WO2003051857A2 - Furanonsynthese - Google Patents

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WO2003051857A2
WO2003051857A2 PCT/EP2002/013144 EP0213144W WO03051857A2 WO 2003051857 A2 WO2003051857 A2 WO 2003051857A2 EP 0213144 W EP0213144 W EP 0213144W WO 03051857 A2 WO03051857 A2 WO 03051857A2
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atoms
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Andreas WÄCHTLER
Urs Welz-Biermann
Armin De Meijere
Marko Friedrich
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Merck Patent Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide

Definitions

  • the present invention relates to processes for the preparation of 3,4-substituted furanone derivatives, reactive intermediates and the use of the reactive intermediates for furanone synthesis.
  • 3,4-substituted furanones are valuable building blocks for active ingredients with biological or pharmaceutical effects.
  • the Appenolide A, B, C show a fungicidal activity (Y. Wang, J.B. Gloer, J.A. Scott, D. Malloch, J. Nat. Prod. 1993, 56, 341-344).
  • Seiridine and isoseiridine show phytotoxic properties (A. Evidente, G. Randazzo, A. Ballio, J. Nat. Prod. 1986, 49, 593-601, L. Sparapano, A. Evidente, Nat. Toxins 1995, 3, 166- 173).
  • Carbon arins according to the formula below are known for their insecticidal activity. (AA Alfatafta, PF Dowd, JB Gloer, DT Wicklow, US 5672621 A US 94-283034).
  • Blennin C inhibits leukotriene synthesis in human leukocytes (A. Wunder, A. Timm, D. Kleinmeyer, W. Steglich, Z. Naturforsch., C: Biosci. 1996, 51, 493-499.)
  • 3,4-dialkylated furanones can be prepared by carbonylation of unsaturated aldehydes. (R.K. Boekman, T.R. Alessi. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 3216-3217.)
  • a first object of the present invention is therefore a process for the preparation of furanones of the formula I,
  • R 1 is a branched or unbranched cyclic or acyclic C ⁇ -30 - alkyl, C ⁇ -30 alkenyl, C ⁇ -3 o-allyl, C ⁇ -30 alkynyl radical wherein one or more H atoms of the Residues can be substituted with sub, ethene or amide functions or R 1 stands for Ar, and
  • R 2 stands for Nu or OC (O) alkyl or mesylate or tosylate
  • Ar represents an unsubstituted or mono- or polysubstituted aromatic ring or fused ring systems with 6 to 18 carbon atoms, in which one or more CH groups can be substituted with N,
  • R 3 represents a branched or unbranched radical -alkyl, -alkyl-Ar, -alkoxy, -alkenyl or -alkynyl each having 1 to 20 C atoms, cycloalkyl, cycloalkoxy, cycloalkenyl or bicyclic systems each having up to 10 C- Atoms, in the presence of metals with a ketone Het 1 -CH 2 -C (O) -CH 2 -Het 2 , where Het 1 and Het 2 can each independently stand for -OC (O) -R x , -OC ( O) -OR x or -O-SiR x R y R z and R x , R y and R z each independently represent a branched or unbranched alkyl radical, one or more non-directly adjacent -CH 2 groups being represented by -O may be replaced, an alkylaryl radical or an aryl radical, it being possible for one
  • R 1 is a branched or unbranched C ⁇ comparable -30 - alkyl residue, wherein one or more H atoms of the radical may be substituted by Sub.
  • R 2 stands for acetyl.
  • the reaction is preferably carried out by a four-stage reaction.
  • the reaction sequence can particularly preferably begin with a Reformatzky reaction, shown here using the example of the reaction between 1,3- (bistrimethylsilyloxy) -2-propanone and 2-bromocarboxylic acid esters.
  • metals which can be used in the Reformatsky reaction are preferably used in the process according to the invention. It is preferably zinc or magnesium, particularly preferably zinc.
  • Reformatsky reaction is traditionally carried out in a "one-pot process", slowly adding a mixture to a suspension of zinc powder in a suitable solvent, such as, for example, benzene, toluene, ether, THF, dioxane or diethoxymethane, usually at the boiling point is given from carbonyl component and bromocarboxylic acid ester.
  • a suitable solvent such as, for example, benzene, toluene, ether, THF, dioxane or diethoxymethane, usually at the boiling point is given from carbonyl component and bromocarboxylic acid ester.
  • ⁇ -halocarboxylic acid esters increases from chlorine to bromine to iodine.
  • ⁇ -chlorocarboxylic acid esters only react with specially activated Rieke zinc.
  • Rieke zinc is obtained by reducing anhydrous ZnCI 2 with potassium in THF or with lithium naphthalide.
  • Other zinc activation methods use reagents such as iodine, 1, 2- Dibromoethane, copper and mercury halides or chlorotrimethylsilane (E. Erdik Tetrahedron 43,2203 (1987)). Often, however, it is enough to treat the zinc with acid. However, the zinc activated in this way must then be washed acid-free and dried.
  • zinc alloys such as Zn / Cu and Zn / Ag alloys, which are activated by adding precious metals such as Ag, Cu, Hg, Pd, or special Zn / Ag graphite compounds that are reduced of Zn / Ag salts with C 8 K (Fürstner Synthesis 573 (1989)).
  • precious metals such as Ag, Cu, Hg, Pd, or special Zn / Ag graphite compounds that are reduced of Zn / Ag salts with C 8 K (Fürstner Synthesis 573 (1989)
  • the use of Rieke zinc or the Zn noble metal alloys described above is therefore particularly preferred.
  • the selectivity and speed of this conversion are increased by using ultrasound.
  • the reaction can then take place at a lower temperature than is the case without ultrasound.
  • the preferred solvent when using ultrasound is dioxane.
  • the allyl bromonide can be prepared from the allyl acetate by reaction with boron tribromide.
  • the allyl bromide can be prepared from the allyl acetate by a two-step conversion. After hydrolysis of the ester to alcohol, the alcohol is brominated in the usual manner, for example by tetrabromomethane / triphenylphosphine (for example: analogously to E. Sotelo, E. Ravina, I. Estevez, J. Heterocycl. Chem. 1990, 31, 1,967 to 1,974.).
  • tetrabromomethane / triphenylphosphine for example: analogously to E. Sotelo, E. Ravina, I. Estevez, J. Heterocycl. Chem. 1990, 31, 1,967 to 1,974.
  • the allyl bromide can be reacted with a variety of nucleophiles, e.g. B. with benzenesulfinic acid, thiophenol, malonic acid ester, sodium azide, triphenylphosphine.
  • the reaction with triphenylphosphine gives the corresponding Wittig salt, which enables olefin synthesis at this position. It is also possible to synthesize the corresponding Horner-Wadsworth-Emmons reagent using the Arbusov reaction (see e.g. Scheme 2)
  • the Wittig salt or the Horner-Wadsworth-Emmons reagent can be reacted with aldehydes or or ketones of the formula R 4 R 5 CO.
  • the present invention therefore furthermore relates to a process for the preparation of compounds of the formula III,
  • R 1 has the meaning given above and
  • R 4 and R 5 each independently represent hydrogen, a branched or unbranched radical -alkyl, -alkyl-Ar, -alkoxy, -alkenyl or -alkynyl each having up to 20 carbon atoms, cycloalkyl, cycloalkoxyl, cycloalkenyl or bicyclic systems in each case with up to 10 carbon atoms, it being possible for one or more hydrogen atoms to be substituted by sub in all of these groups,
  • Ar stands for an unsubstituted or mono- or polysubstituted aromatic ring or fused ring systems with 6 to 18 carbon atoms
  • the compound of formula I is preferably prepared in an upstream reaction step by the process described above.
  • the allyl acetate can also be directly Pd-catalyzed with nucleophiles. However, the yields are usually lower than starting from the allyl bromide; This method variant is less preferred according to the invention.
  • a method variant which is likewise preferred according to the invention leads to the conversion of the allyl alcohol to carbonate, mesylate, tosylate or triflate. These leaving groups are also Pd-catalyzed and reacted with nucleophiles (eg Scheme 3).
  • a solution of diethyl sodium malonate is added dropwise, which is prepared by adding 77.7 mg (485 ⁇ mol) diethyl malonate to a suspension of 12.7 mg (529 ⁇ mol) sodium hydride in 2 ml tetrahydrofuran. After 1 h, 5 is distributed between 10 ml of saturated ammonium chloride solution and 10 ml of ethyl acetate and the aqueous phase is extracted with 3 x 10 ml of ethyl acetate. The organic extracts are dried over MgSO4, the solvent is evaporated down i. Vak. away.
  • Variant B To a solution of 14.7 mg (25.6 ⁇ mol) bis (dibenzylidene acetone) palladium and 11.2 mg (28.1 ⁇ mol) bis (diphenylphosphophano) ethane in 1 ml tetrahydrofuran is a solution of 200 mg

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist Verfahren zur Herstellung von Furanonen der Formel (I), bei dem von einer Verbindung der Formel (II) ausgegangen wird, die Verbindungen der Formel (I) sowie deren Verwendung zur Herstellung von Furanonderivaten gemäss Formel (III).

Description

Furanonsynthese
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von 3,4-substituierten Furanonderivaten, reaktive Zwischenstufen und die Verwendung der reaktiven Zwischenstufen zur Furanonsynthese.
3,4-substituierte Furanone sind wertvolle Synthesebausteine für Wirkstoffe mit biologischen oder pharmazeutischen Wirkungen. Beispielsweise zeigen die Appenolide A, B, C eine fungizide Wirkung (Y. Wang, J. B. Gloer, J. A. Scott, D. Malloch, J. Nat. Prod. 1993, 56, 341-344).
Appenolide A
R1=OH, R2=H Appenolide B
R1=H, R2=OH Appenolide C
Figure imgf000002_0001
Seiridin und Isoseiridin zeigen phytotoxische Eigenschaften (A. Evidente, G. Randazzo, A. Ballio, J. Nat. Prod. 1986, 49, 593-601 , L. Sparapano, A. Evidente, Nat. Toxins 1995, 3, 166-173).
Figure imgf000002_0002
Carbonarine gemäß der unten stehenden Formel sind bekannt für ihre in- sektizide Wirkung. (A. A. Alfatafta, P. F. Dowd, J. B. Gloer, D. T. Wicklow, US 5672621 A US 94-283034).
htopyron,
Figure imgf000003_0001
X=Q oder NH
Blennin C inhibiert die der Leukotrien-Synthese in menschlichen Leukozy- ten (A. Wunder, A. Timm, D. Klostermeyer, W. Steglich, Z. Naturforsch., C: Biosci. 1996, 51 , 493-499.)
Blennin C (= Lactaronecatorin A)
Figure imgf000003_0002
Für 4-Hydroxymethylfuran-2(5H)-on sind drei Darstellungsweisen bekannt (Schema 1 ) (E. Lattmann, H. M. R. Hoffmann, Synthesis 1996, 155-163; R. K. Boekman jr., S. S. Ko. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1033; S. Torii, T. Furuta Bull. Chem. Soc. Jpn. 1970, 43, 2544). Route 1 Route 2 Route 3
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
Schema 1
3,4-Dialkylierte Furanone können durch Carbonylierung von ungesättigten Aldehyden dargestellt werden. (R. K. Boekman, T. R. Alessi. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 3216-3217.)
Figure imgf000004_0003
Die harten Reaktionsbedingungen (konzentrierte Schwefelsäure als Lösungsmittel, 60 °C) erlauben jedoch nur die Einführung einfacher Alkyl- reste für Ri und R2, z. B. H, Methly, Ethyl, n-Pentyl. Das Gleiche gilt für die Darstellung von 3,4-substutuierten Furanonen durch Carboxylierung von 1 ,4-Dianionen. (J. G. Duboudin, B. Jousseaume, J. Organomet. Chem. 1979, 240.) Es konnten für R1 und R2 nur H, Methyl, Ethyl, Phenyl und Butyl realisiert werden.
Figure imgf000005_0001
Eine andere bekannte Route zu 3,4-substituierten Furanonen verläuft über c- die Mukayama-Reaktion von Ketenbis(trimethylsilyl)acetalen (16) mit a- Halogenacetalen. (F. W. J. Demnitz, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6109- 6112.)
Figure imgf000005_0002
c Auch hier konnten für R1 und R2, nur einfache Alkylreste und die Phe- nylgruppe eingeführt werden.
Daher bestand weiterhin Bedarf nach Herstellverfahren, die es erlauben 3,4-substituierte Furanone herzustellen. 0
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Furanonen der Formel I,
5
Figure imgf000006_0001
wobei R1 steht für einen verzweigten oder unverzweigten cyclischen oder acyclischen Cι-30 - Alkyl-, Cι-30-Alkenyl-, Cι-3o-Allyl-, Cι-30-Alkinyl- Rest, wobei ein oder mehrere H-Atome der Reste substituiert sein können mit Sub, Ethenfunktion oder Amidfunktionen oder R1 steht für Ar, und
R2 steht für Nu -oder -O-C(O)-Alkyl oder -Mesylat oder -Tosylat,
Ar steht für einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach mit Sub substituierten aromatischen Ring oder kondensierte Ringsysteme mit 6 bis 18 C-Atomen, in denen ein oder mehrere Gruppen CH substituiert sein können mit N,
Sub steht für F; Cl; Br, I, Ar, Hydroxy, Cyano, Amino, Nitro, C C - Alkylamino, Cι-C4-Dialkylamino, d-C4-Alkyl oder C C4-Alkoxy, - COOH oder-COOAlkyl,
O O
II ll
Nu steht für Br, I, P(Ar)3, -S-Ar, N3, CN, -P(OAIkyl)3, -S-Ar, -SO2,Ar
bei dem eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000007_0001
wobei X steht für Cl, Br oder I,
R3 steht für einen verzweigten oder unverzweigten Rest -Alkyl, - Alkyl-Ar, -Alkoxy, -Alkenyl oder -Alkinyl jeweils mit 1 bis zu 20 C- Atomen, Cycloalkyl, Cycloalkoxy, Cycloalkenyl oder Bicyclische Systeme jeweils mit bis zu 10 C-Atomen, in Gegenwart von Metallen mit einem Keton Het1-CH2-C(O)-CH2-Het2, wobei Het1 und Het2 jeweils unabhängig voneinander stehen können für -O-C(O)-Rx, -O-C(O)-ORx oder -O-SiRxRyRz und Rx, Ry und Rz jeweils unabhängig voneinander stehen für einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, wobei eine oder mehrere nicht direkt benachbarte -CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können, einen Alkylaryl-Rest oder einen Arylrest, wobei in der Arylgruppe ein oder meherer H-Atome substituiert sein können durch -Alkyl, -O-Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -Perfluoralkyl, umgesetzt wird.
Bei einem erfindungsgemäß bevorzugten Verfahren steht R1 für einen ver- zweigten oder unverzweigten Cι-30 - Alkyl-Rest, wobei ein oder mehrere H- Atome des Restes substituiert sein können mit Sub. In einer ebenfalls bevorzugten Variante des Verfahrens steht R2 für Acetyl. Dabei erfolgt die Umsetzung vorzugsweise durch eine vierstufige Reaktion. Die Reaktions- sequenz kann dabei insbesondere bevorzugt beginnen mit einer Refor- matzky-Reaktion, hier am Beispiel der Reaktion zwischen 1 ,3- (Bistrimethylsilyloxy)-2-propanon und 2-Bromcarbonsäureestern dargestellt.
Figure imgf000008_0001
NaθAc, DMF
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
Bei der Reformatzky-Reaktion wird die Verbindung der Formel II, wobei X vorzugsweise steht für Br mit einem Metall, vorzugsweise Zink und einem Keton umgesetzt.
Daher werden in dem erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise Me- talle eingesetzt, die bei der Reformatsky-Reaktion verwendet werden können. Es handelt sich dabiei vorzugsweise um Zink oder Magnesium, insbesondere bevorzugt Zink.
Die Auswahl eines geeigneten Lösungsmittels und geeigneter Reaktionsbedingungen bereitet dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten und erfolgt dann nach den für Reformatsky-Reaktionen bekannten Bedingungen.
Die Reformatsky-Reaktion wird klassischerweise im „Eintopf-Verfahren" durchgeführt, wobei zu einer Suspension von Zinkpulver in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Ether, THF, Dio- xan oder Diethoxymethan, - meist in der Siedehitze- langsam ein Gemisch aus Carbonylkomponente und -Bromcarbonsäureester gegeben wird.
Die Reaktivität von α-Halogencarbonsäureestern nimmt vom Chlor über das Brom zum Jod hin zu. α-Chlorcarbonsäureester reagieren i.a. nur mit besonders aktiviertem Rieke-Zink. Rieke-Zink erhält man durch Reduktion von wasserfreiem ZnCI2 mit Kalium in THF oder mit Lithiumnaphthalid. Andere Aktivierungsmethoden für Zink verwenden Reagenzien wie Jod, 1 ,2- Dibromethan, Kupfer- und Quecksilberhalogenide oder Chlortrimethylsilan (E.Erdik Tetrahedron 43,2203(1987)). Häufig genügt es aber schon, das Zink mit Säure zu behandeln. Allerdings muß das so aktivierte Zink anschließend säurefrei gewaschen und getrocknet werden. Empfohlen wird auch die Verwendung von durch Zugabe von Edelmetallen, wie Ag, Cu, Hg, Pd, aktivierten Zink-Legierungen, wie Zn/Cu- und Zn/Ag-Legierungen oder spezielle Zn/Ag-Graphit-Verbindungen, die durch die Reduktion von Zn- /Ag-Salzen mit C8K hergestellt werden (Fürstner Synthesis 573(1989)). Erfindungsgemäß ist daher der Einsatz von Rieke-Zink bzw. der oben beschriebenen Zn-Edelmetall-Legierungen besonders bevorzugt.
In einer weiteren, ebenfalls bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Herstellverfahrens wird durch Verwendung von Ultraschall die Selekti- vität und Geschwindigkeit dieser Umsetzung erhöht. Zusätzlich kann die Umsetzung dann bei niedrigerer Temperatur erfolgen, als dies ohne Ultraschall der Fall ist. Bevorzugtes Lösungsmittel bei Verwendung von Ultraschall ist Dioxan.
Durch Reaktion mit Bortribromid kann aus dem Allylacetat das Allylbrom- nid dargestellt werden.
Figure imgf000009_0001
Alternativ kann das Allylbromid aus dem Allylacetat durch eine zweistufige Umwandlung hergestellt werden. Nach Hydrolyse des Esters zum Alkohol erfolgt die Bromierung des Alkohols in der üblichen weise, beispielsweise durch Tetrabrommethan / Triphenylphosphan (z. B.: analog E. Sotelo, E. Ravina, I. Estevez, J. Heterocycl. Chem. 1990, 31, 1967-1974.).
Figure imgf000010_0001
Das Allylbromid kann mit einer Vielzahl von Nucleophilen zur Reaktion gebracht werden, z. B. mit Benzolsulfinsäure, Thiophenol, Malonsäurester, Natriumazid, Triphenylphosphan. Die Reaktion mit Triphenylphosphan ergibt das entsprechende Wittig-Salz , welches eine Olefinsynthese an dieser Position ermöglicht. Auch die Synthese des entprechenden Horner- Wadsworth-Emmons Reagenz durch die Arbusov-Reaktion ist möglich, (siehe z.B. Schema 2)
Figure imgf000010_0002
Schema 2
Dabei kann die Umsetzung des Wittig-Salzes bzw. des Horner- Wadsworth-Emmons-Reagenzes mit Aldehyden oder oder Ketonen der Formel R4R5CO erfolgen.
Daher ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III,
Figure imgf000011_0001
wobei R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten Rest -Alkyl, -Alkyl-Ar, -Alkoxy, - Alkenyl oder -Alkinyl jeweils mit bis zu 20 C-Atomen, Cycloalkyl, Cycloalkoxyl, Cycloalkenyl oder Bicyclische Systeme jeweils mit bis zu 10 C-Atomen, wobei in allen diesen Gruppen auch ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Sub substituiert sein könnnen,
Sub steht für F; Cl; Br, I, Ar, Hydroxy, Cyano, Amino, Nitro, C C4- Alkylamino, C-ι-C -Dialkylamino, CrC -Alkyl oder CrC -Alkoxy, - COOH oder-COOAlkyl.
Ar steht für einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach mit Sub substituierten aromatischen Ring oder kondensierte Ringsysteme mit 6 bis 18 C-Atomen,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, wobei R1 die oben gegebene Bedeutung hat und R2 steht für -S(O)Ar, -SO2Ar, - P(O)(OAIkyl)3, -P(Ar)3 mit einer Verbindung R4R5C(O) umgesetzt wird.
Vorzugsweise wird dabei die Verbindung nach Formel I in einem vorgeschalteten Reaktionsschritt nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt. Auch das Allylacetat kann Pd-katalysiert direkt mit Nucleophilen umgesetzt werden. Allerdings sind die Ausbeuten in der Regel niedriger als Ausga- hend von dem Allylbromid; dahr ist diese Verfahrensvariante erfindungsgemäß weniger bevorzugt. Eine erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugte Verfahrensvariante führt über die Umsetzung des Allylalkohols zum Car- bonat, Mesylat, Tosylat oder Triflat. Diese Abgangsgruppen werden e- benfalls Pd-katalysiert mit Nucleophilen umgesetzt (z.B. Schema 3).
Figure imgf000012_0001
mit OY= Mesylat, Tosylat, Carbonat, Triflat Schema 3.
Beispiele:
Darstellung von 2-Ethyl-3-hydroxy-4-trimethylsilyloxy-3- trimethylsilyloxymethylbutansäureethylester (1 ):
Zu einer Lösung von 1.00 g (4.30 mmol) 1 ,3-Bis(trimethylsilyloxy)propan-2- on und 1.01 g (5.18 mmol) 2-Brombutansäureethylester in 9 ml Dioxan gibt man 506 mg (7.74 mmol) Zn-Pulver und 218 mg (860 μmol) lod. Man senkt den Kolben in ein Ultraschallbad und läßt für 10 min reagieren. Die braune Farbe des lods verschwindet nach 30 sec. Man hydrolysiert mit 50 ml Eiswasser, filtriert vom Niederschlag ab und extrahiert mit 2 x 30 ml Essigsäureethylester. Trocknen über MgSO Entfernen des Lösungsmit- tels i. Vak. und anschließende Flash-Chromatographie an 80 g Kieselgel (3 x 20 cm, Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester 60 : 40, Rf = 0.40) liefert 1.16 g (3.31 mmol, 77%) 2-Ethyl-3-hydroxy-4-trimethylsilyloxy-3- trimethylsilyloxymethylbutansäureethylester als farblose Flüssigkeit. - IR (Film): v = 3504 cm"1 (OH), 2959, 2878, 1736 (CO), 1463, 1372, 1344, 1252, 1186, 1095, 877, 842. - 1 H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 0.08 [s, 9 H, Si(CH3)3], 0.09 [s, 9 H, Si(CH3)3], 0.86 (t, 3j = 7.5 Hz, 3 H, 2'-H), 1.26 (t, 3j = 7.1 Hz, 3 H, 2"-H), 1.61-1.69 (m, 2 H, 1'-H), 2.54 (dd, 3j1 = 8.8, 3j2 = 6.5 Hz, 1 H, 2-H), 3.30 (s, 1 H, OH), 3.50 (d, 2j = 10.0 Hz, 1 H, 4-H*), 3.55 (d, 2J = 10.0 Hz, 1 H, 4-H*), 3.56 (s, 2 H, 4'-H*), 4.01-4.22 (m, 2 H, 1 "-H). - 13c-NMR (62.9 MHz, CDCI3, DEPT): δ = -0.74 [+, 3 C, Si(CH3)3], -0.73 [+, 3 C, Si(CH3)3], 12.17 (+, 1 C, C-2'), 14.18 (+, 1 C, C-2"), 19.77 (-, 1 C, C-1'), 50.46 (+, 1 C, C-2), 60.07 (-, 1 C, C-1"), 63.37 (+, 1 C, C-4*), 65.07 (+, 1 C, C-4'*), 74.52 (Cquart. 1 C, C-3), 174.92 (Cquart- c. C-1 ). - MS (CI, NH3), m/z (%): 718 (2) [2M + NH4 +], 368 (100) [M + NH +], 351 (92) [M + H+]. - Cι 5H34θ5Si2 (350.6): ber. C 51.39, H 9.77; gef. C 51.15, H 9.85. Darstellung von 3-Ethyl-4-hydroxy-4-hydroxymethyldihydrofuran-2-on (2):
Eine Lösung von 13.8 g (39.5 mmol) (1 ) und 1.04 g (9.12 mmol) Trifluo- ressigsäure in 50 ml Methanol wird bei 25 °C gerührt. Nach 18 h ist die Reaktion beendet. Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. und anschließende Chromatographie an 100 g Kieselgel (3 x 30 cm, Laufmittel Essigsäu- reethylester, Rf = 0.47) liefert 6.01 g (37.5 mmol, 95%) 3-Ethyl-4-hydroxy- 4-hydroxymethyldihydrofuran-2-on (87) als weißen Feststoff. - IR (Film) v = 3421 cm-1 (OH), 2970, 2941 , 2881 , 1761 (CO), 1465, 1375, 1278, 1220, 1187, 1120, 1018, 961. - Hauptisomer: ^ H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 1.14 (t, 3j = 7.4 Hz, 3 H, 2"-H), 1.60-1.84 (m, 2 H, 1"-H), 1.94 (bs, 1 H, OH), 2.33 (t, 3j = 6.9 Hz, 1 H, 3-H), 2.43 (bs, 1 H, OH), 3.65-3.86 (m, 2 H, 1'-H), 4.15-4.26 (m, 2 H, 5-H). - 1 c-NMR (62.9 MHz, DMSO-d6, DEPT) δ = 12.48 (+, 1 C, C-2"), 16.92 (-, 1 C, C-1"), 45.77 (+, 1 C, C-3), 63.10
(-, 1 C, C-1'), 74.57 (-, 1 C, C-5), 78.61 (CqUart. 1 C, C-4), 178.73 (Cquart- c, C-2). - Nebenisomer: ^ H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 1.15 (t, 3j = 7.3 Hz, 3 H, 2"-H), 1.66-1.84 (m, 2 H, 1"-H), 1.96 (bs, 1 H, OH), 2.56 (t, 3J = 7.6 Hz, 1 H, 3-H), 2.78 (bs, 1 H, OH), 3.65-3.86 (m, 2 H, V- H), 4.02 (d, 2J = 9.4 Hz, 1 H, 5-H), 4.30 (d, 2J = 9.4 Hz, 1 H, 5-H). - 13Q-NMR (62.9 MHz, DMSO-dß, DEPT) δ = 17.20 (+, 1 C, C-2"), 22.46 (-, 1 C, C-1"), 54.83 (+, 1 C, C-3), 68.34 (-, 1 C, C-1'), 79.02 (-, 1 C, C-5), 82.31 (Cquart. C, C-4), 177.37 (Cquart- 1 C, C-2). - MS (El, 70 eV), m/z (%): 161 (10) [M + H+], 160 (8) [M+], 132 (20) [M+ - CO], 129 (40) [M+ - CH3O], 128 (20), 102 (46), 101 (85), 87 (40), 85 (43), 84 (22), 73 (23), 71 (44), 70 (42), 69 (43), 67 (41 ), 57 (62), 55 (100), 43 (65), 42 (26), 41 (82).
- C7H12θ4 (160.2): ber. C 52.49, H 7.55; gef. C 52.19, H 7.43.
Darstellung von Essigsäure-4-ethyl-3-hydroxy-5-oxotetrahydrofuran-3- ylmethylester (3): Zu einer Suspension von 5.32 g (33.2 mmol) (2) in 50 ml Pyridin gibt man bei 0 °C 16.9 g (166 mmol) Essigsäureanhydrid. Nach 1 h wird die Reaktionsmischung in 60 ml Diethylether aufgenommen und mit 2 x 20 ml Wasser gewaschen. Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. gibt 6.51 g (32.2 mmol, 97%) Essigsäure-4-ethyl-3-hydroxy-5-oxotetrahydrofuran-3- ylmethylester (88) als weißen Feststoff. - IR (Film) v = 3476 cm~1 (OH), 2971 , 2881 , 1747, 1460, 1382, 1244, 1126, 1026, 965, 841. - 1 H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 1.10 (t, 3J = 7.5 Hz, 3 H, 2"-H), 1.60-1.89 (m, 2 H, 1"-H), 2.11 (s, 3 H, COCH3), 2.34 (t, 3J = 6.8 Hz, 1 H, 4-H), 3.20 (bs, 1 H, OH), 4.11 (d, 2j = 11.7 Hz, 1 H, 2-H*), 4.17 (s, 2 H, 1'-H*), 4.28 (d, 2J = 11.7 Hz, 1 H, 2-H*). - C-NMR (62.9 MHz, CDCI3, DEPT): δ = 12.33 (+, 1 C, C-2"), 17.28 (-, 1 C, C-1"), 20.64 (+, 1 C, COCH3), 47.67 (+, 1 C, C- 4), 66.78 (-, 1 C, C-1'), 74.78 (-, 1 C, C-2), 77.09 (Cquart> C, C-3), 170.89 (Cquart, 1 C, COMe), 177.43 (CqUart. C, C-5). - MS (Cl, NH3), m/z (%): 202 (5) [M+], 174 (10), 129 (26), 102 (16), 101 (50), 84 (15), 74 (30), 70 (26), 55 (13), 43 (100). - CgH14θ4 (202.2): ber. C 53.46, H 6.98; gef. C 53.19, H 6.54.
Darstellung von Essigsäure-3-acetoxy-4-ethyl-5-oxotetrahydrofuran-3- ylmethylester (4):
Zu einer Suspension von 4.53 g (28.3 mmol) (2) und 1.76 g (14.4 mmol)
4-(N,N-Dimethylamino)pyridin 30 ml Pyridin gibt man bei 0 °C 14.4 g
(141 mmol) Essigsäureanhydrid. Nach 1 h wird die Reaktionsmischung in
60 ml Diethylether aufgenommen und mit 2 x 20 ml Wasser gewaschen. Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. ergibt 6.36 g (26.0 mmol, 92%) Es- sigsäure-4-ethyl-3-hydroxy-5-oxotetrahydrofuran-3-ylmethylester (82) als weißen Feststoff. - IR (KBr): v = 2966 cm-1 , 2910, 2882, 1789 (CO), 1744 (CO), 1385, 1368, 1260, 1243, 1224, 1123, 1044, 1033, 1021 , 912. - 1 H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 1.12 (t, 3J = 7.5 Hz, 3 H, 2"-H), 1.71-
1.80 (m, 2 H, 1"-H), 2.07 (s, 3 H, COCH3), 2.10 (s, 3 H, COCH3), 2.60 (t, 0 (m, 2 H, 1"-H), 2.07 (s, 3 H, COCH3), 2.10 (s, 3 H, COCH3), 2.60 (t, 3j = 7.0 Hz, 1 H, 4-H), 4.40 (d, 2J = 11.1 Hz, 1 H, 2-H*), überlagert von 4.41 (d, 2j = 11.8 Hz, 1 H, 1'-H*), 4.51 (d, 2j = n .8 Hz, 1 H, 1'-H*), 4.56 (d, 2j = 11.1 Hz, 1 H, 2-H*). - 13C-NMR (62.9 MHz, CDCI3, DEPT): δ = 12.08 (+, 1 C, C-2"), 18.56 (-, 1 C, C-1"), 20.61 (+, 1 C, COCH3), 21.14 (+, 1 C, COCH3), 46.68 (+, 1 C, C-4), 63.24 (-, 1 C, C-1'*), 70.80 (-, 1 C, C-2*), 83.23 (Cquart- C, C-3), 169.92 (Cquart. 1 C, COCH3), 169.94 (CqUart.
1 C, COCH3), 175.74 (Cquart, 1 C, C-5). - MS (CI, NH3), m/z (%): 750 (10) [3M + NH4 +], 506 (100) [2M + NH4 +], 279 (25) [M + NH4 + + NH3], 262 (52) [M + NH4 +], 245 (10) [M + H+]. Cn H<|6θ6 (244.2): ber. C 54.09, H 6.60; gef. C 54.11 , H 6.50.
Darstellung von Essigsäure-4-ethyl-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmethylester
(5):
Zu einer Lösung von 200 mg (819 μmol) Essigsäure-3-acetoxy-4-ethyl-5- oxotetrahydrofuran-3-ylmethylester (4) in 3 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 202 mg (2.46 mmol) Natriumacetat und erhitzt die Suspension auf 100 °C. Nach 90 min läßt man abkühlen, gibt 10 ml Wasser zu und extrahiert mit 3 x 10 ml Diethylether. Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. und anschließende Chromatographie an 100 g Kieselgel (3 x 30 cm, Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester, 50 : 50, Rf = 0.54) liefert 140 mg (762 μmol, 93%) Essigsäure-4-ethyl-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmethylester (89) als weißen Feststoff. - IR (Film): v = 2975 crrH , 2940, 2879, 1751 (CO), 1680, 1453, 1370, 1226, 1093, 1039, 949. - H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 1.12 (t, 3j = 7.6 Hz, 3 H, 2"-H), 2.12 (s, 3 H, COCH3), 2.36 (q, 3J = 7.6 Hz, 2 H, 1"-H), 4.74 (bs, 2 H, 1'-H), 4.96 (bs, 2 H, 2-H). - 13C-NMR (62.9 MHz, CDCI3, DEPT): δ = 12.55 (+, 1 C, C-2"), 17.12 (-, 1 C, C-1"), 20.42 (+, 1 C, COCH3), 58.03 (-, 1 C, C-1'*), 70.05 (-, 1 C, C-2*), 131.28 (CqUart. C, C-4), 152.45 (Cquart, 1 C, C-3), 170.26 (Cquart. 1 C, COMe), 173.78 (CqUart- 1 C, C-5). - MS (El, 70 eV), m/z (%): 184 (10) [M+], 142 (25), 124 (80) [M+ - CH3COOH], 113 (25), 95 (20), 79 (20), 67 (25), 43 (100) [C2H3O+], 41 (22). - C9H12O4 (184.2): ber. C 58.69, H 6.57; gef. C 58.60, H 6.35.
Darstellung von 2-(1 -Hydroxy-2-trimethylsilyloxy-1 -trimethylsilyloxy- methylethyl)-4-methylpentansäureethyl-ester (6):
Zu einer Lösung von 1.75 g (7.47 mmol) 1 ,3-Bis(trimethylsilyloxy)propan-2- on und 2.00 g (8.96 mmol) 2-Brom-4-methylpentansäureethylester in 20 ml Dioxan gibt man 732 mg (11.2 mmol) Zn-Pulver und 380 mg (1.49 mmol) lod. Man senkt den Kolben bis zur Flüssigkeitsoberfläche in ein Ultra- schallbad und läßt für 10 min reagieren. Die braune Farbe des lods verschwindet nach 30 sec. Man hydrolysiert mit 20 ml Eiswasser, bringt mit mit 1 M Salzsäure auf pH 6, filtriert von Niederschlag ab und extrahiert mit 2 x 30 ml Diethylether. Trocknen über MgSθ4, Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. und anschließende Flash-Chromatographie an 80 g Kieselgel (3 x 20 cm, Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester 90 : 10, Rf = 0.29) liefert 1.75 g (4.63 mmol, 62%) 2-(1-Hydroxy-2-trimethylsilyloxy- 1-trimethylsilyloxymethylethyl)-4-methylpentansäure-ethylester (91c) als farblose Flüssigkeit.
- IR (Film): v = 3505 cm~1 (OH), 2957, 2872, 1734 (CO), 1469, 1369, 1331 , 1252, 1183, 1094, 878, 843. - 1 H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 0.10 [s, 9 H, Si(CH3)3], 0.11 [s, 9 H, Si(CH3)3], 0.88 (d, j = 2.6 Hz, 3 H, 5-H), 0.91 (d, 3J = 2.6 Hz, 3 H, 5-H), 1.27 (t, 3j = 7.1 Hz, 3 H, 2"-H), überlagert von 1.22-1.36 (m, 1 H, 3-H), 1.37-1.45 (m, 1 H, 4-H), 1.73 (ddd,
2J = 12.0, 3j1 = ι2.o, 3j2 = 6.0 Hz, 1 H, 3-H), 2.76 (dd, 3j1 = 12.0, 3J2 = 3.0 Hz, 1 H, 2-H), 3.29 (s, 1 H, OH), 3.50 (d, 2J = 9.9 Hz, 1 H, 2'-H), 3.56 (d, 2J = 9.9 Hz, 1 H, 2'-H), 3.57 (s, 2 H, 2'-H), 4.08 (dq, 2J = 10.9, 3j = 7.2 Hz, 1 H, 1"-H), 4.18 (dq, 2j = 10.9, 3j = 7.2 Hz, 1 H, 1"-H). - 13C-NMR (62.9 MHz, CDCI3, DEPT): δ = -0.70 [+, 3 C, Si(CH3)3], -0.68 NMR (62.9 MHz, CDCI3, DEPT): δ = -0.70 [+, 3 C, Si(CH3)3], -0.68 [+, 3 C, Si(CH3)3], 14.163 (+, 1 C, C-2"), 21.14 (+, 1 C, C-5), 23.90 (+, 1 C, C-5), 26.29 (+, 1 C, C-4), 35.58 (-, 1 C, C-3), 46.52 (+, 1 C, C-2), 60.08 (-, 1 C, C-1"), 63.13 (-, 1 C, C-2'), 65.32 (-, 1 C, C-2'), 74.65 (CqUart, 1 C, C-1 '), 175.22 (Cquart. 1 C, C-1 ). - MS (Cl, NH3), m/z (%): 774 (3) [2M + NH +], 396 (100) [M + NH4 +], 379 (92) [M + H+]. - C17H38O5Si2 (378.7): ber. C 53.92, H 10.12; gef. C 53.69, H 9.84.
10 Darstellung von Essigsäure-4-isobutyl-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3- ylmethylester (7):
Zu einer Lösung von 993 mg (2.63 mmol) 2-(1-Hydroxy-2-trimethyl-silyloxy-
15 1-trimethylsilyloxymethylethyl)-4-methylpentansäureethyl- ester (6) in 5 ml
Methanol gibt man 900 mg (7.89 mmol) Trifluoressigsäure und rührt für 1 h. Man entfernt das Lösungsmittel destillativ und suspendiert das entstandene Furanon 3-lsobutyl-4-hydroxy-4-hydroxymethyldihydrofuran-2-on
?f) (92c) in 5 ml Pyridin. Man gibt 2.68 g (26.3 mmol) Essigsäureanhydrid zu und rührt für 30 min. Man erhält das Monoacetat Essigsäure-4-isobutyl-3- hydroxy-5-oxotetrahydrofuran-3-ylmethylester. - 1 H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 0.95 (d, 3J = 4.5 Hz, 3 H, 3"-H), 0.98 (d, 3J = 4.5 Hz, 3 H, 3"-H), 1.43-160 (m, 1 H, 1 "-H), 1.61-1.78 (m, 1 H, 1"-H), 1.83-2.00 (m,
25 1 H, 2"-H), 2.14 (s, 3 H, OAc), 2.51 (t, 3j = 7.2 Hz, 1 H, 4-H), 3.21 (s, 1 H, OH), 4.13 (d, 2J = 12.1 Hz, 1 H, 1'-H*), 4.22 (s, 2 H, 2-H*), 4.30 (d, 2j = 12.1 Hz, 1 H, 1'-H*). - Man gibt 321 mg (2.63 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin zu und rührt bei 25 °C. Nach 12 h entfernt
30 man das Lösungsmittel i. Vak., nimmt den entstandenen Essigsäure-4- isobutyl-3-acetoxy-5-oxotetrahydrofuran-3-ylmethylester (93c) in 5 ml N,N-Dimethylformamid auf, gibt 647 mg (7.89 mmol) Natriumacetat zu und erhitzt die Lösung für 1 h auf 80 °C. Man gibt die Reaktionsmischung auf
35 10 ml Wasser und extrahiert mit 3 x 10 ml Diethylether. Trocknen über MgS04, Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. und anschließende Flash- Chromatographie an 8 g Kieselgel (1 x 20 cm, Laufmittel Petrol- ether/Essigsäureethylester 60 : 40, Rf = 0.44) liefert 324 mg (1.53 mmol, 58%) Essigsäure-4-isobutyl-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylmethylester (94c) als farblose Flüssigkeit. - IR (Film): v = 2959 cm"1 , 2871 , 1751 (CO), 1679, 1642, 1559, 1453, 1369, 1328, 1227, 1179, 1087, 1044, 995. 965. - 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 0.90 (d, 3J = 6.6 Hz, 6 H, 3'-H), 1.85- 2.02 (m, 1 H, 2"-H), 2.12 (s, 3 H, COCH3), 2.20 (d, 3j = 7.3 Hz, 2 H, 1"-H), 4.77 (s, 2 H, 1'-H), 4.95 (s, 2 H, 2-H). - 13C-NMR (62.9 MHz, CDCI3, DEPT): δ = 20.36 (+, 1 C, COMe), 22.19 (+, 2 C, C-3"), 27.21 (+, 1 C, C-2"), 32.58 (-, 1 C, C-1"), 58.25 (-, 1 C, C-1 '*), 70.03 (-, 1 C, C-2*), 129.05 (Cquart. 1 C, C-4), 153.78 (CqUart. C, C-3), 170.20 (Cquart. 1 C, C-5), 173.93 (Cquart- 1 C, COMe). - MS (Cl, NH3), m/z (%): 442 (7) [2M + NH +], 247 (20) [M + NH3 + NH4+], 230 (100) [M + NH4+]. -
Cl 1 H16O4 (212.2): ber. C 62.25, H 7.60; gef. C 61.95, H 7.52.
Darstellung von 3-Hydroxy-4-trimethylsilyloxy-3-trimethylsilyloxymethyl-2- phenylbutansäureethylester (8):
Zu einer Lösung von 401 mg (1.71 mmol) 1 ,3-Bis(trimethylsilyloxy)propan- 2-on und 500 mg (2.06 mmol) 2-Brom-2-phenylessigsäureethylester in 10 ml Tetrahydrofuran gibt man 168 mg (2.57 mmol) Zn-Pulver und 87 mg (343 μmol) lod. Man senkt den Kolben bis zur Flüssigkeitsoberfläche in ein Ultraschallbad und läßt für 30 min reagieren. Die braune Farbe des lods verschwindet nach 30 sec. Man hydrolysiert mit 20 ml gesättigter Ammoni- umchlorid-Lösung, filtriert vom Niederschlag ab und extrahiert mit 2 x 30 ml Diethylether. Trocknen über MgS04, Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. liefert 3-Hydroxy-4-trimethylsilyloxy-3-trimethylsilyloxymethyl- 2-phenylbutansäureethylester (8) als farblose Flüssigkeit. - 1 H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = -0.24 [s, 9 H, Si(CH3)3], 0.07 [s, 9 H, Si(CH3)3], 1.20 (t, 3j = 7.0 Hz, 3 H, 2'-H), 3.08 (d, 2j = 9.8 Hz, 1 H, 4-H*), 3.25 (d, 2J = 9.8 Hz, 1 H, 4-H*), 3.62 (d, 2J = 10.O Hz, 1 H, 4'-H*), 3.86 (d, 2j = 10.0 Hz, 1 H, 4'-H*), 4.05^.16 (m, 2 H, 1'-H), 4.33 (s, 1 H, OH), 7.26-7.32 (m, 3 H, ph-H), 7.45-7.49 (m, 2 H, ph-H). 13C-NMR (62.9 MHz, CDCI3, DEPT): δ = -0.80 [+, 3 C, Si(CH3)3], -0.64 [+, 3 C, Si(CH3)3], 13.89 (+, 1 C, C-2"), 52.36 (+, 1 C, C-2), 60.78 (-, 1 C, C-1"), 62.85 (-, 1 C, C-4*), 65.54 (-, 1 C, C-4'*), 77.32 (Cquart, 1 C, C-3), 127.38 (+, 1 C, C-4"), 128.02 (+, 2 C, C-3"), 129.96 (+, 2 C, C-2"), 135.00 (Cquart. 1 C, C-1 "), 177.54 (Cquart. 1 C, C-1 ).
10
Darstellung von Essigsäure-4-phenyl-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3- ylmethylester (9):
15
Man nimmt das Produkt (8) in 3 ml Methanol auf, gibt 585 mg (5.13 mmol) Trifluoressigsäure zu und rührt für 1 h. Man entfernt das Lösungsmittel destillativ und suspendiert das entstandene Furanon 3-Phenyl-4-hydroxy- ~ 4-hydroxymethyldihydrofuran-2-on in 5 ml Dichlormethan. Man gibt 1.35 g
(17.1 mmol) Pyridin, 1.75 g (17.1 mmol) Essigsäureanhydrid und 209 mg (1.71 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin zu und rührt für 30 min. Die Lösung des Diacetats Essigsäure-3-acetoxy-4-phenyl-5-oxotetrahydrofuran-
3-ylmethylester wird für 1 h unter Rückfluss erhitzt. Hydrolyse mit 10 ml
25
Wasser, Extraktion mit 3 x 10 ml Diethylether, Trocknen über MgSθ4 und
Entfernen des Lösungsmittel i.Vak. liefert nach Flash-Chromatographie an
8 g Kieselgel (1 x 20 cm, Laufmittel Petrolether/ Essigsäureethylester
65 : 35, Rf = 0.39) 171 mg (735 μmol, 43%) Essigsäure-4-isobutyl-5-oxo-
30 2,5-dihydrofuran-3-ylmethylester (9) als farblose Flüssigkeit. - 1 H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 2.12 (s, 3 H, COCH3), 4.94 (bs, 2 H, 2-H*), 5.14 (bs, 2 H, 1'-H*), 7.41-7.47 (m, 5 H, ph-H). - 13C-NMR (62.9 MHz, CDCI3, DEPT): δ = 20.43 (+, 1 C, COCH3), 59.02 (-, 1 C, C-1'*), 70.04 (-, 1 C, C-
35 2*), 128.67 (+, 2 C, C-2"*), 128.76 (+, 2 C, C-3"*), 129.19 (+, 1 C, C-4"), 154.10 (Cquart, 1 C, C-3), 170.29 (Cquart, 1 C, C-4), 172.29 (Cquart. C, COCH3).
Darstellung von 3-Ethyl-4-hydroxymethylfuran-2(5H)-on (10):
Man gibt 4 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zu einer Lösung von 500 mg (2.71 mmol) Essigsäure-4-ethyl-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3- ylmethylester (5) in 10 ml Tetra hydrofu ran und 3 ml Methanol und erhitzt unter Rückfluss. Nach 12 h ist die Reaktion beendet, man gibt 10 ml Wasser zu, bringt mit festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 und extrahiert mit 3 x 20 ml Essigsäureethylester. Trocknen über MgSθ4, Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. und anschließende Flash-Chromatographie an 10 g Kieselgel (1 x 20 cm, Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester 60 : 40, Rf = 0.19) liefert 327 mg (2.30 mmol, 85%) 3-Ethyl-4-hydroxymethylfuran- 2(5H)-on (97) als farblose Flüssigkeit. - IR (KBr): v = 3420 cm-1 (OH), 2973, 2937, 2878, 1734 (CO), 1671 , 1450, 1341 , 1262, 1235, 1170, 1097, 1040, 953, 907, 776, 685. - 1 H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t,
3j = 7.6 Hz, 3 H, 2'-H), 2.20 (q, 3J = 7.6 Hz, 2 H, 1'-H), 3.87 (bs, 1 H, OH), 4.56 (s, 2 H, 5-H), 4.80 (s, 2 H, 1'-H). - 13C-NMR (62.9 MHz, CDCI3, DEPT): δ = 12.45 (+, 1 C, C-2"), 16.77 (-, 1 C, C-1"), 57.09 (-, 1 C, C-1'), 70.74 (-, 1 C, C-5), 127.53 (CqUart, 1 C, C-3), 160.11 (Cquart, 1 C, C-4), 175.70 (CqUart, 1 C, C-2). - MS (El, 70 eV), m/z (%): 142 (11 ) [M+], 124 (100) [M+ - H2O], 113 (15), 112 (14), 109 (16), 97 (13), 96 (11 ), 95 (22), 83 (10), 79 (11 ), 67 (34), 55 (16), 43 (24), 41 (25).
Darstellung von 4-Brommethyl-3-ethylfuran-2(5H)-on (11 ):
Zu einer Lösung von 500 mg (2.71 mmol) Essigsäure-4-ethyl-5-oxo-2,5- dihydrofuran-3-ylmethylester (5) in 10 ml Dichlormethan tropft man vor- sichtig bei 0 °C 1.02 g (4.07 mmol) Bortribromid, läßt auf 25 °C erwärmen und rührt bei dieser Temperatur. Der Reaktionsverlauf wird per 1 H-NMR- Spektroskopie verfolgt. Nach 48 h ist die Reaktion beendet, man verdünnt mit 50 ml Dichlormethan und hydrolysiert mit 30 ml gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung. Extraktion mit 2 x 20 ml Dichlormethan, Trocknen über MgSθ4, Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. und anschließende Flash-Chromatographie an 10 g Kieselgel (1 x 20 cm, Laufmittel Petrol- ether/Essigsäureethylester 80 : 20, Rf = 0.32) liefert 488 mg (2.38 mmol, 88%) 4-Brommethyl-3-ethylfuran-2(5H)-on (11 ) als leicht gelbe Flüssigkeit. - IR (Film): v = 2974 cm-1 , 2937, 2876, 1751 (CO), 1670, 1450, 1344, 1208, 1098, 1053, 1034, 941 , 773, 642. - 1 H-NMR (250 MHz', CDCI3): δ = 1.14 (t, 3j = 7.6 Hz, 3 H, 2"-H), 2.36 (q, 3J = 7.6 Hz, 2 H, 1"-H), 4.19 (s, 2 H, 5-H), 4.84 (s, 2 H, 1'-H). - 1 C-NMR (62.9 MHz, CDCI3, DEPT): δ = 12.22 (+, 1 C, C-2"), 17.11 (-, 1 C, C-1"), 20.93 (-, 1 C, C-1'),
70.33 (-, 1 C, C-5), 131.81 (Cquart, 1 C, C-3), 153.12 (Cquart, 1 C, C-4), 173.62 (Cquart- 1 c, C-2). - MS (El, 70 eV), m/z (%): 206/204 (3/3) [M+], 177/175 (5/5) [M+ - C2H5], 125 (100) [M+ - Br], 67 (10), 41 (8). C7HgBrO2 (205.05): ber. C 41.00, H 4.42; gef. C 41.17, H 4.22.
Darstellung von Methyl-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)methylcarbonat (12): Eine Lösung von 200 mg (1.75 mmol) 4-Hydroxymethylfuran-2(5H)-on und 153 mg (1.93 mmol) Pyridin in 2 ml Dichlormethan wird auf 0 °C gekühlt. Man gibt langsam eine Lösung von 182 mg (1.93 mmol) Chlorameisensäuremethylester in 1 ml Dichlormethan zu und rührt für 4 h. Die x Reaktionsmischung wird i. Vak. eingeengt, in 5 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 10 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 3 x 6 ml Dichlormethan extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über MgSθ4 und Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. liefert
293 mg (1.70 mmol, 97%) des Carbonats 12 als farblose Kristalle, Schmp. 59 °C. - IR (Film): v = 3108 cm"1 (CH), 2970 (CH), 1785 (CO), 1752 (CO), 1650, 1445, 1402, 1354, 1281 , 1260, 1178, 1139, 1028, 979, 958, 921 , 890, 863, 793. - 1 H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 3.85 (s, 3 H, OCH3), 4.86-4.87 (m, 2 H, 2-H), 5.03-5.04 (m, 2 H, CH2OCO2Me), 6.10 (quin, 3 = 1.8 Hz, 1 H, 4-H). - 1 3C-NMR (62.9 MHz, CDCI3,
DEPT): δ = 55.49 (+, 1 C, OCH3), 62.56 (-, 1 C, C-2), 70.91 (-, 1 C, CH2OCO2Me), 117.22 (+, 1 C, C-4), 155.06 (Cquart, 1 C, C-3), 162.60 (Cquart- 1 C, OCO2CH3), 172.51 (Cquart- 1 C, C-5). - MS (El, 70 eV), 0 m/z (%): 172 (2) [M+], 96 (100) [M+ - C2H4O3], 68 (37), 67 (34), 59 (20). -
C7H8O5 (172.1 ): ber. C 48.84, H 4.68; gef. C 48.81 , H 4.76.
(δ-Oxo-2, 5-dihydrofuran-3-yl)methylmalonsäurediethylester (13): 5 Variante A: Zu einer Lösung von 5.1 mg (8.84 μmol) Bis(dibenzyl- idenaceton)palladium und 4.4 mg (11.1 μmol) Bis(diphenylphos- phano)ethan in 1 ml Tetra hydrofu ran wird eine Lösung von 76.1 mg (442 μmol) des Carbonats (12) in 2 ml Tetrahydrofuran gegeben, die oran- Q ge Lösung wird für 15 min gerührt. Dazu tropft man eine Lösung von Natri- ummalonsäurediethylester, die durch Zugabe von 77.7 mg (485 μmol) Malonsäurediethylester zu einer Suspension von 12.7 mg (529 μmol) Natriumhydrid in 2 ml Tetrahydrofuran bereitet wird. Nach 1 h verteilt man 5 zwischen 10 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und 10 ml Essigsäureethylester und extrahiert die wässrige Phase mit 3 x 10 ml Essigsäureethylester. Die organischen Extrakte werden über MgSθ4 getrocknet, das Solvens wird i. Vak. entfernt. Flash-Chromatographie an 20 g Kieselgel (Säule 1 x 25 cm, Laufmittel Pentan/Essigsäureethylester 65 : 35, 0 Rf = 0.30) liefert 83.0 mg (324 μmol) 13 als farbloses Öl. - IR (Film): v = 2984 crτr1 (CH), 1783 (CO), 1748 (CO), 1642, 1447, 1371 , 1178, 1096, 1031 , 888, 860. - 1 H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 1.28 (t, 3J = 7.1 Hz, 6 H, CO2CH2CH3), 3.00 (dt, 3 = 7.4, J = 1.7 Hz, 2 H, 1'-H), 5 3.66 (t, 3 = 7.4 Hz, 1 H, 2'-H), 4.21 (dq, 2 = 11.4, 3 = 7.1 Hz 2 H, 3 = 7.4 Hz, 1 H, 2'-H), 4.21 (dq, 2J = M Λ, 3j = 7- 1 Hz 2 H, CO2CH2CH3), überlagert von 4.26 (dq, 2J = 11.4, 3j = 7.1 Hz 2 H, CO2CH2CH3), 4.78^.79 (m, 1 H, 2-H), 5.89 (quin, 4j = 1.7 Hz, 1 H, 4-H). - 13C-NMR (62.9 MHz, CDCI3, DEPT): δ = 13.94 (+, 2 C, CH2CH3),
5 27.32 (-, 1 C, C-1'), 49.79 (+, 1 C, C-2'), 62.15 (-, 2 C, CH2CH3), 73.08 (-
, 1 C, C-2), 116.80 (+, 1 C, C-4), 166.13 (Cquart, 1 C, C-3), 167.83 (Cquart. 2 C, C-3'), 173.29 (Cquart- 1 C, C-5). - MS (Cl, NH3), m/z (%) 27 '4 (100) [M + NH4 +]. - Cι2H16O6 (256.3): ber. C 56.25, H 6.29; gef.
10 C 56.17, H 6.23.
Variante B: Zu einer Lösung von 14.7 mg (25.6 μmol) Bis(dibenzyl- idenaceton)palladium und 11.2 mg (28.1 μmol) Bis(diphenylphos- phano)ethan in 1 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 200 mg
15 (1.28 mmol) Essigsäure-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)methylester in 2 ml Tetrahydrofuran gegeben, die Lösung wird auf 0 °C gekühlt. Dazu tropft man eine Lösung von Natriummalonsäurediethylester, die durch Zugabe von 308 mg (1.92 mmol) Malonsäurediethylester zu einer Suspension von
2Q 50.7 mg (2.11 mmol) Natriumhydrid in 2 ml Tetrahydrofuran bereitet wird. Nach 1stdg. Rühren bei 0 °C verteilt man zwischen 10 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und 10 ml Essigsäureethylester und extrahiert die wässrige Phase mit 3 x 10 ml Essigsäureethylester. Die organischen Ex-
?(- trakte werden über MgSÜ4 getrocknet, das Solvens wird i. Vak. entfernt.
Flash-Chromatographie an 40 g Kieselgel (Säule 2 x 25 cm, Laufmittel
Pentan/Essigsäureethylester 65 : 35, Rf = 0.30) liefert 107 mg
(0.418 mmol) 13 als farbloses Öl. Die spektralen Daten stimmen mit denen des bei Variante A erhaltenen Materials überein. 30
35

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Furanonen der Formel I,
Figure imgf000025_0001
wobei R1 steht für einen verzweigten oder unverzweigten cyclischen oder acyclischen C1-30 - Alkyl-, Cι-30-Alkenyl-, Cι-30-Allyl-, Cι-30-Alkinyl-
Rest, wobei ein oder mehrere H-Atome der Reste substituiert sein können mit Sub, Ethenfunktion oder Amidfunktionen oder R1 steht für Ar, und
R2 steht für Nu -oder -O-C(O)-Alkyl oder -Mesylat oder -Tosylat,
Ar steht für einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach mit Sub substituierten aromatischen Ring oder kondensierte Ringsysteme mit 6 bis 18 C-Atomen, in denen ein oder mehrere Gruppen CH substituiert sein können mit N,
Sub steht für F; Cl; Br, I, Ar, Hydroxy, Cyano, Amino, Nitro, C-ι-C4- Alkylamino, CrC4-Dialkylamino, C-ι-C -Alkyl oder C C -Alkoxy, - COOH oder-COOAlkyl,
Nu steht für Br, I, P(Ar)3, -S-Ar, N3, CN,
Figure imgf000025_0002
r, -SO2Ar
bei dem eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000026_0001
wobei X steht für Cl, Br oder I,
R3 steht für einen verzweigten oder unverzweigten Rest -Alkyl, - Alkyl-Ar, -Alkoxy, -Alkenyl oder -Alkinyl jeweils mit 1 bis zu 20 C- Atomen, Cycloalkyl, Cycloalkoxy, Cycloalkenyl oder Bicyclische
Systeme jeweils mit bis zu 10 C-Atomen, in Gegenwart von Metallen mit einem Keton Het1-CH2-C(O)-CH2-Het2, wobei Het1 und Het2 jeweils unabhängig voneinander stehen können für -O-C(O)-Rx, -O-C(O)-ORx oder -O-SiRxRyRz und
Rx, Ry und Rz jeweils unabhängig voneinander stehen für einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, wobei eine oder mehrere nicht direkt benachbarte -CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können, einen Alkylaryl-Rest oder einen Arylrest, wobei in der Arylgruppe ein oder meherer H-Atome substituiert sein können durch -Alkyl, -O-Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -Perfluoralkyl, umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 steht für einen verzweigten oder unverzweigten C1-30 - Alkyl-Rest, wobei ein oder mehrere H-Atome des Restes substituiert sein können mit Sub, und/oder R2 für Acetyl steht.
3. Verfahren nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X steht für Br.
4. Verfahren nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Metall Zink oder Magnesium, vorzugswei- se Zink und insbesondere bevorzugt Rieke-Zink oder eine Zn-Edelmetall- Legierung eingesetzt wird.
5. Verwendung von Verbindung der Formel I mit Resten R1 und R2 gemäß der Definition in Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Figure imgf000027_0001
wobei R1 die oben angegebene Bedeutung hat und R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten Rest -Alkyl, -Alkyl-Ar, -Alkoxy, - Alkenyl oder -Alkinyl jeweils mit bis zu 20 C-Atomen, Cycloalkyl, Cycloalkoxyl, Cycloalkenyl oder Bicyclische Systeme jeweils mit bis zu 10 C-Atomen, wobei in allen diesen Gruppen auch ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Sub substituiert sein könnnen,
Sub steht für F; Cl; Br, I, Ar, Hydroxy, Cyano, Amino, Nitro, CrC4- Alkylamino, C-ι-C4-Dialkylamino, C C4-Alkyl oder Cι-C -Alkoxy, - COOH oder-COOAlkyl.
Ar steht für einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach mit Sub substituierten aromatischen Ring oder kondensierte Ringsysteme mit 6 bis 18 C-Atomen.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III mit Resten entsprechend der in Anspruch 5 gegebenen Definition, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, wobei R1 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat und R2 steht für -S(O)Ar, -SO2Ar, -P(O)(OAIkyl)3, -P(Ar)3 mit einer Verbindung R4R5C(O) umgesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung nach Formel I in einem vorgeschalteten Reaktionsschritt nach einem Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 hergestellt wird.
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