实施方案中，至少一个Rd为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C1-6炔基)。在一些实施方案中，至少一个Rd为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的3-至8-元单环碳环基，其任选在碳环的环体系中包含1、2或3个双键；或取代或未取代的5-至14-元双环碳环基，其任选在碳环的环体系中包含1、2、3或4个双键)。在一些实施方案中，至少一个Rd为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的3-至8-元单环杂环基，其任选在杂环的环体系中包含1或2个双键，其中杂环的环体系中1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的5-至14-元双环杂环基，其任选在杂环的环体系中包含1、2或3个双键，其中杂环的环体系中1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，至少一个Rd为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，至少一个Rd为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，至少一个Rd为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、或取代或未取代的8至10-元双环杂芳基，其中杂芳基环体系中1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，至少一个Rd为连接至氮原子时的氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、或Ts)。在一些实施方案中，Rd为连接至氧原子时的氧保护基(例如，甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、新戊酰基、或苯甲酰基)。在一些实施方案中，Rd为连接至硫原子时的硫保护基(例如，乙酰氨基甲基、t-Bu、3-硝基-2-吡啶亚氧硫基、2-吡啶-亚氧硫基、或三苯基甲基)。在一些实施方案中，两个Rd连接以形成取代或未取代的杂环(例如，取代或未取代的3-至8-元单环杂环，其任选在杂环的环体系中包含1或2个双键，其中杂环的环体系中1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，两个Rd连接以形成取代或未取代的杂芳基环(例如，取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基环，其中杂芳基环体系中1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。
在一些实施方案中，RA和RB相同。在一些实施方案中，RA和RB彼此不同。在一些实施方案中，RA为表1B的条目中所示的部分，且RB为该条目中所示的另一部分。
在一些实施方案中，RA和RB连接以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的碳环。在一些实施方案中，RA和RB连接以形成3-至8-元单环碳环，其任选在碳环的环体系中包含1、2或3个双键。在一些实施方案中，RA和RB连接以形成5-至14-元双环碳环，其任选在碳环的环体系中包含1、2、3或4个双键。在一些实施方案中，RA和RB连接以形成5-至20-元三环碳环，其任选在碳环的环体系中包含1、2、3、4或5个双键。
在一些实施方案中，RA和RB连接以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的杂环。在一些实施方案中，RA和RB连接以形成3-至8-元单环杂环，其任选在杂环的环体系中包含1或2个双键，其中杂环的环体系中1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，RA和RB连接以形成5-至14-元双环杂环，其任选在杂环的环体系中包含1、2或3个双键，其中杂环的环体系中1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，RA和RB连接以形成5-至20-元三环杂环，其任选在杂环的环体系中包含1、2、3、4或5个双键，其中杂环的环体系中1、2、3、4或5个原子独立地为氮、氧或硫。
在一些实施方案中，RA和RB连接以形成表1C中所示的部分。
表1C.示例性部分
在一些实施方案中，RC为H。在一些实施方案中，RC为取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me、–CF3、未取代的乙基、全氟乙基、未取代的丙基、全氟丙基、未取代的丁基、或全氟丁基)。在一些实施方案中，RC为Me。在一些实施方案中，RC为氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、或Ts)。
式(I)可包括一个或多个取代基Ra。当式(I)包括两个或更多个Ra，任何两个Ra可彼此相同或不同。在一些实施方案中，至少一个Ra为H。在一些实施方案中，每个Ra为H。在一些实施方案中，至少一个Ra为取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)、连接至氧原子时的氧保护基(例如，甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、新戊酰基、或苯甲酰基)、或连接至硫原子时的硫保护基(例如，乙酰氨基甲基、t-Bu、3-硝基-2-吡啶亚氧硫基、2-吡啶-亚氧硫基、或三苯基甲基)，或两个Ra连接以形成取代或未取代的杂环、或取代或未取代的杂芳基环。
式(I)包括在2,7-二氮杂吲哚基环的1-位的取代基RA2。在一些实施方案中，RA2为H。在一些实施方案中，RA2为取代或未取代的酰基。在一些实施方案中，RA2为–C(＝O)Ra，任选地其中Ra为取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)或取代或未取代的C2-6烯基。在一些实施方案中，RA2为–C(＝O)Ra，其中Ra为取代或未取代的乙烯基。在一些实施方案中，RA2为–C(＝O)CH＝CH2。在一些实施方案中，RA2为–C(＝O)ORa，任选地其中Ra为H、取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)，或氧保护基(例如，甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基)。在一些实施方案中，RA2为–C(＝O)N(Ra)2，任选地其中每个Ra独立地为H、取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RA2为取代或未取代的烷基(例如，取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RA2为Me。在一些实施方案中，RA2为Et。在一些实施方案中，RA2为n-Pr。在一些实施方案中，RA2为i-Pr。在一些实施方案中，RA2为Bu(例如，n-Bu、i-Bu、sec-Bu或t-Bu)。在一些实施方案中，RA2为未取代的戊基(例如，未取代的正戊基、未取代的叔戊基、未取代的新戊基、未取代的异戊基、未取代的仲戊基、或未取代的3-戊基)。在一些实施方案中，RA2为sec-Bu、t-Bu或未取代的3-戊基。在一些实施方案中，RA2为–CF3、Bn、全氟乙基、全氟丙基、全氟丁基、或全氟戊基。在一些实施方案中，RA2为–CH2C(＝O)–NH–N＝C(Ra)2。在一些实施方案中，RA2为取代或未取代的碳环基(例如，在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基)。在一些实施方案中，RA2为取代或未取代的环丙基。在一些实施方案中，RA2为未取代的环丙基。在一些实施方案中，RA2为取代或未取代的环丁基。在一些实施方案中，RA2为取代或未取代的环戊基。在一些实施方案中，RA2为未取代的环丙基、未取代的环丁基、或未取代的环戊基。在一些实施方案中，RA2为取代或未取代的杂环基(例如，在杂环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环杂环基，其中杂环的环体系中1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RA2为取代或未取代的四氢吡喃基。在一些实施方案中，RA2具有下式：在一些实施方案中，RA2具有下式：在一些实施方案中，RA2为取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、或取代或未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，RA2具有下式： 其中每个Ra独立地为未取代的C1-6烷基(例如，Me))。在一些实施方案中，RA2为氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RA2为Boc。在一些实施方案中，RA2为弹头。
式(I)和(II)的任一个可包括一个或多个独立选自以下的弹头：
其中:
L3为键或任选取代的C1-4烃链，任选地其中烃链的一个或多个碳单元独立地被以下替代：-C＝O-、-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反式-CRL3b＝CRL3b-、顺式-CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-、或-NRL3aS(＝O)2-，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基，且其中每个RL3b独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接以形成任选取代的碳环的或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的、支链的或无支链的C1-6烃链；
RE1、RE2和RE3各自独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2OREE、-CH2N(REE)2、-CH2SREE、-OREE、-N(REE)2、-Si(REE)3、或-SREE，其中每个REE独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个REE基团连接以形成任选取代的杂环；或RE1和RE3，或RE2和RE3，或RE1和RE2连接以形成任选取代的碳环的或任选取代的杂环；
RE4为离去基团；
RE5为卤素；
RE6为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基；
每个Y独立地为O、S或NRE7，其中RE7为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基；
a为1或2；且
每个z独立地为0、1、2、3、4、5或6，只要化合价允许。
在一些实施方案中，式(I)和(II)的任一个不包括弹头。在一些实施方案中，式(I)和(II)的任一个包含一个弹头。在一些实施方案中，式(I)和(II)的任一个包含两个或更多个弹头。当式(I)或(II)包含两个或更多个弹头时，任何两个弹头可彼此相同或不同。在一些实施方案中，至少一个弹头具有式(i-1a)：在一些实施方案中，至少一个弹头具有式(i-1b)：在一些实施方案中，至少一个弹头具有式(i-1c)： 在一些实施方案中，至少一个弹头具有式(i-1d)：在一些实施方案中，至少一个弹头具有式(i-1e)：在一些实施方案中，至少一个弹头具有式(i-1f)：在一些实施方案中，至少一个弹头具有式(i-1g)：在一些实施方案中，至少一个弹头为在一些实施方案中，至少一个弹头为(例如，)。在一些实施方案中，至少一个弹头为在一些实施方案中，至少一个弹头为在一些实施方案中，至少一个弹头具有式(i-1h)：(例如，在一些实施方案中，至少一个弹头为(例如，)。在一些实施方案中，至少一个弹头为(例如，)。在一些实施方案中，至少一个弹头为(例如，)。
式(I)在2,7-二氮杂吲哚基环的3-位包含取代基RA3。在一些实施方案中，RA3为H。在一些实施方案中，RA3为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RA3为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA3为Me。在一些实施方案中，RA3为–CF3、Bn、Et、全氟乙基、Pr、全氟丙基、Bu、或全氟丁基。在一些实施方案中，RA3为–ORa，任选其中Ra为H、取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)、取代或未取代的酰基、或氧保护基(例如，甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基)。在一些实施方案中，RA3为–OC(＝O)Ra，任选地其中Ra为H、取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)、或取代或未取代的C2-6烯基(例如，取代或未取代的乙烯基)。在一些实施方案中，RA3为–OC(＝O)CH＝CH2。在一些实施方案中，RA3为–N(Ra)2，任选其中每个Ra独立地为H、取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)、取代或未取代的酰基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RA3为–N(Ra)C(＝O)Ra，任选其中每个Ra独立地为H、取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)、或取代或未取代的C2-6烯基(例如，取代或未取代的乙烯基)。在一些实施方案中，RA3为–NHC(＝O)CH＝CH2。在一些实施方案中，RA3为弹头。
式(I)在氮原子上包含取代基RA4。在一些实施方案中，RA4为H。在一些实施方案中，RA4为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA4为Me。在一些实施方案中，RA4为–CF3、Bn、Et、全氟乙基、Pr、全氟丙基、Bu、或全氟丁基。在一些实施方案中，RA4为氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。
式(I)包含取代基RA5。在一些实施方案中，RA5具有下式：(例如，其中RA7为Et、Pr或Bu)。在一些实施方案中，RA5具有下式：在一些实施方案中，RA5具有下式：在一些实施方案中，RA6为H。在一些实施方案中，RA6为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RA6为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA6为Me。在一些实施方案中，RA6为取代的甲基(例如，–CF3或Bn)。在一些实施方案中，RA6为Et、取代的乙基(例如，全氟乙基)、Pr、取代的丙基(例如，全氟丙基)、Bu、或取代的丁基(例如，全氟丁基)。在一些实施方案中，RA6为–ORa(例如，–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe))。在一些实施方案中，RA6为–N(Ra)2，任选其中每个Ra独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中、RA6为–NH2、–NHMe、或–N(Me)2。在一些实施方案中，RA7为H。在一些实施方案中，RA7为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RA7为取代或未取代的C2-6烷基。在一些实施方案中，RA7为Et。在一些实施方案中，RA7为取代的乙基(例如，全氟乙基)。在一些实施方案中，RA7为n-Pr。在一些实施方案中，RA7为i-Pr。在一些实施方案中，RA7为取代的丙基(例如，全氟丙基)。在一些实施方案中，RA7为Bu或未取代的戊基。在一些实施方案中，RA7为取代的丁基(例如，全氟丁基)或取代的戊基(例如，全氟戊基)。在一些实施方案中，RA7为在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，RA7为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、或取代或未取代的环戊基。在一些实施方案中，RA7为–ORa(例如，–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe))。在一些实施方案中，RA7为–N(Ra)2，任选其中每个Ra独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RA7为–NH2、–NHMe、–NHEt、–N(Me)2、或–N(Et)2。在一些实施方案中，RA7为取代或未取代的环丙基或–N(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。
在一些实施方案中，RA5具有下式：(例如，其中RA9为Me、Et、Pr或Bu)。式：的部分还包括其互变异构形式在一些实施方案中，RA5具有下式：在一些实施方案中，RA5具有下式：在一些实施方案中，RA5具有下式：在一些实施方案中，RA8为H。在一些实施方案中，RA8为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RA8为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA8为Me。在一些实施方案中，RA8为取代的甲基(例如，–CF3或Bn)。在一些实施方案中，RA8为Et、取代的乙基(例如，全氟乙基)、Pr、取代的丙基(例如，全氟丙基)、Bu、或取代的丁基(例如，全氟丁基)。在一些实施方案中，RA8为–ORa(例如，–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe))。在一些实施方案中，RA8为–N(Ra)2，任选其中每个Ra独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RA8为–NH2、–NHMe或–N(Me)2。在一些实施方案中，RA9为H。在一些实施方案中，RA9为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RA9为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA9为Me。在一些实施方案中，RA9为取代的甲基(例如，–CF3或Bn)。在一些实施方案中，RA9为Et。在一些实施方案中，RA9为取代的乙基(例如，全氟乙基)。在一些实施方案中，RA9为n-Pr。在一些实施方案中，RA9为i-Pr。在一些实施方案中，RA9为取代的丙基(例如，全氟丙基)。在一些实施方案中，RA9为Bu或未取代的戊基。在一些实施方案中，RA9为取代的丁基(例如，全氟丁基)或取代的戊基(例如，全氟戊基)。在一些实施方案中，RA9为在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，RA9为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、或取代或未取代的环戊基。在一些实施方案中，RA9为–ORa(例如，–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe))。在一些实施方案中，RA9为–N(Ra)2，任选其中每个Ra独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RA9为–NH2、–NHMe、–NHEt、–N(Me)2、或–N(Et)2。在一些实施方案中，RA9为取代或未取代的环丙基、–ORa或–N(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至氮原子时的氮保护基。
在一些实施方案中，RA5具有下式：在一些实施方案中，RA5具有下式：(例如，)。在一些实施方案中，RA5具有下式：(例如，)。在一些实施方案中，RA5具有下式：(例如， )。在一些实施方案中，RA5具有下式: 在一些实施方案中，RA5具有下式：在一些实施方案中，RA10为–ORa(例如，–OH)。在一些实施方案中，RA10为–N(Ra)2。在一些实施方案中，RA10为–NH2。在一些实施方案中，RA10为–NHRa，其中Ra为取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RA10为弹头。在一些实施方案中，RA10为–NHC(＝O)Ra，任选其中Ra为取代或未取代的乙烯基。在一些实施方案中，RA10为–NHC(＝O)CH＝CH2。当式(I)包含两个或更多个RA11时，任何两个RA11可彼此相同或不同。在一些实施方案中，至少一个RA11为卤素。在一些实施方案中，至少一个RA11为Br。在一些实施方案中，至少一个RA11为F、Cl或I。在一些实施方案中，至少一个RA11为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，至少一个RA11为Me。在一些实施方案中，至少一个RA11为取代的甲基(例如，–CF3或Bn)。在一些实施方案中，至少一个RA11为Et。在一些实施方案中，至少一个RA11为取代的乙基(例如，全氟乙基)。在一些实施方案中，至少一个RA11为n-Pr。在一些实施方案中，至少一个RA11为i-Pr。在一些实施方案中，至少一个RA11为取代的丙基(例如，全氟丙基)。在一些实施方案中，至少一个RA11为Me、Et或n-Pr。在一些实施方案中，至少一个RA11为Bu或未取代的戊基。在一些实施方案中，至少一个RA11为取代的丁基(例如，全氟丁基)或取代的戊基(例如，全氟戊基)。在一些实施方案中，至少一个RA11为在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，至少一个RA11为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、或取代或未取代的环戊基。在一些实施方案中，至少一个RA11为–ORa(例如，–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe))。在一些实施方案中，至少一个RA11为–N(Ra)2，任选其中每个Ra独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，至少一个RA11为–NH2、–NHMe、–NHEt、–N(Me)2或–N(Et)2。在一些实施方案中，至少一个RA11为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的环丙基、–ORa或–N(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、连接至氧原子时的氧保护基、或连接至氮原子时的氮保护基。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。
在一些实施方案中，RA5具有下式：在一些实施方案中，RA5具有下式：(例如，如)。在一些实施方案中，RA12为H。在一些实施方案中，RA12为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA12为Me。在一些实施方案中，RA12为–CF3、Bn、Et、全氟乙基、Pr、全氟丙基、Bu或全氟丁基。在一些实施方案中，RA12为氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RA12为弹头。当式(I)包含两个或更多个RA13时，任何两个RA13可彼此相同或不同。在一些实施方案中，至少一个RA13为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，至少一个RA13为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，至少一个RA13为Me。在一些实施方案中，至少一个RA13为取代的甲基(例如，–CF3或Bn)。在一些实施方案中，至少一个RA13为Et。在一些实施方案中，至少一个RA13为取代的乙基(例如，全氟乙基)。在一些实施方案中，至少一个RA13为n-Pr。在一些实施方案中，至少一个RA13为i-Pr。在一些实施方案中，至少一个RA13为取代的丙基(例如，全氟丙基)。在一些实施方案中，至少一个RA13为Me、Et或n-Pr。在一些实施方案中，至少一个RA13为Bu或未取代的戊基。在一些实施方案中，至少一个RA13为取代的丁基(例如，全氟丁基)或取代的戊基(例如，全氟戊基)。在一些实施方案中，至少一个RA13为在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，至少一个RA13为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、或取代或未取代的环戊基。在一些实施方案中，至少一个RA13为–ORa(例如，–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe))。在一些实施方案中，至少一个RA13为–N(Ra)2，任选其中每个Ra独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，至少一个RA13为–NH2、–NHMe、–NHEt、–N(Me)2、或–N(Et)2。在一些实施方案中，至少一个RA13为卤素、取代或未取代的环丙基、–ORa或–N(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、连接至氧原子时的氧保护基、或连接至氮原子时的氮保护基。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3、4、5、6、7或8。在一些实施方案中，m为9。
式(I)包含取代基RA5。在一些实施方案中，RA5具有下式：(例如，任选其中RA16为Et、Pr或Bu)。在一些实施方案中，RA5具有下式：在一些实施方案中，RA5具有下式：在一些实施方案中，RA14为H。在一些实施方案中，RA14为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RA14为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA14为Me。在一些实施方案中，RA14为取代的甲基(例如，–CF3或Bn)。在一些实施方案中，RA14为Et、取代的乙基(例如，全氟乙基)、Pr、取代的丙基(例如，全氟丙基)、Bu、或取代的丁基(例如，全氟丁基)。在一些实施方案中，RA14为–ORa(例如，–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe))。在一些实施方案中，RA14为–N(Ra)2，任选其中每个Ra独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RA14为–NH2、–NHMe或–N(Me)2。在一些实施方案中，RA15为H。在一些实施方案中，RA15为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RA15为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA15为Me。在一些实施方案中，RA15为取代的甲基(例如，–CF3或Bn)。在一些实施方案中，RA15为Et、取代的乙基(例如，全氟乙基)、Pr、取代的丙基(例如，全氟丙基)、Bu、或取代的丁基(例如，全氟丁基)。在一些实施方案中，RA15为–ORa(例如，–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe))。在一些实施方案中，RA15为–N(Ra)2，任选其中每个Ra独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RA15为–NH2、–NHMe或–N(Me)2。在一些实施方案中，RA16为H。在一些实施方案中，RA16为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RA16为取代或未取代的C2-6烷基。在一些实施方案中，RA16为Et。在一些实施方案中，RA16为取代的乙基(例如，全氟乙基)。在一些实施方案中，RA16为n-Pr。在一些实施方案中，RA16为i-Pr。在一些实施方案中，RA16为取代的丙基(例如，全氟丙基)。在一些实施方案中，RA16为Bu或未取代的戊基。在一些实施方案中，RA16为取代的丁基(例如，全氟丁基)或取代的戊基(例如，全氟戊基)。在一些实施方案中，RA16为在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，RA16为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、或取代或未取代的环戊基。在一些实施方案中，RA16为–ORa(例如，–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe))。在一些实施方案中，RA16为–N(Ra)2，任选其中每个Ra独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RA16为–NH2、–NHMe、–NHEt、–N(Me)2、或–N(Et)2。在一些实施方案中，RA16为取代或未取代的环丙基或–N(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RA17为H。在一些实施方案中，RA17为取代或未取代的酰基。在一些实施方案中，RA17为–C(＝O)Ra，任选其中Ra为取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)或取代或未取代的C2-6烯基。在一些实施方案中，RA17为弹头。在一些实施方案中，RA17为–C(＝O)Ra，其中Ra为取代或未取代的乙烯基。在一些实施方案中，RA17为–C(＝O)CH＝CH2。在一些实施方案中，RA17为–C(＝O)ORa，任选其中Ra为H、取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)、或氧保护基(例如，甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基)。在一些实施方案中，RA17为–C(＝O)N(Ra)2，任选其中Ra每个独立地为H、取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RA17为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA17为Me。在一些实施方案中，RA17为–CF3、Bn、Et、全氟乙基、Pr、全氟丙基、Bu或全氟丁基。在一些实施方案中，RA17为氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中RA14为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或氮保护基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中RA2为氮保护基(例如，Boc)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，任选其中每个RA2为i-Pr。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中每个k独立地为3至11的整数，包括端点。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
式(I)的示例性化合物包括，但不限于：
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。
式(I)的示例性化合物进一步包括，但不限于：
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。
在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂为下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂为式(II)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中:
RB1为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORb、–N(Rb)2、–SRb、–CN、–SCN、–C(＝NRb)Rb、–C(＝NRb)ORb、–C(＝NRb)N(Rb)2、–C(＝O)Rb、–C(＝O)ORb、–C(＝O)N(Rb)2、–NO2、–NRbC(＝O)Rb、–NRbC(＝O)ORb、–NRbC(＝O)N(Rb)2、–OC(＝O)Rb、–OC(＝O)ORb、–OC(＝O)N(Rb)2、或
每个Rb独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或两个Rb连接以形成取代或未取代的杂环、或取代或未取代的杂芳基环；
RA为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
RB为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
或RA和RB连接以形成取代或未取代的碳环，或取代或未取代的杂环；
RC为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基；
RB2为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、氮保护基或弹头；
RB3为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORb、–N(Rb)2或弹头；
RB4为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基；且
RB5具有下式:
其中:
RB6为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基或–N(Rb)2；
RB7为氢、卤素、取代或未取代的C2-6烷基、或在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基；
RB8为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基或–N(Rb)2；
RB9为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基；
RB10为–ORb、–N(Rb)2或弹头；
每个RB11独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基或–N(Rb)2；
u为0、1、2、3或4；
RB12为氢、取代或未取代的C1-6烷基、氮保护基或弹头；
每个RB13独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基或–N(Rb)2；
v为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
RB14为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORb或–N(Rb)2；
RB15为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORb或–N(Rb)2；
RB16为氢、卤素、取代或未取代的C2-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORb或–N(Rb)2；且
RB17为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基、氮保护基或弹头。
在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂为式(II)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中:
RB1为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORb、–N(Rb)2、–SRb、–CN、–SCN、–C(＝NRb)Rb、–C(＝NRb)ORb、–C(＝NRb)N(Rb)2、–C(＝O)Rb、–C(＝O)ORb、–C(＝O)N(Rb)2、–NO2、–NRbC(＝O)Rb、–NRbC(＝O)ORb、–NRbC(＝O)N(Rb)2、–OC(＝O)Rb、–OC(＝O)ORb、或–OC(＝O)N(Rb)2；
每个Rb独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或两个Rb连接以形成取代或未取代的杂环、或取代或未取代的杂芳基环；
RB2为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、或氮保护基；
RB3为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORb或–N(Rb)2；
RB4为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基；且
RB5具有下式:
其中:
RB6为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基或–N(Rb)2；
RB7为氢、卤素、取代或未取代的C2-6烷基、或在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基；
RB8为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基或–N(Rb)2；
RB9为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基；
RB10为–ORb或–N(Rb)2；
每个RB11独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基或–N(Rb)2；
u为0、1、2、3或4；
RB12为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基；
每个RB13独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基或–N(Rb)2；
v为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
RB14为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORb或–N(Rb)2；
RB15为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORb或–N(Rb)2；
RB16为氢、卤素、取代或未取代的C2-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORb或–N(Rb)2；且
RB17为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基。
式(II)在吡啶基环上包含取代基RB1。在一些实施方案中，RB1为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的烷基(例如，取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RB1为Me。在一些实施方案中，RB1为–CF3、Bn、Et、全氟乙基、Pr、全氟丙基、Bu或全氟丁基。在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C1-6炔基)。在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的碳环基(例如，在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基)。在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的杂环基(例如，在杂环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环杂环基，其中杂环的环体系中1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，RB1具有下式：其中RB14为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或氮保护基。在一些实施方案中，RB1具有下式：在一些实施方案中，RB1具有下式：其中RB14为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB1具有下式：在一些实施方案中，RB1具有下式：其中LB为键或取代或未取代的C1-100烃链，任选其中烃链的一个或多个链原子独立地被以下替代：–O–、–S–或–NRb–；且XB为小分子、肽、蛋白质或多核苷酸。在一些实施方案中，RB1具有下式：其中z为0或1，w为0至11的整数，包括端点，x为0至10的整数，包括端点，且y为0至10的整数，包括端点。在一些实施方案中，w为3至11的整数，包括端点，x为0，且y为0、1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，XB为小分子。在一些实施方案中，XB为小分子药物(例如， 其中ZB为–O–或–NH–，或本文所述的作为小分子的其它药物试剂)。在一些实施方案中，XB为小分子标记(例如，生物素部分(例如，)或小分子荧光团)。在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的氮杂环庚烷基、或取代或未取代的二氮杂环庚烷基。在一些实施方案中，RB1具有下式：
其中每个Rb独立地为未取代的C1-6烷基(例如，Me))。在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB1为–ORb(例如，–OH、–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe、–OEt、–OPr、–OBu或–OBn)，或–O(取代或未取代的苯基)(例如，–OPh))。在一些实施方案中，RB1为–SRb(例如，–SH、–S(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–SMe、–SEt、–SPr、–SBu、或–SBn)，或–S(取代或未取代的苯基)(例如，–SPh))。在一些实施方案中，RB1为–N(Rb)2(例如，–NH2、–NH(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–NHMe)，或–N(取代或未取代的C1-6烷基)–(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–NMe2))。在一些实施方案中，RB1为–CN。在一些实施方案中，RB1为–SCN或–NO2。在一些实施方案中，RB1为–C(＝NRb)Rb、–C(＝NRb)ORb、或–C(＝NRb)N(Rb)2。在一些实施方案中，RB1为–C(＝O)Rb(例如，–C(＝O)(取代或未取代的烷基)或–C(＝O)(取代或未取代的苯基))。在一些实施方案中，RB1为–C(＝O)ORb(例如，–C(＝O)OH、–C(＝O)O(取代或未取代的烷基)(例如，–C(＝O)OMe)或–C(＝O)O(取代或未取代的苯基))。在一些实施方案中，RB1为–C(＝O)N(Rb)2(例如，–C(＝O)NH2、–C(＝O)NH(取代或未取代的烷基)、–C(＝O)NH(取代或未取代的苯基)、–C(＝O)N(取代或未取代的烷基)–(取代或未取代的烷基)、或–C(＝O)N(取代或未取代的苯基)–(取代或未取代的烷基))。在一些实施方案中，RB1为–NRbC(＝O)Rb(例如，–NHC(＝O)Me)。在一些实施方案中，RB1为–NRbC(＝O)ORb或–NRbC(＝O)N(Rb)2。在一些实施方案中，RB1为–OC(＝O)Rb、–OC(＝O)ORb、或–OC(＝O)N(Rb)2。在一些实施方案中，RB1为取代或未取代的烷基、–ORb、–N(Rb)2、–C(＝O)ORb、或–NRbC(＝O)Rb。在一些实施方案中，RB1为未取代的C1-6烷基、–OMe、–NH2、–N(Me)2、–C(＝O)OH、–C(＝O)OMe、或–NHC(＝O)Me。在一些实施方案中，RB1为
式(II)可包括一个或多个取代基Rb。当式(II)包含两个或更多个Rb时，任何两个Rb可彼此相同或不同。在一些实施方案中，至少一个Rb为H。在一些实施方案中，每个Rb为H。在一些实施方案中，至少一个Rb为取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)、连接至氧原子时的氧保护基(例如，甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基)、或连接至硫原子时的硫保护基(例如，乙酰氨基甲基、t-Bu、3-硝基-2-吡啶亚氧硫基、2-吡啶-亚氧硫基、或三苯基甲基)，或Rb两个连接以形成取代或未取代的杂环、或取代或未取代的杂芳基环。
式(II)在吲哚基环的1-位包含取代基RB2。在一些实施方案中，RB2为H。在一些实施方案中，RB2为取代或未取代的酰基。在一些实施方案中，RB2为–C(＝O)Rb，任选其中Rb为取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)或取代或未取代的C2-6烯基。在一些实施方案中，RB2为–C(＝O)Rb，其中Rb为取代或未取代的乙烯基。在一些实施方案中，RB2为–C(＝O)CH＝CH2。在一些实施方案中，RB2为–C(＝O)ORb，任选其中Rb为H、取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)，或氧保护基(例如，甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基)。在一些实施方案中，RB2为–C(＝O)N(Rb)2，任选其中每个Rb独立地为H、取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RB2为取代或未取代的烷基(例如，取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RB2为Me。在一些实施方案中，RB2为Et。在一些实施方案中，RB2为n-Pr。在一些实施方案中，RB2为i-Pr。在一些实施方案中，RB2为Bu(例如，n-Bu，i-Bu，sec-Bu，或t-Bu)。在一些实施方案中，RB2为未取代的戊基(例如，未取代的正戊基、未取代的叔戊基、未取代的新戊基、未取代的异戊基、未取代的仲戊基、或未取代的3-戊基)。在一些实施方案中，RB2为sec-Bu、t-Bu或未取代的3-戊基。在一些实施方案中，RB2为–CF3、Bn、全氟乙基、全氟丙基、全氟丁基、或全氟戊基。在一些实施方案中，RB2为–CH2C(＝O)–NH–N＝C(Rb)2。在一些实施方案中，RB2为取代或未取代的碳环基(例如，在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基)。在一些实施方案中，RB2为取代或未取代的环丙基。在一些实施方案中，RB2为未取代的环丙基。在一些实施方案中，RB2为取代或未取代的环丁基。在一些实施方案中，RB2为取代或未取代的环戊基。在一些实施方案中，RB2为未取代的环丙基、未取代的环丁基、或未取代的环戊基。在一些实施方案中，RB2为取代或未取代的杂环基(例如，在杂环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环杂环基，其中杂环的环体系中1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB2为取代或未取代的四氢吡喃基。在一些实施方案中，RB2具有下式：在一些实施方案中，RB2具有下式：在一些实施方案中，RB2为取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、或取代或未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，RB2具有下式： 其中每个Rb独立地为未取代的C1-6烷基(例如，Me))。在一些实施方案中，RB2为氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RB2为Boc。在一些实施方案中，RB2为弹头。
式(II)在吲哚基环的3-位包含取代基RB3。在一些实施方案中，RB3为H。在一些实施方案中，RB3为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RB3为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB3为Me。在一些实施方案中，RB3为–CF3、Bn、Et、全氟乙基、Pr、全氟丙基、Bu或全氟丁基。在一些实施方案中，RB3为–ORb，任选其中Rb为H、取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)、取代或未取代的酰基、或氧保护基(例如，甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基)。在一些实施方案中，RB3为–OC(＝O)Rb，任选其中Rb为H、取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)、或取代或未取代的C2-6烯基(例如，取代或未取代的乙烯基)。在一些实施方案中，RB3为–OC(＝O)CH＝CH2。在一些实施方案中，RB3为–N(Rb)2，任选其中每个Rb独立地为H、取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)、取代或未取代的酰基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RB3为–N(Rb)C(＝O)Rb，任选其中每个Rb独立地为H、取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)、或取代或未取代的C2-6烯基(例如，取代或未取代的乙烯基)。在一些实施方案中，RB3为–NHC(＝O)CH＝CH2。在一些实施方案中，RB3为弹头。
式(II)在氮原子上包含取代基RB4。在一些实施方案中，RB4为H。在一些实施方案中，RB4为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB4为Me。在一些实施方案中，RB4为–CF3、Bn、Et、全氟乙基、Pr、全氟丙基、Bu或全氟丁基。在一些实施方案中，RB4为氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。
式(II)包含取代基RB5。在一些实施方案中，RB5具有式(ii-1)：(ii-1)，(例如，其中RB7为Et、Pr或Bu)。在一些实施方案中，RB5具有下式：在一些实施方案中，RB5具有下式：在一些实施方案中，RB6为H。在一些实施方案中，RB6为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RB6为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB6为Me。在一些实施方案中，RB6为取代的甲基(例如，–CF3或Bn)。在一些实施方案中，RB6为Et、取代的乙基(例如，全氟乙基)、Pr、取代的丙基(例如，全氟丙基)、Bu、或取代的丁基(例如，全氟丁基)。在一些实施方案中，RB6为–ORb(例如，–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe))。在一些实施方案中，RB6为–N(Rb)2，任选其中每个Rb独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RB6为–NH2、–NHMe或–N(Me)2。在一些实施方案中，RB7为H。在一些实施方案中，RB7为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RB7为取代或未取代的C2-6烷基。在一些实施方案中，RB7为Et。在一些实施方案中，RB7为取代的乙基(例如，全氟乙基)。在一些实施方案中，RB7为n-Pr。在一些实施方案中，RB7为i-Pr。在一些实施方案中，RB7为取代的丙基(例如，全氟丙基)。在一些实施方案中，RB7为Bu或未取代的戊基。在一些实施方案中，RB7为取代的丁基(例如，全氟丁基)或取代的戊基(例如，全氟戊基)。在一些实施方案中，RB7为在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，RB7为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、或取代或未取代的环戊基。在一些实施方案中，RB7为–ORb(例如，–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe))。在一些实施方案中，RB7为–N(Rb)2，任选其中每个Rb独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RB7为–NH2、–NHMe、–NHEt、–N(Me)2或–N(Et)2。在一些实施方案中，RB7为取代或未取代的环丙基或–N(Rb)2，其中每个Rb独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。
在一些实施方案中，RB5具有下式：(例如，其中RB9为Me、Et、Pr或Bu)。式：的部分还包括其互变异构形式在一些实施方案中，RB5具有下式：在一些实施方案中，RB5具有下式：在一些实施方案中，RB5具有下式：在一些实施方案中，RB8为H。在一些实施方案中，RB8为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RB8为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB8为Me。在一些实施方案中，RB8为取代的甲基(例如，–CF3或Bn)。在一些实施方案中，RB8为Et、取代的乙基(例如，全氟乙基)、Pr、取代的丙基(例如，全氟丙基)、Bu、或取代的丁基(例如，全氟丁基)。在一些实施方案中，RB8为–ORb(例如，–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe))。在一些实施方案中，RB8为–N(Rb)2，任选其中每个Rb独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RB8为–NH2、–NHMe或–N(Me)2。在一些实施方案中，RB9为H。在一些实施方案中，RB9为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RB9为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB9为Me。在一些实施方案中，RB9为取代的甲基(例如，–CF3或Bn)。在一些实施方案中，RB9为Et。在一些实施方案中，RB9为取代的乙基(例如，全氟乙基)。在一些实施方案中，RB9为n-Pr。在一些实施方案中，RB9为i-Pr。在一些实施方案中，RB9为取代的丙基(例如，全氟丙基)。在一些实施方案中，RB9为Bu或未取代的戊基。在一些实施方案中，RB9为取代的丁基(例如，全氟丁基)或取代的戊基(例如，全氟戊基)。在一些实施方案中，RB9为在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，RB9为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、或取代或未取代的环戊基。在一些实施方案中，RB9为–ORb(例如，–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe))。在一些实施方案中，RB9为–N(Rb)2，任选其中每个Rb独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RB9为–NH2、–NHMe、–NHEt、–N(Me)2或–N(Et)2。在一些实施方案中，RB9为取代或未取代的环丙基、–ORb或–N(Rb)2，其中每个Rb独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、连接至氧原子时的氧保护基、或连接至氮原子时的氮保护基。
在一些实施方案中，RB5具有下式：在一些实施方案中，RB5具有下式：(例如，)。在一些实施方案中，RB5具有下式：(例如，)。在一些实施方案中，RB5具有下式：(例如，)。在一些实施方案中，RB5具有下式： 在一些实施方案中，RB5具有下式：在一些实施方案中，RB10为–ORb(例如，–OH)。在一些实施方案中，RB10为–N(Rb)2。在一些实施方案中，RB10为–NH2。在一些实施方案中，RB10为–NHRb，其中Rb为取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RB10为弹头。在一些实施方案中，RB10为–NHC(＝O)Rb，任选其中Rb为取代或未取代的乙烯基。在一些实施方案中，RB10为–NHC(＝O)CH＝CH2。当式(II)包含两个或更多个RB11时，任意两个RB11可彼此相同或不同。在一些实施方案中，至少一个RB11为卤素。在一些实施方案中，至少一个RB11为Br。在一些实施方案中，至少一个RB11为F、Cl或I。在一些实施方案中，至少一个RB11为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，至少一个RB11为Me。在一些实施方案中，至少一个RB11为取代的甲基(例如，–CF3或Bn)。在一些实施方案中，至少一个RB11为Et。在一些实施方案中，至少一个RB11为取代的乙基(例如，全氟乙基)。在一些实施方案中，至少一个RB11为n-Pr。在一些实施方案中，至少一个RB11为i-Pr。在一些实施方案中，至少一个RB11为取代的丙基(例如，全氟丙基)。在一些实施方案中，至少一个RB11为Me、Et或n-Pr。在一些实施方案中，至少一个RB11为Bu或未取代的戊基。在一些实施方案中，至少一个RB11为取代的丁基(例如，全氟丁基)或取代的戊基(例如，全氟戊基)。在一些实施方案中，至少一个RB11为在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，至少一个RB11为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、或取代或未取代的环戊基。在一些实施方案中，至少一个RB11为–ORb(例如，–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe))。在一些实施方案中，至少一个RB11为–N(Rb)2，任选其中每个Rb独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，至少一个RB11为–NH2、–NHMe、–NHEt、–N(Me)2或–N(Et)2。在一些实施方案中，至少一个RB11为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的环丙基、–ORb或–N(Rb)2，其中Rb每个独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、连接至氧原子时的氧保护基、或连接至氮原子时的氮保护基。在一些实施方案中，u为0。在一些实施方案中，u为1。在一些实施方案中，u为2。在一些实施方案中，u为3。在一些实施方案中，u为4。
在一些实施方案中，RB5具有下式：在一些实施方案中，RB5具有下式：(例如，如)。在一些实施方案中，RB12为H。在一些实施方案中，RB12为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB12为Me。在一些实施方案中，RB12为–CF3、Bn、Et、全氟乙基、Pr、全氟丙基、Bu或全氟丁基。在一些实施方案中，RB12为氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RB12为弹头。当式(II)包含两个或更多个RB13时，任意两个RB13可彼此相同或不同。在一些实施方案中，至少一个RB13为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，至少一个RB13为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，至少一个RB13为Me。在一些实施方案中，至少一个RB13为取代的甲基(例如，–CF3或Bn)。在一些实施方案中，至少一个RB13为Et。在一些实施方案中，至少一个RB13为取代的乙基(例如，全氟乙基)。在一些实施方案中，至少一个RB13为n-Pr。在一些实施方案中，至少一个RB13为i-Pr。在一些实施方案中，至少一个RB13为取代的丙基(例如，全氟丙基)。在一些实施方案中，至少一个RB13为Me、Et或n-Pr。在一些实施方案中，至少一个RB13为Bu或未取代的戊基。在一些实施方案中，至少一个RB13为取代的丁基(例如，全氟丁基)或取代的戊基(例如，全氟戊基)。在一些实施方案中，至少一个RB13为在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，至少一个RB13为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、或取代或未取代的环戊基。在一些实施方案中，至少一个RB13为–ORb(例如，–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe))。在一些实施方案中，至少一个RB13为–N(Rb)2，任选其中每个Rb独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，至少一个RB13为–NH2、–NHMe、–NHEt、–N(Me)2或–N(Et)2。在一些实施方案中，至少一个RB13为卤素、取代或未取代的环丙基、–ORb或–N(Rb)2，其中每个Rb独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、连接至氧原子时的氧保护基、或连接至氮原子时的氮保护基。在一些实施方案中，v为0。在一些实施方案中，v为1。在一些实施方案中，v为2。在一些实施方案中，v为3、4、5、6、7或8。在一些实施方案中，v为9。
式(II)包含取代基RB5。在一些实施方案中，RB5具有下式：(例如，任选其中RB16为Et、Pr或Bu)。在一些实施方案中，RB5具有下式：在一些实施方案中，RB5具有下式：在一些实施方案中，RB14为H。在一些实施方案中，RB14为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RB14为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB14为Me。在一些实施方案中，RB14为取代的甲基(例如，–CF3或Bn)。在一些实施方案中，RB14为Et、取代的乙基(例如，全氟乙基)、Pr、取代的丙基(例如，全氟丙基)、Bu、或取代的丁基(例如，全氟丁基)。在一些实施方案中，RB14为–ORb(例如，–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe))。在一些实施方案中，RB14为–N(Rb)2，任选其中每个Rb独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RB14为–NH2、–NHMe或–N(Me)2。在一些实施方案中，RB15为H。在一些实施方案中，RB15为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RB15为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB15为Me。在一些实施方案中，RB15为取代的甲基(例如，–CF3或Bn)。在一些实施方案中，RB15为Et、取代的乙基(例如，全氟乙基)、Pr、取代的丙基(例如，全氟丙基)、Bu、或取代的丁基(例如，全氟丁基)。在一些实施方案中，RB15为–ORb(例如，–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe))。在一些实施方案中，RB15为–N(Rb)2，任选其中每个Rb独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RB15为–NH2、–NHMe或–N(Me)2。在一些实施方案中，RB16为H。在一些实施方案中，RB16为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，RB16为取代或未取代的C2-6烷基。在一些实施方案中，RB16为Et。在一些实施方案中，RB16为取代的乙基(例如，全氟乙基)。在一些实施方案中，RB16为n-Pr。在一些实施方案中，RB16为i-Pr。在一些实施方案中，RB16为取代的丙基(例如，全氟丙基)。在一些实施方案中，RB16为Bu或未取代的戊基。在一些实施方案中，RB16为取代的丁基(例如，全氟丁基)或取代的戊基(例如，全氟戊基)。在一些实施方案中，RB16为在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，RB16为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、或取代或未取代的环戊基。在一些实施方案中，RB16为–ORb(例如，–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe))。在一些实施方案中，RB16为–N(Rb)2，任选其中每个Rb独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RB16为–NH2、–NHMe、–NHEt、–N(Me)2或–N(Et)2。在一些实施方案中，RB16为取代或未取代的环丙基或–N(Rb)2，其中每个Rb独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RB17为H。在一些实施方案中，RB17为取代或未取代的酰基。在一些实施方案中，RB17为–C(＝O)Rb，任选其中Rb为取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)或取代或未取代的C2-6烯基。在一些实施方案中，RB17为弹头。在一些实施方案中，RB17为–C(＝O)Rb，其中Rb为取代或未取代的乙烯基。在一些实施方案中，RB17为–C(＝O)CH＝CH2。在一些实施方案中，RB17为–C(＝O)ORb，任选其中Rb为H、取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)，或氧保护基(例如，甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基)。在一些实施方案中，RB17为–C(＝O)N(Rb)2，任选其中每个Rb独立地为H、取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me)，或氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RB17为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB17为Me。在一些实施方案中，RB17为–CF3、Bn、Et、全氟乙基、Pr、全氟丙基、Bu或全氟丁基。在一些实施方案中，RB17为氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中RB14为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或氮保护基。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中RB2为氮保护基(例如，Boc)。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，任选其中每个RB2为i-Pr。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中每个w独立地为3至11的整数，包括端点。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，当RB2为i-Pr，RB3为氢，且RB5具有式(ii-1)时，则RB1不为Me、–OMe、或–NH(＝O)Me；且当RB2为未取代的C3-5烷基，RB3为Me或卤素，且RB5具有式(ii-1)时，则RB1不为Me、 –OMe、–NH2、–N(Me)2、–C(＝O)OH、–C(＝O)OMe、或–NH(＝O)Me。在一些实施方案中，当RB2为i-Pr，RB3为氢，且RB5具有式(ii-1)时，则RB1不为未取代的C1-6烷基、–ORb、–NH(＝O)Rb，或未取代的或取代有一个未取代的C1-6烷基的饱和的6-元单环杂环基，其中杂环的环体系中的2个原子独立地为氧或氮；且当RB2为未取代的C3-5烷基，RB3为Me或卤素，且RB5具有式(ii-1)时，则RB1不为未取代的C1-6烷基、–ORb、–N(Rb)2、–C(＝O)ORb、–NH(＝O)Rb，或未取代的或取代有一个未取代的C1-6烷基的饱和的6-元单环杂环基，其中杂环的环体系中的2个原子独立地为氧或氮；其中每个Rb独立地为H或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，当RB5具有式(ii-1)时，则RB2不为未取代的C3-5烷基。在一些实施方案中，当RB3为氢，且RB5具有式(ii-1)时，则RB2不为i-Pr。在一些实施方案中，式(II)的化合物不为下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
式(II)的示例性化合物包括，但不限于：
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。
式(II)的示例性化合物进一步包括，但不限于：
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。
在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂为下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂为下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物为可逆的EZH2抑制剂。在一些实施方案中，不包括弹头的的式(I)或(II)的化合物为可逆的EZH2抑制剂。在一些实施方案中，不包括弹头的的式(I)或(II)的化合物不与EZH2形成共价键。
在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物为不可逆的EZH2抑制剂。在一些实施方案中，包含一个或多个弹头的式(I)或(II)的化合物为不可逆的EZH2抑制剂。在一些实施方案中，包含一个或多个弹头的式(I)或(II)的化合物与EZH2(例如，EZH2的半胱氨酸残基)形成一个或多个共价键。在一些实施方案中，包含一个或多个弹头的式(I)或(II)的化合物与EZH2(例如，EZH2的半胱氨酸残基)通过EZH2和至少一个弹头之间的反应(例如，Michael加成)形成一个或多个共价键。在一些实施方案中，所述不可逆的EZH2抑制剂具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
Bcl6抑制剂的实例是本领域已知的。例如，Bcl6抑制剂公开于美国专利No.8,338,464、美国专利申请No.13/182,163、PCT公开号WO2010008436A1或PCT公开号WO2008066887A2，其内容以其整体在此引入作为参考。
在一些实施方案中，所述Bcl6抑制剂具有下式:
在一些实施方案中，所述Bcl6抑制剂为具有以下结构的化合物:
在一些实施方案中，所述BRD4抑制剂为:
通过以下实施例进一步说明本发明，其实际上不应被解释为进一步的限制。在本申请中引用的所有参考文献(包括文献、已授权专利、公开的专利申请和共同未决专利申请)的全部内容特此明确地并入作为参考。
实施例
实施例1
方法
在第-3天和第-2天(120mg/kg/天i.p.)，用环磷酰胺调节B10.BR接受者。在第-1天，接受者通过X射线接收TBI(8.3Gy)。B6供体BM是用抗Thy1.2mAb、随后是兔补体消耗的T细胞。通过用生物素标记的抗CD19、抗CD11b、抗CD11c、抗NK1.1和抗γδTCR(eBioscience)孵育，随后用链霉亲和素珠子孵育和用磁性柱(StemCell Technologies)消耗，从脾中纯化T细胞。在第0天，在有或没有同种异体脾脏纯化的T细胞(0.075-0.1x106)的情况下，接受者接受10×106T细胞消耗的BM细胞。每周记录个体小鼠的体重。当指示时，向BM和T细胞组的接受者给予EZH2抑制剂(比例为9:1的10％羟丙基-β-环糊精和DMSO中的JQ-EZH2-5(75μg/动物/一周3次)或JQ1(50μg/动物/每天))或PBS中的Bcl 79-6(50μg/动物/一周3次)。
结果
T-细胞中的Bcl6是cGVHD进展所需的。
cGVHD的动物模型是根据上述方法制备的。表1显示动物模型方案的图示。
表1
组 N TBI 调节处理 接受者 BM 脾细胞
第-1天 第-2和-3天 第0天 第0天
1 8 830X 环磷酰胺 B10.BR 107B6WT --
2 8 830X 环磷酰胺 B10.BR 107B6WT 106B6WT
3 8 830X 环磷酰胺 B10.BR 107B6WT 106B6Blc6KO
具有衍生自小鼠脾的Bcl6敲除T-细胞(Bcl6 KO)的野生型骨髓(BM)的移植物在cGVHD的小鼠模型中导致改善的肺功能(图1)。接受Bcl6 KO细胞的小鼠与接受野生型T-细胞的小鼠相比具有降低的肺阻力和弹性和增加的肺顺应性。接受Bcl6 KO细胞的小鼠还显示相比接受野生型T-细胞的小鼠有减少的T滤泡辅助细胞和生发中心B细胞(图2)。用Bcl6KO细胞处理的小鼠的肺具有减少的胶原和Ig沉积(图3-4)。相比于接受野生型T-细胞的小鼠，接受Bcl6 KO细胞的小鼠还显示减小的生发中心尺寸(图3)。接受Bcl6KO细胞的小鼠中生发中心尺寸减小。
在用于cGVHD的发展的B细胞和T-细胞中，EZH2是必需的。
表2提供用于该实验的动物模型方案的图示。
表2
图5显示移植有野生型脾-衍生的T-细胞和EZH2敲除骨髓(EZH2 KO BM)的小鼠中改善的肺功能。相比接受野生型骨髓的小鼠，接受EZH2 KO BM以及野生型T-细胞的小鼠具有降低的肺阻力和弹性和增加的肺顺应性。当小鼠接受EZH2 KO脾-衍生的T-细胞和野生型骨髓时，得到类似的肺功能(阻力、弹性和顺应性)的改善(图6)。而且，移植有EZH2 KO BM或EZH2 KO T-细胞的小鼠显示生发中心形成的减少(图7)。这些数据表明抑制EZH2活性防止生发中心的形成和同种异体-响应。
EZH2抑制剂或直接的Bcl6抑制剂将防止cGVHD的发展
表3提供用于该实验的动物模型方案的图示。
表3
向该实验中的动物移植野生型BM和T细胞，然后用媒介物、EZH2抑制剂(JQ5或UNC1999)或Bcl6抑制剂处理。UNC1999的给药是有毒的，导致移植后63天的存活率低于40％(图8)。与仅用媒介物处理的小鼠相比，EZH2抑制剂JQ5处理导致改善的肺功能，这通过肺阻力、弹性和顺应性测量(图9)。用JQ5处理的小鼠也显示肺部胶原沉积减少(图10)。使用Bcl6抑制剂(79-6肽)处理的小鼠与媒介物处理的对照小鼠相比也改善了肺功能(图12)。在用Bcl6抑制剂处理的小鼠的脾脏中观察到生发中心B细胞的减少(图13)。与媒介物处理的对照小鼠相比，用Bcl6抑制剂处理的小鼠的肺中的胶原沉积也降低(图13)。
BRD4抑制剂JQ1通过抑制生发中心来预防cGVHD。
表4提供用于该实验的动物模型方案的图示。
该实验中的动物移植有野生型BM和T-细胞，然后用媒介物或BRD4抑制剂(JQ1)处理。相比媒介物处理的对照小鼠，用BRD4抑制剂(JQ1)处理的小鼠改善了肺功能(图14)。相比媒介物处理的对照小鼠，用BRD4抑制剂(JQ1)处理的小鼠肺中的胶原沉积也减少(图15)。
类似结果也在其它实验中观察到(未显示)，其中相比于媒介物处理的对照动物，JQ1处理在肺功能测试中显著减少阻力和弹性。相比于媒介物处理的对照动物，这些JQ1–处理的动物中的顺应性显著增加。
总之，这些数据表明当小鼠用JQ1处理时肺病改善。
本文所述的EZH2化合物的制备
本文提供的化合物可以使用以下一般方法和程序由容易获得的原料制备。例如，式(I)的化合物可以根据方案1至3中任一项制备，式(II)化合物可以根据类似于方案1至3中任一个所示的方法制备。其中给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，除非另有说明，否则也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可以随所用的特定反应物或溶剂而变化，但是这些条件可由本领域技术人员通过常规优化方法确定。
方案1.化合物EZ-005的示例性制备
方案2.化合物JQEZ6和AVC-1-018的示例性制备
方案3.本文所述的其它化合物的示例性制备
在一些实施方案中，本文所述的酰肼根据国际PCT申请PCT/US2015/044303中描述的方法制备，其通过引用并入本文。在一些实施方案中，本文所述的酰肼根据方案4或5所示的方法制备。
方案4.本文所述的酰肼化合物的示例性制备
方案5.本文所述的酰肼化合物的示例性制备
在一些实施方案中，为图21所示的醛或酮。
实施例2
有或没有JQ5抑制的EZH2敲除骨髓和Treg
表5提供用于该实验的动物模型方案的图示。
表5
该实验中的动物移植有野生型或EZH2敲除BM和野生型或EZH2敲除BM T-细胞，然后用媒介物或EZH2抑制剂(JQ5)处理。
具体地，在第-3天和第-2天，将B10.BR小鼠用120mg/Kg环磷酰胺调节，并在第-1天进行全身照射(830X)。在第0天，向小鼠移植具有或不具有脾细胞或纯化的脾T细胞的野生型B6骨髓。移植后第28天，小鼠给予媒介物对照或JQ5(75mg/Kg，每周3x)，直到第56天。在第60天，将小鼠在Scireq Flexivent系统上进行强迫振荡技术。收集组织并通过三色染色、Ig沉积、生发中心的存在、生发中心B细胞和T滤泡辅助细胞分析胶原沉积。
用JQ5处理的小鼠具有降低的阻力和弹性，和增加的顺应性，肺功能恢复(图16)。EZH2 KO BM显示相似的结果，表明EZH2在骨髓来源的细胞(B细胞)中对于引起疾病中是重要的。当Treg特异性地具有EZH2 KO时，具有类似于cGVHD对照小鼠(第2柱)的疾病增加，但这通过用JQ5抑制Ezh2得以克服。
在用JQ5治疗性处理的小鼠或具有EZH2 KO BM的动物中T滤泡辅助细胞减少。T滤泡辅助细胞在EZH2的Treg特异性KO中不减少(图17)。T滤泡调节细胞在cGVHD中减少，但用JQ5治疗不会使其增加。
生发中心B细胞的频率类似于cGVHD对照动物，但JQ5处理的小鼠中生发中心B细胞的数量显著减少(图18)。
Bcl679-6治疗性干预
表6提供用于该实验的动物模型方案的图示。
表6
对用Bcl 79-6处理的动物进行肺功能测试。还评估了生发中心B细胞和肺中纤维化的存在。在第-3天和第-2天，将B10.BR小鼠用120mg/Kg环磷酰胺调节，并在第-1天进行全身照射(830X)。在第0天，向小鼠移植具有或不具有脾细胞或纯化的脾T细胞的野生型B6骨髓。移植后第28天，向小鼠给予媒介物对照或Bcl6 79-6(50mg/Kg每日)，直到第56天。在第60天，将小鼠在Scireq Flexivent系统上进行强迫振荡技术。收集组织并通过三色染色、Ig沉积、生发中心的存在、生发中心B细胞和T滤泡辅助细胞分析胶原沉积。
在用Bcl6 79-6处理的动物观察到肺功能恢复(图19)。当小鼠用Bcl6 79-6处理时观察到生发中心B细胞的减少(图19)。当小鼠用Bcl6 79-6处理时，在三色染色法中观察到胶原的减少(图19)。
cGVHD中的Bcl6fl/fl X CD19-Cre骨髓细胞
表7提供用于该实验的动物模型方案的图示。
表7
动物用Bcl6 KO骨髓衍生的B细胞处理且进行肺功能测试。B10.BR小鼠在第-3天和第-2天用120mg/Kg环磷酰胺调节，并在第-1天进行全身照射(830X)。在第0天，向小鼠移植具有或不具有脾细胞或纯化的脾T细胞的野生型B6骨髓，或移植具有或不具有WT T细胞的Bcl6 KO骨髓。在第60天，将小鼠在Scireq Flexivent系统上进行强迫振荡技术。收集组织并通过三色染色、Ig沉积、生发中心的存在、生发中心B细胞和T滤泡辅助细胞分析胶原沉积。
当向小鼠移植在B细胞中不表达Bcl6的骨髓时，它们没有发展致病性肺功能，这通过与慢性GVHD对照相比阻力和弹性的降低以及顺应性增加得以证实(图20)。

Claims (18)

1.治疗慢性移植物抗宿主疾病(cGVHD)的方法，该方法包括:
以有效治疗cGVHD的量向需要的受试者给药zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂、B-细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl6)抑制剂和/或含溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂。
2.在接受同种异体移植物的受试者中改善肺功能的方法，该方法包括:
以有效改善肺功能的量向需要的受试者给药zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂、B-细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl6)抑制剂和/或含溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂。
3.权利要求1至2任一项所述的方法，其中所述EZH2抑制剂为小分子、肽、肽模拟物、蛋白质或其部分、抗体或核酸。
4.权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述Bcl6抑制剂为小分子、肽、肽模拟物、蛋白质或其部分、抗体或核酸。
5.权利要求1至4任一项所述的方法，其中所述BRD4抑制剂为小分子、肽、肽模拟物、蛋白质或其部分、抗体或核酸。
6.权利要求1至5任一项所述的方法，其中所述EZH2抑制剂为式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中:
RA1为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(＝NRa)Ra、–C(＝NRa)ORa、–C(＝NRa)N(Ra)2、–C(＝O)Ra、–C(＝O)ORa、–C(＝O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(＝O)Ra、–NRaC(＝O)ORa、–NRaC(＝O)N(Ra)2、–OC(＝O)Ra、–OC(＝O)ORa、–OC(＝O)N(Ra)2、或
每个Ra独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或两个Ra连接以形成取代或未取代的杂环、或取代或未取代的杂芳基环；
RA为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
RB为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
或RA和RB连接以形成取代或未取代的碳环，或取代或未取代的杂环；
RC为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基；
RA2为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、氮保护基或弹头；
RA3为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa、–N(Ra)2或弹头；
RA4为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基；且
RA5具有下式： 其中:
RA6为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa或–N(Ra)2；
RA7为氢、卤素、取代或未取代的C2-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；
RA8为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa或–N(Ra)2；
RA9为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；
RA10为–ORa、–N(Ra)2或弹头；
每个RA11独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；
n为0、1、2、3或4；
RA12为氢、取代或未取代的C1-6烷基、氮保护基或弹头；
每个RA13独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
RA14为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa或–N(Ra)2；
RA15为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa或–N(Ra)2；
RA16为氢、卤素、取代或未取代的C2-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORa或–N(Ra)2；且
RA17为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基、氮保护基或弹头。
7.权利要求6所述的方法，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
8.权利要求1至5任一项所述的方法，其中所述EZH2抑制剂为式(II)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中:
RB1为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORb、–N(Rb)2、–SRb、–CN、–SCN、–C(＝NRb)Rb、–C(＝NRb)ORb、–C(＝NRb)N(Rb)2、–C(＝O)Rb、–C(＝O)ORb、–C(＝O)N(Rb)2、–NO2、–NRbC(＝O)Rb、–NRbC(＝O)ORb、–NRbC(＝O)N(Rb)2、–OC(＝O)Rb、–OC(＝O)ORb、或–OC(＝O)N(Rb)2、或
每个Rb独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或两个Rb连接以形成取代或未取代的杂环、或取代或未取代的杂芳基环；
RA为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
RB为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
或RA和RB连接以形成取代或未取代的碳环，或取代或未取代的杂环；
RC为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基；
RB2为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、氮保护基或弹头；且
RB3为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORb、–N(Rb)2或弹头；
RB4为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基；且
RB5具有下式:
其中:
RB6为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基或–N(Rb)2；
RB7为氢、卤素、取代或未取代的C2-6烷基、或在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基；
RB8为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基或–N(Rb)2；
RB9为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基；
RB10为–ORb、–N(Rb)2或弹头；
每个RB11独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基或–N(Rb)2；
u为0、1、2、3或4；
RB12为氢、取代或未取代的C1-6烷基、氮保护基或弹头；
每个RB13独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基或–N(Rb)2；
v为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
RB14为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORb或–N(Rb)2；
RB15为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORb或–N(Rb)2；
RB16为氢、卤素、取代或未取代的C2-6烷基、在碳环的环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基、–ORb或–N(Rb)2；且
RB17为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基、氮保护基或弹头。
9.权利要求8所述的方法，其中所述化合物为下式:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
10.权利要求1至9任一项所述的方法，其中所述Bcl6抑制剂为下式的化合物:
11.权利要求1至10任一项所述的方法，其中所述BRD4抑制剂为JQ1和/或其类似物。
12.权利要求1至11任一项所述的方法，其中所述同种异体移植物选自细胞、组织、血液和器官。
13.权利要求12所述的方法，其中所述细胞为干细胞，任选为人干细胞。
14.权利要求1至13任一项所述的方法，其中所述同种异体移植物包括非T-细胞-缺失的组织。
15.上述权利要求任一项所述的方法，其中所述zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂、所述B-细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl6)抑制剂和/或所述含溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂在所述同种异体移植物之前给予至受试者。
16.权利要求1至14任一项所述的方法，其中所述zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂、所述B-细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl6)抑制剂和/或所述含溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂在所述同种异体移植物之后给予至受试者。
17.权利要求16所述的方法，其中所述EZH2抑制剂、Bcl6抑制剂和/或BRD4抑制剂在所述同种异体移植物后至少一周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月、1年、2年或3年给予至受试者。
18.权利要求17所述的方法，其中所述EZH2抑制剂，所述Bcl6抑制剂和/或所述BRD4抑制剂在所述同种异体移植物后至少100天给予至所述受试者。
CN201580066388.8A 2014-11-06 2015-11-06 调节染色质结构的组合物用于移植物抗宿主疾病(gvhd)的用途 Pending CN107249593A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462076358P 2014-11-06 2014-11-06
US62/076,358 2014-11-06
PCT/US2015/059551 WO2016073903A1 (en) 2014-11-06 2015-11-06 Use of compositions modulating chromatin structure for graft versus host disease (gvhd)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107249593A true CN107249593A (zh) 2017-10-13

Family

ID=55909890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580066388.8A Pending CN107249593A (zh) 2014-11-06 2015-11-06 调节染色质结构的组合物用于移植物抗宿主疾病(gvhd)的用途

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20190000860A1 (zh)
EP (1) EP3215160A4 (zh)
JP (1) JP2017533922A (zh)
KR (1) KR20170098808A (zh)
CN (1) CN107249593A (zh)
AU (1) AU2015342895A1 (zh)
BR (1) BR112017009440A2 (zh)
CA (1) CA2966336A1 (zh)
WO (1) WO2016073903A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108685880A (zh) * 2018-04-16 2018-10-23 广东省人民医院(广东省医学科学院) Bcl-6小分子抑制剂用于制备预防或治疗cGVHD的药物
CN112341390A (zh) * 2019-08-07 2021-02-09 四川大学 用于制备靶向组蛋白甲基转移酶ezh2共价抑制剂的化合物及其制备方法和用途

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL309539A (en) 2014-06-17 2024-02-01 Epizyme Inc EZH2 inhibitors for the treatment of lymphoma
CA2964629A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ezh2 inhibitors and uses thereof
US20180311251A1 (en) 2015-06-10 2018-11-01 Epizyme, Inc. Ezh2 inhibitors for treating lymphoma
CA3018270A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ezh2 inhibitors and uses thereof
AU2018210099A1 (en) 2017-01-19 2019-08-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition used for treatment of HTLV-1-associated myelopathy
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
CA3089639C (en) 2018-01-31 2024-06-18 Mirati Therapeutics, Inc. Imidazo[1,2-c]pyrimidinyl compounds as prc2 inhibitors
CN112399857A (zh) 2018-07-09 2021-02-23 盲人庇护基金会 Prc2亚单位的抑制治疗眼失调
AU2019409868A1 (en) * 2018-12-21 2021-07-08 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Methods of treating inflammation
WO2021175432A1 (en) 2020-03-04 2021-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for administration of an anti cancer agent
TW202400140A (zh) 2022-04-27 2024-01-01 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物與ezh1及/或ezh2抑制劑之組合
WO2024035688A1 (en) * 2022-08-09 2024-02-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Macrocyclic bcl6 degraders

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2250154T3 (es) * 1999-07-16 2006-04-16 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Agentes que inhiben las reacciones de rechazo cronico despues de un transplante de organo.
US8338464B2 (en) * 2006-11-30 2012-12-25 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Small molecule inhibitors of BCL6
KR20080107050A (ko) * 2007-06-05 2008-12-10 울산대학교 산학협력단 항-ｃｄ１３７ 단일클론 항체를 포함하는 만성이식편대숙주 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2012005805A1 (en) * 2010-05-07 2012-01-12 Glaxosmithkline Llc Azaindazoles
US20120014979A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Alexander Dent Use of bcl6 inhibitors for treating autoimmune diseases
WO2012118812A2 (en) * 2011-02-28 2012-09-07 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
EP2755962B1 (en) * 2011-09-13 2017-03-01 Glaxosmithkline LLC Azaindazoles
WO2013067302A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-10 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Method of treatment
CN104039956A (zh) * 2011-11-04 2014-09-10 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 治疗方法
CA2864746A1 (en) * 2012-02-17 2013-08-22 Ansun Biopharma, Inc. Methods, compounds and compositions for treatment of influenza and parainfluenza patients
WO2014155301A1 (en) * 2013-03-26 2014-10-02 Piramal Enterprises Limited Substituted bicyclic compounds as inhibitors of ezh2

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108685880A (zh) * 2018-04-16 2018-10-23 广东省人民医院(广东省医学科学院) Bcl-6小分子抑制剂用于制备预防或治疗cGVHD的药物
CN112341390A (zh) * 2019-08-07 2021-02-09 四川大学 用于制备靶向组蛋白甲基转移酶ezh2共价抑制剂的化合物及其制备方法和用途
CN112341390B (zh) * 2019-08-07 2022-08-23 四川大学 用于制备靶向组蛋白甲基转移酶ezh2共价抑制剂的化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP3215160A1 (en) 2017-09-13
CA2966336A1 (en) 2016-05-12
BR112017009440A2 (pt) 2017-12-19
AU2015342895A1 (en) 2017-05-18
EP3215160A4 (en) 2018-08-08
JP2017533922A (ja) 2017-11-16
US20190000860A1 (en) 2019-01-03
KR20170098808A (ko) 2017-08-30
WO2016073903A1 (en) 2016-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107249593A (zh) 调节染色质结构的组合物用于移植物抗宿主疾病(gvhd)的用途
JP7258748B2 (ja) サイクリン依存性キナーゼ１２（ｃｄｋ１２）の阻害剤およびその使用
JP7308146B2 (ja) インターロイキン１受容体関連キナーゼの阻害剤およびその使用
CN106103452B (zh) 皮质抑素类似物及其合成和用途
JP2019514884A (ja) Ｅｚｈ２インヒビターおよびそれらの使用
BR112016001899B1 (pt) Derivados de piridazina 1,4-dissubstituídos, composições farmacêuticas e combinações compreendendo os mesmos e seus usos
EP2802320B1 (en) Tricyclic compounds, compositions comprising them and uses thereof
EP3341007A1 (en) Malt1 inhibitors and uses thereof
JP2018522867A (ja) 縮合二環式ピリミジン誘導体およびこれらの使用
MX2010010783A (es) Conjugados del compuesto hidrazida divalente para inhibir el regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quistica.
JP2021528470A (ja) Ｔａｉｒｅファミリーキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
CN109071456A (zh) 作为myc调节剂的max结合剂及其用途
KR20210034058A (ko) Lsd1억제제의 염 및 이의 결정형
BR112018076812A2 (pt) Ativadores da latência de hiv
JP2023509360A (ja) 発毛を促進する化合物の合成
CN110520117A (zh) 取代的甘氨酸化合物的共晶及其用途
JP2018529649A (ja) フェニルスルホンアミド−ベンゾフラン誘導体およびその使用
AU2020303575A1 (en) Compounds, compositions, and methods for protein degradation
AU2016226036B2 (en) Salicylate inhibitors of MELK and methods of use
CN108473449B (zh) 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的砜脒及其制备方法和用途
CN108884054A (zh) 用于治疗增殖性疾病的化合物
CN110267661B (zh) 包括trh类似物和丙基辛酸的组合的组合物和丙基辛酸的药学上可接受的盐
TW201922690A (zh) 環－amp反應元素結合蛋白的抑制劑
US20190330142A1 (en) Inhibitors of mtor-deptor interactions and methods of use thereof
AU2020293522B2 (en) Use of aminothiol compounds as cerebral nerve or heart protective agent

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20171013

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication