CN114605486A - 神经活性的甾族化合物、其前药以及利用所述化合物的治疗方法 - Google Patents

Abstract

本公开书涉及神经活性的甾族化合物、其前药以及利用所述化合物的治疗方法，进一步地广泛涉及如文中所提到的神经活性19‑烷氧基‑17‑取代的甾族化合物及其药学上可接受的盐，其用作例如麻醉剂和/或用于治疗与GABA功能和活性相关的病症。本公开书还涉及含有所述化合物的药物组合物。

Description

神经活性的甾族化合物、其前药以及利用所述化合物的治疗 方法

本申请是申请日为2013年12月18日、发明名称为“神经活性的甾族 化合物、其前药以及利用所述化合物的治疗方法”的中国申请 201811630997.3的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年12月18日提交的美国临时专利申请序列号 61/738,822的优先权，将其全部内容引入文中作为参考。

背景技术

本公开书一般涉及新化合物，其具有作为麻醉剂和/或用于治疗与 GABA功能和活性相关的病症的作用。更具体地讲，本公开书涉及具有19- 烷氧基-17-取代的四环结构的甾族化合物(其是神经活性的并适合于用作麻 醉剂)以及其药学上可接受的盐和前药，及含有所述化合物的药物组合物。

γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统主要的抑制性神经递质。GABA活 化两种类型的受体，变力型GABA_A和促代谢型GABA_B受体。GABA致使 的GABA_B受体活化引起超极化并形成神经递质释放抑制。GABA_A受体亚 型调节神经元兴奋性和快速情绪变化，例如焦虑、恐慌和应激反应。GABA_A受体是氯离子通道；因此，受体活化引起内流氯离子流增加，产生膜超极化和神经元抑制。刺激GABA_A受体的药物例如苯并二氮

类和巴比妥酸盐 类具有抗惊厥作用(通过降低神经元兴奋性和增加癫痫发作(seizure)阈)，以 及抗焦虑和麻醉作用。

已完全确证一些甾族化合物对GABA_A受体的作用。因此，研究人员 继续追求神经活性甾族化合物的发现和合成，所述甾族化合物可作为麻醉 剂和/或可起到为与GABA功能相关的病症提供治疗的作用。例如，现在广 泛接受：静脉注射麻醉剂阿法沙龙(下面的化合物A)引起人的全身麻醉， 因为其变构地增加作用于脑中的GABA_A受体的GABA介导的氯离子流。 然而，迄今，使所述化合物以具有的方式起作用的各种结构特征尚未被完 全理解。例如，与阿法沙龙相比，已观察到Δ¹⁶-阿法沙龙(下面的化合物 B)具有大大降低的对GABA_A受体的变构活性，且其不被用作静脉注射的 人用全身麻醉剂。

所述两种化合物的表现差异已引起许多研究人员的关注，所述差异一 部分归因于D-环中碳-碳双键的存在。事实上，最近确定：所述双键对麻 醉活性的作用可能取决于连接在D-环C-17的基团(参见Bandyopadhyaya, A.K.等人，“神经甾体类似物.15.阿法沙龙、Δ¹⁶-阿法沙龙及其相应的17- 腈类似物的麻醉和GABA能作用的比较研究”(Neurosteroidanalogues.15.A comparative study of the anesthetic and GABAergic actions ofalfaxalone, Δ¹⁶-alfaxalone and their corresponding 17-carbonitrileanalogues).Bioorg.Med. Chem.Lett.,20:6680-4(2010).)。

除了麻醉性质，可将神经活性甾族化合物用于治疗与GABA功能相关 的病症。例如，可将神经活性甾族化合物例如孕酮用作镇静催眠药，其显 示苯并二氮

样作用，诱导减少的入睡前等待时间和增加的非REM睡眠， 在慢波和REM睡眠方面具有非常小的变化。此外，通常将提高GABA反 应的药物用于治疗人的焦虑症。因此，可预期的是增强GABA的甾族化合 物会显示抗焦虑作用。还可将神经活性甾族化合物用于治疗抑郁症，因为 大量证据表明患有严重抑郁的患者具有降低的GABA能神经甾体水平，以 及一些对抑郁症的治疗改变这些甾族化合物的水平。尽管通常不认为 GABA在抑郁症生物学方面起决定性作用，但是存在低GABA能活性可使 人易患情绪障碍的证据。最后，NMDA受体抑制和GABAA受体增强看起来在介导神经系统中乙醇的急性作用方面起重要作用，并且相关研究表 明GABA能神经甾体可能涉及乙醇的一些药理学作用，且神经活性甾族化 合物可用于治疗乙醇戒断。

根据上述，很明显神经甾体存在一些潜在的有益作用。因此，存在对 进一步合成和理解新神经活性甾族化合物的持续需求，特别是具有作为麻 醉剂的用途和/或具有治疗与GABA功能或活性相关的病症的用途的那些。

发明内容

发明简述

一方面，本公开书涉及具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R1选自(C1-C4烷基)-O、螺环氧乙烷、氰基、＝O、硝基、(C1-C4烷基)C(O) 和HO(C1-C4烷基)C(O)，当R1不是＝O时，R₁优选位于β位，和/或在一 个或多个优选实施方案中，C1-C4烷基是甲基，因此R1选自甲氧基、螺环 氧乙烷、氰基、＝O、硝基、CH3C(O)-和OHCH2C(O)-；

R2是＝O、H或ORa，其中Ra选自H、任选取代的C1-C4烷基或任选 取代的芳基，前提是当R2是＝O时，R8不存在；

R3是H，任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取 代的C2-C4炔基或任选取代的芳基；

R4独立选自H和未取代的C1-C4烷基；

R5是取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基或任选取代的C2-C4 炔基(并特别是烷氧基-取代的甲基或者甚至更特别是–CH2–ORb，其中Rb 是C1-C4烷基或者甚至还更特别是–CH2–OCH3)；

R6是H、任选取代的C1-C4烷基或者任选取代的C1-C4烷氧基；

R7是H、任选取代的C1-C4烷氧基或者任选取代的吗啉基环；

当存在时，R8是H或者任选取代的C1-C4烷基；

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C4-C5或者C5-C6之间的 C＝C键，前提是当存在时，R5-H取代基不存在；和，

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C16-C17之间的C＝C键， 前提是当存在时，R1不是＝O。

本公开书还涉及所述化合物的药学上可接受的盐或者替代地涉及其前 药。在一具体实施方案中，本公开书涉及具有式(II)结构的化合物或其药学 上可接受的盐：

其中：

R₁选自(C1-C4烷基)-O、螺环氧乙烷、氰基、＝O、硝基、(C1-C4烷基)C(O) 和HO(C1-C4烷基)C(O)，当R1不是＝O时，R1优选位于β位，和/或在一 个或多个优选实施方案中，C1-C4烷基是甲基，因此R1选自甲氧基、螺环 氧乙烷、氰基、＝O、硝基、CH3C(O)-和OHCH2C(O)-；

R2是＝O、H或ORa，其中Ra选自H、任选取代的C1-C4烷基或任选 取代的芳基，前提是当R2是＝O时，R8不存在；

Rx是＝O或ORd，其中Rd是H或C(O)Re，其中Re是任选取代的C1-C22 烷基或任选取代的C2-C22烯基，前提是当Rx是OH时，其是β构型的；

R4独立地选自H和未取代的C1-C4烷基；

R5是取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基或任选取代的C2-C4 炔基(并特别是烷氧基-取代的甲基或者甚至更特别是–CH2–ORb，其中Rb 是C1-C4烷基或者甚至还更特别是–CH2–OCH3)；

R6是H、任选取代的C1-C4烷基或者任选取代的C1-C4烷氧基；

R7是H、任选取代的C1-C4烷氧基或者任选取代的吗啉基环；

当存在时，R8是H或者任选取代的C1-C4烷基；

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C4-C5或者C5-C6之间的 C＝C键，前提是当存在时，C5-H取代基不存在；和，

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C16-C17之间的C＝C键， 前提是当存在时，R1不是＝O。

前提是所述化合物不具有下述结构式之一：

或者替代地前提是：(i)当R_x是＝O，C＝C键存在于C₄-C₅之间，且R₅是CH₂OCH₃时，则R₁选自甲氧基、螺环氧乙烷、氰基、硝基和CH₃C(O)-； 和/或(ii)当R_x是β-OH，C＝C键存在于C₅-C₆之间，且R₅是CH₂OCH₃时， 则R₁选自甲氧基、螺环氧乙烷、氰基、硝基和HOCH₂C(O)-。

本公开书还进一步涉及药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种 上述甾族化合物或者其前药或药学上可接受的盐，以及任选地药学上可接 受的载体。本公开书还提供套件(kit)，其含有甾族化合物、其盐、其前药 和/或其药物组合物。

本公开书还提供在需要其的个体中诱导麻醉的方法，所述方法包含向 个体施用治疗有效量的一种或多种上述甾族化合物或其前药或其药学上可 接受的盐或其药物组合物。

本公开书还提供在需要其的个体中治疗与GABA功能相关的病症的方 法，所述方法包含向个体施用治疗有效量的一种或多种上述甾族化合物或 其前药或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，病症 选自失眠症、情绪障碍、惊厥性疾患、焦虑症或乙醇戒断症状。

一些实施方案的详述

根据本公开书，已发现：具有某些17-取代的甾族化合物结构、更尤其 是某些19-烷氧基-17-取代的甾族化合物结构、并甚至更尤其是某些19-甲 氧基-17-取代的甾族化合物结构的化合物以及其药学上可接受的盐或前药 是神经活性的，并还适合于用作麻醉剂，以及治疗与GABA功能相关的病 症。所述化合物可例如用作非外科操作中有效的连续输注镇静剂(例如结肠 镜检查)。所述化合物还提供优于本领域已知的麻醉剂的优点，例如更低的 细菌污染可能性，以及对增溶剂的改善的关系。

1.甾族化合物结构

一般来讲，本公开书的甾族化合物具有四环的稠环结构，例如环戊二 烯并[a]菲环体系(下文更详细地解释和讨论其实施方案)，其中A环的C₃- 位具有在α-位的羟基取代基，且D环的C₁₇-位具有连接至其上的取代基， 所述取代基选自甲氧基、螺环氧乙烷、氰基、＝O、硝基、CH₃C(O)-和 HOCH₂C(O)-(当R₁不是＝O时，R₁优选位于β位)。

然而，更具体地讲，本公开书在一些实施方案中涉及具有式(I)结构的 甾族化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自(C₁-C₄烷基)-O(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、螺环 氧乙烷、氰基、＝O、硝基、(C₁-C₄烷基)C(O)(例如CH₃C(O)、CH₃CH₂C(O)、 CH₃CH₂CH₂C(O)、CH₃CH₂CH₂CH₂C(O))和HO(C₁-C₄烷基)C(O)(例如 HOCH₂C(O)、HOCH₂CH₂C(O)、HOCH₂CH₂CH₂C(O)、 HOCH₂CH₂CH₂CH₂C(O))，当R₁不是＝O时，R₁优选位于β位，和/或在一 个或多个优选实施方案中，C₁-C₄烷基是甲基，因此R₁选自甲氧基、螺环 氧乙烷、氰基、＝O、硝基、CH₃C(O)-和OHCH₂C(O)-；

R2是＝O、H或ORa，其中Ra选自H、任选取代的C1-C4烷基或任选 取代的芳基，前提是当R2是＝O时，R8不存在；

R3是H、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取 代的C2-C4炔基或任选取代的芳基；

R4独立地选自H和未取代的C1-C4烷基；

R5是取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基或任选取代的C2-C4 炔基(并特别是烷氧基-取代的甲基或者甚至更特别是–CH₂–OR_b，其中R_b是C₁-C₄烷基或者甚至还更特别是–CH₂–OCH₃)；

R₆是H、任选取代的C₁-C₄烷基或者任选取代的C₁-C₄烷氧基；

R₇是H、任选取代的C1-C4烷氧基或者任选取代的吗啉基环；

当存在时，R8是H或者任选取代的C1-C4烷基；

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C4-C5或者C5-C6之间的 C＝C键，前提是当存在时，R5-H取代基不存在；和，

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C16-C17之间的C＝C键， 前提是当存在时，R1不是＝O。

如上文一般定义的，R₁选自(C₁-C₄烷基)-O、螺环氧乙烷、氰基、＝O、 硝基、(C₁-C₄烷基)C(O)和HO(C₁-C₄烷基)C(O)。在一些实施方案中，R₁优 选位于β位(当不是＝O时或者当C＝C不存在于C₁₆-C₁₇之间时)。在一些实 施方案中，R₁选自(C₁-C₄烷基)-O(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、 螺环氧乙烷、氰基、＝O、硝基、(C₁-C₄烷基)C(O)(例如CH₃C(O)、CH₃CH₂C(O)、CH₃CH₂CH₂C(O)、CH₃CH₂CH₂CH₂C(O))和HO(C₁-C₄烷 基)C(O)(例如HOCH₂C(O)、HOCH₂CH₂C(O)、HOCH₂CH₂CH₂C(O)、 HOCH₂CH₂CH₂CH₂C(O))。在一些实施方案中，C₁-C₄烷基是甲基，因此 R₁选自甲氧基、螺环氧乙烷、氰基、＝O、硝基、CH3C(O)-和OHCH2C(O)-。

如上文一般定义的，R₂是＝O、H或OR_a，其中R_a选自H、任选取代 的C₁-C₄烷基或任选取代的芳基，前提是当R₂是＝O时，R₈不存在。在一 些实施方案中，R₂是＝O且R₈不存在。在一些实施方案中，R₂是H。在一 些实施方案中，R₂是OR_a。在一些实施方案中，R₂是OR_a，并且R_a是任选 取代的C₁、C₂、C₃或C₄烷基(例如甲基、乙基)、任选取代的苄基或者被 O-芳基例如O-苄基取代的C₁、C₂、C₃或C₄烷基。在一些实施方案中，R₂是OR_a，并且R_a是任选取代的芳基。在一些实施方案中，R₂是OR_a，并且 R_a是H。

如上文一般定义的，R₃是H、任选取代的C₁-C₄烷基、任选取代的C₂-C₄烯基、任选取代的C₂-C₄炔基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，R₃是H。在一些实施方案中，R₃是任选取代的C₁、C₂、C₃或C₄烷基(例如甲 基、乙基、三氟甲基、二氟甲基)。在一些实施方案中，R₃是甲基。在一些 实施方案中，R₃是三氟甲基。在一些实施方案中，R₃是任选取代的C₂、 C₃或C₄烯基(例如任选取代的烯丙基)。在一些实施方案中，R₃是任选取代 的C₂、C₃或C₄炔基(例如任选取代的乙炔或任选取代的炔丙基)。在一些实 施方案中，R₃是任选取代的芳基(例如任选取代的苯基，诸如OH、甲基或 COR_c取代的苯基，其中R_c是任选取代的C₁-C₂₂烷基或任选取代的C₂-C₂₂烯基，包括例如任选取代的C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、 C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁或C₂₂烷基或者 C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁或C₂₂烯基)。

如上文一般定义的，R₄是H或未取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案 中，R₄是H。在一些实施方案中，R₄是未取代的C₁、C₂、C₃或C₄烷基(例 如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)。

如上文一般定义的，R₅是取代的C₁-C₄烷基、任选取代的C₂-C₄烯基 或任选取代的C₂-C₄炔基。在一些实施方案中，R₅是取代的C₁-C₄烷基， 并特别是烷氧基-取代的C₁-C₄烷基。在其他具体实施方案中，R₅是取代的 甲基，并且更具体地是烷氧基-取代的甲基(或者甚至更具体地是–CH₂–OR_b， 其中R_b是C₁-C₄烷基或者甚至还更具体地是–CH₂–OCH₃)。在其他实施方 案中，R₅是任选取代的C₂-C₄烯基。在其他实施方案中，R₅是任选取代的 C₂-C₄炔基。

如上文一般定义的，R₆是H、任选取代的C₁-C₄烷基或者任选取代的 C₁-C₄烷氧基。在一些实施方案中，R₆是H。在一些实施方案中，R₆是任 选取代的C₁、C₂、C₃或C₄烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，R₆是任 选取代的C₁、C₂、C₃或C₄烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙 氧基或者正丁氧基)。在一些实施方案中，当R₆是非氢基团时，R₆是在α(向 下)位。然而，在一些优选实施方案中，当R₆是非氢基团时，R₆是在β(向 上)位。

如上文一般定义的，R₇是H、任选取代的C₁-C₄烷氧基或者任选取代 的吗啉基环。在一些实施方案中，R₇是H。在一些实施方案中，R₇是任选 取代的C₁、C₂、C₃或C₄烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧 基或正丁氧基)。在一些实施方案中，R₇是任选取代的吗啉基环。在一些实 施方案中，当R₇是非氢基团时，R₇是在α(向下)位。然而，在一些优选实 施方案中，当R₇是非氢基团时，R₇是在β(向上)位。

如上文一般定义的，当存在时，R₈是H或者任选取代的C₁-C₄烷基。 在一些实施方案中，R₈是H。在一些实施方案中，R₈是C₁、C₂、C₃或C₄任选取代的烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，当R₈是任选取代的C₁-C₄烷基时，R₈是在α(向下)位。在一些实施方案中，当R₈是任选取代的C₁-C₄烷基时，R₈是在β(向上)位。

在一些实施方案中，R2和R8都是H。在一些实施方案中，R2是ORa 且R8是H。

如上文一般定义的，---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C4-C5 或者C5-C6之间的C＝C键，前提是当存在时，C5-H取代基不存在；在一 些实施方案中，另外的C-C键不存在，并且C5的氢是在α或β位。在一些 实施方案中，另外的C-C键不存在，并且C5的氢是在α(向下的)位。在一 些实施方案中，另外的C-C键不存在，并且C5的氢是在β(向上的)位。在一些实施方案中，---表示另外的C-C键，其致使形成C4-C5之间的C＝C 键。在一些实施方案中，---表示另外的C-C键，其致使形成C5-C6之间 的C＝C键。

如上文一般定义的，---表示任选的另外的C-C键，其致使形成 C16-C17之间的C＝C键，前提是当存在时，R1不是＝O。在一些实施方案 中，另外的C-C键不存在(即不存在C＝C键)，并由此R1可以是在α或β 位。在一些实施方案中，另外的C-C键不存在，并且R₁是在α(向下的)位。 在一些实施方案中，另外的C-C键不存在，并且R₁是在β(向上的)位。

应该指出：本公开书打算并预期包括文中可能的所有各种组合和变更 (即取代基选项、位置和立体化学构型的组合)。

例如，在各种实施方案中，本公开书的化合物可选自式(I)结构包括的 那些，其中R₂是＝O；或者，R₂可以是H且R₈是H(例如C₁₁由此含有作为 取代基连接至其上的两个氢原子)。在一些实施方案中，R₂可以是OR_a，其 中R_a是甲基、任选取代的苄基或者O-芳基例如O-苄基取代的C₁-C₄烷基。 在一些实施方案中，R₃可以是H、甲基、三氟甲基或取代的芳基(例如取代 的苯基，其可任选地被例如OH、甲基或COR_c取代，其中R_c＝C₁-C₄烷基)； 此外，当R₃是除H之外的基团时，R₃优选是在β-位。在一些实施方案中，R₄和R₆各自独立地选自H和甲基，R₅是在β-构型，且R₆任选地是在α- 构型或β-构型(例如，当R₆是甲基时)，其中β-构型是优选的。在一些实施 方案中，R₇选自H、甲氧基、乙氧基和任选取代的吗啉基环；此外，当R₇是除H之外的基团时，R₇优选是在β-位。在一些实施方案中，当存在时， R₈选自H或者任选取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R₈是甲基(例 如，α-构型的甲基)。

在一些实施方案中，C₅-H在α-构型处，并且R₅是例如β-构型的取代 的甲基基团(例如，烷氧基-取代的甲基或者特别是甲氧基-取代的甲基)。在 一些实施方案中，C5-H是在β-构型，且R₅是例如β-构型的取代的甲基基 团(例如，甲氧基-取代的甲基)。在一些实施方案中，R₆是H。在一些实施 方案中，R₄是甲基。在一些实施方案中，R₂是＝O或甲氧基。

因此，如所述，式(I)的甾族化合物可包括根据本公开书的许多不同结 构。

在一些实施方案中，其中R₁是如上文所定义的，R₃是在β位，R₄是 甲基，R₅是处于β位的取代的甲基，并且R₆是H，提供了式(I-a)化合物或 其药学上可接受的盐：

其中---、R₂、R₃、R₇和R₈如文中所定义，并且此外，其中R_b是任选 取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，C₅-C₆和C₆-C₇之间的---的各实 例是不存在，且C₅-H是在α位。在一些实施方案中，C₅-C₆和C₆-C₇之间的 ---的各实例是不存在，且C₅-H是在β位。在一些实施方案中，C₁₆-C₁₇之 间的---的各实例是不存在，且R₁是在β位。

在其中R₂是＝O且R₈是不存在的式(I)的一些实施方案中，提供了式(I-b) 化合物或其药学上可接受的盐：

其中---、R₃和R₇如文中所定义，并且此外，其中R_b是任选取代的 C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，C₅-C₆和C₆-C₇之间的---的各实例是不存 在，且C₅-H是在α位。在一些实施方案中，C₅-C₆和C₆-C₇之间的---的各 实例是不存在，且C₅-H是在β位。在一些实施方案中，C₁₆-C₁₇之间的--- 的各实例是不存在，且R₁是在β位。

在式(I)的一些实施方案中，其中R₂和R₈是H，提供了式(I-c)化合物 或其药学上可接受的盐：

其中，---、R₂、R₃和R₇如文中所定义，并且此外，其中R_b是任选取 代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，C₅-C₆和C₆-C₇之间的---的各实例是 不存在，且C₅-H是在α位。在一些实施方案中，C₅-C₆和C₆-C₇之间的--- 的各实例是不存在，且C₅-H是在β位。在一些实施方案中，C₁₆-C₁₇之间 的---的各实例是不存在，且R₁是在β位。

在式(I)的一些实施方案中，其中R₂是OR_a且R₈是H，提供了式(I-d) 化合物或其药学上可接受的盐：

其中，---、R₃、R₇和R_a如文中所定义，并且此外，其中R_b是任选取 代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，C₅-C₆和C₆-C₇之间的---的各实例是 不存在，且C₅-H是在α位。在一些实施方案中，C₅-C₆和C₆-C₇之间的--- 的各实例是不存在，且C₅-H是在β位。在一些实施方案中，C₁₆-C₁₇之间 的---的各实例是不存在，且R₁是在β位。

在式(I)的一些实施方案中，其中R₇是H，提供了式(I-e)化合物或其药 学上可接受的盐：

其中，---、R₂、R₃和R₈如文中所定义，并且此外，其中R_b是任选取 代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，C₅-C₆和C₆-C₇之间的---的各实例是 不存在，且C₅-H是在α位。在一些实施方案中，C₅-C₆和C₆-C₇之间的--- 的各实例是不存在，且C₅-H是在β位。在一些实施方案中，C₁₆-C₁₇之间 的---的各实例是不存在，且R₁是在β位。

在式(I)的一些实施方案中，其中---的各实例是不存在，且C₅-H是在 α位，提供了式(I-f)化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₂、R₃、R₇和R₈如文中所定义，并且此外，其中R_b是任选取 代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，C₁₆-C₁₇之间的---的各实例是不存在， 且R₁是在β位。

在式(I)的一些实施方案中，其中R₇是H，提供了式(I-g)化合物或其药 学上可接受的盐：

其中，R₂、R₃和R₈如文中所定义，并且此外，其中R_b是任选取代的 C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，C₁₆-C₁₇之间的---的各实例是不存在，且 R₁是在β位。

在式(I)的一些实施方案中，其中R₂是＝O，提供了式(I-h)化合物或其 药学上可接受的盐：

其中，R₃和R₇如文中所定义，并且此外，其中R_b是任选取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，C₁₆-C₁₇之间的---的各实例是不存在，且R₁是 在β位。

在式(I)的一些实施方案中，其中R₂是OR_a，提供了式(I-i)化合物或其 药学上可接受的盐：

其中，R_a、R₃和R₇如文中所定义，并且此外，其中R_b是任选取代的 C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，C₁₆-C₁₇之间的---的各实例是不存在，且 R₁是在β位。

在式(I)的一些实施方案中，其中---表示另外的C-C键，其致使形成 C₄-C₅之间的C＝C键，提供了式(I-j)化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₃、R₂、R₇和R₈如文中所定义，并且此外，其中R_b是任选取 代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，C₁₆-C₁₇之间的---的各实例是不存在， 且R₁是在β位。

在式(I)的一些实施方案中，其中---表示另外的C-C键，其致使形成 C₅-C₆之间的C＝C键，提供了式(I-k)化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₃、R₂、R₇和R₈如文中所定义，并且此外，其中R_b是任选取 代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，C₁₆-C₁₇之间的---的各实例是不存在， 且R₁是在β位。

应该指出：在上述一个或多个优选实施方案中，R₁可特别选自甲氧基 (或者更广泛的低级烷氧基例如-O-(C₁-C₄))或者替代地选自CH₃C(O)-或 HOCH₂C(O)-(或者更广泛的取代的或未取代的低级烷基-羰基，例如 (C₁-C₄)C(O)-，其中一个或多个碳原子是任选取代的例如被羟基基团取代)。 或者，R₁可选自硝基或氰基，同时C₁₆-C₁₇之间存在任选的C＝C。还在另 一个备选实施方案中，C₁₇可以是羰基碳(即R₁是＝O)或者其可以是与D-环 稠合的环氧乙烷环的一部分(即R₁是螺环氧乙烷取代基，其中C₁₇是两个环 共用的碳原子)。

式(I)的示例化合物包括但不限于下述化合物及其药学上可接受的盐：

其中，在一优选实施方案中，R_b是CH₃。

在一些实施方案中，式(I)的甾族化合物选自下述化合物及其药学上可 接受的盐：

其中，R₃同上文所定义，并且在一具体实施方案中，R₃是H，并且此 外，在所述或另一个优选实施方案中，R_b是CH₃。

在一些实施方案中，式(I)的甾族化合物选自下述化合物及其药学上可 接受的盐：

其中，R₃同上文所定义，并且在一具体实施方案中，R₃是H，并且此 外，在所述或另一个优选实施方案中，R_b是CH₃。

在一些实施方案中，式(I)的甾族化合物选自下述化合物及其药学上可 接受的盐：

其中，R₃和/或R₁同上文所定义，并且在一具体实施方案中，R₃是H 且R₁是甲氧基，并且此外，其中在这些或其他优选实施方案中，R_b是CH₃。

在一些实施方案中，式(I)的甾族化合物选自下述化合物及其药学上可 接受的盐：

其中，R₃同上文所定义，并且在一具体实施方案中，R₃是H，并且此 外，在所述或另一个优选实施方案中，R_b是CH₃。

在一些实施方案中，式(I)的甾族化合物选自下述化合物及其药学上可 接受的盐：

其中，R₃同上文所定义，并且在一具体实施方案中，R₃是H，并且此 外，在所述或另一个优选实施方案中，R_b是CH₃。

就此，应该说明：上文提供的结构是各示例性实施方案。因此，不应 将视为限制意义的。

2.前药结构

在另一具体实施方案中，本公开书普遍涉及上文所述各甾族化合物的 前药。一般而言，如文中所用，“前药”指上文所述甾族化合物(并且特别 是式(I)的甾族化合物)的无活性或显著更低活性的形式，施用后，其在体内 代谢成式(I)的甾族化合物的一种或多种活性代谢物。可利用本领域普遍已 知的方法形成前药，并由此前药基本上可以为本领域普通技术人员可识别 的任何形式。本公开书的前药可有利地提供改善的吸收、分布、代谢和/或排泄优化，以及上述甾族化合物(并且特别是式(I)的甾族化合物)的改善 的口服生物利用度。

在本公开书的另一具体实施方案中，文中公开的甾族化合物的前药具 有式(II)或其药学上可接受的盐的结构：

其中：

R₁选自(C₁-C₄烷基)-O(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、螺环 氧乙烷、氰基、＝O、硝基、(C₁-C₄烷基)C(O)(例如CH₃C(O)、CH₃CH₂C(O)、 CH₃CH₂ CH₂C(O)、CH₃CH₂CH₂CH₂C(O))和HO(C₁-C₄烷基)C(O)(例如 HOCH₂C(O)、HOCH₂CH₂C(O)、HOCH₂CH₂CH₂C(O)、 HOCH₂CH₂CH₂CH₂C(O))，当R₁不是＝O时，R₁优选位于β位，和/或在一 个或多个优选实施方案中，C₁-C₄烷基是甲基，因此R₁选自甲氧基、螺环 氧乙烷、氰基、＝O、硝基、CH₃C(O)-和OHCH₂C(O)-；

R₂是＝O、H或OR_a，其中R_a选自H、任选取代的C₁-C₄烷基或任选取 代的芳基，前提是当R₂是＝O时，R₈不存在；

R_x是＝O或OR_d，其中R_d是H或C(O)R_e，其中R_e是任选取代的C₁-C₂₂烷基或任选取代的C₂-C₂₂烯基，前提是当R_x是OH时，其是在β构型的；

R₄独立地选自H和未取代的C1-C4烷基；

R5是取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基或任选取代的C2-C4 炔基(并特别是烷氧基-取代的甲基或者甚至更特别是–CH2–ORb，其中Rb 是C1-C4烷基或者甚至还更特别是–CH2–OCH3)；

R6是H、任选取代的C1-C4烷基或者任选取代的C1-C4烷氧基；

R7是H、任选取代的C1-C4烷氧基或者任选取代的吗啉基环；

当存在时，R8是H或者任选取代的C1-C4烷基；

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C4-C5或者C5-C6之间的 C＝C键，前提是当存在时，C5-H取代基不存在；和，

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C16-C17之间的C＝C键， 前提是当存在时，R1不是＝O，

前提是所述化合物没有下述结构式之一：

或者替代地前提是：(i)当R_x是＝O，C＝C键存在于C₄-C₅之间且R₅是CH₂OCH₃时，则R₁选自甲氧基、螺环氧乙烷、氰基、硝基和CH₃C(O)-； 和/或(ii)当R_x是β-OH，C＝C键存在于C₅-C₆之间且R₅是CH₂OCH₃时，则 R₁选自甲氧基、螺环氧乙烷、氰基、硝基和HOCH₂C(O)-。

就此，应该说明：本公开书打算并预期包括文中可能的所有各种组合 物和变更(即取代基选项、位置和立体化学构型的组合)。

如上文一般定义的，R1选自(C1-C4烷基)-O、螺环氧乙烷、氰基、＝O、 硝基、(C1-C4烷基)C(O)和HO(C1-C4烷基)C(O)。在一些实施方案中，R1 优选位于β位(当不是＝O或者当C＝C不存在于C16-C17之间时)。在一些 实施方案中，R₁选自(C₁-C₄烷基)-O(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧 基)、螺环氧乙烷、氰基、＝O、硝基、(C₁-C₄烷基)C(O)(例如CH₃C(O)、CH₃CH₂C(O)、CH₃CH₂CH₂C(O)、CH₃CH₂CH₂CH₂C(O))和HO(C₁-C₄烷 基)C(O)(例如HOCH₂C(O)、HOCH₂CH₂C(O)、HOCH₂CH₂CH₂C(O)、 HOCH₂CH₂CH₂CH₂C(O))。在一些实施方案中，C₁-C₄烷基是甲基，因此 R₁选自甲氧基、螺环氧乙烷、氰基、＝O、硝基、CH₃C(O)-和OHCH₂C(O)-。

如上文一般定义的，R_x是＝O或OR_d，其中R_d是H或C(O)R_e，其中 R_e是任选取代的C₁-C₂₂烷基或任选取代的C₂-C₂₂烯基(包括例如任选取代 的C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、 C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁或C₂₂烷基或者C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、 C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁或 C₂₂烯基)，前提是当R_x是OH时，其是β(向上)构型的。在一些实施方案中， R_x是＝O。在一些实施方案中，R_x是β(向上)构型的OH。在一些实施方案 中，R_x是OR_d，R_d是C(O)R_e，且R_e是任选取代的C₁-C₂₂烷基或者任选取 代的C₂-C₂₂烯基例如C(O)CH₃，并且在这种情况下，基团Rx以α构型或β 构型提供(β构型是优选的)。在一些实施方案中，其中R_x是OR_d，且R_d是 H，则R_x是β(向上)构型的OH。

如上文一般定义的，R₂是＝O、H或OR_a，其中R_a选自H、任选取代 的C₁-C₄烷基或任选取代的芳基，前提是当R₂是＝O时，R₈不存在。在一 些实施方案中，R₂是＝O且R₈不存在。在一些实施方案中，R₂是H。在一 些实施方案中，R₂是OR_a。在一些实施方案中，R₂是OR_a，并且R_a是任选 取代的C₁、C₂、C₃或C₄烷基(例如甲基、乙基)、任选取代的苄基或者被 O-芳基例如O-苄基取代的C₁、C₂、C₃或C₄烷基。在一些实施方案中，R₂是OR_a，并且R_a是任选取代的芳基。在一些实施方案中，R₂是OR_a，并且 R_a是H。

如上文一般定义的，R₄是H或未取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案 中，R₄是H。在一些实施方案中，R₄是未取代的C₁、C₂、C₃或C₄烷基(例 如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)。

如上文一般定义的，R₅是取代的C₁-C₄烷基、任选取代的C₂-C₄烯基 或任选取代的C₂-C₄炔基。在一些实施方案中，R₅是取代的C₁-C₄烷基， 并特别是烷氧基-取代的C₁-C₄烷基。在其他具体实施方案中，R₅是取代的 甲基，并且更特别是烷氧基-取代的甲基(或者甚至更特别是–CH₂–OR_b，其 中R_b是C₁-C₄烷基或者甚至还更特别是–CH₂–OCH₃)。在其他实施方案中，R₅是任选取代的C₂-C₄烯基。在其他实施方案中，R₅是任选取代的C₂-C₄炔基。

如上文一般定义的，R₆是H、任选取代的C₁-C₄烷基或者任选取代的 C₁-C₄烷氧基。在一些实施方案中，R₆是H。在一些实施方案中，R₆是任 选取代的C₁、C₂、C₃或C₄烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，R₆是任 选取代的C₁、C₂、C₃或C₄烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙 氧基或者正丁氧基)。在一些实施方案中，R₆是非氢基团时，R₆是在α(向 下)位。然而，在一些优选实施方案中，当R₆是非氢基团时，R₆是在β(向 上)位。

如上文一般定义的，R7是H、任选取代的C1-C4烷氧基或者任选取代 的吗啉基环。在一些实施方案中，R7是H。在一些实施方案中，R7是任 选取代的C1、C2、C3或C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异 丙氧基或正丁氧基)。在一些实施方案中，R7是任选取代的吗啉基环。在 一些实施方案中，当R7是非氢基团时，R7是在α(向下)位。然而，在一些 优选实施方案中，当R7是非氢基团时，R7是在β(向上)位。

如上文一般定义的，当存在时，R8是H或者任选取代的C1-C4烷基。 在一些实施方案中，R8是H。在一些实施方案中，R8是C1、C2、C3或 C4任选取代的烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，当R8是任选取代的 C1-C4烷基时，R8是在α(向下)位。在一些实施方案中，当R8是任选取代 的C1-C4烷基时，R8是在β(向上)位。

在一些实施方案中，R2和R8都是H。在一些实施方案中，R2是ORa 且R8是H。

如上文一般定义的，---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C₄-C₅或者C₅-C₆之间的C＝C键，前提是当存在时，C₅-H取代基不存在；在一些 实施方案中，另外的C-C键不存在，并且C₅的氢是在α或β位。在一些实 施方案中，另外的C-C键不存在，并且C₅的氢是在α(向下)位。在一些实 施方案中，另外的C-C键不存在，并且C₅的氢是在β(向上)位。在一些实 施方案中，---表示另外的C-C键，其致使形成C₄-C₅之间的C＝C键。在 一些实施方案中，---表示另外的C-C键，其致使形成C₅-C₆之间的C＝C 键。

如上文一般定义的，---表示任选的另外的C-C键，其致使形成 C16-C17之间的C＝C键，前提是当存在时，R1不是＝O。在一些实施方案 中，另外的C-C键不存在(即不存在C＝C键)，并由此R1可以是在α或β 位。在一些实施方案中，另外的C-C键不存在，并且R1是在α(向下)位。 在一些实施方案中，另外的C-C键不存在，并且R1是在β(向上)位。

在一些实施方案中，本公开书的前药可以选自式(II)结构式中包括的那 些，其中R2是＝O。在一些实施方案中，或者，R2是H且R8是H，例如 C11由此含有作为取代基连接至其上的两个氢原子。在一些实施方案中， R2可以是ORa，其中Ra是甲基、任选取代的苄基或者O-芳基例如O-苄 基取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，Rx是＝O。在一些实施方案中，Rx是β-羟基。在一些实施方案中，Rx是ORd，其中Rd是H或C(O)Re， 其中Re是任选取代的C1-C4烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，R4和 R6各自独立地选自H和甲基。在一些实施方案中，R6是任选取代的烷基 例如甲基，当C5-C6之间的碳-碳双键不存在时，其任选地在α-构型。在一 些实施方案中，R6是任选取代的烷基例如甲基，当C5-C6之间的碳-碳双 键不存在时，其任选地在β-构型。在一些实施方案中，R7选自H、甲氧基、 乙氧基和任选取代的吗啉基环。在一些实施方案中，R7是非氢基团，R7 处于β-位。在一些实施方案中，碳-碳双键(或不饱和键)可以是存在于C4-C5 或C5-C6碳原子之间。在一些实施方案中，当存在时，R8选自H或者任 选取代的C1-C4烷基，优选甲基并更优选α-甲基。

在一些实施方案中，Rx是OH时，且处于β位。在一些实施方案中， 碳-碳双键是存在于C4-C5碳原子之间。在一些实施方案中，碳-碳双键是 存在于C5-C6碳原子之间。在一些实施方案中，R2是＝O。在一些实施方 案中，R2是甲氧基。在一些实施方案中，R7是H。在一些实施方案中， R7是β-甲氧基。在一些实施方案中，R7是β-乙氧基。

在一些实施方案中，其中R4是甲基，R5是β位的取代的甲基，且R6 是H，提供了式(II-a)化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁、---、R_x、R₂、R₇(优选为β构型的)和R₈(优选为β构型的) 同文中所定义的，并且此外，R_b是任选取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方 案中，R_x是＝O。在一些实施方案中，R_x是β(向上)构型的OH。在一些实 施方案中，C₅-C₆和C₆-C₇之间的---的各实例是不存在，且C₅-H是在α位。 在一些实施方案中，C₅-C₆和C₆-C₇之间的---的各实例是不存在，且C₅-H 是在β位。在一些实施方案中，---表示另外的C-C键，其致使形成C₄-C₅或C₅-C₆之间的C＝C键。在一些实施方案中，C₁₆-C₁₇之间的---的各实例 是不存在，且R₁是在β位。在一些实施方案中，---表示另外的C-C键， 其致使形成C₁₆-C₁₇之间的C＝C键。

在式(II)的一些实施方案中，其中R₂是＝O且R₈不存在，提供了式(II-b) 化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁、---、R_x和R₇(优选为β构型的)同文中所定义的，并且此外， 其中R_b是任选取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R_x是＝O。在一些实 施方案中，R_x是β(向上)构型的OH。在一些实施方案中，C₅-C₆和C₆-C₇之间的---的各实例是不存在，且C₅-H是在α位。在一些实施方案中，C₅-C₆和C₆-C₇之间的---的各实例是不存在，且C₅-H是在β位。在一些实施方 案中，---表示另外的C-C键，其致使形成C₄-C₅或C₅-C₆之间的C＝C键。 在一些实施方案中，C₁₆-C₁₇之间的---的各实例是不存在，且R₁是在β位。 在一些实施方案中，---表示另外的C-C键，其致使形成C₁₆-C₁₇之间的C＝C 键。

在式(II)的一些实施方案中，其中R₂是H且R₈是H，提供了式(II-c) 化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁、---、R_x和R₇(优选为β构型的)同文中所定义的，并且此外， 其中R_b是任选取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R_x是＝O。在一些实 施方案中，R_x是β(向上)构型的OH。在一些实施方案中，C₅-C₆和C₆-C₇之间的---的各实例是不存在，且C₅-H是在α位。在一些实施方案中，C₅-C₆和C₆-C₇之间的---的各实例是不存在，且C₅-H是在β位。在一些实施方 案中，---表示另外的C-C键，其致使形成C₄-C₅或C₅-C₆之间的C＝C键。 在一些实施方案中，C₁₆-C₁₇之间的---的各实例是不存在，且R₁是在β位。 在一些实施方案中，---表示另外的C-C键，其致使形成C₁₆-C₁₇之间的C＝C 键。

在式(II)的一些实施方案中，其中R₂是OR_a且R₈是H，提供了式(II-d) 化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁、---、R₃、R₇(优选为β构型的)和R_a同文中所定义的，并且 此外，其中R_b是任选取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，---的各实 例是不存在，且C₅-H是在α位。在一些实施方案中，---的各实例是不存 在，且C₅-H是在β位。在一些实施方案中，---表示另外的C-C键，其致 使形成C₄-C₅或C₅-C₆之间的C＝C键。在一些实施方案中，C₁₆-C₁₇之间的 ---的各实例是不存在，且R₁是在β位。在一些实施方案中，---表示另外 的C-C键，其致使形成C₁₆-C₁₇之间的C＝C键。

在式(II)的一些实施方案中，其中R₇是H，提供了式(II-e)化合物或其 药学上可接受的盐：

其中，R₁、---、R_x、R₂和R₈(优选为β构型的)同文中所定义的，并且 此外，其中R_b是任选取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R_x是＝O。在 一些实施方案中，R_x是β(向上)构型的OH。在一些实施方案中，---的各 实例是不存在，且C₅-H是在α位。在一些实施方案中，---的各实例是不 存在，且C₅-H是在β位。在一些实施方案中，---表示另外的C-C键，其 致使形成C₄-C₅或C₅-C₆之间的C＝C键。在一些实施方案中，C₁₆-C₁₇之间 的---的各实例是不存在，且R₁是在β位。在一些实施方案中，---表示另 外的C-C键，其致使形成C₁₆-C₁₇之间的C＝C键。

在式(II)的一些实施方案中，其中---的各实例是不存在，且C₅-H是在 α位，提供了式(II-f)化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁、R_x、R₂、R₇(优选为β构型的)和R₈(优选为β构型的)同文中 所定义的，并且此外，其中R_b是任选取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案 中，R_x是＝O。在一些实施方案中，R_x是β(向上)构型的OH。在一些实施 方案中，C₁₆-C₁₇之间的---的各实例是不存在，且R₁是在β位。在一些实 施方案中，---表示另外的C-C键，其致使形成C₁₆-C₁₇之间的C＝C键。

在式(II)的一些实施方案中，其中R₇是H，提供了式(II-g)化合物或其 药学上可接受的盐：

其中，R₁、R_x、R₂和R₈(优选为β构型的)同文中所定义的，并且此外， 其中R_b是任选取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R_x是＝O。在一些实 施方案中，R_x是β(向上)构型的OH。在一些实施方案中，C₁₆-C₁₇之间的-- -的各实例是不存在，且R₁是在β位。在一些实施方案中，---表示另外的 C-C键，其致使形成C₁₆-C₁₇之间的C＝C键。

在式(II)的一些实施方案中，其中R₂是＝O，提供了式(II-h)化合物或其 药学上可接受的盐：

其中，R₁、R_x和R₇(优选为β构型的)同文中所定义的，并且此外，其 中R_b是任选取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R_x是＝O。在一些实施 方案中，R_x是β(向上)构型的OH。在一些实施方案中，C₁₆-C₁₇之间的--- 的各实例是不存在，且R₁是在β位。在一些实施方案中，---表示另外的 C-C键，其致使形成C₁₆-C₁₇之间的C＝C键。

在式(II)的一些实施方案中，其中R₂是OR_a，提供了式(II-i)化合物或 其药学上可接受的盐：

其中，R₁、R_x、R_a和R₇(优选为β构型的)同文中所定义的，并且此外， 其中R_b是任选取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R_x是＝O。在一些实 施方案中，R_x是β(向上)构型的OH。在一些实施方案中，C₁₆-C₁₇之间的-- -的各实例是不存在，且R₁是在β位。在一些实施方案中，---表示另外的 C-C键，其致使形成C₁₆-C₁₇之间的C＝C键。

在式(II)的一些实施方案中，其中---表示另外的C-C键，其致使形成 C₄-C₅之间的C＝C键，提供了式(II-j)化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁、R_x、R₂、R₇(优选为β构型的)和R₈(优选为β构型的)同文中 所定义的，并且此外，其中R_b是任选取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案 中，R_x是＝O。在一些实施方案中，R_x是β(向上)构型的OH。在一些实施 方案中，C₁₆-C₁₇之间的---的各实例是不存在，且R₁是在β位。在一些实 施方案中，---表示另外的C-C键，其致使形成C₁₆-C₁₇之间的C＝C键。

在式(II)的一些实施方案中，其中---表示另外的C-C键，其致使形成 C₅-C₆之间的C＝C键，提供了式(II-k)化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁、R_x、R₂、R₇(优选为β构型的)和R₈(优选为β构型的)同文中 所定义的，并且此外，其中R_b是任选取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案 中，R_x是＝O。在一些实施方案中，R_x是β(向上)构型的OH。在一些实施 方案中，C₁₆-C₁₇之间的---的各实例是不存在，且R₁是在β位。在一些实 施方案中，---表示另外的C-C键，其致使形成C₁₆-C₁₇之间的C＝C。

应该指出：在上述一个或多个优选实施方案中，R₁可特别选自甲氧基 (或者更广泛的低级烷氧基例如-O-(C₁-C₄))或者替代地选自CH₃C(O)-或HOCH₂C(O)-(或者更广泛的取代的或未取代的低级烷基-羰基，例如 (C₁-C₄)C(O)-，其中一个或多个碳原子是任选取代的例如被羟基基团取代)。 或者，R₁可选自硝基或氰基，同时C₁₆-C₁₇之间存在任选的C＝C。还在另 一个备选实施方案中，C₁₇可以是羰基碳(即R₁是＝O)或者可以是与D-环稠 合的环氧乙烷环的一部分(即R₁是螺环氧乙烷取代基，其中C₁₇是两个环共 用的碳原子)。

式(II)的示例化合物包括但不限于下述化合物及其药学上可接受的盐：

其中，在一优选实施方案中，R_b是CH₃。

就此，应该说明：上文提供的结构是各种示例性实施方案。因此，不 应将其视为限制意义的。

3.制备方法和药物组合物

应该说明：本公开书的化合物或甾族化合物或其前药可在各种实施方 案中制备或者可根据本领域普遍已知的方法使用。例如，在一些实施方案 中，本公开书的甾族化合物或前药可以以药学上可接受的盐形式(例如其中 R₇是任选取代的吗啉基环)制备或使用。适当的盐形式包括例如柠檬酸盐或 氯化物盐形式。

在本公开书的各实施方案中，公开了药物组合物，其可包含根据本公 开书的通式的甾族化合物、前药或者其中两种或多种的组合。本公开书的 化合物或甾族化合物(或其前药)，以及文中所述化合物的各种盐形式和其 他药学上可接受的形式例如溶剂合物和/或水合物，以及含有它们的药物组 合物，一般可利用本领域已知的方法和技术制备和/或如文中提供的实施例 中所述那样制备。

不希望受任何具体理论束缚，本公开书的化合物或甾族化合物可用于 在GABA_A受体处增强GABA，由此在个体例如人个体中诱导麻醉或者治 疗与GABA功能相关的病症(例如失眠症、情绪障碍、惊厥性疾患、焦虑 症或者乙醇戒断的症状)，并将其优选以药物组合物的形式施用，所述药物 组合物含有有效量的本公开书的化合物以及任选的药学上或药理学上可接 受的载体。

在一方面，提供了在需要其的个体中诱导麻醉的方法，所述方法包含 向个体施用治疗有效量的一种或多种上述甾族化合物或其前药或药学上可 接受的盐或者其药物组合物。

另一方面，提供了在需要其的个体中治疗与GABA功能相关的病症的 方法，所述方法包含向个体施用治疗有效量的一种或多种上述甾族化合物 或其前药或药学上可接受的盐或者其药物组合物。在一些实施方案中，所 述病症选自失眠症、情绪障碍、惊厥性疾患、焦虑症或乙醇戒断症状。

在本公开书的一实施方案中，化合物的治疗有效量是大约5mg/kg至 大约20mg/kg、大约5mg/kg至大约18mg/kg、大约5mg/kg至大约16 mg/kg、大约5mg/kg至大约14mg/kg、大约5mg/kg至大约12mg/kg、大 约5mg/kg至大约10mg/kg、大约6mg/kg至大约10mg/kg、大约6mg/kg 至大约9mg/kg、大约7mg/kg至大约9mg/kg或者大约8mg/kg至大约16 mg/kg。在一些实施方案中，化合物的治疗有效量是大约8mg/kg。应该理 解：文中所述的剂量范围为向成人提供药物组合物的施用提供指导。向例 如儿童或青少年施用的量可由本领域开业医生或技术人员确定，并且可以 是比向成年人施用的量低或者与向成年人施用的量相同。

实现有效量所需的化合物的准确量将根据不同个体而变化，取决于例 如物种、年龄和个体的一般状况、具体化合物、施用方式等。可将所需剂 量一天三次、一天两次、一天一次、两天一次、三天一次、一周一次、两 周一次、三周一次或者四周一次递送。在一些实施方案中，可利用多次施 用，递送所需剂量(例如两次施用、三次施用、四次施用、五次施用、六次 施用、七次施用、八次施用、九次施用、十次施用、十一次施用、十二次 施用、十三次施用、十四次施用或者更多次施用)。

应该理解：可将文中所述的化合物或组合物与一种或多种另外的治疗 活性物质联合施用。可将化合物或组合物与另外的治疗活性物质联合施用， 所述另外的治疗活性物质改善其生物利用度、降低和/或改变其代谢、抑制 其排泄和/或改变其在体内的分布。

可将所述化合物或组合物与一种或多种另外的治疗活性物质同时施 用，或在一种或多种另外的治疗活性物质施用之前或之后施用。一般来讲， 将各物质以为所述物质确定的剂量和/或时间表施用。还应该理解：可将用 于所述组合的另外的治疗活性物质作为单一组合物一起施用或者作为不同 组合物分别施用。用于所述方案的具体组合应考虑本发明化合物与另外的 治疗活性物质的相容性和/或要达到的所需疗效。一般来讲，期望的是在组 合中使用的另外的治疗活性物质以不超过其单独使用时的水平使用。在一 些实施方案中，用于组合的水平将比单独施用的水平低。示例性治疗活性 物质包括有机小分子例如药物化合物(例如根据联邦管理法规(Code of Federal Regulations，CFR)提供的美国食品药品管理局批准的化合物)、肽、 蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合 成多肽或蛋白质、与蛋白质相连的小分子、糖蛋白、甾族化合物、核酸、DNAs、RNAs、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂类、激素、 维生素和细胞。

还可将所述药物组合物与至少一种药理学上可接受的载体组合。所述 载体在本领域还作为赋形剂、媒介、辅料、辅助剂或稀释剂已知，其是药 学惰性的、为组合物提供适当的一致性或者形式并且不降低化合物的疗效 的任何物质。当酌情施用至哺乳动物或人时，如果载体不产生副反应、过 敏反应或者其他不良反应，则载体是“药学或药理学可接受的”。

可将含有本公开书化合物或甾族化合物的药物组合物以任何常规方式 进行配制。适当的制剂取决于所选的施用途径。可将本公开书的组合物进 行配制，用于任何施用途径，只要可通过所述途径达到目标组织。适当的 施用途径包括但不限于以下施用：口服、肠胃外(例如静脉内、动脉内、 皮下、直肠、皮下、肌内、眶内、囊内、脊柱内、腹膜内或胸骨内施用)、 局部(经鼻、透皮、眼内)、膀胱内、鞘内、肠内、肺内、淋巴管内、腔内、 阴道内、经尿道、皮内、耳内、乳房内、含服、正位(orthotopic)、气管内、 病灶内、经皮、经内镜、经粘膜、舌下和肠内施用。在一些实施方案中， 施用途径是口服。在一些实施方案中，施用途径是肠胃外。在一些实施方 案中，施用途径是静脉内。

用于本公开书组合物中的药学上可接受的载体是本领域普通技术人员 众所周知的，并基于许多因素进行选择，所述因素包括例如：所用的具体 化合物，及其浓度、稳定性和预期的生物利用度；要用组合物治疗的疾病、 病症和病患；个体、其年龄、大小和一般情况；和/或施用途径。本领域普 通技术人员可容易地决定适当的载体。(参见例如J.G.Nairn，in: Remington's Pharmaceutical Science(A.Gennaro,ed.)，MackPublishing Co.， 伊斯顿，Pa.，(1985)，1492-1517页)。

可将组合物配制为片剂、可分散的散剂、丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、 囊片、凝胶剂、脂质体、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、 药片(troches)、糖衣剂、锭剂或者可口服施用的任何其他剂型。用于制备本 公开书中所用的口服剂型的技术和组合物描述于下面的示例性参考文献 中：7Modern Pharmaceutics，第9章和第10章(Banker&Rhodes，编，1979)； Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1981)；和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition(1976)。

设计用于口服施用的本公开书的组合物包含药学上可接受载体中的有 效量的本公开书化合物。用于所述固体剂型的适当载体包括糖、淀粉和其 他常用物质包括乳糖、滑石粉、蔗糖、明胶、羧甲基纤维素、琼脂、甘露 醇、山梨醇、磷酸钙、碳酸钙、碳酸钠、白陶土、海藻酸、阿拉伯胶、玉 米淀粉、马铃薯粉、糖精钠、碳酸镁、黄蓍胶、微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸。此外，所述固体剂 型可以是未包衣的或者可以是利用已知技术包衣的(例如以延缓崩解和吸 收)。

还可将本公开书的化合物、甾族化合物和前药进行配制，用于肠胃外 施用(例如配制用于经静脉内、动脉内、皮下、直肠、皮下、肌内、眶内、 囊内、脊柱内、腹膜内或胸骨内途径注射)。用于肠胃外施用的本公开书的 组合物包含药学上可接受载体中的有效量的本公开书的化合物。适合于肠 胃外施用的剂型包括溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂或者可肠胃外施用的 任何其他剂型。用于制备肠胃外剂型的技术和组合物是本领域已知的。通 常，用于肠胃外施用的剂型是无菌的或者施用前进行灭菌。

用于配制口服或肠胃外施用的液体剂型的适当载体包括非水的、药学 上可接受的极性溶剂例如油类、醇类、酰胺类、酯类、醚类、酮类、烃类 及其混合物，以及水、盐水溶液、右旋糖溶液(例如DW5)、电解质溶液或 任何其他含水药学上可接受的液体。

适当的非水、药学上可接受的极性溶剂包括但不限于醇类(例如α-甘油 缩甲醛(glycerol formal)、β-甘油缩甲醛、1,3-丁二醇，具有2-30个碳原子的 脂肪族或芳香族醇例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、己醇、 辛醇、水合戊烯、苄醇、甘油、乙二醇、己二醇、四氢糠醇、月桂醇、鲸 蜡醇或硬脂醇，脂肪醇的脂肪酸酯例如聚亚烷基二醇(例如聚丙二醇、聚乙 二醇)，山梨聚糖，蔗糖和胆固醇)；酰胺类(例如二甲基乙酰胺(DMA)、苯 甲酸苄酯DMA、二甲基甲酰胺、N-(β-羟乙基)-乳酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、 2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮)；酯类(例如1-甲基-2- 吡咯烷酮、2-吡咯烷酮，乙酸酯类例如单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯和三 乙酸甘油酯，脂肪族或芳香族酯类例如辛酸乙酯、油酸烷基酯、苯甲酸苄 酯、乙酸苄酯、二甲基亚砜(DMSO)，甘油酯类例如单、二或三-甘油基柠檬酸酯或酒石酸酯，苯甲酸乙酯、乙酸乙酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、油酸 乙酯，山梨聚糖脂肪酸酯、脂肪酸衍生的PEG酯类，单硬脂酸甘油酯，甘 油酯类例如单、二或三-甘油酯类，脂肪酸酯类例如肉豆蔻酸异丙酯，脂肪 酸衍生的PEG酯类例如PEG-羟基油酸酯和PEG-羟基硬脂酸酯，N-甲基吡 咯烷酮，普朗尼克60、聚氧乙烯山梨醇油酸聚酯类例如聚(乙氧基化)30-60山梨醇聚(油酸酯)2-4，聚(氧乙烯)15-20单油酸酯，聚(氧乙烯)15-20单12- 羟基硬脂酸酯和聚(氧乙烯)15-20单-蓖麻油酸酯，聚氧乙烯山梨聚糖酯类 (例如聚氧乙烯-山梨聚糖单油酸酯，聚氧乙烯-山梨聚糖单棕榈酸酯，聚氧 乙烯-山梨聚糖单月桂酸酯，聚氧乙烯-山梨聚糖单硬脂酸酯，和来自ICI Americas，威尔明顿，Del.的

20、40、60或80)，聚乙烯吡咯 烷酮，烯化氧基修饰的脂肪酸酯类(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油，环糊精类或改良的环糊精类(例如β-羟丙基-环糊精))，糖脂肪酸酯(即单糖(例如戊 糖类例如核糖、核酮糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖和木酮糖，己糖类例如 葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖和山梨糖，丙糖类，丁糖类，庚糖类和辛 糖类)、二糖(例如蔗糖、麦芽糖、乳糖和海藻糖)或寡糖或其混合物与C4-C22 脂肪酸(例如饱和脂肪酸诸如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬 脂酸，以及不饱和脂肪酸例如棕榈油酸、油酸、反油酸、芥酸和亚油酸) 的缩合产物)或者甾族酯类)；具有2-30个碳原子的烷基醚、芳基醚或环醚(例 如乙醚、四氢呋喃、二甲基异山梨醇醚(dimethyl isosorbide,)、二乙二醇单 乙醚)；糖原质(glycofurol)(四氢糠醇聚乙二醇醚)；具有3-30个碳原子的酮 类(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)；具有4-30个碳原子的脂肪烃、 环脂肪烃或芳香烃(例如苯、环己烷、二氯甲烷、二氧戊环、己烷、正癸烷、 正十二烷、正己烷、环丁砜、四亚甲基砜、四亚甲基亚砜、甲苯、二甲基 亚砜(DMSO)或四亚甲基亚砜)；原本(essential)来源或合成来源的矿物油、 植物油、动物油(例如，矿物油诸如脂肪族烃类或蜡基烃类、芳香烃类、混 合的基于脂肪族和芳香族的烃类和精制石蜡油，植物油诸如亚麻籽油、桐 油、红花油、大豆油、蓖麻油、棉籽油、落花生油、油菜籽油、椰子油、 棕榈油、橄榄油、玉米油、玉米胚芽油、芝麻油、桃仁(persic)油和花生油，以及甘油酯类诸如甘油单酯类、甘油二酯类-或甘油三酯类，动物油诸如鱼 油、海产油、鲸脑油、鳕鱼肝油、比目鱼肝油、角鲨烯、角鲨烷和鲨鱼肝 油，油酸油，以及聚氧乙烯蓖麻油)；具有1-30个碳原子和任选的多于1 个卤素取代基的烷基或芳基卤化物；二氯甲烷；单乙醇胺；石油醚(petroleum benzine)；三乙醇胺；ω-3多不饱和脂肪酸(例如，α-亚麻酸、二十碳五烯酸、 二十二碳五烯酸或者二十二碳六烯酸)；12-羟硬脂酸的聚乙二醇酯和聚乙 二醇(来自BASF，Ludwigshafen，德国的

HS-15)；聚氧乙烯甘油； 月硅酸钠；油酸钠；或者山梨聚糖单油酸酯。

用于本公开书的其他药学上可接受的溶剂是本领域普通技术人员众所 周知的，并可在药物赋形剂手册(The Handbook of Pharmaceutical Excipients)(美国药学会，华盛顿，D.C.和大不列颠药学会，伦敦，英格兰， 1968)、现代药学(Modern Pharmaceutics)(G.Banker等人，编，第三版)(Marcel Dekker,Inc.，纽约，N.Y.，1995)、治疗剂的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)(Goodman&Gilman，McGraw HillPublishing)、药物 剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)(H.Lieberman等人，编)(MarcelDekker, Inc.，纽约，N.Y.，1980)、Remington's Pharmaceutical Sciences(A.Gennaro，编，第19版)(Mack Publishing，伊斯顿，Pa.，1995)、美国药典24，国家 处方集19)(TheUnited States Pharmacopeia 24,The National Formulary 19)(National Publishing，费城，Pa.，2000)，A.J.Spiegel等人,和非水性溶 剂在肠胃外制品中的应用(Use ofNonaqueous Solvents in Parenteral Products)，J.of Pharm.Sciences，第52卷，第10期，917-927页(1963)中 确定。

优选溶剂包括环糊精类或改良环糊精类(例如，β-羟丙基-环糊精)，以 及富含甘油三酯类的油例如红花油、大豆油或其混合物，以及烯化氧基改 良的脂肪酸酯类例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油。市售甘油三酯类包括

乳化大豆油(Kabi-PharmaciaInc.，斯德哥尔摩，瑞典)，

乳剂(McGaw，欧文，加利福尼亚州)，

II20％乳剂(每ml溶液含 有100mg红花油、100mg大豆油、12mg卵磷脂和25mg甘油的20％脂 肪乳剂溶液，Abbott Laboratories，芝加哥，Ill.)，

III 2％乳剂(每 ml溶液含有100mg红花油、100mg大豆油、12mg卵磷脂和25mg甘油 的2％脂肪乳剂溶液，AbbottLaboratories，芝加哥，IL)，基于总脂肪酸含 量，以25重量％-100重量％水平含有二十二碳六烯酰基基团的天然或合成 甘油衍生物(

(来自Martek BiosciencesCorp.，哥伦比亚，Md.)、DHA

(来自Daito Enterprises，洛杉矶，Calif.)、

和

。

可将其他小量组分包括于本公开书的组合物中，用于制药工业众所周 知的各种目的。所述组分大多将传递性质，其提高化合物在施用位点的保 留、保护组合物的稳定性、控制pH、便于将化合物加工到药物制剂中等。 优选地，所述组分各自单独以低于总组合物的大约15wt％，更优选低于大 约5wt％，并最优选低于总组合物的大约0.5wt％存在。一些组分例如填充 剂或稀释剂可构成总组合物的至多90wt％，这在制剂领域是众所周知的。所述添加剂包括用于预防再沉淀的低温防护剂、表面活性物质、湿润剂或 乳化剂(例如，卵磷脂、聚山梨酯-80、

80、普朗尼克60、聚氧乙烯 硬脂酸酯)，防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯)，微生物防腐剂(例如，苄醇、 苯酚、间甲酚、氯丁醇、山梨酸、硫柳汞和对羟基苯甲酸酯)，用于调节pH 的物质或缓冲剂(例如，酸、碱、乙酸钠、山梨聚糖单月桂酸酯)，用于调 节渗透性的物质(例如，甘油)，增稠剂(例如，单硬脂酸铝、硬脂酸、鲸蜡 醇、硬脂醇、瓜尔胶、甲基纤维素、羟丙纤维素、三硬脂酸甘油酯、十六 烷基蜡酯、聚乙二醇)，着色剂，染料，助流剂，非挥发性硅酮(例如，环 甲硅油)，粘土(例如，皂粘土)，粘着剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、吸附 剂、填充剂(例如，糖类诸如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素或磷酸钙)，稀释剂(例如，水、盐水、电解质溶液)，粘合剂(例如，淀粉诸如玉米 淀粉、小麦淀粉、米淀粉或者马铃薯淀粉，明胶，黄蓍树胶，甲基纤维素， 羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，糖类，聚合物， 阿拉伯胶)，崩解剂(例如，淀粉诸如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉或者马 铃薯淀粉，或者羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，海藻酸或其盐 诸如海藻酸钠，交联羧甲基纤维素钠或者交聚维酮)，润滑剂(例如，二氧 化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐诸如硬脂酸镁或者聚乙二醇)，包衣衣料(例 如，浓缩糖溶液包括阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、 聚乙二醇或者二氧化钛)，以及抗氧化剂(例如，偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢 钠、亚硫酸钠、右旋糖、苯酚类和苯硫酚类)。

通过所述途径的剂型施用可以是持续的或者间歇的，这取决于例如患 者的生理状况，施用的目的是治疗还是预防，以及专业医生已知且可估计 的其他因素。

施用麻醉剂的普通技术人员可容易地确定本公开书药物组合物施用的 剂量和方案或者逐步增高(titrating)至有效剂量，用于治疗失眠症、情绪障 碍、惊厥性疾患、焦虑症或乙醇戒断症状。应该理解：化合物的剂量将取 决于接受者的年龄、性别、健康和体重，并行治疗的种类(如果有的话)， 治疗的频率和所需效果的性质。对于任何施用模式，递送的化合物的实际 量，以及达到文中所述的有益效果所需的给药方案还将取决于以下因素：诸如化合物的生物利用度、治疗的病症、需要的治疗剂量，以及对本领域 技术人员将是显而易见的其他因素。在本公开书的上下文中，施用至动物 特别是人的剂量应当足以在一段合理时间在动物中实现所需治疗反应。优 选地，无论口服或通过另外途径施用的化合物的有效量是当通过所述途径 施用时，会产生所需治疗反应的任何量。剂量可根据给药方案变化，其可 根据需要调整，以实现所需治疗效果。最优选的剂量将取决于单个个体， 在无过度实验的情况下，本领域普通技术人员可理解和决定所述最佳剂量。

在一实施方案中，通过将化合物溶解于任何药学上可接受的能溶解化 合物的溶剂(例如，乙醇或二氯甲烷)中，以形成溶液，制备用于口服施用 的溶液剂。将适当体积的为溶液的载体例如β-羟丙基-环糊精加入到溶液 中，并搅拌，以形成用于口服施用至患者的药学上可接受的溶液剂。如果 需要，可将所述溶液配制成含有最少限量的乙醇或者配制成不含乙醇，当 在口服制剂中以一定浓度施用时，本领域已知乙醇引起不良生理效应。

在另一实施方案中，用于口服施用的散剂或片剂如下制备：将化合物 溶解于能溶解化合物的任何药学上可接受的溶剂(例如，乙醇或二氯甲烷) 中，以形成溶液。当将溶液真空干燥时，溶剂可任选地能蒸发。干燥之前， 可将另外的载体例如β-羟丙基-环糊精加入到溶液中。将得到的溶液真空干 燥，以形成玻璃状物。然后，将玻璃状物与粘合剂混合，以形成粉末。可 将粉末与填充剂或者其他常规压片物质混合，并加工，以形成用于口服施 用至患者的片剂。根据上述，还可将粉末加入到任何液体载体中，以形成 用于口服施用的溶液剂、乳剂、混悬剂等。

可如下制备用于肠胃外施用的乳剂：将化合物溶解于能溶解化合物的 任何药学上可接受的溶剂(例如乙醇或二氯甲烷)中，以形成溶液。将适当 量的为乳液的载体例如

II或

III乳液加入到溶液中，并 搅拌，以形成用于肠胃外施用至患者的药学上可接受的乳剂。

可如下制备用于肠胃外施用的溶液剂：将化合物溶解于能溶解化合物 的任何药学上可接受的溶剂(例如，乙醇或二氯甲烷)中，以形成溶液。将 适当量的为溶液的载体例如β-羟丙基-环糊精加入到溶液中，并搅拌，以形 成用于肠胃外施用至患者的药学上可接受的溶液剂。

如果需要，可将上文所述的用于口服或肠胃外施用的乳剂或溶液剂以 浓缩形式，包装于IV袋中、小瓶中或其他常规容器中，并在使用之前，用 任何药学上可接受的液体例如盐水稀释，以形成可接受的浓度，这是本领 域已知的。

本发明还进一步包含的是套件(例如，药物包装)。提供的套件可包含 文中所述的化合物和容器(例如，小瓶、安瓿、瓶子、注射器和/或分配器包 装或者其他适当的容器)。在一些实施方案中，提供的套件可任选地进一步 包含第二容器，其含有用于药物组合物或化合物的稀释或混悬的药物载体。 在一些实施方案中，将容器和第二容器中提供的药物组合物或化合物合并， 以形成一个单位剂型。

任选地，在本发明的所述套件中另外提供使用说明书。所述说明书通 常可提供例如剂量和用法说明。在其它实施方案中，说明书还可提供另外 的与用于施用的具体容器和/或系统的专门指导相关的详情。还进一步，说 明书可以提供用于与其他治疗物质的联合和/或组合使用的专业指导。

4.定义

文中所用的术语“甾族化合物”描述在其化学母核中含有环戊二烯并 [a]菲环系的有机化合物。

如文中所用，术语“药学上可接受的盐”指在合理医学判断范围内， 适合用于与人和低等动物的组织接触，没有过度毒性、刺激、过敏反应等， 且具有合理的获益/风险比的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知 的。例如Berge等人在J.PharmaceuticalSciences，1977，66，1–19中详细 描述药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适 当的无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的、无毒的酸加成盐的示例是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或者与有机酸例如 乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基的盐 或者通过利用本领域所用的其他方法例如离子交换形成的氨基盐。其他药 学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺 酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲 酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚 酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2–羟基–乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月硅酸 盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2–萘磺 酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶 酸盐、过硫酸盐、3–苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、 硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十 一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1–4 烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、 镁盐等。此外，当适当时，药学上可接受的盐包括利用抗衡离子诸如卤化 物、氢氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳 基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。

文中所用的术语“前药”描述以更低活性或无活性形式施用的药理物 质。施用后，例如通过水解、氧化或者生物学条件(体外或体内)下的反应， 前药在体内代谢，以提供活性代谢产物。参见，例如，Wu，Pharmaceuticals (2009)2：77-81。在一些实施方案中，前药具有超越母体化合物的改善的 物理和/或递送性质。通常，将前药进行设计，以就药物学和/或药代动力学 提高与母体化合物相关的性质。前药的优势可在于其物理性质例如与母体化合物相比，提高的水溶性，用于在生理pH下的肠胃外施用或者前药提 高从消化道或皮肤的吸收或者前药提高药物稳定性，以便长期贮存。

如文中所用，向其施用的“个体”包括但不限于哺乳动物例如人(即任 何年龄组的男性或女性，例如儿科个体(例如，儿童、青少年)或者成人个 体(例如，年青成人、中年成人或者年长成人))，其他灵长类(例如，食蟹猴 (cynomolgus monkey)、猕猴(RhesusMonkey))，以及商业上的相关哺乳 动物例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗。在本发明的任何方面和/ 或实施方案中，个体是人。

如文中所用，化合物的“治疗有效量”、“足够量”意指对于希望的 生物反应例如镇痛所需的化合物的水平、量或浓度。

文中所用的术语“饱和的”描述原子(尤其是碳)的所有可用的价键连 接至其他原子的状态。

文中所用的术语“不饱和的”描述其中沿着烷基链，不是所有可用的 价键被满足的状态；在所述化合物中，额外的键通常形成双键或三键(主要 与碳)。

当列出值的范围时，预期包含范围内的每个值和亚范围。例如“C1–4 烷基”预期包含C1、C2、C3、C4、C1–3、C1–2、C2–4、C2–3和C3–4烷 基，并且“C1–22烷基”预期包含例如C1、C2、C3、C4等，以及C1–21、 C1–20、C1–15、C1–10、C2–20、C2–15、C2–10、C3–15、C3–10等烷基。

如文中所用，“烷基”指直链或支链饱和烃基基团，在一些实施方案 中，其具有1-4个碳原子(“C1–4烷基”)，并且在其他实施方案中，具有 1-22个碳原子(“C1–22烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1-3个 碳原子(“C1–3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1-2个碳原子 (“C1–2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷 基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2-4个碳原子(“C2–4烷基”)。 还在其他实施方案中，烷基基团具有1-21个碳原子(“C1–21烷基”)，1-20 个碳原子(“C1–20烷基”)，1-15个碳原子(“C1–15烷基”)，1-10个碳原 子(“C1–10烷基”)等。所述烷基基团的示例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正 丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、 戊基(C5)等。

如文中所用，“烯基”或“烯烃”指直链或支链烃基基团，其在一些 实施方案中，具有2-4个碳原子(“C2–4烯基”)，并且在其他实施方案中， 具有2-22个碳原子(“C2–22烯基”)，并且其具有1个或多个碳-碳双键。 在一些实施方案中，烯基基团具有2-3个碳原子(“C2–3烯基”)。在一些 实施方案中，烯基基团具有2个碳原子(“C2烯基”)。在一些实施方案中， 烯基基团具有2-21个碳原子(“C2–21烯基”)，2-20个碳原子(“C2–20烯 基”)，2-15个碳原子(“C2–15烯基”)，2-10个碳原子(“C2–10烯基”) 等。所述1个或多个碳-碳双键可以是内部的(例如在2–丁烯基中)或者末端 的(例如在1–丁烯基中)。所述烯基基团的示例包括乙烯基(C2)、1–丙烯基 (C3)、2–丙烯基(C3)、1–丁烯基(C4)、2–丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)、1–戊 烯基(C5)、2–戊烯基(C5)等。

如文中所用，“炔基”或“炔烃”指直链或支链烃基基团，其具有2-4 个碳原子，以及1个或多个碳-碳三键(“C2–10炔基”)。在一些实施方案 中，炔基基团具有2-3个碳原子(“C2–3炔基”)。在一些实施方案中，炔 基基团具有2个碳原子(“C2炔基”)。所述1个或多个碳-碳三键可以是内 部的(例如在2–丁炔基中)或者末端的(例如在1–丁炔基中)。C2–4炔基基团 的示例包括但不限于乙炔基(C2)、1–丙炔基(C3)、2–丙炔基(C3)、1–丁炔基 (C4)、2–丁炔基(C4)等。

如文中所用，“芳基”指单环或多环(例如，二环或三环)4n+2芳香环 系基团(例如，具有6、10或14个电子共享于环阵上)，其在芳香环系中具 有6–14个环碳原子和0个杂原子(“C6–14芳基”)。在一些实施方案中， 芳基基团具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些实施方案中， 芳基基团具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基诸如1–萘基和2–萘基)。在一些实施方案中，芳基基团具有14个环碳原子(“C14芳基”；例 如蒽基)。

如文中所用，“烷氧基”指连接至氧基的文中定义的烷基、烯基或炔 基基团。

文中定义的烷基、烯基、炔基和芳基是取代的或未取代的，还在文中 称作“任选取代的”。一般来讲，无论前面是否有“任选”，术语“取代 的”意指存在于基团(例如，碳原子或氮原子)上的至少一个氢原子被允 许的取代基(例如一旦取代，产生稳定化合物(例如，不通过诸如重排、环 化、消除或者其他反应，自发地进行转化的化合物)的取代基)替代。除非另外说明，“取代的”基团在基团的1个或多个可取代位置具有取代基， 并且当在任何指定的结构中，多于一个位置被取代时，取代基在各位置上 是相同或不同的。术语“取代的”预期包括用所有允许的有机化合物取代 基取代，用致使稳定化合物形成的文中所述的任何取代基取代。本发明考 虑任何和所有所述组合，以便取得稳定化合物。就本发明而言，杂原子例 如氮可具有氢原子取代基和/或文中所述的任何适当取代基，所述取代基满 足杂原子化合价，并致使形成稳定基团。

示例性取代基包括含有杂原子(诸如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原 子)、卤素(诸如氯、溴、氟或碘)、杂环、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基 氧基、羟基、保护的羟基、酮基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰氨基、 硝基、氰基、巯基、缩酮、缩醛、酯和醚的基团。

治疗方法

早期研究(参见，例如，Gee等人，European Journal of Pharmacology， 136：419-423(1987))显示作为GABA受体复合物(GRC)调节剂，一些3α- 羟基化甾族化合物是比已报道的其他甾族化合物在数量级上更加强效(参 见，例如，Majewska等人，Science 232：1004-1007(1986)；Harrison等人， J Pharmacol.Exp.Ther.241：346-353(1987))。Majewska等人和Harrison等 人教导3β-羟基化的-5-还原的甾族化合物仅具备明显更低水平的效力。现 在，体外和体内试验数据已表明所述甾族化合物的高效力使其可在治疗学上用于通过GRC调节脑兴奋性(参见，例如，Gee等人，European Journal of Pharmacology，136：419-423(1987)；Wieland等人，Psychopharmacology 118(l)：65-71(1995))。

还已制备各种合成的甾族化合物，作为神经活性甾族化合物。参见， 例如，美国专利5,232,917，其公开用于以治疗学上的有益方式治疗应激、 焦虑症、失眠症、癫痫症和情绪障碍(其对GRC-活性物质是顺从的)例如抑 郁症的神经活性甾族化合物。此外，先前已表明：这些甾族化合物在GRC 的独特位点相互作用，所述位点不同于其他已知的相互作用位点(例如，巴 比妥酸盐类、苯并二氮

类和GABA)，其中先前已公开对应激、焦虑症、 睡眠、情绪障碍和癫痫症的治疗有益作用(参见，例如，Gee,K.W.和 Yamamura,H.I.，中枢神经系统病症中，苯并二氮

类和巴比妥酸盐类：用 于治疗焦虑症、失眠症和癫痫症的药物(“Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of anxiety,insomina and Seizure disorders,”in Central Nervous System Disorders),Horvell，编，Marcel-Dekker，纽约(1985)，123-147 页；Lloyd,K.G.和Morselli,P.L.，精神药理学中“GABA能药物的精神药 理学”：第三代进展(“Psychopharmacology of GABAergic Drugs,”in Psychopharmacology:The Third Generation of Progress)，H.Y.Meltzer，编， RavenPress，N.Y.(1987)，183-195页；和Gee等人，European Journal of Pharmacology，136:419-423(1987)。对于其持续期、效能和口服活性(连同 其他施用形式一起)，所述化合物是令人期待的。

如文中所述，通常将本发明化合物进行设计，以调节GABA功能，并 由此作为神经活性甾族化合物，用于治疗和预防个体中CNS–相关病患。 如文中所用，调节指抑制或增强GABA受体功能。因此，发现文中提供的 化合物和药物组合物作为治疗剂，用于预防和/或治疗哺乳动物包括人或非 人哺乳动物的CNS病患。因此，并如同先前所述，本发明在其范围内包括 并扩展至所述治疗方法，以及用于所述方法的化合物，和所述化合物用于 制备用于所述方法的药物的用途。

在一实施方案中，本文公开的是通过向个体施用有效量的文中所述化 合物，治疗与GABAA受体调节相关病患的方法。与GABAA受体调节相 关的示例病患包括但不限于：(a)神经性障碍包括睡眠障碍[例如，失眠症和 REM睡眠行为障碍]，癫痫[例如，癫痫持续状态、单基因型癫痫(例如， Dravet综合征)、Lennox-Gastaut综合征、婴儿痉挛、青少年肌阵挛性癫痫、 急性重复性发作、热性癫痫发作]，运动障碍[例如，亨廷顿病、帕金森病、 小脑性共济失调、脊髓小脑性共济失调、僵人综合征、张力失调、Tourette 综合征、特发性震颤]，创伤性脑损伤，疼痛障碍[例如，神经性疼痛、伤 害相关的慢性疼痛、急性痛、偏头痛、偏头痛持续状态]，血管病[例如， 中风、缺血、血管畸形后遗症]，神经变性疾病[例如，阿尔茨海默氏病、 Lewy体痴呆、额颞叶痴呆、多系统萎缩、多发梗塞性痴呆]和耳鸣；(b)精 神病包括精神分裂症和情感性分裂症，情绪障碍[例如，抑郁症，心境恶劣 障碍，双相情感障碍，焦虑症(例如，广泛性焦虑症、社交焦虑症、恐怖症、 强迫性障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍)、应激]，认知障碍[例如，注意 力缺陷伴多动综合征]，人格障碍[例如，反社会型人格障碍，强迫型人格 障碍]，孤独症谱群障碍(autism spectrum disorder)[例如，特发性孤独症，单遗传基因型孤独症(monogenic causes of autism)(例如，Rett综合征，复合型 结节性硬化病，脆性X染色体综合征，Angleman综合征)]和物质滥用障碍 [例如，阿片成瘾，兴奋剂成瘾(stimulant addiction)(例如，可卡因成瘾)，酒 精成瘾]；(c)妇女健康障碍包括产后抑郁症，产后焦虑症，多囊卵巢综合症， 月经性癫痫，早产，先兆子痫，子痫，月经前和月经性偏头痛；(d)炎症性 疾病包括多发性硬化、哮喘和类风湿性关节炎；(e)包含全谱镇静(包括轻度 镇静/抗焦虑、中度/程序性镇静、监控麻醉、深度镇静、全身麻醉)的麻醉 学适应症。

另一方面，提供了在易患或者罹患脑兴奋性相关病患的个体中，治疗 或预防脑兴奋性的方法，其包含向个体施用有效量的本发明化合物。

在另一方面，提供了在个体中，治疗或预防应激或焦虑症的方法，其 包含向需要所述治疗的个体施用有效量的本发明化合物或其组合物。

在另一方面，提供了在个体中，缓和或预防癫痫发作(seizure)活动的方 法，其包含向需要所述治疗的个体施用有效量的本发明化合物。

在另一方面，提供了在个体中缓和或预防失眠症的方法，其包含向需 要所述治疗的个体施用有效量的本发明化合物或其组合物。

在另一方面，提供了诱导睡眠并基本维持正常睡眠中所见的REM睡 眠水平的方法，其包含施用有效量的本发明化合物，其中不诱导实质的反 弹性失眠症。

在另一方面，提供了在个体中缓和或预防PMS或PND的方法，其包 含向需要所述治疗的个体施用有效量的本发明化合物。

在另一方面，提供了在个体中治疗或预防情绪障碍的方法，其包含向 需要所述治疗的个体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，情 感障碍是抑郁症。

在另一方面，提供了在个体中诱导麻醉的方法，其包含向个体施用有 效量的本发明化合物。

在另一方面，提供了通过向个体施用治疗有效量的本发明化合物，提 高认知力或者治疗记忆障碍的方法。在一些实施方案中，病症是阿尔茨海 默氏病。在一些实施方案中，病症是Rett综合征。

在另一方面，提供了通过向个体施用治疗有效量的本发明化合物，治 疗注意力障碍的方法。在一些实施方案中，注意力障碍是ADHD。

在另一方面，提供了本发明化合物和另一种药理活性物质的组合。可 将文中提供的化合物作为单一活性物质施用或者可将其与其他物质联合施 用。可通过对于本领域技术人员显而易见的任何技术进行联合施用，包括 例如单独、依次、同时和交替施用。

在一些实施方案中，长期地将化合物施用至个体。在一些实施方案中， 将化合物经口服、皮下、肌内或静脉内施用至个体。

麻醉/镇静

麻醉是药理学诱导的且可逆的记忆缺失、无痛觉、丧失反应性、丧失 骨骼肌反射、应激反应降低或者所述同时发生的状态。可由单独提供正确 的作用组合的单一药物获得所述作用，或者可临时由实现非常特异性的结 果组合的药物(例如，安眠药、镇静药、麻醉药、镇痛药)的组合获得所述 作用。麻醉使患者在无痛苦和疼痛的情况下经历外科手术和其他操作，要 不然的话他们将经历这些。

镇静是通过施用药理学物质而降低感应性或激动，通常为了方便医学 操作或诊断操作。

镇静和麻醉包括从最低镇静(抗焦虑)至全身麻醉的连续意识状态。

最低镇静还称作抗焦虑。最低镇静是药物诱导的状态，其间患者对号 令正常反应。认知功能和协调可能被损伤。不影响通气和心血管功能。

中度镇静/镇痛(清醒镇静)是药物诱导的意识抑制，其间患者单独对号 令有目的地反应，或者伴有光触觉刺激。不需要干预来维持患者通气。自 发性通气是足够的。通常，心血管功能被维持。

深度镇静/镇痛是药物-诱导的意识抑制，其间不容易将患者唤醒，但是 反复或疼痛刺激后，有目的地反应(不是从疼痛刺激的反射回撤)。独立的 通气功能可能被损害。患者会需要辅助设备，以维持患者通气。自发通气 可能是不足够的。心血管功能通常被维持。

全身麻醉是药物-诱导的意识丧失，其间患者不可唤醒，即使对于疼痛 刺激。通常，维持独立通气功能的能力被损害。经常需要辅助设备维持患 者通气。由于抑制的自发通气或者药物-诱导的神经肌肉功能的抑制，可能 需要正压通气。心血管功能可能被损害。

重症监护病房(ICU)中的镇静保证患者环境知觉的抑制及其对外界刺 激的降低。这在危重病患者的护理中起关键作用，并包含广谱的症状控制， 其在不同患者中以及整个病程中的个体间将不同。已将危重病人医疗中的 重度镇静用于方便气管导管耐受和呼吸机同步，通常用神经肌肉阻滞药。

在一些实施方案中，在ICU诱导镇静(例如，长期镇静、连续镇静)， 并维持一段长期的时间(例如，1天、2天、3天、5天、1周、2周、3周、 1个月、2个月)。长期镇静物质可具有长持续时间的作用。ICU中的镇静 物质可具有短的清除半衰期。

程序性镇静和镇痛还称作清醒镇静，是施用镇静药或者含或不含镇痛 药的解离物质，以诱导保证个体耐受不愉快操作并维持心肺功能的状态的 技术。

焦虑症

焦虑症是概括术语，其覆盖几种不同形式的异常和病态恐惧和焦虑。 当前的精神病诊断标准识别多种焦虑症。

广泛性焦虑症是以长期持续焦虑为特征的常见慢性病症，所述焦虑不 聚焦于任何一种目标或情况。患有广泛性焦虑症的患者经历非特异性的持 续恐惧和担忧，并对日常事件变得过分担心。广泛性焦虑症是最常见的影 响成人的焦虑症。

在惊恐障碍中，人遭受强烈恐怖和忧惧的短暂发作，时常表示为战悚、 摇动、意识错乱、头晕眼花、恶心、呼吸困难。所述惊恐发作由APA定义 为突然发生并在不到10分钟内达峰值的恐惧或不适，其可持续几个小时， 并可由应激、恐惧或者甚至练习引发；尽管具体原因不总是显而易见的。 除了再发生的意外的惊恐发作，惊恐障碍的诊断还要求所述发作具有慢性 后果：对发作潜在影响的担忧、未来发作的持续恐惧或者与发作相关的行 为的显著变化。因此，患有惊恐障碍的患者甚至经历特定惊恐发作之外的 症状。通常，惊恐患者注意到心跳正常变化，使患者认为其心脏有些问题 或者患者大约有另一种惊恐发作。在一些情况下，惊恐发作期间，发生对 身体功能的增高的警觉(过度警觉)，其中将任何感觉到的生理变化解释为 可能危害生命的疾病(即过度臆想症)。

强迫焦虑症是主要以反复强迫观念(痛苦的、持久的和侵袭性思维或想 象)和难以抗拒的冲动(compulsion)(完成特定动作或仪式的冲动)为特征的 一种类型的焦虑症。在其涉及因果关系的信念(事实上，所述因果关系不存 在)程度上，可将OCD思维模式比喻为迷信。通常，所述过程是完全无逻 辑的；例如，强迫以一种方式行走可被用于减轻迫切的伤害的强迫观念。 并且，在许多病例中，强迫是完全不能解释的，仅仅是完成神经过敏触发的仪式的冲动。在少数病例中，OCD患者可仅经历强迫观念，无明显的难 以抗拒的冲动；非常少数的患者仅经历难以抗拒的冲动。

单一的最大类型的焦虑症是恐怖症，其包括特定刺激或境遇触发的恐 惧和焦虑的所有情况。从遇见其害怕的对象起，患者通常预感令人恐惧的 后果，所述对象可以是从动物到场所到体液的任何东西。

创伤后应激障碍或者PTSD是创伤性经历引起的焦虑症。创伤后应激 可由极端境遇例如战斗、强奸、人质处境或者甚至严重事故引起。还可由 长期(慢性)暴露于严重应激源引起，例如忍受个体战斗但不能应付持续战 斗的战士。共同症状包括幻觉重现、回避行为和抑郁。

神经变性疾病和病症

术语“神经变性疾病”包括与神经元结构或功能的进行性丧失或者神 经元死亡相关的疾病和病症。神经变性疾病和病症包括但不限于阿尔茨海 默氏病(包括轻度、中度或严重认知损害的相关症状)；肌萎缩侧索硬化 (ALS)；缺氧和缺血性损伤；共济失调和痉挛(包括用于治疗和预防及防止 情感性分裂症或者用于治疗精神分裂症的药物引起的癫痫发作)；良性健 忘；脑水肿；小脑性共济失调包括麦克劳德神经性棘红细胞增多综合征(MLS)；闭合性头部损伤；昏迷；挫伤性损伤(例如，脊髓损伤和头部损伤)； 痴呆包括多发梗塞性痴呆和老年性痴呆；意识障碍；唐氏综合征；药物- 诱导或者药物治疗-诱导的帕金森氏病(例如神经阻滞剂诱导的急性静坐不 能，急性肌张力障碍，帕金森氏病或迟发性运动障碍、神经阻滞剂恶性综 合征或药疗法诱导的姿势性震颤)；癫痫；脆性X染色体综合征；Gilles de la Tourette综合征；头损伤；听力损害和丧失；亨廷顿病；Lennox综合征； 左旋多巴诱导运动障碍；精神发育迟滞；运动障碍包括运动不能症和运动 不能(僵硬)综合征(包括基底神经节钙化、皮质基底节变性、多系统萎缩、 帕金森症-ALS痴呆复合体、帕金森氏病、脑炎后帕金森症和进行性核上麻 痹)；肌肉痉挛及与肌痉挛状态或虚弱相关的病症包括舞蹈病(例如良性遗 传性舞蹈症、药物所致舞蹈症、偏身抽搐、亨廷顿病、神经棘红细胞增多 症、Sydenham舞蹈病和症状性舞蹈病)，运动障碍(包括抽搐(tics)例如复杂 抽搐、简单抽搐和症状性抽搐)，肌阵挛(包括全身肌阵挛和局部肌阵挛)， 震颤(例如休息性震颤、姿势性震颤和意向性震颤)和张力失调(包括轴向张 力失调，张力失调型书写痉挛，偏瘫性张力失调，阵发性张力失调和灶性 张力失调诸如眼睑痉挛、口颚肌张力失调和痉挛性发音困难和斜颈)；神经 元损伤包括眼睛损伤，眼的视网膜病变或黄斑变性；脑中风、血栓性中风、 出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、血糖过低、健忘症、缺氧、缺氧症、 围产期窒息和心搏骤停后的神经毒性损伤；帕金森氏病；癫痫发作；癫痫 持续状态；中风；耳鸣；小管性硬化症和病毒感染诱导的神经变性(例如， 获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和脑病诱发的)。神经变性疾病还包括但不限 于脑中风、血栓性中风、出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、血糖过低、 健忘症、缺氧、缺氧症、围产期窒息和心搏骤停后的神经毒性损伤。治疗 或预防神经变性疾病的方法还包括治疗或预防神经变性病症的特征神经元 功能的丧失。

癫痫

癫痫是以超时反复癫痫发作为特征的脑功能障碍。癫痫的类型包括但 不限于全身癫痫例如儿童癫痫小发作、青少年肌阵挛性癫痫、唤醒时大发 作型癫痫、West综合征、Lennox-Gastaut综合征、局部癫痫例如颞叶癫痫、 额叶癫痫、儿童的局部良性癫痫。

癫痫持续状态(SE)

癫痫持续状态(SE)可包括例如惊厥性癫痫持续状态诸如早期癫痫持续 状态、已建立的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超级难治性癫痫持 续状态；非惊厥性癫痫状态例如全身癫痫持续状态、复杂部分型癫痫持续 状态；全身周期性癫痫样放电；和周期性单侧癫痫样放电。惊厥性癫痫持 续状态是以出现惊厥状态的癫痫发作为特征的，并可包括早期癫痫持续状 态、已建立的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态和超级难治性癫痫持续状态。早期癫痫持续状态可用一线疗法治疗。已建立的癫痫持续状态的特 征是尽管用一线疗法治疗，并施用二线疗法，癫痫性发作状态仍然持续。 难治性癫痫持续状态的特征是尽管用一线和二线疗法治疗，以及通常施用 全身麻醉剂，癫痫发作状态持续。超级难治性癫痫持续状态的特征是尽管 用一线和二线疗法治疗，以及全身麻醉剂治疗24小时或更长时间，癫痫发 作状态持续。

非惊厥性癫痫持续状态可包括例如局部非惊厥性癫痫持续状态诸如复 杂部分型非惊厥癫痫持续状态、单纯部分型非惊厥癫痫持续状态、微小非 惊厥癫痫持续状态；全身非惊厥癫痫持续状态例如晚发性失神性(late onset absence)非惊厥癫痫持续状态、非典型失神性(absence)非惊厥癫痫持续状态 或者典型失神性(absence)非惊厥癫痫持续状态。

还可将文中所述的组合物作为预防药施用至患有CNS病症的个体，所 述CNS病症例如创伤性脑损伤，癫痫持续状态诸如惊厥性癫痫持续状态如 早期癫痫持续状态、已建立的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超级 难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态例如全身癫痫持续状态、复 杂部分型癫痫持续状态；全身周期性癫痫样放电；和周期性单侧癫痫样放 电；癫痫发作开始之前。

癫痫发作(Seizure)

癫痫发作是脑中异常电活动发作后，发生的物理征或行为变化。术语 “癫痫发作”经常与“惊厥”交换地使用。惊厥是当人的身体快速且不受 控制的震颤。惊厥期间，人的肌肉反复收缩和松弛。

基于行为和脑活动的类型，将癫痫发作分成两大类：全身性和局部性 (也称作局限的或局灶的)。将癫痫发作分类有助于医生诊断患者是否患有 癫痫。

遍布整个脑的电脉冲产生全身发作，而相对小部分脑的电脉冲产生(至 少最初)局部发作。有时，将产生发作的脑部分称作病灶(focus)。

有六种类型的全身发作。最常见且最引人注意的，并由此最众所周知 的是全身性惊厥，还称作癫痫大发作。在所述类型的发作中，患者失去意 识并通常倒下。意识丧失后，全身僵硬(称作癫痫发作的“强直”期)持续 30-60秒，然后激烈肌肉抽搐(“阵挛”期)30-60秒，此后，患者进入深度 睡眠(“发作后”期)。癫痫大发作期间，可发生损伤和事故，例如咬舌和 尿失禁。

失神型发作引起意识的短暂丧失(仅几秒)，具有少数症状或者无症状。 患者(最常见的是儿童)通常中断活动并茫然地瞪视。所述发作突然开始和 结束，并且每天可发生几次。患者通常未意识到他们在发作，除非他们意 识到“损失的时间”。

肌阵挛性癫痫发作由通常在身体两侧的散发型抽搐构成。患者有时将 抽搐描述为短暂的电休克。当剧烈时，所述发作可引起跛行步态或不知不 觉地投掷物体。

阵挛性发作是重复的、有节律的同时涉及身体两侧的抽搐。

强直性发作是以肌肉僵直为特征的。无张力性癫痫发作是由肌张力特 别是胳膊和腿部的肌张力的突然和全身丧失构成，其经常引起摔倒。

孤独症

孤独症是神经行为发育综合征，其出现于幼童时期，并由社交缺陷、 有限的言辞和/或非语言沟通，以及有限的、反复的且刻板的行为模式、兴 趣或活动的组合构成。美国精神病协会精神障碍诊断与统计手册(DSMV) 定义的孤独症谱群疾病引入孤独症、阿斯佩格综合征、儿童瓦解性障碍和 全身性发育迟缓-未有另外指定的(PDD-NOS)。

孤独症在3岁之前发作。这意指具有一段正常发育，随后，存在一段 退行期。

阿斯佩格综合征包含社交缺陷，以及有限的、反复的且刻板的兴趣， 不存在语音发育迟缓或者认知迟缓。

儿童瓦解性障碍是较温和形式的孤独性退行，3岁后发作。

PDD-NOS以仅在一个领域的比孤独症更轻的症状为特征(例如社交缺 陷)。

孤独症谱群疾病可以是原发性的。然而，存在许多孤独症的遗传病因 包括具有高度外显率的单基因突变[例如Rett综合征、复合型结节性硬化 病、脆性X染色体综合征、Angleman综合征]。在一些情况下，仅将基因 突变用于涉及所述疾病[例如，22q13.3缺失综合征]。

在一方面，本发明涉及如下实施方案：

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自(C₁-C₄烷基)-O、螺环氧乙烷、氰基、＝O、硝基、(C₁-C₄烷基)C(O)和HO(C₁-C₄烷基)C(O)；

R₂是＝O、H或OR_a，其中R_a选自H、任选取代的C₁-C₄烷基 或任选取代的芳基，前提是当R₂是＝O时，R₈不存在；

R₃是H、任选取代的C₁-C₄烷基、任选取代的C₂-C₄烯基、任 选取代的C₂-C₄炔基或任选取代的芳基；

R₄独立地选自H和未取代的C₁-C₄烷基；

R₅是取代的C₁-C₄烷基、任选取代的C₂-C₄烯基或任选取代的 C₂-C₄炔基；

R₆是H、任选取代的C₁-C₄烷基或者任选取代的C₁-C₄烷氧基；

R₇是H、任选取代的C₁-C₄烷氧基或者任选取代的吗啉基环；

当存在时，R₈是H或者任选取代的C₁-C₄烷基；

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C₄-C₅或者C₅-C₆之间的C＝C键，前提是当存在时，C₅-H取代基不存在；和，

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C₁₆-C₁₇之间的C＝C 键，前提是当存在时，R₁不是＝O。

2.条目1的化合物，其中，当存在并且不是H时，R₆或R₇之一或者两者是β构型的。

3.条目1或2的化合物，其中R₃基团选自H、甲基和三氟 甲基。

4.上述条目之一的化合物，其中R₇选自H、甲氧基、乙氧 基和任选取代的吗啉基环。

5.上述条目之一的化合物，其中R₇是H。

6.上述条目之一的化合物，其中R₅是取代的甲基。

7.上述条目之一的化合物，其中C₅-H是在α位。

8.上述条目1-6之一的化合物，其中C₅-H是β构型的且R₅基团是β构型的。

9.上述条目之一的化合物，其中R₆是H。

10.上述条目之一的化合物，其中R₂是＝O、甲氧基或H。

11.上述条目之一的化合物，其中R₄是甲基。

12.具有下述结构式的条目1的化合物或其药学上可接受的 盐：

其中R_b是任选取代的C₁-C₄烷基。

13.条目12的化合物，其中R_b是甲基。

14.条目12或13的化合物，其中R₁是β-甲氧基。

15.条目12或13的化合物，其中R₁是β-螺环氧乙烷。

16.条目12或13的化合物，其中R₁是β-氰基。

17.条目12或13的化合物，其中R₁是＝O。

18.条目12或13的化合物，其中R₁是β-硝基。

19.条目12或13的化合物，其中R₁是β-CH₃C(O)-。

20.条目12或13的化合物，其中R₁是β-HOCH₂C(O)-。

21.条目1的化合物，其选自：

及其药学上可接受的盐，其中R_b是任选取代的C₁-C₄烷基。

22.条目21的化合物，其中R_b是甲基。

23.上述条目之一的化合物的药学上可接受的盐。

24.上述条目之一的化合物的前药。

25.式(II)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自(C₁-C₄烷基)-O、螺环氧乙烷、氰基、＝O、硝基、(C₁-C₄烷基)C(O)和HO(C₁-C₄烷基)C(O)；

R₂是＝O、H或OR_a，其中R_a选自H、任选取代的C₁-C₄烷基 或任选取代的芳基，前提是当R₂是＝O时，R₈不存在；

R_x是＝O或OR_d，其中R_d是H或C(O)R_e，其中R_e是任选取 代的C₁-C₂₂烷基或任选取代的C₂-C₂₂烯基，前提是当R_x是OH时， 其是β构型的(并且当R_x是R_d，R_d是C(O)R_e时，则其优选是β构型的)；

R₄独立地选自H和未取代的C₁-C₄烷基；

R₅是取代的C₁-C₄烷基、任选取代的C₂-C₄烯基或任选取代的 C₂-C₄炔基；

R₆是H、任选取代的C₁-C₄烷基或者任选取代的C₁-C₄烷氧基；

R₇是H、任选取代的C₁-C₄烷氧基或者任选取代的吗啉基环；

当存在时，R₈是H或者任选取代的C₁-C₄烷基；

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C₄-C₅或者C₅-C₆之间的C＝C键，前提是当存在时，C₅-H取代基不存在；和，

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C₁₆-C₁₇之间的C＝C 键，前提是当存在时，R₁不是＝O。

前提是所述化合物不具有下述结构之一：

或者替代地前提是：(i)当R_x是＝O，C＝C键存在于C₄-C₅之间 且R₅是CH₂OCH₃时，则R₁选自甲氧基、螺环氧乙烷、氰基、硝 基和CH₃C(O)-；和/或(ii)当R_x是β-OH，C＝C键存在于C₅-C₆之间 且R₅是CH₂OCH₃时，则R₁选自甲氧基、螺环氧乙烷、氰基、硝 基和HOCH₂C(O)-。

26.条目25的化合物，其中R_x是β构型的OH。

27.条目25的化合物，其中R_x是＝O。

28.上述条目25-27之一的化合物，其中R₇选自H、甲氧基、 乙氧基和任选取代的吗啉基环。

29.上述条目25-28之一的化合物，其中R₇是在β位。

30.上述条目25-29之一的化合物，其中R₅是取代的甲基。

31.上述条目25-30之一的化合物，其中C₅-H是α构型的且 R₅是β构型的。

32.上述条目25-30之一的化合物，其中C₅-H是β构型的且 R₅是β构型的。

33.上述条目25-32之一的化合物，其中R₆是H。

34.上述条目25-33之一的化合物，其中R₂是＝O、甲氧基 或H。

35.上述条目25-34之一的化合物，其中R₄是甲基。

36.条目25的化合物，其中碳-碳双键存在于C₄和C₅碳原 子之间。

37.条目25的化合物，其中碳-碳双键存在于C₅和C₆碳原 子之间。

38.具有下述结构的条目25的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R_b是任选取代的C₁-C₄烷基。

39.条目38的化合物，其中R_b是甲基。

40.条目38或39的化合物，其中R₁是β-甲氧基。

41.条目38或39的化合物，其中R₁是β-螺环氧乙烷。

42.条目38或39的化合物，其中R₁是β-氰基。

43.条目38或39的化合物，其中R₁是＝O。

44.条目38或39的化合物，其中R₁是β-硝基。

45.条目38或39的化合物，其中R₁是β-CH₃C(O)-。

46.条目38或39的化合物，其中R₁是β-HOCH₂C(O)-。

47.条目25的化合物，其选自：

及其药学上可接受的盐，其中R_b是任选取代的C₁-C₄烷基。

48.条目47的化合物，其中R_b是甲基。

49.上述条目25-48之一的化合物的药学上可接受的盐。

50.药物组合物，其含有条目1-48之一的化合物、其药学上 可接受的盐或者其中两种或更多种的组合，以及药学上可接受的 载体。

51.在需要其的个体中诱导麻醉的方法，所述方法包括向个 体施用治疗有效量的条目1-48之一的化合物、其药学上可接受的 盐或者条目50的药物组合物。

52.在需要其的个体中治疗与GABA功能相关的病症的方 法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的条目1-48之一的化合 物、其药学上可接受的盐或者条目50的药物组合物。

53.条目52的方法，其中所述病症选自失眠症、情绪障碍、 惊厥性疾患、焦虑症或乙醇戒断症状。

具体实施方式

实施例

下面的实施例描述或者解释本公开书的各种实施方案。根据文中所述 的本公开书的说明书或实践，所附权利要求书范围内的其他实施方案对技 术人员将是显而易见的。预期将说明书、以及实施例仅考虑为示例性，在 实施例之后的权利要求书指明本公开书的范围和精神。

A.化合物化学

根据下述方法和实施例，制备下述化合物，用于解释说明：

流程1

根据流程1，制备下面的化合物，利用本领域普遍已知的方法，并在 下文概述。

19-[[(1,1-二甲基)二甲基甲硅烷基]氧基]-雄甾-4-烯-3,17-二酮(1)

将已知的19-羟基雄烯二酮(1g，3.31mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(602 mg，4mmol)、咪唑(315mg，4.63mmol)、DMF(5mL)和二氯甲烷(5mL) 的混合物在室温下搅拌15h。向反应混合物中加入水(100mL)，并用二氯 甲烷萃取(50mL x 3)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥并浓缩，得 到白色固体。将固体经快速柱色谱(用10-20％EtOAc的己烷溶液洗脱的硅 胶)纯化，得到白色固体(1.3g,94％)：mp 154–156℃；IR 2856,2930,1739,1670,1472,1359,1255,1228cm^–1；¹H NMR(CDCl₃)δ5.85(s,1H),3.87 (dd,J＝12.9,10.0Hz,2H),2.65–0.95(m),0.89(s,3H),0.83(s,9H),0.03(s, 3H),0.02(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ220.0,199.6,167.2,126.0,65.8, 54.0,51.3,47.5,43.5,35.9,35.6,34.6,33.5,33.2,31.7,30.7,25.7(3x C),21.6, 20.9,18.0,13.8,–5.76,–5.83.

(5α)-19-[[(二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-雄甾烷-3,17-二酮(2).

将小段的锂金属丝(140mg，20mmol)加入到搅拌的新浓缩液氨(250 mL)的冷液(–78℃)中，并将混合物搅拌15min。向得到的深蓝色溶液中， 加入甾族化合物1(1.25g，3mmol)的THF(75mL)溶液，并在–78℃下， 继续搅拌2h。加入固体氯化铵(5g)，并让氨蒸发。加入水(200mL)，并将 反应混合物用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的EtOAc萃取物用盐水洗 涤、干燥并浓缩，得到油状物。将油状物溶解于搅拌的丙酮(50mL)中，并 在冰浴中冷却。向搅拌的冷溶液中加入琼斯试剂，直到橙色持续1h。通过 加入几滴异丙醇，将过量的琼斯试剂还原。在减压下除去丙酮，并将得到 的溶液用水(200mL)稀释，并用EtOAc(80mL x 3)萃取。将合并的EtOAc 萃取物干燥并移出，得到白色固体，将其经色谱(硅胶)纯化，得到甾族化 合物2(830mg，63％)：mp 130–132℃；IR 3339,2922,2857,1445,1360cm^–1； ¹H NMR(CDCl₃)δ3.87(dd,J＝21.2,10.0Hz,2H),2.60–0.70(m),0.87(s, 9H),0.07(s,3H),0.06(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ220.6,211.8,60.9,54.3, 51.6,47.7,46.1,44.8,39.4,38.5,35.7,35.4,33.9,31.9,30.5,28.3,25.7(3x C), 21.7,18.0,13.8,–5.7,–5.9.

(5α)-19-[[(二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-雄甾烷-3,17-二酮，3-环 1,2-乙二缩醛(3).

用Dean-Stark装置，将含有乙二醇(5mL)和PPTS(500mg)的甾族化合 物2(4.6g，11.0mmol)的苯(～100mL)溶液加热回流4h。减压除去溶剂， 并将残留物经柱色谱纯化(硅胶，用20％EtOAc的己烷溶液洗脱)，得到为 固体泡沫状物的3,17-双缩酮(3.5g)和甾族化合物3(1.25g)：¹H NMR (CDCl₃)δ3.85–3.90(m,4H),3.81(d,J＝10.6Hz,1H),3.65(d,J＝10.6Hz, 1H),2.36–0.76(m),0.83(s,9H),0.10(d,J＝3.9Hz,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 221.2,109.1,64.1,60.3,59.9,54.5,51.8,47.8,43.6,39.2,38.3,35.7,35.4,32.0, 31.3,30.7,30.6,27.8,25.7,21.7,20.9,17.0,14.1,–5.7,–5.9；C₂₇H₄₆O₄Si的分 析计算值:C,70.08；H,10.02.实测值:C,69.89；H,10.0.

(5α)-19-羟基雄甾烷-3,17-二酮,3-环1,2-乙二缩醛(4).

室温下，向甾族化合物3(1.0g，2.4mmol)的THF(10mL)溶液中，加 入TBAF(6.0mmol，1.0M的THF溶液，6.0mL)。将反应混合物回流16h， 并减压除去溶剂，并将残留物经柱色谱纯化(硅胶，30％EtOAc的己烷溶液 洗脱)，得到甾族化合物4，其为油状物(638mg，84％)：IRν_max 3487,1738 cm^–1；¹H NMR(CDCl₃)δ3.90–3.85(m,4H),3.86(d,J＝11.4Hz,1H),3.78(d, J＝11.4Hz,1H),2.42–0.76(m),0.86(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ221.4, 108.9,64.1,64.0,60.0,54.4,51.6,47.8,43.7,39.2,38.2,35.7,35.4,31.9,31.4, 30.6,30.1,27.7,21.9,21.7,13.9.

(5α,17β)-17,17-二羟基雄甾烷-3-酮,环1,2-乙二缩醛(5).

在室温下，向甾族化合物4(635mg，1.8mmol)的乙醇(40mL)溶液中， 加入硼氢化钠(152mg，4mmol)。3h后，将混合物用NH₄Cl水溶液淬灭。 并将混合物用EtOAc萃取(50mL x3)，经有机层合并，并经MgSO₄干燥， 过滤并浓缩。将残留物经柱色谱(硅胶，用35％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯 化，得到甾族化合物5，为油状物(638mg，100％)：¹H NMR(CDCl₃)δ 3.92–3.90(m,5H),3.90(d,J＝12.4Hz,1H),3.61(t,J＝8.6Hz,1H), 2.22–0.73(m),0.76(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ109.1,81.8,64.2,64.1,60.2, 54.4,51.3,43.8,43.1,39.3,38.3,37.2,36.0,31.6,31.3,30.4,30.1,27.9,23.4, 22.5,11.4.

(5α,17β)-17,19-二甲氧基雄甾烷-3-酮，环1,2-乙二缩醛(6).

向甾族化合物5(635mg，1.8mmol)的THF(30mL)溶液中，加入氢化 钠(400mg，60％在矿物油中，6.0mmol)。加入后，将混合物回流1h，加 入碘甲烷并再回流3h。冷却至室温后，将混合物用水淬灭并用EtOAc(100 mL x 3)萃取。将有机萃取物合并，并经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残 留物经柱色谱(硅胶，用20％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到甾族化合 物6(623mg,92％)：mp 102–104℃；IRν_max 2922,1448cm^–1；¹H NMR (CDCl₃)δ3.84(m,4H),3.43(d,J＝9.4Hz,1H),3.36(d,J＝9.4Hz,1H),3.24 (s,3H),3.21(s,3H),3.12(t,J＝7.8Hz,1H),2.10–0.63(m),0.68(3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ109.1,90.6,70.9,64.0(2x C),58.9,57.6,54.2,51.3,43.7, 42.9,38.8,38.3,38.2,35.6,31.4,31.3,30.9,28.0,27.5,23.2,21.9,11.5.

(5α,17β)-17,19-二甲氧基雄甾烷-3-酮(7,MQ-88).

在室温下，将甾族化合物6(625mg，1.65mmol)、PTSA(100mg)、丙 酮(30ml)和水(3mL)的混合物搅拌16h。减压除去溶剂，加入NaHCO₃水 溶液，并将产物萃取到EtOAc(100mLx 3)中。合并有机层，经MgSO₄干 燥、过滤并浓缩。将残留物经柱色谱(硅胶，用20％EtOAc的己烷溶液洗 脱)纯化，得到甾族化合物7(408mg,74％)：mp 91–93℃；[α]_D ²⁰＝18.4(c ＝0.37,CHCl₃)；ν_max 2922,1714cm^–1；¹H NMR(CDCl₃)δ3.60(d,J＝10.2Hz, 1H),3.55(d,J＝9.7Hz,1H),3.24(s,6H),3.12(t,J＝8.2Hz,1H),2.45–0.64 (m),0.70(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ212.1,90.4,71.8,59.0,57.6,54.0,51.2, 46.3,44.8,42.8,38.8,38.7,38.0,35.5,34.3,31.0,28.3,27.5,23.1,21.8,11.5. C₂₁H₃₄O₃的分析计算值:C,75.41；H,10.25.实测值:C,75.37；H,10.13.

流程2

(5α,17β)-17,19-二甲氧基雄甾烷-3-醇(8,MQ-89).

在–78℃下，向甾族化合物7(200mg，0.60mmol)的THF(10mL)溶 液中，加入

(1.0mmol，1.0M的THF溶液，1.0mL)。2h后， 在–78℃下，加入3N NaOH(10mL)和H₂O₂(5mL)，并将反应物加热至室 温，保持1h。将产物萃取到EtOAc(100mL x 2)中，并用盐水洗涤。合并 有机层，经MgSO₄干燥、过滤并浓缩。将残留物经柱色谱(硅胶，用20％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到甾族化合物8(172mg,86％):mp 62–64 ℃；[α]_D ²⁰＝1.1(c＝0.26,CHCl₃)；ν_max 3382,1447cm^–1；¹H NMR(CDCl₃) δ4.10–4.05(m,1H),3.50(d,J＝10.2Hz,1H),3.42(d,J＝9.8Hz,1H),3.33(s, 3H),3.29(s,3H),3.23(t,J＝8.2,1H),2.01–0.80(m),0.76(s,3H)；¹³C NMR (CDCl₃)δ90.9,71.1,66.4,59.1,57.8,54.7,51.6,43.0,39.6,39.3,38.5,36.2, 35.8,31.5,29.5,28.1,27.7,27.0,23.3,21.7,11.7.C₂₁H₃₆O₃的分析计算值:C, 74.95；H,10.78.实测值:C,75.19；H,10.79.

流程3

(5α)-19-甲氧基雄甾烷-3,17-二酮，环双-(1,2-乙二缩醛)(9).

将已知的(5α)-19-羟基雄甾烷-3,17-二酮，环双-(1,2-乙烷二基)缩醛)(430 mg,1.1mmol)、NaH(200mg,5mmol)和THF(10mL)的混合物在N₂气氛 下，加热回流2h。将反应混合物冷却至室温，加入碘甲烷(2mL，32mmol)， 并将混合物在室温下搅拌13h。将反应混合物冷却至0℃，并仔细加入MeOH(2mL)淬灭过量的NaH。加入水(100mL)，并将产物萃取到EtOAc(80mL x 3)中。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到无色 液体。将粗产物经快速柱色谱(硅胶，用15-20％EtOAc的己烷溶液洗脱) 纯化，得到产物，为无色液体(440mg,99％)：IRυ_max 2923,1457,1378,1306, 1210cm^–1；¹H NMRδ3.89(s,4H),3.87–3.82(m,4H),3.47(d,J＝10.0Hz, 1H),3.39(d,J＝9.9Hz,1H),3.25(s,3H),2.20–0.85(m),0.82(s,3H)；¹³C NMRδ119.3,109.2,71.0,65.0,64.5,64.0,59.0,54.0,50.4,46.0,43.8,38.9, 38.4,36.2,34.1,31.5,31.1,31.0(2x C),29.6,28.1,22.6,21.7,14.4. C₂₄H₃₈O₅的分析计算值:C,70.90％；H 9.42％.实测值:C,71.17％；H,9.53％.

(5α)-19-甲氧基雄甾烷-3,17-二酮(10).

将甾族化合物9(400mg，0.98mmol)、PTSA(100mg)、丙酮(8mL)和 水(0.5mL)的混合物在室温下搅拌14h。将反应物用NaHCO₃水溶液中和， 并减压除去丙酮。加入水(80mL)，并将产物萃取到EtOAc(60mL x 3)中。 将合并的EtOAc萃取物干燥并浓缩，得到白色固体，将其经快速柱色谱(硅 胶，用20-30％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到产物10(230mg,73％):mp 94-96℃；IRυ_max 2918,1738,1712,1452,1407,1373,1270,1248,1220,1202, cm^–1；¹H NMRδ3.60(d,J＝11.0Hz,1H),3.57(d,J＝11.0Hz,1H),3.26(s, 3H),2.50-0.74(m),0.82(s,3H)；¹³C NMRδ220.5,211.7,71.7,59.0,53.9, 51.3,47.6,46.1,44.7,38.9,38.5,35.6,35.3,34.2,31.5,30.3,28.1,21.5,21.3, 13.7.C₂₀H₃₀O₃的HRMS计算值:318.2195.实测值:318.2180.

(3α,5α)-3-羟基-19-甲氧基雄甾烷-17-酮(11,KK-125).

将1M

溶液的THF溶液(2mL，2mmol，3eq)加入到 甾族化合物10(210mg，0.66mmol)的THF(5mL)冷溶液(–78℃)中，并将 反应物在–78℃下搅拌1.5h。通过加入几滴丙酮淬灭反应，然后将反应物 升温至室温。加入3N NaOH水溶液(10mL)，随后加入30％H₂O₂水溶液(10 mL)，并将反应物在室温下搅拌1.5h。将产物萃取到EtOAc(3x60mL)中，并将合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到灰白色固体，将 其经快速柱色谱(硅胶，用20-40％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化。产物11 (142mg,67％)具有：mp 172-174℃；IRυ_max 3436,2921,1738,1453,1406, 1372,1248,1203cm^–1；¹H NMRδ4.05(b s,1H),3.48(d,J＝9.9Hz,1H), 3.38(d,J＝10.2Hz,1H),3.25(s,3H),2.39(dd,J＝19.3,8.8Hz,1H),2.2.10–0.70(m),0.84(s,3H)；¹³C NMRδ221.5,71.1,66.1,59.0,54.6,51.7, 47.8,39.6,39.2,36.0,35.7,35.5,31.8,30.7,29.2,27.9,27.1,21.6,21.1,13.8. C₂₀H₃₂O₃的分析计算值:C,74.96％；H,10.06％.实测值:C,74.91％；H, 9.86％.

(3α,5α,17β)-19-甲氧基螺[雄甾烷-17,2’-环氧乙烷]-3-醇(12,MQ-90).

在室温下，向甾族化合物11(100mg，0.3mmol)的DMF(10mL)溶液 中，加入三甲基碘化

(306mg，1.5mmol)和叔丁醇钾(168mg，1.5mmol)。 2h后，通过NH₄Cl水溶液淬灭反应。将混合物用二氯甲烷(100mL x 2)萃 取，并用盐水洗涤。将有机层合并，并经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残 留物经柱色谱(硅胶，用25％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到甾族化合 物12(76mg,75％):mp 168–170℃；[α]_D ²⁰＝–3.1(c＝0.16,CHCl₃)；ν_max 3420,1445cm^–1；¹H NMR(CDCl₃)δ4.10–4.05(m,1H),3.51(d,J＝10.2Hz, 1H),3.42(d,J＝10.2Hz,1H),3.29(s,3H),2.90(d,J＝5.1Hz,1H),2.60(d,J ＝5.0Hz,1H),2.00–0.77(m),0.89(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ71.0,70.6, 66.4,59.1,54.6,53.6,53.1,40.2,39.6,39.3,36.2,36.1,34.3,31.4,29.4,29.0, 28.1,27.1,23.5,21.4,14.4.C₂₁H₃₄O₃的分析计算值:C,75.41；H,10.25.实 测值:C,75.44；H,9.98.

流程4

(3α,5α)-19-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)-雄甾烷-17-酮(13)：

在室温下，向甾族化合物11(800mg，2.5mmol)的DCM(20mL)溶液 中，加入氯甲基甲基醚(302mg，3.75mmol)和N,N-二异丙基乙胺(774mg， 6mmol)。16h后，用水淬灭混合物，并用EtOAc(100mL x 2)萃取，并用 盐水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残留物经柱色谱(硅 胶，用25％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到产物13，为油状物(900mg，100％)：IRν_max 2921,1740cm^–1；¹H NMR(CDCl₃)δ4.65(q,J＝6.6,10.9,1H), 3.86–3.84(m,1H),3.52(d,J＝10.2Hz,1H),3.43(d,J＝9.8Hz,1H),3.35(s, 3H),3.28(s,3H),2.44–0.83(m),0.86(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ221.4,94.5, 71.3,71.2,59.1,55.1,54.6,51.7,47.9,39.9,39.4,35.8,35.5,34.0,31.9,30.8, 28.0,27.7,26.5,21.7,21.2,13.9.

(3α,5α)-19-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)-雄甾-16-烯-17-腈(14)：

在–78℃下，向甾族化合物13(800mg，2.5mmol)的THF(20mL)溶 液中，加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(3.0mmol，0.5M的甲苯溶液，6.0mL)。 30min后，在–78℃下，加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.07g，3.0mmol) 的5mL THF溶液。2h后，在–78℃下，用水淬灭混合物，并用EtOAc(50 mL x 3)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残留物经快速色谱(硅胶)纯化，得到中间体烯醇三氟甲磺酸酯(1.21g，含有分不开的杂质)。在室 温下，向50mL圆底瓶中的烯醇三氟甲磺酸酯(1.21g)中，加入氰化钠(300 mg，6.0mmol)、碘化亚铜(I)(120mg，0.6mmol)和Pd(PPh₃)₄(60mg)。加 入乙腈(25mL)，并将混合物搅拌3h。用NH₄Cl水溶液淬灭混合物，并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层干燥、过滤并浓缩。将残留物经快速柱色谱(硅胶，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到产物14，为 油状物(886mg，含有不可分离的杂质)：¹H NMR(CDCl₃)δ6.54–6.53(m, 1H),4.62(q,J＝7.0,9.8Hz,2H),3.80–3.70(m,1H),3.47(d,J＝9.8Hz,1H), 3.39(d,J＝10.2Hz,1H),3.30(s,3H),3.23(s,3H),2.29–0.82(m),0.85(s,3H)； ¹³C NMR(CDCl₃)δ147.7,127.3,116.0,94.4,71.5,71.3,59.1,56.2,55.0,54.8, 48.4,39.9,39.5,34.3,34.2,33.8,32.8,31.6,27.9,27.4,26.4,21.5,16.3.

(3α,5α)-3-羟基-19-甲氧基雄甾-16-烯-17-腈(15，MQ-91)：

在室温下，向含有不可分离杂质的甾族化合物14(886mg)的甲醇溶液 中，加入6NHCl(15ml)。14h后，将混合物用二氯甲烷(50mL x 2)萃取。 将合并的有机层干燥、过滤并浓缩。将残留物经快速柱色谱(硅胶，用30％ EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到产物15(480mg，从甾族化合物13的 58％产率)：mp 167–169℃；[α]_D ²⁰＝11.1(c＝0.18,CHCl₃)；IRν_max 3337, 2212cm^–1；¹H NMR(CDCl₃)δ6.59–6.55(m,1H),4.08–4.05(m,1H),3.53 (d,J＝10.1Hz,1H),3.43(d,J＝10.1Hz,1H),3.28(s,3H),2.37–0.89(m), 0.91(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ147.2,127.5,115.9,71.1,66.1,59.1,56.2, 54.8,48.3,39.7,39.3,36.0,34.4,34.3,32.8,31.6,29.3,28.0,26.9,21.5,16.3. C₂₁H₃₁NO₂的分析计算值:C,76.55；H,9.48,N,4.25.实测值:C,76.59；H, 9.32；N,4.06.

(3α,5α,17β)-3-羟基-19-甲氧基雄甾烷-17-腈(16，MQ-92)：

向甾族化合物15(430mg，1.3mmol)的EtOAc(30mL)溶液中，加入 Pd/C(10％，100mg)。在7atm H₂气氛下，在室温下氢化3h。将混合物经 硅藻土过滤，并用EtOAc(100mL)洗涤。除去溶剂，并将残留物经快速柱 色谱(硅胶，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到产物16(415mg， 96％)：mp 146–148℃；[α]_D ²⁰＝42.1(c＝0.29,CHCl₃)；ν_max 3412,2235cm^–1； ¹H NMR(CDCl₃)δ4.08–4.05(m,1H),3.49(d,J＝9.8Hz,1H),3.39(d,J＝ 9.8Hz,1H),3.29(s,3H),2.25(t,J＝8.8Hz,1H),2.10–0.79(m),0.92(s,3H)； ¹³C NMR(CDCl₃)δ121.4,70.9,66.3,59.1,54.7,54.3,44.5,40.2,39.5,39.2, 37.5,36.4,36.1,31.9,29.4,28.0,27.1,26.5,24.5,21.6,14.4.C₂₁H₃₃NO₂的分 析计算值:C,76.09；H,10.03,N,4.23.实测值:C,76.16；H,9.90；N,4.05.

(3α,5α)-3-羟基-19-甲氧基孕烷-20-酮(17,MQ-93)：

在室温下，向甾族化合物16(360mg，1.09mmol)的THF(20mL)溶液 中，加入甲基溴化镁(3.0M，2mL，6.0mmol)。然后，将混合物回流16h， 随后，将其冷却至室温，并通过加入6NHCl淬灭。将产物萃取到二氯甲 烷(50mL x 3)中。将合并的有机层干燥、过滤并浓缩。粗产物(300mg，79％) 的¹H NMR分别显示17β(甾族化合物17)和17α非对映异构体，比率为8： 1。将粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶，用25％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化， 得到纯的产物17(135mg)纯的：mp 160–162℃；[α]_D ²⁰＝41.7(c＝0.31, CHCl₃)；IRν_max 3407,1703cm^–1；¹HNMR(CDCl₃)δ4.07–4.05(m,1H),3.47 (d,J＝9.8Hz,1H),3.40(d,J＝10.2Hz,1H),3.26(s,3H),2.50(t,J＝9.4Hz, 1H),2.17–0.78(m),2.08(s,3H),0.59(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ209.8,70.9, 66.3,63.8,59.0,56.9,54.4,44.3,39.5,39.4,39.2,36.1,35.9,31.8,31.4,29.3, 28.1,26.9,24.3,22.6,22.0,13.5.C₂₂H₃₆O₃的分析计算值:C,75.82；H,10.41； 实测值:C,75.71；H,10.29.。

流程5

(3α,5α)-3-(乙酰氧基)-19-甲氧基孕烷-20-酮(18)：

在室温下，向甾族化合物17(100mg，0.29mmol)的吡啶(5mL)溶液中， 加入乙酸酐(51mg，0.5mmol)和DMAP(5mg)。2h后，将反应混合物用水 淬灭，并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥、过滤 并浓缩。将残留物经快速柱色谱(硅胶，用20％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯 化，得到产物18，为油状物(112mg，100％)：¹H NMR(CDCl₃)δ5.01–4.98(m,1H),3.46(d,J＝9.8Hz,1H),3.37(d,J＝9.8Hz,1H),3.23(s,3H),2.47(t, J＝9.0Hz,1H),2.22–0.79(m),2.06(s,3H),2.00(s,3H),0.57(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ209.4,170.5,70.9,69.9,63.7,59.0,56.8,54.2,44.2,40.1,39.3, 39.1,35.8,33.1,31.7,31.4,27.8,27.7,26.3,24.2,22.6,21.9,21.4,13.4.

(3α,5α)-3,21-双(乙酰氧基)-19-甲氧基孕烷-20-酮(19)：

在室温下，向甾族化合物18(112mg，0.29mmol)的苯(10mL)和甲醇 (0.5mL)溶液中，加入四乙酸铅(513mg，1.15mmol)和三氟化硼醚络合物(1 mL)。3h后，加入水，并将产物萃取到EtOAc(50mL x 2)中。将合并的有 机层经MgSO₄干燥、过滤并浓缩。将残留物经快速柱色谱(硅胶，用25％ EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到产物19，为泡沫状物(82mg，63％)：¹H NMR(CDCl₃)δ5.03–5.01(m,1H),4.70(d,J＝16.8Hz,1H),4.53(d,J＝16.8 Hz,1H),3.47(d,J＝10.2Hz,1H),3.34(d,J＝10.2Hz,1H),3.25(s,3H), 2.47(t,J＝9.0Hz,1H),2.20–0.80(m),2.14(s,3H),2.03(s,3H),0.65(s,3H)； ¹³C NMR(CDCl₃)δ203.8,170.6,170.2,70.9,69.9,69.1,59.4,59.0,57.1,54.2, 45.0,40.1,39.2,39.1,35.9,33.2,31.8,27.9,27.8,26.4,24.4,22.7,22.0,21.5, 20.4,13.3.

(3α,5α)-3,21-二羟基-19-甲氧基孕烷-20-酮(20，MQ-98)：

在室温下，向甾族化合物19(82mg，0.18mmol)的甲醇溶液中，加入 碳酸氢钾(280mg，2.0mmol)。将混合物回流5h。加入水，并将产物萃取 到EtOAc(50mL x 2)中。将合并的有机层经MgSO₄干燥、过滤并浓缩。将 残留物经快速柱色谱(硅胶，用25％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到产 物20(22mg,37％)：mp 88–90℃；[α]_D ²⁰＝50.0(c＝0.13,CHCl₃)；IRν_max 3415,1708cm^–1；¹H NMR(CDCl₃)δ4.20–4.10(m,3H),3.49(d,J＝9.8Hz, 1H),3.42(d,J＝9.8Hz,1H),3.28(d,J＝1.9Hz,3H),2.47(t,J＝8.6Hz,1H), 2.22–0.80(m),0.65(J＝1.2Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ210.4,70.9,69.4, 66.4,59.4,59.1,57.1,54.3,45.1,39.5,39.2,39.1,36.1,36.0,31.9,29.4,28.1, 27.0,24.5,22.9,22.0,13.6.C₂₂H₃₆O₄的分析计算值:C,72.49；H,9.95；实测 值:C,72.77；H,10.10.

流程6

19-羟基雄甾-5-烯-3,17-二酮,3-环1,2-乙二缩醛(21)：

向已知的19-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮(1.0g，3.3mmol)的苯(100mL) 溶液中，加入乙二醇(267mg，4.3mmol)和PPTS(100mg)。将混合物在装 配Dean-Stark分离器的烧瓶中回流。4h后，将混合物冷却至室温，并减压 除去溶剂。将残留物经快速柱色谱(硅胶，用15％EtOAc的己烷溶液洗脱) 纯化，得到已知的19-羟基雄甾-5-烯-3,17-二酮,3,17-双(环1,2-乙二缩醛) (260mg，20％)和产物21(450mg，39％)：mp 190–192℃；IRν_max 3468,1735 cm^–1；¹H NMR(CDCl₃)δ5.67–5.65(m,1H),3.93–3.3.77(m,5H),3.58–3.55 (m,1H),2.48–0.96(m),0.87(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ221.2,135.4,126.4, 109.0,64.4,64.2,62.5,52.4,50.0,47.8,41.8,41.6,35.7,32.8,32.4,31.6,31.3, 30.0,21.7,20.9,13.9.

(17β)-17,19-二羟基雄甾-5-烯-3-酮,3-环1,2-乙二缩醛(22)：

在室温下，向甾族化合物21(450mg，1.29mmol)的乙醇(50mL)溶液 中，加入硼氢化钠(152mg，4mmol)。3h后，加入NH₄Cl水溶液，并将产 物萃取到EtOAc(50mL x 3)中。将合并的有机层经MgSO₄干燥、过滤并浓 缩。将残留物经快速柱色谱(硅胶，用35％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化， 得到产物22(374mg，83％)：mp 208–210℃；IRν_max 3440cm^–1；¹H NMR (CDCl₃)δ5.74–5.70(m,1H),4.00–3.92(m,4H),3.85(d,J＝11.4Hz,1H), 3.70–3.62(m,2H),2.22–0.84(m),0.82(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ135.1, 127.3,109.1,81.8,64.5,64.3,62.6,52.1,50.0,42.9,41.9,41.8,36.8,33.4,32.4, 31.4,30.6,30.5,23.3,21.3,11.3.

(17β)-17,19-二甲氧基雄甾-5-烯-3-酮,3-环1,2-乙二缩醛(23)：

向甾族化合物22(374mg，0.72mmol)的THF(30mL)溶液中，加入氢 化钠(400mg，60％在矿物油中，6.0mmol)。加入后，将混合物回流1h， 加入碘甲烷(2.13g，15mmol)，并继续回流3h。冷却至室温后，加入水， 并将产物萃取到EtOAc(100mL x 3)中。将合并的有机层经MgSO₄干燥、 过滤并浓缩。将残留物经快速柱色谱(硅胶，用20％EtOAc的己烷溶液洗 脱)纯化，得到产物22(402mg，100％)：mp 97–99℃；IRν_max 2918,1450, 1105cm^–1；¹H NMR(CDCl₃)δ5.52–5.50(m,1H),3.95–3.83(m,4H),3.51(d, J＝9.8Hz,1H),3.27(s,3H),3.27(d,J＝11.4Hz,1H),3.24(s,3H),3.15(t,J ＝7.8Hz,1H),2.56–0.78(m),0.73(s,3H)；¹³CNMR(CDCl₃)δ136.1,124.8, 109.1,90.6,73.6,64.2,64.0,58.8,57.6,51.9,49.9,42.6,42.0,40.6,38.0,32.6, 32.5,31.3,30.8,27.5,23.1,21.2,11.3.

(17β)-17,19-二甲氧基雄甾-4-烯-3-酮(24，MQ-99)：

在室温下，向甾族化合物23(402mg，1.07mmol)的THF(20mL)溶液 中，加入3N HCl(10mL)。将混合物搅拌2h，并将产物萃取到二氯甲烷(50 mL x 2)中。将合并的有机层经MgSO₄干燥、过滤并浓缩。将残留物经快 速柱色谱(硅胶，用25％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到产物24(355mg， 100％)：IRν_max 1671cm^–1；mp 93–95℃；[α]_D ²⁰＝124.7(c＝0.32,CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃)δ5.80(d,J＝0.7Hz,1H),3.68(d,J＝9.3Hz,1H),3.51(d,J＝ 9.4Hz,1H),3.28(s,3H),3.25(s,3H),3.18(t,J＝8.2Hz,1H),2.27–0.90(m), 0.74(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ199.9,167.5,125.5,90.2,76.0,59.2,57.7, 54.1,50.9,42.8,42.7,37.8,35.9,34.8,33.6,33.4,31.6,27.4,23.0,21.2,11.5. C₂₁H₃₂NO₃的分析计算值:C,75.86,H,9.70.实测值:C,76.00,H,9.98.

流程7

(3α,17β)-17,19-二甲氧基雄甾-5-烯-3-醇(25，MQ-101)和 (3β,17β)-17,19-二甲氧基雄甾-5-烯-3-醇(26,MQ-100).

在0℃下，向甾族化合物24(355mg，1.07mmol)的乙酸酐(10mL)溶 液中，加入碘化钠(600mg，4mmol)和TMSCl(435mg，4mmol)。加入后， 将混合物升温至室温，保持1h。薄层色谱显示无剩余原料。加入NaHCO₃水溶液，并将产物萃取到EtOAc(50mL x 3)中。将合并的有机层经MgSO₄干燥、过滤并浓缩。将残留物溶解于乙醇(20mL)中，并加入NaBH₄(200 mg)。16h后，加入NH₄Cl水溶液，并将产物萃取到EtOAc(50mL x 3)中。 将合并的有机层经MgSO₄干燥、过滤并浓缩。将残留物经快速柱色谱(硅 胶，用30％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到产物25(30mg，8％)和产 物26(248mg,69％)。

产物25具有：mp 132–134℃；[α]_D ²⁰＝–64.0(c＝0.10,CHCl₃)；IRν_max 3337,1446cm^–1；¹H NMR(CDCl₃)δ5.67–5.65(m,1H),4.05–4.00(m,1H), 3.60(d,J＝9.8Hz,1H),3.35(s,3H),3.31(s,3H),3.28(d,J＝9.8Hz,1H), 3.25(t,J＝8.2Hz,1H),2.64–2.60(m,1H),2.17–0.85(m),0.80(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ134.8,126.9,90.8,73.7,66.9,59.1,57.9,52.1,50.8,42.8,41.5, 40.0,38.2,32.9,31.1,30.2,29.3,27.7,23.3,21.1,11.5.C₂₁H₃₄O₃的分析计算 值:C,75.41,H,10.25.实测值:C,75.31,H,10.41.

产物26具有：mp 160–162℃；[α]_D ²⁰＝–76.7(c＝0.45,CHCl₃)；IRν_max 3408cm^–1；¹HNMR(CDCl₃)δ5.53–5.50(m,1H),3.54(d,J＝9.7Hz,1H), 3.51–3.44(m,1H),3.28(s,3H),3.24(s,3H),3.22(d,J＝9.7Hz,1H),3.18(t,J ＝8.2Hz,1H),2.65(s,br,1H),2.32–0.76(m),0.73(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃) δ136.9,124.4,90.7,73.8,71.1,58.8,57.7,51.9,50.4,42.6,42.2,40.5,38.0, 33.6,32.6,31.6,30.7,27.5,23.1,21.2,11.3.C₂₁H₃₄O₃的分析计算值:C,75.41, H,10.25.实测值:C,75.51,H,10.30.

流程8

(3α,5α)-3-[[(二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-19-甲氧基雄甾烷-17- 酮(27).

在室温下，向甾族化合物11(150mg，0.47mmol)的DMF(5ml)溶液 中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(150mg，1.0mmol)和咪唑(132mg，2.0mmol)。 16h后，加入水，并将产物萃取到EtOAc(50mL x 2)中。将合并的有机层 经MgSO₄干燥、过滤并浓缩。将残留物经快速柱色谱(硅胶，用10％EtOAc 的己烷溶液洗脱)纯化，得到产物27，为油状物(198mg，99％)：¹H NMR(CDCl₃)δ4.00–3.95(m,1H),3.51(d,J＝9.7Hz,1H),3.40(d,J＝9.7Hz,1H), 3.27(s,3H),2.44–0.80(m),0.89(s,3H),0.87(s,9H),0.00(d,J＝1.6Hz,6H)； ¹³C NMR(CDCl₃)δ221.6,71.3,66.6,59.1,54.7,51.7,47.9,39.6,39.2,37.0, 35.8,35.5,31.8,30.9,29.9.28.1,27.2,25.8(3x C),25.6,21.7,21.2,13.9, –4.90,–4.92.

(3α,5α)-3-[[(二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-19-甲氧基雄甾烷-17- 酮，肟(28)：

在室温下，向甾族化合物27(195mg，0.45mmol)的吡啶(10mL)溶液 中，加入盐酸羟胺(140mg，2.0mmol)。14h后，加入水，并将产物萃取到 EtOAc(50mL x 2)中。将合并的有机层经MgSO₄干燥、过滤并浓缩。将残 留物经快速柱色谱(硅胶，用20％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到产物 28，为油状物(202mg，100％)：¹H NMR(CDCl₃)δ9.05(s,br,1H),4.00–3.95 (m,1H),3.50(d,J＝9.8Hz,1H),3.41(d,J＝9.8Hz,1H),3.27(s,3H), 2.50–0.82(m),0.91(s,3H),0.88(s,9H),0.11(d,J＝1.9Hz,6H)；¹³C NMR (CDCl₃)δ171.1,71.4,66.7,59.1,54.7,54.1,44.2,39.6,39.2,37.1,35.2,34.3, 31.5,30.0,28.2,27.1,25.8(3x C),25.0,23.1,21.5,18.1,17.2,–4.85,–4.89.

(3α,5α,17β)-19-甲氧基-17-硝基雄甾烷-3-醇(29，MQ-97)：

在室温下，向NBS(231mg，1.3mmol)的二

烷(4mL)溶液中，加入 KHCO₃水溶液(260mg，2.6mmol，4mL)。将混合物在室温下搅拌30min， 然后，加入肟(202mg，0.45mmol)的二

烷(10ml)溶液。在室温下，将反 应物在开口烧瓶中搅拌14h。分5批，加入NaBH₄(200mg)，并将反应物 在室温下搅拌3h。缓慢加入6N HCl(10ml)，并在室温下，继续搅拌1h。将产物萃取到二氯甲烷(50mL x 2)中。将合并的有机层经MgSO₄干燥、过 滤并浓缩。将残留物经快速柱色谱(硅胶，用30％EtOAc的己烷溶液洗脱) 纯化，得到产物29(79mg，50％)：mp52-54℃；[α]_D ²⁰＝25.8(c＝0.21, CHCl₃)；IRν_max 3307,1541,1370cm^–1；¹H NMR(CDCl₃)δ4.38(t,J＝8.6Hz, 1H),4.10–4.05(m,1H),3.49(d,J＝9.8Hz,1H),3.41(d,J＝9.8Hz,1H),3.27(s,3H),2.55–0.79(m),0.74(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ94.5,71.0,66.3,59.1, 54.2,53.4,46.0,39.5,39.1,37.6,36.0,31.5,29.3,28.0,27.1,24.7,23.6,21.7, 12.2.C₂₀H₃₃NO₄的分析计算值:C,68.34,H,9.46.实测值:C,68.40,H,9.45.

流程9

(3α,5β)-3-羟基-19-甲氧基雄甾烷-17-酮(30，MQ-94).

在–40℃下，向甾族化合物10(295mg，0.93mmol)的THF(20mL)溶 液中，加入氢化三叔丁醇铝锂(2.0mmol，1.0M的THF溶液，2.0mL)。2h 后，将混合物在–40℃下，用3N HCl淬灭，将反应物升温至室温，保持 1h。将产物萃取到二氯甲烷(100mL x 2)中，并用盐水洗涤。将合并的有机 萃取物经MgSO₄干燥、过滤并浓缩。将残留物经快速柱色谱(硅胶，用30％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到产物30(239mg，81％)：mp 208–210℃； IRν_max 3428,1737,1642cm^–1；[α]_D ²⁰＝81.3(c＝0.31,CHCl₃)；¹H NMR (CDCl₃)δ3.65–3.58(m,1H),3.52(d,J＝9.8Hz,1H),3.43(d,J＝9.8Hz,1H), 3.27(s,3H),2.44–0.65(m),0.85(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ221.4,71.5,70.8, 59.1,54.6,51.6,47.9,44.9,39.0,38.3,35.8,35.5,32.0,31.8,31.6,30.8,28.0, 21.7,21.6,13.8.C₂₀H₃₂O₃的分析计算值:C,74.96；H,10.06.实测值:C, 75.10；H,9.95.

流程10

(3β,5α,17β)-17,19-二甲氧基雄甾烷-3-醇(31,MQ-96)

在–40℃，向甾族化合物7(65mg,0.20mmol)的THF(10mL)溶液中， 加入氢化三叔丁醇铝锂(1.0mmol，1.0M的THF溶液，1.0mL)。2h后， 将混合物在–40℃下，用3N HCl淬灭，将反应物升温至室温，保持1h。 将产物萃取到二氯甲烷(50mL x 2)中，并用盐水洗涤。将合并的有机层经 MgSO₄干燥、过滤并浓缩。将残留物经快速柱色谱(硅胶，用25％EtOAc 的己烷溶液洗脱)纯化，得到产物31(55mg，85％)：mp 164–166℃；IRν_max 3370cm^–1；[α]_D ²⁰＝1.0(c＝0.10,CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃)δ3.65–3.57(m, 1H),3.51(d,J＝10.2Hz,1H),3.43(d,J＝10.2Hz,1H),3.33(s,3H),3.29(s, 3H),3.22(t,J＝8.2Hz,1H),2.24-0.60(m),0.76(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 90.8,71.5,71.0,59.1,57.8,54.7,51.5,45.0,43.0,38.9,38.5,38.4,35.8,32.0, 31.8,31.6,28.2,27.7,23.2,22.2,11.7.C₂₁H₃₆O₃的分析计算值:C,74.95；H, 10.78.实测值:C,74.91；H,10.82.

B.[³⁵S]–TBPS置换

表1中报道对于GABA_A受体上印防己毒素结合位点的[³⁵S]-TBPS的非 竞争性置换剂的IC₅₀值。

表1：

通过实施例化合物的[³⁵S]-TBPS结合的抑制^a

^a提供的结果是从一式双份试验中得到的，每个试验进行三次。将误 差极限计算为平均值的标准误。所用的方法是本领域已知的(参见Jiang,X. 等人，神经甾体类似物.9.构象受限孕烷类：GABA调节剂和麻醉剂甾族化 合物(3α,5α)-和(3α,5α)-3-羟基孕甾烷-20-酮的13,24-环-18,21-二降胆烷类似 物的构效关系研究(Neurosteroidanalogues.9.Conformationally constrained pregnanes:structure-activity studiesof 13,24-cyclo-18,21-dinorcholane analogues of the GABA modulatory andanesthetic steroids(3α,5α)-and (3α,5α)-3-hydroxypregnan-20-one).J.Med.Chem.，46：5334-48(2003)–将其 内容以其全部引入文中作为参考)。

C.电生理学结果

在有爪蟾蜍卵母细胞中表达的大鼠α₁β₂γ_2L型GABA_A受体上，评价本 公开书化合物增强2μM GABA介导的氯离子流的能力，并且将结果显示 于表2中。

表2-实施例化合物对大鼠α₁β₂γ_2L型GABA_A受体功能的调节

^a用于对照反应的GABA浓度是2μM。以所示浓度，在至少4个不同 卵母细胞上，评价各化合物，并且报道的结果是在加入的化合物存在/不存 在条件下，测量的电流比。门控表示无GABA条件下，10μM化合物控制 的直流电，并且将所述电流报道为仅化合物电流/2μMGABA电流的比值。 将误差极限计算为平均值的标准误(N≥4)。所用的方法是本领域已知的(参 见Jiang,X.等人)。

D.蝌蚪翻正(righting)和游泳丧失

表3公开本公开书的化合物的麻醉作用。特别是，本公开书化合物对 翻正反射丧失(LRR)和游泳反射丧失(LSR)的作用。

表3-实施例对蝌蚪翻正反射和游泳反射的作用^a

所用的方法是本领域已知的(参见Jiang,X.等人)。将误差极限计算为平 均值的标准误(在5个或更多不同浓度的每一个，N＝10或更多动物)。

E.大鼠翻正反射的丧失

根据下述方法，用雄性Sprague Dawley大鼠，获得血浆药代动力学和 镇静的定量评价。通过足背静脉，经静脉推注给药(60秒)，以在适当溶媒 中的5-15mg/kg的剂量，对大鼠给药。为了评价镇静，对于剂量施用，用 手将大鼠温和地束缚成侧卧位。如果剂量施用期间，观察到肌张力降低， 逐渐减轻束缚。如果动物不能恢复直立位，记录时间，作为翻正反射丧失 (LRR)的开始。在给药期间不发生LRR的事件中，其后，通过将动物置于 背卧位，以5分钟间隔评价动物。30秒间隔内，将连续两次缓慢或未完成 翻正作为翻正反射丧失。LRR开始后，用相同方式，每隔5分钟，评价动 物。将翻正反射的恢复定义为置于背卧位的大鼠能在20秒内完全使自己翻 正的能力。将LRR持续期定义为LRR和翻正反射恢复之间的时间间隔。

表4–大鼠翻正反射丧失(LRR)

	<u>大鼠LRR的持续期</u>	<u>大鼠剂量</u>
			29,MQ-97	B	15mg/kg
16,MQ-92	B	5mg/kg
			8,MQ-89	C	15mg/kg
17,MQ-93	C	15mg/kg
			20,MQ-98	A	15mg/kg

A<10min；B 10-20min；C>20min.

F.狗侧卧的丧失

根据下述方法，用雄性beagle犬，获得血浆药代动力学和镇静的定量 评价。通过头静脉，经静脉推注给药(60秒)，以适当溶媒中5mg/kg的剂 量，对狗给药。为了评价镇静，对于给药，将狗温和地束缚。如果剂量施 用期间，观察到肌张力降低、四肢虚弱或者头部下垂，记录为侧卧开始。 在施用期间不发生侧卧的事件中，其后通过将动物置于侧卧，以5分钟间 隔评价动物。将缓慢或未完成翻正至胸骨位定为侧卧。侧卧开始后，每隔 5分钟，用相同方式评价动物。将侧卧持续期记录为侧卧开始和恢复至胸 骨位之间的时间间隔。

表5–狗的侧卧持续时间

	<u>狗侧卧位持续时间</u>	<u>狗的剂量</u>
			29,MQ-97	C	5mg/kg
16,MQ-92	B	5mg/kg
			8,MQ-89	C	5mg/kg

A<10min；B 10-20min；C>20min.

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通用方法

如本公开书中其他地方讨论的那样，以及根据下述方法，生产本公开 书讨论的化合物。

溶剂或者购买即使用或者通过标准方法干燥和纯化后使用。萃取溶剂 用无水Na₂SO₄干燥，并且过滤后，在旋转蒸发仪上除去。利用购自Scientific Adsorbents(Atlanta,GA)的硅胶(32–63μm)，完成快速色谱。在Kofler micro hot stage上测定熔点，并且未校正。作为NaCl片上的薄膜，记录FT-IR谱。 在CDCl₃中、在环境温度下、在300MHz(¹H)或74MHz(¹³C)，记录NMR 谱。在来自Analtech(Newark,DE)的250μm厚Uniplates^TM上，经TLC测 定纯度。所有纯化合物(纯度>95％)在TLC上给出一个点。利用M-H-W Laboratories(Phoenix,AZ)，完成元素分析。

同等物和范围

根据上述，实现本公开书的几个优点和获得其他有益结果将是显而易 见。因为在不背离本公开书范围的条件下，可对上述方法和组合物进行各 种变化，所以预期的是上面说明书中包含的和附图中所示的所有内容应理 解为解释而不是限制的意思。

当介绍本公开书或其各种版本、实施方案或方面的元素时，词语“一 个/一种(a/an)”、“该(the)”或“所述的(said)”旨在意指具有一或多个/种 元素。还要指出的是术语“包含”、“包括”、“有”或“含有”预期是 开放的，并允许包含其他元素或步骤。

Claims (21)

1.式(I-a)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自(C₁-C₄烷基)-O、螺环氧乙烷、氰基、＝O、硝基、(C₁-C₄烷基)C(O)和HO(C₁-C₄烷基)C(O)；

R₂是＝O、H或OR_a，其中R_a选自H、C₁-C₄烷基或芳基，前提是当R₂是＝O时，R₈不存在；

R₃是H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基或芳基；

R_b是C₁-C₄烷基；

R₇是H、C₁-C₄烷氧基或者吗啉基环；

当存在时，R₈是H或者C₁-C₄烷基；

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C₄-C₅或者C₅-C₆之间的C＝C键，前提是当存在时，C₅-H取代基不存在；和

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C₁₆-C₁₇之间的C＝C键，前提是当存在时，R₁不是＝O或螺环氧乙烷。

2.权利要求1的化合物，其中R₃基团选自H、甲基和三氟甲基。

3.权利要求1或2的化合物，其中R₇选自H、甲氧基、乙氧基和吗啉基环。

4.权利要求1-3中任何一项所述的化合物，其中R₇是H。

5.权利要求1-4中任何一项所述的化合物，其中C₄-C₅和C₅-C₆之间的---的各实例是不存在且其中C₅-H是在α位。

6.权利要求1-4中任何一项所述的化合物，其中C₄-C₅和C₅-C₆之间的---的各实例是不存在且C₅-H是在β位。

7.权利要求1-6中任何一项所述的化合物，其中C₁₆-C₁₇之间的---的各实例是不存在且R₁是在β位。

8.权利要求1-7中任何一项所述的化合物，其中R₂是＝O、甲氧基或H。

9.权利要求1-8中任何一项所述的化合物，其中R_b是甲基。

10.权利要求1-9中任何一项所述的化合物，其中R₁是β-甲氧基。

11.权利要求1-9中任何一项所述的化合物，其中R₁是β-螺环氧乙烷。

12.权利要求1-9中任何一项所述的化合物，其中R₁是β-氰基。

13.权利要求1-9中任何一项所述的化合物，其中R₁是＝O。

14.权利要求1-9中任何一项所述的化合物，其中R₁是β-硝基。

15.权利要求1-9中任何一项所述的化合物，其中R₁是β-CH₃C(O)-。

16.权利要求1-9中任何一项所述的化合物，其中R₁是β-HOCH₂C(O)-。

17.权利要求1的化合物，其选自：

及其药学上可接受的盐。

18.在需要其的个体中诱导麻醉的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的式(I-a)化合物或其药学上可接受的盐

其中：

R₁选自(C₁-C₄烷基)-O、螺环氧乙烷、氰基、＝O、硝基、(C₁-C₄烷基)C(O)和HO(C₁-C₄烷基)C(O)；

R₂是＝O、H或OR_a，其中R_a选自H、C₁-C₄烷基或芳基，前提是当R₂是＝O时，R₈不存在；

R₃是H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基或芳基；

R_b是C₁-C₄烷基；

R₇是H、C₁-C₄烷氧基或者吗啉基环；

当存在时，R₈是H或者C₁-C₄烷基；

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C₄-C₅或者C₅-C₆之间的C＝C键，前提是当存在时，C₅-H取代基不存在；和

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C₁₆-C₁₇之间的C＝C键，前提是当存在时，R₁不是＝O或螺环氧乙烷。

19.在需要其的个体中治疗与GABA功能相关的病症的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的式(I-a)化合物或其药学上可接受的盐

其中：

R₁选自(C₁-C₄烷基)-O、螺环氧乙烷、氰基、＝O、硝基、(C₁-C₄烷基)C(O)和HO(C₁-C₄烷基)C(O)；

R₂是＝O、H或OR_a，其中R_a选自H、C₁-C₄烷基或芳基，前提是当R₂是＝O时，R₈不存在；

R₃是H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基或芳基；

R_b是C₁-C₄烷基；

R₇是H、C₁-C₄烷氧基或者吗啉基环；

当存在时，R₈是H或者C₁-C₄烷基；

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C₄-C₅或者C₅-C₆之间的C＝C键，前提是当存在时，C₅-H取代基不存在；和，

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C₁₆-C₁₇之间的C＝C键，前提是当存在时，R₁不是＝O或螺环氧乙烷。

20.式(I-a)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的个体中的与GABA功能相关的病症的药物中的用途，

其中：

R₁选自(C₁-C₄烷基)-O、螺环氧乙烷、氰基、＝O、硝基、(C₁-C₄烷基)C(O)和HO(C₁-C₄烷基)C(O)；

R₂是＝O、H或OR_a，其中R_a选自H、C₁-C₄烷基或芳基，前提是当R₂是＝O时，R₈不存在；

R₃是H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基或芳基；

R_b是C₁-C₄烷基；

R₇是H、C₁-C₄烷氧基或者吗啉基环；

当存在时，R₈是H或者C₁-C₄烷基；

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C₄-C₅或者C₅-C₆之间的C＝C键，前提是当存在时，C₅-H取代基不存在；和，

---表示任选的另外的C-C键，其致使形成C₁₆-C₁₇之间的C＝C键，前提是当存在时，R₁不是＝O或螺环氧乙烷。

21.权利要求19的方法或权利要求20的用途，其中所述病症选自失眠症、情绪障碍、惊厥性疾患、焦虑症和乙醇戒断症状。