KR20210133950A - C10-알킬렌 치환된 13-원 매크롤라이드 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
감염성 질환의 치료를 위한 13-원 마크로라이드가 제공된다. 여기서 기술된 13-원 마크로라이드는 아자케톨라이드이다. 또한 13-원 마크로라이드를 제조하는 방법, 13-원 마크로라이드를 포함하는 약제학적 조성물, 및 개시된 마크로라이드를 사용하여 감염성 질환, 및 특히, 그람 음성 박테리아에 의해 야기된 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본출원은 2018년 11월 19일에 출원된 미국 가출원 제 62/769,383에 대해 35 U.S.C. §119(e)하에서 우선권을 주장한다. 이 이전 출원의 공개는 이 출원의 공개의 일부로 간주되며 전체가 참조로 포함된다.
배경
기존 항생제에 대한 내성 출현은 특히 약물 내성 그람 음성 박테리아에서 기인한 감염에 대해 전세계적 위기로서 급격히 진행되고 있다. 병원성 박테리아는 항생제 내성을 코딩하는 유전자를 수직 (자손에게) 및 수평 (다른 계통의 이웃 박테리아에)으로 전달할 수 있으며, 결과적으로 항생제 내성은 특히 병원 (병원) 환경에서 빠르게 진화할 수 있다. 예를 들어, Wright, Chem. Commun. (2011) 47:4055-4061 참조. 미국에서 매년 99,000 명 이상이 의료 관련 감염으로 사망하고, 교통 사고, HIV 및 유방암으로 인한 모든 사상자를 합친 것보다 더 많으며, 미국 의료 비용에서 최대 450 억 달러의 부담이 발생한다. 예를 들어, Klevens 등, Public Health Rep (2007) 122:160-166 참조. 현재의 위기는 대부분의 주요 제약 회사의 새로운 항생제 개발 연구 감소로 인해 더욱 악화되었다. 예를 들어, Projan, Curr. Opin. Microbiol. (2003) 6:427-430 참조. 현재의 새로운 항생제 도입 속도는 증가하는 내성을 적절히 다루지 못하고 있으며, 해외 여행의 용이성과 인구 밀도 증가로 인해 이 분야의 혁신에 대한 필요성이 그 어느 때보다 높아졌다.
마크로라이드는 임상적으로 중요한 항생제의 몇 가지 주요 부류 중 하나이며, 그에 대한 유일한 실질적 접근법은 반합성 또는 최대 16 단계의 경로로 구조적으로 복잡한 발효 제품의 화학적 조작이었다. 예를 들어, Paterson, Tetrahedron (1985) 41:3569-3624; Omura, Ed., Macrolide Antibiotics: Chemistry, Biology, and Practice, Second Edition; Academic Press, 2002 참조. 항생제의 마크로라이드 등급은 60년 전에 에리트로마이신의 발견 이래 병원성 박테리아에 대해 배틀에서 안전하고 효과적인 것으로 입증되었다. 예를 들어, Wu 등, Curr. Med. Chem. (2001) 8:1727-1758 참조. 에리트로마이신은 페니실린과 유사한 그람-양성 박테리아에 대해 항균 활성의 스펙트럼을 나타내지만 알레르기성 상호작용을 유도하는 경향이 작고 상부 및 하부 호흡경로 감염 및 비뇨기 감염에 대해 통상적으로 처방된다. 예를 들어, Washington 등, Mayo. Clin. Proc. (1985) 60:189-203; Washington 등, Mayo. Clin. Proc. (1985) 60:271-278 참조.그러나 에리트로마이신은 장에서 산-촉진 내부 케탈화 (C6 및 C12 하이드록실기가 C9 케톤으로 환화)를 겪는 것으로 알려져 있으며, 이로 인해 위장 장애가 발생한다. 예를 들어, Kurath 등, Experientia (1971) 27:362 참조. 제 2-세대 마크로라이드 항생제 클라리트로마이신 및 아지트로마이신은 산 불안성의 문제를 해결했고 대량 발효를 통해 쉽게 이용가능한 에리트로마이신으로부터 4-6 단계로 반-합성으로 제조했다. 예를 들어, Ma 등, Curr. Med. Chem. (2011) 18:1993-2015; Wu 등, Curr. Pharm. Des. (2000) 6:181-223; Ma 등, Mini-Rev. Med. Chem. (2010) 10:272-286; Asaka 등, Curr. Top. Med. Chem. (Sharjah, United Arab Emirates) (2003) 3:961-989; Morimoto 등, J. Antibiot. (1990) 43:286-294; Morimoto 등, J. Antibiot. (1984) 37:187-189; Watanabe 등, J. Antibiot. (1993) 46: 1163-1167; Watanabe 등, J. Antibiot. (1993) 46:647-660; Bright 등, J. Antibiot. (1988) 41: 1029-1047; Djokic 등, J. Antibiot. (1987) 40:1006-1015; Mutak 등, J. Antibiot. (2007) 60: 85-122; 및 Retsema 등, Antimicrob. Agents Chemother. (1987) 31:1939-1947 참조. 아지트로마이신은 그람 음성 유기체에 대해 현저하게 개선된 효능을 나타내는 것으로 나타났으며, 3 차 아민을 포함하는 15-원 고리와 관련이 있다고 생각되는 다른 마크로라이드 항생제보다 수명이 더 길고 조직 분포가 더 높다. 예를 들어, Ferwerda 등, J. Antimicrob. Chemother. (2001) 47:441-446; Girard 등, Antimicrob. Agents Chemother. (1987) 31:1948-1954 참조. 수의학에 사용되는 16-원 마크로라이드인 천연물 타이로신은 X-선 결정학에 의해 에리트로마이신 및 아지트로마이신과 동일한 결합 포켓을 차지하는 것으로 나타났으며, 이는 마크로사이클의 고리 크기 및 조성의 가변성에 대한 높은 허용성이 있음을 시사한다.
박테리아 유기체에서 마크로라이드에 대한 내성의 3 가지 주요 원인은 다음과 같다: erm 유전자에 의해 암호화된 리보솜 메틸화, 리보솜 RNA 또는 펩티드의 돌연변이, 및 mef 및 msr 유전자에 의해 매개되는 세포 유출. 예를 들어, Leclercq 등, Antimicrob. Agents Chemother. (1991) 35:1273-1276; Leclercq 등, Antimicrob. Agents Chemother. (1991) 35:1267-1272; Weisblum, Antimicrob. Agents Chemother. (1995) 39:577-585; Vester 등, Antimicrob. Agents Chemother. (2001) 45:1-12; Prunier 등, Antimicrob. Agents Chemother. (2002) 46:3054-3056; Li 등, J. Antimicrob. Chemother. (2011) 66:1983-1986; Sutcliffe 등, Antimicrob. Agents Chemother. (1996) 40:1817-1824; Wondrack 등, Antimicrob. Agents Chemother. (1996) 40: 992-998 참조. 텔리트로마이신 및 솔리트로마이신과 같은 케톨라이드는 C3 클라디노스 당을 카보닐기 (따라서 "케톨라이드"라고 함)로 대체하여 내성 유출 메커니즘을 무력화시키고 새로운 아릴-알킬 사이드 체인과 리보솜 간의 유리한 상호 작용으로 인해 결합이 크게 증가한 것으로 생각된다. 예를 들어, Ma 등, Curr. Med. Chem. (2011) 18:1993-2015; Ma 등, Mini-Rev. Med. Chem. (2010) 10:272-286 참조. 크게 개선된 리보솜 결합에도 불구하고, 텔리트로마이신 및 솔리트로마이신과 같은 케톨라이드는 병원 환경, 특히 리보솜 메틸화 및 RNA 점 돌연변이에서 발생한 몇 가지 최신 형태의 마크로라이드 내성을 해결하지 못했다.
따라서, 약물 내성 박테리아, 특히 그람 음성 박테리아에 대해 효과적인 새로운 항생제의 발견 및 개발은 현재 충족되지 않은 의학적 요구를 나타낸다.
요약
신규한, 합성적으로 접근가능한 13-원 마크로라이드인 화합물이 여기서 개시된다. 상기 화합물은 의외로 강력한 항미생물 활성을 갖는 신규한 항생제이다.
한 양상에서, 본개시물은 식 (I)의 화합물:
I
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제공하고 여기서:
R2a 및 R2b 중 하나는 H, 할로, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C1-10 알콕시, 및 임의로 치환된 C1-10 알케닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 및 C1-10 알케닐은 할로, 아릴, 아미노, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 그리고
R2a 및 R2b 중 다른 하나는 할로, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C1-10 알콕시, 및 임의로 치환된 C1-10 알케닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 및 C1-10 알케닐은 할로, 아릴, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4a 및 R4b는 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 산소 보호 기, 및
로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 “
”은 부착점을 나타내고;
R6a는 임의로 치환된 C1-10 알킬이고;
R6b는 H, C1-10 알킬, C1-10 히드록시알킬, 알릴, 할로알킬, 아릴, 헤테로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이 중 어느 것은 할로, 아릴, 아미노, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R8a 및 R8b는 각각 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R9a는 H, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 히드록시알킬, 임의로 치환된 C1-10 알킬렌-NRTRT', 임의로 치환된 C1-10 알킬렌-사이클로알킬-NRTRT', 및 임의로 치환된 알콕시알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 RT 및 RT'는 각각 H, 임의로 치환된 알킬, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬렌-헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10a 및 R10b 중 하나는 H, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C1-10 알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되고, R10a 및 R10b 중 다른 하나는 -CO2H, -CO2-임의로 치환된 알킬, -CON(Rz')(Rz''), 임의로 치환된 C1-10 알킬렌-R101, 임의로 치환된 C2-10 알케닐렌-R101, 및 임의로 치환된 C2-10 알키닐렌-R101로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서:
R101는 H, (C1-6 알킬)-S-, (C1-6 알킬)-SO-, (C1-6 알킬)-SO2-, -OH, 임의로 치환된 -O-(C1-6 알킬), -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서:
Rz' 및 Rz''는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이고;
Rx 및 Rx'는 각각 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ry' 및 Ry''는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이고; 또는
Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서
각각의 Ry는 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R11a 및 R11b는 각각 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
개시된 화합물은 항미생물 활성을 가지고 감염성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 상기 화합물의 약제학적 조성물, 및 상기 화합물 또는 이의 조성물을 사용하는 치료 및 예방 방법이 여기서 제공된다. 본발명의 화합물로 치료될 수 있는 감염성 질환은, 비제한적으로, 스태필로코쿠스(Staphylococcus), 아시네토박터 (acinetobacter), 클렙시엘라균 (klebsiella), 대장균속 (escherichia), 및 슈도모나스균 (Pseudomonas) 종에 의해 유발된 박테리아 감염을 포함한다.
상기 화합물을 제조하는 방법이 여기서 또한 제공된다. 본개시물은 또한 여기서 기술된 화합물의 제조에서의 중간체를 제공한다.
본 발명의 특정의 구체예의 세부 사항은 아래에 기술된 바와 같이, 특정의 구체예의 상세히 설명된 설명에서 설명된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명, 도면, 실시예 및 청구 범위로부터 명백해질 것이다.
특정의 구체예의 상세히 설명된 설명
여기서 개시된 화합물은 13-원 아자케톨라이드를 포함한다. 개시된 화합물은 공지된 마크로라이드에 비해 구조적 복잡성이 감소되어, 다른 마크로라이드에 필요한 경로보다 덜 까다로운 합성 경로에 의해 접근될 수 있는 화합물을 제공할 수 있다. 감소된 구조적 복잡성에도 불구하고, 공개된 13-원 아자케톨라이드는 그람 음성 박테리아를 포함한 다양한 미생물에 대해 예상치 못한 강력한 활성을 제공한다. 또한 상기 화합물의 제조를 위한 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물을 사용하는 방법 (예를 들어, 감염성 질환의 치료)이 개시된다.
특정의 구체예에서, 식 I의 화합물:
I
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제공하고 여기서:
R2a 및 R2b 중 하나는 H, 할로, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C1-10 알콕시, 및 임의로 치환된 C1-10 알케닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 및 C1-10 알케닐은 할로, 아릴, 아미노, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 그리고
R2a 및 R2b 중 다른 하나는 할로, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C1-10 알콕시, 및 임의로 치환된 C1-10 알케닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 및 C1-10 알케닐은 할로, 아릴, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4a 및 R4b는 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 산소 보호 기, 및
로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 “
”은 부착점을 나타내고;
R6a는 임의로 치환된 C1-10 알킬이고;
R6b는 H, C1-10 알킬, C1-10 히드록시알킬, 알릴, 할로알킬, 아릴, 헤테로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이 중 어느 것은 할로, 아릴, 아미노, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R8a 및 R8b는 각각 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R9a는 H, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 히드록시알킬, 임의로 치환된 C1-10 알킬렌-NRTRT', 임의로 치환된 C1-10 알킬렌-사이클로알킬-NRTRT', 및 임의로 치환된 알콕시알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 RT 및 RT'는 각각 H, 임의로 치환된 알킬, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬렌-헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10a 및 R10b 중 하나는 H, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된로 구성된 그룹으로부터 선택되고 R10a 및 R10b 중 다른 하나는 -CO2H, -CO2-임의로 치환된 알킬, -CON(Rz')(Rz''), 임의로 치환된 C1-10 알킬렌-R101, 임의로 치환된 C2-10 알케닐렌-R101, 및 임의로 치환된 C2-10 알키닐렌-R101로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서:
R101는 H, (C1-6 알킬)-S-, (C1-6 알킬)-SO-, (C1-6 알킬)-SO2-, -OH, 임의로 치환된 -O-(C1-6 알킬), -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서:
Rz' 및 Rz''는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이고;
Rx 및 Rx'는 각각 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ry' 및 Ry''는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이고; 또는
Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서
각각의 Ry는 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R11a 및 R11b는 각각 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
특정의 구체예에서, 식 I의 화합물:
I
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제공하고 여기서:
R2a 및 R2b 중 하나는 H, 할로, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C1-10 알콕시, 및 임의로 치환된 C1-10 알케닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 및 C1-10 알케닐은 할로, 아릴, 아미노, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 그리고
R2a 및 R2b 중 다른 하나는 할로, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C1-10 알콕시, 및 임의로 치환된 C1-10 알케닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 및 C1-10 알케닐은 할로, 아릴, 아미노, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4a 및 R4b는 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 산소 보호 기, 및
로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 “
”은 부착점을 나타내고;
R6a는 임의로 치환된 C1-10 알킬이고;
R6b는 H, C1-10 알킬, C1-10 히드록시알킬, 알릴, 할로알킬, 아릴, 헤테로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이 중 어느 것은 할로, 아릴, 아미노, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R8a 및 R8b는 각각 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R9a는 H, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 히드록시알킬, 및 임의로 치환된 알콕시알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R10a 및 R10b 중 하나는 H, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된로 구성된 그룹으로부터 선택되고 R10a 및 R10b 중 다른 하나는 -CO2H, -CO2-임의로 치환된 알킬, -CON(Rz')(Rz''), 임의로 치환된 C1-10 알킬렌-R101, 임의로 치환된 C2-10 알케닐렌-R101, 및 임의로 치환된 C2-10 알키닐렌-R101로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서:
R101는 H, (C1-6 알킬)-S-, (C1-6 알킬)-SO-, (C1-6 알킬)-SO2-, -OH, 임의로 치환된 -O-(C1-6 알킬), -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서:
Rz' 및 Rz''는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이고;
Rx 및 Rx'는 각각 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ry' 및 Ry''는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이고; 또는
Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서
각각의 Ry는 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R11a 및 R11b는 각각 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 화합물의 한 구체예는 식 IA의 화합물이다:
IA.
식 I 화합물 및 IA의의 또다른 구체예는 식 IB의 화합물이다:
IB.
식 I, IA, 및 IB의 화합물의 특정의 구체예에서,
R5는 
이다
식 I, IA, 및 IB의 화합물의 또다른 구체예는 식 IC의 화합물이다:
IC.
식 I, IA, IB, 및 IC의 화합물의 또다른 구체예는 식 ID의 화합물이다:
ID.
식 I, IA, IB, IC, 및 ID의 화합물의 또다른 구체예에서, R6b는 -H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 히드록시알킬, 및 알릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
식 I, IA, IB, IC, 및 ID의 화합물의 또다른 구체예에서, R6b는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 메틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 히드록시펜틸, 히드록시헥실, -CH2CHOHCH2OH, 및 알릴.
식 I, IA, IB, IC, 및 ID의 화합물의 또다른 구체예는 식 IE의 화합물이다:
IE.
식 I, IA, IB, IC, ID, 및 IE의 화합물의 또다른 구체예는 식 IF의 화합물이다:
IF.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, 및 IF의 화합물의 또다른 구체예는 식 IG의 화합물이다:
IG.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 화합물의 또다른 구체예에서, R9a는 -H 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 화합물의 또다른 구체예에서, R9a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸이다. 식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 및 IG의 화합물의 또다른 구체예에서, R9a는 -H, 또는 메틸이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 화합물의 또다른 구체예에서 R11a 및 R11b는 -H이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 화합물의 또다른 구체예에서, R11a 및 R11b 중 하나는 -H이고 다른 하나는 임의로 치환된 C1-10 알킬이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 화합물의 또다른 구체예에서, R11a 및 R11b 중 하나는 -H이고 다른 하나는 메틸이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 화합물의 또다른 구체예에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-10 알킬이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 화합물의 또다른 구체예에서, R11a 및 R11b는 각각 메틸이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 화합물의 또다른 구체예에서, R2a 및 R2b 중 하나는 임의로 치환된 C1-10 알킬이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 화합물의 또다른 구체예에서, R2a 및 R2b 중 하나는 임의로 치환된 아미노알킬이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 화합물의 또다른 구체예에서, R2a 및 R2b 중 하나는 임의로 치환된 C1-10 알킬이고 R2a 및 R2b 중 다른 하나는 H이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 화합물의 또다른 구체예에서, R2a 및 R2b는 둘 다 임의로 치환된 C1-10 알킬이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 화합물의 또다른 구체예에서, R2a 및 R2b 중 하나는 메틸이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 화합물의 또다른 구체예에서, R2a 및 R2b 중 하나는 메틸이고 R2a 및 R2b 중 다른 하나는 H이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 화합물의 또다른 구체예에서, R2a 및 R2b는 둘 다 메틸이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 화합물의 또다른 구체예에서, R2a 및 R2b 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 할로이다. 추가 구체예에서, 할로는 F 및 Cl로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 화합물의 또다른 구체예에서, R2a 및 R2b 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 임의로 치환된 C1-10 알킬이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 화합물의 또다른 구체예에서, R2a 및 R2b 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C1-10 알콕시, 및 임의로 치환된 C1-10 알케닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 및 C1-10 알케닐는 할로, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 화합물의 또다른 구체예는 식 IG-1의 화합물이다.
IG-1
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 화합물의 또다른 구체예는 식 IH-1의 화합물이다.
IH.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IG-1, 또는 IH의 화합물의 또다른 구체예에서 R9a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸이다. 식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 및 IG의 화합물의 또다른 구체예에서, R9a는 -H, 또는 메틸이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IG-1, 또는 IH의 화합물의 또다른 구체예에서, R10a 및 R10b 중 하나는 H 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IG-1, 또는 IH의 화합물의 또다른 구체예에서, R10a 및 R10b 중 하나는 H이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IG-1 또는 IH의 화합물의 또다른 구체예에서, R10a 및 R10b 중 하나는 임의로 치환된 C1-10 알킬이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IG-1, 또는 IH의 화합물의 또다른 구체예에서, R10a 및 R10b 중 하나는 메틸이다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, 또는 IH의 화합물의 또다른 구체예는 식 IIA, IIB, IIC, 또는 IID의 화합물이고:
여기서 R10a 및 R10b 중 하나는 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R10a 및 R10b 중 다른 하나는 -CO2H, 및 -CO2-알킬, 임의로 치환된 C1-10 알킬렌-R101, C2-10 알케닐렌-R101, 및 C2-10 알키닐렌-R101로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서
R101는 H, (C1-6 알킬)-S-, (C1-6 알킬)-SO-, (C1-6 알킬)-SO2- -OH, -O-알킬, -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
Rx 및 Rx'는 각각 -H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서
각각의 Ry는 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, 또는 IH의 화합물의 또다른 구체예는 식 IIA, IIB, IIC, 또는 IID의 화합물이고:
여기서 R10a 및 R10b 중 하나는 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R10a 및 R10b 중 다른 하나는 -CO2H, 및 -CO2-알킬, 임의로 치환된 C1-10 알킬렌-R101, C2-10 알케닐렌-R101, 및 C2-10 알키닐렌-R101로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서
R101는 H, (C1-6 알킬)-S-, (C1-6 알킬)-SO-, (C1-6 알킬)-SO2- -OH, -O-알킬, -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
Rx 및 Rx'는 각각 -H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서:
각각의 Ry는 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
식 IIA, IIB, IIC, 및 IID의 화합물의 한 구체예에서, R9a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸이다. 식 IIA, IIB, IIC, 및 IID의 화합물의 또다른 구체예에서, R9a는 -H, 또는 메틸이다.
식 IIA, IIB, IIC, 및 IID의 화합물의 또다른 구체예는 식 IIA-1, IIA-2, IIB-1, IIB-2, IIC-1, IIC-2, IID-1, 또는 IID-2의 화합물이다:
식 IIA-1, IIA-2, IIB-1, IIB-2, IIC-1, IIC-2, IID-1, 또는 IID-2의 화합물의 한 구체예에서, R9a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸이다. 식 IIA-1, IIA-2, IIB-1, IIB-2, IIC-1, IIC-2, IID-1, 또는 IID-2의 화합물의 또다른 구체예에서, R9a는 -H, 또는 메틸이다.
식 IIA, IIB, IIC, 및 IID의 화합물의 또다른 구체예는 식 IIA-1a, IIA-2a, IIB-1a, IIB-2a, IIC-1a, IIC-2a, IID-1a, 또는 IID-2a의 화합물이다:
식 IIA-1a, IIA-2a, IIB-1a, IIB-2a, IIC-1a, IIC-2a, IID-1a, 또는 IID-2a의 화합물의 한 구체예에서, R9a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸이다. 식 IIA-1a, IIA-2a, IIB-1a, IIB-2a, IIC-1a, IIC-2a, IID-1a, 또는 IID-2a의 화합물의 또다른 구체예에서, R9a는 -H, 또는 메틸이다.
식 IIA, IIB, IIC, 및 IID의 화합물의 또다른 구체예는 식 IIA-1b, IIA-2b, IIB-1b, IIB-2b, IIC-1b, IIC-2b, IID-1b, 또는 IID-2b의 화합물이다:
식 IIA-1b, IIA-2b, IIB-1b, IIB-2b, IIC-1b, IIC-2b, IID-1b, 또는 IID-2b의 화합물의 한 구체예에서, R9a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸이다. 식 IIA-1b, IIA-2b, IIB-1b, IIB-2b, IIC-1b, IIC-2b, IID-1b, 또는 IID-2b의 화합물의 또다른 구체예에서, R9a는 -H, 또는 메틸이다.
식 IIA, IIB, IIC, IID, IIA-1a, IIA-2a, IIB-1a, IIB-2a, IIC-1a, IIC-2a, IID-1a, IID-2a, IIA-1b, IIA-2b, IIB-1b, IIB-2b, IIC-1b, IIC-2b, IID-1b, 또는 IID-2b의 화합물의 한 구체예에서:
R10a는 -C1-C10 알킬렌-R101a이고;
R101a는 -H, (C1-6 알킬)-S-, (C1-6 알킬)-SO-, (C1-6 알킬)-SO2-, -OH, -O-알킬, (C1-6 알킬)-S-, (C1-6 알킬)-SO-, (C1-6 알킬)-SO2-, -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 Rx 및 Rx'는 각각 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서 각각의 Ry는 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구체예에서:
R10a는 임의로 치환된 C3 알킬렌-R101a이고;
R101a는 -H, -OH, -O-알킬, (C1-6 알킬)-S-, (C1-6 알킬)-SO-, (C1-6 알킬)-SO2-, -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 Rx 및 Rx'는 각각 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서 각각의 Ry는 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구체예에서:
R10a는 임의로 치환된 R101a-CH2CH2CH2-, R101a-CH2CH2CH(OH)-, 및 R101a-CH2CH2CH(OMe)-로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R101a는 H, -OH, -O-임의로 치환된 알킬, -N(Me)(Et), -N(Me)2, -N(Me)(t-Bu), -N(Me)(iPr), -NH(Me), -NH(iPr), -N(Et)2, -N(Me)(사이클로프로필), -NH(사이클로프로필), -N(Me)(사이클로부틸), -NH(사이클로부틸), -N(Me)(사이클로펜틸), -NH(사이클로펜틸), -N(Me)(사이클로헥실), -NH(사이클로헥실), 임의로 치환된 아지리디닐, 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, 임의로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 인돌리닐, 및 임의로 치환된 이소인돌리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또다른 구체예에서:
R10a는 임의로 치환된 R101a-CH2CH2CH2-, R101a-CH2CH2CH(OH)-, 및 R101a-CH2CH2CH(OMe)-로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R101a는 NRxRx'이고 여기서 Rx 및 Rx' 중 하나는 H, 메틸, 또는 에틸, 및 Rx 및 Rx' 중 다른 하나는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 또는 -CH2C(CH3)3이다. 또다른 구체예에서, Rx 및 Rx' 중 하나는 H, 메틸, 또는 에틸이고, 그리고 Rx 및 Rx' 중 다른 하나는 -C(=O)-CH2-N(Ry')(Ry'')이고 여기서 Ry' 및 Ry''는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이다. 또다른 구체예에서, Rx 및 Rx' 중 하나는 H, 메틸, 또는 에틸이고, 그리고 Rx 및 Rx' 중 다른 하나는 -C(=O)-CH2-N(Ry')(Ry'')이고 여기서 Ry' 및 Ry'' 중 하나는 H 또는 메틸이고 Ry' 및 Ry'' 중 다른 하나는 H, 메틸, 사이클로프로필, 또는 -CH2-사이클로프로필이다. 추가 구체예에서, NRxRx'는 -N(Me)(Et), -N(Me)2, -N(Me)(t-Bu), -N(Me)(iPr), -NH(Me), -NH(iPr), -N(Et)2, -N(Me)(사이클로프로필), -NH(사이클로프로필), -N(Me)(사이클로부틸), -NH(사이클로부틸), -N(Me)(사이클로펜틸), -NH(사이클로펜틸), -N(Me)(사이클로헥실), 및 -NH(사이클로헥실)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
추가 구체예에서, R10a는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고: 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 및 
; 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
식 IIA, IIB, IIC, 또는 IID의 화합물의 또다른 구체예에서:
R10a는 임의로 치환된 -C2 알킬렌-R101a1이고;
R101a1는 H, (C1-6 알킬)-S-, (C1-6 알킬)-SO-, (C1-6 알킬)-SO2-, -OH, -O-임의로 치환된 알킬, -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 Rx 및 Rx'는 각각 -H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서 각각의 Ry는 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구체예에서, R10a는 임의로 치환된 R101a1-CH2CH2-이다.
추가 구체예에서, R101a1는 -S(Me), -SO(Me), 또는 -SO2(Me)이다.
또다른 구체예에서, R10a는 MeSCH2CH2-, MeSOCH2CH2-, 또는 MeSO2CH2CH2-이다.
추가 구체예에서, R101a1는 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬이다.
또다른 구체예에서, R10a는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고: 
및 
, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
식 IIA, IIB, IIC, 및 IID의 화합물의 또다른 구체예에서:
R10a는 임의로 치환된 C1 알킬렌-R101a2이고;
R101a2는 -H, -OH, -O-알킬, -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 Rx 및 Rx'는 각각 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서 각각의 Ry는 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구체예에서:
R10a는 임의로 치환된 R101a2-CH2-, R101a2-CH(OH)-, R101a2-CH(OMe)-, 
, 또는 R101a2-C(=O)-이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타내고; 그리고
R101a2는 -H, -OH, -O-알킬, -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 Rx 및 Rx'는 각각 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서 각각의 Ry는 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구체예에서:
R10a는 R101a2-CH2-이고; 그리고
R101a2는 NRxRx'이고, 여기서 Rx 및 Rx'는 각각 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 및 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴 기 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
추가 구체예에서:
R10a는 임의로 치환된 R101a2-CH2-이고; 그리고
R101a2는 -NHRz, 및 -NMeRz로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서:
Rz는 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -CH2-사이클로알킬, 임의로 치환된 -CH2-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -CH2-아릴, 임의로 치환된 -CH2-헤테로아릴, -(C=O)-사이클로알킬 또는 -(C=O)-알킬렌-NRZ'RZ''; 여기서 Rz' 및 Rz''는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고; 또는
Rz는 -임의로 치환된 알킬렌-R101a2', 여기서 R101a2'는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
추가 구체예에서, R101a2-CH2-는 -(CH2)6-헤테로아릴이다. 또다른 구체예에서, R101c-CH2-는 -(CH2)6-트리아졸릴이다.
추가 구체예에서, R101a2-CH2-는 -CH2NHMe, -CH2N(Me)2, -CH2N(Me)(사이클로프로필), -CH2NH(옥세타닐), -CH2NHCH2(사이클로프로필), 또는 -
이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타내고,
추가 구체예에서:
R10a는 임의로 치환된 R101a2-CH2-이고; 그리고
R101a2는 -(C=O)-사이클로알킬 또는 -(C=O)-알킬렌-NRZ'RZ''; 여기서 Rz' 및 Rz''는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이다.
추가 구체예에서:
R10a는 임의로 치환된 R101a2-CH2-이고; 그리고
R101a2는 -(C=O)-CH2-NRZ'RZ'이고; 여기서 Rz' 및 Rz''는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이다.
추가 구체예에서:
R10a는 임의로 치환된 R101a2-CH2-이고; 그리고
R101a2는 -(C=O)-CH2-NH2, -(C=O)-CH2-NHMe, 또는 -(C=O)-CH2-N(Me)2이다.
또다른 구체예에서:
R10a는 R101a2-CH2-이고; 그리고
R101a2는 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또다른 구체예에서:
R10a는 R101a2-CH2-이고; 그리고
R101a2는 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 아제티닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 및 임의로 치환된 트리아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또다른 구체예에서:
R10a는 R101a2-CH2-이고; 그리고
R101a2는 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 아제티닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 및 임의로 치환된 트리아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또다른 구체예에서:
R10a는 임의로 치환된 R101a2-CH2-, R101a2-CH(OH)-, R101a2-CH(OMe)-, 
, 또는 R101a2-C(=O)-이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타내고; 그리고
R101a2'는 임의로 치환된 피페리디닐 또는 임의로 치환된 피페리지닐이다.
또다른 구체예에서:
R10a는 임의로 치환된 R101a2-CH2-, R101a2-CH(OH)-, R101a2-CH(OMe)-, 
, 또는 R101a2-C(=O)-이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타내고; 그리고
R101a2'는 임의로 치환된 
또는 임의로 치환된 
이고, 여기서 R101a2'는 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, -C(=O)-H, -C(=O)-임의로 치환된 사이클로알킬, -C(=O)-임의로 치환된 알킬렌-R101a2'', 또는 임의로 치환된 알킬렌-R101a2''이고, 여기서 R101a2''는 H, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 알케닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서:
R10a는 R101a2-CH2-, R101a2-CH(OH)-, R101a2-CH(OMe)-, 
, 또는 R101a2-C(=O)-이고; 그리고
R101a2는 
이고, 여기서 R101a2'는 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, -C(=O)-H, -C(=O)-임의로 치환된 사이클로알킬, -C(=O)-임의로 치환된 알킬렌-R101a2'', 또는 임의로 치환된 알킬렌-R101a2''이고, 여기서 R101a2''는 H, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 알케닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서:
R101a2'는 -알킬렌-OH 및 -알킬렌 O-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 또다른 구체예에서, R101a는 -(CH2)3-OH, -(CH2)3-OMe, -(CH2)2-OH, 및 -(CH2)2-OMe로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서:
R101a2'는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸, CH2(Me)3 헥실, 및 헵틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서:
R101a2'는 알케닐이다. 추가 구체예에서 R101a는 
이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서:
R101a2'는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 시클로펜틸 및 사이클로헥실로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다
또다른 구체예에서:
R101a2'는 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬이다. 추가 구체예에서, R101a는 임의로 치환된 -CH2-사이클로알킬이다. 추가 구체예에서, R101a는 임의로 치환된 -CH2-사이클로프로필, 임의로 치환된 -CH2-사이클로부틸, 임의로 치환된 -CH2-사이클로펜틸, 및 임의로 치환된 -CH2-사이클로헥실이고 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서:
R101a2'는 -C(=O)-사이클로알킬이다.
또다른 구체예에서:
R101a2'는 -C(=O)-사이클로프로필, -C(=O)-사이클로부틸, -C(=O)-사이클로펜틸, 또는 -C(=O)-사이클로헥실이고, 그리고 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서:
R101a2'는 임의로 치환된 알킬렌-아릴 또는 임의로 치환된 -CH2-아릴이다. 추가 구체예에서, R101a는 -CH2-페닐, -CH2-푸라닐, -CH2-피리딜, 임의로 치환된 -CH2-사이클로부틸, 임의로 치환된 -CH2-사이클로펜틸, 또는 임의로 치환된 -CH2-사이클로헥실이고 여기서 “
”은 부착점을 나타내고
또다른 구체예에서, R10a는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고: 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 및 
, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서:
R10a는 R101a2-CH2-, R101a2-CH(OH)-, R101a2-CH(OMe)-, 
또는 R101a2-C(=O)-이고; 그리고
R101a2는 
이고, 여기서 R101a2'는 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, -C(=O)-H, -C(=O)-임의로 치환된 사이클로알킬, -C(=O)-임의로 치환된 알킬렌-R101a2'', 또는 임의로 치환된 알킬렌-R101a2'' 이고, 여기서 R101a2''는 H, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 알케닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서:
R10a는 
이고; 그리고
R101a2'는 -알킬렌-OH 및 -알킬렌 O-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
추가 구체예에서:
R10a는 
이고; 그리고
R101a2'는 -(CH2)3-OH, -(CH2)3-OMe, -(CH2)2-OH, 및 -(CH2)2-OMe로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
또다른 구체예에서:
R10a는 
이고; 그리고
R101a2'는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸, CH2(Me)3 헥실, 및 헵틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서:
R10a는 
이고; 그리고
R101a2'는 알케닐이다.
또다른 구체예에서:
R10a는 
이고; 그리고
R101a2'는 
이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서:
R10a는 
이고; 그리고
R101a2'는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 시클로펜틸 및 사이클로헥실로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다
또다른 구체예에서:
R10a는 
이고; 그리고
R101ca2'는 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬이다.
또다른 구체예에서:
R10a는 
이고; 그리고
R101a2'는 임의로 치환된 -CH2-사이클로프로필, 임의로 치환된 -CH2-사이클로부틸, 임의로 치환된 -CH2-사이클로펜틸, 또는 임의로 치환된 -CH2-사이클로헥실이고 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서:
R10a는 
이고; 그리고
R101ca2'는 -C(=O)-사이클로알킬이다. 또다른 구체예에서, R101a는 -C(=O)-사이클로프로필, -C(=O)-사이클로부틸, -C(=O)-사이클로펜틸, 또는 -C(=O)-사이클로헥실이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서:
R10a는 
이고; 그리고
R101a2'는 임의로 치환된 알킬렌-아릴 또는 임의로 치환된 -CH2-아릴이다. 추가 구체예에서, R101a는 -CH2-페닐, -CH2-푸라닐, -CH2-피리딜, 임의로 치환된 -CH2-사이클로부틸, 임의로 치환된 -CH2-사이클로펜틸, 또는 임의로 치환된 -CH2-사이클로헥실이고 여기서 “
”은 부착점을 나타내고, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다
또다른 구체예에서, R10a는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고: 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 및
, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서: R10a는 R101a3-CH2-, R101a3-CH(OH)-, R101a3-CH(OMe)-, 
, 또는 R101a3-C(=O)-이고; 그리고
R101a3는 임의로 치환된 아제티디닐이다.
또다른 구체예에서, R10a는 
및 
로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서: R10a는 R101a4-CH2-, R101a4-CH(OH)-, R101a4-CH(OMe)-, 
, 또는 R101a4-C(=O)-이고; 그리고
R101a5는 임의로 치환된 사이클로부틸이다.
또다른 구체예에서, R10a는 
, 
, 
, 및 
로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서:
R10a는 R101a5-CH2-, R101a5-CH(OH)-, R101a5-CH(OMe)-, 
, 또는 R101a5-C(=O)-이고; 그리고
R101a5는 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
또다른 구체예에서, R10a는 
이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서, R10a는 임의로 치환된 C2-10 알케닐렌-R101이고, 여기서 R101는 H, -OH, -O-알킬, -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서:
Rx 및 Rx'는 각각 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서
각각의 Ry는 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구체예에서, R10a는 
, 
, 및 
로 구성된 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 C2-5 알케닐렌 -R101e이고, 여기서
R101e는 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, NRxRx', Rx 및 Rx'는 각각 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로부터 선택되고; 또는
Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서
각각의 Ry는 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서, R10a는 
, 
, 
, 
, 및 
로 구성된 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 C2-5 알케닐렌-R101이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서, R10a는 임의로 치환된 알케닐렌-R101 
이고, 여기서 A는 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 그리고 R101e는 H, 할로, 알킬, 할로알킬 및 -NRxRx'로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Rx 및 Rx'는 각각 H 및 임의로 치환된 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 “
”은 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에서, R10a는 
및 
로 구성된 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 알케닐렌-R101 
이다.
식 I의 화합물의 또다른 구체예는 식 III의 화합물:
III
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이고, 여기서:
R101b는 H, 임의로 치환된 알킬 또는 알콕시이고;
R10b는 -H 또는 알킬이고;
R11a 및 R11b는 H 및 메틸로 구성된 그룹로부터 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Rx'는 각각 -H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry)2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서
각각의 Ry는 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R9a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸이다. III 일부 구체예에서, R9a는 -H, 또는 메틸이고; 그리고 R10b는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, R10b는 H이고 R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 H이다.
한 구체예에서:
R101b는 H, 메틸, 또는 메톡시;
식 III의 한 구체예에서, NRxRx'는 -N(Me)(Et), -N(Me)2, -N(Me)(t-Bu), -N(Me)(iPr), -NH(Me), -NH(iPr), -N(Et)2, -N(Me)(사이클로프로필), -NH(사이클로프로필), -N(Me)(사이클로부틸), -NH(사이클로부틸), -N(Me)(사이클로펜틸), -NH(사이클로펜틸), -N(Me)(사이클로헥실), 및 -NH(사이클로헥실)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
식 I의 화합물의 또다른 구체예는 식 IV의 화합물:
IV
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이고 여기서:
R101b는 H, 임의로 치환된 알킬 또는 알콕시이고;
R11a 및 R11b는 -H 및 메틸로 구성된 그룹로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
식 IV의 한 구체예에서:
R101b는 H, 메틸, 또는 메톡시이고;
식 IV의 일부 구체예에서, R9a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸이다. IV 일부 구체예에서, R9a는 -H, 또는 메틸이고; 그리고 R10b는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, R10b는 H이고; 그리고 R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 H이다.
식 I의 화합물의 또다른 구체예는 식 V의 화합물:
V
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이고 여기서:
R101b는 H, 임의로 치환된 알킬 또는 알콕시이고;
R11a 및 R11b는 -H 및 메틸로 구성된 그룹로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
식 V의 한 구체예에서:
R10b는 H 또는 임의로 치환된 알킬이고;
식 V의 일부 구체예에서, R9a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸이다. V 일부 구체예에서, R9a는 -H, 또는 메틸 R10b는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, R10b는 H이고 R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 H이다.
식 I의 화합물의 또다른 구체예는 식 VI의 화합물:
VI
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이고 여기서:
R101b는 H;이고
R10b는 H 또는 알킬이고;
R11a 및 R11b는 -H 및 메틸로 구성된 그룹로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
Rx 및 Rx'는 각각 -H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 히드록시알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry)2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서
각각의 Ry는 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Rx 및 Rx' 중 하나는 -H 또는 알킬이고; 그리고 다른 하나는 Rz이고, 여기서
Rz는 -(C=O)-사이클로알킬 또는 -(C=O)-알킬렌-NRz''RZ'''이고; 여기서 Rz'' 및 Rz'''는 각각 독립적으로 -H 또는 알킬이고; 또는
Rz는 -알킬렌-R101a이고 여기서 R101a는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
식 VI의 일부 구체예에서, R9a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸이다. VI 일부 구체예에서, R9a는 -H, 또는 메틸 R10b는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, R10b는 H이고 R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 H이다.
식 I의 화합물의 또다른 구체예는 식 VII의 화합물:
VII
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이고 여기서:
R101c는 H이고;
R101b는 -H이고, -OH, -OMe, 또는 -OCH2OMe; 또는
R101b 및 R101c는 =O을 형성하고; 그리고
R10b는 -H 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R11a 및 R11b는 -H 및 메틸로 구성된 그룹로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
식 VII의 일부 구체예에서, R9a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸이다. VII 일부 구체예에서, R9a는 -H, 또는 메틸 R10b는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, R10b는 H이고 R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 H이다.
또다른 구체예에서, 식 I, II, III, IV, V, VI, 또는 VII의 화합물은 표 A, 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염으로부터 선택된다.
표 A
달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 임의의 화학식은 또한 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변 이성질체, 입체 이성질체 및 동위 원소 표지된 유도체를 포함하는 것을 의미한다. 특정의 구체예에서, 제공된 화합물은 본원에 기재된 임의의 화학식의 염이다. 특정의 구체예에서, 제공된 화합물은 본원에 기재된 임의의 화학식의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 특정의 구체예에서, 제공된 화합물은 본원에 기재된 임의의 화학식의 용매화물이다. 특정의 구체예에서, 제공된 화합물은 본원에 기재된 임의의 화학식의 수화물이다. 특정의 구체예에서, 제공된 화합물은 본원에 기재된 임의의 화학식의 다형체이다. 특정의 구체예에서, 제공된 화합물은 본원에 기재된 임의의 화학식의 공-결정이다. 특정의 구체예에서, 제공된 화합물은 본원에 기재된 임의의 화학식의 호변 이성질체이다. 특정의 구체예에서, 제공된 화합물은 본원에 기재된 임의의 화학식의 입체이성질체 염이다. 특정의 구체예에서, 제공된 화합물은 본원에 기재된 임의의 화학식의 동위원소적으로 표지된 형태이다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중 수소로 대체하거나, 19F를 18F로 대체하거나, 12C를 13C 또는 14C로 대체하는 것을 제외한 본 구조를 갖는 화합물은 본개시물의 범위 내에 있다. 특정의 구체예에서, 제공된 화합물은 본원에 기재된 임의의 화학식의 입체이성질체이다.
부가적 식
여기서 기술된 마크로라이드의 제조 동안 제조될 수 있는 특정의 중간체가 여기서 제공된다.
한 양상에서, 본개시물은 식 (M)의 마크로라이드 동쪽 절반 중간체:
또는 이의 염을 제공하고, 여기서:
R3, R4a, R4b, R5, R6a, R6b, R8a, 및 R8b는 여기서 정의된 바와 같고; 그리고
G4는 다음 식을 가지고:
R15의 각각의 경우는 독립적으로 실릴, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 또는 두 R15 기는 결합되어 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 그리고
R16a의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
또다른 양상에서, 본개시물은 식 (N)의 비환화된 마크로라이드 중간체:
(N),
또는 이의 염을 제공하고, 여기서:
PG은 보호 기이고;
R4a, R4b, R5, R6a, R6b, R8a, 및 R8b는 여기서 정의된 바와 같다;
G4는 다음 식을 가지고:
R15의 각각의 경우는 독립적으로 실릴, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 또는 두 R15 기는 결합되어 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 그리고
R16a의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, -OPG는 -OBz이다.
특정의 구체예에서, 식 (N)의 화합물은 식 (N-a)의 화합물:
또는 이의 염이고, 여기서 변수는 여기서 정의된 바와 같다.
커플링 및 마크로락톤화에 의한 제조
특정의 구체예에서, 본개시물의 마크로라이드는 식 (N-2) (동쪽 절반)의 화합물, 여기서 Rs은 당 잔사 
이고, 여기서 PG은 보호 기이고 “
”은 부착점을 나타냄, 및 식 (N-1) (서쪽 절반)의 화합물의 커플링에 의해 제조하여 반응식 1에 나타낸 바와 같은 식 (N-a)의 비환화된 마크로라이드 전구체를 얻었다.
반응식 1.
식 (N-a)는 환화되어, 당 잔사 
의 탈보호 후, 반응식 2에 나타낸 바와 같은 식 (I)의 마크로라이드를 얻는다.
반응식 2.
N-a I.
대안적으로, 식 (N-a)의 마크로라이드 전구체는 환화되어 식 (P)의 마크로라이드 (즉, 식 (I)의 화합물, 여기서 R9a는 수소)를 얻고, 이는 환원적 아민화를 거쳐 반응식 3에서 나타낸 바와 같은 식 (I)의 화합물을 얻고, 여기서 R9a는 식 I에 대해 달리 정의된 바와 같이 H이 아니다.
반응식 3.
R2b 기의 후-단계 설정은 반응식 4에 나타낸 바와 같이 위에서 제공된 제조된 식 (A)의 화합물을 염기 및 적절한 친전자체 기 (예를 들어, 할로겐화제 또는 R2-LG, 여기서 LG은 이탈 기임)로 처리하여 달성될 수 있다. 식 (A)의 화합물은 R2a 또는 R2b 중 하나는 수소라는 것을 제외하고 반응식 2 및 3에 나타낸 바와 같은 식 (I)의 화합물과 동일한 방식으로 제조될 수 있다.
반응식 4.
A I
본개시물의 마크로라이드의 제조에 사용될 수 있는 예시적인 방법은 아래에 설명되며 제한적으로 해석되어서는 안된다. 동쪽 및 서쪽 절반의 제조 방법, 이 절반들의 커플링, 거대고리화 및 본원의 마크로라이드 제조의 다양한 단계를 위한 다른 방법에 대한 추가 설명은 PCT 공보 WO2014/165792 및 WO2016/154591에 설명되어 있고, 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 본원의 마크로라이드는 당업계에 공지된 다른 합성 방법에 의해 제조될 수 있고, 본원에 기재된 절차는 다른 공지된 방법과 변형되거나 조합될 수 있다.
모든 중간체에 대해, 변수는 식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
중간체 및 전구체에 대해 묘사된 다른 변수는 다음과 같이 정의되고:
R2a는 식 I에 대해 정의된 바와 같이 H 이 아니고 할로, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C1-10 알콕시, 및 임의로 치환된 C1-10 알케닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 및 C1-10 알케닐은 할로, 아릴, 아미노, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
LG은 이탈 기이고;
G4는 다음 식을 가지고:
R15의 각각의 경우는 독립적으로 실릴, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 또는 두 R15 기는 결합되어 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 그리고
R16a의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서 여기서 R5은 당 모이어티
이고, 당 모이어티는 일반적으로 동쪽 절반의 합성 동안 마크로라이드 프레임 워크에 부착되지만, 제조의 다른 단계에서도 부착될 수 있다. 당 모이어티는 C5 위치의 히드록실기와 글리코실 공여체 사이의 화학적 또는 효소적 글리코실화 반응에 의해 부착될 수 있다. 특정의 구체예에서, 당 모이어티는 티오글리코시드로서 마크로라이드 프레임 워크에 부착된다. 특정의 구체예에서, 당 모이어티의 치환체는 마크로라이드 또는 마크로라이드 전구체 (예를 들어, 동쪽 절반)의 글리코실화 후에 변형된다.
약제학적 조성물 및 투여
본개시물은 여기서 기술된 마크로라이드, 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적으로 허용가능한 부형제는 원하는 특정 투여 형태에 적합한 모든 용매, 희석제 또는 기타 액체 비히클, 분산액, 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하다. 원하는 특정 투여 형태. 약제학적 조성물 제제의 제형 및/또는 제조에 대한 일반적인 고려 사항은 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)에서 찾을 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 약리학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 본 발명의 마크로라이드를 담체 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 결합시키는 단계, 그리고 필요한 경우 및/또는 바람직하다면 제품을 원하는 단일 또는 다중 용량 단위로 성형 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
약제학적 조성물은 단일 단위 용량으로 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로 대량으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 본원에 사용된 "단위 용량"은 미리 결정된 양의 본 발명의 마크로라이드를 포함하는 제약 조성물의 별개의 양이다. 마크로라이드의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 마크로라이드의 용량 및/또는 예를 들어, 이러한 용량의 1/2 또는 1/3과 같은 이러한 용량의 편리한 분획과 동일하다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 마크로라이드, 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 임의의 추가 성분의 상대적인 양은 치료되는 대상의 동일성, 크기 및/또는 상태에 따라 그리고 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 예로서, 조성물은 0.1 % 내지 100 % (w/w) 마크로라이드를 포함할 수 있다.
제공된 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일을 포함한다. 코코아 버터 및 좌약 왁스, 착색제, 코팅제, 감미료, 향료 및 방향제와 같은 부형제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
경구 및 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 마크로라이드에 더하여, 액체 투여 형태는 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제, 유화제 및 이들의 혼합물과 같은 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향료 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 특정 구체예에서, 본 발명의 접합체는 가용화제 및 이들의 혼합물과 혼합된다.
주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 예를 들어 1,3- 부탄디올 중의 용액으로서 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용할 수 있는 비히클 및 용매로는 물, Ringer 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로 사용된다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 마크로라이드는 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 습윤제 가령 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4 차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아 레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡수제 점토 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 제형은 완충제를 포함할 수 있다.
본 발명의 마크로라이드의 국소 및/또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 및/또는 패치를 포함할 수 있다. 일반적으로, 마크로라이드는 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 필요에 따라 필요한 보존제 및/또는 완충액과 혼합된다.
비록 본원에 제공된 약제학적 조성물의 설명이 주로 인간에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이기는 하지만, 당업자는 그러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기에 적합한 것으로 이해할 것이다. 조성물이 다양한 동물에게 투여하기에 적합하게 하기 위한 인간에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물의 변형은 잘 이해되고, 통상의 수의약리학자는 일반적인 실험으로써 그러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본원에 제공된 마크로라이드는 일반적으로 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 그러나, 마크로라이드의 일일 총량은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정한 대상 또는 유기체에 대한 특정한 치료적 유효량 수준은 치료되는 질환, 장애, 또는 조건 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 마크로라이드의 활성; 사용되는 특정 조성물; 대상의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용된 특정 마크로라이드의 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 마크로라이드와 조합으로 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 공지인 유사한 요인을 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다.
본원에 제공된 마크로라이드 및 조성물은 장내 (예를 들어, 경구), 비경구, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 척수강 내, 피하, 심실내, 경피, 피내, 직장, 질내, 복강 내, 국소 (분말, 연고, 크림 및/또는 방울에 의해), 점막, 비강, 협측, 설하; 기관 내 주입, 기관지 주입 및/또는 흡입에 의해; 및/또는 구강 스프레이, 비강 스프레이 및/또는 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로, 가장 적절한 투여 경로는 제제의 성질, 치료 요법 및/또는 대상체의 상태를 포함한 다양한 요인에 따라 달라진다. 경구 투여가 선호되는 투여 방식이다. 그러나, 특정의 구체예에서, 대상체는 경구 투여를 견딜 수 있은 상태에 있지 않을 수 있으며, 따라서 정맥 내, 근육 내 및/또는 직장 투여도 바람직한 대체 투여 방식이다.
유효량은 단일 용량 (예를 들어, 단일 경구 용량) 또는 다중 용량 (예를 들어, 다중 경구 용량)에 포함될 수 있다. 특정의 구체예에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 조직 또는 세포에 적용될 때, 다중 용량의 임의의 2 개 용량은 본원에 기재된 화합물의 상이하거나 실질적으로 동일한 양을 포함한다. 특정의 구체예에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 조직 또는 세포에 적용될 때, 다중 용량을 대상체에게 투여하거나 조직 또는 세포에 다중 용량을 적용하는 빈도는 1 일 3 회 용량, 1 일 2 회, 1 일 1 회, 격일 1 회, 3 일에 1 회, 매주 1 회, 2 주에 1 회, 3 주에 1 회 또는 4 주에 1 회 용량이다. 특정의 구체예에서, 본원에 기재된 용량 (예를 들어, 단일 용량, 또는 임의 용량의 다중 용량)은 독립적으로 경계를 포함하여, 0.1 μg 및 1 μg 사이, 0.001 mg 및 0.01 mg 사이, 0.01 mg 및 0.1 mg 사이, 0.1 mg 및 1 mg 사이, 1 mg 및 3 mg사이, 3 mg 및 10 mg사이, 10 mg 및 30 mg사이, 30 mg 및 100 mg사이, 100 mg 및 300 mg사이, 300 mg 및 1,000 mg사이, 또는 1 g 및 10 g사이를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 마크로라이드 또는 조성물은 하나 이상의 추가 치료 활성제와 조합하여 투여될 수 있음을 또한 이해할 것이다. 마크로라이드 또는 조성물은 하나 이상의 추가 치료 활성제와 동시에, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 일반적으로, 각 제제는 해당 제제에 대해 결정된 용량 및/또는 일정에 따라 투여된다. 이러한 조합에서 사용되는 추가 치료 활성제는 단일 조성물로 함께 투여되거나 상이한 조성물로 별도로 투여될 수 있음을 추가로 이해할 것이다. 요법에 사용하기 위한 특정 조합은 본 발명의 마크로라이드와 추가의 치료 활성제와의 상용성 및/또는 달성하고자 하는 원하는 치료 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 조합으로 사용되는 추가 치료 활성제는 이들이 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는 수준에서 사용될 것으로 예상된다. 특정의 구체예에서, 조합으로 사용되는 수준은 개별적으로 사용되는 수준보다 낮을 것이다.
예시적 추가 치료 활성제는 항생제, 항바이러스제, 마취제, 항응고제, 효소 억제제, 스테로이드제, 스테로이드성 또는 비스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 면역 억제제, 항원, 백신, 항체, 충혈 완화제, 진정제, 오피오이드, 진통제, 진통제, 해열제, 호르몬 및 프로스타글란딘을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 치료 활성제는 약물 화합물 (예를 들어, 미국 식품의약국에 의해 승인되고 연방 규정집(CFR)에 명시된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 단당류, 올리고당 류, 다당류, 핵 단백질, 점액 단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당 단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오사이드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포를 포함한다.
특정의 구체예에서, 추가 치료 활성제는 항생제이다. 예시적 항생제는, 비제한적으로, 페니실린 (예를 들어, 페니실린, 아목시실린), 세팔로스포린 (예를 들어, 세팔렉신), 마크로라이드 (예를 들어, 에리트로마이신, 클라리토마이신, 아지트로마이신, 트로레안도마이신), 플루오로퀴놀론 (예를 들어, 시프로플록사신, 레보플록사신, 오플록사신), 설폰아미드 (예를 들어, 코-트리목사졸, 트리메토프림), 테트라사이클린 (예를 들어, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 데메클로사이클린, 메타사이클린, 산사이클린, 독시클린, 아우레오마이신, 테라마이신, 미노사이클린, 6-데옥시테트라사이클린, 라이메사이클린, 메클로사이클린, 메타사이클린, 롤리테트라사이클린, 및 글리실사이클린 항생제 (예를 들어, 티게사이클린)), 아미노글리코사이드 (예를 들어, 젠타미신, 토브라마이신, 파라모마이신), 아미노시클리톨 (예를 들어, 스펙티노마이신), 클로르암페니콜, 스파르소마이신, 및 퀴누프리스틴/달포프리신 (Syndercid™)을 포함한다.
키트 (예를 들어, 약제학적 팩)가 또한 본 발명에 포함된다. 제공된 키트는 본 발명의 약제학적 조성물 또는 마크로라이드 및 용기 (예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 주사기, 및/또는 디스펜서 패키지 또는 다른 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 특정의 구체예에서, 제공된 키트는 본 발명의 약제학적 조성물 또는 마크로라이드의 희석 또는 현탁을 위한 약제학적 부형제를 포함하는 제2 용기를 임의로 추가로 포함할 수 있다. 특정의 구체예에서, 용기 및 제2 용기에 제공된 본 발명의 약제학적 조성물 또는 마크로라이드가 조합되어 하나의 단위 투여 형태를 형성한다.
치료 방법 및 용도
본개시물은 감염성 질환, 예를 들어 진균, 박테리아, 바이러스 또는 기생충 감염의 치료 및 염증 상태의 치료를 위해 본 발명의 마크로라이드를 사용하는 것을 고려한다. 케톨라이드는 항-박테리아 활성과 항-기생충 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, Clark 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000) 10: 815-819 (항 박테리아 활성); 및 Lee 등, J. Med. Chem. (2011) 54: 2792-2804 (항 박테리아 및 항 기생충 활성) 참조. 케톨라이드는 또한 항 염증 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, Amsden, Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 55: 10-21 (만성 폐 염증 증후군)을 참조.
따라서, 본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 유효량의 본개시물의 마크로라이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 생체 내 (즉, 대상체에게 투여함으로써) 또는 시험관내 (예를 들어, 병원체, 조직 또는 세포 배양 물과 접촉시) 수행될 수 있다. 본원에서 사용되는 치료는 치료적 치료 및 예방적 치료를 포함한다.
특정의 구체예에서, 유효량은 치료 유효량이다. 예를 들어, 특정의 구체예에서, 방법은 대상체에서 염증 상태의 진행을 느리게 한다. 특정의 구체예에서, 방법은 염증 상태를 앓고 있는 대상체의 상태를 개선한다. 특정의 구체예에서, 대상체는 의심되거나 확인된 염증 상태를 갖는다.
특정의 구체예에서, 유효량은 예방 유효량이다. 예를 들어, 특정의 구체예에서, 방법은 염증 상태의 가능성을 예방하거나 감소시키는데, 예를 들어, 특정의 구체예에서, 방법은 본 발명의 마크로라이드를, 이를 필요로 하는 대상체에게 염증 상태의 가능성을 예방 또는 감소시키기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 특정의 구체예에서, 대상체는 감염성 질환의 위험이 있다 (예를 들어, 의심되거나 확진된 감염성 질환이 있거나 병원체에 노출되었거나 노출된 것으로 생각되는 다른 대상체에게 노출된 적이 있음).
또다른 양상에서, 유효량의 본 발명의 마크로라이드를 세포 배양물에서 병원체 (예를 들어, 박테리아, 바이러스, 진균 또는 기생충)와 접촉시키는 것을 포함하는 병원성 성장을 억제하는 시험관내 방법이 제공된다.
본원에 사용된 "감염성 질환" 및 "미생물 감염"은 상호교환적으로 사용되며, 진균, 박테리아, 바이러스 또는 기생충과 같은 병원균에 의한 감염을 지칭하다. 특정의 구체예에서, 감염성 질환은 다른 치료에 내성이 있는 병원체에 의해 발생한다. 특정의 구체예에서, 감염성 질환은 다약제 내성 또는 내성인 병원체에 의해 야기되며, 예를 들어, 감염성 질환은 다른 치료의 존재하에 또는 그 결과로 성장하거나 죽지 않는 병원체에 의해 유발된다.
특정의 구체예에서, 감염성 질환은 박테리아 감염이다. 예를 들어, 특정의 구체예에서, 유효량의 본 발명의 마크로라이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
특정의 구체예에서, 마크로라이드는 특정 박테리아 분리물에 대해, 50 μg/mL 미만, 25 μg/mL 미만, 20 μg/mL 미만, 10 μg/mL 미만, 5 μg/mL 미만, 또는 1 μg/mL 미만의 평균 억제 농도 (MIC)을 가진다.
특정의 구체예에서, 박테리아 분리물은 공지된 상업적 마크로라이드, 가령 아지트로마이신, 클린다마이신, 텔리트로마이신, 에리트로마이신, 스피라마이신 등에 민감하거나 (예를 들어, 반응) 내성이다. 특정의 구체예에서, 박테리아 분리물은 공지된 마크로리드에 대해 내성이 있다. 예를 들어, 특정의 구체예에서, 박테리아는 에리트로마이신 내성 (ER)이다. 다른 특정 구체예에서, 박테리아는 아지트로마이신 내성 (AR)이다.
특정의 구체예에서, 박테리아 감염은 다른 항생제 (예를 들어, 비-마크로라이드) 요법에 내성이다. 예를 들어, 특정 구체예에서, 병원체는 반코마이신 내성 (VR)이다. 특정의 구체예에서, 병원체는 메티실린 내성 (MR)이고, 예를 들어 특정 구체예에서 박테리아 감염은 에스. 아우레우스(S. aureus) 감염 (MRSA 감염)이다. 특정의 구체예에서, 병원체는 퀴놀론 내성 (QR)이다. 특정의 구체예에서, 병원체는 플루오로퀴놀론 내성 (FR)이다.
특정의 구체예에서, 박테리아 분리물은 유출 (예를 들어, mef, msr) 유전자형을 갖는다. 특정의 구체예에서, 박테리아는 메틸라제 (예를 들어, erm) 유전자형을 갖는다. 특정의 구체예에서, 박테리아 분리물은 구성적 유전자형을 갖는다. 특정의 구체예에서, 박테리아 분리물은 유도성 유전자형을 갖는다.
예시적 박테리아 감염에는 그람 양성 세균 (예컨대 악티노박테리아(Actinobacteria) 문, 피르미쿠테스 (Firmicutes) 문 또는 테네리쿠테스(Tenericutes) 문의 것); 그람 음성 세균 (예컨대 아퀴피카에(Aquificae) 문, 데이노코쿠스-테르무스(Deinococcus-Thermus) 문, 피브로박테레스(Fibrobacteres)/클로로비(Chlorobi)/박테로이데테스(Bacteroidetes) (FCB) 문, 푸소박테리아(Fusobacteria) 문, 겜마티모나데스트(Gemmatimonadest) 문, 엔트로스피라에(Ntrospirae) 문, 플랑크토마이세테스(Planctomycetes)/베루코미크로비아 (Verrucomicrobia)/클라미디아에(Chlamydiae) (PVC) 문, 프로테오박테리아(Proteobacteria) 문, 스피로차에테스(Spirochaetes) 또는 시네르기스테테스(Synergistetes) 문의 것); 또는 기타 세균 (예컨대 아시도박테리아(Acidobacteria) 문, 클로플렉시(Chlroflexi) 문, 크리스티오제네테스(Chrystiogenetes) 문, 시아노박테리아(Cyanobacteria) 문, 데페루박테레스(Deferrubacteres) 문, 딕티오글로미(Dictyoglomi) 문, 테르모데술포박테리아(Thermodesulfobacteria) 문 또는 테르모토가에(Thermotogae) 문의 것)에 의한 감염이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정의 구체예에서, 박테리아 감염은 그람 양성 박테리아에 의한 감염이다.
특정의 구체예에서, 그람 양성 박테리아는 피르미쿠테스 (Firmicutes) 문의 박테리아이다.
특정의 구체예에서, 박테리아는 피르미쿠테스 (Firmicutes) 문 및 엔테로 코커스 (Enterococcus) 속의 구성원이며, 즉, 박테리아 감염은 엔테로코커스 (Enterococcus) 감염이다. 예시적 엔테로코쿠스 세균에는 이. 아비움 (E. avium), 이. 두란스(E. durans), 이. 파에칼리스(E. faecalis), 이. 파에시움(E. faecium), 이. 갈리나룸(E. gallinarum), 이. 솔리타리우스(E. solitarius), 이. 카쎌리플라부스(E. casseliflavus) 및 이. 라피노수스(E. raffinosus)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정의 구체예에서, 박테리아는 피르미쿠테스 (Firmicutes) 문 및 스태필로코쿠스(Staphylococcus) 속 구성원이고, 즉, 박테리아 감염은 스태필로코쿠스(Staphylococcus) 감염이다. 예시적 스태필로코쿠스(Staphylococcus) 박테리아 에는 에스. 아를레타에(S. arlettae), 에스. 아우레우스(S. aureus), 에스. 아우리쿨라리스(S. auricularis), 에스. 카피티스(S.capitis), 에스. 카프라에(S. caprae), 에스. 카르노우스(S. carnous), 에스. 크로모제네스(S. chromogenes), 에스. 코히이(S. cohii), 에스. 콘디멘티(S. condimenti), 에스. 크로세오리티쿠스(S. croceolyticus), 에스. 델피니(S. delphini), 에스. 데브리에세이(S. devriesei), 에스. 에피데르미스(S. epidermis), 에스. 에쿠오룸(S. equorum), 에스. 펠리스(S. felis), 에스. 플루로에티이(S. fluroettii), 에스. 갈리나룸(S. gallinarum), 에스. 하에몰리티쿠스(S. haemolyticus), 에스. 호미니스(S. hominis), 에스. 히이쿠스(S. hyicus), 에스. 인테르메디우스(S. intermedius), 에스. 클루시이(S. kloosii), 에스. 레에이(S. leei), 에스. 레누스(S.lenus), 에스. 루그두네시스(S. lugdunesis), 에스. 루트라에(S. lutrae), 에스. 리티칸스(S. lyticans), 에스. 마씰리엔시스(S. massiliensis), 에스. 미크로티(S. microti), 에스. 무스카에(S. muscae), 에스. 네팔렌시스(S. nepalensis), 에스. 파스테우리(S. pasteuri), 에스. 펜텐코페리(S. penttenkoferi), 에스. 피씨페르멘탄스(S. piscifermentans), 에스. 슈도인테르메디우스(S. psuedointermedius), 에스. 슈도루그덴시스(S. psudolugdensis), 에스. 풀베레리(S. pulvereri), 에스. 로스트리(S. rostri), 에스. 사카롤리티쿠스(S.saccharolyticus), 에스. 사프로피티쿠스(S. saprophyticus), 에스. 쉴레이페리(S. schleiferi), 에스. 씨우리(S. sciuri), 에스. 시미아에(S. simiae), 에스. 시물란스(S. simulans), 에스. 스테파노비시이(S. stepanovicii), 에스. 숙시누스(S. succinus), 에스. 비툴리누스(S. vitulinus), 에스. 와르네리(S. warneri) 및 에스. 크실로수스(S. xylosus)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정의 구체예에서, 스태필로코쿠스(Staphylococcus) 감염은 에스. 아우레우스(S. aureus) 감염이다. 특정의 구체예에서, 에스. 아우레우스(S. aureus)는 유출 (예를 들어, mef, msr) 유전자형을 갖는다. 특정의 구체예에서, 에스. 아우레우스(S. aureus)는 메틸라제 (예를 들어, erm) 유전자형을 갖는다.
특정의 구체예에서, 박테리아는 피르미쿠테스 (Firmicutes) 문 및 바실루스 속 구성원이고, 즉, 박테리아 감염은 바실루스 감염이다. 예시적 바실루스 박테리아는, 비제한적으로, 비. 알칼라필루스 (B. alcalophilus), 비. 알베이(B. alvei), 비. 아미노보란스(B. aminovorans), 비. 아밀로리케파시엔스(B. amyloliquefaciens), 비. 아네우리놀리티쿠스(B. aneurinolyticus), 비. 안트라시스(B. anthracis), 비. 아쿠아에마리스(B. aquaemaris), 비. 아트로파에우스(B. atrophaeus), 비. 보로니필루스(B. boroniphilus), 비. 브레비스(B. brevis), 비. 칼돌리티쿠스(B. caldolyticus), 비. 센트로스포루스(B. centrosporus), 비. 세레우스(B. cereus), 비. 서큘란스(B. circulans), 비. 코아굴란스(B. coagulans), 비. 피르무스(B. firmus), 비. 플라보테르무스(B. flavothermus), 비. 푸스포르미스(B. fusiformis), 비. 글로비기(B. globigii), 비. 인페르누스(B. infernus), 비. 라바에(B. larvae), 비. 라테로스포루스(B. laterosporus), 비. 렌투스(B. lentus), 비. 리케니포르미스(B. licheniformis), 비. 메가테리움(B. megaterium), 비. 메센테리쿠스(B. mesentericus), 비. 무실라지노수스(B. mucilaginosus), 비. 마이코이데스(B. mycoides), 비. 나토(B. natto), 비. 판토텐티쿠스(B. pantothenticus), 비. 폴리믹사(B. polymyxa), 비. 슈도안트라시스(B. pseudoanthracis), 비. 푸밀루스(B. pumilus), 비. 슐레젤리(B. schlegelii), 비. 스파에리쿠스(B. sphaericus), 비. 스포로테르모두란스(B. sporothermodurans), 비. 스테아로테르모필루스(B. stearothermophilus), 비. 수브틸리스(B. subtilis), 비. 테르모글루코시다시우스(B. thermoglucosidasius), 비. 투린지엔시스(B. thuringiensis), 비. 불가티스(B. vulgatis), 및 비. 웨이헨스테파넨시스(B. weihenstephanensis)을 포함한다. 특정의 구체예에서, 바실루스 감염은 비. 수브틸리스 감염이다. 특정의 구체예에서, 비. 수브틸리스는 유출 (예를 들어, mef, msr) 유전자형을 갖는다. 특정의 구체예에서, 비. 수브틸리스는 메틸라제 (예를 들어, erm) 유전자형을 갖는다.
특정의 구체예에서, 박테리아는 피르미쿠테스 (Firmicutes) 문 및 스트렙토코쿠스 속 구성원이고, 즉, 박테리아 감염은 스트렙토코쿠스 감염이다. 예시적 스트렙토코쿠스 박테리아는, 비제한적으로, 에스. 아갈락티아에(S. agalactiae), 에스. 안지노수스(S. anginosus), 에스. 보비스(S. bovis), 에스. 카니스(S. canis), 에스. 콘스텔라투스(S. constellatus), 에스. 디스갈락티아에(S. dysgalactiae), 에스. 에퀴누스(S. equinus), 에스. 이니아에(S. iniae), 에스. 인테르메디우스(S. intermedius), 에스. 미티스(S. mitis), 에스. 무탄스(S. mutans), 에스. 오랄리스(S. oralis), 에스. 파라산귀니스(S. parasanguinis), 에스. 페로리스(S. peroris), 에스. 뉴모니아에(S. pneumoniae), 에스. 피로게네스(S. pyogenes), 에스. 라티(S. ratti), 에스. 살리바리우스(S. salivarius), 에스. 테르모필루스(S. thermophilus), 에스. 산귀니스(S. sanguinis), 에스. 소브리누스(S. sobrinus), 에스. 수이스(S. suis), 에스. 우베리스(S. uberis), 에스. 베스티불라리스(S. vestibularis), 에스. 비리단스(S. viridans), 및 에스. 주에피데미쿠스(S. zooepidemicus)을 포함한다. 특정의 구체예에서, 스트렙토코쿠스 감염은 에스. 피로게네스 감염이다. 특정의 구체예에서, 스트렙토코쿠스 감염은 에스. 뉴모니아에 감염이다. 특정의 구체예에서, 에스. 뉴모니아에는 유출 (예를 들어, mef, msr) 유전자형을 갖는다. 특정의 구체예에서, 에스. 뉴모니아에는 메틸라제 (예를 들어, erm) 유전자형을 갖는다.
특정의 구체예에서, 박테리아는 악티노박테리아(Actinobacteria) 문 및 마이코박테리아(Mycobacterium) 속 구성원이고, 즉, 박테리아 감염은 마이코박테리아(Mycobacterium) 감염이다. 예시적 마이코박테리아세아에(Mycobacteriaceae) 박테리아는, 비제한적으로, 엠. 튜버큘로시스(M. tuberculosis), 엠. 아비움(M. avium), 엠. 고르도나에(M. gordonae), 엠. 칸사시(M. kansasi), 엠. 논크로모게니쿰(M. nonchromogenicum), 엠. 테라에(M. terrae), 엠. 울세란스(M. ulcerans), 엠. 시미아에(M. simiae), 엠. 레프라에(M. leprae), 엠. 압세수스(M. abscessus), 엠. 켈로나에(M. chelonae), 엠. 포르투이툼(M. fortuitum), 엠. 무코제니쿰(M. mucogenicum), 엠. 파라포르투이툼(M. parafortuitum), 및 엠. 바카에(M. vaccae)을 포함한다.
특정의 구체예에서, 박테리아 감염은 그람 음성 박테리아에 의한 감염이다.
특정의 구체예에서, 그람 음성 박테리아는 프로테오박테리아(Proteobacteria) 문 및 대장균속 (escherichia) 의 박테리아이다. 즉, 박테리아 감염은 대장균속 (escherichia) 감염이다. 예시적 대장균속 (escherichia) 박테리아는, 비제한적으로, 이. 알베르티(E. albertii), 이. 블라타에(E. blattae), 이. 콜라이(E. coli), 이. 페로구소니(E. fergusonii), 이. 헤르마니(E. hermannii), 및 이. 불네리스(E. vulneris)을 포함한다. 특정의 구체예에서, 대장균속 (escherichia) 감염은 이. 콜라이 감염이다.
특정의 구체예에서, 그람 음성 박테리아는 프로테오박테리아(Proteobacteria) 문 및 속의 박테리아이다. 즉, 박테리아 감염은 헤모필루스속 (Haemophilus) 감염이다. 예시적 헤모필루스 박테리아는, 비제한적으로, 에이치. 아에집티우스(H. aegyptius), 에이치. 안트로필루스(H. aphrophilus), 에이치. 아비움(H. avium), 에이치. 두크레이(H. ducreyi), 에이치. 펠리스(H. felis), 에이치. 헤몰리티쿠스(H. haemolyticus), 에이치. 인플루엔자에(H. influenzae), 에이치. 파라인플루엔자에(H. parainfluenzae), 에이치. 파라쿠니쿨루스(H. paracuniculus), 에이치. 파라헤몰리티쿠스(H. parahaemolyticus), 에이치. 피트마니아에(H. pittmaniae), 헤모필루스 세그니스(Haemophilus segnis), 및 에이치. 솜누스(H. somnus)을 포함한다. 특정의 구체예에서, 헤모필루스 감염은 에이치. 인플루엔자에 감염이다.
특정의 구체예에서, 그람 음성 박테리아는 프로테오박테리아(Proteobacteria) 문 및 아시네토박터 (acinetobacter) 속의 박테리아이다. 즉, 박테리아 감염은 아시네토박터 (acinetobacter) 속 감염이다. 예시적 아시네토박터 (acinetobacter) 박테리아는, 비제한적으로, 에이. 바우마니(A. baumannii), 에이. 헤몰리티피(A. haemolyticus), 및 에이. 로피(A. lwoffii)을 포함한다. 특정의 구체예에서, 아시네토박터 (acinetobacter) 감염은 에이. 바우마니(A. baumannii) 감염이다.
특정의 구체예에서, 그람 음성 박테리아는 프로테오박테리아(Proteobacteria) 문 및 클렙시엘라균 (klebsiella) 속의 박테리아이다. 즉, 박테리아 감염은 클렙시엘라균 (klebsiella) 감염이다. 예시적 클렙시엘라균 (klebsiella) 박테리아는, 비제한적으로, 케이. 그라눌로마티스(K. granulomatis), 케이. 옥시토카(K. oxytoca), 케이. 미치가넨시스(K. michiganensis), 케이. 뉴모니아에(K. pneumoniae), 케이. 쿠아시뉴모니아에(K. quasipneumoniae), 및 케이. 바리콜라(K. variicola)를 포함한다. 특정의 구체예에서, 클렙시엘라균 (klebsiella) 감염은 케이. 뉴모니아에 감염이다.
특정의 구체예에서, 특정의 구체예에서, 그람 음성 박테리아는 프로테오박테리아(Proteobacteria) 문 및 슈도모나스균 (Pseudomonas) 속의 박테리아이다. 즉, 박테리아 감염은 슈도모나스균 (Pseudomonas) 감염이다. 특정의 구체예에서, 그람 음성 박테리아는 프로테오박테리아(Proteobacteria) 문 및 슈도모나스균 (Pseudomonas) 속의 박테리아이다. 즉, 박테리아 감염은 슈도모나스균 감염이다. 예시적 슈도모나스균 (Pseudomonas) 박테리아는, 비제한적으로, 피. 아에루기노사(P. aeruginosa), 피. 오리지하비탄스(P. oryzihabitans), 피. 플레코글리시시고(P. plecoglissicida), 피. 시린자에(P. syringae), 피. 푸티고(P. putida), 그리고 피. 플루오로센스(P. fluoroscens)을 포함한다. 특정의 구체예에서, 슈도모나스균 (Pseudomonas) 감염은 피. 아에루기노사 감염이다.
특정의 구체예에서, 박테리아는 대표적 박테리아, 즉, 그람 양성도 그람 음성도 아니다.
특정의 구체예에서, 감염성 질환는 기생충 감염에 의한 감염이다. 따라서, 특정의 구체예에서, 유효량의 본 발명의 마크로라이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 기생충 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
특정의 구체예에서, 마크로라이드는 특정 기생충에 대해 50 uM미만, 25 uM미만, 20 uM미만, 10 uM미만, 5 uM미만, 또는 1 uM미만의 IC50 (uM)을 가진다.
예시적 기생충은, 비제한적으로, 트리파노소마(Trypanosoma) 종 (예를 들어, 트리파노소마 크루니(Trypanosoma cruzi), 트리파노소마 브루세이(Trypansosoma brucei)), 레슈마니아(Leishmania) 종, 지아르디아(Giardia) 종, 트리크로모나스(Trichomonas) 종, 엔타메바(Entamoeba) 종, 나에글레비아(Naegleria) 종, 아칸타메바(Acanthamoeba) 종, 시스토소마(Schistosoma) 종, 플라스모디움(Plasmodium) 종 (예를 들어, 피. 플라시파룸(P. flaciparum), 크리토스포리디움(Crytosporidium) 종, 이소스포라(Isospora) 종, 발란티디움(Balantidium) 종, 로아 로아(Loa Loa), 아스카리스 룸브리코이데스(Ascaris lumbricoides), 디로필라리아 임미티스(Dirofilaria immitis), 및 톡소플라즈마(Toxoplasma) 종 (예를 들어 티. 곤디(T. gondii))을 포함한다.
본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본개시물은 유효량의 본개시물의 마크로라이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 상태를 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 이러한 방법은 생체 내 (즉, 대상체에게 투여함으로써) 또는 시험관내 (예를 들어, 병원체, 조직 또는 세포 배양 물과 접촉시) 수행될 수 있다. 본원에서 사용되는 치료는 치료적 치료 및 예방적 치료를 포함한다.
특정의 구체예에서, 유효량은 치료 유효량이다. 예를 들어, 특정의 구체예에서, 방법은 대상체에서 염증 상태의 진행을 느리게 한다. 특정의 구체예에서, 방법은 염증 상태를 앓고 있는 대상체의 상태를 개선한다. 특정의 구체예에서, 대상체는 의심되거나 확인된 염증 상태를 갖는다.
특정의 구체예에서, 유효량은 예방 유효량이다. 예를 들어, 특정의 구체예에서, 방법은 염증 상태의 가능성을 예방하거나 감소시키는데, 예를 들어, 특정의 구체예에서, 방법은 본 발명의 마크로라이드를, 이를 필요로 하는 대상체에게 염증 상태의 가능성을 예방 또는 감소시키기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 특정의 구체예에서, 대상체는 의심되거나 확인된 염증 상태를 갖는다.
또다른 양상에서, 유효량의 본 발명의 마크로라이드를 염증 세포 배양물에서 병원체와 접촉시키는 것을 포함하는 염증 상태를 치료하는 시험관내 방법이 제공된다.
용어 "염증 상태"는 통증의 징후 (고통, 유해 물질 생성 및 신경 자극으로 인한), 열 (혈관 확장으로 인한 열량), 발적 (혈관 확장 및 혈류 증가로 인한 고무), 부종 (종양, 과도한 유입 또는 체액의 제한된 유출로 인한) 및/또는 기능 상실 (부분적 또는 완전성, 일시적 또는 영구적일 수 있은 기능 상실)을 특징으로 하는 질환, 장애 또는 상태를 의미하다. 염증은 여러 형태를 취하며 비제한적으로, 급성, 접착성, 위축성, 카타르성, 만성, 간경변성, 확산성, 파종성, 삼출성, 섬유성, 섬유성, 국소성, 육아종성, 과형성성, 비대성, 간질성, 전이성, 괴사성, 폐색성, 실질성, 가변성, 생산적, 증식성, 위막성, 화농성, 경화성, 혈청 형성성, 장액성, 단순성, 특이성, 아급성, 화농성, 독성, 외상성 및/또는 궤양성 염증을 포함한다.
예시적인 염증 상태는 만성 폐 염증 증후군 (예를 들어, 미만성 범 세기관지염, 낭포성 섬유증, 천식, 기관지 확장증 및 만성 폐쇄성 폐 질환)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정의 구체예에서, 염증 상태는 급성 염증 상태 (예를 들어, 감염으로 인한 염증)이다. 특정의 구체예에서, 염증 상태는 만성 염증 상태이다. 특정의 구체예에서, 염증 상태는 암과 관련된 염증이다.
정의
화학적 용어
특정 작용기 및 화학 용어의 정의는 아래에 보다 상세하게 설명된다. 화학 원소는 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 내부 표지에 따라 식별되고, 특정 작용기는 일반적으로 이에 기재된 바와 같이 정의된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리뿐만 아니라 특정 작용 모이어티 및 반응성이 Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987에 기재된다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태, 예를 들어, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체이성질체가 농후한 혼합물을 포함하는 입체이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 카이랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 카이랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있거나; 바람직한 이성질체가 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Jacques 등, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)를 참조. 본 발명은 추가로 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서, 대안으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 화합물을 포함한다.
식에서, 
는 바로 부착된 부분의 입체 화학이 명시되지 않은 단일 결합이고, 
는 부재 또는 단일 결합이고, 
또는는 단일 결합 또는 이중 결합이다. 변수가 일반적으로 정의된 때, 많은 가능한 치환체와 함께, 각각 개별 라디칼 이 결합와 함께 또는 없이 정의될 수 있다. 예를 들어, Rzz 이 수소일 수 있다면, 이는 Rzz의 정의에서 “-H”또는 “H”로 나타낼 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 하나 이상의 동위 원소 농축 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중 수소로 대체하거나, 19F를 18F로 대체하거나, 12C를 13C 또는 14C로 대체하는 것을 제외한 본 구조를 갖는 화합물은 본개시물의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들어 생물학적 분석에서 분석 도구 또는 프로브로 유용하다.
값의 범위가 나열될 때, 범위 내의 각 값과 하위 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, “C1-10 알킬”은, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6 알킬을 포함하도록 의도된다. 범위는 예를 들어, C1-10 또는 C1-C10로 표기된다.
용어 “지방족”은 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 카보사이클릭 기를 지칭한다. 유사하게, 용어 “헤테로지방족”은 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 및 헤테로사이클릭 기를 지칭한다.
용어 “알킬”은 1 내지 10 탄소 원자를 갖는 선형-사슬 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼 (“C1-10 알킬”)을 지칭한다. 특정의 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 9 탄소 원자를 가진다 (“C1-9 알킬”). 특정의 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 8 탄소 원자를 가진다 (“C1-8 알킬”). 특정의 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 7 탄소 원자를 가진다 (“C1-7 알킬”). 특정의 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6 탄소 원자를 가진다 (“C1-6 알킬”). 특정의 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 5 탄소 원자를 가진다 (“C1-5 알킬”). 특정의 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 4 탄소 원자를 가진다 (“C1-4 알킬”). 특정의 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 3 탄소 원자를 가진다 (“C1-3 알킬”). 특정의 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 2 탄소 원자를 가진다 (“C1-2 알킬”). 특정의 구체예에서, 알킬 기는 1 탄소 원자를 가진다 (“C1 알킬”). 특정의 구체예에서, 알킬 기는 2 내지 6 탄소 원자를 가진다 (“C2-6 알킬”). C1-6 알킬 기의 예는 메틸 (C1), 에틸 (C2), 프로필 (C3) (예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸 (C4) (예를 들어, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 이소-부틸), 펜틸 (C5) (예를 들어, n-펜틸, 3-펜타닐, 아밀, 네오펜틸, 3-메틸-2-부타닐, 3차 아밀), 및 헥실 (C6) (예를 들어, n-헥실)을 포함한다. 알킬 기의 부가적 예는 n-헵틸 (C7), n-옥틸 (C8), 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 (“비치환된 알킬”) 또는 하나 이상의 치환체로 (예를 들어, 할로겐, 가령 F) 치환된다 (“치환된 알킬”). 특정의 구체예에서, 알킬 기는 비치환된 C1-10 알킬 (가령 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, -CH3 (Me), 비치환된 에틸 (Et), 비치환된 프로필 (Pr, 예를 들어, 비치환된 n-프로필 (n-Pr), 비치환된 이소프로필 (i-Pr)), 비치환된 부틸 (Bu, 예를 들어, 비치환된 n-부틸 (n-Bu), 비치환된 tert-부틸 (tert-Bu 또는 t-Bu), 비치환된 sec-부틸 (sec-Bu), 비치환된 이소부틸 (i-Bu))이다. 특정의 구체예에서, 알킬 기는 치환된 C1-10 알킬 (가령 치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, CF3, Bn)이다.
용어 “할로알킬”은 치환된 알킬 기이고, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, 예를 들어, 플루오로, 브로모, 클로로, 또는 아이오도로 대체된다. 특정의 구체예에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 8 탄소 원자를 가진다 (“C1-8 할로알킬”). 특정의 구체예에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 6 탄소 원자를 가진다 (“C1-6 할로알킬”). 특정의 구체예에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 4 탄소 원자를 가진다 (“C1-4 할로알킬”). 특정의 구체예에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 3 탄소 원자를 가진다 (“C1-3 할로알킬”). 특정의 구체예에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 2 탄소 원자를 가진다 (“C1-2 할로알킬”). 할로알킬 기의 예는 -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2, -CF2Cl, 등을 포함한다.
용어 “알콕시”는 식 -OR'의 모이어티를 지칭하고, 여기서 R'는 여기서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 모이어티이다. 용어 "Cn-m 알콕시" 또는 (Cn-Cm) 알콕시 알콕시 기를 지칭하고, 그의 알킬 기는 n 내지 m 탄소를 가진다. 알콕시 모이어티의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 등을 포함한다.
용어 “히드록시알킬”는 식 HOR'의 모이어티를 지칭하고, 여기서 R'는 여기서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 모이어티이다. 용어 “Cn-m 알콕시” 또는 (Cn-Cm) 알콕시 알콕시 기를 지칭하고, 그의 알킬 기는 n 내지 m 탄소를 가진다. 알콕시 모이어티의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 등을 포함한다.
용어 “헤테로알킬”는 알킬 기를 지칭하고, 이는 부모 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들) 이내 (즉, 인접한 탄소 원자 사이에 삽입된) 및/또는 말단 위치(들)에 배치된 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자)를 추가로 포함한다 다. 특정의 구체예에서, 헤테로알킬 기는 부모 사슬 내 1 내지 10 탄소 원자 및 1 이상 헤테로원자를 갖는 포화 기를 지칭한다 (“헤테로C1-10 알킬”). 특정의 구체예에서, 헤테로알킬 기는 부모 사슬 내 1 내지 9 탄소 원자 및 1 이상 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 (“헤테로C1-9 알킬”). 특정의 구체예에서, 헤테로알킬 기는 부모 사슬 내 1 내지 8 탄소 원자 및 1 이상 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 (“헤테로C1-8 알킬”). 특정의 구체예에서, 헤테로알킬 기는 부모 사슬 내 1 내지 7 탄소 원자 및 1 이상 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 (“헤테로C1-7 알킬”). 특정의 구체예에서, 헤테로알킬 기는 부모 사슬 내 1 내지 6 탄소 원자 및 1 이상 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 (“헤테로C1-6 알킬”). 특정의 구체예에서, 헤테로알킬 기는 부모 사슬 내 1 내지 5 탄소 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 (“헤테로C1-5 알킬”). 특정의 구체예에서, 헤테로알킬 기는 부모 사슬 내 1 내지 4 탄소 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 (“헤테로C1-4 알킬”). 특정의 구체예에서, 헤테로알킬 기는 부모 사슬 내 1 내지 3 탄소 원자 및 1 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 (“헤테로C1-3 알킬”). 특정의 구체예에서, 헤테로알킬 기는 부모 사슬 내 1 내지 2 탄소 원자 및 1 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 (“헤테로C1-2 알킬”). 특정의 구체예에서, 헤테로알킬 기는 1 탄소 원자 및 1 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 (“헤테로C1 알킬”). 특정의 구체예에서, 헤테로알킬 기는 부모 사슬 내 2 내지 6 탄소 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 (“헤테로C2-6 알킬”). 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 헤테로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 (“비치환된 헤테로알킬”) 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 (“치환된 헤테로알킬”). 특정의 구체예에서, 헤테로알킬 기는 비치환된 헤테로C1-10 알킬이다. 특정의 구체예에서, 헤테로알킬 기는 치환된 헤테로C1-10 알킬이다.
용어 “알케닐”은 2 내지 10 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4 이중 결합)를 갖는 선형-사슬 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 특정의 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 9 탄소 원자를 가진다 (“C2-9 알케닐”). 특정의 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 8 탄소 원자를 가진다 (“C2-8 알케닐”). 특정의 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 7 탄소 원자를 가진다 (“C2-7 알케닐”). 특정의 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 6 탄소 원자를 가진다 (“C2-6 알케닐”). 특정의 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 5 탄소 원자를 가진다 (“C2-5 알케닐”). 특정의 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 4 탄소 원자를 가진다 (“C2-4 알케닐”). 특정의 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 3 탄소 원자를 가진다 (“C2-3 알케닐”). 특정의 구체예에서, 알케닐 기는 2 탄소 원자를 가진다 (“C2 알케닐”). 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (가령 2-부테닐 내) 또는 말단 (가령 1-부테닐 내)일 수 있다. C2-4 알케닐 기의 예는 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4), 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기한 C2-4 알케닐 기, 또한 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6), 등을 포함한다. 알케닐의 부가적 예는 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8), 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 알케닐 기는 독립적으로 비치환되거나 (“비치환된 알케닐”) 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 (“치환된 알케닐”). 특정의 구체예에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정의 구체예에서, 알케닐 기는 치환된 C2-10 알케닐이다. 알케닐 기에서, 입체화학이 특정되지 않은 C=C 이중 결합 (예를 들어, -CH=CHCH3 또는)는 (E)- 또는 (Z)-이중 결합일 수 있다.
용어 “헤테로알케닐”은 부모 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들) 이내 (즉, 인접한 탄소 원자 사이에 삽입된) 및/또는 말단 위치(들)에 배치된 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자)를 추가로 포함하는 알케닐 기를 지칭한다. 특정의 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 부모 사슬 내 2 내지 10 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1 이상 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다 (“헤테로C2-10 알케닐”). 특정의 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 부모 사슬 내 2 내지 9 탄소 원자 적어도 하나의 이중 결합, 및 1 이상 헤테로원자를 가진다 (“헤테로C2-9 알케닐”). 특정의 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 부모 사슬 내 2 내지 8 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1 이상 헤테로원자를 가진다 (“헤테로C2-8 알케닐”). 특정의 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 부모 사슬 내 2 내지 7 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1 이상 헤테로원자를 가진다 (“헤테로C2-7 알케닐”). 특정의 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 부모 사슬 내 2 내지 6 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1 이상 헤테로원자를 가진다 (“헤테로C2-6 알케닐”). 특정의 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 부모 사슬 내 2 내지 5 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1 또는 2 헤테로원자를 가진다 (“헤테로C2-5 알케닐”). 특정의 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 부모 사슬 내 2 내지 4 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1또는 2 헤테로원자를 가진다 (“헤테로C2-4 알케닐”). 특정의 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 부모 사슬 내 2 내지 3 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1 헤테로원자를 가진다 (“헤테로C2-3 알케닐”). 특정의 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 부모 사슬 내 2 내지 6 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1 또는 2 헤테로원자를 가진다 (“헤테로C2-6 알케닐”). 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 헤테로알케닐 기는 독립적으로 비치환되거나 (“비치환된 헤테로알케닐”) 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 (“치환된 헤테로알케닐”). 특정의 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 비치환된 헤테로C2-10 알케닐이다. 특정의 구체예에서, 헤테로알케닐 기는 치환된 헤테로C2-10 알케닐이다.
용어 “알키닐”은 2 내지 10 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4 삼중 결합)를 갖는 선형-사슬 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 (“C2-10 알키닐”). 특정의 구체예에서, 알키닐 기는 2 내지 9 탄소 원자를 가진다 (“C2-9 알키닐”). 특정의 구체예에서, 알키닐 기는 2 내지 8 탄소 원자를 가진다 (“C2-8 알키닐”). 특정의 구체예에서, 알키닐 기는 2 내지 7 탄소 원자를 가진다 (“C2-7 알키닐”). 특정의 구체예에서, 알키닐 기는 2 내지 6 탄소 원자를 가진다 (“C2-6 알키닐”). 특정의 구체예에서, 알키닐 기는 2 내지 5 탄소 원자를 가진다 (“C2-5 알키닐”). 특정의 구체예에서, 알키닐 기는 2 내지 4 탄소 원자를 가진다 (“c2-4 알키닐”). 특정의 구체예에서, 알키닐 기는 2 내지 3 탄소 원자를 가진다 (“c2-3 알키닐”). 특정의 구체예에서, 알키닐 기는 2 탄소 원자를 가진다 (“C2 알키닐”). 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (가령 2-부티닐 내) 또는 말단 (가령 1-부티닐 내)일 수 있다. C2-4 알키닐 기의 예는, 제한 없이, 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4), 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기한 C2-4 알키닐 기, 또한 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6), 등을 포함한다. 알키닐의 부가적 예는 헵티닐 (C7), 옥티닐 (C8), 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 알키닐 기는 독립적으로 비치환되거나 (“비치환된 알키닐”) 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 (“치환된 알키닐”). 특정의 구체예에서, 알키닐 기는 비치환된 C2-10 알키닐이다. 특정의 구체예에서, 알키닐 기는 치환된 C2-10 알키닐이다.
용어 “헤테로알키닐”은 부모 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들) 이내 (즉, 인접한 탄소 원자 사이에 삽입된) 및/또는 말단 위치(들)에 배치된 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자)를 추가로 포함하는 알키닐 기를 지칭한다. 특정의 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 부모 사슬 내 2 내지 10 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1 이상 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다 (“헤테로C2-10 알키닐”). 특정의 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 부모 사슬 내 2 내지 9 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1 이상 헤테로원자를 가진다 (“헤테로C2-9 알키닐”). 특정의 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 부모 사슬 내 2 내지 8 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1 이상 헤테로원자를 가진다 (“헤테로C2-8 알키닐”). 특정의 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 부모 사슬 내 2 내지 7 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1 이상 헤테로원자를 가진다 (“헤테로C2-7 알키닐”). 특정의 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 부모 사슬 내 2 내지 6 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1 이상 헤테로원자를 가진다 (“헤테로C2-6 알키닐”). 특정의 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 부모 사슬 내 2 내지 5 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1 이상 헤테로원자를 가진다 (“헤테로C2-5 알키닐”). 특정의 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 부모 사슬 내 2 내지 4 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1또는 2 헤테로원자를 가진다 (“헤테로C2-4 알키닐”). 특정의 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 부모 사슬 내 2 내지 3 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1 헤테로원자를 가진다 (“헤테로C2-3 알키닐”). 특정의 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 부모 사슬 내 2 내지 6 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1 또는 2 헤테로원자를 가진다 (“헤테로C2-6 알키닐”). 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 헤테로알키닐 기는 독립적으로 비치환되거나 (“비치환된 헤테로알키닐”) 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 (“치환된 헤테로알키닐”). 특정의 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 비치환된 헤테로C2-10 알키닐이다. 특정의 구체예에서, 헤테로알키닐 기는 치환된 헤테로C2-10 알키닐이다.
용어 “카보사이클릴” 또는 “카보사이클릭”은 비-방향족 고리 시스템 내에3 내지 14 고리 탄소 원자 (“C3-14 카보사이클릴”) 및 제로 헤테로원자를 갖는 비-방향족 사이클릭 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 특정의 구체예에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 10 고리 탄소 원자를 가진다 (“C3-10 카보사이클릴”). 특정의 구체예에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 8 고리 탄소 원자를 가진다 (“C3-8 카보사이클릴”). 특정의 구체예에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 7 고리 탄소 원자를 가진다 (“C3-7 카보사이클릴”). 특정의 구체예에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 6 고리 탄소 원자를 가진다 (“C3-6 카보사이클릴”). 특정의 구체예에서, 카보사이클릴 기는 4 내지 6 고리 탄소 원자를 가진다(“C4-6 카보사이클릴”). 특정의 구체예에서, 카보사이클릴 기는 5 내지 6 고리 탄소 원자를 가진다 (“C5-6 카보사이클릴”). 특정의 구체예에서, 카보사이클릴 기는 5 내지 10 고리 탄소 원자를 가진다 (“C5-10 카보사이클릴”). 예시적 C3-6 카보사이클릴 기는, 제한 없이, 사이클로프로필 (C3), 사이클로프로페닐 (C3), 사이클로부틸 (C4), 사이클로부테닐 (C4), 사이클로펜틸 (C5), 사이클로펜테닐 (C5), 사이클로헥실 (C6), 사이클로헥세닐 (C6), 사이클로헥사디에닐 (C6), 등을 포함한다. 예시적 C3-8 카보사이클릴 기는, 제한 없이, 상기한 C3-6 카보사이클릴 기, 또한 사이클로헵틸 (C7), 사이클로헵테닐 (C7), 사이클로헵타디에닐 (C7), 사이클로헵타트리에닐 (C7), 사이클로옥틸 (C8), 사이클로옥테닐 (C8), 바이사이클로[2.2.1]헵타닐 (C7), 바이사이클로[2.2.2]옥타닐 (C8), 등을 포함한다. 예시적 C3-10 카보사이클릴 기는, 제한 없이, 상기한 C3-8 카보사이클릴 기, 또한 사이클로노닐 (C9), 사이클로노네닐 (C9), 사이클로데실 (C10), 사이클로데세닐 (C10), 옥타하이드로-1H-인데닐 (C9), 데카하이드로나프탈에닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10), 등을 포함한다. 상기 실시예가 예시한 바와 같이, 특정의 구체예에서, 카보사이클릴 기는 모노사이클릭 (“모노사이클릭 카보사이클릴”) 또는 폴리사이클릭 (예를 들어, 융합된, 가교된 또는 스피로 고리 시스템 가령 바이사이클릭 시스템 (“바이사이클릭 카보사이클릴”) 또는 트리사이클릭 시스템 (“트리사이클릭 카보사이클릴”)를 함유하는)이고 포화될 수 있고 또는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. “카보사이클릴”은 또한 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 고리가 하나 이상의 아릴 기 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하고 여기서 부착점은 카보사이클릴 고리 상에 있고, 그러한 경우에, 탄소의 수는 계속하여 카보사이클릴 고리 시스템의 탄소의 수를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 카보사이클릴 기는 독립적으로 비치환되거나 (“비치환된 카보사이클릴”) 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 (“치환된 카보사이클릴”). 특정의 구체예에서, 카보사이클릴 기는 비치환된 C3-14 카보사이클릴이다. 특정의 구체예에서, 카보사이클릴 기는 치환된 C3-14 카보사이클릴이다.
특정의 구체예에서, “카보사이클릴”은 3 내지 14 고리 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭, 포화 카보사이클릴 기이다 (“C3-14 사이클로알킬”). 특정의 구체예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 10 고리 탄소 원자를 가진다 (“C3-10 사이클로알킬”). 특정의 구체예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8 고리 탄소 원자를 가진다 (“C3-8 사이클로알킬”). 특정의 구체예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6 고리 탄소 원자를 가진다 (“C3-6 사이클로알킬”). 특정의 구체예에서, 사이클로알킬 기는 4 내지 6 고리 탄소 원자를 가진다 (“C4-6 사이클로알킬”). 특정의 구체예에서, 사이클로알킬 기는 5 내지 6 고리 탄소 원자를 가진다 (“C5-6 사이클로알킬”). 특정의 구체예에서, 사이클로알킬 기는 5 내지 10 고리 탄소 원자를 가진다 (“C5-10 사이클로알킬”). C5-6 사이클로알킬 기의 예는 사이클로펜틸 (C5) 및 사이클로헥실 (C5)을 포함한다. C3-6 사이클로알킬 기의 예는 상기한 C5-6 사이클로알킬 기, 또한 사이클로프로필 (C3) 및 사이클로부틸 (C4)을 포함한다. C3-8 사이클로알킬 기의 예는 상기한 C3-6 사이클로알킬 기, 또한 사이클로헵틸 (C7) 및 사이클로옥틸 (C8)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 사이클로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 (“비치환된 사이클로알킬”) 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 (“치환된 사이클로알킬”). 특정의 구체예에서, 사이클로알킬 기는 비치환된 C3-14 사이클로알킬이다. 특정의 구체예에서, 사이클로알킬 기는 치환된 C3-14 사이클로알킬이다.
용어 “헤테로사이클로알킬” 또는 “헤테로사이클릴” 또는 “헤테로사이클릭”은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4 고리 헤테로원자, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택됨, 를 갖는, 3- 내지 14-원 포화 또는 부분적으로 불포화지만 비-방향족인 고리 시스템의 라디칼을 지칭한다 (“3-14 원 헤테로사이클릴”). 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클릴 기에서, 부착점은 원자가가 허용하는 바와 같이 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 모노사이클릭 (“모노사이클릭 헤테로사이클릴”) 또는 폴리사이클릭 (예를 들어, 융합된, 가교된 또는 스피로 고리 시스템 가령 바이사이클릭 시스템 (“바이사이클릭 헤테로사이클릴”) 또는 트리사이클릭 시스템 (“트리사이클릭 헤테로사이클릴”))일 수 있고, 포화될 수 있고 또는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. 헤테로사이클릴 폴리사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 두 고리 모두에서 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. “헤테로사이클릴”은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 카보사이클릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하고, 여기서 부착점은 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리 상에 있고, 또는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하고, 여기서 부착점은 헤테로사이클릴 고리 상에 있고, 그러한 경우에, 고리 구성원의 수는 계속하여 헤테로사이클릴 고리 시스템의 고리 구성원의 수를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴의 각각의 경우는 독립적으로 비치환되거나 (“비치환된 헤테로사이클릴”) 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 (“치환된 헤테로사이클릴”). 특정의 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는 비치환된 3-14 원 헤테로사이클릴이다. 특정의 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는 치환된 3-14 원 헤테로사이클릴이다.
특정의 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4 고리 헤테로원자를 갖는 5-10 원 비-방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5-10 원 헤테로사이클릴"). 특정의 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4 고리 헤테로원자를 갖는 5-8 원 비-방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5-8 원 헤테로사이클릴"). 특정의 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 비-방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5-6 원 헤테로사이클릴"). 특정의 구체예에서, 5-6 원 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1-3 고리 헤테로원자를 가진다. 특정의 구체예에서, 5-6 원 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1-2 고리 헤테로원자를 가진다. 특정의 구체예에서, 5-6 원 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 고리 헤테로원자를 가진다.
1 헤테로원자를 함유하는 예시적 3-원 헤테로사이클릴 기는, 제한 없이, 아지르디닐, 옥시라닐, 및 티라닐을 포함한다. 1 헤테로원자를 함유하는 예시적 4-원 헤테로사이클릴 기는, 제한 없이, 아제티디닐, 옥세타닐, 및 티에타닐을 포함한다. 1 헤테로원자를 함유하는 예시적 5-원 헤테로사이클릴 기는, 제한 없이, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴, 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2 헤테로원자를 함유하는 예시적 5-원 헤테로사이클릴 기는, 제한 없이, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐 및 디티올라닐을 포함한다. 3 헤테로원자를 함유하는예시적 5-원 헤테로사이클릴 기는, 제한 없이, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1 헤테로원자를 포함하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 및 티아닐을 포함한다. 2 헤테로원자를 함유하는 예시적 6-원 헤테로사이클릴 기는, 제한 없이, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 및 디옥사닐을 포함한다. 2 헤테로원자를 함유하는 예시적 6-원 헤테로사이클릴 기는, 제한 없이, 트리아지날닐을 포함한다. 1 헤테로원자를 포함하는 예시적인 7-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1 헤테로원자를 포함하는 예시적인 8-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. 예시적 바이사이클릭 헤테로사이클릴 기는, 제한 없이, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐, 테트라-하이드로-벤조-티에닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 옥타하이드로클로로메닐, 옥타하이드로이소클로로메닐, 데카하이드로나프티리디닐, 데카하이드로-1,8-나프티리디닐, 옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤, 인돌리닐, 프탈리미딜, 나프탈i미딜, 크로마닐, 크로메닐, 1H-벤조[e][1,4]디아제피닐, 1,4,5,7-테트라-하이드로-피라노[3,4-b]피롤릴, 5,6-디하이드로-4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 6,7-디하이드로-5H-푸로[3,2-b]피라닐, 5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피라닐, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2,3-디하이드로푸로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-b]피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐, 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 방향족 고리 시스템에 제공되는 6-14 고리 탄소 원자 및 0 개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 환형 배열에서 공유되는 6, 10, 또는 14 π전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 특정의 구체예에서, 아릴 기는 6 고리 탄소 원자를 가진다 (“C6 아릴”; 예를 들어, 페닐). 특정의 구체예에서, 아릴 기는 10 고리 탄소 원자를 가진다 (“C10 아릴”; 예를 들어, 나프틸 가령 1-나프틸 및 2-나프틸). 특정의 구체예에서, 아릴 기는 14 고리 탄소 원자를 가진다 (“C14 아릴”; 예를 들어, 안트라실). “아릴”은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 하나 이상의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하고 여기서 라디칼 또는 부착점은 아릴 고리 상에 있고, 그러한 경우에, 탄소 원자의 수는 계속하여 아릴 고리 시스템의 탄소의 수를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 아릴 기의 각각의 경우는 독립적으로 비치환되거나 (“비치환된 아릴”) 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 (“치환된 아릴”). 특정의 구체예에서, 아릴 기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정의 구체예에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다.
“아르알킬”은 “알킬”의 하위세트이고 아릴 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하고, 여기서 부착점은 알킬 모이어티 상에 있다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4 고리 헤테로원자를 갖는 5-14 원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예를 들어, 바이사이클릭, 트리사이클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 환형 배열에 공유된 6, 10, 또는 14 π전자를 가짐)의 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다 ("5-14 원 헤테로아릴"). 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴 기에서, 부착점은 원자가가 허용하는 바와 같이 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 폴리사이클릭 링 시스템은 하나 또는 두 링 모두에서 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. “헤테로아릴” 은 고리 시스템을 포함하고 여기서 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리는, 하나 이상의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 기와 융합되고 여기서 부착점은 헤테로아릴 고리 상에 있고, 그러한 경우, 고리 구성원의 수는 헤테로아릴 고리 시스템 내 고리 구성원의 수를 계속 지칭한다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 아릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하고 여기서 부착점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있고, 그러한 경우에, 고리 구성원의 수는 융합된 폴리사이클릭 (아릴/헤테로아릴) 고리 시스템의 고리 구성원의 수를 나타낸다. 하나의 고리가 헤테로원자를 포함하지 않는 폴리사이클릭 헤테로아릴 기(예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴, 등)는 부착점이 고리, 즉, 헤테로원자를 보유하는 고리 (예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 포함하지 않는 고리 (예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.
특정 구체예에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4 고리 헤테로원자를 갖는 5-10 원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5-10 원 헤테로아릴"). 특정 구체예에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4 고리 헤테로원자를 갖는 5-8 원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5-8 원 헤테로아릴"). 특정 구체예에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5-6 원 헤테로아릴"). 특정의 구체예에서, 5-6 원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1-3 고리 헤테로원자를 가진다. 특정의 구체예에서, 5-6 원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1-2 고리 헤테로원자를 가진다. 특정의 구체예에서, 5-6 원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 고리 헤테로원자를 가진다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 헤테로아릴 기는 독립적으로 비치환되거나 (“비치환된 헤테로아릴”) 또는 하나 이상의 치환체로 치환된다 (“치환된 헤테로아릴”). 특정의 구체예에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14 원 헤테로아릴이다. 특정의 구체예에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14 원 헤테로아릴이다.
1 헤테로원자를 포함하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2 헤테로원자를 포함하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3 헤테로원자를 포함하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4 헤테로원자를 포함하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 테트라졸릴을 포함한다. 1 헤테로원자를 함유하는 예시적 6-원 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 피리디닐을 포함한다. 2 헤테로원자를 포함하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4 헤테로원자를 함유하는 예시적 6-원 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 트리아지닐 및 테트라지닐, 각각을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는 제한 없이, 아제피닐, 옥세피닐, 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴 기는 제한 없이, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐, 및 푸리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-바이사이클릭 헤테로아릴 기는 제한 없이, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 및 퀴나졸리닐을 포함한다. 예시적 트리사이클릭 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 페난트리디닐, 디벤조푸라닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐 및 페나지닐을 포함한다.
“헤테로아르알킬”은 “알킬”의 하위세트이고 헤테로아릴 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하고, 여기서 부착점은 알킬 모이어티 상에 있다.
기에 대한 접미어 “-엔” 부착은 기가 2가 모이어티임을 나타내고, 예를 들어, 알킬렌은 알킬의 2가 모이어티이고, 알케닐렌은 알케닐의 2가 모이어티이고, 알키닐렌은 알키닐의 2가 모이어티이고, 헤테로알킬렌은 헤테로알킬의 2가 모이어티이고, 헤테로알케닐렌은 헤테로알케닐의 2가 모이어티이고, 헤테로알키닐렌은 헤테로알키닐의 2가 모이어티이고, 카보사이클릴렌은 카보사이클릴의 2가 모이어티이고, 헤테로사이클릴렌은 헤테로사이클릴의 2가 모이어티이고, 아릴렌은 아릴의 2가 모이어티이고, 그리고 헤테로아릴렌은 헤테로아릴의 2가 모이어티이다.
기는 명백히 다르게 제공되지 않는 한 임의로 치환된다. 용어 “임의로 치환”은 치환 또는 비치환됨을 지칭한다. 특정의 구체예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다. “임의로 치환된”는 치환 또는 비치환될 수 있는 기 (예를 들어, “치환된” 또는 “비치환된” 알킬, “치환된” 또는 “비치환된” 알케닐, “치환된” 또는 “비치환된” 알키닐, “치환된” 또는 “비치환된” 헤테로알킬, “치환된” 또는 “비치환된” 헤테로알케닐, “치환된” 또는 “비치환된” 헤테로알키닐, “치환된” 또는 “비치환된” 카보사이클릴, “치환된” 또는 “비치환된” 헤테로사이클릴, “치환된” 또는 “비치환된” 아릴 또는 “치환된” 또는 “비치환된” 헤테로아릴 기)를 지칭한다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 기에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용 가능한 치환기, 예를 들어, 치환시 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거, 또는 다른 반응에 의해 자발적으로 변형을 겪지 않는 화합물을 야기하는 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 치환될 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하고 예컨대 안정한 화합물의 형성을 야기하는 본원에 기재된 임의의 치환기로 치환하는 것을 포함하도록 고려된다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 모든 그러한 조합을 고려한다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키고 안정한 모이어티의 형성을 야기하는 본원에 기재된 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다. 본발명은 어떤 방식으로도 여기서 기술된 예시적 치환체에 제한되는 의도가 아니다.
예시적 탄소 원자 치환체는, 비제한적으로, 할로겐 (할로), -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카보사이클릴, 3-14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴을 포함하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rdd 기로 독립적으로 치환되고;
또는 탄소 원자 상의 두 개의 같은 자리 수소들은 기 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, 또는 =NORcc로 대체되고;
Raa의 각각의 경우는, 독립적으로, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10알케닐, 헤테로C2-10알키닐, C3-10 카보사이클릴, 3-14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 두 Raa 기는 결합되어 3-14 원 헤테로사이클릴 또는 5-14 원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rdd 기로 독립적으로 치환되고;
Rbb의 각각의 경우는, 독립적으로, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10알킬, 헤테로C2-10알케닐, 헤테로C2-10알키닐, C3-10 카보사이클릴, 3-14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 두 Rbb 기는 결합되어 3-14 원 헤테로사이클릴 또는 5-14 원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rdd 기로 독립적으로 치환되고;
Rcc의 각각의 경우는, 독립적으로, 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카보사이클릴, 3-14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 두 Rcc 기는 결합되어 3-14 원 헤테로사이클릴 또는 5-14 원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rdd 기로 독립적으로 치환되고;
Rdd의 각각의 경우는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, C3-10 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rgg 기로 독립적으로 치환되고, 또는 두 같은 자리 Rdd 치환체는 결합되어 =O 또는 =S을 형성할 수 있고;
Ree의 각각의 경우는, 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6 알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6 알키닐, C3-10 카보사이클릴, C6-10 아릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, 및 3-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rgg 기로 독립적으로 치환되고;
Rff의 각각의 경우는, 독립적으로,로 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, C3-10 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴부터 선택되고, 또는 두 Rff 기는 결합되어 3-10 원 헤테로사이클릴 또는 5-10 원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rgg 기로 독립적으로 치환되고; 그리고
Rgg의 각각의 경우는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬) +X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, C3-10 카보사이클릴, C6-10 아릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, 5-10 원 헤테로아릴이고; 또는 두 같은 자리 Rgg 치환체는 결합되어 =O 또는 =S을 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이다.
용어 “할로” 또는 “할로겐”은 불소 (플루오로, -F), 염소 (클로로, -Cl), 브롬 (브로모, -Br), 또는 요오드 (아이오도, -I)을 지칭한다.
용어 “하이드록실” 또는 “히드록시”는 기 -OH을 지칭한다. 용어 “치환된 하이드록실” 또는 “치환된 하이드록실”은 넓게, 부모 분자에 직접 부착된 산소 원자가 수소가 아닌 기로 치환된 하이드록실 기를 지칭하고, -ORaa, -ON(Rbb)2, -OC(=O)SRaa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -OS(=O)Raa, -OSO2Raa, -OSi(Raa)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -OP(=O)2Raa, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, 및 -OP(=O)(NRbb)2로부터 선택된 기를 포함하고, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 여기서 정의된 바와 같다.
용어 “아미노”는 기 -NH2을 지칭한다. 용어 “치환된 아미노”는 넓게, 1치환된 아미노, 2치환된 아미노, 또는 3치환된 아미노를 지칭한다. 특정의 구체예에서, “치환된 아미노”은 1치환된 아미노 또는 2치환된 아미노 기이다.
용어 “1치환된 아미노”는 부모 분자에 직접 부착된 질소 원자가 하나의 수소 및 수소가 아닌 하나의 기로 치환된 아미노 기를 지칭하고, 그리고 -NH(Rbb), -NHC(=O)Raa, -NHCO2Raa, -NHC(=O)N(Rbb)2, -NHC(=NRbb)N(Rbb)2, -NHSO2Raa, -NHP(=O)(ORcc)2, 및 -NHP(=O)(NRbb)2로부터 선택된 기를 포함하고, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 여기서 정의된 바와 같고, 그리고 여기서 기 -NH(Rbb)의 Rbb는 수소가 아니다.
용어 “2치환된 아미노”는 부모 분자에 직접 부착된 질소 원자가 수소가 아닌 두 개의 기로 치환된 아미노 기를 지칭하고, 그리고 -N(Rbb)2, -NRbb C(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbSO2Raa, -NRbbP(=O)(ORcc)2, 및 -NRbbP(=O)(NRbb)2로부터 선택된 기를 포함하고, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 여기서 정의된 바와 같고, 단 부모 분자에 직접 부착된 질소 원자는 수소로 치환되지 않는다.
용어 “3치환된 아미노”는 부모 분자에 직접 부착된 질소 원자가 세 개의 기로 치환된 아미노 기를 지칭하고, 그리고 -N(Rbb)3 및 -N(Rbb)3 +X-로부터 선택된 기를 포함하고, 여기서 Rbb 및 X-는 여기서 정의된 바와 같다.
여기서 사용된 용어 “아미노알킬”은, 여기서 정의된 바와 같은 알킬 기를 통해 부모 분자 모이어티에 부착된, 여기서 정의된 바와 같은 아미노 기를 지칭한다. “치환된 아미노알킬”은 알킬 기를 통해 부모 분자 모이어티에 부착된, 여기서 정의된 바와 같은 1치환된 아미노, 2치환된 아미노, 또는 3치환된 아미노 기를 포함한다. 기의 알킬 모이어티는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 “설포닐”은 -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, 및 -SO2ORaa로부터 선택된 기를 지칭하고, 여기서 Raa 및 Rbb는 여기서 정의된 바와 같다.
용어 “설피닐”은 기 -S(=O)Raa을 지칭하고, 여기서 Raa는 여기서 정의된 바와 같다.
용어 “아실”은 일반 식 -C(=O)RX1, -C(=O)ORX1, -C(=O)-O-C(=O)RX1, -C(=O)SRX1, -C(=O)N(RX1)2, -C(=S)RX1, -C(=S)N(RX1)2, 및 -C(=S)S(RX1), -C(=NRX1)RX1, -C(=NRX1)ORX1, -C(=NRX1)SRX1, 및 -C(=NRX1)N(RX1)2를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 RX1는 수소; 할로겐; 치환된 또는 비치환된 하이드록실; 치환된 또는 비치환된 티올; 치환된 또는 비치환된 아미노; 치환된 또는 비치환된 아실, 사이클릭 또는 아사이클릭, 치환된 또는 비치환된, 분지형 또는 비분지형 지방족; 사이클릭 또는 아사이클릭, 치환된 또는 비치환된, 분지형 또는 비분지형 헤테로지방족; 사이클릭 또는 아사이클릭, 치환된 또는 비치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬; 사이클릭 또는 아사이클릭, 치환된 또는 비치환된, 분지형 또는 비분지형 알케닐; 치환된 또는 비치환된 알키닐; 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 지방족옥시, 헤테로지방족옥시, 알킬옥시, 헤테로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 지방족티옥시, 헤테로지방족티옥시, 알킬티옥시, 헤테로알킬티옥시, 아릴티옥시, 헤테로아릴티옥시, 1- 또는 디- 지방족아미노, 1- 또는 디- 헤테로지방족아미노, 1- 또는 디- 알킬아미노, 1- 또는 디- 헤테로알킬아미노, 1- 또는 디-아릴아미노, 또는 1- 또는 디-헤테로아릴아미노이고; 또는 두 RX1 기는 함께 결합하여 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 예시적 아실 기는 알데히드 -(CHO), 카복실산 -(CO2H), 케톤, 아실 할라이드, 에스테르, 아미드, 이민, 카보네이트, 카바메이트, 및 우레아를 포함한다. 아실 치환체는, 비제한적으로, 안정한 모이어티 (예를 들어, 지방족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 옥소, 이미노, 티오옥소, 시아노, 이소시아노, 아미노, 아지도, 니트로, 하이드록실, 티올, 할로, 지방족아미노, 헤테로지방족아미노, 알킬아미노, 헤테로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬아릴, 아릴알킬, 지방족옥시, 헤테로지방족옥시, 알킬옥시, 헤테로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 지방족티옥시, 헤테로지방족티옥시, 알킬티옥시, 헤테로알킬티옥시, 아릴티옥시, 헤테로아릴티옥시, 아실옥시, 등이고, 이들 각각은 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)의 형성을 유발하는 여기서 기술된 치환체 중 어느 것을 포함한다.
용어 “실릴”은 기 -Si(Raa)3을 지칭하고, 여기서 Raa는 여기서 정의된 바와 같다.
용어 “옥소”는 기 =O을 지칭하고, 그리고 용어 “티오옥소”는 기 =S을 지칭한다.
질소 원자는 원자가가 허용하는 대로 치환 또는 비치환될 수 있고, 1차, 2차, 3차, 및 4차 질소 원자를 포함한다. 예시적 질소 원자 치환체는, 비제한적으로, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10알킬, 헤테로C2-10알케닐, 헤테로C2-10알키닐, C3-10 카보사이클릴, 3-14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴을 포함하고, 또는 N 원자에 부착된 두 Rcc 기는 결합되어 3-14 원 헤테로사이클릴 또는 5-14 원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rdd 기로 독립적으로 치환되고, 여기서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 위에서 정의된 바와 같다.
특정의 구체예에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환체는 질소 보호 기이다 (또한 여기서 “아미노 보호 기”로서 지칭됨). 질소 보호 기는, 비제한적으로, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬 (예를 들어, 아르알킬, 헤테로아르알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카보사이클릴, 3-14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴 기를 포함하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rdd 기로 독립적으로 치환되고, 여기서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 여기서 정의된 바와 같다. 질소 보호 기는 본업계에서 널리 공지되어 있고 여기에 참조로서 포함된 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에서 상세히 기술된 것을 포함한다.
예를 들어, 질소 보호 기 가령 아미드 기 (예를 들어, -C(=O)Raa)는, 비제한적으로, 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니토페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드, 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함한다.
질소 보호 기 가령 카바메이트 기 (예를 들어, -C(=O)ORaa)는, 비제한적으로, 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트 (Fmoc), 9-(2-설포)플루오레닐메틸 카바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸 카바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카바메이트 (페노c), 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카바메이트 (hZ), 1-(1-아다만딜)-1-메틸에틸 카바메이트 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸 카바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디시클로헥실카복스아미도)에틸 카바메이트, t-부틸 카바메이트 (BOC 또는 Boc), 1-아다만딜 카바메이트 (Adoc), 비닐 카바메이트 (Voc), 알릴 카바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카바메이트, 알킬디티오 카바메이트, 벤질 카바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카바메이트 (Moz), p-니토벤질 카바메이트, p-브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질 카바메이트, 2,4-디클로로벤질 카바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, 2-메틸티오에틸 카바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카바메이트 (Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스폰이오이소프로필 카바메이트 (Ppoc), 1,1-디메틸-2-시이노에틸 카바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카바메이트, p-(디하이드록시보릴)벤질 카바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카바메이트, o-니트로벤질 카바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카바메이트, t-아밀 카바메이트, S-벤질 티오카바메이트, p-시이노벤질 카바메이트, 시클로부틸 카바메이트, 시클로헥실 카바메이트, 시클로펜틸 카바메이트, 시클로프로필메틸 카바메이트, p-데실옥시벤질 카바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카바메이트, o-(N,N-디메틸카복스아미도)벤질 카바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복스아미도)프로필 카바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카바메이트, 2-푸라닐메틸 카바메이트, 2-아이오도에틸 카바메이트, 이소보르닐 카바메이트, 이소부틸 카바메이트, 이소니코티닐 카바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카바메이트, 1-메틸시클로부틸 카바메이트, 1-메틸시클로헥실 카바메이트, 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카바메이트, 페닐 카바메이트, p-(페닐아조)벤질 카바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카바메이트를 포함한다.
질소 보호 기 가령 설폰아미드 기 (예를 들어, -S(=O)2Raa)는, 비제한적으로, p-톨루엔설폰아미드 (Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드 (Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드 (Pmc), 메탄설폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아미드 (SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드 (DNMBS), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드, 및 페나실설폰아미드를 포함한다.
다른 질소 보호 기는, 비제한적으로, 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄 부가물 (STA염기), 5-치환 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 1-치환 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세트옥시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피로올린-3-일)아민, 4차 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-시클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 디페닐포스핀아미드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 디페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 디알킬 포스포라미데이트, 디벤질 포스포라미데이트, 디페닐 포스포라미데이트, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드 (Nps), 2,4-디니트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트리페닐메틸설펜아미드, 및 3-니트로피리딘설펜아미드 (Npys)을 포함한다.
특정의 구체예에서, 산소 원자 상에 존재하는 치환체는 산소 보호 기 (또한 “하이드록실 보호 기”로 여기서 언급됨)이다. 산소 보호 기는, 비제한적으로, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, 및 -P(=O)(NRbb)2을 포함하고, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 여기서 정의된 바와 같다. 산소 보호 기는 본업계에서 널리 공지되어 있고 여기에 참조로서 포함된 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에서 상세히 기술된 것을 포함한다.
예시적 산소 보호 기는, 비제한적으로, 메틸, 메톡실메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라하이드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시이노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥사이도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4″-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4″-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4', 4″디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1′-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)잔테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥사이도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸t헥실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-자일릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트 (레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트), 메틸 카보네이트, 9-플루오레닐메틸 카보네이트 (Fmoc), 에틸 카보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트 (TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카보네이트 (Peoc), 이소부틸 카보네이트, 비닐 카보네이트, 알릴 카보네이트, t-부틸 카보네이트 (BOC 또는 Boc), p-니트로페닐 카보네이트, 벤질 카보네이트, p-메톡시벤질 카보네이트, 3,4-디메톡시벤질 카보네이트, o-니트로벤질 카보네이트, p-니트로벤질 카보네이트, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 디티오카보네이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트 (Ts)을 포함한다.
특정의 구체예에서, 황 원자 상에 존재하는 치환체는 황 보호 기 (또한 “티올 보호 기”로 여기서 언급됨)이다. 황 보호 기는, 비제한적으로, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, 및 -P(=O)(NRbb)2을 포함하고, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 여기서 정의된 바와 같다. 황 보호 기는 본업계에서 널리 공지되어 있고 여기에 참조로서 포함된Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에서 상세히 기술된 것을 포함한다.
여기서 사용된, “이탈 기” (LG)는 헤테로분해 결합 분해에서 전자쌍과 함께 이탈하는 분자 단편을 지칭하는 업계에서 이해되는 용어이고, 여기서 분자 단편은 음이온 또는 중성 분자이다. 여기서 사용된, 이탈기는 친핵체에 의해 대체가능한 원자 또는 기일 수 있다. 예를 들어, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502) 참조. 예시적 이탈 기는, 비제한적으로, 할로 (예를 들어, 클로로, 브로모, 아이오도), -ORaa (O 원자가카보닐 기에 부착된 때, 여기서 Raa는 여기서 정의된 바와 같다), -O(C=O)RLG, 또는 -O(SO)2RLG (예를 들어, 토실, 메실, 베실)을 포함하고, 여기서 RLG는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정의 구체예에서, 이탈 기는 할로겐이다. 특정의 구체예에서, 이탈 기는 I이다.
여기서 사용된, 구절 “적어도 하나의 경우”의 사용은 1, 2, 3, 4, 이상 경우을 지칭하지만, 또한 경계를 포함하여 범위, 예를 들어, 예를 들어, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 2 내지 4, 2 내지 3, 또는 3 내지 4 경우를 포함한다.
“비-수소 기”는 수소가 아닌 특정 변수에 대해 정의된 임의의 기를 지칭한다.
용어 “탄수화물” 또는 “사카라이드”는 폴리하이드릭 알콜의 알데하이드 또는 케톤 유도체를 지칭한다. 탄수화물은 상대적으로 작은 분자를 갖는 화합물 (예를 들어, 당), 또한 거대분자 또는 중합체 물질 (예를 들어, 전분, 글리코겐, 및 셀룰로스 폴리사카라이드)을 포함한다. 용어 “당”는 단당류, 디사카라이드, 또는 폴리사카라이드를 지칭한다. 단당류는 더 작은 탄수화물로 가수 분해될 수 없다는 점에서 가장 단순한 탄수화물이다. 대부분의 단당류는 일반 식 CyH2yOy (예를 들어, C6H12O6 (헥소스 가령 글루코스))로 나타낼 수 있고, 여기서 y는 3 이상의 정수이다. 위에 설명된 일반 식으로 표시되지 않은 특정 다가 알코올도 단당류로 고려될 수 있다. 예를 들어, 데옥시리보스는 식 C5H10O4이고 단당류이다. 단당류는 일반적으로 5 개 또는 6 개의 탄소 원자로 구성되며 수용적으로 펜토스 및 헥소스로 지칭된다. 단당류에 알데히드가 포함되어 있으면 알도스라고 하고 케톤이 포함되어 있으면 케토스라고 지칭한다. 단당류는 또한 알도스 또는 케토스 형태의 3 개, 4 개 또는 7 개의 탄소 원자로 구성될 수 있으며 각각 트리오스, 테트로스 및 헵토스라고 지칭한다. 글리세르알데히드와 디히드록시아세톤은 각각 알도트리오스와 케토트리오스 당으로 간주된다. 알도테트로스 당의 예는 에리트로스 및 트레오스;을 포함하고 케토테로스 당은 에리트룰로스를 포함한다. 알도펜토스 당은 리보스, 아라비노스, 자일로스 및 릭소스를 포함하고; 케토펜토스 당은 리불로스, 아라불로스, 자일룰로스 및 릭술로스를 포함한다. 알도 헥소스 당의 예는 글루코스 (예를 들어, 덱스트로스), 만노스, 갈락토스, 알로스, 알트로스, 탈로스, 굴로스 및 이도스를 포함한다; 케토헥소스 당은 과당, 사이코스, 소르보스 및 타가토스를 포함한다. 케토헵토스 당은 세도헵툴로스를 포함한다. 수산기 (-OH)를 포함하는 단당류의 각 탄소 원자는 첫 번째 탄소와 마지막 탄소를 제외하고는 비대칭이며, 탄소 원자는 두 가지 가능한 배열 (R 또는 S)을 가진 입체 중심이 된다. 이러한 비대칭성 때문에 주어진 단당류 식에 대해 많은 이성질체가 존재할 수 있다. 예를 들어, 알도헥소스 d-글루코오스는 식 C6H12O6을 가지며, 6 개의 탄소 원자 중 2 개를 제외한 모든 원자는 입체적이며, D- 글루코오스는 16 개 (즉, 24) 가능한 입체 이성질체 중 하나가 된다. d 또는 l의 할당은 카보닐기에서 가장 먼 비대칭 탄소의 배향에 따라 이루어지고: 표준 피셔 투영에서 히드록실 기가 오른쪽에 있으면 분자는 d 당이고, 그렇지 않으면 l 당이다. 직쇄 단당류의 알데히드 또는 케톤 기는 다른 탄소 원자의 하이드록실 기와 가역적으로 반응하여 헤미아세탈 또는 헤미케탈을 형성하여, 두 탄소 원자 사이에 산소 다리가 있는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 5 개와 6 개의 원자를 가진 고리는 각각 푸라노스와 피라노스 형태라고 불리며 선형-사슬 형태와 평형을 이루고 있다. 선형-사슬 형태에서 고리 형태로 전환하는 동안 아노머 탄소라고 불리는 카르보닐 산소를 포함하는 탄소 원자는 두 가지 가능한 구성을 가진 입체 중심이 되고: 산소 원자는 고리의 평면 위 또는 아래에 위치할 수 있다. 그 결과 가능한 한 쌍의 입체 이성질체를 아노머라고 지칭한다. 아노머에서 아노머 탄소의 -OH 치환기는 -CH2OH 측면 가지에서 고리의 반대쪽 (trans)에 있다. -CH2OH 치환기와 아노머 하이드록실이 고리 평면의 같은 면 (cis)에 있는 대안적 형태를 β 아노머라고 지칭한다. 2 개 이상의 결합된 단당류 단위를 포함하는 탄수화물을 각각 이당류 또는 다당류 (예를 들어, 삼당류)라고 지칭한다. 탈수 반응을 통해 형성된 글리코시드 결합으로 알려진 공유 결합에 의해 함께 결합된 두 개 이상의 단당류 단위는 한 단당류에서 수소 원자가 손실되고 다른 단당류에서 하이드록실 기가 손실된다. 예시적인 이당류는 수크로스, 락툴로스, 락토스, 말토오스, 이소말토스, 트레할로스, 셀로비오스, 자일로비오스, 라미나리비오스, 겐티오비오스, 만노비오스, 멜리비오스, 니게로스 또는 루티노스를 포함한다. 예시적인 삼당류는 이소말토트리오스, 니게로트리오스, 말토트리오스, 멜레지토스, 말토트리울로스, 라피노스 및 케스토스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 탄수화물은 또한 여기서 기술된 탄수화물의 다른 천연 또는 합성 입체이성질체를 포함한다.
이들 및 다른 예시적인 치환체는 상세한 설명, 실시예 및 청구 범위에서보다 상세히 설명된다. 본 발명은 상기 예시적인 치환기 목록에 의해 어떤 방식으로든 제한되도록 의도되지 않는다.
기타
정의
본원에 사용된 용어 "염"은 임의의 및 모든 염을 지칭하고 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
용어 “약제학적으로 허용가능한 염”은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Berge 등은 본원에 참고로 포함된 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에서 약제학적으로 허용가능한 염을 기술한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 비독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화 수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로, 또는 이온 교환과 같은 당업계에 공지된 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르 테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3- 페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄, 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 등을 포함한다. 추가로 약제학적으로 허용가능한 염은 적절한 경우, 반대이온 가령 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트, 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
용어 "용매화물"은 일반적으로 용매 분해 반응에 의해 용매와 관련된 화합물 또는 이의 염의 형태를 지칭한다. 이 물리적 결합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상적 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 디에틸 에테르, 등을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 예를 들어 결정질 형태로 제조될 수 있고 용매화될 수 있다. 적절한 용매화물은 약제학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하고 추가로 화학양론적 용매화물 및 비-화학양론적 용매화물 둘 다를 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물을 모두 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 및 메탄올레이트를 포함한다.
용어 "수화물"은 물과 관련된 화합물을 의미한다. 일반적으로, 화합물의 수화물에 포함된 물 분자의 수는 수화물에있는 화합물 분자의 수에 대한 명확한 비율이다. 따라서, 화합물의 수화물은 예를 들어 일반식 Rㆍx H2O로 표시될 수 있으며, 여기서 R은 화합물이고 x는 0보다 큰 수이다. 주어진 화합물은 하나 이상의 유형의 수화물, 예를 들어, 일수화물 (x는 1), 저 수화물 (x는 0보다 크고 1보다 작은 수, 예를 들어 반 수화물 (Rㆍ0.5 H2O)) 및 다수화물 (x는 1보다 큰 수, 예를 들어, 이수화물 (Rㆍ2 H2O) 및 6 수화물 (Rㆍ6 H2O))을 형성할 수 있다.
용어 “호변 이성질체” 또는 “호변 이성질체”는 수소 원자의 하나 이상의 형식적 이동 및 원자가의 하나 이상의 변화 (예를 들어, 단일 결합에서 이중 결합으로, 삼중 결합에서 단일 결합으로 또는 그 반대)로부터 생성되는 둘 이상의 상호 전환 가능한 화합물을 의미한다. 호변 이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함한 여러 요인에 따라 다르다. 호변 이성질체화 (즉, 호변 이성질체 쌍을 제공하는 반응)는 산 또는 염기에 의해 촉매될 수 있다. 예시적인 호변 이성질체화는 케토-에놀, 아미드-이미드, 락탐-락팀, 에나민-이민 및 에나민-(다른 에나민) 호변 이성질체를 포함한다.
동일한 분자식을 갖지만 원자 결합의 성질 또는 순서 또는 공간에서 원자의 배열이 다른 화합물을 "이성질체"로 지칭함을 또한 이해해야 한다. 공간에서 원자 배열이 다른 이성질체를 "입체 이성질체"라고 지칭한다.
서로의 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분 입체 이성질체"라고하며, 서로 중첩할 수없는 거울상인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체"라고 지칭한다. 예를 들어, 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들어 4 개의 서로 다른 그룹에 결합되면 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능한다. 거울상 이성질체는 비대칭 중심의 절대 구성을 특징으로할 수 있으며 Cahn 및 Prelog의 R- 및 S- 시퀀싱 규칙 또는 분자가 편광 평면을 회전하는 방식에 의해 기술되고 우회전성 또는 좌회전성으로 지정된다. (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체). 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 포함하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 지칭한다.
용어 "다형체"는 화합물 (또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물)의 결정질 형태를 지칭한다. 모든 다형체는 동일한 원소 구성을 가지고 있다. 다른 결정 형태는 일반적으로 다른 X 선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정 용매, 결정화 속도, 보관 온도 및 기타 요인으로 인해 하나의 결정 형태가 지배적일 수 있다. 화합물의 다양한 다형체는 다양한 조건에서 결정화에 의해 제조될 수 있다.
용어 "전구 약물"은 절단 가능한 기를 갖고 용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 생체 내에서 약제학적으로 활성인 본원에 기재된 화합물이 되는 화합물을 지칭한다. 이러한 예는 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬 모르폴린 에스테르 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에 기술된 화합물의 다른 유도체는 산 및 산 유도체 형태 모두에서 활성을 갖지만, 산 민감성 형태에서는 종종 포유류 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (참조: Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). 전구 약물은 예를 들어 모산과 적합한 알코올의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모산 화합물과 치환 또는 비치 환된 아민, 또는 산 무수물 또는 혼합 무수물의 반응에 의해 제조된 아미드와 같이 당업계의 실무자에게 잘 알려진 산 유도체를 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물에 펜던트된 산성 기로부터 유도된 단순한 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물은 특정 전구 약물이다. 일부 경우에 이중 에스테르 타입 전구 약물 가령 (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카보닐)옥시)알킬에스테르를 제조하는 것이 바람직하다. 여기서 기술된 화합물의 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, C7-12 치환된 아릴, 및 C7-C12 아릴알킬 에스테르가 바람직할 수 있다.
용어 "조성물" 및 "제제"는 상호교환적으로 사용된다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상 (예를 들어, 유아, 아동 또는 청소년) 또는 성인 대상 (예를 들어, 젊은 성인, 중년 또는 노인)) 또는 인간이 아닌 동물을 지칭한다. 특정의 구체예에서, 비-인간 동물은 포유 동물 (예를 들어, 영장류 (예를 들어, 사이노몰구스 원숭이 또는 붉은 털 원숭이)), 상업적으로 관련된 포유 동물 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 또는 개) 또는 새 (예를 들어, 닭, 오리, 거위 또는 칠면조와 같은 상업적으로 관련된 새))이다. 특정의 구체예에서, 비-인간 동물은 어류, 파충류 또는 양서류이다. 비-인간 동물은 모든 발달 단계에서 수컷 또는 암컷일 수 있다. 비-인간 동물은 트랜스제닉 동물일 수 있거나 유전적으로 조작된 동물일 수 있고 "질병", "장애" 및 "상태"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 본원에 기재된 화합물 또는 이의 조성물을 대상체 내 또는 상에 이식, 흡수, 섭취, 주입, 흡입 또는 달리 도입하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 감염성 질환 또는 염증성 질환의 중증도를 감소시키거나, 또는 감염성 질환 또는 염증성 질환의 진행을 지연 또는 늦추는 ("치료적 치료"), 대상체가 특정 감염성 질환 또는 염증성 질환을 앓고 있는 동안 발생하는 작용을 고려하며, 또한 대상체가 특정 감염성 질환 또는 염증성 질환을 앓기 시작하기 전에 발생하는 작용 ("예방적 치료")을 고려한다.
일반적으로, 화합물의 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 유도하기에 충분한 양을 의미한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료할 질병, 투여 방식, 그리고 대상의 연령, 건강 및 상태에 따라 달라질 수 있다. 치료. 유효량은 치료적 및 예방적 치료를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "치료적 유효량"은 감염성 질환 또는 염증성 상태의 치료에서 치료적 이점을 제공하거나 감염성 질환 또는 염증 상태와 관련이 있는 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 치료적 유효량의 화합물은 감염성 질환 또는 염증 상태의 치료에서 치료적 이점을 제공하는, 단독 또는 다른 요법과 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 전체 요법을 개선하고, 감염성 질환 또는 염증성 상태의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "예방적 유효량"은 감염성 질환 또는 염증성 상태, 또는 감염성 질환 또는 염증성 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 예방하거나 그것의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 예방적 유효량의 화합물은 감염성 질환 또는 염증성 상태의 예방에서 예방적 이점을 제공하는, 단독 또는 다른 제제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"은 전반적인 예방을 개선하거나 다른 예방제의 예방 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
용어 "염증성 질환"은 염증에 의해 야기되거나, 그로 인해 야기되거나, 염증을 야기하는 질환을 지칭한다. 용어 "염증성 질환"은 또한 비정상적인 조직 손상 및/또는 세포 사멸을 초래하는 대식세포, 과립구 및/또는 T- 림프구에 의한 과장된 반응을 유발하는 조절 장애 염증 반응을 지칭할 수 있다. 염증성 질환은 급성 또는 만성 염증성 질환일 수 있으며 감염 또는 비 감염성 원인으로 인해 발생할 수 있다. 염증성 질환은 제한 없이 다음을 포함한다: 죽상경화증, 동맥경화증, 자가 면역 질환, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스성 다발성 근육통 (PMR), 통풍성 관절염, 퇴행성 관절염, 건염, 활액낭염, 건선, 낭포성 섬유증, 관절골염, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 쇼그렌 증후군, 거대 세포 동맥염, 진행성 전신 경화증 (scleroderma), 강직성 척추염, 다발성 근염, 피부 근염, 천포창, 유사천포창, 당뇨병 (예를 들어, I 형), 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스 병, 굿파스츄어 병, 혼합 결합 조직 병, 경화성 담관염, 염증성 장 질환, 크론 병, 궤양성 대장염, 악성 빈혈, 염증성 피부병, 일반적인 간질성 폐렴 (UIP), 석면증, 규폐증, 기관지 확장증, 베릴리증, 활석증, 폐렴성 폐렴, 유육종증, 박리성간질성폐렴, 림프절 간질성폐렴, 거대세포 간질성폐렴, 세포 간질성 폐렴, 외인성 알레르기성 폐포 염, 베게너 육아 종증 및 관련 형태의 혈관염 (측두 동맥염 및 다발성 결절성 동맥염), 염증성 피부병, 간염, 지연형 과민 반응 (예를 들어, 옻나무 피부염), 폐렴, 기도 염증, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 뇌염, 즉각적인 과민 반응, 천식, 건초열, 알레르기, 급성 아나필락시스, 류마티스 열, 사구체 신염, 신우신염, 봉와직염, 방광염, 만성 담낭염, 허혈 (허혈성 손상), 재관류 손상, 이식 거부 반응, 숙주-대-이식편 거부 반응, 맹장염, 동맥염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 자궁경부염, 담관염, 맥락막염, 결막염, 눈물샘염, 피부 근염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장대장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 치은염, 회장염, 홍채염, 후두염, 골수염, 심근염, 신염, 배꼽염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴, 직장염, 전립선 염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활액막염, 구내염, 활액막염, 정소염, 편도선염, 요도염, 요로낭염, 포도막염, 질염, 혈관염, 외음염, 외음질염, 혈관염, 만성 기관지염, 골수염, 시신경염, 측두 동맥염, 횡 척수염, 괴사성 근막염 및 괴사성 장염. 안구 염증성 질환은 수술 후 염증을 포함하지만 이에 제한되지는 않다.
실시예
본원에 기재된 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 약제학적 조성물 및 방법을 설명하기 위해 제공되며 이들의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
표 1은 실시예 화합물의 제조에서 사용된 중간체를 나열한다.
표 1.
중간 반응식 1.
IS1-1
tert-
부틸 4-(((벤질옥시)카보닐)-
D
-트레오닐)피페라진-1-카복실레이트 (IS1-1)
EtOAc (50 mL) 내 (2R,3S)-2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-3-히드록시부탄산 (3 g, 11.8 mmol)의 용액에 DIEA (1.8 mL, 10.3 mmol) 및 tert-부틸 피페라진 (2 g,10.7 mmol)을 부가했다. 1-프로판포스폰산 무수물 (T3P®) (8.63 g의 50% w/w 디클로로메탄내 용액)을 2 분 (mins)에 걸쳐 교반하면서 피펫으로 부가하고 반응 혼합물을 6.5 시간 (h) 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고 1 M HCl 수성 (aq.) (120 mL), 물 (50 mL), sat. NaHCO3 (80 mL)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 디클로로메탄/MBTE로부터 재-농축하여 회색 발포물을 얻었다. 미정제 생성물을 EtOAc/디클로로메탄 (0-70% 구배)로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다 (1.70 g). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.38 - 7.25 (m, 5H), 6.03 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.49 (d, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.77 - 3.58 (m, 2H), 3.45 (tt, 4H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (d, 3H).
I4
tert-
부틸 4-(D-트레오닐)피페라진-1-카복실레이트 (I4).
IS1-1 (766 mg, 1.03 mmol)을 절대 EtOH (12 mL) 내에 용해시키고 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 재충전(3 회)했다. 5% Pd/C (109 mg, 0.05 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 재충전(3 회)했다. 반응 혼합물을 이후 탈기하고 수소로 재충전하고 (3회) 실온 (rt)에서 수소 분위기 (풍선) 하에서 1.5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 재충전했다 (5 회). 규조토 (셀라이트®)을 반응 혼합물에 부가하고 이를 5min 동안 교반하고, 셀라이트®의 MeOH 습윤 패드를 통해 여과하고 MeOH로 헹구고 농축했다. 미정제 물질을 디클로로메탄 내에 용해시키고 시린지 필터를 통해 여과하고 미정제 생성물을 얻었다. MS (ESI+) m/z: 288.03 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ3.86 (td, 1H), 3.79 (s, 10H), 1.47 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
IS1-2
tert-
부틸 4-((2S,3S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-히드록시부틸)피페라진-1-카복실레이트 (IS1-2).
환류 농축기로 피팅시킨 오븐-건조시킨 3-목 플라스크에서, IS1-1 (1.25 g, 2.96 mmol)을 건조 THF (29 mL, 0.1 M) 내에 용해시키고 질소 하에서 0° C까지 냉각시켰다. 1 M 보란ㆍTHF 복합체 (8.8 mL, 8.8 mmol)을, 3.5 °C 아래의 온도를 유지하면서 11.5 min에 걸쳐 한방울씩 부가했다. 약간의 가스 방출이 관찰되었다. 반응 혼합물을 6 min 동안 교반하고, 얼음-배쓰를 제거하고, 이후 반응 혼합물을 16.5 °C까지 데워지도록 방치하고 이후 65 °C까지 2 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 얼음-배쓰 내에서 냉각시키고 천천히 MeOH (7 mL)의 부가에 의해 급냉했다. 반응 혼합물을 부가적 MeOH로 희석하고 농축했다 (3 회). 잔사를 MeOH (50 mL) 내에 용해시키고, 부드러운 환류까지 대략 1h 동안 가열하고 농축했다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 내 20% MeOH + 0.5% NH4OH/CH2Cl2 (0-60% 구배)로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 발포물을 얻었다 (766 mg). MS (ESI+) m/z: 408.13 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.44 - 7.29 (m, 5H), 5.24 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.05 (qd, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.48 - 3.31 (m, 4H), 2.71 (dd, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 3H), 2.42 (dt, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
I5
tert-
부틸 4-((2S,3S)-2-아미노-3-히드록시부틸)피페라진-1-카복실레이트 (I5).
IS1-2 (766 mg, 1.87 mmol)을 절대 EtOH (20 mL) 내에 용해시키고 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 재충전(3 회)했다. 5% Pd/C (200 mg, 0.94)을 부가하고 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 재충전(3 회)했다. 반응 혼합물을 탈기하고 수소로 재충전(3 회)하고 RT에서 수소 분위기 (풍선) 하에서 1.5 h 동안 교반하고 45 °C까지 1 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 탈기하고 질소로 재충전했다 (5 회). 규조토 (셀라이트®)을 반응 혼합물에 부가하고 이를 5min 동안 교반하고, 셀라이트®의 MeOH 습윤 패드를 통해 여과하고 MeOH로 헹구고 농축하여 미정제 생성물을 회색 고체로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 274.08 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.41 - 7.33 (m, 0H), 3.56 (qd, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 4H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.48 (d, 3H), 2.43 - 2.28 (m, 3H), 1.45 (s, 10H), 1.17 (d, 3H).
중간 반응식 2.
IS2-2
(R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(피페리딘-4-일)프로판산 (IS2-2).
오븐-건조시킨 플라스크를 탈기하고 rt까지 냉각 전에 질소로 재충전했다 (2 회). 10% Pd/C (50% wet, 7.96 g, 3.74 mmol)을 상기 플라스크에 부가하고 이를 탈기하고 질소로 재충전했다 (2 회). 빙초산 (32 mL)을 반응에 부가하고 이를 탈기하고 질소로 재충전했다 (2 회). N-Boc-D-피리딜알라닌 (5 g, 18.7 mmol)을 부가하고, 이후 빙초산 (5 mL)를 부가했다. 반응을 탈기하고 질소로 재충전(2 회)하고 이후 탈기하고 수소로 재충전했다 (4 회). 반응 혼합물을 60 °C까지 가열하고 수소 풍선 하에서 15 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고 탈기하고 질소로 재-세정했다 (4 회). 셀라이트®을 부가하고, 반응 혼합물을 대략 15 min 동안 교반하고 이후 MeOH로 헹구면서 셀라이트®의 패드를 통해 여과했다. 반응 혼합물을 농축하고 이후 MTBE로부터 재-농축하여 투명한 검을 얻었다. 상기 물질을 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI+) m/z: 273.07 [M + H]+.
IS2-3
(R)-3-(1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판산 (IS2-3).
미정제 IS2-2 (4.15 g, 15.2 mmol)을 THF (30 mL) 내에 용해시키고 여기에 sat. aq. NaHCO3 (20 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 0 °C까지 냉각시키고, N-(벤질옥시카보닐옥시)숙신이미드 (4.16 g, 16.7 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 11 min 동안 교반하고, 얼음-배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음-배쓰 내에서 냉각시키고, 1N HCl (대략 50 mL)을, 버블링이 멈추고 용액이 pH 2-3일 때까지 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 MTBE로 추출했다 (25 mL x 3). 조합한 추출물을 1N HCl (20 mL x 2), 물 (40 mL), 및 식염수 (40 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 상기 물질을 80 g 실리카 겔 (디클로로메탄/EtOAc + 1% AcOH 구배: 0-100%) 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.3 g, 37%, 2 단계). MS (ESI+) m/z: 429.09 [M + Na]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.95 (d, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 4.30 - 4.07 (m, 2H), 2.89 - 2.66 (m, 2H), 1.91 - 1.51 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.27 - 1.06 (m, 2H).
I7
벤질 (R)-4-(2-아미노-3-히드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트 (I7).
오븐-건조시킨 플라스크에 건조 톨루엔 (10 mL)로부터 농축한 미정제 IS2-3 (2.3 g, 5.65 mmol)을, 건조 THF (12 mL) 내에 N2 하에서 용해시키고, 그리고 0 °C까지 냉각시켰다. 트리메틸 보레이트 (1.37 mL, 12.4 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 대략 7 min 동안 교반했다. 보란 디메틸설파이드 복합체 (0.80 mL, 8.47 mmol)을 시린지로 대략 4 분에 걸쳐 온도가 3 °C를 초과하지 않도록 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 10 min 동안 교반하고, 얼음-배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 RT에서 5.5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 °C까지 냉각시키고 부가적 트리메틸보레이트 (0.7 mL) 및 보란 디메틸설파이드 (0.4 mL)을 부가했다; 반응 혼합물을 천천히 rt까지 1.5 h에 걸쳐 데워지도록 방치했다. 반응 혼합물을 0 °C까지 냉각시키고 메탄올 (10 mL)을 15 min에 걸쳐, 온도를 10 °C 아래로 유지하면서 한방울씩 부가했다. 얼음-배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하고 농축했다. 얻어진 투명한 오일을 메탄올 (대략 50mL) 내에 재-용해시키고 고진공에 대략 20 min 동안 배치시키기 전에 농축했다 (2 회). 잔사를 1 N HCl (30 mL) 및 MTBE (25 mL) 사이에서 분배했다. 수성 층을 MTBE로 추출했다 (25 mL x 2). 수성 층을 sat, aq. NaHCO3 (pH 대략 8.5)로 염기화하고 EtOAc로 추출했다 (20 mL x 3). 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. MS (ESI+) m/z: 293.01 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.18 - 3.96 (m, 2H), 3.47 (dd, 1H), 3.16 (ddd, 1H), 2.84 (tt, 1H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 1.67 - 1.41 (m, 3H), 1.27 - 0.88 (m, 4H).
중간 반응식 3.
IS3-2
tert-
부틸 ((1
R
,3
R
)-3-(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)사이클로부틸)카바메이트
(IS3-2).
디클로로메탄 (20 mL) 내 2-((1R,3R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로부틸)아세트산 (1.1 g, 4.8 mmol)의 용액에 메티옥실(메틸)아민 하이드로클로라이드 (0.70 g, 7.2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (4.15 mL, 24.0 mmol), 및 1-[비스(디메틸아미노) 메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (2.73 g, 7.2 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1 M NaOH 내로 붓고 강하게 10 min 동안 교반했다. 유기 층을 분리하고 2N HCl (2 회), 물 (1 회), 및 식염수 (1 회)로 세척했다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (80g 실리카 겔 칼럼, 0-50% EtOAC/Hex) 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (1.19 g, 4.4 mmol, 92%). MS (ESI+) m/z: [M + Na]+ 295.2.
IS3-4
tert
-부틸 ((1
R
,3
R
)-3-((E)-2-(((
R
)-tert-부틸설피닐)이미노)프로필)사이클로부틸)카바메이트 (IS3-4).
THF (20 mL) 내 IS3-2 (1.19 g, 4.4 mmol)을 -40℃까지 냉각시키고, Red-Al (1.83 mL, 톨루엔 내 70 wt %, 5.7 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 16 h 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 및 sat. aq. 포타슘 소듐 타르트레이트 (Rochelle 염)을 부가하고, 혼합물을 강하게 2 h 동안 교반했다. 유기 층을 분리하고 식염수로 세척하고 (1 회), 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 알데히드 IS3-3를 투명한 오일로서 얻었다. IS3-3 (0.96 g, 4.5 mmol)을 톨루엔 (9 mL) 내에 용해시키고, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (0.545 g, 4.5 mmol), 이후 구리(II) 설페이트 (2.15 g, 13.5 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 18 h 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 용리하면서 셀라이트®를 통해 여과했다. 여액을 농축하고 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (24g, 0-70% EtOAc/Hex) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.53 g, 1.67 mmol, 37%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.99 (t, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.70 (dd, 2H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.23 - 1.98 (m, 4H), 1.43 (d, 10H), 1.18 (d, 9H).
IS3-5
tert-
부틸 ((1
S
,3
R
)-3-((
R
)-2-(((
S
)-tert-부틸설피닐)아미노)부트-3-엔-1-일)사이클로부틸)카바메이트
(IS3-5).
ZnCl2 (2.63 mL, MeTHF 내 1.9 M, 5.01 mmol)의 용액을 건조 THF (3.34 mL)에 부가하고 -78℃까지 냉각시켰다. 메틸리튬 (3.22 mL, DME 내 3.1M, 10 mmol)의 용액을 내부 반응 온도를 -65℃아래로 유지하면서 천천히 부가했다. 혼합물을 10 min 동안 교반하고, 내부 반응 온도를 -65℃아래로 유지하면서 비닐마그네슘 클로라이드 (3.22 mL, THF 내 1.6 M, 3.13 mmol)의 용액을 천천히 부가했다. 혼합물을 5 min 동안 교반했다. THF (1 mL) 내 IS3-4 (0.53 g, 1.67 mmol)의 용액을 한방울씩 부가하고, 반응 혼합물을 30 min 동안 교반했다. 아세트산 (0.5 mL)을 천천히 부가하고, 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 20 min에 걸쳐 rt까지 데워지도록 방치했다. 반 포화 (sat.) aq NH4Cl을 부가하고, 이후 MTBE를 부가했다. 층을 분리하고, 수성 층을 MBTE (2 회)로 추출하고, 조합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (12g 실리카 겔 칼럼, 0-50% EtOAC/Hex) 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (0.366 g, 1.06 mmol, 64%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ5.61 (dddd, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 4H), 1.74 (td, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.19 (d, 9H).
IS3-7
벤질 ((
R
)-1-((1
R
,3
S
)-3-((
tert
-부톡시카보닐)아미노)사이클로부틸)부트-3-엔-2-일)카바메이트
(IS3-7).
농축 HCl (0.1 mL, 1.27 mmol)을 THF/(5:2, 2.8 mL) 내 IS3-5 (0.366 g, 1.06 mmol)의 용액에 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반했다. Sat. aq. NaHCO3 (3 mL)을 부가하고, 이후 N-(벤질옥시카보닐옥시)숙신이미드 (0.276 g, 1.11 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 EtOAc로 추출했다 (2 회). 조합한 추출물을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 상기 물질을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (12 g, 0-70% EtOAc/Hex) 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (0.31 g, 0.83 mmol, 78%). MS (ESI+) m/z: 397.31 [M + Na]+; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.40 - 7.30 (m, 5H), 5.73 (ddd, 1H), 5.18 - 5.04 (m, 4H), 4.63 (d, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.06 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
IS3-8
벤질 ((
R
)-1-((1
R
,3
S
)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로부틸)-3-히드록시프로판-2-일)카바메이트
(IS3-8).
IS3-7 (0.31 g, 0.827 mmol)을 메탄올 (16.5 mL) 내에 용해시키고 -78 ˚까지 냉각시켰다. 오존의 스트림 (7 PSI, 2 LPM)을 반응 혼합물을 통해 8 min 동안 버블링하고, 이 시점에서 약간 청색이 관찰되었다. 오존 스트림을 제거하고, 질소를 이후 용액을 통해 5 min 동안 버블링했다 (청색이 사라짐). 소듐 보로하이드라이드 (77.1 mg, 2.04 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 배쓰로부터 제거하고 30 min 동안 실온까지 데워지도록 방치했다. 반응을 sat. aq NH4Cl로 급냉하고 디클로로메탄으로 추출했다 (3 회). 조합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 상기 물질을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (12 g, 0-70% EtOAc/Hex) 표제 화합물을 백색 발포물로서 얻었다 (0.265 g, 0.7 mmol, 85%). MS (ESI+) m/z: 401.09 [M + Na]+; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.44 - 7.30 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.06 (d, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
I8
tert-
부틸 ((1
S
,3
R
)-3-((
R
)-2-아미노-3-히드록시프로필)사이클로부틸)카바메이트 (I8).
IS3-8 (265 mg, 0.7 mmol)의 용액을 메탄올 (3 mL) 내에 용해시키고 Pd/C을 부가했다 (74.3 mg, 차콜 상 5 wt%, 0.5 mol%). 수소 풍선을 반응 혼합물을 통해 0.5 hr 동안 버블링했다. 반응 혼합물을, 메탄올로 용리하면서 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 I8을 투명한 오일로서 얻었다 (171 mg, 0.7 mmol, 100%). MS (ESI+) m/z: 245.08 [M + Na]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.42 (dd, 1H), 2.97 (dt, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 1.95 (m, 4H), 1.69 (ddt, 2H), 1.43 (s, 9H).
중간 반응식 4.
1,4-디옥산 (20 mL) 내 디-tert-부틸디카보네이트 (34.2 mmol, 1.05 eq.)의 용액 및 1 N 수성 소듐 하이드록사이드 용액 (35.8 mmol, 1.1 eq.)을 동일한 시간에서 1,4-디옥산 (20 mL) 내 4-피페리돈 하이드로클로라이드 일수화물 (32.6 mmol, 1.0 eq.)의 얼음-냉각시킨 혼합물에 천천히 부가했다. 반응을 밤새 (12 h) 계속 교반했고 이 시점에서 TLC은 출발 물질의 완전 보호를 나타냈다. 1,4-디옥산을 이후 감압 하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로 2회 추출했다 (2x30 mL). 조합한 유기 층을 순차적으로 5% 수성 포타슘 수소 설페이트 용액 (20 mL), 물 (20 mL) 및 식염수 (20 mL)로 세척하고, 이후 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 얻었다 (6.10 g, 94%).
아세토니트릴 (60 mL) 내 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (25.09 mmol, 1.0 eq.) 및 트리페닐포스핀 (100.36 mmol, 4.0 eq.)의 교반 용액에 0 °C에서 아르곤 분위기 하에서 테트라브로모메탄 (50.18 mmol, 2.0 eq.)을 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 0°C에서 15 min 동안 교반하고 이후 실온까지 데워지도록 방치하고 다시 2 h 동안 계속 교반했다. 형성된 침전물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여액을 감압 하에서 농축했다.여액을 칼럼 크로마토그래피 상 (헥산/AcOEt: 100:0 내지 85:15) 정제 후 tert-부틸 4-(디브로모메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 얻었다 (7.63 g, 86%).
THF/MeOH 1:2 혼합물 (55 mL) 내 tert-부틸 4-(디브로모메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트 (12.67 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 0 °C에서 아르곤 분위기 하에서 암모늄 클로라이드 (50.7 mmol, 4.0 eq.)을 한번에 부가하고 반응을 0°C에서 30 분 동안 교반하도록 방치했다. 아연 분말 (50.7 mmol, 4.0 eq.)을 이후 0 °C에서 한번에 부가하고 반응을 실온까지 데워지도록 방치하고 밤새 계속 교반했다. 14 h의 교반 후 TLC 분석은 더욱 극성 생성물 내에서 출발 물질의 완전 전환을 나타냈다 (AcOEt/헥산 1:9 내 Rf=0.43). 고체 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt 100:0 내지 90:10)에 의한 정제 후 tert-부틸 4-(브로모메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 얻었다 (3.28g, 94%).
(R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (32.5 mmol, 1.0 eq.)을 톨루엔 (55 mL) 내 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데히드 (32.5 mmol, 1.0 eq.) 및 구리 설페이트 (48.7 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 밤새 40-45 °C에서 교반하도록 방치했다. 14h 후 TLC은 설폰이미드 생성물 내 출발 물질의 완전 전환을 나타냈다 (Rf=0.36 (헥산/AcOEt 8:2). 미정제 혼합물을 냉각하도록 방치하고 rt에서 및 이후 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 이를 DCM로 세척했다 (2x10 mL). 여액을 진공 하에서 농축하고플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 100:0 내지 80:20)에 의한 정제 후 백색 고체로서 tert-부틸 4-(브로모메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다 (6.76 g, 75%).
tert-부틸리튬 (16.22 mmol, 3.0 eq.)의 용액을 건조 Et2O (20 mL) 내 tert-부틸 4-(브로모메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트 (8.11 mmol, 1.5 eq.)의 교반 용액에 -78 °C에서 아르곤 분위기 하에서 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 -78 °C에서 교반하도록 방치했다. 동시에, 제 2 용액을 제조하고: 트리메틸알루미늄 용액 (5.95 mmol, 1.1 eq.)을 건조 THF (20 mL) 내 (R,Z)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 교반 용액에 -78 °C에서 아르곤 분위기 하에서 한방울씩 부가했다. 이 제 2 반응 혼합물을 -78 °C에서 제 1 반응 혼합물에 한방울씩 부가하기 전에 5 분 동안 교반하도록 방치했다. 반응 매체를 3h 동안 -78 °C에서 교반하도록 방치했다. 이 점에서 반응은 두 생성물 (두 부분입체 이성질체, 하나는 주요 하나는 부수적)의 형성을 나타냈다 (Rf1= 0.29, Rf2= 0.16 헥산/AcOEt 7:3 비로). 반응 매체를 NH4Cl sat aq. (30 mL)로 급냉하고 수성 층을 Et2O로 추출했다 (3x10 mL). 유기 층을 이후 모으고, 식염수로 세척하고 (15 mL), 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축했다. 소정의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 100:0 내지 50:50) 상에서 분리하고 무색 오일로서 2:1 비로, 각각 1.38 g 및 0.66 g을 수득했다, 전체 수율 80%.
HCl (디옥산 내 4M) (4.36 mmol, 1.5 eq.)의 용액을 MeOH (15 mL) 내 tert-부틸 4-((S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)프로필리덴)피페리딘-1-카복실레이트 (2.91 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 0 °C에서 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 출발 물질의 완전 탈보호까지 TLC 모니터링에 의해 (1 h) 계속 교반했다. 반응 혼합물을 이후 감압 하에서 농축했다. 백색 아말감을 얻었고 이를 냉 디에틸 에테르 내에서 분쇄시켰다. 혼합물을 
를 통해 여과했다. 수득된 고체를 몇 번 디에틸 에테르로 세척하고 이 MeOh 후 내에 용해시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리제 DCM/MeOH 100:0 내지 80:20) 상에서 정제하여tert-부틸 (R)-4-(2-아미노-3-히드록시프로필리덴)피페리딘-1-카복실레이트 (I10)을 백색 고체로서 얻었다 (0.53 g, 71%).
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 (R)-4-(2-아미노-3-히드록시프로필리덴)피페리딘-1-카복실레이트 (1.64 mmol, 1.0 eq.) 및 차콜 상 활성화 팔라듐 (10 w%, 0.33 mmol, 0.2 eq.)로 충전했다. 메탄올 (6 mL)을 부가하고 다시 H2로 세정 전에 용액을 질소로 세정했다. 반응을 실온에서 H2 1기압 하에서 밤새 유지시켰다. 12h의 교반 후, LCMS 분석은 이중 결합의 완전 환원을 나타냈다. 반응 혼합물을 질소로 세정하고 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 셀라이트 케이크를 몇 번 메탄올로 세척하고 여액을 감압 하에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:0 내지 80:20 + 1% NEt3)에 의한 정제 후 tert-부틸 (R)-4-(2-아미노-3-히드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트 (I11)을 무색 오일로서 얻었다 (0.41g, 97%).
중간 반응식 5.
건조 THF (10 mL) 내 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1 equiv)의 교반 용액에 이미다졸(1.2 equiv), TPP(1.2 equiv), 및 요오드 (1.2 equiv)을 아르곤 분위기 하에서 rt에서 부가했다. 반응 혼합물을 출발 물질의 완전 소비까지 실온에서 계속 교반했다 (TLC 모니터링에 의해 2 h). 용매를 감압 하에서 제거하고 미정제 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산/EtOAc 100:0 내지 90:10) tert-부틸 4-(아이오도메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 얻었고 이는 서서히 고체화되었다.
건조 100 mL 둥근 바닥 플라스크 (오븐 가열/아르곤 냉각시킨)를, 에틸 2-((디페닐메틸렌)아미노)아세테이트로 충전했다 (1 equiv, 7.48 mmol). 플라스크를 아르곤으로 퍼징시키고, 30 mL의 건조 THF을 공기-없는 시스템 내로 주입했다. 얻어진 용액을 교반하면서 -78 °C까지 냉각시키고, NaHMDS (1.2 equiv, 898 mmol)을 용액에 한방울씩 부가했다. 반응을 -78 °C에서 30 min 동안 교반하고, 건조 THF(20 mL) 내 tert-부틸 4-(아이오도메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 equiv, 7.48 mmol)의 용액을 시스템 내로 캐눌라를 통해 주입했다. 용액을 -78 °C에서 1 hr 동안, 0 °C에서 1 hr 동안, 및 실온에서 밤새 교반했다. TLC은 출발 물질의 완전 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 AcOEt (50 mL)로 희석하고 이후 물 (20 mL) 내 0.5 g의 시트르산 (10 equiv)의 용액으로 세척했다. 유기 층을 추출하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 이후 농축했다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-아미노-3-에톡시-3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다.
LAH (1 equiv, 2.203 equiv)을 조금씩 건조 THF (10 mL) 내 tert-부틸 4-(2-아미노-3-에톡시-3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실레이트 (1 equiv, 2.203 equiv)의 용액에 -20 °C에서 부가했다. 반응 혼합물을 4h 동안 이 온도에서 교반하도록 방치했다. 출발 물질의 완전 소비 후, (TLC 모니터링), 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 0 °C까지 냉각시켰다. 물을 천천히 부가하고, 이후 15% aq NaOH (0.3 mL)을 부가하고 혼합물을 15 mins 동안 교반했다. 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조 및 여과 후 염을 제거하고, 유기 층을 진공 하에서 농축하여 tert-부틸 4-(2-아미노-3-히드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트 (I12)을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다.
tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트로 치환하여 tert-부틸 4-(2-아미노-3-히드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트를 제조하기 위해 사용된 동일한 합성 순서를 사용하여 tert-부틸 3-(2-아미노-3-히드록시프로필)아제티딘-1-카복실레이트 (I13)을 제조했다.
중간 반응식 6.
메틸마그네슘 브로마이드 용액 (3.0 M, 3.34 mmol, 2.5 eq.)을 건조 THF (15 mL) 내 tert-부틸 4-(2-((디페닐메틸렌)아미노)-3-에톡시-3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실레이트의 용액에 0 °C에서 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 0 °C에서 3h 동안 계속 교반했다. HRMS 분석은 에스테르 기의 상응하는 3차 알콜로의 완전 전환을 나타냈다. 반응을 실온까지 데워지도록 방치하고 1N 시트르산 수성 용액 (13.34 mmol, 10.0 eq.)을 반응 매체에 부가했다. 2 시간 교반 후 TLC 분석은 Shiff 염기의 완전 탈보호를 나타냈다. AcOEt (20 mL)을 반응 혼합물에 부가하고 AcOEt (2x20 mL)로 추출에 의해 벤조페논을 제거했다. 수성 상을 이후 고체 Na2CO3을 주의깊게 부가하면서 pH=9-10로 염기화시켰다. 수성 상을 이후 DCM로 추출했다 (4x15 mL). 유기 층을 모으고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 tert-부틸 4-(2-아미노-3-히드록시-3-메틸부틸)피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 얻었다 (I14) (0.32 g, 84%).
중간 반응식 7.
제 1 용액 A을 제조했다: 건조 디에틸 에테르 (60 mL) 내 (S)-N-((R,E)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1 equiv, 11.07 mmol)의 교반 용액에 -78 0C에서 아르곤 분위기 하에서 t-BuLi (2.2 equiv, 27.1 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 30 min 동안 -78 0C에서 교반했다. 동시에, 제 2 용액 B을 제조했다: 트리메틸알루미늄(1.1 equiv, 13.53 mmol)을 건조 THF (40 mL) 내 아이오도 (1 equiv, 12.30 mmol)의 교반 용액에 -78 °C에서 아르곤 분위기 하에서 한방울씩 부가했다. 이 반응 혼합물 B을 반응 혼합물 A에 한방울씩 부가 전에 5 분 동안 교반하도록 방치했다. 반응 매체를 16h 동안 -78 °C에서 교반하도록 방치했다. 반응 혼합물을 NH4Cl (10 mL)로 급냉하고 유기 층을 Et2O (3x10 mL)로 추출했다. FCC (헥산/EtOAc 100:0 내지 80:20) 후 tert-부틸 4-((R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)프로필)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 얻었다.
THF 내 tert-부틸 4-((2R,3R)-2-아미노-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1 equiv, 0.58 mmol)의 교반 용액에 0 0C에서 TBAF (2.5 equiv)을 부가했다. 반응 혼합물을 출발 물질의 완전 소비까지 실온에서 계속 교반했다 (TLC 모니터링에 의해 2h). 반응 혼합물을 물로 급냉하고 유기 층을 DCM (3x10 mL)로 추출하고 감압 하에서 농축하고 FCC 정제 후 tert-부틸 4-((2R,3R)-2-아미노-3-히드록시부틸)피페리딘-1-카복실레이트 (I15)을 얻었다.
중간 반응식 8.
건조 100 mL 둥근 바닥 플라스크 (오븐 가열/아르곤 냉각시킨)을 에틸 2-((디페닐메틸렌)아미노)아세테이트로 충전했다. 플라스크를 아르곤으로 퍼징시키고, 30 mL의 건조 THF을 공기-없는 시스템 내로 주입했다. 얻어진 용액을 교반하면서 -78 °C까지 냉각시키고, 및 NaHMDS을 용액에 한방울씩 부가했다. 반응을 -78 °C에서 30 min 동안 교반하고, 건조 THF(20 mL) 내 tert-부틸 4-(3-아미노-4-에톡시-4-옥소부틸)피페리딘-1-카복실레이트의 용액을 시스템 내로 캐눌라를 통해 주입했다. 용액을 -78 °C에서. 1 hr 동안, 0 °C에서 1 hr 동안, 및 실온에서 밤새 교반했다. TLC은 출발 물질의 완전 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 AcOEt (50 mL)로 희석하고 이후 물 (20 mL) 내 0.5 g의 시트르산의 용액으로 세척했다. 유기 층을 추출하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 이후 농축했다. 미정제 생성물을 FCC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(3-아미노-4-에톡시-4-옥소부틸)피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다.
LAH을건조 THF 내 tert-부틸 4-(3-아미노-4-에톡시-4-옥소부틸)피페리딘-1-카복실레이트의 용액에 -20 °C에서 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 4h 동안 이 온도에서 교반하도록 방치했다. 출발 물질의 완전 소비 후, (TLC 모니터링), 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 0 °C로 냉각시키고 물 이후 15% aq NaOH, 이후 0.3 mL를 천천히 부가하고 15 mins 동안 교반했다. 무수 마그네슘 설페이트를 부가하고 15 mints 교반하고 여과하여 염을 제거했다. 유기 층을 진공 하에서 농축하여 tert-부틸 4-(3-아미노-4-히드록시부틸)피페리딘-1-카복실레이트 (I16)을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다.
중간 반응식 9.
500 mL 둥근 바닥 플라스크 내 CH2Cl2 (100 mL) 내 메틸 피페리딘-4-카복실레이트 (15 g, 95 mmol)의 교반 용액에 23 °C에서 디-tert-부틸 디카보네이트 (22.91 g, 105 mmol)를 천천히 반응 혼합물에 부가하고 4 mins 동안 교반했다. 반응을 동일 온도에서 냉수 (50 mL)로 중화시키고, CH2Cl2를 부가했다 (50 mL). 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (50 mL x 3). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(tert-부틸) 4-메틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트 (18.34 g, 74%)을 무색 오일로서 얻었다.
CH2Cl2 (200 mL) 내 1-(tert-부틸) 4-메틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트 (10.5 g, 43.3 mmol)의 교반 용액에 -78 °C에서 DIBAL-H (43.2 mL, 43.3 mmol)을 천천히 반응 혼합물에 부가하고 30 min 동안 교반했다. 반응을 소듐 포타슘 타르테이트 (50 mL)의 포화 용액으로 동일 온도에서 중화시키고, CH2Cl2 (100 mL)를 부가하고 23 °C에서 층 분리까지 반응을 교반하도록 방치했다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (50 mL x 3). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하고, 플래시 칼럼
크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트 (8.78 g, 95%)을 무색 오일로서 얻었다.
교반 바를 구비한 100-mL 둥근-바닥 플라스크를 무수물 리튬 클로라이드 (1.55 g, 110 mmol, 7.8 equiv)로 충전했다. 용기를 부드러운 화염으로 진공 하에서 (0.1 mmHg) 5 min 동안 가열했다. 23 ℃로 진공에서 냉각 후, 플라스크를 아르곤으로 재충전하고 (R,R)-슈도에펜아민 글리신아미드 (1.733 g, 18.29 mmol, 1.3 equiv)을 부가했다. 테트라하이드로푸란 (25 mL)을 시린지로 부가하고 반응 혼합물을 슈도에펜아민 글리신아미드가 용해될 때까지 (~5 min) 23 ℃에서 교반했다; 리튬 클로라이드는 완전히 용해하지 않는다. 얻어진 현탁액을 -78 ℃까지 드라이 아이스-아세톤 냉각 배쓰 내에서 냉각시키고 테트라하이드로푸란 (1.0 M, 2.5 mL, 2.5 mmol, 2.5 equiv.) 내 리튬 헥사메틸디실라지드의 새로 제조된 용액을 한방울씩 부가했다. 5 min 후, 반응 용기를 얼음-물 배쓰로 옮기고 25 min 동안 교반을 계속했다. 용기를 -78 ℃까지 재-냉각시키고, 테트라하이드로푸란 (3 ml) 내 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 g 1.0 equiv)의 용액을 한방울씩 부가했다. TLC가 나타내는 바와 같이 알데히드가 완전히 소비되면 (통상 ≤ 1 h), 반-포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 (10 mL)을 부가하고 용기를 23 ℃까지 데워지도록 방치했다. 혼합물을 반-포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (25 mL) 사이에서 분배했다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 x 25 mL). 조합한 유기 추출물을 포화 수성 소듐 클로라이드 용액 (20 mL)로 세척하고 세척시킨 용액을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조시킨 용액을 여과하고, 여액을 농축했다. 미정제 생성물의 부분입체이성질체 비율을 1H NMR 또는 HPLC 분석에 의해 결정했다. 잔사를 실리카 겔 상 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((1R,2S)-2-아미노-1-히드록시-3-(((1R,2R)-2-히드록시-1,2-디페닐에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실레이트 (1.98 g, 85%)을 얻었다.
소듐 보로하이드라이드 (753 mg, 19.89 mmol, 5 equiv)을 100-mL 둥근-바닥 플라스크 내 에탄올 (40 mL, 200-프루프) 내 알돌 부가물 tert-부틸 4-((1R,2S)-2-아미노-1-히드록시-3-(((1R,2R)-2-히드록시-1,2-디페닐에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실레이트 (1.98 mg, 3.98 mmol, 1 equiv)의 용액에 한번에 부가했다. 반응 용기를 40 ℃까지 가열한 오일 배쓰 내에 담궜다. 반응 진행을 TLC에 의해 출발 물질 소비로 모니터링했다 (디클로로메탄 내 10% 메탄올 + 0.5% 포화 수성 암모늄 하이드록사이드 용액). 8 h 후, 반응 혼합물을 23 ℃로 냉각시키고 가스 발생 중단까지 포화 수성 암모늄 클로라이드 (~1.5 mL) 용액을 조심스럽게 부가했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 →30% 메탄올-디클로로메탄 + 1% 포화 수성 암모늄 하이드록사이드 용액)tert-부틸 4-((1R,2R)-2-아미노-1,3-디히드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트 (I17) (857 mg, 79%)를 얻었다.
중간 반응식 10.
교반 바를 구비한 100-mL 둥근-바닥 플라스크를 무수물 리튬 클로라이드 (1.55 g, 110 mmol, 7.8 equiv)로 충전했다. 용기를 부드러운 화염으로 진공 하에서 (0.1 mm Hg) 5 min 동안 가열했다. 23 ℃로 진공에서 냉각 후, 플라스크를 아르곤으로 재충전하고 (S,S)-슈도에펜아민 글리신아미드 (1.733 g, 18.29 mmol, 1.3 equiv)을 부가했다. 테트라하이드로푸란 (25 mL)을 시린지로 부가하고 반응 혼합물을 슈도에펜아민 글리신아미드가 용해될 때까지 (~5 min) 23 ℃에서 교반했다; 리튬 클로라이드는 완전히 용해하지 않는다. 얻어진 현탁액을 -78 ℃까지 드라이 아이스-아세톤 냉각 배쓰 내에서 냉각시키고 테트라하이드로푸란 (1.0 M, 2.5 mL, 2.5 mmol, 2.5 equiv.) 내 리튬 헥사메틸디실라지드의 새로 제조된 용액을 한방울씩 부가했다. 5 min 후, 반응 용기를 얼음-물 배쓰로 옮기고 25 min 동안 교반을 계속했다. 용기를 -78 ℃까지 재-냉각시키고, 테트라하이드로푸란 (3 ml) 내 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 g 1.0 equiv)의 용액을 한방울씩 부가했다. TLC가 나타내는 바와 같이 알데히드가 완전히 소비되면 (통상 ≤ 1 h), 반-포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 (10 mL)을 부가하고 용기를 23 ℃까지 데워지도록 방치했다. 혼합물을 반-포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (25 mL) 사이에서 분배했다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 x 25 mL). 조합한 유기 추출물을 포화 수성 소듐 클로라이드 용액 (20 mL)로 세척하고 세척시킨 용액을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조시킨 용액을 여과하고, 여액을 농축했다. 미정제 생성물의 부분입체이성질체 비율을 1H NMR 또는 HPLC 분석에 의해 결정했다 (아래 참조). 잔사를 실리카 겔 상 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((1S,2R)-2-아미노-1-히드록시-3-(((1S,2S)-2-히드록시-1,2-디페닐에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실레이트 (2.03 g, 87 %)을 얻었다.
소듐 보로하이드라이드 (753 mg, 19.89 mmol, 5 equiv)을 100-mL 둥근-바닥 플라스크 내 에탄올 (40 mL, 200-프루프) 내 알돌 부가물 tert-부틸 4-((1S,2R)-2-아미노-1-히드록시-3-(((1S,2S)-2-히드록시-1,2-디페닐에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실레이트 (1.98 mg, 3.98 mmol, 1 equiv)의 용액에 한번에 부가했다. 반응 용기를 40 ℃까지 가열한 오일 배쓰 내에 담궜다. 반응 진행을 TLC에 의해 출발 물질 소비로 모니터링했다 (디클로로메탄 내 10% 메탄올 + 0.5% 포화 수성 암모늄 하이드록사이드 용액). 8 h 후, 반응 혼합물을 23 ℃로 냉각시키고 가스 발생 중단까지 포화 수성 암모늄 클로라이드 (~1.5 mL) 용액을 조심스럽게 부가했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 →30% 메탄올-디클로로메탄 + 1% 포화 수성 암모늄 하이드록사이드 용액) tert-부틸 4-((1S,2S)-2-아미노-1,3-디히드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트 (I18) (857 mg, 79%)를 얻었다.
중간 반응식 11.
트리에틸아민 (7.02 mL, 50.4 mmol, 1.5 eq.)을 110 mL의 에탄올 내 1-벤질-4-(에톡시카보닐)-3-옥소피페리딘-1-이움 클로라이드 (10.0 g, 33.6 mmol, 1.0 eq.) 및 탄소상 팔라듐 10 w% (1.79g, 1.77 mmol, 5 mol%)의 용액에 실온에서 부가했다. 출발 물질이 완전히 용해되면 H2로 세정 전에 반응 매체를 질소로 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 H2 하에서 출발 물질의 완전 소비까지 계속 교반했다. 48h의 반응 시간 후 LCMS 분석은 벤질 기의 완전 탈보호, 또한 케톤의 완전 환원을 나타냈다. 질소를 반응 매체 내로 세정했다. 미정제 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 몇 번 에탄올로 세척했다. 용매를 진공 하에서 제거하고 에틸 3-히드록시피페리딘-4-카복실레이트를 백색 고체로서 (5.75 g, 99%) 얻었고 이를 그대로 다음 단계에 사용했다.
Boc-무수물 (7.83 g, 35.9 mmol, 1.1 eq.)을 150 mL의 DCM 내 에틸 3-히드록시피페리딘-4-카복실레이트 (5.65 g, 32.6 mmol, 1.0 eq.) 및 트리에틸아민 (6.81 mL, 48.9 mmol, 1.5 eq.)의 교반 용액에 0°C에서 한방울씩 부가했다. 반응 매체를 실온까지 데워지도록 방치하고 계속 밤새 교반했다. TLC 분석은 16h의 교반 후 출발 물질의 완전 전환을 나타냈다. NaHCO3 sat. aq. (100 mL)을 반응 매체에 부가하고 유기 상을 DCM로 추출했다 (3x50 mL). 유기 층을 모으고, Na2SO4 상에서 건조시키고 최종적으로 진공 하에서 농축했다. FCC 상 (헥산/AcOEt: 100:0 내지 70:30) 정제 후 1-(tert-부틸) 4-에틸 3-히드록시피페리딘-1,4-디카복실레이트를 백색 고체로서 얻었다 (7.11 g, 80%).
(E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메탄온) (6.92 g, 27.4 mmol, 1.5 eq.) 및 1H-피롤 (1.84 g, 27.4 mmol, 1.5 eq.)을 280 mL의 DCM 내 1-(tert-부틸) 4-에틸 3-히드록시피페리딘-1,4-디카복실레이트 (5.0 g, 18.29 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 실온에서 부가했다. 트리메틸포스판 (36.6 mL, 36.6 mmol, 2.0 eq.) (톨루엔 내 1M 용액)을 이후 한방울씩 부가하고 반응 혼합물을 48h 동안 교반하도록 방치했다. 이 점에서 TLC은 출발 물질 및 덜 극성인 주요 생성물의 완전 전환을 나타냈다(Rf=0.52 헥산/EtOAc 9:1).헥산 (200 mL)을 반응 혼합물에 부가하고 형성된 침전물을 여과했다. 여액을 헥산으로 1회 헹궜다. 1-(tert-부틸) 4-에틸 3,6-디하이드로피리딘-1,4(2H)-디카복실레이트를 정제 FCC 상 (헥산/AcOEt 100:0 내지 70:30)에 의해 황색 오일 (3.81g, 82%)로서 얻었다.
디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (47.6 mL, 47.6 mmol, 3.2 eq.)을 한방울씩 THF (150 mL) 내 1-(tert-부틸) 4-에틸 3,6-디하이드로피리딘-1,4(2H)-디카복실레이트 (3.8 g, 14.88 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 -78°C에서 아르곤 분위기 하에서 부가했다. 반응 혼합물을 -78°C에서 30 min 동안 교반하도록 방치하고 이후 rt까지 데워지도록 방치하고 부가적 20 분 동안 계속 교반했다. 이 점에서 TLC 분석은 상응하는 알콜로의 에스테르의 완전 환원을 나타냈다 (더욱 극성 스팟, 헥산/AcOEt 7:3 내 Rf=0.22). 50 mL의 NH4Cl을 천천히 반응 혼합물에 0 °C에서 부가하고 교반을 3h 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 이후 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 셀라이트 케이크를 몇 번 EtOAc로 세척했다. 수성 층을 AcOEt로 추출했다 (3x30 mL). 유기 층을 조합하고, 식염수 (50 mL)로 1회 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매 제거에 의해 tert-부틸 4-(히드록시메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 황색 오일로서 얻었다 (2.77 g, 87%).
건조 THF (10 mL) 내 요오드 (3.91g, 15.42 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 건조 THF (30 mL) 내 tert-부틸 4-(히드록시메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (2.74g, 12.85 mmol, 1.0 eq.), 트리페닐포스판 (4.04 g, 15.42 mmol, 1.2 eq.) 및 1H-이미다졸 (1.05 g, 15.42 mmol, 1.2 eq.)의 교반 용액에 캐눌라를 통해 아르곤 분위기 하에서 rt에서 옮기고 교반을 3h 동안 유지시켰다 (TLC 모니터링). TLC은 주요 생성물 (용리제로서 헥산/AcOEt 7:3 내 Rf=0.64)로의 완전 전환을 나타냈다.용매를 감압 하에서 제거하고 미정제 혼합물을 FCC (헥산/EtOAc 100:0 내지 70:30)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(아이오도메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 옅은 녹색 오일로서 얻었다 (2.39 g, 58%).
건조 100 mL 둥근 바닥 플라스크 (오븐 가열/아르곤 냉각시킨)를, 에틸 2-((디페닐메틸렌)아미노)아세테이트 (2.34 g, 7.24 mmol, 1.0 eq.)로 충전했다. 플라스크를 아르곤으로 퍼징시키고, 30 mL의 건조 THF을 공기-없는 시스템 내로 주입했다. 얻어진 용액을 교반하면서 -78 °C까지 냉각시키고, 그리고 NaHMDS (8.69 mL, 8.69 mmol, 1.2 eq.)을 용액에 한방울씩 부가했다. 반응을 -78° C에서 30 min 동안 교반하고, 건조 THF (20 mL) 내 tert-부틸 4-(아이오도메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (2.13 g, 7.96 mmol, 1.1 eq.)의 용액을 시스템 내로 캐눌라를 통해 주입했다. 용액을 -78 °C에서. 1 hr 동안, 0 °C에서 1 hr 동안, 및 실온에서 밤새 교반했다. TLC은 출발 물질의 완전 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 AcOEt (50 mL)로 희석하고 이후 물 (20 mL) 내 0.5 g의 시트르산 (10 equiv)의 용액으로 세척했다. 유기 층을 추출하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 이후 농축했다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산/EtOAc 100:0 내지 50:50) 4-(2-아미노-3-에톡시-3-옥소프로필)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (1.93 g, 89%)을 얻었다.
리튬-알루미늄 하이드라이드 (3.23 mL, 6.46 mmol, 1.0 eq.)을 한방울씩 건조 THF (80 mL) 내 tert-부틸 4-(2-아미노-3-에톡시-3-옥소프로필)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (1.93 g, 6.46 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 -20°C에서 부가했다. 반응 혼합물을 4h 동안 이 온도에서 교반하도록 방치했다. 출발 물질의 완전 소비 후, (TLC 모니터링), 반응 혼합물을 40 mL의 AcOEt 내에서 희석하고 Na2SO3 sat aq. (30 mL)을 조심스럽게 부가했다. 형성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 유기 층을 EtOAc로 2회 추출하고 (2x20 mL), 이후 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 소정의 아미노 알콜을 얻었고 이를 FCC (1% NH4OH를 포함하는 DCM/메탄올, 100:0 내지 80:20)에 의해 정제했다. tert-부틸 4-(2-아미노-3-히드록시프로필)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (I19)을 무색 오일로서 얻었다 (0.69 g, 42% 수율).
중간 반응식 12.
tert-부틸 (S)-4-포르밀-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (상업적으로 입수가능; 2.0 g, 8.72 mmol, 1 eq)을 1M 펜탄 (8.72 mL, 1eq) 내 (+) Ipc2B(알릴)보란 용액의 용액에 -78°C에서 부가했다. 반응 혼합물을 4h 동안 -78°C에서 교반하고 이를 10 mL 메탄올의 점적 부가에 의해 급냉했다. 트리에틸 아민 (1 mL) 및 수소 퍼옥사이드 (3 mL)을 순차적으로 부가하고 반응 혼합물을 방치하고 실온까지 밤새 (12h) 교반했다. 소듐 티오설페이트의 포화 수성 용액 (30 mL)을 혼합물에 부가하고 이후 이를 진공에서 농축하여 불투명 잔사를 얻었다. 잔사를 물 (20 mL)로 희석하고 이후 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 × 50 mL). 조합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO 4 ) 진공에서 농축하여 옅은-황색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 tert-부틸 (S)-4-((R)-1-히드록시부트-3-엔-1-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.6 g, 71% 수율)를 액체로서 얻었다.
tert-부틸 (S)-4-((R)-1-히드록시부트-3-엔-1-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.5 g, 5.53 mmol, 1 eq)을 건조 DMF (20 mL) 내에 용해시키고, 용액을 0°C까지 냉각시키고 N2 하에서 교반했다. 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (3.06 g, 8.29 mmol, 1.5 eq) 및 벤질 브로마이드 (0.986 mL, 8.29 mmol, 1.5 eq)을 부가했다. 이후 NaH (60%,0.398g, 16.58 mmol, 3 eq)을 두 부분으로 부가했다. 반응 혼합물을 0°C에서 45 분 동안 및 이후 실온 45 분 동안 교반했다. TLC 상 완전 전환 반응 후, 반응 혼합물을 수성 암모늄 클로라이드로 급냉하고, 반응 혼합물을 디에틸에테르로 추출했다 (4 x 40 mL). 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 하에서 건조시키고 진공에서 농축하여 옅은-황색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 tert-부틸 (S)-4-((R)-1-(벤질옥시)부트-3-엔-1-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.69 g, 85%)을 액체로서 얻었다.
tert-부틸 (S)-4-((R)-1-(벤질옥시)부트-3-엔-1-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.0 g, 2.77 mmol, 1eq)을 디클로로메탄 (20 mL) 내에 용해시켰다. TFA (138 mmol, 50 eq) 및 물 (9:1, 12mL)의 혼합물을 부가했다. 반응 혼합물을 TLC 분석이 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 이후 모든 휘발물을 회전 증발기에서 제거하고 잔사를 3 M NaOH-용액 내에 용해시키고 pH을 pH =13로 조정했다. 혼합물을 CHCl3: i PrOH (9:1, 10 × 50 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 옅은-황색 오일로서 얻었다. MeOH 및 CH2Cl2 용매 시스템 (TLC 10% MeOH: CH2Cl2) 내 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (2S,3R)-2-아미노-3-(벤질옥시)헥스-5-엔-1-올 (I20) (0.490 g, 80%)을 얻었다.
중간 반응식 13.
tert-부틸 (S)-4-((R)-1-메톡시부트-3-엔-1-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.5 g, 5.53 mmol, 1 eq)을 건조 THF (20 mL) 내에 용해시키고, 용액을 0 °C까지 냉각시키고 N2 하에서 교반했다. 메틸아이오다이드 (1.17 g, 8.29 mmol, 1.5 eq)을 부가했다. 이후 NaH (60%, 0.398 g, 16.58 mmol, 3 eq)을 두 부분으로 부가했다. 반응 혼합물을 0 °C에서 30 분 동안 및 이후 실온에서 90 분 동안 교반했다. TLC 상 완전 전환 반응 후, 반응 혼합물을 수성 암모늄 클로라이드로 급냉하고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다 (4 x 40 mL). 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 하에서 건조시키고 진공에서 농축하여 옅은-황색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 1.42 g, 90% 알콜을 액체로서 얻었다.
(2S,3R)-2-아미노-3-메톡시헥스-5-엔-1-올을 (2S,3R)-2-아미노-3-(벤질옥시)헥스-5-엔-1-올 (I21)을 제조하기 위해 사용된 절차와 유사한 방식으로 제조했다.
중간 반응식 14.
건조 벤젠 (150 mL) 내 tert-부틸 (S)-4-포르밀-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.5 g, 6.54 mmol)의 교반 용액에 23oC에서, 에틸 2-(트리페닐-l5-포스판일리덴)아세테이트 (C-2 Wittig 일리드) (2.74 g, 7.85 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 7 h 동안 교반했다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 반응 완료 후 침전물을 진공에서 여과했다. 유기 층을 진공 하에서 농축하고 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (R,E)-4-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.84 g, 94 %)을 무색 오일로서 얻었다.
건조 CH2Cl2 (30 mL) 내 tert-부틸 (R,E)-4-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트(1.84 g, 5.23 mmol)의 교반 용액에 23oC에서, 2,2,2 트리플루오로 아세트산 (24.6 mL, 314 mmol) 및 H2O (2.6 mL, 137 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 7 h 동안 교반했다. 반응 완료 후 이를 고체 Na2CO3 (pH 11)의 연속 부가로 급냉하고, 이후 15 mL 물을 반응 혼합물에 부가했다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (3 x 50 mL). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 (R,E)-4-아미노-5-히드록시펜트-2-에노에이트 (I22) (870 mg, 89%)을 무색 액체로서 얻었다.
중간 반응식 15.
건조 THF 내 tert-부틸 (S)-4-포르밀-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.8g, 7.85mmol)의 용액에 아르곤 하에서 -78°C에서 비닐마그네슘 브로마이드 (THF 내 1M 용액, 11.78mL, 11.78 mmol)을 한방울씩 30 min의 기간에 걸쳐 부가했다. 반응 혼합물을 2h 동안 동일 온도에서 교반하고 이후 실온까지 데워지도록 방치했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 용액으로 급냉하고 에틸 아세테이트로 추출했다 (2×50mL). 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 이성질체 둘 다의 혼합물을 무색 오일로서 얻었다. 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정의 tert-부틸 (S)-4-((R)-1-히드록시알릴)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.57mg, 78%)을 얻었다.
건조 DMF (35 mL) 내 소듐 하이드라이드 (0.439 g, 18.30 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (3.38 g, 9.15 mmol)의 교반 용액에, 이후 tert-부틸 (S)-4-((R)-1-히드록시알릴)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.57g, 6.10 mmol)을 건조 DMF로 희석하면서 아르곤 분위기 하에서 반응 혼합물에 부가했다. 10 min 후 벤질 브로마이드(1.089 mL, 9.15 mmol)을 시린지를 통해 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 2h 동안 교반했다. 반응 완료 후, 이를 수성 NH4Cl 용액으로 급냉하고 10 min 동안 교반했다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다 (2×50mL). 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 두 이성질체의 혼합물을 무색 오일로서 얻었다. 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-4-((R)-1-(벤질옥시)알릴)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트를 무색 액체로서 얻었다 (1.728 mg, 82%).
t-BuOH: H2O (1:1, 40 mL) 내 AD-mix-베타 (7.5 g, 4.89 mmol)(1.4 g/mmol)의 교반 현탁액에 0 ℃에서 MeSO2NH2 (0.465 g, 4.89 mmol)을 한번에 부가했다. 0 ℃에서 2 h 동안 교반 후, 반응 혼합물을 적절히 냉각시키기 위해, tert-부틸 (S)-4-((R)-1-(벤질옥시)알릴)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.7 g, 4.89 mmol)을 부가했다. 교반을 0 ℃에서 48 h 동안 계속했고 이후 반응을 포화 Na2SO3 (50 mL)를 부가하여 급냉하고 결과의 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 이후 EtOAc로 희석했다 (100 mL). 유기 층을 분리하고 수성 상을 추가로 EtOAc로 추출했다 (300 mL). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고 (300 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 잔사를 이후 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산: EtOAc = 4:1) tert-부틸 (S)-4-((1S,2S)-1-(벤질옥시)-2,3-디히드록시프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.476 g, 79%)을 얻었다.
건조 CH2Cl2 (30 mL) 내 tert-부틸 (R,E)-4-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.84 g, 5.23 mmol)의 교반 용액에 23oC에서, 2,2,2 트리플루오로아세트산 (24.6 mL, 314 mmol) 및 H2O (2.6 mL, 137 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 7 h 동안 교반했다. 반응 완료 후 이를 고체 Na2CO3 (pH 11)의 연속 부가로 급냉하고 이후 15 mL 물을 반응 혼합물에 부가했다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (3 x 50 mL). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 (R,E)-4-아미노-5-히드록시펜트-2-에노에이트 (I23) (870 mg, 89%)을 무색 액체로서 얻었다.
중간 반응식 16.
20 ml의 THF 내 (S)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (2.5 g, 9.01 mmol)의 교반 용액에, 알릴마그네슘 브로마이드 (1 몰 용액으로서 18.02 ml, 18.02 mmol)를 한방울씩 반응 혼합물에 -78 oC에서 부가하고, 이를 이후 다시 5 h 동안 교반했다. 반응 완료 후 이를 NH4Cl (10 ml)의 포화 용액 및 10 ml의 냉수, 이후 30 ml EtOAc로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 세척했다 (50 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-((R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)펜트-4-엔-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.8 g, 61%)을 농후한 액체로서 얻었다.
메탄올 내 (S)-N-((R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)펜트-4-엔-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.8 g, 5.63 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서, 디옥산 내 HCl (7.4 ml. 4M. 28.4 mmol)를 부가하고, 반응 혼합물을 15 h 동안 23 oC에서 교반했다. 메탄올을 진공 하에서 제거하고 반응 혼합물을 CH2Cl2 (15 ml)로 희석하고 이후 NaHCO3의 포화 용액으로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (20 ml x 3). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-2-아미노펜트-4-엔-1-올 (0.75 g, 82%)를 농후한 액체로서 얻었다.
반응식 1.
S1-2-I1
(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((S)-1-히드록시펜트-4-엔-2-일)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (S1-2-I1).
(S)-2-아미노펜트-4-엔-1-올 (343 mg, 3.40 mmol) 및 S1-1 (1.34 g, 2.27 mmol)을 EtOH (11.3 mL) 내에 용해시키고, Ti(OEt)4 (0.946 mL, 4.54 mmol)을 부가했다. 30 min 후, 작은 분취량을 반응 혼합물로부터 제거하고 MeOH 내 NaBH4의 작은 양의 현탁액에 부가했다. LC/MS 분석은 대략 90% 전환을 나타냈다. 부가적 (S)-2-아미노펜트-4-엔-1-올 (200 mg, 1.97 mmol)을 부가했다. 30 min 후, 작은 분취량을 반응 혼합물로부터 제거하고 MeOH 내 NaBH4의 작은 양의 현탁액에 부가했다. LC/MS 분석은 완전 전환을 나타냈다. NaBH4 (171 mg, 4.54 mmol)을 부가했다. 가스 발생이 중단된 때, 30% 수성 NH4OH (6 mL)을 부가하고, 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척했다. 여액을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 상기 물질을 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI+) m/z: 675.25 [M + H]+.
S1-3-I1-1
(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((S)-1-히드록시펜트-4-엔-2-일)(메틸)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (S1-3-I1-1).
S1-2-I1 (1.53 g, 2.26 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 내에 용해시키고 Na(OAc)3BH (957 mg; 4.52 mmol)을 부가했다. 포름알데히드 (물 내 37 wt% 용액, 1.82 mL, 22.5 mmol)을 부가했다. 15 min. 후, 부가적 Na(OAc)3BH (475 mg; 2.24 mmol) 및 포름알데히드 (물 내 37 wt% 용액, 0.30 mL, 3.7 mmol)을 부가했다. 20 min.후, 반응 혼합물을 NaHCO3 (sat., aq. 용액)의 부가에 의해 급냉했다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다 (3 회). 조합한 디클로로메탄 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 상기 물질을 40 g의 실리카 겔 상에서 정제하여 (0.5% 수성 NH4OH를 함유하는 2-10% MeOH-디클로로메탄 구배로 용리) 표제 화합물을 농후한 오일로서 얻었다 (1.20 g, 76%, 2 단계). MS (ESI+) m/z: 689.26 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.04 (dt, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (t, 2H), 5.82 - 5.66 (m, 1H), 5.16 - 4.95 (m, 3H), 4.70 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.55 (dq, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.33 - 3.18 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.88 (td, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.49 (dd, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 7H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (dd, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 5H), 1.73 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (dd, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 7H), 0.95 (d, 3H), 0.83 (d, 3H).
S1-5-I1-1
(2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-알릴-8-메톡시-4,6,8,10,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (S1-5-I1-1).
S1-3-I1-1 (1.19 g, 1.72 mmol)을 3회 톨루엔으로부터 농축했다. 상기 물질을 클로로벤젠 (357 mL) 내에 용해시키고, 질소의 스트림을 용액을 통해 10 min 동안 버블링했다. 혼합물을 145 °C (대략 130-135 °C 내부 온도)의 배쓰 온도에서 밤새 가열했다. 반응을 rt까지 냉각하도록 방치하고 농축했다. 잔사를 40 g의 실리카 겔 상에서 정제하여 (0.5% 수성 NH4OH를 함유하는 2-10% MeOH-디클로로메탄 구배로 용리) 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (835 mg, 77%). C2 에피머의 혼합물. MS (ESI+) m/z: 631.23 [M + H]+.
반응식 2.
S2-1-I1-1
(2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-알릴-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (S2-1-I1-1).
S1-5-I1-1 (834 mg, 1.32 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (6.6 mL) 내에 용해시키고, 반응 혼합물을 드라이 아이스/아세토니트릴 배쓰 내에서 -42 °C까지 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 내 1.0 M 용액; 1.71 mL, 1.71 mmol)을 부가했다. 15 min 후, 디메틸 설페이트 (0.249 mL, 2.64 mmol)을 부가하고, 배쓰를 얼음/물 배치로 대체했다. 30 min.후, 트리에틸아민 (1.83 mL, 13.2 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 RT에서 교반했다. 20 min.후, 반응을 NH4Cl (sat., aq. 용액)의 부가에 의해 급냉하고 디클로로메탄으로 추출했다 (3 회). 조합한 추출물을 Na2SO4 상에서, 여과하고, 농축했다. 잔사를 40 g의 실리카 겔 (2-10% MeOH-디클로로메탄-0.5% NH4OH 구배로 용리) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (551 mg, 64%). MS (ESI+) m/z: 645.24 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.11 - 7.92 (m, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 1H), 7.43 (t, 2H), 5.78 (dddd, 1H), 5.15 - 4.90 (m, 3H), 4.57 (d, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 3.58 (dtd, 1H), 3.41 (ddd, 1H), 3.08 (td, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.36 - 2.22 (m, 7H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (t, 2H), 1.75 (m, 7.1 Hz, 5H), 1.46 - 1.33 (m, 4H), 1.33 - 1.15 (m, 9H), 1.06 - 0.95 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
S2-2-I3-1
(3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-3-비닐-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S2-2-I3-1) (화합물 14).
S2-1-I3-1 (18 mg, 0.029 mmol, S2-1-I1-1의 방법에 따라서 제조하여)을 MeOH (2 mL) 내에 용해시키고, 반응 혼합물을 65 °C까지 (외부 온도) 3 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 상기 물질을 HPLC에 의해 정제하여 (Atlantis T3 칼럼, 5-30% MeCN-물-0.1% HCO2H) 6.35 mg의 표제 화합물 (6.35 mg)을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 176.1 [M + 3H]3+, 263.7 [M + 2H]2+, 526.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ8.54 (s, 2H), 5.97 (dt, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.46 (d, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.72 (dtt, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.31 (tq, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.95 (d, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.00 (ddd, 1H), 1.53 - 1.25 (m, 16H), 1.05 (d, 3H).
S2-2-I5-1
tert
-부틸 4-(((2S,3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-2,4,6,8,10,12,12-헵타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (S2-2-I5-1) (화합물 106).
I5 포르메이트로부터 S2-1-I1-1 및 S2-2-I3-1의 방법에 따라서 제조하여 염으로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z: 713.6 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ8.34 (s, 3H), 5.43 (dd, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.87 (ddd, 1H), 3.73 (ddd, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 7H), 3.17 (s, 3H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.26 (d, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (d, 4H), 1.37 - 1.33 (m, 9H), 1.31 (d, 3H), 1.06 (d, 3H).
반응식 3.
S3-1-I5-1
(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2S,3S,6R,8R,9R,10R)-8-메톡시-2,4,6,8,10,12,12-헵타메틸-11,13-디옥소-3-(피페라진-1-일메틸)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (S3-1-I5-1).
S2-2-I5-1 (430 mg, 0.526 mmol)을 디클로로메탄 (4.4 mL) 내에 용해시키고 얼음/물 배쓰 내에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.52 mmol)을 부가하고, 얼음/물 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 RT에서 5.5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 황색 검으로 농축하고, 천천히 NaHCO3 (sat., aq., 10 mL)로 처리하고, EtOAc로 추출했다 (9 mL x 4). 조합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 717.13 [M + H]+.
S3-1-I4-1
(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2S,3R,6R,8R,9R,10R)-8-메톡시-2,4,6,8,10,12,12-헵타메틸-11,13-디옥소-3-(피페라진-1-카보닐)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (S3-1-I4-1).
S2-2-I4-1를 치환하여 S3-1-I5-1의 방법에 따라서 제조했다. 이에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI+) m/z: 731.04 [M + H]+.
S3-2-I4-1-1
(2S,3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-2,4,6,8,10,12,12-헵타메틸-3-(피페라진-1-카보닐)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-2-I4-1-1) (화합물 136). S3-1-I4-1 (35 mg, 0.048 mmol)을 MeOH (1 mL) 내에 용해시키고, 반응 혼합물을 40 °C (외부 온도)까지 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 상기 물질을 HPLC에 의해 정제하여 (Atlantis T3 칼럼, 5-30% MeCN-물-0.1% HCO2H) 1.83 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 627.42 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ8.29 (s, 4H), 5.27 (s, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.14 - 3.87 (m, 4H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.12 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.74 (d, 10H), 2.35 (d, 1H), 2.08 - 1.84 (m, 2H), 1.62 (dd, 1H), 1.55 - 1.23 (m, 18H), 1.19 (d, 3H), 0.89 (d, 3H).
S3-2-I4-1-2
(2S,3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-2,4,6,8,10,12,12-헵타메틸-3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-2-I4-1-2) (화합물 97).
S3-1-I4-1 (36.4 mg, 0.0497 mmol)을 디클로로메탄 (0.5 mL), 및 Na(OAc)3BH (20 mg, 0.094 mmol) 내에 용해시키고, 이후 포름알데히드 (37 wt% 수성 용액, 20.1 mg, 0.248 mmol)을 부가했다. 14 h 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 (sat., aq. 용액)로 급냉하고 EtOAc로 추출했다 (3 회). 조합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 미정제 물질을 메탄올 (1 mL) 내에 용해시키고, 반응 혼합물을 40 °C 외부 온도까지 밤새 가열했다. 반응을 rt까지 냉각하도록 방치하고 농축했다. 잔사를 HPLC (Atlantis T3 칼럼, 5-50% MeCN-물-0.1% HCO2H)에 의해 정제하여 9.45 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 641.36 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ8.33 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.82 (s, 6H), 2.76 - 2.65 (m, 6H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.52 (q, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.42 - 1.35 (m, 4H), 1.35 - 1.29 (m, 9H), 1.20 (d, 3H), 0.92 (d, 3H).
S3-2-I4-1-3
(2S,3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-8-메톡시-2,4,6,8,10,12,12-헵타메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-2-I4-1-3) (화합물 91).
S3-1-I4-1 및 아세톤으로부터 S3-2-I4-1-2의 방법에 따라서 제조하여 포르메이트 염으로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z: 669.44 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ8.50 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.09 - 3.89 (m, 2H), 3.87 - 3.54 (m, 6H), 3.50 - 3.35 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.44 (m, 8H), 2.15 - 1.93 (m, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.52 (q, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (dd, 9H), 1.17 (d, 3H), 1.10 (d, 6H), 0.85 (d, 3H).
S3-2-I5-1-1
(2S,3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-2,4,6,8,10,12,12-헵타메틸-3-((4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-2-I5-1-1) (화합물 124).
S3-1-I5-1 (36.8 mg, 0.051 mmol)을 질소 하에서 건조 THF (0.6 mL) 내에 용해시켰다. 페닐실란 (12.5 μL, 1.020 mmol)을 부가하고, 이후 트리플루오로아세트산 (6.8 μL, 0.090 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 예비-가열된 건조된 블록 내에서 70 °C에서 배치시키고 6 h 동안 교반했다. 반응을 냉각시키고, sat. NaHCO3 (1.5 mL)의 부가를 통해 급냉하고 EtOAc로 추출했다 (1 mL x 3). 조합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 얻어진 미정제 물질을 MeOH (1 mL) 내에 용해시키고, 40 °C에서 밤새 가열하고, 농축했다. 잔사를 HPLC (Atlantis T3 칼럼, 5-50% MeCN-물-0.1% HCO2H)에 의해 정제하여 8.31 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 695.33 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ8.40 (s, 3H), 5.41 (dt, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.73 (ddd, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.07 (q, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.77 - 2.61 (m, 6H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.27 (d, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.83 (d, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 4H), 1.42 - 1.30 (m, 17H), 1.07 (d, 3H).
S3-2-I4-1-4
(2S,3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-2,4,6,8,10,12,12-헵타메틸-3-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카보닐)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-2-I4-1-4) (화합물 130).
S3-1-I4-1로부터 S3-2-I5-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 709.29 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ8.49 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.90 - 3.66 (m, 4H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.14 (q, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.82 (s, 6H), 2.80 - 2.62 (m, 8H), 2.33 (s, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.70 (d, 1H), 1.54 (q, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 4H), 1.41 - 1.23 (m, 13H), 1.20 (d, 3H), 0.91 (d, 3H).
S3-3-I5-1-1
(2S,3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-2,4,6,8,10,12,12-헵타메틸-3-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-3-I5-1-1) (화합물 80).
S3-1-I5-1 (37.4 mg, 0.0521 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1 mg, 0.008 mmol)을 디클로로메탄 (0.45 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.050 mL, 0.26 mmol) 내에 용해시켰다. 용액을 0 °C까지 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드 (0.012 mL, 0.156 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 rt까지 데워지도록 방치했다. 3 h 후, 반응을 sat. NaHCO3 (1 mL)의 부가를 통해 급냉하고 EtOAc로 추출했다 (1 mL x 3). 조합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 얻어진 미정제 물질을 MeOH (1 mL) 내에 용해시키고, 40 °C에서 밤새 가열하고, 농축했다. 잔사를 HPLC (Atlantis T3 칼럼, 5-50% MeCN-물-0.1% HCO2H)에 의해 정제하여 14.1 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 691.30 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ8.33 (s, 3H), 5.44 (dq, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.72 (ddd, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.81 (s, 6H), 2.74 - 2.59 (m, 5H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 4H), 1.42 - 1.33 (m, 13H), 1.31 (d, 3H), 1.06 (d, 3H).
S3-3-I5-1-2
4-(((2S,3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-2,4,6,8,10,12,12-헵타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-3-일)메틸)-N,N-디메틸피페라진-1-설폰아미드 (S3-3-I5-1-2) (화합물 142).
S3-1-I5-1 및 디메틸설파모일 클로라이드로부터 S3-3-I5-1-1의 방법에 따라서 제조하여 포르메이트 염으로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z: 720.24 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ8.25 (s, 1H), 5.45 (dq, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 4H), 2.94 (dd, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 9H), 2.68 (q, 1H), 2.64 (s, 6H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.84 (d, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 4H), 1.44 - 1.26 (m, 15H), 1.08 (d, 3H).
S3-3-I5-1-3
(2S,3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-2,4,6,8,10,12,12-헵타메틸-3-((4-토실피페라진-1-일)메틸)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-3-I5-1-3) (화합물 139).
S3-1-I5-1 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드로부터 S3-3-I5-1-1의 방법에 따라서 제조하여 포르메이트 염으로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z: 767.38 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ8.36 (s, 3H), 7.63 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 5.38 (dt, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.78 (ddd, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.99 (d, 5H), 2.96 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.42 (d, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.78 (d, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 5H), 1.37 - 1.24 (m, 16H), 1.00 (d, 3H).
S3-3-I5-1-4
(2S,3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-2,4,6,8,10,12,12-헵타메틸-3-((4-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐)피페라진-1-일)메틸)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-3-I5-1-4) (화합물 81).
S3-3-I5-1-1 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐 클로라이드로부터 S3-1-I5-1의 방법에 따라서 제조하여 포르메이트 염으로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z: 757.32 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d)δ8.35 (s, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 5.39 (dt, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (ddd, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.04 - 2.93 (m, 4H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.70 - 2.53 (m, 5H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.59 - 1.41 (m, 4H), 1.39 - 1.25 (m, 17H), 1.02 (d, 3H).
S3-4-I5-1-1
(2S,3S,6R,8R,9R,10R)-3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-2,4,6,8,10,12,12-헵타메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-4-I5-1-1) (화합물 135).
S3-1-I5-1 (36.0 mg, 0.0502 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1 mg, 0.008 mmol)을 디클로로메탄 (0.45 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.050 mL, 0.26 mmol) 내에 용해시켰다. 용액을 0 °C까지 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (0.0106 mL, 0.150 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 rt까지 데워지도록 방치했다. 2 h 후, 반응을 냉동고 내에 밤새 배치시켰다. 부가적 1 h 동안 rt에서 교반 후, 반응을 sat. NaHCO3 (1 mL)의 부가를 통해 급냉하고 EtOAc로 추출했다 (1 mL x 3). 조합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 얻어진 미정제 물질을 MeOH (1 mL) 내에 용해시키고, 40 °C에서 밤새 가열하고, 농축했다. 잔사를 HPLC (Atlantis T3 칼럼, 5-50% MeCN-물-0.1% HCO2H)에 의해 정제하여 12.9 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 655.39 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ8.35 (s, 3H), 5.43 (dq, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.88 (ddt, 1H), 3.73 (ddd, 1H), 3.65 - 3.36 (m, 7H), 3.18 (d, 3H), 3.07 (t, 1H), 3.02 (d, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.82 (d, 6H), 2.68 - 2.53 (m, 4H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.26 (d, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.83 (d, 1H), 1.59 - 1.43 (m, 4H), 1.42 - 1.37 (m, 5H), 1.37 - 1.33 (m, 9H), 1.33 - 1.27 (m, 3H), 1.07 (d, 3H).
S3-4-I5-1-2
(2S,3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-2,4,6,8,10,12,12-헵타메틸-3-((4-프로피오닐피페라진-1-일)메틸)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-4-I5-1-2) (화합물 133).
S3-1-I5-1 및 프로피오닐 클로라이드 S3-4-I5-1-1의 방법에 따라서 제조하여 포르메이트로부터 염으로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z: 669.43 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ8.43 (s, 3H), 5.44 (dt, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.88 (ddd, 1H), 3.73 (ddd, 1H), 3.65 - 3.37 (m, 7H), 3.18 (s, 3H), 3.10 - 2.98 (m, 4H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.59 (dt, 3H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.40 (q, 2H), 2.27 (d, 1H), 2.03 (ddd, 1H), 1.83 (d, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 14H), 1.33 - 1.27 (m, 3H), 1.14 - 1.03 (m, 6H).
S3-4-I5-1-1
(2S,3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-2,4,6,8,10,12,12-헵타메틸-3-((4-피발로일피페라진-1-일)메틸)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-4-I5-1-3) (화합물 114).
S3-1-I5-1 및 피발로일 클로라이드로부터 S3-4-I5-1-1의 방법에 따라서 제조하여 포르메이트 염으로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z: 697.33 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ8.37 (s, 3H), 5.42 (dq, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 5H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.18 (d, 3H), 3.07 (t, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.81 (d, 6H), 2.65 - 2.55 (m, 3H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.02 (ddd, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 4H), 1.42 - 1.33 (m, 13H), 1.31 (d, 3H), 1.26 (d, 9H), 1.10 - 1.03 (m, 3H).
S3-4-I5-1-1
(2S,3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-3-((4-(2-메톡시벤조일)피페라진-1-일)메틸)-2,4,6,8,10,12,12-헵타메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-4-I5-1-4) (화합물 84).
S3-1-I5-1 및 2-메톡시벤조일 클로라이드로부터 S3-4-I5-1-1의 방법에 따라서 제조하여 포르메이트 염으로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z: 747.35 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ8.36 (s, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 5.43 (dd, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 - 3.68 (m, 3H), 3.55 - 3.35 (m, 5H), 3.17 (s, 3H), 3.10 - 2.98 (m, 4H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.81 (s, 7H), 2.74 - 2.40 (m, 5H), 2.26 (d, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.49 (d, 4H), 1.42 - 1.33 (m, 12H), 1.30 (d, 3H), 1.06 (d, 3H).
S3-4-I5-1-5
(2S,3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-2,4,6,8,10,12,12-헵타메틸-3-((4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-4-I5-1-5) (화합물 109).
S3-1-I5-1 및 트리플루오로아세트산 무수물로부터 S3-4-I5-1-1의 방법에 따라서 제조하여 포르메이트 염으로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z: 709.27 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ8.49 (s, 3H), 5.46 (s, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 5H), 3.53 (dd, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.04 (s, 4H), 2.93 (dd, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.74 - 2.58 (m, 5H), 2.28 (s, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.85 (d, 1H), 1.52 (s, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 13H), 1.33 (d, 3H), 1.09 (d, 3H).
다음 실시예를 표 1로부터 적절한 중간체를 치환하고, 반응식 3의 방법에 따라서 제조했다.
S3-1-I7-3
벤질 4-(((3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-3-(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-11,13-디옥소-4-프로필-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-3-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (S3-1-I7-3).
오븐-건조시킨 플라스크를 탈기하고 rt까지 냉각 전에 질소로 재충전했다 (2 회). 에탄올 (4 mL) 내 S2-1-I7-3 (196 mg, 0.226 mmol, I7 및 프로피온알데히드로부터 반응식 1 에서 기술된 바와 같이 제조된)을 상기 플라스크에 부가하고, 이를 이후 탈기하고 질소로 재충전했다 (2 회). 10% Pd/C (50% wet, 40 mg, 0.0187 mmol)을 상기 플라스크에 부가하고, 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 재충전(2 회)하고 이후 탈기하고 수소로 재충전했다 (4 회). 반응 혼합물을 수소 풍선 하에서 1.5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 재충전했다 (4 회). 셀라이트®을 부가하고, 반응 혼합물을 대략 10 min 동안 교반하고 셀라이트®를 통해 여과했다. 습윤 패드를 EtOH로 헹구고 (5 mL x 2), 및 조합한 유기 층을 농축하여 미정제 표제 화합물을 얻었고 (166.4 mg, 100%), 이를 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI+) m/z: 730.26 [M + H]+, 포르메이트 염, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ8.48 (s, 3H), 4.46 (dd, 1H), 4.34 - 4.06 (m, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 3.55 - 3.34 (m, 5H), 3.25 - 3.05 (m, 2H), 3.04 - 2.86 (m, 6H), 2.86 - 2.74 (m, 10H), 2.18 - 1.90 (m, 4H), 1.85 - 1.57 (m, 7H), 1.57 - 1.46 (m, 6H), 1.43 - 1.23 (m, 13H), 1.09 - 0.90 (m, 6H).
S3-2-I7-3-1
(3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-프로필-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-2-I7-3-1) (화합물 95).
S3-1-I7-3 및 포름알데히드로부터 S3-2-I4-1-2의 방법에 따라서 제조하여 포르메이트 염으로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z: 640.33 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ8.48 (s, 3H), 4.46 (dd, 1H), 4.34 - 4.06 (m, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 3.55 - 3.34 (m, 5H), 3.25 - 3.05 (m, 2H), 3.04 - 2.86 (m, 6H), 2.86 - 2.74 (m, 10H), 2.18 - 1.90 (m, 4H), 1.85 - 1.57 (m, 7H), 1.57 - 1.46 (m, 6H), 1.43 - 1.23 (m, 13H), 1.09 - 0.90 (m, 6H).
S3-2-I7-3-2
(3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-4-프로필-3-((1-프로필피페리딘-4-일)메틸)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-2-I7-3-2) (화합물 96).
S3-1-I7-3 및 프로피온알데히드로부터 S3-2-I4-1-2의 방법에 따라서 제조하여 포르메이트 염으로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z: 668.38 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ8.51 (s, 3H), 4.46 (d, 1H), 4.26 - 3.96 (m, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 3H), 3.49 - 3.34 (m, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 5H), 2.83 - 2.73 (m, 7H), 2.15 - 1.91 (m, 4H), 1.82 - 1.70 (m, 3H), 1.70 - 1.43 (m, 11H), 1.41 - 1.22 (m, 13H), 1.07 - 0.83 (m, 9H).
S3-2-I7-2-1
(3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-2-I7-2-1) (화합물 98).
S3-1-I7-2 및 포름알데히드로부터 S3-2-I4-1-2의 방법에 따라서 제조하여 포르메이트 염으로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z: 209.5 [M + 3H]3+, 313.8 [M + 2H]2+, 626.5 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ8.50 (s, 2H), 4.41 (d, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.46 - 3.25 (m, 5H), 2.95 - 2.80 (m, 5H), 2.75 (d, 6H), 2.07 - 1.94 (m, 3H), 1.89 (d, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.44 (d, 3H), 1.30 (m, 12H), 1.21 (s, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 2H).
S3-2-I7-2-2
(3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-에틸-3-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-2-I7-2-2) (화합물 118). S3-1-I7-2 및 아세트알데히드로부터 S3-2-I4-1-2의 방법에 따라서 제조하여 포르메이트 염으로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z: 640.35 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ8.54 (s, 3H), 4.46 (d, 1H), 4.37 - 3.97 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.40 (m, 5H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 3H), 3.03 - 2.81 (m, 6H), 2.81 - 2.70 (m, 8H), 2.16 - 1.84 (m, 5H), 1.57 - 1.41 (m, 8H), 1.41 - 1.08 (m, 20H), 1.08 - 0.81 (m, 4H).
S3-2-I7-2-3
(3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-3-((1-프로필피페리딘-4-일)메틸)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-2-I7-2-3) (화합물 102).
S3-1-I7-2 및 프로피온알데히드로부터 S3-2-I4-1-2의 방법에 따라서 제조하여 포르메이트 염으로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z: 654.30 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ8.51 (s, 2H), 4.46 (d, 1H), 4.36 - 3.90 (m, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 3.62 - 3.39 (m, 5H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.07 - 2.82 (m, 8H), 2.82 - 2.67 (m, 8H), 2.14 - 1.87 (m, 4H), 1.82 - 1.60 (m, 5H), 1.60 - 1.41 (m, 8H), 1.41 - 1.24 (m, 14H), 1.24 - 1.07 (m, 3H), 1.07 - 0.81 (m, 6H).
(2
S
,3
R
,4
S
,6
R
)-2-(((3
R
,6
R
,8
R
,9
R
,10
R
)-3-((1-(2-((
tert
-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트.
S3-1-I7-2 (90 mg, 0.13 mmol)을 건조 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 내에 용해시켰다. 아세트산 (0.021 mL, 0.38 mmol) 및 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데히드 (0.036 mL, 0.19 mmol)을 부가했다. 이후 NaBH(OAc)3 (53 mg, 0.25 mmol)을 반응 혼합물에 한번에 부가했다. 반응을 rt에서 2h 동안 교반하도록 방치하고 이 시점에서 LC/MS은 완전 전환을 나타냈다. 반응을 포화, 수성 NaHCO3 (5 mL)를 부가하여 급냉하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출했다 (3 x 10 mL). 조합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔사를 4 g의 실리카 겔 상에서 정제하여 (0-10% MeOH- 디클로로메탄 + 0.5%의 30% aq NH4OH로 용리) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (60 mg, 55%). MS (ESI+) m/z: 292.2 [M + 3H]3+, 437.8 [M + 2H]2+, 874.6 [M + H]+.
(2
S
,3
R
,4
S
,6
R
)-4-(디메틸아미노)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-4-에틸-3-((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)메틸)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트.
(2S,3R,4S,6R)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-3-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (60 mg, 0.067 mmol)을 건조 THF (2 mL) 내에 용해시키고 TBAF (THF 내 1M, 0.20 mL, 0.020 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반하고 농축했다. 잔사를 4 g의 실리카 겔 상에서 정제하여 (0-20% MeOH- 디클로로메탄 + 0.5%의 30% aq NH4OH로 용리) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (46 mg, 88%). MS (ESI+) m/z: 254.2 [M + 3H]3+, 380.8 [M + 2H]2+, 760.5 [M + H]+.
S3-2-I7-2-4
(3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-에틸-3-((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)메틸)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-2-I7-2-4) (화합물 169).
S3-2-I4-1-2의 방법에 따라서 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-4-에틸-3-((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)메틸)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트의 메탄올분해에 의해 제조했다. MS (ESI+) m/z: 219.5 [M + 3H]3+, 328.8 [M + 2H]2+, 656.5 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ8.53 (s, 2H), 4.45 (d, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.71 (ddd, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 4H), 3.40 - 3.27 (m, 6H), 3.13 (d, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.77 (s, 7H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.92 (d, 1H), 1.59 (s, 1H), 1.47 (dd, 5H), 1.39 - 1.27 (m, 12H), 0.97 (s, 2H).
(2S,3
R
,4
S
,6
R
)-4-(디메틸아미노)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-4-에틸-8-메톡시-3-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메틸)-6,8,10,12,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트.
8 mL 바이알 내에서 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 에서 예비냉각시킨 -60 ℃KHMDS (0.10 mL, 0.10 mmol) 내 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-4-에틸-3-((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)메틸)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (26 mg, 0.035 mmol)의 용액을 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 -60 ℃에서 20 min 동안 교반했다. 이후 Me2SO4 (16 μL, 0.17 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 -15 ℃까지 데워지도록 방치했다. LC/MS은 완전 전환을 나타낸다. 반응을 트리에틸아민 (1 mL)를 부가하여 급냉하고 얻어진 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHCO3을 부가했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고 조합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 4 g의 실리카 겔 상에서 정제하여 (0-10% MeOH-디클로로메탄 + 0.5%의 30% aq NH4OH로 용리) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (22 mg, 82%). MS (ESI+) m/z: 258.8 [M + 3H]3+, 387.8 [M + 2H]2+, 774.5 [M + H]+.
S3-2-I7-2-5
(3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-에틸-8-메톡시-3-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메틸)-6,8,10,12,12-펜타메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-2-I7-2-5).
S3-2-I4-1-2의 방법에 따라서 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-4-에틸-8-메톡시-3-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메틸)-6,8,10,12,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트의 메탄올분해에 의해 제조했다. MS (ESI+) m/z: 224.2 [M + 3H]3+, 335.8 [M + 2H]2+, 670.5 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ8.53 (s, 2H), 4.45 (d, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.69 (dt, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.27 (m, 10H), 3.19 (d, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.78 (d, 8H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.89 (d, 1H), 1.54 (s, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 3H), 1.39 - 1.27 (m, 12H), 1.25 - 1.18 (m, 2H), 0.98 (s, 2H).
S3-2-I8-1-1
(3
S
,6
R
,8
R
,9
R
,10
R
)-9-(((2
S
,3
R
,4
S
,6
R
)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2
H
-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-2-I8-1-1) (화합물 154).
S3-2-I8-1 및 포름알데히드로부터 S3-2-I4-1-2의 방법에 따라서 제조하여 7.33 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. (ESI+) m/z: 205.04 [M + 3H]3+, 307.01 [M + 2H]2+, 613.01[M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ8.53 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.34 (t, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.54 - 3.33 (m, 3H), 3.19 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.76 (s, 9H), 2.73 - 2.54 (m, 7H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.39 (d, 6H), 1.33 (dd, 6H), 1.04 (d, 3H).
S3-2-I8-1-2
(3
S
,6
R
,8
R
,9
R
,10
R
)-9-(((2
S
,3
R
,4
S
,6
R
)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2
H
-피란-2-일)옥시)-3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-2-I8-1-2) (화합물 155).
S3-2-I8-1 및 아세트알데히드로부터 S3-2-I4-1-2의 방법에 따라서 제조하여 6.82 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. (ESI+) m/z: 209.72 [M + 3H]3+, 313.98 [M + 2H]2+, 627.02 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ8.53 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.34 (t, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.54 - 3.36 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.92 - 2.78 (m, 6H), 2.76 (s, 8H), 2.74 - 2.64 (m, 5H), 2.60 (dd, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.39 (d, 6H), 1.33 (dd, 6H), 1.20 (t, 3H), 1.03 (d, 3H).
S3-2-I8-1-3
(3
S
,6
R
,8
R
,9
R
,10
R
)-9-(((2
S
,3
R
,4
S
,6
R
)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2
H
-피란-2-일)옥시)-3-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-2-I8-1-3) (화합물 156).
S3-2-I8-1 및 아세톤로부터 S3-2-I4-1-2의 방법에 따라서 제조하여 11.7 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. (ESI+) m/z: 214.41 [M + 3H]3+, 321.01 [M + 2H]2+, 641.09 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ8.59 (s, 2H), 4.64 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.29 (d, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 3.05 (s, 7H), 2.82 (s, 14H), 2.66 (dd, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.58 - 1.48 (m, 1H), 1.44 (s, 6H), 1.38 (dd, 6H), 1.30 (d, 6H), 1.08 (d, 3H).
S3-2-I8-2-1
(3
S
,6
R
,8
R
,9
R
,10
R
)-9-(((2
S
,3
R
,4
S
,6
R
)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2
H
-피란-2-일)옥시)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-2-I8-2-1) (화합물 157).
S3-2-I8-2 및 포름알데히드로부터 S3-2-I4-1-2의 방법에 따라서 제조하여 7.63 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. (ESI+) m/z: 209.74 [M + 3H]3+, 314.01 [M + 2H]2+, 627.11 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ8.49 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 2H), 3.25 - 3.00 (m, 3H), 2.95 (s, 6H), 2.81 (s, 8H), 2.61 (s, 7H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.61 - 1.47 (s, 4H), 1.41 - 1.29 (m, 12H), 1.24 (t, 3H), 0.99 (d, 3H).
S3-2-I8-2-2
(3
S
,6
R
,8
R
,9
R
,10
R
)-9-(((2
S
,3
R
,4
S
,6
R
)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2
H
-피란-2-일)옥시)-4-에틸-3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-2-I8-2-2) (화합물 158).
S3-2-I8-2 및 아세트알데히드로부터 S3-2-I4-1-2의 방법에 따라서 제조하여 6.83 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. (ESI+) m/z: 214.41 [M + 3H]3+, 321.03 [M + 2H]2+, 641.14 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ8.52 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.44 (dd, 2H), 3.35 (dd, 1H), 2.90 (s, 8H), 2.83 (d, 3H), 2.78 (s, 9H), 2.60 (s, 4H), 2.00 (ddd, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.53 (d, 3H), 1.48 (dd, 1H), 1.36 (s, 4H), 1.32 (d, 9H), 1.23 (t, 4H), 1.19 - 1.13 (m, 2H), 0.94 (d, 3H).
S3-2-I8-2-3
(3
S
,6
R
,8
R
,9
R
,10
R
)-9-(((2
S
,3
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,4
S
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R
)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2
H
-피란-2-일)옥시)-3-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S3-2-I8-2-3) (화합물 159).
S3-2-I8-2 및 아세톤로부터 S3-2-I4-1-2의 방법에 따라서 제조하여 6.11 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. (ESI+) m/z: 219.05 [M + 3H]3+, 328.02 [M + 2H]2+, 655.08 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ8.52 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.89 (s, 6H), 2.78 (s, 7H), 2.71 - 2.52 (m, 4H), 2.01 (dd, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.51 - 1.44 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.34 - 1.22 (m, 15H), 1.18 (d, 3H), 0.93 (d, 3H).
반응식 4.
S1-5-I8-1
(2
S
,3
R
,4
S
,6
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,8
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S
)-3-((
tert
-부톡시카보닐)아미노)사이클로부틸)메틸)-8-메톡시-4,6,8,10,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2
H
-피란-3-일 벤조에이트 (S1-5-I8-1).
I8를 치환하고, S1-5-I1-1의 방법에 따라서 제조하고, 218 mg의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z: 387.72 [M + 2H]2+, 774.25 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.10 - 7.90 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 5.04 (dd, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.19 (m, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.26 (s, 4H), 2.16 (s, 2H), 2.09 (s, 1H), 2.07 - 1.86 (m, 5H), 1.80 (t, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.34 - 1.30 (m, 1H), 1.27 (d, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.18 (d, 3H), 0.99 (dd, 4H), 0.83 (dd, 3H).
S4-1-I8-1
(2
S
,3
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S
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,10
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)-3-(((1
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,3
S
)-3-((
tert
-부톡시카보닐)(메틸)아미노)사이클로부틸)메틸)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2
H
-피란-3-일 벤조에이트 (S4-1-I8-1).
S1-5-I8-1 (212 mg, 0.273 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (2.72 mL) 내에 용해시키고, 반응 혼합물을 -78 °C까지 드라이 아이스/아세톤 배쓰 내에서 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 내 1.0 M 용액; 0.818 mL, 0.818 mmol)을 부가했다. 5 min 후, 디메틸 설페이트 (0.128 mL, 1.36 mmol)을 부가했다. 드라이 아이스를 아세톤 배쓰로부터 제거하고, 반응 혼합물을 -10 ˚까지 50 min에 걸쳐 천천히 데워지도록 방치했다. 트리에틸아민 (0.378 mL, 2.27 mmol)을 부가하고 반응을 30 min에 걸쳐 실온까지 데웠다. 반응을 NH4Cl (sat., aq. 용액)의 부가에 의해 급냉하고 EtOAc로 희석했다. EtOAc 층을 물 (2 회) 및 식염수 (1 회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 12 g의 실리카 겔 상에서 정제하여 (0-12% MeOH-디클로로메탄-0.5% NH4OH 구배로 용리)120 mg의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z: 401.77 [M + 2H]2+, 802.19 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.43 (t, 2H), 5.03 (dd, 1H), 4.60 (d, 2H), 4.04 - 3.86 (m, 3H), 3.58 (dd, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 2.82 (d, 7H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.25 (s, 7H), 2.21 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (s, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 4H), 1.80 - 1.57 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (s, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (d, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.04 (d, 3H), 0.94 (dd, 1H), 0.83 (d, 4H).
S4-2-I8-1-1
(3
R
,6
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,10
R
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)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2
H
-피란-2-일)옥시)-3-(((1
r
,3
S
)-3-(디메틸아미노)사이클로부틸)메틸)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S4-2-I8-1-1) (화합물 111).
디클로로메탄 (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.25 mL) 내 S4-1-I8-1 (120 mg, 0.149 mmol)의 용액을 실온에서2 hr 동안 교반하고 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트 내에 현탁하고 sat. aq. NaHCO3 (2 회)로 세척하고, 세척 용액을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 얻어진 2차 아민 (25 mg, 0.0356 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL), Na(OAc)3BH (15 mg, 0.0712 mmol) 내에 용해시키고, 이후 포름알데히드 (37 wt% 수성 용액, 0.0238 mL, 0.356 mmol)을 부가했다. 15 min 후, 반응 혼합물을 sat. aq. NaHCO3로 급냉하고 디클로로메탄으로 추출했다 (3 회). 조합한 추출물을 진공에서 농축했다. 잔사를 메탄올 (1.5 mL) 내에 용해시키고, 반응 혼합물을 45 °C 외부 온도까지 16 hr 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 HPLC (Atlantis T3 칼럼, 2-40% MeCN-물-0.1% HCO2H)에 의해 정제하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다 (15.8 mg, 0.0236 mmol, 61%). MS (ESI+) m/z: 204.79 [M + 3H]3+, 306.59 [M + 2H]2+, 612.21 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ8.55 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.36 - 4.01 (m, 2H), 3.68 (ddd, 2H), 3.36 (dd, 1H), 3.24 - 2.69 (m, 9H), 2.60 (s, 7H), 2.40 - 2.14 (m, 10H), 1.94 (dd, 4H), 1.88 - 1.69 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.47 - 1.25 (m, 13H), 1.03 (s, 3H).
S4-2-I8-1-2
(3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(((1r,3S)-3-(이소부틸(메틸)아미노)사이클로부틸)메틸)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S4-2-I8-1-2) (화합물 134).
이소부티르알데히드를 치환하여 S4-2-I8-1-1의 방법에 따라서 제조하여, 11.09 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 218.78 [M + 3H]3+, 327.61 [M + 2H]2+, 654.31 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ8.54 (s, 2.5H), 4.66 (s, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.33 - 4.12 (m, 2H), 3.72 (ddd, 1H), 3.66 (s, 0.5H), 3.53 (s, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.04 (s, 5H), 2.84 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 2.58 - 2.30 (m, 8H), 2.29 - 1.94 (m, 6H), 1.87 - 1.57 (m, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 4H), 1.40 (d, 6H), 1.33 (dd, 6H), 1.05 (d, 3H), 1.01 (d, 6H).
S4-2-I8-1-3
(3R,6R,8R,9R,10R)-3-(((1r,3S)-3-((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)사이클로부틸)메틸)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S4-2-I8-1-3) (화합물 138).
사이클로프로판카복스알데히드를 치환하여 S4-2-I8-1-1의 방법에 따라서 제조하고, 16.73 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 218.12 [M + 3H]3+, 326.61 [M + 2H]2+, 652.27 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ8.55 (s, 2.6H), 4.65 (s, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.60 (s, 0.4H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.04 (s, 4H), 2.90 - 2.77 (m, 4H), 2.76 (s, 7H), 2.69 (s, 3H), 2.59 - 2.34 (m, 3H), 2.27 - 1.95 (m, 5H), 1.87 - 1.58 (m, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 4H), 1.39 (d, 6H), 1.33 (dd, 6H), 1.15 - 0.96 (m, 4H), 0.76 - 0.68 (m, 2H), 0.42 - 0.28 (m, 2H).
반응식 5.
S5-1-I9-1
(2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((S)-1-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-히드록시프로판-2-일)(메틸)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (S5-1-I9-1).
S1-2-I9 (380 mg, 0.48 mmol)을 건조 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 내에 용해시키고 포름알데히드 (0.38 mL, 4.8 mmol)을 부가했다. 이후 NaBH(OAc)3 (201 mg, 0.96 mmol)을 반응 혼합물에 한번에 부가했다. 반응을 rt에서 10 min 동안 교반하도록 방치하고 LC/MS은 완전 전환을 나타낸다. 반응을 포화 NaHCO3 (5 mL)를 부가하여 급냉하고 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출했다 (10 mL). 조합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 24 g의 실리카 겔 상에서 정제하여 (0-10% MeOH-디클로로메탄 + 0.5%의 30% aq NH4OH로 용리) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (310 mg, 80%). MS (ESI+) m/z: 406.8 [M + 2H]2+, 812.5 [M + H]+.
S5-1-I9-2
(2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((S)-1-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-히드록시프로판-2-일)(tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (S5-1-I9-2).
40 mL 바이알 내에서 디클로로메탄 (5 mL) 내 S1-2-I9 (410 mg, 0.51 mmol)의 용액으로 황색 용액을 얻었고 이를 RT에서 교반했다. Boc2O (0.12 mL, 0.51 mmol)을 한번에 부가하고 rt에서 2 시간 동안 교반하도록 방치했다. 반응을 디클로로메탄으로 희석하고 satd aq NaHCO3 내로 부었다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고 조합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 24 g 실리카 겔 상에서 정제하여 (0-6% MeOH-디클로로메탄으로 용리) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (360 mg, 78%). MS (ESI+) m/z: 898.5 [M + H]+.
S5-2-I9-1
(2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((((벤질옥시)카보닐)아미노)메틸)-8-메톡시-4,6,8,10,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (S5-2-I9-1). S5-1-I9-1 (310 mg, 0.38 mmol)을 2회 톨루엔으로부터 250 mL 플라스크 내에서 농축했다.
플라스크를 환류 농축기로 피팅시키고 농축기를 진공 하에서 화염 건조시키고, 냉각하도록 방치하고 질소로 재충전했다. 클로로벤젠 (95 mL)을 캐눌라를 통해 부가하고 플라스크를 가벼운 진공 하에서 배치시키고 2 분 동안 초음파처리하고, 이후 질소로 재충전했다. 탈기 절차를 반복하고, 이후 혼합물을 155 °C의 배쓰 온도에서 16 시간 동안 및 이후 165 °C의 배쓰 온도에서 4 시간 동안 가열했다. 반응을 rt까지 냉각하도록 방치하고 농축했다. 잔사를 24 g의 실리카 겔 상에서 정제하여 (0-10% MeOH-디클로로메탄 + 0.5%의 30% aq NH4OH로 용리) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (242 mg, 82%).MS (ESI+) m/z: 377.7 [M + 2H]2+, 754.4 [M + H]+.
S5-3-I9-1
(2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)메틸)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (S5-3-I9-1).
20 mL 바이알 내에서 -60 ℃에서 예비냉각시킨 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 내 S5-2-I9-1 (242 mg, 0.32 mmol)의 용액을 넣었다. KHMDS (0.96 mL, 0.96 mmol)을 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 -60 ℃에서 20 min 동안 교반했다. 이후 Me2SO4 (150 μL, 1.59 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 -15 ℃까지 데워지도록 방치했다. LC/MS은 완전 전환을 나타낸다. 반응을 트리에틸아민 (1 mL)를 부가하여 급냉하고 얻어진 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHCO3을 부가했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고 조합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 4 g의 실리카 겔 상에서 정제하여 (0-10% MeOH-디클로로메탄 + 0.5%의 30% aq NH4OH로 용리) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (220 mg, 88%). MS (ESI+) m/z: 391.8 [M + 2H]2+, 782.5 [M + H]+.
S5-4-I9-1
(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-3-((메틸아미노)메틸)-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (S5-4-I9-1).
S5-3-I9-1 (220 mg, 0.28 mmol)을 EtOAc (5 mL) 내에 용해시키고 AcOH (32 μL, 0.56 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 간단히 가벼운 진공하에서 초음파처리하고, 이후 질소로 재충전했다. Pd/C (60 mg, 0.028 mmol)을 부가하고 혼합물을 10 분 동안 스트리밍 수소 하에서, 이후 LC/MS가 출발 물질의 완전 소비를 나타낼 때까지 정지 수소 교반 하에서했다. 반응 혼합물을 EtOAc의 보조로 시린지 필터를 통해 여과하고, 포화 NaHCO3 (5 mL)을 부가했다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출했다 (10 mL). 조합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 미정제 표제 화합물 (154 mg, 85%)을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI+) m/z: 216.8 [M + 3H]3+, 324.7 [M + 2H]2+, 648.4 [M + H]+.
S5-7-I9-1-1
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S5-7-I9-1-1) (화합물 9).
S5-4-I9-1 (39 mg, 0.06 mmol)을 MeOH (0.5 mL) 내에 용해시키고 60 °C에서 LC/MS가 출발 물질의 완전 소비를 나타낼 때까지 가열했다 (16 회). 반응 혼합물을 메탄올의 보조로 시린지 필터를 통해 여과하고 농축했다. 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 (MeCN-물-0.1% HCO2H) 9.07 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 182.1 [M + 3H]3+, 272.7 [M + 2H]2+, 544.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ8.50 (s, 3H), 4.45 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.55 - 3.27 (m, 4H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.90 (d, 3H), 2.81 (d, 7H), 2.69 (d, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.33 (s, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.37 - 1.19 (m, 12H), 0.97 (dd, 3H).
S5-7-I9-2-1
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S5-7-I9-2) (화합물 15).
S5-4-I9-2 (39 mg, 0.06 mmol)을 MeOH (0.5 mL) 내에 용해시키고 60 °C에서 LC/MS가 출발 물질의 완전 소비를 나타낼 때까지 가열했다 (16 회). 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 HCl (4 M, 52 μL, 4 equiv)을 부가했다. 반응 혼합물을 rt에서 LC/MS가 출발 물질의 완전 소비를 나타낼 때까지 교반하도록 방치했다. 반응 혼합물을 메탄올의 보조로 시린지 필터를 통해 여과하고 농축했다. 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 (MeCN-물-0.1% HCO2H) 2.35 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 177.5 [M + 3H]3+, 265.7 [M + 2H]2+, 530.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ8.50 (s, 3H), 4.57 (dd, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.32 (h, 3H), 3.21 (d, 1H), 3.10 - 2.86 (m, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 8H), 2.73 - 2.52 (m, 5H), 2.02 (dt, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.63 (dd, 1H), 1.49 (ddd, 4H), 1.37 - 1.18 (m, 12H), 1.01 (dd, 3H).
S5-5-I9-1-1
(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((디메틸아미노)메틸)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (S5-5-I9-1-1) (화합물 5).
S5-4-I9-1 (37 mg, 0.057 mmol)을 건조 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 내에 용해시키고 포름알데히드 (0.046 mL, 0.57 mmol)을 부가했다. 이후 NaBH(OAc)3 (24 mg, 0.12 mmol)을 반응 혼합물에 한번에 부가했다. 반응을 rt에서 10 min 동안 교반하도록 방치하고 LC/MS은 완전 전환을 나타낸다. 반응을 포화 NaHCO3 (5 mL)를 부가하여 급냉하고 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출했다 (10 mL). 조합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 4 g의 실리카 겔 상에서 정제하여 (0-10% MeOH-디클로로메탄 + 0.5%의 30% aq NH4OH로 용리) 37 mg의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z: 221.5 [M + 3H]3+, 331.7 [M + 2H]2+, 662.4 [M + H]+.
S5-6-I9-1-1
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-((디메틸아미노)메틸)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S5-6-I9-1-1). S5-5-I9-1-1 (37 mg, 0.06 mmol)을 MeOH (0.5 mL) 내에 용해시키고 60 °C에서 LC/MS가 출발 물질의 완전 소비를 나타낼 때까지 가열했다 (16 회). 반응 혼합물을 메탄올의 보조로 시린지 필터를 통해 여과하고 농축했다. 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 (MeCN-물-0.1% HCO2H) 9.07 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 186.8 [M + 3H]3+, 279.7 [M + 2H]2+, 558.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ8.55 (s, 3H), 4.42 (d, 2H), 4.14 (d, 3H), 3.68 (dtt, 2H), 3.49 (t, 1H), 3.44 - 3.28 (m, 4H), 3.13 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.67 (d, 11H), 2.44 (dd, 3H), 2.33 (d, 11H), 1.94 (ddd, 2H), 1.44 (t, 5H), 1.38 (s, 6H), 1.36 - 1.27 (m, 12H), 1.23 (d, 2H), 1.03 (s, 2H), 0.95 (d, 1H).
S5-6-I9-1-2
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-3-((메틸((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)메틸)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S5-6-I9-1-2) (화합물 104).
1-메틸-1H-이미다졸-2-카브알데히드를 치환하여 S5-6-I9-1-1의 방법에 따라서 제조하고, 14.35 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 240.5 [M + 3H]3+, 360.3 [M + 2H]2+, 719.5 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ8.45 (s, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 5H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 3H), 3.30 (q, 1H), 3.04 (d, 4H), 2.80 (d, 7H), 2.50 (dt, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.58 - 1.41 (m, 5H), 1.41 - 1.21 (m, 13H), 0.98 (d, 3H).
S5-6-I9-2-1
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-((디메틸아미노)메틸)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S5-6-I9-2-1) (화합물 17).
S5-5-I9-2-1로부터 S5-5-I9-1-1의 방법에 의해 제조된 S5-5-I9-2-1 (39 mg, 0.06 mmol)을 MeOH (0.5 mL) 내에 용해시키고 60 °C에서 LC/MS가 출발 물질의 완전 소비를 나타낼 때까지 가열했다 (16 회). 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 HCl (4 M, 52 μL, 4 equiv)을 부가했다. 반응 혼합물을 rt에서 LC/MS가 출발 물질의 완전 소비를 나타낼 때까지 교반하도록 방치했다. 반응 혼합물을 메탄올의 보조로 시린지 필터를 통해 여과하고 농축했다. 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 (MeCN-물-0.1% HCO2H) 2.33 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 182.1 [M + 3H]3+, 272.7 [M + 2H]2+, 544.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ8.52 (s, 3H), 4.47 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 3H), 3.44 (dd, 1H), 3.31 (dt, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.83 (d, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.37 (s, 4H), 2.03 (d, 2H), 1.72 (dd, 1H), 1.63 (dd, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.34 (dd, 13H), 1.06 (d, 3H).
S5-8-I9-1-1
2-(디메틸아미노)-N-(((3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드 (S5-8-I9-1-1) (화합물 13).
S5-4-I9-1 (43 mg, 0.066 mmol)을 DMF (0.5 mL) 내에 용해시켰다. DIEA (34 μL, 0.20 mmol), 디메틸글리신 (10.2 mg, 0.10 mmol) 및 HATU (33 mg, 0.086 mmol)을 RT에서 부가했다. 반응 혼합물을 rt에서 2h 동안 교반하도록 방치했다. LC/MS가 출발 물질의 완전 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 수성 NaHCO3 (10 mL)를 부가하여 급냉했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고 조합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 4 g의 실리카 겔 상에서 정제하여 (0-10% MeOH-디클로로메탄 + 0.5%의 30% aq NH4OH로 용리) 백색 고체를 얻었다 (39 mg, 80%). MS (ESI+) m/z: 245.2 [M + 3H]3+, 367.3 [M + 2H]2+, 733.5 [M + H]+. 물질 (39 mg, 0.06 mmol)을 MeOH (0.5 mL) 내에 용해시키고 60 °C에서 LC/MS가 출발 물질의 완전 소비를 나타낼 때까지 가열했다 (16 회). 반응 혼합물을 메탄올의 보조로 시린지 필터를 통해 여과하고 농축했다. 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 (MeCN-물-0.1% HCO2H) 5.49 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 210.3 [M + 3H]3+, 314.7 [M + 2H]2+, 628.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ8.27 (s, 3H), 4.57 (dd, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.23 - 4.01 (m, 4H), 3.96 - 3.83 (m, 3H), 3.60 (q, 2H), 3.49 (dd, 2H), 3.32 (p, 2H), 3.17 (dd, 2H), 3.01 (d, 3H), 2.94 (s, 4H), 2.85 (d, 8H), 2.75 (d, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.62 (ddd, 1H), 2.11 (d, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.59 (s, 1H), 1.41 - 1.16 (m, 12H), 0.99 (qd, 7H), 0.84 - 0.74 (m, 2H), 0.69 (dd, 2H).
반응식 6.
S6-1-I1-1
(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-(3-히드록시프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (S6-1-I1-1).
건조 THF (3.71mL) 내 S2-1-I1-1 (240 mg, 0.372 mmol)에 9-BBN (THF 내 0.5M 용액, 2.22 mL, 1.11 mmol)을 부가했다. rt에서 30min 후, 혼합물을 0°C까지 냉각시키고 NaOH (6 N 수성 용액, 371 μL, 2.23 mmol) 및 H2O2 (30% 수성 용액, 252 μL, 2.23 mmol)을 부가했다. 15 min 후, 혼합물을 t-부틸메틸에테르/EtOAc (2:1)로 3회 추출했다. 유기 층을 물 (1 회) 및 식염수 (1 회)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 4 g의 실리카 겔 상에서 정제하여 (0-20% MeOH- 디클로로메탄/0.5% NH4OH 구배로 용리) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (145 mg, 59%). MS (ESI+) m/z: 663.37 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.44 (t, 2H), 5.03 (dd, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.72 - 3.50 (m, 3H), 3.41 (dt, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.32 (dd, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.10 (t, 1H), 1.93 (d, 1H), 1.83 - 1.47 (m, 10H), 1.40 (s, 4H), 1.31 - 1.22 (m, 9H), 1.16 - 1.07 (m, 1H), 1.03 (d, 3H), 0.91 (d, 3H).
S6-2-I1-1
(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-3-(3-옥소프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (S6-2-I1-1).
건조 디클로로메탄/CH3CN (9:1, 2.9 mL) 내 S6-1-I1-1 (145 mg, 218 mmol)에 활성화 4 A 분자체 (100 mg, 분말화), N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (33 mg, 283 mmol), 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (4 mg, 10.9 mmol)을 부가했다. RT에서 1h 후, 용매를 제거했다. 건조시킨 잔사를 t-부틸메틸에테르/헥산 (1:1) 내에 용해시키고 셀라이트를 통해 여과했다 (3 회). 용매를 제거한 후, 잔사를 진공 하에서 건조시키고 알데히드를 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 661.35 [M + H]+. 다음 단계에서 직접 사용했다.
S6-3-I1-1-1
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-(이소프로필(메틸)아미노)프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-1) (화합물 11).
디클로로메탄 (2 mL) 내 S6-2-I1-1 (25 mg, 37.8 mmol) 및 메틸이소프로필아민 (8 mg, 113 mmol)의 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 이후 NaBH(OAc)3 (12 mg, 56.7 mmol)을 부가했다. 20 min 후, 용매를 제거하고, 잔사를 MeOH (2mL) 내에 용해시키고 50 °C에서 밤새 가열했다. 반응을 rt까지 냉각하도록 방치하고 농축했다. 잔사를 HPLC (Atlantis T3 칼럼, 5-50% MeCN-물-0.1% HCO2H)에 의해 정제하여 8.6 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 614.48 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.45 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.88 - 3.65 (m, 2H), 3.56 (hept, 1H), 3.51 - 3.23 (m, 4H), 3.05 (t, 7H), 2.79 (s, 8H), 2.72 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.02 (ddd, 1H), 1.84 (d, 4H), 1.67 - 1.41 (m, 7H), 1.45 - 1.19 (m, 19H), 1.05 (d, 3H).
S6-3-I1-1-2
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-(디메틸아미노)프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-2) (화합물 6).
디메틸아민로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 586.35 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.44 (d, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.71 (q, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.32 (p, 6H), 3.22 (s, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.70 (s, 10H), 2.47 (s, 5H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.60 - 1.21 (m, 16H), 1.06 (s, 3H).
S6-3-I1-1-3
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-(에틸(메틸)아미노)프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-3) (화합물 20).
에틸메틸아민으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 600.41 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.45 (d, 1H), 4.40 - 4.15 (m, 2H), 3.82 - 3.61 (m, 2H), 3.53 - 3.25 (m, 4H), 3.04 (q, 10H), 2.88 - 2.61 (m, 12H), 2.18 (d, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.86 (t, 4H), 1.62 - 1.44 (m, 5H), 1.45 - 1.23 (m, 16H), 1.10 - 0.95 (m, 3H).
S6-3-I1-1-4
(3S,6R,8R,9R,10R)-3-(3-(디에틸아미노)프로필)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-4) (화합물 19).
에틸메틸아민으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 614.46 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.45 (d, 1H), 4.38 - 4.08 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (q, 1H), 3.44 (dd, 2H), 3.37 - 3.25 (m, 2H), 3.24 - 2.86 (m, 11H), 2.76 (s, 8H), 2.35 - 2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.76 (s, 4H), 1.50 (d, 5H), 1.44 - 1.22 (m, 17H), 1.16 (dt, 3H), 1.03 (s, 3H).
S6-3-I1-1-5
(3S,6R,8R,9R,10R)-3-(3-(tert-부틸(메틸)아미노)프로필)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-5) (화합물 7).
t-부틸메틸아민로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 628.50 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.44 (d, 1H), 4.38 - 4.02 (m, 2H), 3.72 (dt, 2H), 3.43 (dd, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 6H), 3.21 - 2.86 (m, 7H), 2.77 (d, 10H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.87 (s, 4H), 1.51 (s, 5H), 1.46 - 1.20 (m, 21H), 1.03 (s, 3H).
S6-3-I1-1-6
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-(이소프로필아미노)프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-6) (화합물 16).
이소프로필아민으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 600.38 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.49 (d, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.72 (ddt, 1H), 3.61 - 3.34 (m, 5H), 3.31 (dt, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 1H), 2.95 (s, 4H), 2.82 (d, 13H), 2.59 (d, 3H), 2.41 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 3H), 1.91 - 1.66 (m, 3H), 1.64 - 1.45 (m, 5H), 1.43 - 1.19 (m, 14H), 0.94 (d, 3H).
S6-3-I1-1-7
(3S,6R,8R,9R,10R)-3-(3-(사이클로프로필(메틸)아미노)프로필)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-7) (화합물 90).
N-메틸사이클로프로필아민으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 612.25 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.41 (d, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.68 (tt, 2H), 3.49 - 3.26 (m, 2H), 3.04 (s, 6H), 2.79 (s, 1H), 2.61 (d, 9H), 2.37 (d, 4H), 2.20 (s, 1H), 1.91 (d, 3H), 1.71 (tt, 3H), 1.66 - 1.18 (m, 20H), 1.06 (s, 3H), 0.55 (h, 2H), 0.44 (q, 2H).
S6-3-I1-1-8
(3S,6R,8R,9R,10R)-3-(3-(사이클로펜틸(메틸)아미노)프로필)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-8) (화합물 99).
N-메틸사이클로펜틸아민으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 640.30 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.46 (d, 1H), 4.25 (dd, 2H), 3.86 - 3.65 (m, 2H), 3.54 (q, 1H), 3.42 (dtd, 3H), 3.09 (d, 9H), 2.80 (d, 10H), 2.31 - 1.98 (m, 4H), 1.98 - 1.62 (m, 11H), 1.61 - 1.45 (m, 6H), 1.46 - 1.25 (m, 13H), 1.06 (d, 3H).
S6-3-I1-1-9
(3S,6R,8R,9R,10R)-3-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-9) (화합물 160).
아제티딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 598.42 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.44 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 4.02 (t, 4H), 3.83 - 3.57 (m, 2H), 3.51 - 3.24 (m, 4H), 3.22 - 2.84 (m, 8H), 2.78 (s, 8H), 2.44 (p, 2H), 2.18 (s, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.49 (tt, 6H), 1.44 - 1.24 (m, 13H), 1.04 (d, 3H).
S6-3-I1-1-10
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-10) (화합물 107).
피롤리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 612.40 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.43 (d, 1H), 4.23 (dd, 2H), 3.83 - 3.57 (m, 2H), 3.51 - 3.20 (m, 8H), 3.13 (qd, 3H), 2.98 (d, 5H), 2.77 (s, 8H), 2.15 (s, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 6H), 1.83 (d, 4H), 1.62 - 1.43 (m, 6H), 1.44 - 1.22 (m, 12H), 1.03 (d, 3H).
S6-3-I1-1-11
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-11) (화합물 108).
(R)-3-플루오로피롤리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 630.28 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ5.25 (dt, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.24 (dd, 2H), 3.88 - 3.61 (m, 2H), 3.41 (dtd, 3H), 3.31 (p, 5H), 3.26 - 2.93 (m, 9H), 2.80 (s, 9H), 2.44 - 2.07 (m, 2H), 2.03 (ddd, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.86 - 1.62 (m, 3H), 1.50 (d, 6H), 1.40 (d, 6H), 1.34 (dd, 6H), 1.06 (d, 3H).
S6-3-I1-1-12
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-12).
(화합물 125).
(S)-3-플루오로피롤리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 630.27 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ5.24 (dt, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.88 - 3.61 (m, 2H), 3.41 (ddd, 3H), 3.31 (p, 5H), 3.23 - 2.92 (m, 8H), 2.79 m, 10H), 2.37 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.86 - 1.59 (m, 3H), 1.50 (d, 6H), 1.40 (d, 6H), 1.34 (dd, 6H), 1.06 (d, 3H).
S6-3-I1-1-13
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-3-(3-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-13) (화합물 117).
(S)-2-메틸피롤리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 626.29 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.43 (d, 1H), 4.37 - 3.99 (m, 2H), 3.70 (ddt, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.42 (dd, 2H), 3.35 - 3.14 (m, 8H), 2.99 (s, 7H), 2.73 (s, 7H), 2.23 (dt, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.61 (m, 5H), 1.60 - 1.43 (m, 5H), 1.43 - 1.20 (m, 15H), 1.02 (s, 3H).
S6-3-I1-1-14
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-3-(3-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-14) (화합물 122).
(R)-2-메틸피롤리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 626.29 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.44 (d, 1H), 4.38 - 4.02 (m, 2H), 3.70 (ddt, 1H), 3.56 (q, 1H), 3.42 (dd, 2H), 3.36 - 3.18 (m, 7H), 3.00 (s, 6H), 2.74 (s, 9H), 2.25 (dq, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.87 (s, 2H), 1.70 (dq, 3H), 1.48 (d, 5H), 1.44 - 1.18 (m, 15H), 1.02 (s, 3H).
S6-3-I1-1-15
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-3-(3-((R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-15) (화합물 123).
(R)-2-트리플루오로메틸피롤리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 680.24 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.40 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.86 - 3.55 (m, 2H), 3.46 - 3.28 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.97 (dd, 8H), 2.79 (s, 1H), 2.70 - 2.47 (m, 8H), 2.42 (td, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.76 (m, 5H), 1.71 (t, 1H), 1.65 - 1.17 (m, 20H), 1.06 (s, 3H).
S6-3-I1-1-16
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-(이소인돌린-2-일)프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-16).
이소인돌린으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. (ESI+) m/z: 660.29 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ7.27 (p, 4H), 4.46 (d, 1H), 4.26 (dd, 2H), 4.11 (s, 4H), 3.89 - 3.64 (m, 2H), 3.53 - 3.27 (m, 5H), 3.18 - 2.91 (m, 9H), 2.80 (s, 7H), 2.20 (s, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.75 (ddd, 3H), 1.47 (d, 6H), 1.44 - 1.29 (m, 12H), 1.06 (d, 3H).
S6-3-I1-1-17
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-3-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-17) (화합물 83).
피페리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 626.56 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.45 (d, 1H), 4.36 - 4.04 (m, 2H), 3.82 - 3.62 (m, 2H), 3.43 (dd, 2H), 3.31 (dt, 3H), 2.97 (d, 11H), 2.76 (s, 8H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.69 (m, 8H), 1.63 (s,3H), 1.48 (t, 5H), 1.45 - 1.19 (m, 13H), 1.04 (s, 3H).
S6-3-I1-1-18
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-18) (화합물 92).
4-히드록시피페리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 642.36 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.44 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 3.54 - 3.22 (m, 9H), 3.03 (d, 10H), 2.81 (s, 7H), 2.20 (s, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.98 - 1.63 (m, 6H), 1.45 (s, 6H), 1.44 - 1.23 (m, 12H), 1.05 (d, 3H).
S6-3-I1-1-19
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-(4-플루오로피페리딘-1-일)프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-19) (화합물 103).
4-플루오로피페리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 644.36 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.79 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.87 - 3.63 (m, 2H), 3.42 (dtd, 3H), 3.31 (p, 5H), 3.12 - 2.90 (m, 10H), 2.81 (s, 9H), 2.26 - 1.94 (m, 6H), 1.77 (d, 3H), 1.48 (s, 5H), 1.44 - 1.26 (m, 12H), 1.06 (d, 3H).
S6-3-I1-1-20
(3S,6R,8R,9R,10R)-3-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-20) (화합물 110).
4-디플루오로피페리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 662.38 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.45 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.88 - 3.64 (m, 2H), 3.56 - 3.34 (m, 3H), 3.30 (p, 4H), 3.04 (d, 6H), 2.81 (s, 7H), 2.73 - 2.61 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.02 (dp, 6H), 1.75 (dd, 2H), 1.50 (d, 6H), 1.45 - 1.24 (m, 12H), 1.06 (d, 3H).
S6-3-I1-1-21
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-21) (화합물 128).
4-디메틸피페리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 654.44 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.45 (d, 1H), 4.38 - 4.05 (m, 2H), 3.83 - 3.58 (m, 2H), 3.44 (dd, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 12H), 3.04 (s, 9H), 2.78 (s, 6H), 2.18 (s, 1H), 2.01 (ddd, 1H), 1.97 - 1.69 (m, 3H), 1.64 (t, 4H), 1.51 (d, 5H), 1.45 - 1.25 (m, 11H), 1.05 (s, 8H).
S6-3-I1-1-22
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-3-(3-모르폴리노프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-22) (화합물 105).
모르폴린으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 628.40 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.46 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.72 (t, 6H), 3.42 (ddd, 5H), 3.05 (d, 7H), 2.80 (s, 7H), 2.51 (dt, 6H), 2.22 (s, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.73 (d, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 7H), 1.45 - 1.26 (m, 12H), 1.07 (d, 3H).
S6-3-I1-1-23
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-3-(3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-23) (화합물 115).
피페라진-2-온으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 641.40 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.45 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.88 - 3.63 (m, 2H), 3.53 - 3.31 (m, 8H), 3.18 - 2.93 (m, 9H), 2.81 (s, 7H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.53 (q, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.10 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.44 (m, 7H), 1.44 - 1.25 (m, 12H), 1.06 (d, 3H).
S6-3-I1-1-24
(3S,6R,8R,9R,10R)-3-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로필)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-24) (화합물 120).
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 674.33 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ7.28 - 6.98 (m, 4H), 4.45 (d, 1H), 4.27 (dd, 2H), 3.98 - 3.62 (m, 4H), 3.55 - 3.34 (m, 4H), 3.19 - 2.85 (m, 11H), 2.77 (s, 10H), 2.18 (d, 1H), 2.01 (ddd, 2H), 1.91 - 1.65 (m, 3H), 1.65 - 1.44 (m, 6H), 1.44 - 1.25 (m, 12H), 1.05 (d, 3H).
S6-3-I1-1-25
(3S,6R,8R,9R,10R)-3-(3-(3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)프로필)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-1-25) (화합물 177).
1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 675.28 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ8.32 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.27 (dd, 2H), 3.89 - 3.64 (m, 4H), 3.52 - 3.32 (m, 4H), 2.99 (dd, 9H), 2.89 - 2.75 (m, 9H), 2.66 (t, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.03 (ddd, 2H), 1.89 - 1.64 (m, 3H), 1.63 - 1.45 (m, 6H), 1.45 - 1.26 (m, 12H), 1.05 (d, 3H).
S6-3-I1-2-1
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-에틸-3-(3-(이소프로필(메틸)아미노)프로필)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-2-1) (화합물 10).
S2-1-I1-2 및 N-메틸이소프로필아민으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 628.50 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.51-4.65 (s,1H), 4.42 (d, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.69 (ddt, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.41 (dd, 2H), 3.22 (d, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.82 (d, 2H), 2.72 (s, 10H), 2.34 (s, 1H), 2.27 - 2.03 (m, 2H), 1.97 (ddd, 1H), 1.69 (d, 4H), 1.56 - 1.17 (m, 24H), 1.16 - 0.74 (m, 6H).
S6-3-I1-2-2
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-2-2) (화합물 87).
S2-1-I1-2 및 피롤리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 626.41 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.51-4.65 (s,1H), 4.44 (d, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.81 - 3.52 (m, 2H), 3.50 - 3.19 (m, 13H), 3.21 - 2.88 (m, 6H), 2.78 (s, 7H), 2.20 - 1.94 (m, 6H), 1.84 (s, 4H), 1.58 - 1.23 (m, 18H), 1.04 (s, 3H).
S6-3-I1-2-3
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-3-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-2-3) (화합물 129).
S2-1-I1-2 및 피페리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 640.46 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.51-4.65 (s,1H), 4.44 (d, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.83 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.27 (m, 12H), 3.28 - 2.88 (m, 7H), 2.79 (s, 7H), 2.19 (s, 1H), 2.02 (ddd, 1H), 1.83 (p, 7H), 1.59 - 1.17 (m, 20H), 1.05 (s, 4H).
S6-3-I1-2-4
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-2-4).
S2-1-I1-2 및 N-메틸피페라진으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 655.34 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.60 (s, 1H), 4.42 (t, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.49 - 3.27 (m, 4H), 3.27 - 2.36 (m, 25H), 2.17 (s, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.97 - 1.19 (m, 25H), 1.06 (d, 3H).
S6-3-I1-2-5
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-3-(3-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-2-4).
S2-1-I1-2 및 1-(피리딘-4-일)피페라진으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 718.31 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ8.13 (d, 7.11 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.43 (q, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.79 - 3.49 (m, 6H), 3.50 - 3.31 (m, 3H), 3.14 (d, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.79 (d, 7H), 2.62 (q, 4H), 2.50 (hept, 2H), 2.15 (d, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.18 (m, 25H), 1.06 (d, 3H).
S6-3-I1-3-1
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-(이소프로필(메틸)아미노)프로필)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-4-프로필-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-3-1) (화합물 18).
S2-1-I1-3 및 프로피온알데히드로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여을 얻었다 10.6 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 214.8 [M + 3H]3+, 321.7 [M + 2H]2+, 642.3 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ8.52 (s, 2H), 4.44 (d, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.19 - 2.91 (m, 4H), 2.91 - 2.67 (m, 11H), 2.66 - 2.48 (m, 1H), 2.45 - 2.08 (m, 3H), 2.00 (dd, 1H), 1.94 - 1.57 (m, 5H), 1.57 - 1.41 (m, 7H), 1.39 - 1.23 (m, 17H), 1.23 - 0.82 (m, 7H).
S6-3-I1-3-2
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-4-프로필-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-3-2) (화합물 127).
S2-1-I1-3 및 피롤리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여을 얻었다 12.7 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 214.2 [M + 3H]3+, 320.7 [M + 2H]2+, 640.3 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ8.52 (s, 3H), 4.44 (d, 1H), 4.40 - 4.21 (m, 1H), 4.10 - 3.80 (m, 2H), 3.71 (dd, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.44 (t, 2H), 3.21 - 2.90 (m, 6H), 2.80 (s, 9H), 2.65 - 2.45 (m, 1H), 2.45 - 2.12 (m, 3H), 2.12 - 1.90 (m, 6H), 1.91 - 1.59 (m, 5H), 1.43 (s, 7H), 1.42 - 1.22 (m, 14H), 1.22 - 0.72 (m, 8H).
S6-3-I1-3-3
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-(이소인돌린-2-일)프로필)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-4-프로필-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-3-3) (화합물 126).
S2-1-I1-3 및 이소인돌린으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 11.9 mg의 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 230.1 [M + 3H]3+, 344.7 [M + 2H]2+, 688.3 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ8.54 (s, 2H), 7.26 (s, 4H), 4.69 - 4.20 (m, 3H), 4.20 - 3.86 (m, 6H), 3.69 (dd, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.96 - 2.78 (m, 4H), 2.78 - 2.51 (m, 7H), 2.51 - 2.10 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.58 (m, 5H), 1.58 - 1.19 (m, 19H), 1.14 - 0.82 (m, 7H).
S6-3-I1-4-1
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-이소부틸-3-(3-(이소프로필(메틸)아미노)프로필)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-4-1) (화합물 8).
S2-1-I1-4 및 N-메틸이소프로필아민으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 656.34 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.45 (d, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.77 - 3.51 (m, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 3H), 2.89 - 2.67 (m, 12H), 2.46 - 2.19 (m, 3H), 2.19 - 1.94 (m, 3H), 1.92 - 1.46 (m, 10H), 1.38 - 1.23 (m, 18H), 1.07 (dd, 6H), 0.90 (t, 6H).
S6-3-I1-4-2
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-이소부틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-3-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-4-2) (화합물 121).
S2-1-I1-4 및 피페리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 668.29 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ4.82 (m, 1H), 4.55 - 4.34 (m, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.79 - 3.56 (m, 2H), 3.45 (dd, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 2.89 (m, 6H), 2.79 (s, 9H), 2.44 - 2.19 (m, 3H), 2.19 - 1.96 (m, 3H), 1.94 - 1.78 (m, 5H), 1.78 - 1.60 (m, 5H), 1.53 (d, 5H), 1.43 - 1.17 (m, 12H), 1.05 (dd, 6H), 0.90 (dd, 6H).
S6-3-I1-4-3
(3S,6R,8R,9R,10R)-3-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로필)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-이소부틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I1-4-3) (화합물 141).
S2-1-I1-4 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 716.32 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ7.41 - 6.89 (m, 4H), 4.66 - 4.40 (m, 2H), 4.27 - 4.01 (m, 3H), 4.01 - 3.62 (m, 3H), 3.62 - 3.30 (m, 3H), 3.15 (dd, 5H), 3.05 - 2.67 (m, 11H), 2.66 - 2.01 (m, 6H), 2.01 - 1.49 (m, 10H), 1.49 - 1.25 (m, 12H), 1.25 - 1.02 (m, 5H), 1.02 - 0.77 (m, 5H).
S6-3-I2-1-1
(3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I2-1-1) (화합물 161).
S2-1-I2-1 및 피롤리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 612.37 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.45 (d, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.85 - 3.63 (m, 2H), 3.41 (ddd, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 5H), 3.15 (t, 2H), 3.05 (s, 5H), 2.78 (s, 9H), 2.19 (s, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 6H), 1.86 (d, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.54 (s, 4H), 1.45 - 1.23 (m, 12H), 1.05 (d, 3H).
S6-3-I2-1-2
(3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-3-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I2-1-2) (화합물 93).
S2-1-I2-1 및 피페리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 626.48 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.45 (d, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.84 - 3.63 (m, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 3H), 3.21 - 2.91 (m, 11H), 2.78 (s, 9H), 2.20 (s, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.83 (p, 8H), 1.74 - 1.57 (m, 5H), 1.51 (q, 5H), 1.40 (d, 6H), 1.34 (t, 6H), 1.05 (d, 3H).
S6-3-I2-1-3
(3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-(4-플루오로피페리딘-1-일)프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I2-1-3) (화합물 85).
S2-1-I2-1 및 4-플루오로피페리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 644.36 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.75 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.29 (dd, 2H), 3.90 - 3.64 (m, 2H), 3.54 - 3.32 (m, 4H), 3.07 (s, 5H), 2.95 - 2.59 (m, 15H), 2.24 (s, 1H), 2.00 (d, 6H), 1.78 (s, 3H), 1.69 - 1.46 (m, 7H), 1.46 - 1.25 (m, 12H), 1.07 (d, 3H)
S6-3-I2-1-4
(3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-(이소프로필(메틸)아미노)프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I2-1-4) (화합물 12).
S2-1-I2-1 및 N-메틸이소프로필아민으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 614.43 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.71 (s, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.87 - 3.63 (m, 2H), 3.53 (p, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 3H), 3.05 (d, 7H), 2.77 (s, 9H), 2.70 (s, 4H), 2.17 (s, 1H), 2.01 (ddd, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.75 - 1.43 (m, 7H), 1.43 - 1.21 (m, 18H), 1.04 (d, 3H).
S6-3-I2-2-1
(3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (
S6-3-I2-2-1) (화합물 113).
S2-1-I2-2 및 피롤리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 626.31 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.46 (d, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.82 - 3.49 (m, 3H), 3.49 - 3.20 (m, 6H), 3.21 - 3.04 (m, 3H), 2.92 (s, 4H), 2.77 (s, 7H), 2.17 - 1.94 (m, 6H), 1.94 - 1.68 (m, 5H), 1.68 - 1.41 (m, 7H), 1.43 - 1.26 (m, 13H), 1.21 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
S6-3-I2-2-2
(3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-3-(3-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (
S6-3-I2-2-2) (화합물 88).
S2-1-I2-2 및 (S)-2-메틸피롤리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 640.32 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.46 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.80 - 3.51 (m, 4H), 3.49 - 3.22 (m, 4H), 2.97 (d, 7H), 2.77 (s, 7H), 2.28 (dq, 2H), 2.14 - 1.92 (m, 4H), 1.92 - 1.65 (m, 6H), 1.66 - 1.26 (m, 22H), 1.19 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
S6-3-I2-2-3
(3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-3-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (
S6-3-I2-2-3) (화합물 140).
S2-1-I2-2 및 피페리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 640.32 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.46 (d, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.83 - 3.39 (m, 4H), 3.38 - 3.24 (m, 2H), 3.24 - 2.83 (m, 10H), 2.77 (s, 7H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.84 (dt, 9H), 1.71 - 1.42 (m, 9H), 1.42 - 1.26 (m, 13H), 1.21 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
S6-3-I2-3-1
(3R,6R,8R,9R,10R)-3-(3-(7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)프로필)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-4-프로필-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I2-3-1) (화합물 182).
S2-1-I2-3 및 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 704.04 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ8.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.41 - 4.10 (m, 2H), 3.73 (q, 4H), 3.57 - 3.16 (m, 6H), 3.08 - 2.87 (m, 9H), 2.84 (s, 6H), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.18 - 1.60 (m, 8H), 1.61 - 1.44 (m, 6H), 1.42 - 1.22 (m, 13H), 1.01 - 0.85 (m, 6H).
S6-3-I2-3-2
(3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-4-프로필-3-(3-(
피롤리딘
-1-일)프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I2-3-2) (화합물 144).
S2-1-I2-3 및 피롤리딘으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 640.32 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ4.45 (d, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.41 - 3.22 (m, 7H), 3.15 (qt, 3H), 2.87 (s, 4H), 2.79 (s, 8H), 2.14 - 1.96 (m, 6H), 1.80 (s, 4H), 1.66 - 1.41 (m, 8H), 1.40 - 1.20 (m, 13H), 0.96 (dd, 6H).
S6-3-I2-3-3
(3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-
메틸테트라하이드로
-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-(이소인돌린-2-일)프로필)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-4-프로필-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I2-3-3) (화합물 145).
S2-1-I2-3 및 이소인돌린으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 688.27 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ7.29 (t, 4H), 4.46 (d, 1H), 4.18 (s, 6H), 3.72 (ddt, 1H), 3.61 - 3.31 (m, 5H), 2.98 (d, 8H), 2.79 (s, 7H), 2.02 (ddd, 2H), 1.82 (s, 7H), 1.51 (d, 5H), 1.44 - 1.23 (m, 13H), 1.00 (t, 6H).
S6-3-I2-3-5
(3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-(디메틸아미노)프로필)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-4-프로필-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-3-I2-3-5) (화합물 21).
S2-1-I2-3 및 디메틸아민으로부터 S6-3-I1-1-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 614.26 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ4.45 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.78 - 3.52 (m, 2H), 3.44 (dd, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.14 - 2.52 (m, 22H), 2.21 - 1.93 (m, 2H), 1.75 (s, 4H), 1.64 - 1.40 (m, 8H), 1.39 - 1.18 (m, 14H), 0.96 (dd, 6H).
S6-4-I1-1
(3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(3-히드록시프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (S6-4-I1-1) (화합물 4).
S6-1-I1-1로부터 S2-2-I3-1의 방법에 따라서 제조하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다. MS (ESI+) m/z: 559.35 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ4.44 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.33 (d,
3H), 3.04 (d, 7H), 2.82 (dd, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.21 (s, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.54 (m, 4H), 1.49 (d, 5H), 1.45 - 1.24 (m, 13H), 1.06 (d, 3H).
반응식 7.
트리플루오로에탄올 내 아미노-알콜 (1.2 eq.) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (2.0 eq.)의 교반 용액에 -20 °C에서 트리플루오로에탄올 (최종 농도 0.1 M) 내 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3R,4R,6R)-4-메톡시-4,6-디메틸-7-옥소-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (1.0 eq.)의 용액을 한방울씩 부가했다. 반응 매체를 밤새 교반했다. 완료시, 반응 매체를 DCM로 희석하고 NaHCO3 sat aq로 급냉했다. 유기 상을 3회 DCM로 추출했다. 유기 층을 모으고, Na2SO4 무수물 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 순수한 화합물을 칼럼 크로마토그래피 상 정제 (용리제: DCM/MeOH: 100:0 내지 90:10 + 1% NEt3)에 의해 회색 고체로서 얻었다.
MeOH/AcOH 9:1 혼합물 (0.1 M) 내 이전 화합물 (1.0 eq.) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (2.0 eq.)의 교반 용액에 실온에서 트리플루오로에탄올 내 포름알데히드 (15 eq., MeOH 내 37 wt%)을 한방울씩 부가했다. 반응 매체를 교반 하에서 1 시간 동안 유지시키고 이 시점에서 LCMS 분석은 노스 질소의 완전 메틸화를 나타냈다. 반응 매체를 DCM로 희석하고 NaHCO3 sat aq로 급냉했다. 유기 상을 3회 DCM로 추출했다. 유기 층을 모으고, Na2SO4 무수물 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 순수한 화합물을 칼럼 크로마토그래피 상 정제 (용리제: DCM/MeOH: 100:0 내지 90:10 + 1% NEt3)에 의해 회색 고체로서 얻었다.
이전 단계로부터의 순수한 화합물을 3회 톨루엔과 함께 공비시키고 고진공 하에서 밤새 유지시켰다. 건조 클로로벤젠 (1 mM 용액) 내 표제 화합물의 용액을 아르곤 분위기 하에서 환류 하에서 밤새 배치시켰다. 이 점에서 LCMS 분석은 소정의 생성물로의 완전 환화를 나타냈다. 클로로벤젠을 진공 하에서 제거하고 생성물을 그대로 다음 단계에 사용했다.
THF 내 마크로라이드 (0.1 M)의 교반 용액에 -42°C에서 (아세토니트릴/드라이 아이스 배쓰) 아르곤 분위기 하에서 KHMDS의 몰 용액 (1.2 eq)을 부가하고 반응 혼합물을 10 분 동안 이 온도에서 교반하도록 방치했다. 2 당량의 소듐 설페이트를 이후 한방울씩 -42°C에서 부가하고 아세토니트릴/드라이 아이스 배쓰를 얼음 배쓰로 대체했다. 반응 혼합물을 교반 하에서 0°C에서 완전 전환까지 유지시켰다 (대표적으로 20 mins). 10 eq.의 NEt3을 반응 매체에 부가하여 과량의 디메틸설페이트를 닦아내고 반응 매체를 실온까지 데워지도록 방치했다. NH4Cl의 반 포화 용액 및 DCM을 이후 반응 매체에 부가하고 유기 상을 3회 DCM로 추출했다. 유기 층을 모으고, Na2SO4 상에서 건조시키고 최종적으로 감압 하에서 농축하여 소정의 마크로라이드를 얻었고 이를 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH: 100:0 내지 90:10 + 1% NEt3).
TFA (30.0 eq.)을 DCM 내 마크로라이드 (1.0 eq.)의 교반 용액 (0.1 M 용액)에 0°C에서 부가하고 반응 혼합물을 계속 실온에서 완전 탈보호까지 교반했다. 1h 후 LCMS은 완전 전환을 나타냈다. DCM 및 NaHCO3 sat. aq.을 반응 혼합물에 부가하고 강한 교반을 5 min 동안 유지시키고 수성 상을 DCM로 추출했다 (3x10 mL). 유기 층을 모으고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 탈보호된 마크로라이드를 얻었고 이를 그대로 다음 단계에 사용했다.
알데히드 (2.0 내지 4.0 eq.)을 트리플루오로에탄올 내 마크로라이드 (1.0 eq.) 및 소듐 시아노 보로하이드라이드 (53 mg, 0.84 mmol, 2.0 eq.)의 교반 용액(0.1 M)에 부가하고 반응을 출발 물질의 완전 소비까지 계속 교반했다. 2 내지 8h 반응 시간 후 LCMS은 소정의 생성물 내 출발 물질의 완전 전환을 나타냈다. DCM 및 물을 반응 혼합물에 부가하고 수성 상을 3회 DCM로 추출했다. 유기 층을 모으고, Na2SO4 무수물 상에서 건조시키고 농축하여 소정의 미정제 생성물을 얻었고 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (DCM/MeOH + 1% NEt3 100:0 내지 70:30).
마크로라이드 화합물을 MeOH 내 희석하고 (0.01 M) 용액을 55 - 60°C까지 가열하고 이 온도에서 벤조일 기의 완전 탈보호까지 계속 교반했다 (대표적으로 8h). 반응 매체를 이후 진공 하에서 농축하고 미정제 생성물을 이후 HPLC를 통해 정제하여 순수한 마크로라이드 유사체를 얻었다.
다음 화합물을 중간체 화합물 I10-I16 및 I19을 사용하여 반응식 7 에서 상세히 설명된 합성 절차를 사용하여 제조했다. 화합물 2을 화합물 1의 합성에서 형성된 부산물 (제거/아제티딘 고리 개방)로부터 제조했다.
반응식 7 에서 상세히 설명된 합성 경로를 변형하여, 마크로라이드 고리의 C2에서 대안적 기를 갖는 유사체의 합성을 달성했다. 반응식 8 에서 다음 경로는 예시적이다.
반응식 8.
TFA (0.96 mL, 12.56 mmol, 30.0 eq.)을 7 mL의 DCM내 tert-부틸 4-(((3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-3-(벤조일옥시)-4- (디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-3-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (0.33 g, 0.44 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 0°C에서 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 완전 탈보호까지 계속 교반했다. 1h 후 LCMS은 완전 전환을 나타냈다. 10 mL의 DCM 및 10 mL의 NaHCO3 sat. aq.을 반응 혼합물에 부가하고 강한 교반을 5 min 동안 유지시켰다. 수성 상을 DCM로 추출했다 (3x10 mL). 유기 층을 모으고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 탈보호된 마크로라이드를 얻었고 이를 그대로 다음 단계에 사용했다.
헵탄알 (0.12 mL, 0.84 mmol, 2.0 eq.)을 트리플루오로에탄올 (7 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-8-메톡시-4,6,8,10,12-펜타메틸-11,13-디옥소-3-(피페리딘-4-일메틸)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (0.29 g, 0.42 mmol, 1.0 eq.) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (53 mg, 0.84 mmol, 2.0 eq.) 의 교반 용액에 부가하고 출발 물질의 완전 소비까지 반응을 계속 교반했다. 반응 시간 2h 후 LCMS은 소정의 생성물 내 출발 물질의 완전 전환을 나타냈다. DCM 및 물을 반응 혼합물에 부가하고 수성 상을 DCM으로 추출했다 (3x5 mL). 유기 층을 모으고, Na2SO4 무수물 상에서 건조시키고 농축하여 소정의 미정제 생성물을 얻었고 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (DCM/MeOH + 1% NEt3 100:0 내지 70:30). (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R,12R)-3-((1-헵틸피페리딘-4-일)메틸)-8-메톡시-4,6,8,10,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트를 회색 고체로서 얻었다 (0.2 g, 61% 수율).
THF 내 마크로라이드(0.1 몰)의 교반 용액에 -42°C에서 (아세토니트릴/드라이 아이스 배쓰) 아르곤 분위기 하에서 t BuOK (1.2 eq)의 몰 용액을 부가하고 반응 혼합물을 10 분 동안 이 온도에서 교반하도록 방치했다. 친전자체 (1.5 당량)을 이후 한방울씩 -42°C에서 부가하고 아세토니트릴/드라이 아이스 배쓰를 얼음 배쓰로 대체했다. 반응 혼합물을 0°C에서 완전 전환까지 계속 교반했다 (대표적으로 2 내지 3h의 반응 시간). NH4Cl의 반 포화 용액 및 DCM을 이후 반응 매체에 부가하고 유기 상을 3회 DCM로 추출했다. 유기 층을 모으고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 두 부분입체이성질체의 혼합물로서 C-2 위치에서 분포를 갖는 마크로라이드를 얻었다. 완전 마크로라이드 합성 이후 벤조일 기의 메탄올분해.
다음 화합물을 적절한 친전자체 및 반응식 8에서 상기한 것과 유사한 합성 절차를 사용하여 제조했다.
반응식 9.
트리플루오로에탄올 (20 mL) 내 에틸 (4S,5S,E)-4-아미노-5-히드록시헥스-2-에노에이트 (I22) (0.418g, 2.257 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.294 g, 4.58 mmol)의 교반 용액에 -15 oC에서, (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3R,4R,6R)-4-메톡시-4,6-디메틸-7-옥소-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트(1.38 g, 2.34 mmol)을 천천히 반응 혼합물에 부가하고 6 h 동안 교반했다. 반응을 CH2Cl2 (30 mL)로 희석하고, 냉수 (20 mL)로 동일 온도에서 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 세척했다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((R,E)-5-에톡시-1-히드록시-5-옥소펜트-3-엔-2-일)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (1.572 g, 81%)을 백색 발포 고체로서 얻었다.
트리플루오로에탄올 (20 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((R,E)-5-에톡시-1-히드록시-5-옥소펜트-3-엔-2-일)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (700 g, 1.917 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.240 g, 3.82 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서, 포름알데히드 (4.3 mL MeOH 내 30% 용액, 28.17 mmol)을 천천히 반응 혼합물에 부가하고 2 h 동안 교반했다. 용매를 진공 하에서 농축하고 반응을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고 냉수 (20 mL)로 동일한 온도에서 중화시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 세척했다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((R,E)-5-에톡시-1-히드록시-5-옥소펜트-3-엔-2-일)(메틸)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (1.13g, 79%)을 백색 발포 고체로서 얻었다.
(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((R,E)-5-에톡시-1-히드록시-5-옥소펜트-3-엔-2-일)(메틸)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트를 톨루엔과 함께 공비적으로 4회 아르곤 하에서 건조시키고 고진공에 밤새 노출시켰다. 3000 mL 둥근 바닥 플라스크를 화염 건조시키고 23 oC까지 냉각시켰고, 그리고 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((R,E)-5-에톡시-1-히드록시-5-옥소펜트-3-엔-2-일)(메틸)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (810 mg, 1.074 mmol)을 플라스크 내로 rt에서 클로로벤젠 (2100 mL)와 함께 옮겼다. 반응 용액을 아르곤으로 30 min 동안 탈기시키고 환류 농축기로 피팅시켰다. 진공을 30 초 동안 적용시키고 아르곤과 함께 방출했다 (3회 반복). 반응 혼합물을 150 oC까지 오일 배쓰 내에서 12 h 동안 가열했다. 반응을 생성물로의 완전 전환을 나타내는 LCMS로 모니터링했다. 클로로벤젠을 증발시키고, 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((6R,8R,9R,10R)-3-((E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-8-메톡시-4,6,8,10,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (717 mg, 81%)을 얻었다.
(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((6R,8R,9R,10R)-3-((E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-8-메톡시-4,6,8,10,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트(715 mg, 1.379 mmol) (7 mL)의 교반 용액에 -40 oC에서, KHMDS (1.27 mL, 1.246 mmol)을 천천히 부가하고 15 mins 동안 교반했다. 디메틸 설페이트 (0.197 mL, 2.076 mmol)을 부가하고 다시 15 mins 동안 교반했다. 반응을 전환완료를 나타내는 LCMS로 모니터링했다. 반응을 트리에틸아민 (0.396 mL, 2.89 mmol)으로 중화시켰다. 물 및 에틸 아세테이트 (15 mL)을 부가했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 세척했다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((6R,8R,9R,10R)-3-((E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (501mg, 81%)을 백색 발포 고체로서 얻었다.
THF (1.5 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-3-((E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (100 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 -20°C에서 아르곤 분위기 하에서 THF 내 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (0.28 mL, 0.28 mmol, 2.0 eq.)을 한방울씩 부가하고 반응 매체를 40 분 동안 계속 교반했다. 이 때 부가적 1.5 당량의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 알켄 모이어티의 융합된 감소를 회피하기 위해 15-분의 기간에 걸쳐 한방울씩 반응 매체에 부가했다. 30 분 교반 후 LCMS 분석은 에스테르 모이어티의 완전 환원을 나타냈다. 반응 매체를 DCM로 희석하고 NaHCO3 sat aq의 용액으로 급냉했다. 두 층을 분리하기 위해 20 mins의 교반 후, 유기 상을 DCM로 추출했다 (3x5 mL). 유기 층을 모으고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축했다. (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-3-((E)-3-히드록시프로프-1-엔-1-일)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트를 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제 후 (용리제 DCM/MeOH: 100:0 내지 90:10) 회색 고체로서 얻었다 (69 mg, 74%).
메탄설포닐 클로라이드 (1.8 μl, 0.024 mmol, 1.05 eq.)을 DCM (2 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-3-((E)-3-히드록시프로프-1-엔-1-일)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (15 mg, 0.023 mmol, 1.0 eq.) 및 트리에틸아민 (3.5 μl, 0.025 mmol, 1.1 eq.)의 교반 용액에 0°C에서 아르곤 하에서 부가했다. 반응 혼합물을 출발 물질의 완전 전환까지 계속 교반했다 (1 hr). 반응 매체를 NaHCO3 sat aq. (2 mL)로 급냉하고 유기 층을 DCM로 추출했다 (3x4 mL). 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 미정제 소정의 생성물을 얻었고 이를 그대로 다음 단계에 사용했다.
아민 (2.0 eq.) 및 트리에틸아민 (2.0 eq.)을 DCM (0.1 M) 내 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-3-((E)-3-((메틸설포닐)옥시)프로프-1-엔-1-일)-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트의 교반 용액 (1.0 eq.)에 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 계속 교반했다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전 전환을 나타냈다. NaHCO3 sat. aq (2 mL)을 반응 매체에 부가하고 유기 상을 DCM로 추출했다 (3x3 mL). 유기 층을 모으고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 소정의 생성물을 얻었다. 완전 마크로라이드 합성 이후 벤조일 기의 메탄올분해.
다음 화합물을 반응식 9에서 상기한 것과 유사한 합성 절차를 사용하여 제조했다.
반응식 10.
실온에서 소듐 아지드 (1.9 mg, 30.0 μmol, 1.5 eq.)을 THF/H2O 5:1 혼합물 (0.05 M) 내 (2S,3R,4S,6R)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-3-((E)-3-브로모프로프-1-엔-1-일)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (18 mg, 25.0 μmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 부가했다. 반응 매체를 2h 동안 계속 교반했다. 이 점에서 LCMS 분석은 소정의 생성물 내 출발 물질의 완전 전환을 나타냈다. 용매를 제거하고 미정제 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-3-((E)-3-아지도프로프-1-엔-1-일)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트를 얻었다.
(2S,3R,4S,6R)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-3-((E)-3-아지도프로프-1-엔-1-일)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (6 mg, 8.75 μmol, 1.0 eq.)을 2-에티닐피리딘 (2.7 μl, 26 μmol, 3.0 eq.)의 교반 용액, 물 내 구리 설페이트의 0.1 몰 용액 (4.4 μl 0.44 μmol, 5 mol%). 및 tBuOH/MeOH/물 2:2:1 혼합물 내 물 내 소듐 2-(1,2-디히드록시에틸)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-올레이트의 0.1 M 용액 (17.5 μl, 1.75 μmol, 20 mol%)에 부가하고 반응 혼합물을 30h 동안 교반했다. 이 점에서 LCMS 분석은 출발 물질의 완전 전환을 나타냈다. NaHCO3 sat. aq (2 mL)을 반응 매체에 부가하고 유기 상을 DCM로 추출했다 (3x3 mL). 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 (3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-3-((E)-3-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (화합물 151)을 얻었고 이를 HPLC 상에서 정제했다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ8.58 (dt, 1H), 8.09 (dt, 1H), 7.94 (td, 2H), 7.39 (ddd, 1H), 6.52 - 6.44 (m, 1H), 5.69 - 5.60 (m, 2H), 5.30 - 5.21 (m, 3H), 5.10 - 5.00 (m, 2H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 4H), 3.42 (dd, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.98 (s, 4H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.77 (s, 7H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.03 - 1.99 (m, 1H), 1.89 - 1.85 (m, 3H), 1.59 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.41 - 1.36 (m, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.30 - 1.28 (m, 2H), 1.27 - 1.24 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.90 (t, 2H).
반응식 11.
소듐 시아노보로하이드라이드 (0.583 g, 9.28 mmol, 2.00 equiv)을 트리플루오로에탄올 (10 mL) 내 I20 (0.939 g, 4.64 mmol, 1 equiv)의 용액에 -15 °C에서 한번에 부가했다 (얼음-염 배쓰). 트리플루오로에탄올 (3.0 mL) 내 알데히드 (1.85 g, 4.64 mmol, 1 equiv)의 용액을 시린지를 통해 한방울씩 부가했다. 부가를 동일한 용매로 정량했다 (2 x 1.5 mL). 2 h 후, TLC 분석은 알데히드의 완전 소비가 발생했음을 나타냈다. 반응 혼합물을 23 °C까지 데워지도록 방치하고, 이후 감압 하에서 농축했다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 및 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (15 mL) 사이에서 분배했다. 수성 층을 분리하고 디클로로메탄 (2 x 10 mL)로 추가로 추출했다. 조합한 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 건조시키고 용액을 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (30% 아세톤-헥산 + 0.3% 트리에틸아민) (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((2S,3R)-3-(벤질옥시)-1-히드록시헥스-5-엔-2-일)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (1.93 g, 71%)을 백색 발포물로서 얻었다.
소듐 시아노보로하이드라이드 (0.583 g, 9.28 mmol, 2.00 equiv)을 메탄올 (10 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((2S,3R)-3-(벤질옥시)-1-히드록시헥스-5-엔-2-일)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (1 equiv)의 용액에 실온에서 한번에 부가했다. 포름알데히드 (10 equiv)을 시린지를 통해 한방울씩 부가했다. 1 h 후, TLC 분석은 아민의 완전 소비가 발생했음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 및 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (15 mL) 사이에서 분배했다. 수성 층을 분리하고 디클로로메탄 (2 x 10 mL)로 추가로 추출했다. 조합한 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 건조시키고 용액을 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (30% 아세톤-헥산 + 0.3% 트리에틸아민) (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((2S,3R)-3-(벤질옥시)-1-히드록시헥스-5-엔-2-일)(메틸)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (71%)을 백색 발포물로서 얻었다.
오븐-건조시킨 5-L 플라스크를 (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((2S,3R)-3-(벤질옥시)-1-히드록시헥스-5-엔-2-일)(메틸)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (1.56 g, 2.28 mmol) 및 클로로벤젠 (3L, 1mM)로 충전했다. 플라스크를 오븐-건조시킨 환류 농축기로 피팅시켰다. 건조 아르곤을 15 min 동안 22-게이지 니들을 통해 용액을 통해 버블링했다. 플라스크를 이후 반응 용액의 부드러운 환류가 가능하도록 150 °C까지 예비가열시킨 오일 배쓰 내에 담궜다. 16 h 후, 가열 배쓰를 제거하고 용액을 23 °C까지 냉각하도록 방치했다. 냉각시킨 용액을 감압 하에서 농축하고 (회전 증발, ~10 Torr, 40 °C 물 배쓰) 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-8-메톡시-3-((R)-1-메톡시부트-3-엔-1-일)-4,6,8,10,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트를 백색 발포물로서 얻었다.
KHMDS (1.1 mL, 1.105 mmol, 1.3 equiv)을 DME (10 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-8-메톡시-3-((R)-1-메톡시부트-3-엔-1-일)-4,6,8,10,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (0.650 mg, 0.850 mmol, 1.0 equiv)의 교반 용액에 -42 °C에서 (드라이 아이스/아세토니트릴 배쓰) 아르곤 분위기 하에서 한방울씩 부가했다. 교반을 15 min 동안 -42 °C에서 유지시키고 디메틸 설페이트 (0.161 mL, 1.699 mmol, 2.0equiv)을 부가했다. 반응을 0°C에 도달하도록 방치했다. 20 mins의 교반 후 HRMS은 완전 메틸화를 나타냈다. 10 eq.의 NEt3을 반응 혼합물에 부가하고 반응 혼합물을 rt에 도달하도록 방치했다. AcOEt (10 mL) 및 물 (10 mL)을 부가하고 수성 상을 AcOEt로 추출했다 (2x5 mL). 유기 층을 모으고, Na2SO4 무수물 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 (2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((R)-1-(벤질옥시)부트-3-엔-1-일)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트를 갈색 발포물로서 얻었다. 미정제 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (용리제 DCM/MeOH 100:0 내지 90:10).
TFA (327 μl, 4.44 mmol, 20.0 eq.)을 DCM 내 (2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((R)-1-(벤질옥시)부트-3-엔-1-일)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트의 용액에 -78°C에서 부가하고 반응 혼합물을 2 mins 동안 이 온도에서 교반했다. 오존을 이후 청색이 지속할 때까지 반응 매체 내에서 -78°C에서 버블링했다 (5-6 mins). 이 점에서, 반응을 N2로 세정하고 디메틸설파이드 (18 μl, 0.24 mmol, 1.1 eq.)을 이후 부가했다. 반응 매체를 5 min 동안 -78°C에서 계속 교반하고 이후 실온에서 데워지도록 방치하고 교반을 부가적 5 mins 동안 계속했다. LCMS은 소정의 알데히드 내 출발 물질의 완전 전환을 나타냈다. DCM (3 mL) 및 sat aq. Na2CO3 용액 (3 mL)을 반응 혼합물에 부가하고 유기 상을 DCM로 추출했다 (3x5 mL). 유기 층을 모으고, Na2SO4 무수물 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 (2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((R)-1-(벤질옥시)-3-옥소프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트를 얻었고 이를 그대로 다음 단계에 사용했다.
트리플루오로에탄올 (0.5 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((R)-1-(벤질옥시)-3-옥소프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (170 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 트리플루오로에탄올 (1.5 mL; 총: 0.1 몰 용액) 내 2차 아민 (0.44 mmol, 2.0 eq.) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (28 mg, 0.44 mmol, 2.0 eq.)의 교반 용액에 -15°C에서 한방울씩 부가했다. 반응 매체를 2h 동안 이 온도에서 교반하도록 방치했다. DCM (5 mL) 및 sat aq. Na2CO3 (3 mL)을 반응 혼합물에 부가하고 유기 상을 DCM로 추출했다 (3x5 mL). 유기 층을 모으고, Na2SO4 무수물 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 (용리제 DCM/MeOH: 100:0 내지 90:10) 소정의 생성물을 백색 발포물로서 얻었다.
H2 분위기를 (용액을 통해 15 min 동안 H2 버블링) MeOH (5 mL) 내 마크로라이드 (1.0 eq.), HCl (3.0 eq.), 및 Pd/C 10 wt% (50 mol%)의 교반 혼합물에 도입했다. 4.0 부가적 당량의 HCl (1N)을 반응 매체에 부가하여 이를 H2 분위기 (1 atm) 하에서 밤새 유지시켰다. 밤새 교반 후, LCMS은 소정의 생성물로의 완전 전환을 나타냈다. 반응 매체를 여과하고 메탄올로 몇번 세척했다 (4x3 mL). DCM (10 mL)을 반응 혼합물에 부가하고 반응 매체를 NaHCO3 sat. aq. (15 mL)로 pH~11로 염기화했다. 수성 상을 DCM로 추출했다 (4x10 mL). 유기 층을 모으고, MgSO4 무수물 상에서 건조시키고 최종적으로 진공 하에서 농축하여 미정제 소정의 생성물을 얻었고 이를 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제했다.
메탄올 내 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((R)-1-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트의 용액을 50-55 °C에서 벤조일 기의 완전 탈보호까지 교반했다 (8h). 반응 혼합물을 실온까지 냉각하도록 방치하고 용매를 감압 하에서 제거했다. (3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-((R)-1-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (화합물 78)을 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제에 의해 얻었다 (용리제: DCM/MeOH: 90:10 내지 80:20 + 1% NEt3). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ8.53 (s, 3H), 4.61 (s, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.70 (dt, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 6H), 3.20 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.69 (s, 7H), 2.00 (s, 4H), 1.91 (s, 2H), 1.53 (s, 4H), 1.45 (d, 3H), 1.38 (s, 5H), 1.34 - 1.27 (m, 11H), 0.99 (s, 3H).
다음 화합물을 반응식 11에서 상기한 것과 유사한 합성 절차를 사용하여 제조했다.
반응식 12.
트리플루오로에탄올 (0.5 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((R)-1-(벤질옥시)-3-옥소프로필)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (170 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 트리플루오로에탄올 (1.5 mL; 총: 0.1 몰 용액) 내 트리플루오로에틸아민 (38 μL, 0.44 mmol, 2.0 eq.) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (28 mg, 0.44 mmol, 2.0 eq.)의 교반 용액에 -15°C에서 한방울씩 부가했다. 반응 매체를 2h 동안 이 온도에서 교반하도록 방치했다. DCM (5 mL) 및 sat aq. Na2CO3 (3 mL)을 반응 혼합물에 부가하고 유기 상을 DCM로 추출했다 (3x5 mL). 유기 층을 모으고, Na2SO4 무수물 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축했다. (2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((R)-1-(벤질옥시)-3-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로필)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (40% 수율) 및 (2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((R)-1-(벤질옥시)-3-히드록시프로필)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (45%)을 실리카 겔 상 정제 후 분리했다.
소듐 시아노보로하이드라이드 (7.27 mg, 0.116 mmol, 2.00 equiv)을 칼럼 크로마토그래피에 의해 메탄올 (3 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((R)-1-(벤질옥시)-3-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로필)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (50 mg, 0.058mmol, 1 equiv)의 용액에 실온에서 한번에 부가했다. 포름알데히드 (34.8 mg, 1.157 mmol, 20 equiv)을 시린지를 통해 한방울씩 부가했다. 1 h 후, TLC 분석은 아민의 완전 소비가 발생했음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 및 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (15 mL) 사이에서 분배했다. 수성 층을 분리하고 디클로로메탄 (2 x 10 mL)로 추가로 추출했다. 조합한 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 건조시킨 용액을 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (30% 아세톤-헥산 + 0.3% 트리에틸아민) (2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((R)-1-(벤질옥시)-3-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로필)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (71%)을 백색 발포물로서 얻었다.
(2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((R)-1-(벤질옥시)-3-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로필)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트를 수소화로 처리하여 벤질 보호 기를 제거하고, 이후 상기 절차에서 기술된 바와 같이 벤조일 기의 메탄올분해에 의해, (3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-에틸-3-((R)-1-히드록시-3-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로필)-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (화합물 193)를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ8.55 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.64 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.53 (s, 2H), 1.36 (s, 4H), 1.29 (t, 7H), 1.07 (s, 3H).
유사하게, ((2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((R)-1-(벤질옥시)-3-히드록시프로필)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트를 수소화로 처리하여 벤질 보호 기를 제거하고, 이후 상기 절차에서 기술된 바와 같이 벤조일 기의 메탄올분해에 의해, (3S,6R,8R,9R,10R)-3-((R)-1,3-디히드록시프로필)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-에틸-8-메톡시-6,8,10,12,12-펜타메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (화합물 200)를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ8.49 (s, 4H), 5.12 (s, 1H), 4.46 (d, 3H), 4.42 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 8H), 3.60 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.45 (dd, 3H), 3.41 - 3.33 (m, 4H), 3.24 (s, 1H), 3.00 (s, 4H), 2.80 (s, 13H), 2.22 (s, 1H), 2.02 (ddd, 3H), 1.85 (q, 5H), 1.66 (s, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 10H), 1.37 (d, 12H), 1.36 (s, 3H), 1.33 (dd, 17H), 1.05 (s, 3H).
반응식 13.
트리플루오로에탄올 (20 mL) 내 (2S,3S,4S)-4-아미노-3-(벤질옥시)펜탄-1,2,5-트리올 (I23) (0.519 g,2.152 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.180 g, 2.87 mmol)의 교반 용액에 -15 oC에서.(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3R,4R,6R)-4-메톡시-4,6-디메틸-7-옥소-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (0.846 g, 1.435 mmol)을 천천히 반응 혼합물에 부가하고 6 h 동안 교반했다. 반응을 CH2Cl2 (30 mL)로 희석하고 동일 온도에서 냉수 (20 mL)로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 세척했다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((2S,3S,4S)-3-(벤질옥시)-1,4,5-트리히드록시펜탄-2-일)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (0.931 g, 80%)을 백색 발포 고체로서 얻었다.
MeOH: CH3COOH(9:1) (20 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((2S,3S,4S)-3-(벤질옥시)-1,4,5-트리히드록시펜탄-2-일)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (0.931 g, 1.142 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.179 g, 2.86 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서. 포름알데히드 (4.3 mL MeOH 내 30% 용액, 40.0 mmol)을 천천히 반응 혼합물에 부가하고 2 h 동안 교반했다. 용매를 진공 하에서 농축하고 반응을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고 동일 온도에서 냉수 (20 mL)로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 세척했다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((2S,3S,4S)-3-(벤질옥시)-1,4,5-트리히드록시펜탄-2-일)(메틸)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (0.794 g, 84%)을 백색 발포 고체로서 얻었다.
건조 CH2Cl2 (10 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((2S,3S,4S)-3-(벤질옥시)-1,4,5-트리히드록시펜탄-2-일)(메틸)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (0.794 g, 0.958 mmol)의 교반 용액에, 2,2-디메톡시프로판 (0.199 g, 1.915 mmol) 및 촉매적 양의 CSA (56 mg, 0.239 mmol)을 반응에 부가하고 5h 동안 교반하도록 방치했다. 반응 완료 후 이를 물로 급냉하고 CH2Cl2 (5 mL)로 희석했다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 추출했다 (2×10 mL). 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축 후, 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 이성질체 둘 다의 혼합물을 무색 오일로서 얻었다. 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((1S,2S)-1-(벤질옥시)-1-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-히드록시프로판-2-일)(메틸)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (0.681 g, 82%)을 얻었다.
(2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((1S,2S)-1-(벤질옥시)-1-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-히드록시프로판-2-일)(메틸)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트를 톨루엔과 함께 공비적으로 4회 아르곤 하에서 건조시키고 고진공에 밤새 노출시켰다. 이를 rt에서 3000 mL 화염 건조 둥근 바닥 플라스크 내에 클로로벤젠 (1576 mL)과 함께 옮겼다. 반응 용액을 아르곤으로 30 min 동안 탈기시키고 환류 농축기로 피팅시켰다. 진공을 30 초 동안 적용시키고 아르곤과 함께 방출했다 (3회 반복). 반응 혼합물을 150 oC까지 오일 배쓰 내에서 12 h 동안 가열했다. 클로로벤젠을 증발시켰다. 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((S)-(벤질옥시)((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메톡시-4,6,8,10,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (0.494 g, 78%)을 백색 고체로서 얻었다.
DME (7 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((S)-(벤질옥시)((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메톡시-4,6,8,10,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (0.494 g, 0.840 mmol)의 교반 용액에 -40 oC에서, KHMDS (0.734 mL,0.731 mmol)을 천천히 반응 혼합물에 부가하고 15 mins 동안 교반했다. 디메틸 설페이트 (0.116 mL, 1.218 mmol)을 부가하고 반응을 다시 15 min 동안 교반했다. 반응을 완전 전환을 나타내는 LCMS로 모니터링했다. 반응을 트리에틸아민으로 중화시켰다 (0.896 mL, 6.089 mmol). 물을 반응 혼합물 내로 부가하고, 에틸 아세테이트로 희석했다 (15 mL). 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척했다 (10 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((S)-(벤질옥시)((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (410, 82%)을 백색 발포 고체로서 얻었다.
건조 MeOH (10 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((S)-(벤질옥시)((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (410 mg, 0.497 mmol)의 교반 용액에, CSA (50 mg)를 부가했다. 반응을 14 h 동안 교반하도록 방치했다. 반응 완료 후, 메탄올을 제거하고 미정제 물질을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고 물로 급냉했다 (5 mL). 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 추출했다 (2×10 mL). 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축후, 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 이성질체 둘 다의 혼합물을 무색 오일로서 얻었다. 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피에 의한 추가 정제에 의해 (2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((1S,2S)-1-(벤질옥시)-2,3-디히드록시프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (325 mg, 83%)를 백색 발포 고체로서 얻었다.
MeOH (3 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-3-((1S,2S)-1-(벤질옥시)-2,3-디히드록시프로필)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트(50 mg, 0.064 mmol)의 교반 용액에 23 oC에서, Pd/C (16.33 mg, 0.025 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 HCl (0.1 mL, 0.763 mmol)을 반응 혼합물에 부가했다. 반응을 10 mins 동안 수소로 퍼징시키고, 이후 반응을 1 기압의 수소 하에서 24 h 동안 교반하도록 방치했다. 혼합물을 셀라이트의 작은 패드를 통해 여과하고 케이크를 생성물의 완전 회수를 보장하기 위해 여러 번 MeOH로 세척했다. 농축 후, 미정제 물질을 CH2Cl2로 희석하고 이후 이를 NaHCO3 (5 mL)의 포화 용액으로 급냉했다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (2 x 10 mL). 유기 층을 농축하여 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-3-((1S,2S)-1,2,3-트리히드록시프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트(50 mg, 미정제 생성물)을 백색 발포 고체로서 얻었다.
MeOH (2 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3S,6R,8R,9R,10R)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-3-((1S,2S)-1,2,3-트리히드록시프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (50 mg, 0.072 mmol)의 교반 용액을 55 oC에서 7 h 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고 HPLC에 의해 정제하여 ((3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-3-((1S,2S)-1,2,3-트리히드록시프로필)-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (화합물 201) (14 mg, 38%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (600 MHz, cd3od) δ8.47 (s, 3H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 4.56 (ddd, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.69 (dd, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.45 (dt, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 3H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.07 (t, 3H), 2.81 (s, 6H), 2.26 (s, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.81 (dd, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 5H), 1.58 - 1.48 (m, 6H), 1.42 (dd, 6H), 1.38 - 1.29 (m, 6H), 1.14 - 0.94 (m, 3H).
반응식 14.
트리플루오로에탄올 (5 mL) 내 tert-부틸 4-((1R,2R)-2-아미노-1,3-디히드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트 (I17) (0.230 g, 0.838 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.079 g, 1.257 mmol)의 교반 용액에 -15 °C에서 트리플루오로에탄올 (10 mL)의 용액 내 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3R,4R,6R)-4-메톡시-4,6-디메틸-7-옥소-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (0.495 g, 0.838 mmol)을 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 6 h 동안 교반했다. 반응을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고 동일한 온도에서 냉수 (10 mL)로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (15 mL x 3). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((1R,2R)-2-(((2R,4R,5R,6R)-5-(((2S,3R,4S,6R)-3-(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-메톡시-2,4-디 메틸-6-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵틸)아미노)-1,3-디히드록시프로필) 피페리딘-1-카복실레이트 (0.612 g, 86%)을 백색 발포 고체로서 얻었다.
트리플루오로에탄올 (10 mL) 내 tert-부틸 4-((1R,2R)-2-(((2R,4R,5R,6R)-5-(((2S,3R,4S,6R)-3-(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-메톡시-2,4-디메틸-6-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵틸)아미노)-1,3-디히드록시프로필) 피페리딘-1-카복실레이트 0.300 g, 0.354 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (44.5 mg, 0.707 mmol)의 교반 용액에 0 °C에서 포름알데히드 (1.6 mL MeOH 내 30% 용액, 3.54 mmol)을 천천히 부가했다. 용매를 진공에서 농축하고 반응을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고 동일한 온도에서 냉수 (10 mL)로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (10 mL x 3). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-((1R,2R)-2-(((2R,4R,5R,6R)-5-(((2S,3R,4S,6R)-3-(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-메톡시-2,4-디메틸-6-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵틸) (메틸)아미노)-1,3-디히드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트 (248 mg, 81%)을 백색 발포 고체로서 얻었다.
tert-부틸 4-((1R,2R)-2-(((2R,4R,5R,6R)-5-(((2S,3R,4S,6R)-3-(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-메톡시-2,4-디메틸-6-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵틸) (메틸)아미노)-1,3-디히드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트 (0.248 g, 0.288 mmol)을 톨루엔과 함께 공비적으로 4회 아르곤 하에서 건조시키고 고진공 하에서 밤새 배치시키고, 그리고 이후 건조 1000 mL 둥근 바닥 플라스크 (부가 전 화염 건조시킴)에 rt에서 클로로벤젠 (525 mL)와 함께 옮겼다. 반응 용액을 아르곤으로 30 min 동안 탈기시키고 환류 농축기로 피팅시켰다. 진공을 30 초 동안 적용시키고 아르곤과 함께 방출했다 (3회 반복). 반응 혼합물을 150 oC까지 오일 배쓰 내에서 12 h 동안 가열했다. 반응을 생성물로의 100% 전환을 나타내는 LCMS로 모니터링했다. 반응을 실온까지 냉각하도록 방치하고 클로로벤젠을 고진공에서 증발시켰다. 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-((R)-((3R,6R,8R,9R,10R,12R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-3-(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-3-일)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (0.144 g, 62%)을 백색 발포 고체로서 얻었다.
디메톡시에탄 (7 mL) 내 tert-부틸 4-((R)-((3R,6R,8R,9R,10R,12R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12-펜타메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-3-일)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (0.180 g, 0.224 mmol)의 교반 용액에 -40 °C에서 KHMDS (269 μl, 0.269 mmol)을 천천히 부가하고 15 mins 동안 교반했다. 디메틸 설페이트 (42.5 μl, 0.448 mmol)을 부가하고 다시 15 mins 동안 교반했다. 반응을 완전 전환을 나타내는 LCMS로 모니터링했다. 반응을 트리에틸아민 (306 μl, 2.89 mmol)으로 중화시키고 반응 혼합물 내로 물을 부가하고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석했다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척했다 (10 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((R)-((3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-3-일)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (165 mg, 87%)을 백색 발포 고체로서 얻었다.
CH2Cl2 내 tert-부틸 4-((R)-((3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-3-일)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (165 mg, 0.202 mmol)의 용액에 0 °C에서 2,2,2-트리플루오로아세트산 (463 μl, 6.05 mmol)을 부가하고 12 h 동안 교반했다. 반응 완료 후 10 mL의 CH2Cl2 및 10 mL sat. aq. NaHCO3을 반응 혼합물에 부가하고 강한 교반을 5 min 동안 유지시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 CH2Cl2로 추출했다 (3x10 mL). 유기 층을 모으고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-3-((R)-히드록시(피페리딘-4-일)메틸)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (114.8 mg. 79%)을 백색 발포 고체로서 얻었다.
메탄올 (2 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-3-((R)-히드록시(피페리딘-4-일)메틸)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (0.300 g, 0.354 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (25 mg, 0.707 mmol)의 교반 용액에 0 °C에서 사이클로프로판카브알데히드 (4.5 mL, 3.54 mmol)을 천천히 부가했다. 반응을 3 h 동안 교반하고 이후 농축하고 반응을 CH2Cl2 (5 mL)로 희석하고 동일한 온도에서 냉수 (5 mL)로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (5 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 tert-부틸 4-((1R,2R)-2-(((2R,4R,5R,6R)-5-(((2S,3R,4S,6R)-3-(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-메톡시-2,4-디메틸-6-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵틸) (메틸)아미노)-1,3-디히드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트 (17 mg)을 백색 발포 고체로서 얻었다. 벤조일 기를 가열 조건 하에서 55 °C에서 CH3OH 내 7 h 동안 메탄올분해에 의해 제거했다. 반응을 생성물로의 완전 전환을 나타내는 LCMS로 모니터링했다. 메탄올을 진공 하에서 농축하고, 화합물을 HPLC로 정제하여 (3R,6R,8R,9R,10R)-3-((R)-(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)(히드록시)메틸)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-4,6,8,10,12,12-헥사메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (화합물 23) (9.2 mg, 2 단계에 걸쳐 40%)를 그의 포르메이트 염의 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ8.45 (s, 3H), 4.71 (s, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 1H), 4.08 - 3.84 (m, 3H), 3.79 - 3.61 (m, 4H), 3.46 (dd, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.06 (dd, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 6H), 2.83 (d, 6H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.23 (s, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.86 (dd, 2H), 1.80 (d, 2H), 1.71 (d, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 3H), 1.45 - 1.36 (m, 9H), 1.33 (t, 3H), 1.11 (ddd, 3H), 0.75 (d, 2H), 0.40 (d, 2H).
다음 화합물을 중간체 I17 또는 I18를 사용하여 반응식 14에서 상기한 것과 유사한 합성 절차를 사용하여 제조했다.
다음 화합물을 나타낸 아미노 알콜을 사용하여 반응식 1에서 S1-5-I1-1의 제조를 위한 상기한 것과 유사한 합성 절차를 사용하여 제조했다. 위에서 기술된 바와 같이 벤조일 기의 탈보호에 의해 합성을 완료했다.
반응식 15.
1,2-디클로로에탄 (100 mL) 내 L-세린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (10 g, 52.6 mmol)의 용액에 에틸 벤즈이미데이트 (8.5 g, 62.2mmol)을 부가했다. 혼합물을 환류까지 20 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 건조까지 농축하여 메틸 (S)-2-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-4-카복실레이트 (10.5 g, 82 %)를 반고체 물질로서 얻었다.
THF (150 mL) 내 메틸 (S)-2-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-4-카복실레이트 (10.5 g, 51.2 mmol)의 교반 용액에 -78 oC에서, DIBAL-H (14.55 ml, 102 mmol)를 천천히부가하고, 이후 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 에스테르의 알데히드로의 완전 환원을 나타내는 TLC로 모니터링했다. 반응을 동일 온도에서 소듐 포타슘 타르테이트 (50 ml)의 포화 용액으로 중화시키고, CH2Cl2 (100 ml)를 부가하고 반응을 23 oC에서 층 분리까지 교반하도록 방치했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (50 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-(2-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-4-일)메탄올 (9 g, 95%)을 무색 오일로서 얻었다.
250 ml 둥근 바닥 플라스크 내 CH2Cl2 (100 mL) 내 (R)-(2-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-4-일)메탄올 (4 g, 22.57 mmol)의 교반 용액에 23 oC에서 트리에틸 아민 (4.57 g, 45.1 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (3.10 g, 27.1 mmol)을 천천히 부가하고, 이후 3h 동안 교반했다. 반응을 동일 온도에서 냉수 (50 mL)로 중화시키고, CH2Cl2를 부가했다 (50 ml). 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (50 ml x 3). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (S)-(2-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-4-일)메틸 메탄설포네이트 (4.75 g, 82%)을 무색 오일로서 얻었다.
DMF (60 mL) 내 (S)-(2-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-4-일)메틸 메탄설포네이트 (4.8 g, 18.88 mmol)의 교반 용액에, 소듐 아지드 (4.89 g, 75 mmol)를 부가하고 반응을 70 oC까지 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 냉수 (20 ml) 및 EtOAc (200 mL)을 반응 혼합물에 부가했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (2 x 100 ml). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-(아지도메틸)-2-페닐-4,5-디하이드로옥사졸 (3.7 g, 94%)를 무색 오일로서 얻었다.
4 N HCl 용액 내 (R)-4-(아지도메틸)-2-페닐-4,5-디하이드로옥사졸 (3.8 g, 18.79 mmol)을 가열 조건 하에서 107 oC에서 3h 동안 교반했다. 반응을 이후 MeOH로 희석하고 농축했다. 잔사를 MeOH 내에 용해시키고 Amberlist -(OH) 수지를 통해 여과했다. 수지를 철저히 MeOH로 세척하고, 용매를 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-아미노-3-아지도프로판-1-올 (1g, 45%)을 무색 오일로서 얻었다.
CH2Cl2 (15 mL) 내 (R)-2-아미노-3-아지도프로판-1-올 (1 g, 12.32 mmol)의 교반 용액에 23 oC에서, DIPEA (2.3 g, 25.12 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.72 g, 12.41 mmol)를 천천히 반응 혼합물에 부가하고, 이를 2h 동안 교반했다. 반응 이후 냉수 (50 ml)로 중화시키고 CH2Cl2 (20 ml)을 부가했다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (50 ml x 3). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (R)-1-아지도-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-아민 (1.47 g, 91%)을 무색 오일로서 얻었다.
트리플루오로에탄올 (20 ml) 내 (R)-1-아지도-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-아민 (0.315 g, 1.605 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.202 g, 3.21 mmol)의 교반 용액에 -15 oC에서, (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3R,4R,6R)-4-메톡시-4,6-디메틸-7-옥소-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (0.946 g, 1.605 mmol)를 천천히 부가하고, 반응 혼합물을 6 h 동안 교반했다. 반응을 CH2Cl2 (30 ml)로 희석하고 동일 온도에서 냉수 (20 mL)로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (20 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((R)-1-아지도-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-일)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (558 g, 82%)을 백색 발포 고체로서 얻었다.
CH2Cl2 (30 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((R)-1-아지도-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-일)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (558 g, 1.47 mmol)의 교반 용액에 23 oC에서, 디-tert-부틸 디카보네이트 (22.91 g, 105 mmol)를 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 4 mins 동안 교반했다. 반응을 이후 냉수로 중화시키고 (50 ml), CH2Cl2 (50 ml)를 부가했다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (50 ml x 3). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((R)-1-아지도-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-일)(tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (354 g, 67 %)을 무색 오일로서 얻었다.
THF (10 mL) 내 메틸 (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((R)-1-아지도-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-일)(tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (354 mg, 1.14 mmol)의 교반 용액에 23 oC에서, TBAF (1.4 ml, 2.28 mmol)를 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 4 mins 동안 교반했다. 반응을 이후 냉수로 중화시키고 (50 ml), EtOAc (50 ml)을 부가했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 세척했다 (50 ml x 3). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((R)-1-아지도-3-히드록시프로판-2-일)(tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (234 mg, 74 %)을 무색 오일로서 얻었다.
(2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((R)-1-아지도-3-히드록시프로판-2-일)(tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (120 mg, 0.204 mmol)을 톨루엔과 함께 공비적으로 4회 아르곤 하에서 건조시키고 고진공 하에서 배치시켰다. 2L 둥근 바닥 플라스크를 화염 건조시키고 23 oC까지 냉각시켰다. 상기 화합물을 플라스크 내로 rt에서 클로로벤젠 (893 mL)와 함께 옮겼다. 반응 용액을 아르곤으로 30 min 동안 탈기시키고 환류 농축기로 피팅시켰다. 진공을 30 초 동안 적용시키고 아르곤으로 재충전했다 (3회 반복). 반응 혼합물을 150 oC까지 오일 배쓰 내에서 12 h 동안 가열했다. 반응을 실온에서 교반하도록 방치하고, 이후 클로로벤젠을 고진공 하에서 증발시켰다. 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R,6R,8R,9R,10R)-3-(아지도메틸)-9-(((2S,3R,4S,6R)-3-(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-6,8,10,12-테트라메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-4-카복실레이트 (110 mg, 64%)을 얻었다.
t-부탄올: MeOH: H2O (1:1:1) (10 mL) 내 tert-부틸 (3R,6R,8R,9R,10R)-3-(아지도메틸)-9-(((2S,3R,4S,6R)-3-(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-6,8,10,12-테트라메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-4-카복실레이트 (100 mg, 0.0743 mmol), tert-부틸 (6-에티닐피리딘-2-일)카바메이트 (30 mg, 0.0743 mmol) 및 L-아스코르브산 (110 mg, 0.0793 mmol)의 교반 용액에 23 oC에서, CuSO4.5H2O (0.02 ml, 1.03 mmol) 및 TEA (30 mg, 0.0743 mmol)를 부가했다. 반응을 12 h 동안 교반하고, 이후 냉수로 중화시켰다 (50 ml). CH2Cl2 (50 ml)을 부가했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (50 ml x 3). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-3-(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-((4-(6-((tert-부톡시카보닐)아미노)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-8-메톡시-6,8,10,12-테트라메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-4-카복실레이트 (87 mg, 미정제 액체로서)을 무색 오일로서 얻었다.
CH2Cl2 (2 ml) 내 tert-부틸 (3R,6R,8R,9R,10R)-3-((4-(6-아미노피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-9-(((2S,3R,4S,6R)-3-(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-6,8,10,12-테트라메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-4-카복실레이트 (87 mg, 0.053 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서, TFA (0.34 ml, 0.648 mmol)을 부가하고 반응을 6 h 동안 23 oC에서 교반했다. 반응 혼합물을 이후 CH2Cl2 (5 ml)로 희석하고 NaHCO3의 포화 용액으로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (20 ml x 3). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (2S,3R,4S,6R)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-3-((4-(6-아미노피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-8-메톡시-6,8,10,12-테트라메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (38 mg 미정제)을 얻었다.
MeOH (1 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-3-((4-(6-아미노피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-8-메톡시-6,8,10,12-테트라메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (38 mg, 0.0173 mmol)의 교반 용액을 55 oC에서 7 h 동안 가열했다. 반응을 농축하고 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 (3R,6R,8R,9R,10R)-3-((4-(6-아미노피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-6,8,10,12-테트라메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (화합물 219) (9 mg, 2 단계에 걸쳐 40%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ7.53 (t, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.54 (d, 2H), 4.87 (d, 3H), 4.56 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.87 (q, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 25H), 2.85 (s, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 9H), 0.95 (t, 3H).
반응식 16.
THF 내 CH3P+(C6H5)3Br- (4.2 g, 19.2 mmol)의 교반 용액에 -40 oC에서, n-부틸리튬 (8.9 ml. 4M. 19.2 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 반응 색이 오렌지 적색으로 변했다. 30 mins 후 가너 알데히드 (1.7 g, 9.1 mmol)을 반응 혼합물에 THF로 희석하면서 한방울씩 부가하고 12h 동안 교반했다. 물을 부가하고 반응 혼합물을 EtOAc (100 ml)로 희석했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 세척했다 (20 ml x 3). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-2,2-디메틸-4-비닐옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.52 g, 87%)을 농후한 액체로서 얻었다.
메탄올 내 tert-부틸 (R)-2,2-디메틸-4-비닐옥사졸리딘-3-카복실레이트 (1.52 g, 8.12 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서, 디옥산 내 HCl (4 ml. 4M. 36.3 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 15 h 동안 23 oC에서 교반했다. 메탄올을 진공에서 제거하고 반응 혼합물을 CH2Cl2 (15 ml)로 희석하고 NaHCO3의 포화 용액으로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (20 ml x 3). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-2-아미노부트-3-엔-1-올 (890 mg, 81%)을 농후한 액체로서 얻었다.
CH2Cl2 (20 ml) 내 (R)-2-아미노부트-3-엔-1-올 (890 mg, 3.45 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서, DIPEA (1.5 ml, 6.48 mmol) 및 tert -부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (0.458 ml, 3.87 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 6 h 동안 23 oC에서 교반했다. 6 h 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (5 ml)로 희석하고 NaHCO3의 포화 용액으로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (20 ml x 3). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부트-3-엔-2-아민 (1.32 g, 91%)을 무색 액체로서 얻었다.
트리플루오로에탄올 (20 ml) 내 (R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부트-3-엔-2-아민 (0.315 g, 2.605 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.202 g, 5.32 mmol)의 교반 용액에 -15 oC에서, (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3R,4R,6R)-4-메톡시-4,6-디메틸-7-옥소-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (0.946 g, 2.605 mmol)를 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 6 h 동안 교반했다. 반응을 이후 CH2Cl2 (30 ml)로 희석하고 동일 온도에서 냉수 (20 mL)로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (20 mL x 3). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부트-3-엔-2-일)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (1.168 g, 82%)을 백색 발포 고체로서 얻었다.
CH2Cl2 (30 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부트-3-엔-2-일)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (1.065 g, 3.21 mmol)의 교반 용액에 23 oC에서, 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.131g, 5.13 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 4 mins 동안 교반했다. 반응을 이후 동일 온도에서 냉수 (50 mL)로 중화시키고, 이후 CH2Cl2 (50 ml)를 부가했다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (50 ml x 3). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-((tert-부톡시카보닐)((R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부트-3-엔-2-일)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (0.743 g, 74%)을 발포 고체로서 얻었다.
THF (20 mL) 내 (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-((tert-부톡시카보닐)((R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부트-3-엔-2-일)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (0.743 g, 1.13 mmol)의 교반 용액에 23 oC에서, TBAF (2.2 ml, 2.1 mmol)를 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 4 분 동안 교반하고, 이후 반응을 2 h 동안 40 oC에서 가열했다. 반응 이후 냉수로 중화시키고 (50 ml), 이후 EtOAc를 부가했다 (50 ml). 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 세척했다 (50 ml x 3). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-((tert-부톡시카보닐)((R)-1-히드록시부트-3-엔-2-일)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (0.584 g, 84%)을 무색 오일로서 얻었다.
(2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-((tert-부톡시카보닐)((R)-1-히드록시부트-3-엔-2-일)아미노)-4-메톡시-4,6-디메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)헵탄-3-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (0.543 mg, 0.804 mmol)을 톨루엔과 함께 공비적으로 4회 아르곤 하에서 건조시키고 고진공 하에서 배치시켰다. 2L 둥근 바닥 플라스크를 화염 건조시키고 23 oC까지 냉각시켰다. 상기 화합물을 플라스크 내로 rt에서 클로로벤젠 (993 mL)와 함께 옮겼다. 반응 용액을 아르곤으로 30 min 동안 탈기시키고 환류 농축기로 피팅시켰다. 진공을 30 초 동안 적용시키고 아르곤으로 재충전했다 (3회 반복). 반응 혼합물을 150 oC까지 오일 배쓰 내에서 12 h 동안 가열했다. 반응을 실온에서 교반하도록 방치하고, 이후 클로로벤젠을 고진공 하에서 증발시켰다. 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-3-(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-6,8,10,12-테트라메틸-11,13-디옥소-3-비닐-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-4-카복실레이트 (314 mg, 64 %)을 얻었다.
CH2Cl2 (2 ml) 내 tert-부틸 (3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-3-(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-6,8,10,12-테트라메틸-11,13-디옥소-3-비닐-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-4-카복실레이트 (60 mg, 0.078 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서, TFA (0.48 ml, 0.781 mmol)을 부가했다. 오존을 반응 혼합물을 통해 10 분 동안 통과시켰다. 질소를 이후 반응을 통해 버블링하고 디메틸 설파이드를 반응에 부가했다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (5 ml)로 희석하고 NaHCO3의 포화 용액으로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (20 ml x 3). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 tert-부틸 (3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-3-(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-포르밀-8-메톡시-6,8,10,12-테트라메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-4-카복실레이트 (67 mg 미정제 물질)을 발포 고체로서 얻었다.
트리플루오로에탄올 (2 ml) 내 사이클로프로판아민 (9 mg, 0.071 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (40 mg, 0.142 mmol)의 교반 용액에 -15 oC에서, tert-부틸 (3S,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-3-(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-포르밀-8-메톡시-6,8,10,12-테트라메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-4-카복실레이트 (67 mg, 0.071 mmol)를 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 6 h 동안 교반했다. 반응을 CH2Cl2 (3 ml)로 희석하고 동일 온도에서 냉수 (5 mL)로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (20 mL x 3). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-3-(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-((사이클로프로필아미노)메틸)-8-메톡시-6,8,10,12-테트라메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-4-카복실레이트 (53 mg 미정제 물질)을 백색 발포 고체로서 얻었다.
CH2Cl2 (2 ml) 내 tert-부틸 (3R,6R,8R,9R,10R)-9-(((2S,3R,4S,6R)-3-(벤조일옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-6,8,10,12-테트라메틸-11,13-디옥소-3-비닐-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-4-카복실레이트 (60 mg, 0.078 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서, TFA (0.48 ml, 0.781 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 6 h 동안 23 oC에서 교반했다. 반응 혼합물을 이후 CH2Cl2 (5 ml)로 희석하고 NaHCO3의 포화 용액으로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 세척했다 (20 ml x 3). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (2S,3R,4S,6R)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-3-((사이클로프로필아미노)메틸)-8-메톡시-6,8,10,12-테트라메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (67 mg 미정제)을 얻었다.
MeOH (1 mL) 내 ((2S,3R,4S,6R)-2-(((3R,6R,8R,9R,10R)-3-((사이클로프로필아미노)메틸)-8-메톡시-6,8,10,12-테트라메틸-11,13-디옥소-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-9-일)옥시)-4-(디메틸아미노)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일 벤조에이트 (40 mg, 0.0173 mmol)의 교반 용액을 55 oC에서 7 hr 동안 가열했다. 반응을 농축하고, 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 (3R,6R,8R,9R,10R)-3-((사이클로프로필아미노)메틸)-9-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-8-메톡시-6,8,10-트리메틸-1-옥사-4-아자사이클로트리데칸-11,13-디온 (화합물 218) (10 mg, 3 단계에 걸쳐 23%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ8.53 (s, 1H), 5.34 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.45 (qd, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 4H), 2.73 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.03 (d, 1H), 1.95 (d, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 13H), 1.07 - 0.96 (m, 3H).
다음 화합물을, 표시된 아민을 사용하여 반응식 16 에서 화합물 218의 제조에 대해 위에서 기술된 것과 유사한 합성 절차를 사용하여 제조했다.
중간 반응식 17.
반응식 17.
tert-부틸 (S)-(3-히드록시-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트:
CH2Cl2 (60 mL) 내 D-Boc-세린 (5.0 g, 24.37 mmol, 1 eq)의 용액에 -15 °C에서, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.5 g, 25.6 mmol, 1.05 eq) 및 N-메틸모르폴린 (2.5g, 25.6 mmol.1.05 eq)을 부가하고, 이후 EDCI·HCl (4.9 g, 25.6 mmol, 1.05 eq)을 30 min에 걸쳐 조금씩 부가했다. 동일 온도에서 90 min 동안 교반 후, 반응을 얼음 냉 1M HCl (30 mL)에 의해 급냉했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출했다 (100 mL). 조합한 유기 층을 sat. 수성 NaHCO3 (150 mL)로 세척했다. NaHCO3 층을 다시 CH2Cl2로 추출했다 (100 mL). 조합한 CH2Cl2 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 생성물 17을 백색 고체로서 (4.84 g, 80%)를 얻었고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용했다.
tert-부틸 (S)-4-(메톡시(메틸)카바모일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트:
BF3:OEt2 (0.255 mL, 5% mol)을 디메톡시 프로판 (45 mL) 및 아세톤 (100 mL) 내 아미노 알콜 (5.0 g, 20.14 mmol, 1 eq)의 용액에 부가했다. 얻어진 황색 용액을 23 °C에서 2.5 h 동안 교반했다. 용매를 부분적으로 감압 하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로 희석했다 (200 mL). 1:1 포화 소듐 바이카보네이트 용액/물 (100 ml) 및 식염수 100 mL로 세척하고, MgSO4 상에서 건조 및 감압 하에서 용매의 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었고 이를 플래시 크로마토그래피로 처리하여 (헥산/에틸 아세테이트) 에스테르 5.57 g, 98%을 무색 오일로서 얻었다.
tert-부틸 (S)-4-아세틸-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트:
THF 내 화합물 아미드 (5.0 g, 17.34 mmol, 1 eq)에 -78 °C에서, Et2O 용액 내 MeLi (17.34 mL, 디에틸 에테르 내 1.0 M, 17.34 mmol, 1eq)을 캐눌라를 통해 부가했다. 동일 온도에서 90 min 동안 교반 후, 반응을 포화 수성 NH4Cl (250 mL)에 의해 급냉했다. 혼합물을 Et2O (3 x 200 mL)로 추출했다. 조합한 에테르 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 20% EtOAc-헥산을 사용하는 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성물 3.04g를 72% 수율로 무색 오일로서 얻었다.
tert-부틸 (S)-4-((R)-2-히드록시펜트-4-엔-2-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트:
둥근 바닥 플라스크 내에서 케톤, (2.8g, 11.51 mmol, 1.0 eq)을 THF (30 mL) 내에 아르곤 하에서 용해시켰다. 용액을 -78 °C까지 냉각시키고 알릴마그네슘 브로마이드 (11.51 mL, 디에틸 에테르 내 1.0 M, 1 eq)을 부가했다. 용액을 -78 °C에서 아르곤 하에서 교반하고 4 h 동안 교반했다. 완료 후, 반응을 -78 °C에서 10 mL의 sat. NH4Cl로 급냉했다. 용액을 실온까지 데워지도록 방치하고 20 mL의 물을 백색 고체를 용해시키기 위해 부가했다. 수성 층을 디에틸 에테르로 추출했다 (2x 200 mL). 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 두 부분입체이성질체를 실리카 겔 크로마토그래피을 사용하여 정제했다. 고체 화합물은 x-레이 결정학을 통해 확인된다.
tert-부틸 (S)-4-((R)-2-(벤질옥시)펜트-4-엔-2-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트:
알콜 (1.7 g, 5.96 mmol, 1 eq)을 건조 DMF (20 mL) 내에 용해시키고, 용액을 0 °C까지 냉각시키고 N2 하에서 교반했다. 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (3.06 g, 8.94 mmol, 1.5 eq) 및 벤질 브로마이드 (1.065 mL, 8.9 mmol, 1.5 eq)을 부가하고, 이후 NaH (60%, 0.429 g, 17.87 mmol, 3 eq)을 두 부분으로 부가했다. 반응 혼합물을 0 °C에서 45 분 동안 교반하고 이후 실온에서 45 분 동안 교반했다. TLC을 사용하여 모니터링된 반응의 완전 전환 후, 반응 혼합물을 수성 암모늄 클로라이드로 급냉하고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다 (4 x 40 mL). 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 하에서 건조시키고 진공에서 농축하여 옅은-황색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 1.34 g 알콜을 60% 고체로서 얻었다.
(2S,3R)-2-아미노-3-(벤질옥시)-3-메틸헥스-5-엔-1-올:
벤질 에테르 (1.5 g, 3.99 mmol, 1 eq)을 디클로로메탄 (20 mL) 내에 용해시켰다. TFA (13.3 mL, 200 mmol, 50 eq) 및 물 (9:1, 1.3 mL)의 혼합물을 부가했다. 반응 혼합물을 TLC 분석이 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 이후 모든 휘발물을 회전 증발기에서 제거하고 잔사를 3 M NaOH-용액 내에 용해시키고 pH을 pH =13로 조정했다. 혼합물을 CHCl3: i PrOH (9:1, 10 × 50 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 (0.490 g, 82%)를 옅은-황색 오일로서 얻었다. MeOH 및 CH2Cl2 용매 시스템 내 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제했다. (TLC 10% MeOH: CH2Cl2).
위에서 제공된 상응하는 아미노 알콜을 사용하여 다음 화합물을 반응식 17 에서 상기한 것과 유사한 합성 절차를 사용하여 제조했다.
다음 화합물을 본개시물에서 사용된 것과 유사한 합성 절차를 사용하여 제조했다.
생물학적 시험
여기서 기술된 마크로라이드에 대한 최소 저해 농도 (MICs)를 미국 특허 공개 번호 제 2017/0305953호와 유사한 시험 절차를 사용하여 다음 균주에 대해 결정했다
몇몇 예시적인 마크로라이드는 하기 표 B에 도시된 바와 같이 다중 약물 내성 균주를 포함하여 이들 그람 음성 균주에 대해 강력한 활성을 보여 주었다. 브로스 희석 MIC 결정을 위한 CLSI 표준 절차가 사용되었다. MIC 데이터는 4mg/L 이하의 값인 경우 "+++", 4mg/L 이상 및 32mg/L 이하의 값인 경우 "++"및 32mg/L보다 큰 값의 경우 "+"로 표시된다. "--"는 화합물이 특정 균주에 대해 테스트되지 않았음을 나타낸다.
표 B
화합물에 대한 MIC 데이터
등가물 및 범위
청구항에서 "a", "an" 및 "the"와 같은 관사는 달리 지시되거나 문맥상 명백하지 않은 경우 하나 이상을 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 반대로 지시되거나 문맥상 달리 명백한 경우, 그룹 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 또는 관련되는 경우에 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 정확히 하나의 구성원이 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 또는 관련되는 구체예를 포함한다. 본 발명은 하나 이상, 또는 모든 그룹 구성원이 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 또는 관련되는 구체예를 포함한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 나열된 청구항로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 절 및 설명적 용어가 다른 청구범위에 도입되는 모든 변형, 조합, 및 치환을 포함한다. 예를 들어, 다른 청구항에 종속된 임의의 청구항은 동일한 독립 청구항에 종속된 임의의 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 수정될 수 있다. 요소들이 예를 들어 마쿠쉬 그룹 형식으로 목록으로서 제시되는 경우, 요소의 각 하위그룹이 또한 개시되며, 임의의 요소(들)이 그룹으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 발명의 양태가 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명 또는 발명의 양태의 특정 구체예는 그러한 요소 및/또는 특징으로 구성되거나 필수적으로 구성되는 것으로 이해해야 한다. 간략화를 위해, 이들 구체예는 본원에서 구체적으로 제시되지 않았다. 또한 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방형으로 의도되며 추가적인 요소 또는 단계의 포함을 허용함이 주목된다. 주어지는 경우, 종점이 포함된다. 또한, 달리 지시되거나 문맥 및 당업자의 이해로부터 달리 명백한 경우, 범위로 표현된 값은 문맥상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한 범위의 하한의 단위의 10분의 1까지 발명의 상이한 구체예에서 언급된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위범위를 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 공개 특허, 공개 특허 출원, 저널 논문 및 다른 간행물을 지칭하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 포함된 임의의 참조문헌과 본 명세서가 상충되는 경우, 명세서가 우선한다. 또한, 종래 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 구체예는 임의의 하나 이상의 청구항으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 그러한 구체예는 당업자에게 공지인 것으로 간주되므로, 이들은 배제가 본원에 명백하게 제시되지 않더라고 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정한 구체예는 선행 기술의 존재에 관련되는지 여부와 관계 없이 임의의 청구항으로부터 임의의 이유로 배제될 수 있다.
당업자는 반복적인 실험을 사용하여 본 명세서에 기재된 특정 구체예에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 구체예의 범위는 상기 설명에 제한되는 것으로 의도되기 보다는, 첨부된 청구범위에 제시된 것과 같다. 당업자는 이 설명에 대한 다양한 변경 및 수정이 다음의 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
Claims (92)
- 식 I의 화합물:
I
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 여기서:
R2a 및 R2b 중 하나는 H, 할로, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C1-10 알콕시, 및 임의로 치환된 C1-10 알케닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 및 C1-10 알케닐은 할로, 아릴, 아미노, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 그리고 R2a 및 R2b 중 다른 하나는 할로, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C1-10 알콕시, 및 임의로 치환된 C1-10 알케닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 및 C1-10 알케닐은 할로, 아릴, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4a 및 R4b는 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 산소 보호 기, 및로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 “
”은 부착점을 나타내고;
R6a는 임의로 치환된 C1-10 알킬이고;
R6b는 H, C1-10 알킬, C1-10 히드록시알킬, 알릴, 할로알킬, 아릴, 헤테로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이 중 어느 것은 할로, 아릴, 아미노, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R8a 및 R8b는 각각 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R9a는 H, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 히드록시알킬, 임의로 치환된 C1-10 알킬렌-NRTRT', 임의로 치환된 C1-10 알킬렌-사이클로알킬-NRTRT', 및 임의로 치환된 알콕시알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 RT 및 RT'는 각각 H, 임의로 치환된 알킬, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬렌-헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10a 및 R10b 중 하나는 H, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C1-10 알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되고, R10a 및 R10b 중 다른 하나는 -CO2H, -CO2-임의로 치환된 알킬, -CON(Rz')(Rz''), 임의로 치환된 C1-10 알킬렌-R101, 임의로 치환된 C2-10 알케닐렌-R101, 및 임의로 치환된 C2-10 알키닐렌-R101로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서:
R101는 H, (C1-6 알킬)-S-, (C1-6 알킬)-SO-, (C1-6 알킬)-SO2-, -OH, 임의로 치환된 -O-(C1-6 알킬), -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서:
Rz' 및 Rz''는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이고;
Rx 및 Rx'는 각각 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ry' 및 Ry''는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이고; 또는
Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서
각각의 Ry는 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R11a 및 R11b는 각각 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택됨.
- 제 1항에 있어서, 식 IA의 화합물인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염:
IA.
- 제 1 또는 2항에 있어서, 식 IB의 화합물인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염:
IB.
- 제 1-3항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IC의 화합물인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염:
IC.
- 제 1-4항 중 어느 한 항에 있어서, 식 ID의 화합물인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염:
ID.
- 제 5항에 있어서, 여기서 R6b는 -H, C1-임의로 치환된 C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 히드록시알킬, 및 임의로 치환된 알릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제 6항에 있어서, R6b는 메틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 히드록시펜틸, 히드록시헥실, -CH2CHOHCH2OH, 및 알릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
- 제 1-7항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IE의 화합물인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염:
IE.
- 제 1-8항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IF의 화합물인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염:
IF.
- 제 1-9항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IG의 화합물인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염:
IG. - 제 1-10항 중 어느 한 항에 있어서, R9a는 -H 또는 C1-4 알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
- 제 1-11항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 및 R11b는 -H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 1-11항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 및 R11b 중 하나는 -H이고 다른 하나는 임의로 치환된 C1-10 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 1-11항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 및 R11b 중 하나는 -H이고 다른 하나는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 1-11항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-10 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 1-11항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 및 R11b는 각각 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 1-16항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b 중 하나는 임의로 치환된 C1-10 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 1-16항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b 중 하나는 메틸이고 R2a 및 R2b 중 다른 하나는 H, 또는 R2a 및 R2b는 둘 다 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 1-16항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 할로 및 특히 플루오로 또는 클로로인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 1-16항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 임의로 치환된 C1-10 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 1-16항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C1-10 알콕시, 및 임의로 치환된 C1-10 알케닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C1-10 알콕시, 및 임의로 치환된 C1-10 알케닐은 할로, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 1-21항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IH의 화합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
IH. - 제 1-22항 중 어느 한 항에 있어서, R9a는 -H 또는 C1-4 알킬이고 R10a 및 R10b 중 하나는 -H 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 1-22항 중 어느 한 항에 있어서, R10a 및 R10b 중 하나는 -H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 1-22항 중 어느 한 항에 있어서, R10a 및 R10b 중 하나는 임의로 치환된 C1-10 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 1-22항 중 어느 한 항에 있어서, R10a 및 R10b 중 하나는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 1-26항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IIA, IIB, IIC, 또는 IID의 화합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R10a 및 R10b 중 하나는 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R10a 및 R10b 중 다른 하나는 -CO2H, -CO2-임의로 치환된 알킬, -CON(Rz')(Rz''), 임의로 치환된 C1-10 알킬렌-R101, C2-10 알케닐렌-R101, 및 C2-10 알키닐렌-R101로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서
R101는 H, (C1-6 알킬)-S-, (C1-6 알킬)-SO-, (C1-6 알킬)-SO2-, -OH, -O-알킬, -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
Rx 및 Rx'는 각각 -H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서
각각의 Ry는 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택됨.
- 제 1-26항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IIA-1, IIA-2, IIB-1, IIB-2, IIC-1, IIC-2, IID-1, 또는 IID-2의 화합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
- 제 1-26항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IIA-1a, IIA-2a, IIB-1a, IIB-2a, IIC-1a, IIC-2a, IID-1a, 또는 IID-2a의 화합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
- 제 1-26항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IIA-1b, IIA-2b, IIB-1b, IIB-2b, IIC-1b, IIC-2b, IID-1b, 또는 IID-2b의 화합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
- 제 27-30항 중 어느 한 항에 있어서, R9a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 27-31항 중 어느 한 항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: R10a는 임의로 치환된 C1-10 알킬렌-R101, C2-10 알케닐렌-R101, 및 C2-10 알키닐렌-R101로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서
R101는 H, -OH, -O-알킬, -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 R101는 H, -OH, -O-알킬, -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
Rx 및 Rx'는 각각 -H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서
각각의 Ry는 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R10a는 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬, -CO2H, 및 -CO2-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택됨.
- 제 27-32항 중 어느 한 항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R10a는 -C1-C10 알킬렌-R101a이고;
R101는 H, (C1-6 알킬)-S-, (C1-6 알킬)-SO-, (C1-6 알킬)-SO2-, -OH, -O-알킬, -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 Rx 및 Rx'는 각각 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 히드록시알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서 각각의 Ry는 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택됨.
- 제 33항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R10a는 임의로 치환된 C3 알킬렌-R101;
R101는 -H, -OH, -O-알킬, -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서
Rx 및 Rx'는 각각 -H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서
각각의 Ry는 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택됨.
- 제 34항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R10a는 임의로 치환된 R101-CH2CH2CH2-, 임의로 치환된 R101-CH2CH2CH-OH-, 및 임의로 치환된 R101-CH2CH2CH-OMe-로 구성된 그룹으로부터 선택됨.
- 제 35항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R101는 -H, -OH, -O-알킬, -N(Me)(Et), -N(Me)2, -N(Me)(t-Bu), -N(Me)(iPr), -NH(Me), -NH(iPr), -N(Et)2, -N(Me)(사이클로프로필), -NH(사이클로프로필), -N(Me)(사이클로부틸), -NH(사이클로부틸), -N(Me)(사이클로펜틸), -NH(사이클로펜틸), -N(Me)(사이클로헥실), -NH(사이클로헥실), 임의로 치환된 아지리디닐, 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, 임의로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 인돌리닐, 및 임의로 치환된 이소인돌리닐로 구성된 그룹으로부터 선택됨.
- 제 32-36항 중 어느 한 항에 있어서, R10a는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고:,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 및
; 여기서
NRxRx'는 -N(Me)(Et), -N(Me)2, -N(Me)(t-Bu), -N(Me)(iPr), -NH(Me), -NH(iPr), -N(Et)2, -N(Me)(사이클로프로필), -NH(사이클로프로필), -N(Me)(사이클로부틸), -NH(사이클로부틸), -N(Me)(사이클로펜틸), -NH(사이클로펜틸),- N(Me)(사이클로헥실), 및 -NH(사이클로헥실)로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 그리고 여기서 “”은 부착점을 나타내는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 27-32항 중 어느 한 항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R10a는 임의로 치환된 C2 알킬렌-R101a1;
R101는 H, (C1-6 알킬)-S-, (C1-6 알킬)-SO-, (C1-6 알킬)-SO2-, -OH, -O-알킬, -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서:
Rx 및 Rx'는 각각 -H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서
각각의 Ry는 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택됨.
- 제 38항에 있어서, R10a는 임의로 치환된 R101a1-CH2CH2-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 39항에 있어서, R101a1는 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 38-40항에 있어서, R10a는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고: MeSCH2CH2-, MeSOCH2CH2-, MeSO2CH2CH2-,, 및
, 여기서 “
”은 부착점을 나타내는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 27-32항 중 어느 한 항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R10a는 임의로 치환된 R101a2-CH2-, R101a2-CH(OH)-, R101a2-CH(OMe)-,, 또는 R101a2-C(=O)-이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타내고; 그리고
R101a2는 -H, -OH, -O-알킬, -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 Rx 및 Rx'는 각각 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서 각각의 Ry는 H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택됨.
- 제 41항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R101a2는 -NHRz, 및 -NMeRz로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서:
Rz는 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -CH2-사이클로알킬, 임의로 치환된 -CH2-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -CH2-아릴, 임의로 치환된 -CH2-헤테로아릴, -(C=O)-사이클로알킬 또는 -(C=O)-알킬렌-NRZ'RZ''; 여기서 Rz' 및 Rz''는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고; 또는
Rz는 -임의로 치환된 알킬렌-R101a2', 여기서 R101a2'는 임의로 치환된 헤테로아릴임.
- 제 43항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R101a2-CH2-는 -CH2NHMe, -CH2N(Me)2, -CH2N(Me)(사이클로프로필), -CH2NH(옥세타닐), -CH2NHCH2(사이클로프로필), 및이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타냄.
- 제 27-32항 중 어느 한 항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R10a는 R101a2-CH2-이고; 그리고
R101a2는 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택됨.
- 제 42항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R10a는 임의로 치환된 R101a2-CH2-, R101a2-CH(OH)-, R101a2-CH(OMe)-,, 또는 R101a2-C(=O)-이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타내고; 그리고
R101a2'는 임의로 치환된 피페리디닐 또는 임의로 치환된 피페리지닐임.
- 제 46항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R10a는 임의로 치환된 R101a2-CH2-, R101a2-CH(OH)-, R101a2-CH(OMe)-,, 또는 R101a2-C(=O)-이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타내고; 그리고
R101a2'는 임의로 치환된또는
; 여기서
R101a2'는 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, -C(=O)-H, -C(=O)-임의로 치환된 사이클로알킬, -C(=O)-임의로 치환된 알킬렌-R101a2'', 임의로 치환된 알킬렌-R101a2'', 여기서 R101a2''는 H, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 알케닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 “”은 부착점을 나타냄.
- 제 47항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R10a는 임의로 치환된또는
임.
- 제 47-48항 중 어느 한 항에 있어서 여기서 R101a는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고:,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 및
, 여기서 “
”은 부착점을 나타내는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 45항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R10a는 임의로 치환된 R101a2-CH2-, R101a2-CH(OH)-, R101a2-CH(OMe)-,, 또는 R101a2-C(=O)-이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타내고; 그리고
R101a2는 임의로 치환된임.
- 제 50항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R10a는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고:,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 및
, 여기서 “
”은 부착점을 나타냄.
- 제 45항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R10a는 임의로 치환된 R101a3-CH2-, R101a3-CH(OH)-, R101a3-CH(OMe)-,, 또는 R101a3-C(=O)-이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타내고; 그리고
R101a3는 임의로 치환된 헤테로아릴임.
- 제 52항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R10a는인 임의로 치환된 트리아졸릴-CH2-이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타냄.
- 제 45항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R10a는 임의로 치환된 R101a4-CH2-, R101a4-CH(OH)-, R101a4-CH(OMe)-,, 또는 R101a4-C(=O)-이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타내고; 그리고
R101a4는 임의로 치환된 아제티디닐임.
- 제 54항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R10a는 -CH2-및
로 구성된 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 아제티디닐이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타냄.
- 제 45항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R10a는 임의로 치환된 R101a5-CH2-, R101a5-CH(OH)-, R101a5-CH(OMe)-,, 또는 R101a5-C(=O)-이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타내고; 그리고
R101a5는 임의로 치환된 사이클로부틸임.
- 제 56항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R101-CH2-는,
,
, 및
로 구성된 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 사이클로부틸이고, 여기서 “
”은 부착점을 나타냄.
- 제 27-32항 중 어느 한 항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R10a는 임의로 치환된 C2-10 알케닐렌-R101;
R101는 -H, -OH, -O-알킬, -NRxRx', 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서
Rx 및 Rx'는 각각 -H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서
각각의 Ry는 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택됨.
- 제 58항에 있어서, 다음인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: 여기서 R10a는,,
, 및
로 구성된 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 C2-5 알케닐렌-R101, 여기서
R101e는 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 NRxRx'로부터 선택되고, Rx 및 Rx'는 각각 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서
각각의 Ry는 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
여기서 “”은 부착점을 나타냄.
- 제59 항에 있어서, R10a는,
,
,
, 및
로 구성된 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 C2-5 알케닐렌-R101 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 59 항에 있어서 여기서 R10a는인 임의로 치환된 알케닐렌-R101, 여기서 A는 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 및 R101e는 -H, 알킬, 및 -NRxRx'로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Rx 및 Rx'는 각각 -H 및 임의로 치환된 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 “
”은 부착점을 나타내는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 58항에 있어서, R10a는및
로 구성된 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 알케닐렌-R101
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 27항에 있어서, 식 III의 화합물:
III
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서:
R101b는 -H, 메틸, 또는 메톡시이고;
R10b는 -H 또는 알킬이고;
R11a 및 R11b는 -H 및 메틸로 구성된 그룹로부터 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Rx'는 각각 -H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry)2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서
각각의 Ry는 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택됨.
- 제 63항에 있어서, NRxRx'는 -N(Me)(Et), -N(Me)2, -N(Me)(t-Bu), -N(Me)(iPr), -NH(Me), -NH(iPr), -N(Et)2, -N(Me)(사이클로프로필), -NH(사이클로프로필), -N(Me)(사이클로부틸), -NH(사이클로부틸), -N(Me)(사이클로펜틸), -NH(사이클로펜틸), -N(Me)(사이클로헥실), 및 NH(사이클로헥실)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 27항에 있어서, 식 IV의 화합물:
IV
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서:
R101b는 -H, 메틸, 또는 메톡시이고;
R10b는 -H 또는 알킬이고;
R11a 및 R11b는 -H 및 메틸로 구성된 그룹로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
는 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택됨.
- 제 65항에 있어서,는 임의로 치환된 아지리디닐, 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페라지닐-2-온, 임의로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 인돌리닐, 및 임의로 치환된 이소인돌리닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 27항에 있어서, 식 V의 화합물:
V
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서:
R101b는 -H, 메틸, 또는 메톡시이고;
R10b는 -H 또는 알킬이고;
R11a 및 R11b는 -H 및 메틸로 구성된 그룹로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
는 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택됨.
- 제 67항에 있어서,는 임의로 치환된 피페리디닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 27항에 있어서, 식 VI의 화합물:
VI
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서:
R101b는 -H이고;
R10b는 -H 또는 알킬이고;
R11a 및 R11b는 -H 및 메틸로 구성된 그룹로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
Rx 및 Rx'는 각각 -H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬렌-사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌-아릴, 임의로 치환된 알킬렌-헤테로아릴, -C(=O)-알킬, 및 -C(=O)-알킬렌-N(Ry')(Ry'')로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Rx 및 Rx'는 자신들이 부착된 원자와 함께 O, S, SO, SO2, NRy, 및 N-C1-C10 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 그리고 여기서
각각의 Ry는 -H 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Rx 및 Rx' 중 하나는 -H 또는 알킬이고 다른 하나는 Rz이고, 여기서
Rz는 -(C=O)-사이클로알킬 또는 -(C=O)-알킬렌-NRz''RZ'''이고; 여기서 Rz'' 및 Rz'''는 각각 독립적으로 -H 또는 알킬이고; 또는
Rz는 -알킬렌-R101a이고 여기서 R101a는 임의로 치환된 헤테로아릴임.
- 제 27항에 있어서, 식 VII의 화합물:
VII
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서:
R101c는 -H이고;
R101b는 -H, -OH, -OMe, 또는 -OCH2OMe-이고; 또는
R101b 및 R101c는 C=O-를 형성하고; 그리고
R101는 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 아제티닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 및 임의로 치환된 트리아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R10b는 -H 또는 알킬이고;
R11a 및 R11b는 -H 및 메틸로 구성된 그룹로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
는 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 아제티닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 및 임의로 치환된 트리아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택됨.
- 제 63-70항 중 어느 한 항에 있어서, R9a는 -H 또는 C1-4 알킬이고; R10b는 H 또는 메틸이고; 그리고 R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 H 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 71 항에 있어서, R9a는 -H, 메틸, 또는 에틸; R10b는 H이고; 그리고 R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 표 A에 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 1-73항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 1-73항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 74항에 따르는는 약제학적 조성물, 및 이를 필요로 하는 대상체에 투여하기 위한 지시서를 포함하는 키트.
- 유효량의 제 1-73항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 제 74항에 따르는는 약제학적 조성물을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 감염성 질환을 치료하는 방법.
- 제 76항에 있어서, 감염성 질환은 박테리아 감염인 방법.
- 제 76항에 있어서, 박테리아 감염은 그람 양성 박테리아에 의한 감염인 방법.
- 제 76항에 있어서, 박테리아 감염은 그람 음성 박테리아에 의한 감염인 방법.
- 제 76항에 있어서, 박테리아 감염은 스태필로코쿠스(Staphylococcus) 감염, 아시네토박터 (acinetobacter) 감염, 클렙시엘라균 (klebsiella) 감염, 대장균속 (escherichia) 감염, 또는 슈도모나스균 (Pseudomonas) 감염인 방법.
- 제 76항에 있어서, 감염성 질환은 기생충 감염인 방법.
- 이를 필요로 하는 대상체 내 감염성 질환의 치료에서의 사용을 위한, 이를 필요로 하는 대상체에, 제 1-73항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 74항에 따르는 약제학적 조성물.
- 제 82항에 있어서, 감염성 질환은 박테리아 감염인 조성물.
- 제 82항에 있어서, 박테리아 감염은 그람 양성 박테리아에 의한 감염인 화합물.
- 제 82항에 있어서, 박테리아 감염은 그람 음성 박테리아에 의한 감염인 화합물.
- 제 82항에 있어서 여기서 박테리아 감염은 스태필로코쿠스(Staphylococcus) 감염, 아시네토박터 (acinetobacter) 감염, 클렙시엘라균 (klebsiella) 감염, 대장균속 (escherichia) 감염, 또는 슈도모나스균 (Pseudomonas) 감염인 화합물.
- 제 82항에 있어서, 감염성 질환은 기생충 감염인 화합물.
- 식 N-a의 화합물:
또는 이의 염, 여기서 R4a, R4b, R5, R6a, R6b, R8a, R8b, R10a, R10b, R11a, 및 R11b는 제 1항에서 정의된 바와 같고;
G4는,
,
,
, 또는
이고;
R15의 각각의 경우는 독립적으로 실릴, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 또는 두 R15 기는 결합되어 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 그리고
R16a의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; 그리고 PG은 보호 기임.
- 식 N-a의 화합물의 환화를 포함하는, 제 1항에 따르는 식 I의 화합물을 제조하는 공정:
N-a I.
- 제 88항에 있어서, N-1를 환원적 아민화 조건하에서 N-2와 조합시킴에 의해 식 N-a의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 공정:
여기서 Rs는, PG은 보호 기, 및 “”은 부착점을 나타냄.
- 식 N-a의 화합물, 여기서 R9a는 H임, 을 환화하여 식 P의 화합물, 여기서 R9a는 H임, 을 얻는 것; 이후 환원적 아민화 및 탈보호로 식 I의 화합물, 여기서 R9a는 C1-10 알킬, 히드록시알킬, 또는 알콕시알킬임, 를 얻는 것을 포함하는, 제 1항에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물을 제조하는 공정;
- 식 A의 화합물을 염기의 존재 하에서 R2b-LG, 여기서 LG은 이탈 기임, 로 알킬화하여 탈보호 후 식 I의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 제 1항에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물을 제조하는 공정
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