ES2933987T3

ES2933987T3 - Esteroides neuroactivos sustituidos con 19-alcoxilo-17, útiles en métodos de tratamiento

Info

Publication number: ES2933987T3
Application number: ES18162373T
Authority: ES
Inventors: Douglas Covey; Albert Robichaud
Original assignee: Washington University in St Louis WUSTL; Sage Therapeutics Inc
Current assignee: Washington University in St Louis WUSTL; Sage Therapeutics Inc
Priority date: 2012-12-18
Filing date: 2013-12-18
Publication date: 2023-02-15
Anticipated expiration: 2033-12-18
Also published as: CA2895513C; US20230190770A1; JP2019182870A; TR201808616T4; US20200113916A1; SG10201706063UA; US20170152282A9; RS57390B1; IL278396A; HRP20181048T1; HUE039057T2; PT2935307T; CN114605486A; IL239501B; AU2013361485B2; LT2935307T; EP3392260A1; AU2020202016B2; CN105026415A; BR112015014397B1

Abstract

La presente descripción se refiere generalmente a esteroides 19-alcoxi-17-sustituidos neuroactivos como se hace referencia en este documento, y sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar como, por ejemplo, un anestésico y/o en el tratamiento de trastornos relacionados con la función y actividad del GABA. . La presente descripción se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Esteroides neuroactivos sustituidos con 19-alcoxilo-17, útiles en métodos de tratamiento

Apoyo gubernamental

La materia objeto reivindicada se desarrolló con apoyo gubernamental bajo la concesión NIH n.° GM47969, otorgada por el National Institute of Health. Por consiguiente, el gobierno tiene ciertos derechos en la materia objeto reivindicada.

Antecedentes de la invención

La presente divulgación se refiere generalmente a compuestos novedosos que tienen utilidad como anestésicos y/o en el tratamiento de trastornos relacionados con la actividad y la función de GABA. Más específicamente, la presente divulgación se refiere a esteroides que tienen una estructura tetracíclica sustituida con 19-alcoxilo-17 que son neuroactivos y adecuados para su uso como anestésicos, así como a sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos.

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. El GABA activa dos tipos de receptores: el receptor ionotrópico GABA^ay el receptor metabotrópico GABA^b. La activación del receptor GABA^bmediante GABA produce la hiperpolarización y una inhibición resultante de liberación de neurotransmisores. El subtipo de receptor GABA^aregula la excitabilidad neuronal y cambios de humor rápidos, tales como la ansiedad, el pánico y la respuesta al estrés. Los receptores GABA^ason canales de ion cloruro; como resultado, la activación del receptor induce el aumento del flujo de iones cloruro hacia el interior, dando como resultado la hiperpolarización de membrana y la inhibición neuronal. Los fármacos que estimulan los receptores GABA^a, como benzodiacepinas y barbitúricos, tienen efectos anticonvulsivos (reduciendo la excitabilidad neuronal y aumentando el umbral de crisis), así como efectos ansiolíticos y anestésicos.

El efecto de determinados esteroides sobre receptores GABA^aestá bien demostrado. Como resultado, los investigadores continúan trabajando en el descubrimiento y síntesis de esteroides neuroactivos que puedan actuar como anestésicos y/o proporcionar tratamientos para trastornos relacionados con la función de GABA: Por ejemplo, actualmente se acepta ampliamente que la alfaxalona anestésica intravenosa (compuesto A, a continuación) produce anestesia general en humanos debido a que aumenta de manera alostérica corrientes de cloruro mediadas por GABA que actúa en receptores GABA^aen el cerebro. Sin embargo, hasta la fecha, no se ha podido entender por completo las diversas características estructurales que permiten que este compuesto funcione de la manera en la que lo hace. Por ejemplo, a diferencia de la alfaxalona, A16-alfaxalona (compuesto B, a continuación), se ha observado que la actividad alostérica se ha disminuido en gran medida en receptores GABA^ay no se utiliza como anestésico general intravenoso en humanos.

La diferencia en el rendimiento de estos dos compuestos, que se han atribuido a la presencia del doble enlace carbono-carbono en el anillo D, ha atraído la atención de muchos investigadores. De hecho, recientemente, se determinó que el efecto que este doble enlace tiene en la actividad anestésica puede depender del grupo unido al C-17 en el anillo D. (Véase Bandyopadhyaya, A. K., et al., “Neurosteroid analogues. 15. A comparative study of the anesthetic and GABAergic actions of alphaxalone, A¹⁶

analogues.” Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 6680-4 (2010)).

Además de tener propiedades anestésicas, los esteroides neuroactivos pueden usarse para tratar trastornos relacionados con la función de GABA. Por ejemplo, los esteroides neuroactivos, tales como progesterona, pueden usarse como hipnóticos sedantes, que exhiben acciones similares a benzodiacepina, que inducen una latencia del sueño reducida y el sueño sin movimientos oculares rápidos (sueño en fase no REM) con solo cambios leves en el sueño REM y de onda lenta. Además, fármacos que potencian respuestas de GABA a menudo se usan para tratar la ansiedad en humanos. De ese modo, cabría esperar que los esteroides que potencian GABA muestren efectos ansiolíticos. También pueden usarse esteroides neuroactivos para tratar la depresión, dado que la acumulación de evidencias sugiere que pacientes con depresión grave presentan niveles reducidos de neuroesteroides GABAérgicos y determinados tratamientos para la depresión alteran los niveles de estos esteroides. Aunque no se considera normalmente que el GABA desempeñe un papel crítico en la biología de la depresión, existen evidencias de que una actividad GABAérgica baja puede predisponer a trastornos de estado de ánimo. Finalmente, la inhibición de receptores NMDA y la potenciación de receptores GABA^aparece que desempeñan papeles importantes en la mediación de los efectos agudos de etanol en el sistema nervioso, mientras que estudios relacionados sugieren que neuroesteroides GABAérgicos pueden provocar algunos de los efectos farmacológicos del etanol y esos esteroides neuroactivos pueden ser útiles en el tratamiento del síndrome de abstinencia de etanol.

En vista de lo mencionado anteriormente, es evidente que existe un número de usos potencialmente ventajosos para neuroesteroides. Como resultado, existe una necesidad continua de la síntesis adicional y la comprensión de nuevos esteroides neuroactivos, particularmente para aquellos que tienen utilidad como anestésico y/o en el tratamiento de un trastorno relacionado con la función y la actividad de GABA.

El documento J. Med. Chem. Vol 11(1) págs. 117 - 125 (1968) da a conocer un estudio de 62 esteroides, incluyendo 5a- y 5p-pregnano y 19-norpregnano. Se encontró que estas sustancias eran particularmente eficaces cuando se administran por vía intravenosa en disolventes no acuosos, incluyendo glicoles y dimetilsulfóxido.

El documento US-A-2.856.415 da a conocer compuestos de 3,19-dihidroxi-5-androsteno, incluyendo 3,19-dihidroxi-5-androsten-17-una y otros derivados.

El documento PNAS Vol 82(9) págs. 2728 - 2730 da a conocer que la aromatización de andrógenos en el sistema nervioso central está relacionada con la diferenciación sexual del cerebro y, por lo tanto, determina la naturaleza del comportamiento sexual y el control de la secreción de gonadotropina. El proceso de aromatización continúa a través de dos hidroxilaciones sucesivas en C-19, los productos de los cuales se convierten prácticamente por completo a través de una tercera hidroxilación en C-2 en estrógenos. Se da a conocer además que en el cerebro de rata, la 19-hidroxilación de andrógenos excede en gran medida la aromatización y los productos de 19-hidroxi- y 19-oxoandrógenos se acumulan en cantidades 5 veces mayores que los estrógenos.

Sumario de la divulgación

En un aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto que tiene una estructura con la fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde:

R¹se selecciona de (alquilo C¹-C⁴HO, espirooxirano, ciano, =O, nitro, (alquilo C-i-C⁴)C(O), y HO(alquilo C-i-C⁴)C(O), estando R¹preferiblemente en la posición beta cuando es distinto de =O, y/o en una o más realizaciones preferidas alquilo C¹-C⁴es metilo, seleccionándose R¹por lo tanto de metoxilo, espirooxirano, ciano, =O, nitro, CH³C(O)- y OHCH2C(O)-;

R²es =O, H, u ORa, donde Ra se selecciona de H, alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando R²es =O, Re no está presente;

R³es H, alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido, alquenilo C²-C⁴opcionalmente sustituido, alquinilo C²-C⁴opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;

R⁴se selecciona independientemente de H y alquilo C¹-C⁴no sustituido;

R⁵es alquilo C¹-C⁴sustituido, alquenilo C²-C⁴opcionalmente sustituido o alquinilo C²-C⁴opcionalmente sustituido (y en particular, es metilo sustituido con alcoxilo o, aún más particular, es -CH²-ORb, donde Rb es alquilo C¹-C⁴o, incluso aún más particularmente, -CH²-OCH³);

R6 es H, alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido, o alcoxilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido;

R⁷es H, alcoxilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido, o un anillo de morfolinilo opcionalmente sustituido;

R8, cuando está presente, es H o alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido;

----- indica un enlace C-C adicional opcional, dando como resultado un enlace C=C entre C⁴-C⁵o C⁵-C⁶, con la condición de que cuando esté presente, el sustituyente R⁵-H no está presente; y,

— indica un enlace C-C adicional opcional, dando como resultado un enlace C=C entre C¹⁶-C¹⁷, con la condición de que cuando está presente, el R¹no es =O.

La invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura de fórmula (II-g): o una sal farmacéuticamente del mismo;

en donde:

Rb es metilo;

R¹se selecciona de (alquilo C¹-C⁴HO espirooxirano, ciano, =O, nitro, (alquilo C¹-C⁴)C(O), y HO(alquilo C¹-C⁴)C(O), estando R¹preferiblemente en la posición beta cuando es distinto de =O, y/o en una o más realizaciones preferidas alquilo C¹-C⁴es metilo, seleccionándose preferiblemente R¹por lo tanto de metoxilo, espirooxirano, ciano, =O, nitro, CH³C(O)- y OHCH²C(O)-;

R²es =O, H, u ORa, donde Ra se selecciona de H, alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando R²es =O, R8 no está presente;

Rx es =O u ORd, donde Rd es H o C(O)Re, donde Re es alquilo C¹-C²²opcionalmente sustituido o alquenilo C²-C²²opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando Rx es OH, está en la configuración beta;

R⁴se selecciona independientemente de H y alquilo C¹-C⁴no sustituido;

R8, cuando está presente, es H o alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido;

----- indica un enlace C-C adicional opcional, dando como resultado un enlace C=C entre C⁴-C⁵o C⁵-C⁶, con la condición de que cuando esté presente, el sustituyente C⁵-H no está presente; y,

— indica un enlace C-C adicional opcional, dando como resultado un enlace C=C entre C¹⁶-C¹⁷, con la condición de que:

(i) cuando Rx es =O, un enlace C=C está presente entre C⁴-C⁵, entonces R¹se selecciona de metoxilo, espirooxirano, ciano, nitro, y CH³C(O)-; y

(ii) cuando Rx es beta-OH, un enlace C=C está presente entre C⁵-C⁶, entonces R¹se selecciona de metoxilo, espirooxirano, ciano, nitro, y HOCH²C(O)-.

Las condiciones (i) y (ii) en la fórmula (II-g) anterior tienen como resultado que, en particular, esa fórmula (II-g) no cubre un compuesto que tiene una de las siguientes estructuras:

Además, la presente divulgación también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los esteroides mencionados anteriormente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, opcionalmente, un portador farmacéuticamente aceptable. La presente divulgación también proporciona kits que comprenden esteroides, sales de los mismos, y/o composiciones farmacéuticas de los mismos.

La presente divulgación proporciona además los compuestos de la invención para su uso en métodos de inducción de anestesia en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los esteroides mencionados anteriormente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos.

La presente divulgación proporciona además los compuestos de la invención para su uso en métodos de tratamiento de trastornos relacionados con la función de GABA en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los esteroides mencionados anteriormente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos. En determinadas realizaciones, el trastorno se selecciona del grupo que consiste en insomnio, trastornos de estado de ánimo, trastornos convulsivos, ansiedad, o síntomas de abstinencia de etanol. La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que se encuentre fuera del alcance de las reivindicaciones se presenta solo con fines comparativos.

Descripción detallada de determinadas realizaciones

Según a la presente divulgación, se ha descubierto que determinadas estructuras de esteroide sustituidas con 19-metoxilo-17, son neuroactivas y también son adecuadas para su uso como anestésicos en el tratamiento de trastornos asociados a la función de GABA, así como sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de las mismas. Los compuestos pueden usarse, por ejemplo, como una infusión continua sedante eficaz para procedimientos no quirúrgicos (por ejemplo, una colonoscopia). Los compuestos también aportan ventajas con respecto a anestésicos conocidos en la técnica, como una menor probabilidad de contaminación bacteriana, así como una mejor relación con agentes de solubilización.

1. Estructura de esteroide

Como se define de manera general anteriormente, R¹se selecciona de entre (alquilo Ci-C⁴)-O, espirooxirano, ciano, =O, nitro, (alquilo Ci-C⁴)C(O) y HO(alquilo Ci-C⁴)C(O). En determinadas realizaciones, Ri está preferiblemente en posición beta (cuando es distinto de =O, o cuando no está presente un C=C entre C¹⁶-C¹⁷). En determinadas realizaciones, Ri se selecciona de entre (alquilo Ci-C⁴)-O (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo), espirooxirano, ciano, =O, nitro, (alquilo Ci-C⁴)C(O) (por ejemplo, CH³C(O), CH³CH²C(O), CH³CH²CH²C(O), CH³CH²CH²CH²C(O)) y HO(alquilo Ci-C⁴)C(O) (por ejemplo, HOCH²C(O), HOCH²CH²C(O), HOCH²CH²CH²C(O), HOCH²CH²CH²CH²C(O)). En determinadas realizaciones, alquilo Ci-C⁴es metilo y, por lo tanto, Ri se selecciona de entre metoxilo, espirooxirano, ciano, =O, nitro, CH³C(O)- y HOCH²C(O)-.

Como se define de manera general anteriormente, R²es =O, H u ORa, donde Ra se selecciona de H, alquilo Ci-C⁴opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando R²es =O, R8 no está presente. En determinadas realizaciones, R²es =O y R8 no está presente. En determinadas realizaciones, R²es H.

En determinadas realizaciones, R²es ORa. En determinadas realizaciones, R²es ORa, y Ra es alquilo C¹, C², C³o C⁴(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, o alquilo C¹, C², C³o C⁴sustituido con O-arilo, tal como O-bencilo. En determinadas realizaciones, R²es ORa y Ra es arilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R²es ORa y Ra es H.

Como se define de manera general anteriormente, R⁴es H o alquilo C¹-C⁴no sustituido. En determinadas realizaciones, R⁴es H. En determinadas realizaciones, R⁴es alquilo C¹, C², C³o C⁴(por ejemplo, metilo, etilo, npropilo, isopropilo o n-butilo) no sustituido.

Como se define de manera general anteriormente, R6 es H, alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido o alcoxilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R6 es H. En determinadas realizaciones, R6 es alquilo C¹, C², C³o C⁴opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo). En determinadas realizaciones, R6 es alcoxilo C¹, C², C³o C⁴(por ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propiloxilo, isopropiloxilo o n-butoxilo) opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, cuando R6 es un grupo que no contiene hidrógeno, R6 está en posición alfa (hacia abajo). Sin embargo, en determinadas realizaciones preferidas, cuando R6 es un grupo que no contiene hidrógeno, R6 está en posición beta (hacia arriba).

Como se define de manera general anteriormente, R⁷es H, alcoxilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido o un anillo de morfolinilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R⁷es H. En determinadas realizaciones, R⁷es alcoxilo C¹, C², C³o C⁴(por ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propiloxilo, isopropiloxilo o n-butoxilo) opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R⁷es un anillo de morfolinilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, cuando R⁷es un grupo que no contiene hidrógeno, R⁷está en posición alfa (hacia abajo). Sin embargo, en determinadas realizaciones preferidas, cuando R⁷es un grupo que no contiene hidrógeno, R⁷está en posición beta (hacia arriba).

Como se define de manera general anteriormente, R8, cuando está presente, es H o alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R8 es H. En determinadas realizaciones, R8 es alquilo C¹, C², C³o C⁴(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, cuando R8 es alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido, R8 está en posición alfa (hacia abajo). En determinadas realizaciones, cuando R8 es alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido, R8 está en posición beta (hacia arriba).

En determinadas realizaciones, R²y R8 son ambos H. En determinadas realizaciones, R²es ORa y R8 es H.

Como se define de manera general anteriormente,------indica un enlace C-C adicional opcional, dando como resultado un enlace C=C entre C⁴-C⁵o C⁵-C⁶, con la condición de que cuando está presente, el sustituyente C⁵-H no está presente. En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional está ausente, y el hidrógeno en C⁵está en posición alfa o beta. En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional está ausente, y el hidrógeno en C⁵está en la posición alfa (hacia abajo). En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional está ausente, y el hidrógeno en C⁵está en la posición beta (hacia arriba). En determinadas realizaciones,-----indica un enlace C-C adicional, dando como resultado un enlace C=C entre C⁴y C⁵. En determinadas realizaciones, — indica un enlace C-C adicional, dando como resultado un enlace C=C entre C⁵-C⁶.

Como se define de manera general anteriormente,------indica un enlace C-C adicional opcional, dando como resultado un enlace C=C entre C¹⁶-C¹⁷, con la condición de que cuando está presente, el R¹es distinto =O. En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional está ausente (es decir, no hay un enlace C=C) y, por lo tanto, R¹puede estar en posición alfa o beta. En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional está ausente, y el R¹está en posición alfa (hacia abajo). En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional está ausente, y el R¹está en posición beta (hacia arriba).

Debe indicarse que la presente divulgación contempla y se pretende que abarque todas las diversas combinaciones y permutaciones (es decir, combinaciones de opciones de sustituyentes, ubicaciones y configuraciones estereoquímicas) posibles en el presente documento.

Por ejemplo, en diversas realizaciones, compuestos de la presente divulgación pueden seleccionarse de entre aquellos abarcados por la estructura con fórmula (I), en donde R²es =O; alternativamente, R²puede ser H y R8 es H (por ejemplo, C¹¹por lo tanto tiene dos átomos de hidrógeno unidos a l misma como sustituyentes). En determinadas realizaciones, R²puede ser ORa, en donde Ra es metilo, bencilo opcionalmente sustituido o alquilo C¹-C⁴sustituido con O-arilo, tal como O-bencilo. En determinadas realizaciones, cada R⁴y R6 se seleccionan independientemente de entre H y metilo, y estando R6 opcionalmente en la configuración a o configuración p (por ejemplo, cuando R6 es metilo), de las cuales se prefiere la configuración p. En determinadas realizaciones, R⁷se selecciona de H, metoxilo, etoxilo y un anillo de morfolinilo opcionalmente sustituido; además, cuando R⁷es alguno distinto de H, R⁷está preferiblemente en posición p. R8, cuando está presente, se selecciona de H o alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R8 es metilo (por ejemplo, metilo en configuración alfa).

En determinadas realizaciones, el C⁵-H está en la configuración alfa. En determinadas realizaciones, el C⁵-H está en la configuración beta. En determinadas realizaciones, R6 es H. En determinadas realizaciones, R⁴es metilo. En determinadas realizaciones, R²es =O o metoxilo.

Por consiguiente, como ya se ha indicado, el esteroide de fórmula (II-g) puede abarcar un número de diversas estructuras según la presente invención.

Debe indicarse que, en una o más realizaciones preferidas detalladas anteriormente, R¹puede, en particular, seleccionarse de metoxilo, o alternativamente, puede seleccionarse de CH³C(O)- o HOCH²C(O)-. Alternativamente, R¹puede seleccionarse de nitro o ciano, estando presente un C=C entre C¹⁶-C¹⁷. En otra realización alternativa más, C¹⁷puede ser un carbono carbonilo (es decir, R¹es =O), o puede formar parte de un anillo oxirano fusionado con el anillo D (es decir, con R¹siendo un sustituyente espirooxirano donde C¹⁷es el átomo de carbono común a ambos anillos).

Ejemplos de compuestos según la fórmula (I) (para los propósitos de comparación pero que no forman parte de la presente invención) son tal como sigue:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde en una realización preferida Rb es CH³.

2. Estructura de profármaco

En otra realización particular, la presente invención se refiere en general a profármacos de los esteroides de fórmula (I) que después de la administración se metabolizan in vivo para dar uno o más metabolitos activos del esteroide de fórmula (I).

Los profármacos de la presente divulgación pueden proporcionar ventajosamente una optimización de absorción, distribución, metabolismo y/o excreción mejorados, así como biodisponibilidad oral mejorada de los esteroides de fórmula (I).

La presente invención se refiere a profármacos de fórmula (II-g):

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;

en donde:

R¹se selecciona de (alquilo C¹-C⁴)-O (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo), espirooxirano, ciano, =O, nitro, (alquilo C¹-C⁴M O ) (por ejemplo, CHaC(O), CHaCH²C(O), CHaCH²CH²C(O), CHaCH²CH²CH²C(O)), y HO(alquilo C¹-C⁴)C(O) (por ejemplo, HOCH²C(O), HOCH²CH²C(O), HOCH²CH²CH²C(O), HOCH²CH²CH²CH²C(O)), estando R¹preferiblemente en la posición beta cuando es distinto de =O, y/o en una o más realizaciones preferidas alquilo C¹-C⁴es metilo, seleccionándose preferiblemente R¹por lo tanto de metoxilo, espirooxirano, ciano, =O, nitro, CHaC(O)- y OHCH²C(O)-;

R⁴se selecciona independientemente de H y alquilo C¹-C⁴no sustituido;

R8, cuando está presente, es H o alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido;

— indica un enlace C-C adicional opcional, dando como resultado un enlace C=C entre C¹⁶-C¹⁷, con la condición de que cuando está presente, el R¹no es =O, con la condición de que: (i) cuando Rx es =O, un enlace C=C está presente entre C⁴-C⁵, entonces R¹se selecciona de metoxilo, espirooxirano, ciano, nitro, y CH³C(O)-;

y (ii) cuando Rx es beta-OH, un enlace C=C está presente entre C⁵-C⁶,

entonces R¹se selecciona de metoxilo, espirooxirano, ciano, nitro, y HOCH²C(O)-.

Las condiciones (i) y (ii) en la fórmula (II-g) anterior tienen como resultado, en particular, esa fórmula siempre que el compuesto no tenga una de las siguientes estructuras:

A este respecto, debe observarse que la presente divulgación contempla y se pretende que abarque todas de las diversas combinaciones y permutaciones (es decir, combinaciones de opciones de sustituyentes, ubicaciones y configuraciones estereoquímicas) posibles en el presente documento.

Como se define de manera general anteriormente, R¹se selecciona de (alquilo C¹-C⁴HO, espirooxirano, ciano, =O, nitro, (alquilo C¹-C⁴)C(O), y HO(alquilo C¹-C⁴)C(O). En determinadas realizaciones, R¹está preferiblemente en la posición beta (cuando es distinto de =O, o cuando no está presente un C=C entre C¹⁶-C¹⁷). En determinadas realizaciones, R¹se selecciona de (alquilo C¹-C⁴HO (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo), espirooxirano, ciano, =O, nitro, (alquilo C¹-C⁴)C(O) (por ejemplo, CH³C(O), CH³CH²C(O), CH³CH²CH²C(O), CH³CH²CH²CH²C(O)) y HO(alquilo Cr C⁴)C(O) (por ejemplo, HOCH²C(O), HOCH²CH²C(O), HOCH²CH²CH²C(O), HOCH²CH²CH²CH²C(O)). En determinadas realizaciones, alquilo C¹-C⁴es metilo, seleccionándose preferiblemente R¹por lo tanto de metoxilo, espirooxirano, ciano, =O, nitro, CH³C(O)- y OHCH²C(O)-.

Como se define de manera general anteriormente, Rx es =O u ORd, donde Rd es H o C(O)Re, donde Re es alquilo C¹-C²²opcionalmente sustituido o alquenilo C²-C²²opcionalmente sustituido (incluyendo, por ejemplo, alquilo C¹, C², C³, C⁴, C⁵, C6, C⁷, C8, C⁹, C¹⁰, C¹¹, C¹², C¹³, C¹⁴, C¹⁵, C¹⁶, C¹⁷, C¹⁸, C¹⁹, C²⁰, C²¹o C²²opcionalmente sustituido o alquenilo C², C³, C⁴, C⁵, C6, C⁷, C8, C⁹, C¹⁰, C¹¹, C¹², C¹³, C¹⁴, C¹⁵, C¹⁶, C¹⁷, C¹⁸, C¹⁹, C²⁰, C²¹o C²²), con la condición de que cuando Rx es OH, está en la configuración beta (hacia arriba). En determinadas realizaciones, Rx es =O. En determinadas realizaciones, Rx es OH en la configuración beta (hacia arriba). En determinadas realizaciones, Rx es ORd, Rd es C(O)Re, y Re es alquilo C¹-C²²opcionalmente sustituido o alquenilo C²-C²²opcionalmente sustituido, por ejemplo, C(O)CH³, y en tales casos, el grupo Rx se proporciona en la configuración alfa o beta (prefiriéndose la configuración beta). En determinadas realizaciones, en donde Rx es ORd, y Rd es H, entonces Rx es OH en la configuración beta (hacia arriba).

Como se define de manera general anteriormente, R²es =O, H u ORa, donde Ra se selecciona de H, alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando R²es =O, R8 no está presente. En determinadas realizaciones, R²es =O y R8 no está presente. En determinadas realizaciones, R²es H. En determinadas realizaciones, R²es ORa. En determinadas realizaciones, R²es ORa, y Ra es alquilo C¹, C², C³o C⁴(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, o alquilo C¹, C², C³o C⁴sustituido con O-arilo, tal como O-bencilo. En determinadas realizaciones, R²es ORa y Ra es arilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R²es ORa y Ra es H.

Como se define de manera general anteriormente, R⁷es H, alcoxilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido o un anillo de morfolinilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R⁷es H. En determinadas realizaciones, R⁷es alcoxilo C¹, C², C³o C⁴(por ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propiloxilo, isopropiloxilo o n-butoxilo) opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R⁷es un anillo de morfolinilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, cuando R⁷es un grupo que no contiene hidrógeno, R⁷está en la posición alfa (hacia abajo). Sin embargo, en determinadas realizaciones preferidas, cuando R⁷es un grupo que no contiene hidrógeno, R⁷está en la posición beta (hacia arriba).

Como se define de manera general anteriormente, R8, cuando está presente, es H o alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R8 es H. En determinadas realizaciones, R8 es alquilo C¹, C², C³o C⁴(por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, cuando R8 es alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido, R8 está en la posición alfa (hacia abajo). En determinadas realizaciones, cuando R8 es alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido, R8 está en la posición beta (hacia arriba).

Como se define de manera general anteriormente,------indica un enlace C-C adicional opcional, dando como resultado un enlace C=C entre C⁴-C⁵o C⁵-C⁶, con la condición de que cuando está presente, el sustituyente C⁵-H no está presente. En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional está ausente, y el hidrógeno en C⁵está en la posición alfa o beta. En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional está ausente, y el hidrógeno en C⁵está en la posición alfa (hacia abajo). En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional está ausente, y el hidrógeno en C⁵está en la posición beta (hacia arriba). En determinadas realizaciones, - - - indica un enlace C-C adicional, dando como resultado un enlace C=C entre C⁴-C⁵. En determinadas realizaciones, - - - indica un enlace CC adicional, dando como resultado un enlace C=C entre C⁵-C⁶.

Como se define de manera general anteriormente,------indica un enlace C-C adicional opcional, dando como resultado un enlace C=C entre C¹⁶-C¹⁷, con la condición de que cuando está presente, el R¹es distinto de =O. En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional está ausente (es decir, no hay un enlace C=C) y, por lo tanto, R¹puede estar en la posición alfa o beta. En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional está ausente, y el R¹está en la posición alfa (hacia abajo). En determinadas realizaciones, el enlace C-C adicional está ausente, y el R¹está en la posición beta (hacia arriba).

En determinadas realizaciones, profármacos de la presente divulgación pueden seleccionarse de entre los abarcados por la estructura de fórmula (II-g), en donde R²es =O. En determinadas realizaciones, R²es H y R8 es H, por ejemplo, teniendo C¹¹de ese modo dos átomos de hidrógeno unidos al mismo como sustituyentes. En determinadas realizaciones, R²puede ser ORa, en donde Ra es metilo, bencilo opcionalmente sustituido, o alquilo

C¹-C⁴sustituido con O-arilo, tal como O-bencilo. En determinadas realizaciones, Rx es =O. En determinadas realizaciones, Rx es p-hidroxilo. En determinadas realizaciones, Rx es ORd, donde Rd es H o C(O)Re, dond alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo). En determinadas realizaciones, cada uno de R⁴y R6 se selecciona independientemente de H y metilo. En determinadas realizaciones, R6 es alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido, por ejemplo, metilo, opcionalmente en la configuración alfa cuando el doble enlace carbono-carbono entre

C⁵-C⁶está ausente. En determinadas realizaciones, R6 es alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido, por ejemplo, metilo, opcionalmente en la configuración beta cuando el doble enlace carbono-carbono entre C⁵-C⁶está ausente.

En determinadas realizaciones, R⁷se selecciona de H, metoxilo, etoxilo, y un anillo de morfolinilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R⁷es un grupo que no contiene hidrógeno, R⁷está en la posición p. En determinadas realizaciones, un doble enlace carbono-carbono (o enlace insaturado) puede estar presente entre los átomos de carbono C⁴-C⁵, o C⁵-C⁶. En determinadas realizaciones, R8, cuando está presente, se selecciona de H o alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido, preferiblemente metilo y más preferiblemente alfa-metilo.

En determinadas realizaciones, Rx es OH y está en la posición beta. En determinadas realizaciones, un doble enlace carbono-carbono está presente entre los átomos de carbono C⁴-C⁵. En determinadas realizaciones, un doble enlace carbono-carbono está presente entre los átomos de carbono C⁵-C⁶. En determinadas realizaciones, R²es =O. En determinadas realizaciones, R²es metoxilo. En determinadas realizaciones, R⁷es H. En determinadas realizaciones,

R⁷es p-metoxilo. En determinadas realizaciones, R⁷es p-etoxilo.

Debe indicarse que, en una o más de las realizaciones preferidas detalladas anteriormente, R¹puede, en particular, seleccionarse de metoxilo o seleccionarse alternativamente de CH³C(O)- o HOCH²C(O)-. Alternativamente, R¹puede seleccionarse de nitro o ciano, estando un C=C opcional presente entre C¹⁶-C¹⁷. En otra realización alternativa más, C¹⁷puede ser un carbono carbonilo (es decir, R¹es =O), o puede ser parte de un anillo de oxirano fusionado con el anillo D (es decir, siendo R¹un sustituyente espirooxirano, en donde C¹⁷es el átomo de carbono común a ambos anillos).

Compuestos a modo de ejemplo de fórmula (II-g) según la presente invención incluyen, pero no se limitan a:

_MQ-88MQ Profármaco

MQ-96

Profármaco Profármaco

MQ-99 MQ-100

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Rb es CH³.

A este respecto, debe indicarse que las estructuras proporcionadas anteriormente son de diversas realizaciones a modo de ejemplo. Como tal, no deben verse en un sentido limitante.

3. Métodos de preparación y composiciones farmacéuticas

Debe indicarse que los compuestos o esteroides de la presente divulgación, o los profármacos de los mismos, pueden, en diversas realizaciones, prepararse o usarse según medios generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, los esteroides o profármacos de la presente divulgación pueden prepararse o usarse en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, donde R⁷es un anillo de morfolinilo opcionalmente sustituido. Formas de sal adecuadas incluyen, por ejemplo, formas de sal de citrato o cloruro.

En diversas realizaciones de la presente divulgación, se da a conocer una composición farmacéutica que puede comprender un esteroide, un profármaco o una combinación de dos o más de los mismos según las fórmulas de la presente divulgación. Los compuestos o esteroides de la presente divulgación (o los profármacos de los mismos), así como las diversas formas de sal y otras formas farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, solvatos e/o hidratos de compuestos descritos en el presente documento, y composiciones farmacéuticas que los contienen, por lo general pueden prepararse usando métodos y técnicas conocidos en la técnica y/o descritos en los ejemplos proporcionados en el presente documento.

Sin querer que estén limitados por ninguna teoría particular, los compuestos o esteroides de la presente divulgación son útiles para potenciar de GABA en receptores GABA^a, y de este modo inducen la anestesia o tratan trastornos relacionados con la función de GABA (por ejemplo, el insomnio, trastornos de estado de ánimo, trastornos convulsivos, trastornos de ansiedad o síntomas del síndrome de abstinencia de etanol) en un sujeto, por ejemplo, un sujeto humano, y se administran preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación y opcionalmente, un portador farmacéuticamente o farmacológicamente aceptable.

En un aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un método para inducir anestesia en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los esteroides mencionados anteriormente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un método para tratar trastornos relacionados con la función de GABA en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los esteroides mencionados anteriormente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos. En determinadas realizaciones, el trastorno se selecciona del grupo que consiste en insomnio, trastornos de estado de ánimo, trastornos convulsivos, ansiedad o síntomas del síndrome de abstinencia de etanol.

En una realización de la presente divulgación, una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto es de desde aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg, desde aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 18 mg/kg, desde aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 16 mg/kg, desde aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 14 mg/kg, desde aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 12 mg/kg, desde aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg, desde aproximadamente ⁶mg/kg hasta aproximadamente ¹⁰mg/kg, desde aproximadamente ⁶mg/kg hasta aproximadamente 9 mg/kg, desde aproximadamente 7 mg/kg hasta aproximadamente 9 mg/kg o desde aproximadamente ⁸mg/kg hasta aproximadamente 16 mg/kg. En determinadas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto es aproximadamente ⁸mg/kg. Se apreciará que los intervalos de dosis descritos en el presente documento sirven de guía para la administración de composiciones farmacéuticas proporcionadas a un adulto. Un facultativo o un experto en la técnica puede determinar la cantidad que se debe administrar, por ejemplo, a un niño o a un adolescente, y esta puede ser inferior o la misma que la administrada a un adulto.

La cantidad exacta de un compuesto requerida para lograr una cantidad eficaz variará entre sujetos, dependiendo, por ejemplo, de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la identidad del / los compuesto(s) particular(es), el modo de administración, y similares. La dosificación deseada puede administrarse tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, un día sí un día no, cada tres días, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas o cada cuatro semanas. En determinadas realizaciones, la dosificación deseada puede administrarse usando múltiples administraciones (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce o más administraciones).

También se apreciará que un compuesto o una composición, tal y como se describen en el presente documento, pueden administrarse en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales. Los compuestos o composiciones pueden administrarse en combinación con agentes terapéuticamente activos adicionales que mejoran su biodisponibilidad, reduzcan y/o modifiquen su metabolismo, inhiban su excreción y/o modifiquen su distribución dentro del organismo.

El compuesto o composición puede administrarse simultáneamente con, antes de, o después de, uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales. En general, cada agente se administrará a una dosis y/o en una programación horaria determinadas para ese agente. También se apreciará que el agente terapéuticamente activo adicional utilizado en esta combinación puede administrarse conjuntamente en una composición única o puede administrarse por separado en composiciones distintas. La combinación particular para emplear en una pauta de administración tendrá en cuenta la compatibilidad del compuesto de la invención con el agente terapéuticamente activo adicional y/o el efecto terapéutico que desea lograrse. En general, se prevé que los agentes terapéuticamente activos adicionales utilizados en combinación se utilicen en niveles que no sobrepasen los niveles a los que se utilizan individualmente. En algunas realizaciones, los niveles utilizados en combinación serán más bajos que los utilizados individualmente. Agentes terapéuticamente activos a modo de ejemplo incluyen moléculas orgánicas pequeñas tales como compuestos de fármaco (por ejemplo, compuestos autorizados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (US Food and Drug Administration) previstos en el Código de Regulaciones Federales (CRF)), péptidos, proteínas, carbohidratos, monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, proteínas o polipéptidos sintéticos, moléculas pequeñas unidas a proteínas, glucoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, ADN, ARN, nucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, oligonucleótidos antisentido, lípidos, hormonas, vitaminas y células.

La composición farmacéutica también puede estar en combinación con al menos un portador farmacológicamente aceptable. El portador, que en la técnica también se conoce como excipiente, vehículo, auxiliar, adyuvante o diluyente, es cualquier sustancia que es farmacéuticamente inerte que confiere una consistencia o forma adecuada a la composición, y que no reduce la eficacia terapéutica de los compuestos. El portador es “farmacéuticamente o farmacológicamente aceptable” si cuando se administra a un mamífero o humano, según proceda, no produce reacciones adversas o alérgicas, ni ninguna otra reacción no deseada.

Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos o esteroides de la presente divulgación pueden formularse de cualquier manera convencional. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Las composiciones de la divulgación pueden formularse para cualquier vía de administración, siempre que pueda seleccionarse como diana el tejido diana por esa vía. Vías de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a, administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, subcutánea, rectal, subcutánea, intramuscular, intraorbitaria, intracapsular, intravertebral, intraperitoneal o intraesternal), tópica (nasal, transdérmica, intraocular), intravesical, intratecal, entérica, pulmonar, intralinfática, intracavitaria, vaginal, transuretral, intradérmica, auricular, intramamaria, bucal, ortotópica, intratraqueal, intralesional, percutánea, endoscópica, transmucosal, sublingual e intestinal. En determinadas realizaciones, la vía de administración es oral. En determinadas realizaciones, la vía de administración es parenteral. En determinadas realizaciones, la vía de administración es intravenosa.

Portadores farmacéuticamente aceptables para el uso en las composiciones de la presente divulgación son bien conocidos por los expertos en la técnica y se seleccionan basándose en diversos factores, que incluyen, por ejemplo: el compuesto particular usado, y su concentración, la estabilidad y la biodisponibilidad prevista; la enfermedad, el trastorno o la afección que está tratándose con la composición; el sujeto, su edad, tamaño y estado general; y/o la vía de administración. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente portadores adecuados. (Véase, por ejemplo, J. G. Nairn, en: “Remington's Pharmaceutical Science” (A. Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), págs. 1492-1517).

Las composiciones pueden formularse como comprimidos, polvos dispersables, píldoras, cápsulas, cápsulas de gelatina, comprimidos oblongos, geles, liposomas, gránulos, disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, pastillas, grageas, pastillas para chupar o cualquier otra forma de dosificación que puede administrarse por vía oral. Técnicas y composiciones para preparar formas de dosificación oral útiles en la presente divulgación están descritas en las siguientes referencias a modo de ejemplo: 7 “Modern Pharmaceutics”, capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets” (1981); y Ansel, “Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms”, 2a edición (1976).

Las composiciones de la presente divulgación diseñadas para su administración oral comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de la divulgación en un portador farmacéuticamente aceptable. Portadores adecuados para formas de dosificación sólidas incluyen azúcares, almidones y otras sustancias convencionales que incluyen lactosa, talco, sacarosa, gelatina, carboximetilcelulosa, agar, manitol, sorbitol, fosfato de calcio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, caolín, ácido algínico, acacia, almidón de maíz, almidón de patata, sacarina de sodio, carbonato de magnesio, tragacanto, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, talco, estearato de magnesio y ácido esteárico. Además, tales formas de dosificación sólidas pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas (por ejemplo, para retrasar la desintegración y la absorción).

Los compuestos, esteroides y profármacos de la presente divulgación también pueden formularse para su administración parenteral (por ejemplo, formulados para su inyección por vía intravenosa, intrarterial, subcutánea, rectal, subcutánea, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intravertebral, intraperitoneal o intraesternal). Las composiciones de la presente divulgación para administración parenteral comprenden una cantidad eficaz del compuesto en un portador farmacéuticamente aceptable. Formas de dosificación adecuadas para la administración parenteral incluyen disoluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones o cualquier otra forma de dosificación que puede administrarse por vía parenteral. Técnicas y composiciones para preparar formas de dosificación por vía parenteral son conocidas en la técnica. Normalmente, las formulaciones por vía parenteral son estériles o se esterilizan antes de la administración.

Portadores adecuados usados para la formulación de formas de dosificación líquidas para la administración oral o parenteral incluyen disolventes polares no acuosos farmacéuticamente aceptables como aceites, alcoholes, amidas, ésteres, éteres, cetonas, hidrocarburos y mezclas de los mismos, así como agua, soluciones salinas, disoluciones de dextrosa (por ejemplo, DW5), disoluciones de electrolitos o cualquier otro líquido acuoso farmacéuticamente aceptable.

Disolventes polares no acuosos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan a alcoholes (por ejemplo, a-glicerol formal, p-glicerol formal, 1,3-butilenglicol, alcoholes alifáticos o aromáticos que tienen 2-30 átomos de carbono, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, hexanol, octanol, hidrato de amileno, alcohol bencílico, glicerina (glicerol), glicol, hexilenglicol, alcohol tetrahidrofurfurílico, alcohol laurílico, alcohol cetílico o alcohol estearílico, ésteres de ácidos grasos de alcoholes grasos como polialquilenglicoles (por ejemplo, polipropilenglicol, polietilenglicol), sorbitán, sacarosa y colesterol); amidas (por ejemplo, dimetilacetamida (DMA), benzoato de bencilo DMA, dimetilformamida, N-(P-hidroxietil)-lactamida, N,N-dimetilacetamida, 2-pirrolidinona, 1 -metil-2-pirrolidinona o polivinilpirrolidona); ésteres (por ejemplo, 1 -metil-2-pirrolidinona, 2-pirrolidinona, ésteres de acetato tales como monoacetina, diacetina y triacetina, ésteres alifáticos o aromáticos como caprilato de etilo u octanoato de etilo, oleato de alquilo, benzoato de bencilo, acetato de bencilo, dimetilsulfóxido (DMSO), ésteres de glicerina tal como citratos o tartratos de mono-, di- o triglicerilo, benzoato de etilo, acetato de etilo, carbonato de etilo, lactato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de PEG derivados de ácidos grasos, monoestearato de glicerilo, ésteres de glicéridos tales como mono-, di- o triglicéridos, ésteres de ácidos grasos tal como miristrato de isopropilo, ésteres de PEG derivados de ácidos grasos tales como PEG-hidroxioleato y PEG-hidroxiestearato, N-metilpirrolidinona, pluronic 60, poliésteres oleicos de polioxietileno sorbitol como poli(oleato)2-4 de sorbitol poli(etoxilado)30-60, monooleato de poli(oxietileno)15-20, mono(12-hidroxiestearato) de poli(oxietileno)15-20 y monoricinoleato de poli(oxietileno)15-20, ésteres de polioxietilenosorbitán (tales como monooleato de polioxietileno-sorbitán, monopalmitato de polioxietileno-sorbitán, monolaurato de polioxietileno-sorbitán, monoestearato de polioxietileno-sorbitán y Polysorbate® 20, 40, 60 o 80 de ICI Americas, Wilmington, Del.), polivinilpirrolidona, ésteres de ácidos grasos modificados con alquilenoxilo (tales como aceite de ricino hidrogenado con polioxilo 40, ciclodextrinas o ciclodextrinas modificadas (por ejemplo, beta-hidroxipropilciclodextrina)), ésteres de ácidos grasos de sacáridos (es decir, el producto de condensación de un monosacárido (por ejemplo, pentosas, tales como ribosa, ribulosa, arabinosa, xilosa, lixosa y xilulosa, hexosas como glucosa, fructosa, galactosa, manosa y sorbosa, triosas, tetrosas, heptosas y octosas), disacáridos (por ejemplo, sacarosa, maltosa, lactosa y trehalosa), u oligosacáridos o mezclas de los mismos con ácido(s) graso(s) de C⁴-C²²(por ejemplo, ácidos grasos saturados tales como ácido caprílico, ácido cáprico, ácido laurico, ácido mirístico, ácido palmítico y ácido esteárico, y ácidos grasos insaturados como ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico y ácido linoleico), o ésteres de esteroides); alquilo, arilo o éteres cíclicos que tienen 2-30 átomos de carbono (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, dimetil isosorbida, dietilenglicol monoetil éter); glicofurol (alcohol tetrahidrofurfurílico polietilenglicol éter); cetonas que tienen 3-30 átomos de carbono (por ejemplo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona); hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos que tienen 4-30 átomos de carbono (por ejemplo, benceno, ciclohexano, diclorometano, dioxolano, hexano, n-decano, n-dodecano, n-hexano, sulfolano, tetrametilensulfona, tetrametilensulfóxido, tolueno, dimetilsulfóxido (DMSO) o tetrametilensulfóxido); aceites de origen mineral, vegetal, animal, esencial o sintético (por ejemplo, aceites minerales tales como hidrocarburos alifáticos o basados en cera, hidrocarburos aromáticos, mezcla de hidrocarburos alifáticos y aromáticos, y aceite de parafina refinado, aceites vegetales como aceite de linaza, tung, cártamo, soja, ricino, semilla de algodón, maní, colza, coco, palma, oliva, maíz, germen de maíz, sésamo, pérsico y cacahuete, y glicéridos tales como mono-, di- o triglicéridos, aceites animales tales como aceites de pescado, marino, de esperma, de hígado de bacalao, de halibut y bacalao, escualeno, escualano y de hígado de tiburón, aceites oleicos, y aceite de ricino polioxietilado); haluros de alquilo o arilo que tienen 1-30 átomos de carbono y opcionalmente más de un sustituyente halógeno; cloruro de metileno; monoetanolamina; bencina de petróleo; trolamina; ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (por ejemplo, ácido alfa-linolénico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosapentaenoico o ácido docosahexaenoico); éster de poliglicol de ácido 12-hidroxiesteárico y polietilenglicol (Solutol® HS-15, de BASF, Ludwigshafen, Alemania); polioxietilenglicerol; laurato de sodio; oleato de sodio; o monooleato de sorbitán.

Los expertos en la técnica conocen bien otros disolventes farmacéuticamente aceptables para su uso en la divulgación, y se identifican en “The Handbook of Pharmaceutical Excipients” (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., EE.UU. y The Pharmaceutical Society of Great Britain, Londres, Reino Unido, 1968), “Modern Pharmaceutics” (G. Banker et al., eds., 3a ed.) (Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N. Y., 1995), “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), “Pharmaceutical Dosage Forms”, (H. Lieberman et al., eds.,) (Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N. Y. 1980), “Remington's Pharmaceutical Sciences” (A. Gennaro, ed., ¹⁹a ed.) (Mack Publishing, Easton, Pa., 1995), “The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19”, (National Publishing, Filadelfia, Pa., 2000), A. J. Spiegel et al. y “Use of Non aqueous Solvents in Parenteral Products”, J. of Pharm. Sciences, Vol. 52, n.° 10, págs. 917-927 (1963).

Disolventes preferidos incluyen ciclodextrinas o ciclodextrinas modificadas (por ejemplo, p-hidroxipropilciclodextrina), así como aceites ricos en triglicéridos, como, por ejemplo, aceite de cártamo, aceite de soja o mezclas de los mismos, y ésteres de ácidos grasos modificados con alquilenoxilo, tal como el aceite de ricino hidrogenado con polioxilo 40. Triglicéridos comercialmente disponibles incluyen el aceite de soja emulsionado Intralipid® (Kabi-Pharmacia Inc., Estocolmo, Suecia), la emulsión Nutralipid® (McGaw, Irvine, California), la emulsión Liposyn® II al 20 % (una disolución emulsionada grasa al ^{2 0} % que contiene ^{10 0}mg de aceite de cártamo, ¹⁰⁰mg de aceite de soja, 12 mg de fosfoglicéridos de huevo y 25 mg de glicerina por ml de disolución; Abbott Laboratories, Chicago, IL), la emulsión Liposyn® III al 2 % (una disolución emulsionada grasa al 2 % que contiene 100 mg de aceite de cártamo, 100 mg de aceite de soja, 12 mg de fosfoglicéridos de huevo y 25 mg de glicerina por ml de disolución; Abbott Laboratories, Chicago, IL), derivados de glicerol naturales o sintéticos que contienen el grupo docosahexaenoilo a niveles de entre el 25 % y el 100 % en peso basándose en el contenido de ácidos grasos total (Dhasco® (de Martek Biosciences Corp., Columbia, Md.), DHA Maguro® (de Daito Enterprises, Los Ángeles, Calif.), Soyacal® y Travemulsion®.

Pueden incluirse componentes secundarios adicionales en las composiciones de la divulgación para diversos fines bien conocidos en la industria farmacéutica. Estos componentes por lo general imparten propiedades que potencian la retención del compuesto en el sitio de administración, protegen la estabilidad de la composición, regulan el pH, facilitan el procesamiento del compuesto para dar formulaciones farmacéuticas, y similares. Preferiblemente, cada uno de estos componentes está individualmente presente en menos del 15 % en peso de la composición total, más preferiblemente en menos del 5 % en peso, y aún más preferiblemente en menos del 0,5 % en peso de la composición total. Algunos componentes, como los materiales de relleno o diluyentes, pueden constituir hasta un 90 % en peso de la composición total, como es bien conocido en la técnica de la formulación. Tales aditivos incluyen agentes crioprotectores para evitar la reprecipitación, tensoactivos, humectantes o agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina, polisorbato-80, Tween® 80, Pluronic 60, estearato de polioxietileno), conservantes (por ejemplo, phidroxibenzoato de etilo), conservantes microbianos (por ejemplo, alcohol bencílico, fenol, m-cresol, clorobutanol, ácido sórbico, timerosal y parabeno), agentes para ajustar el pH o agentes tamponantes (por ejemplo, ácidos, bases, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán), agentes para ajustar la osmolaridad (por ejemplo, glicerina), espesantes (por ejemplo, monoestearato de aluminio, ácido esteárico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, goma guar, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, tristearina, ésteres de cera cetílica, polietilenglicol), colorantes, tintes, agentes fluidificantes, siliconas no volátiles (por ejemplo, ciclometicona), arcillas (por ejemplo, bentonitas), adhesivos, agentes de volumen, saborizantes, edulcorantes, adsorbentes, materiales de relleno (por ejemplo, azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, celulosa o fosfato de calcio), diluyentes (por ejemplo, agua, solución salina, soluciones electrolíticas), aglutinantes (por ejemplo, almidones tales como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz o almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, azúcares, polímeros, acacia), agentes de desintegración (por ejemplo, almidones tales como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata o almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal de los mismos tales como alginato de sodio, croscarmelosa de sodio o crospovidona), lubricantes (por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales de los mismos como estearato de magnesio o polietilenglicol), agentes de recubrimiento (por ejemplo, disoluciones de azúcar concentradas que incluyen goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol o dióxido de titanio) y antioxidantes (por ejemplo, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, dextrosa, fenoles y tiofenoles).

La dosificación a partir de administración por estas vías puede ser continua o intermitente, dependiendo, por ejemplo, del estado fisiológico del paciente, de si la administración tiene fines terapéuticos o preventivos, y de otros factores que el experto en la técnica conoce y puede evaluar.

Los expertos en la administración de anestésicos pueden determinar fácilmente la dosificación y las pautas de administración de las composiciones farmacéuticas de la divulgación, o ajustar a una dosificación eficaz para el uso en el tratamiento de insomnio, trastornos de estado de ánimo, trastornos convulsivos, ansiedad o síntomas del síndrome de abstinencia de etanol. Se entiende que la dosificación de los compuestos dependerá de la edad, sexo, estado de salud y peso de quien la reciba, el tipo de tratamiento concomitante, si lo hubiera, la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. Para cualquier modo de administración, la cantidad real de compuesto administrado, así como la programación de dosificación necesaria para lograr los efectos ventajosos descritos en el presente documento también dependerán, en parte, de factores como la biodisponibilidad del compuesto, el trastorno que está tratándose, la dosis terapéutica deseada y otros factores que resultarán evidentes a los expertos en la técnica. La dosis administrada a un animal y, en particular, a un humano, en el contexto de la presente divulgación, debe ser suficiente para afectar a la respuesta terapéutica deseada en el animal durante un período razonable de tiempo. Preferiblemente, una cantidad eficaz del compuesto, tanto si se administra por vía oral como por cualquier otra vía, es cualquier cantidad que produce una respuesta terapéutica deseada cuando se administra por esa vía. La dosificación puede variar dependiendo de la programación de dosificación, que puede ajustarse según sea necesario para lograr el efecto terapéutico deseado. La dosificación más preferida se adaptará al sujeto individual, ya que se entiende u puede determinarse por un experto en la técnica sin realizar demasiados experimentos.

En una realización, disoluciones para administración oral se preparan disolviendo el compuesto en cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable capaz de disolver un compuesto (por ejemplo, etanol o cloruro de metileno) para formar una disolución. A la disolución se añade, mientras se agita, un volumen adecuado de un portador que es una disolución, tal como beta-hidroxipropil-ciclodextrina, para formar una disolución farmacéuticamente aceptable para administración por vía oral a un paciente. Si se desea, tales disoluciones pueden formularse para que contengan una cantidad mínima de etanol, o para no tenerlo, pues en la técnica se sabe que puede ocasionar efectos fisiológicos adversos cuando se administra a determinadas concentraciones en formulaciones por vía oral. En otra realización, polvos o comprimidos para administración oral se preparan disolviendo un compuesto en cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable capaz de disolver el compuesto (por ejemplo, etanol o cloruro de metileno) para formar una disolución. El disolvente puede opcionalmente ser capaz de evaporarse cuando la disolución se seca al vacío. Puede añadirse un portador adicional a la disolución antes del secado, tal como beta-hidroxipropil-ciclodextrina. La disolución resultante se seca al vacío para formar un vidrio. El vidrio se mezcla con un aglutinante para formar un polvo. El polvo puede mezclarse con materiales de relleno u otros agentes de formación de comprimido convencionales, y procesarse para formar un comprimido para administración por vía oral a un paciente. El polvo también puede añadirse a cualquier portador líquido como los descritos anteriormente para formar una disolución, emulsión, suspensión o similares para administración oral.

Emulsiones para administración parenteral pueden prepararse disolviendo un compuesto en cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable capaz de disolver el compuesto (por ejemplo, etanol o cloruro de metileno) para formar una disolución. A la disolución se añade, mientras se agita, un volumen adecuado de un portador que es una emulsión, como las emulsiones Liposyn® II o Liposyn® III, para formar una emulsión farmacéuticamente aceptable para administración por vía parenteral a un paciente.

Disoluciones para administración parenteral pueden prepararse disolviendo un compuesto en cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable capaz de disolver el compuesto (por ejemplo, etanol o cloruro de metileno) para formar una disolución. A la disolución se añade, mientras se agita, un volumen adecuado de un portador que es una disolución, como beta-hidroxipropil-ciclodextrina, para formar una disolución farmacéuticamente aceptable para administración por vía parenteral a un paciente.

Si se desea, las emulsiones o disoluciones descritas anteriormente para administración oral o parenteral pueden envasarse en bolsas para infusión intravenosa, viales u otros recipientes convencionales en forma concentrada y diluida con cualquier líquido farmacéuticamente aceptable, como disolución salina, para formar una concentración aceptable antes del uso como se conoce en la técnica.

Además, la invención también abarca kits (por ejemplo, envases farmacéuticos). Los kits proporcionados pueden comprender un compuesto como se describe en el presente documento y un recipiente (por ejemplo, un vial, ampolla, frasco, jeringa y/o envase dispensador, u otro recipiente adecuado). En algunas realizaciones, los kits proporcionados pueden opcionalmente incluir además un segundo recipiente que comprende un portador farmacéutico para la dilución o suspensión de la composición farmacéutica o compuesto. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica o compuesto proporcionados en el recipiente y el segundo recipiente se combinan para formar una forma de dosificación unitaria.

Opcionalmente, en tales kits de la invención se proporcionan de manera adicional instrucciones de uso. Por lo general, tales instrucciones pueden proporcionar, por ejemplo, instrucciones para la dosificación y la administración. En otras realizaciones, las instrucciones pueden además proporcionar detalles adicionales relacionados con instrucciones específicas para recipientes y/o sistemas de administración particulares. Además, las instrucciones pueden proporcionar instrucciones específicas para su uso en combinación y/o en combinación con un agente terapéutico adicional.

4. Definiciones

El término “esteroide”, tal y como se utiliza en el presente documento, describe un compuesto orgánico que contiene en su núcleo químico el sistema de anillos ciclopenta[a]fenantreno.

Tal y como se utiliza en el presente documento, el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del criterio médico razonable, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin producir una toxicidad excesiva, irritación, respuestas alérgicas, y similares, y son acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, ^{6 6}, 1-19, Berge et al. describen con detalle sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas que se derivan de bases y ácidos inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácidos no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros métodos utilizados en la técnica, tal como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, ²-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurilo, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, ²-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo ^c1-⁴)⁴. Algunas sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando proceda, cationes no tóxicos de amonio, de amonio cuaternario y de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.

Tal y como se utiliza en el presente documento, el término “profármaco”, describe una sustancia farmacológica que se administra en una forma menos activa o inactiva. Después de la administración, un profármaco se metaboliza in vivo, por ejemplo, mediante hidrólisis, oxidación o reacción en condiciones biológicas (in vitro o in vivo), para proporcionar un metabolito activo. Véase, por ejemplo, el documento Wu, Pharmaceuticals (2009) 2:77-81. En determinadas realizaciones, un profármaco tiene propiedades físicas y/o de administración mejoradas con respecto al compuesto original. Los profármacos están diseñados normalmente para mejorar propiedades farmacéuticas y/o farmacocinéticas asociadas al compuesto original. La ventaja de un profármaco puede residir en sus propiedades físicas, como una mayor solubilidad en agua para administración parenteral a pH fisiológico en comparación con el compuesto original, o potencia la absorción del tracto digestivo o la piel, o puede potenciar la estabilidad de fármaco para almacenamiento a largo plazo.

Tal y como se utiliza en el presente documento, un “sujeto” al que se contempla la administración incluye, pero no se limita a, mamíferos, por ejemplo, humanos (es decir, hombre o mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, niño, adolescente) o un sujeto adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto de edad avanzada)), otros primates (por ejemplo, macacos cangrejeros, macacos Rhesus) y mamíferos de interés comercialmente disponibles como ganado bovino, cerdos, caballos, ovejas, cabras, gatos y/o perros. En cualquier aspecto y/o realización de la invención, el sujeto es un humano.

Tal y como se utiliza en el presente documento, una “cantidad terapéuticamente eficaz”, “una cantidad suficiente” o “cantidad suficiente” de un compuesto significa el nivel, la cantidad o la concentración del compuesto necesaria para lograr una respuesta biológica deseada, por ejemplo, analgesia.

El término “saturado”, tal y como se utiliza en el presente documento, describe el estado en el que todos los enlaces de valencia disponibles de un átomo (especialmente carbono) están unidos a otros átomos.

El término “insaturado”, tal y como se utiliza en el presente documento, hace referencia al estado en el que no todos los enlaces de valencia disponibles a lo largo de la cadena de alquilo están unidos a otros átomos; en tales compuestos los enlaces adicionales normalmente forman enlaces dobles o triples (principalmente con carbono).

Cuando se da un intervalo de valores, se pretende que abarque cada valor y los subintervalos dentro del intervalo. Por ejemplo, con “alquilo C^1-4” se pretende abarcar, alquilo C¹, C², C³, C⁴, C^1-3, C^1-2, C^2-4, C^2-3y C^3-4, mientras que con “alquilo C^1-22” se pretende abarcar, por ejemplo, alquilo C¹, C², C³, C⁴, etc., así como alquilo C^1-21, C^1-20, C^1-15, C¹-¹⁰, C^2-20, C^2-15, C^2-10, C^3-15, C^3-10, etc.

Tal y como se utiliza en el presente documento, el término “alquilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado ramificado o de cadena lineal que, en algunas realizaciones, tiene de 1 a 4 átomos de carbono (“alquilo C¹-⁴”) y, en otras realizaciones, de ¹a ^{2 2}átomos de carbono (“alquilo C^1-22”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono (“alquilo C^1-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono (“alquilo C^1-2”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono (“alquilo C¹”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de ²a 4 átomo de carbono (“alquilo C^2-4”). En otras realizaciones más, un grupo alquilo tiene de ¹a 21 átomos de carbono (“alquilo C^1-21”), de ¹a ^{2 0}átomos de carbono (“alquilo C^1-20”), de ¹a 15 átomos de carbono (“alquilo C^1-15”), de ¹a ¹⁰átomos de carbono (“alquilo C^1-10”), etc. Ejemplos de tales grupos alquilo incluyen metilo (C¹), etilo (C²), n-propilo (C³), isopropilo (C³), n-butilo (C⁴), tere-butilo (C⁴), sec-butilo (C⁴), iso-butilo (C⁴), pentilo (C⁵), y similares.

Tal y como se utiliza en el presente documento, “alquenilo” o “alqueno” se refieren a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que, en algunas realizaciones, tiene de 2 a 4 átomos de carbono (“alquenilo C^2-4”) y, en otras realizaciones, de 2 a 22 átomos de carbono (“alquenilo C^2-22”), y uno o más dobles enlaces carbono-carbono. En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono (“alquenilo C^2-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono (“alquenilo C²”). En otras realizaciones más, un grupo alquenilo tiene de 2 a 21 átomos de carbono (“alquenilo C^2-21”), de 2 a 20 átomos de carbono (“alquenilo C^2-20”), de ²a 15 átomos de carbono (“alquenilo C^2-15”), de ²a ¹⁰átomos de carbono (“alquilo C^2-10”), etc. El uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (como en ²-butenilo) o terminales (como en 1 -butenilo). Ejemplos de tales grupos alquenilo incluyen etenilo (C²), 1-propenilo (C³), 2-propenilo (C³), 1-butenilo (C⁴), ²-butenilo (C⁴), butadienilo (C⁴), ¹-pentenilo (C⁵), ²-pentenilo (C⁵), y similares.

Tal y como se utiliza en el presente documento, “alquinilo” o “alquino” se refieren a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y uno o más triples enlaces carbono-carbono (“alquinilo C^2-10”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de ²a 3 átomos de carbono (“alquinilo C^2-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono (“alquinilo C²”). El uno o más triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butinilo) o terminales (tal como en 1-butinilo). Ejemplos de grupos alquinilo C^2-4incluyen, pero no se limitan a, etinilo (C²), 1-propinilo (C³), 2-propinilo (C³), 1-butinilo (C⁴), 2-butinilo (C⁴), y similares.

Tal y como se utiliza en el presente documento, “arilo” se refiere a un radical de un sistema monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) de anillos aromáticos 4n+2 (por ejemplo, que tiene 6, 10 o 14 electrones compartidos en una disposición cíclica) que tiene de 6-14 átomos de carbono y cero heteroátomos en el sistema de anillos aromáticos (“arilo de C^6-14”). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 6 átomos de carbono de anillo (“arilo de Ce”, por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 10 átomos de carbono de anillo (“arilo de C¹⁰”, por ejemplo, naftilo, tales como 1 -naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 14 átomos de carbono de anillo (“arilo de C¹⁴”, por ejemplo, antracilo).

Como se utiliza en el presente documento, “alcoxilo” se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo como los definidos en el presente documento, unido a un radical de oxígeno.

Grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, tal y como se definen en el presente documento, están sustituidos o no sustituidos, también se denominan en el presente documento como “opcionalmente sustituidos”. En general, el término “sustituido”, vaya o no precedido por el término “opcionalmente”, significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o nitrógeno) está reemplazado con un sustituyente permisible, por ejemplo, un sustituyente que cuando se utiliza para una sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no experimenta ninguna transformación de manera espontánea como un reordenamiento, una ciclación, una eliminación u otra reacción. A menos que se indique de otro modo, un grupo “sustituido” tiene un sustituyente en una o más posiciones del grupo sustituible, y cuando en una estructura determinada más de una posición está sustituida, el sustituyente es o bien el mismo o bien distinto en cada posición. El término “sustituido” se contempla que incluya sustitución con todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en el presente documento que dan como resultado la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla todas y cada una de tales combinaciones para obtener un compuesto estable. Para los fines de esta invención, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado, como los descritos en el presente documento, que satisfagan las valencias de los heteroátomos y den como resultado la formación de un resto estable.

Sustituyentes a modo de ejemplo incluyen grupos que contienen un heteroátomo (tales como átomo de nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o halógeno), halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, flúor o yodo), un heterociclo, alcoxilo, alquenoxilo, alquinoxilo, ariloxilo, hidroxilo, hidroxilo protegido, ceto, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetales, acetales, ésteres y éteres.

Indicaciones médicas

En estudios anteriores (véase, por ejemplo, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)) se demostró que determinados esteroides 3a-hidroxilados son varios órdenes de magnitud más potentes como moduladores del complejo de receptores GABA (GRC) de lo que se había publicado (véase, por ejemplo, Majewska et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241 :346-353 (1987)). Majewska et al. y Harrison et al. demostraron que los esteroides 3p-hidroxilados-5-reducidos son capaces solo de niveles de eficacia mucho más bajos. Actualmente, se ha demostrado con datos experimentales in vitro e in vivo que la elevada potencia de estos esteroides permite que sean útiles terapéuticamente en la modulación de excitabilidad cerebral mediante el GRC (véase, por ejemplo, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(1):65-71 (1995)).

También se han preparado diversos esteroides sintéticos como esteroides neuroactivos. Véase, por ejemplo, la patente estadounidense n.° 5.232.917, que da a conocer compuestos de esteroides neuroactivos útiles en el tratamiento del estrés, la ansiedad, el insomnio, trastornos convulsivos y trastornos de estado de ánimo, que son tratables con agentes que activan GRC, tal como la depresión, de una manera beneficiosa terapéuticamente. Además, se ha demostrado previamente que estos esteroides interaccionan en un sitio único en el GRC, que es distinto a otros sitios de interacción conocidos (por ejemplo, barbitúricos, benzodiacepinas y GABA) en los que con anterioridad se han producido efectos beneficiosos terapéuticamente en el estrés, la ansiedad, sueño, trastornos convulsivos y trastornos de estado de ánimo (véase, por ejemplo, Gee, K.W. y Yamamura, H. I., “Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders” en Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, Nueva York (1985), págs. 123-147; Lloyd, K.G. y Morselli, P. L., “Psychopharmacology of GABAergic Drugs” en Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N. Y. (1987), págs. 183-195; y Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987). Estos compuestos son deseables en cuanto a su duración, potencia y actividad oral (junto con otras formas de administración).

Compuestos de la presente invención, como se describen en el presente documento, por lo general están diseñados para modular la función de GABA y, por lo tanto, para actuar como esteroides neuroactivos para el tratamiento y la prevención en un sujeto de afecciones relacionadas con el SNC. Modulación, tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a la inhibición o potenciación de la función del receptor GABA. Por consiguiente, los compuestos y composiciones farmacéuticas proporcionados en el presente documento pueden aplicarse en la prevención y/o el tratamiento de afecciones del s Nc en mamíferos, incluyendo humanos y mamíferos no humanos. Así, y como se afirmó con anterioridad, la presente invención incluye dentro de su alcance, y se extiende a, los métodos de tratamiento mencionados, así como a los compuestos para tales métodos, y al uso de tales compuestos para la preparación de medicamentos útiles para tales métodos.

En una realización, en el presente documento se dan a conocer los compuestos de la presente invención para su uso en métodos de tratamiento de una afección relacionada con la modulación de receptor GABA^amediante la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento. Afecciones a modo de ejemplo relacionadas con la modulación de receptor GABA^ason, pero no se limitan a: (a) trastornos neurológicos, incluyendo trastornos del sueño (por ejemplo, el insomnio y el trastorno de la conducta durante el sueño en fase REM), la epilepsia (por ejemplo, el estado epiléptico, formas monogénicas de epilepsia (por ejemplo, el síndrome de Dravet), el síndrome de Lennox-Gastaut, los espasmos infantiles, la epilepsia mioclónica juvenil, las crisis reiteradas agudas, las crisis febriles), trastornos del movimiento (por ejemplo, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la ataxia cerebelar, la ataxia de Friedreich, el síndrome de Stiff-Person, la distonía, el síndrome de Tourette, el temblor hereditario), lesión cerebral traumática, trastornos del dolor (por ejemplo, el dolor neuropático, el dolor crónico relacionado con una lesión, el dolor pasajero, la jaqueca, el estado jaquecoso), trastornos vasculares (por ejemplo, el accidente cerebrovascular, la isquemia, las secuelas de malformaciones vasculares), trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la demencia de cuerpos de Lewy, la demencia frontotemporal, la atrofia multisistémica, la demencia multiinfarto) y los acúfenos; (b) trastornos psiquiátricos, incluyendo la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo, trastornos de estado de ánimo (por ejemplo, la depresión, el trastorno distímico, el trastorno bipolar, trastornos de ansiedad (por ejemplo, el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de ansiedad social, la fobia, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de pánico, el trastorno por estrés postraumático), el estrés), trastornos cognitivos (por ejemplo, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad), trastornos de la personalidad (por ejemplo, el trastorno de personalidad antisocial, el trastorno de personalidad obsesiva-compulsiva), trastornos del espectro autista (por ejemplo, el autismo idiopático, causas monogénicas de autismo (por ejemplo, el síndrome de Rett, el complejo de esclerosis tuberosa, el síndrome del cromosoma X frágil, el síndrome de Angleman)) y trastornos relacionados con abuso de sustancias (por ejemplo, adicción a los opiáceos, adicción a los estimulantes (por ejemplo, adicción a la cocaína), adicción al alcohol); (c) trastornos de la salud de la mujer, incluyendo la depresión puerperal, el trastorno disfórico puerperal, el síndrome de los ovarios poliquísticos, la epilepsia menstrual, el parto prematuro, la preeclampsia, la eclampsia, la jaqueca premenstrual y menstrual; (d) trastornos inflamatorios, incluyendo la esclerosis múltiple, el asma y la artritis reumatoide; (e) indicaciones de anestesia que comprenden el espectro completo de sedación, incluyendo la sedación leve/ansiólisis, la sedación moderada/de procedimiento, los cuidados anestésicos monitorizados, la sedación profunda y la anestesia general.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un método para tratar o prevenir la excitabilidad cerebral en un sujeto susceptible de padecer una afección asociada a la excitabilidad cerebral, o que lo padece, que comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención al sujeto.

En otro aspecto adicional, se proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un método para tratar o prevenir el estrés o la ansiedad en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una composición del mismo.

En otro aspecto adicional, se proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un método para paliar o prevenir la actividad convulsiva en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.

En otro aspecto adicional, se proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un método para paliar o prevenir el insomnio en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una composición del mismo.

En otro aspecto adicional, se proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un método para inducir el sueño y mantener sustancialmente el nivel de sueño en fase REM que se produce en el sueño normal, en donde no se induce insomnio de rebote sustancial, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.

En otro aspecto adicional, se proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un método para paliar o prevenir PMS o PND en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.

En otro aspecto adicional, se proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un método para tratar o prevenir los trastornos de estado de ánimo en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. En determinadas realizaciones, el trastorno de estado de ánimo es la depresión.

En otro aspecto adicional, se proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un método para inducir anestesia en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.

En otro aspecto adicional, se proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un método para aumentar la capacidad intelectual o tratar trastornos de la memoria mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En determinadas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Alzheimer. En determinadas realizaciones, el trastorno es el síndrome de Rett.

En otro aspecto adicional, se proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un método para tratar trastornos de la atención mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En determinadas realizaciones, el trastorno de la atención es el TDAH.

En otro aspecto adicional, se proporciona una combinación de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacológicamente activo. Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden administrarse como el único agente activo o pueden administrarse en combinación con otros agentes. La administración en combinación puede realizarse mediante una técnica evidente para los expertos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, la administración por separado, secuencial, concomitante y alternada.

En determinadas realizaciones, el compuesto se administra al sujeto de manera crónica. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra al sujeto por vía oral, subcutánea, intramuscular o intravenosa.

Anestesia/Sedación

La anestesia es un estado reversible inducido farmacológicamente de amnesia, analgesia, pérdida de reactividad, pérdida de reflejos de los músculos esqueléticos, respuesta reducida al estrés o todos estos simultáneamente. Estos efectos pueden obtenerse de un único fármaco que por sí solo proporciona la combinación correcta de efectos u, ocasionalmente, con una combinación de fármacos (por ejemplo, hipnóticos, sedantes, paralizantes, analgésicos) para lograr una combinación muy específica de resultados. La anestesia permite que los pacientes puedan someterse a una intervención quirúrgica y otros procedimientos sin el malestar y dolor que de otro modo padecerían. La sedación es la reducción de la irritabilidad o la agitación mediante la administración de un agente farmacológico, generalmente para facilitar un procedimiento médico o de diagnóstico.

La sedación y la analgesia incluyen un espectro continuo de estados de consciencia que van de la sedación mínima (ansiólisis) a la anestesia general.

La sedación mínima también se conoce como ansiólisis. La sedación mínima es un estado inducido por fármacos durante el cual el paciente responde normalmente a órdenes verbales. La función cognitiva y la coordinación pueden verse afectadas. Las funciones respiratoria y cardiovascular no se ven afectadas.

La analgesia/sedación moderada (sedación con consciencia) es una disminución inducida por fármacos del grado de conciencia durante la cual el paciente responde de forma deliberada a órdenes verbales, con o sin estimulación táctil ligera. No es necesario realizar intervenciones para mantener la permeabilidad de las vías respiratorias del paciente. La ventilación espontánea es suficiente. La función cardiovascular normalmente se mantiene.

La analgesia/sedación profunda es una disminución inducida por fármacos del grado de conciencia durante la cual el paciente no puede despertarse fácilmente, pero responde de manera deliberada (no un reflejo de retirada causado por un estímulo doloroso) tras la estimulación reiterada o dolorosa. La función respiratoria independiente puede verse afectada. El paciente puede necesitar asistencia para mantener la permeabilidad de las vías respiratorias del paciente. La ventilación espontánea puede no ser suficiente. La función cardiovascular normalmente se mantiene. La anestesia general es una pérdida de la consciencia inducida por fármacos durante la cual el paciente no puede despertarse, ni siquiera con estímulos dolorosos. La capacidad para mantener la función respiratoria independiente a menudo se ve afectada. Normalmente se necesita asistencia para mantener la permeabilidad de las vías respiratorias del paciente. Debido a una ventilación espontánea reducida o a una disminución de la función neuromuscular inducida por fármacos, es posible que sea necesario aplicar ventilación con presión positiva. La función cardiovascular puede verse afectada.

La sedación en la unidad de cuidados intensivos (UCI) permite disminuir la percepción del entorno por parte del paciente y reduce su respuesta a estímulos externos. Desempeña un papel clave en el cuidado de los pacientes gravemente enfermos, y abarca un amplio espectro de control de síntomas que será distinto para cada paciente y entre individuos durante el curso de su enfermedad. En los cuidados intensivos, la sedación profunda se ha utilizado para facilitar la tolerancia a tubo endotraqueal y la sincronización de ventilador, a menudo con agentes de bloqueo neuromuscular.

En algunas realizaciones, la sedación (por ejemplo, la sedación prolongada, la sedación continua) se induce y se mantiene en la UCI durante un período prolongado de tiempo (por ejemplo, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses). La acción de agentes de sedación prolongada puede tener larga duración de acción. Los agentes de sedación en la UCI pueden tener una semivida de eliminación corta.

La sedación y analgesia de procedimiento, a la que también se denomina como sedación consciente, es una técnica de administración de sedantes o agentes disociativos con o sin analgésicos para inducir un estado que permite que un sujeto tolere procedimientos desagradables al mismo tiempo que mantiene la función cardiorrespiratoria.

Trastornos de ansiedad

Trastorno de ansiedad es un término general que abarca diversas formas de miedo y ansiedad excesivos y patológicos. Los criterios diagnósticos psiquiátricos actuales incluyen una amplia variedad de trastornos de ansiedad.

El trastorno de ansiedad generalizada es un trastorno crónico común caracterizado por una ansiedad de larga duración que no está concentrada en ningún objeto o situación. Quienes padecen ansiedad generalizada presentan un miedo e inquietud persistentes y no específicos, y se preocupan en exceso por asuntos cotidianos. El trastorno de ansiedad generalizada es el trastorno de ansiedad más habitual que afecta a adultos de más edad.

En el trastorno de pánico, una persona padece ataques breves de terror y aprensión intensos, a menudo caracterizados por temblores, agitación, confusión, mareos, náuseas, dificultad para respirar. Estos ataques de pánico, definidos por la APA como miedo o malestar que surge de manera abrupta y alcanza una intensidad máxima en menos de diez minutos, pueden durar varias horas y pueden desencadenarse por estrés, miedo o incluso ejercicio físico, aunque la causa específica no es siempre evidente. Además de los ataques de pánico inesperados recurrentes, un diagnóstico de trastorno de pánico también requiere que dichos ataques tengan consecuencias crónicas: o bien inquietud sobre las posibles repercusiones del ataque, miedo persistente a ataques futuros bien o cambios considerables en el comportamiento relacionados con los ataques. Por consiguiente, quienes padecen trastorno de pánico presentan síntomas incluso fuera de episodios de pánico específicos. A menudo, quien padece un ataque de pánico percibe cambios normales en el ritmo cardíaco, lo que le hace pensar que hay un problema con el corazón o que va a tener otro ataque de pánico. En algunos casos, durante los ataques de pánico se da una percepción agudizada (hiperalerta) del funcionamiento del organismo, donde cualquier cambio fisiológico que se percibe se interpreta como una enfermedad potencialmente mortal (es decir, hipocondría extrema).

El trastorno obsesivo-compulsivo es un tipo de trastorno de ansiedad caracterizado principalmente por obsesiones repetitivas (pensamientos o imágenes intrusivos, persistentes y molestos) y compulsiones (impulso que lleva a realizar actos o rituales específicos). Los patrones de pensamiento en TOC pueden compararse a las supersticiones, en la medida en que conllevan una creencia en una relación causal cuando, en realidad, no hay ninguna. A menudo el proceso es completamente ilógico, por ejemplo, la compulsión de caminar de una determinada manera puede tener como finalidad mitigar la obsesión de daño inminente. Y, en muchos casos, la compulsión es completamente inexplicable, simplemente un impulso que lleva a completar un ritual desencadenado por el nerviosismo. En muy pocos casos, los pacientes de TOC pueden presentar solo obsesiones sin compulsiones manifiestas; un número mucho más pequeño de pacientes presentan solo compulsiones.

La categoría única más grande de trastornos de ansiedad es la fobia, que incluye todos los casos en los que una situación o estímulo determinado desencadena el miedo y la ansiedad. Los pacientes normalmente anticipan consecuencias aterradoras en presencia del objeto de su miedo, que puede ser cualquier cosa desde un animal a un lugar o a un fluido corporal.

El trastorno por estrés postraumático o TEPT es un trastorno de ansiedad que resulta de una experiencia traumática. Cualquier situación extrema, como un combate, una violación, situaciones de secuestro o incluso un accidente grave, puede causar estrés postraumático. También puede producirse debido a una exposición prolongada (crónica) a un estrés intenso, por ejemplo, en soldados que se enfrentan a batallas individuales pero que no pueden hacer frente a un combate continuo. Síntomas comunes incluyen analepsia, los comportamientos evasivos y la depresión. Trastornos y enfermedades neurodegenerativas

El término “enfermedad neurodegenerativa” incluye enfermedades y trastornos que se asocian a la pérdida progresiva de la estructura o función de las neuronas, o a la muerte de las neuronas. Entre las enfermedades y trastornos neurodegenerativos se incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad de Alzheimer (incluyendo los síntomas de deficiencias cognitivas leves, moderadas o graves); la esclerosis lateral amiotrófica (ELA); lesiones anóxicas e isquémicas; la ataxia y el espasmo (incluyendo para el tratamiento y la prevención de crisis que se provocan por trastornos esquizoafectivos o por fármacos utilizados para tratar la esquizofrenia); la amnesia benigna; el edema cerebral; la ataxia cerebelosa, incluyendo el síndrome de neuroacantocitosis de McLeod (MLS); el traumatismo craneoencefálico cerrado; el coma; las lesiones contusas (por ejemplo, lesión de la médula espinal y traumatismo craneoencefálico); las demencias, incluyendo la demencia multiinfarto y la demencia senil; las alteraciones de la conciencia; el síndrome de Down; el parkinsonismo medicamentoso o provocado por fármacos (tal como la acatisia aguda provocada por neurolépticos, la distonía aguda, el parkinsonismo o la discinesia tardía, el síndrome maligno provocado por neurolépticos o el temblor postural medicamentoso); la epilepsia; el síndrome del cromosoma X frágil; el síndrome de Gilles de la Tourette; el traumatismo craneoencefálico; la deficiencia y pérdida auditiva; la enfermedad de Huntington; el síndrome de Lennox; la discinesia provocada por levodopa; el retraso mental; los trastornos del movimiento, incluyendo acinesias y síndromes aquinéticos (rígidos) (incluyendo la calcificación de núcleos basales, la degeneración corticobasal, la atrofia multisistémica, el complejo demencia-Parkinson-ELA, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo posencefalítico y la parálisis supranuclear progresiva); los espasmos musculares y los trastornos asociados a la espasticidad muscular o a la debilidad, incluyendo la corea (tal como la corea hereditaria benigna, la corea provocada por fármacos, el hemibalismo, la enfermedad de Huntington, la neuroacantocitosis, la corea de Sydenham y la corea sintomática), la discinesia (incluyendo tics como tics complejos, tics simples y tics sintomáticos), la mioclonía (incluyendo la mioclonía generalizada y la mioclonía focal), el temblor (tal como el temblor de reposo, el temblor postural y el temblor intencional) y la distonía (incluyendo la distonía axial, el calambre distónico del escribiente, la distonía hemipléjica, la distonía paroxística y la distonía focal como el blefaroespasmo, la distonía bucomandibular, la disfonía espasmódica y la tortícolis); el daño neuronal, incluyendo el daño ocular, la retinopatía o la degeneración macular del ojo; la lesión neurotóxica que acontece tras una apoplejía cerebral, la apoplejía tromboembólica, la apoplejía hemorrágica, la isquemia cerebral, el vasoespasmo cerebral, la hipoglucemia, la amnesia, la hipoxia, la anoxia, la asfixia perinatal y el paro cardíaco; la enfermedad de Parkinson; las crisis; el estado epiléptico; la apoplejía; los acúfenos; la esclerosis tubular; y la neurodegeneración inducida por una infección vírica (por ejemplo, causada por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y encefalopatías). Trastornos neurodegenerativos también incluyen, pero no se limitan a, la lesión neurotóxica que acontece tras una apoplejía cerebral, la apoplejía tromboembólica, la apoplejía hemorrágica, la isquemia cerebral, el vasoespasmo cerebral, la hipoglucemia, la amnesia, la hipoxia, la anoxia, la asfixia perinatal y el paro cardíaco. Métodos para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa también incluyen el tratamiento o la prevención de la pérdida de la función neuronal característica de los trastornos neurodegenerativos.

Epilepsia

La epilepsia es un trastorno cerebral caracterizado por crisis reiteradas a lo largo del tiempo. Tipos de epilepsia pueden incluir, pero no se limitan a, epilepsia generalizada, por ejemplo, epilepsia de ausencias de la infancia, epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia con crisis tonicoclónicas generalizadas al despertar, síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia parcial, por ejemplo, epilepsia del lóbulo temporal, epilepsia del lóbulo frontal, epilepsia focal benigna de la infancia.

Estado epiléptico (EE)

El estado epiléptico (EE) puede incluir, por ejemplo, estado epiléptico convulsivo, por ejemplo, estado epiléptico en estadio inicial, estado epiléptico consolidado, estado epiléptico refractario, estado epiléptico muy refractario; estado epiléptico no convulsivo, por ejemplo, el estado epiléptico generalizado, estado epiléptico parcial complejo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; y descargas epileptiformes periódicas lateralizadas. El estado epiléptico convulsivo se caracteriza por la presencia de crisis de estado epiléptico convulsivo y puede incluir estado epiléptico en estadio inicial, estado epiléptico consolidado, estado epiléptico refractario y estado epiléptico muy refractario. El estado epiléptico en estadio inicial se trata con un tratamiento de primera línea. El estado epiléptico consolidado se caracteriza por crisis de estado epiléptico que persisten a pesar de un tratamiento de primera línea, y se administra un tratamiento de segunda línea. El estado epiléptico refractario se caracteriza por crisis de estado epiléptico que persisten a pesar de un tratamiento de primera línea y un tratamiento de segunda línea, y generalmente se administra un anestésico general. El estado epiléptico muy refractario se caracteriza por crisis del estado epiléptico que persisten a pesar de un tratamiento de primera línea, un tratamiento de segunda línea y un anestésico general durante 24 horas o más.

El estado epiléptico no convulsivo puede incluir, por ejemplo, el estado epiléptico no convulsivo focal, por ejemplo, estado epiléptico no convulsivo parcial complejo, estado epiléptico no convulsivo parcial simple, estado epiléptico no convulsivo sutil; estado epiléptico no convulsivo generalizado, por ejemplo, el estado epiléptico no convulsivo de ausencias de inicio tardío, estado epiléptico no convulsivo atípico de ausencias o el estado epiléptico no convulsivo típico de ausencias.

Composiciones descritas en el presente documento también pueden administrarse como profiláctico a un sujeto que tiene un trastorno de SNC, por ejemplo, una lesión cerebral traumática, estado epiléptico, por ejemplo, estado epiléptico convulsivo, por ejemplo, estado epiléptico en estadio inicial, estado epiléptico consolidado, estado epiléptico refractario, estado epiléptico muy refractario; estado epiléptico no convulsivo, por ejemplo, estado epiléptico generalizado, estado epiléptico parcial complejo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; y descargas epileptiformes periódicas lateralizadas; antes del comienzo de una crisis.

Crisis

Una crisis son las manifestaciones físicas o los cambios en el comportamiento que tienen lugar tras un episodio de actividad eléctrica anormal en el cerebro. El término “crisis” a menudo se utiliza de manera intercambiable con el término “convulsión”. Las convulsiones consisten en temblores rápidos e incontrolables del cuerpo de una persona. Durante las convulsiones, los músculos de la persona se contraen y se relajan de manera reiterada.

Basándose en el tipo de comportamiento y actividad cerebral, las crisis se dividen en dos categorías amplias: generalizadas y parciales (también denominadas locales o focales). Clasificar el tipo de crisis ayuda a los médicos a diagnosticar si un paciente tiene o no epilepsia.

Las crisis generalizadas se producen por impulsos eléctricos que proceden de todo el cerebro, mientras que las crisis parciales se producen (al menos inicialmente) por impulsos eléctricos procedentes de una parte relativamente pequeña del cerebro. La parte del cerebro que genera las crisis a veces se denomina foco.

Existen seis tipos de crisis generalizadas. La más habitual e intensa, y por lo tanto, la más conocida, son las convulsiones generalizadas, también denominadas crisis tonicoclónicas generalizadas. En este tipo de crisis, el paciente pierde el conocimiento y normalmente se desmaya. Tras la pérdida del conocimiento tiene lugar un entumecimiento del cuerpo generalizado (lo que se conoce como la fase “tónica” de la crisis) durante 30 a 60 segundos, y entonces empiezan las sacudidas violentas (la fase “clónica”) durante 30 a 60 segundos, tras lo cual el paciente entra en sueño profundo (la fase “poscrítica” o posterior a la crisis). Durante las crisis tonicoclónicas generalizadas, pueden darse lesiones y accidentes, como la mordedura de lengua y la incontinencia urinaria.

Las crisis de ausencia ocasionan una pérdida breve del conocimiento (solo unos pocos segundos) con pocos síntomas o ninguno. El paciente, con frecuencia un niño, normalmente interrumpe una actividad y mira al vacío. Estas crisis empiezan y terminan de manera abrupta y pueden ocurrir varias veces al día. Normalmente, los pacientes no son conscientes de que están teniendo una crisis, con la excepción de que pueden ser conscientes de estar “perdiendo el tiempo”.

Las crisis mioclónicas consisten en sacudidas esporádicas, normalmente en ambos lados del cuerpo. Pacientes describen a veces las sacudidas como choques eléctricos breves. Cuando son violentas, estas crisis pueden producir la caída o el lanzamiento involuntario de objetos.

Las crisis clónicas son sacudidas repetitivas y rítmicas que implican los dos lados del cuerpo al mismo tiempo. Las crisis tónicas se caracterizan por el entumecimiento de los músculos. Las crisis atónicas consisten en una pérdida del tono muscular repentina y generalizada, particularmente en los brazos y las piernas, lo que a menudo produce una caída.

Autismo

El autismo consiste en un síndrome del desarrollo neuroconductual que aparece en la infancia temprana y está compuesta por una combinación de déficits sociales, comunicación verbal y/o no verbal limitada y modelos de conducta, actividades o intereses limitados, repetitivos y estereotipados. El trastorno del espectro autista, como se define en el manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (DSMV) de la Asociación Psiquiátrica Americana, incluye el autismo, el síndrome de Asperger, el trastorno desintegrativo de la infancia y el trastorno generalizado del desarrollo no especificado (PDD-NOS).

El autismo aparece antes de los tres años de edad. Esto implica que existe un período de desarrollo normal tras el cual tiene lugar un período de regresión.

El síndrome de Asperger comprende déficits sociales e intereses limitados, repetitivos y estereotipados sin que haya un retraso en el lenguaje ni en el desarrollo cognitivo.

El trastorno desintegrativo de la infancia es una forma más leve de regresión autística que aparece después de los tres años de edad.

El PDD-NOS se caracteriza por síntomas más leves que el autismo en una sola área (por ejemplo, déficits sociales). El trastorno del espectro autista puede ser idiopático. Sin embargo, existen muchas causas genéticas del autismo, incluyendo mutaciones de genes únicos con un alto grado de penetración (por ejemplo, el síndrome de Rett, el complejo de esclerosis tuberosa, el síndrome del cromosoma X frágil, el síndrome de Angleman). En algunos casos, la mutación genética por sí sola se utiliza para referirse a la enfermedad (por ejemplo, síndrome de la deleción 22q13.3).

Ejemplos

Los esquemas 1, 6 y 7 de los siguientes ejemplos se refieren a la producción de compuestos de la presente invención (esquema 7 solo en la medida en la que dé como resultado los compuestos MQ-100). Todos los demás esquemas en los ejemplos son solo para fines de comparación (incluyendo el esquema 7 en la medida en la que no dé como resultado el compuesto MQ-100).

A. Química de los compuestos

Según los siguientes métodos y ejemplos, se prepararon los siguientes compuestos con fines ilustrativos:

Según el esquema 1, se prepararon los siguientes compuestos, usando métodos generalmente conocidos en la técnica que se describen a continuación.

19-[[(1,1-Dimetil)dimetilsilil)oxi)-androst-4-ene-3,17-diona (1). Una mezcla de la conocida 19-hidroxiandrostenediona (1 g, 3,31 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (602 mg, 4 mmol), imidazol (315 mg, 4,63 mmol), DMF (5 ml) y cloruro de metileno (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con cloruro de metileno (50 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar un sólido blanco. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 10-20 % en hexanos) para dar un sólido blanco (1,3 g, 94 %): p. f. 154-156 °C; IR 2856, 2930, 1739, 1670, 1472, 1359, 1255, 1228 cm-1; 1H RMN (CDCh) 8 5,85 (s, 1H), 3,87 (dd, J = 12,9, 10,0 Hz, 2H), 2,65-0,95 (m), 0,89 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), 0,02 (s, 3H); 13C RMN (CDCla) 8220,0, 199,6, 167,2, 126,0, 65,8, 54,0, 51,3, 47,5, 43,5, 35,9, 35,6, 34,6, 33,5, 33,2, 31,7, 30,7, 25,7 (3 x C), 21,6, 20,9, 18,0, 13,8, -5,76, -5,83.

(5a)-19-[[(Dimetiletil)dimetilsilil)oxi)-androstan-3,17-diona (2). Se añadieron pequeñas piezas de hilos de litio (140 mg, 20 mmol) a una disolución fría (-78 °C) en agitación de amonio líquido recién condensado (250 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. A la disolución azul intenso resultante se añadió el esteroide 1 (1,25 g, 3 mmol) en THF (75 ml) y se continuó la agitación a -78 °C durante 2 h. Se añadió cloruro de amonio sólido (5 g) y se dejó que el amonio se evaporase. Se añadió agua (200 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar un aceite. El aceite se disolvió en acetona agitada (50 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió reactivo de Jones a la disolución fría en agitación hasta que un color naranja se mantuvo durante 1 h. El exceso de reactivo de Jones se redujo añadiendo unas pocas gotas de alcohol isopropílico. La acetona se retiró a presión reducida y la disolución resultante se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (80 ml x 3). Los extractos de EtOAc combinados se secaron y se retiraron para dar un sólido blanco que se purificó mediante cromatografía (gel de sílice) para dar el esteroide 2 (830 mg, 63 %): p. f. 130-132 °C; IR 3339, 2922, 2857, 1445, 1360 cm'1; 1H RMN (CDCh) ⁸3,87 (dd, J = 21.2, 10,0 Hz, 2H), 2,60-0,70 (m), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H); 13C RMN (CDCls) ⁸220,6, 211,8, 60,9, 54.3, 51,6, 47,7, 46,1, 44,8, 39,4, 38,5, 35,7, 35,4, 33,9, 31,9, 30,5, 28,3, 25,7 (3 x C), 21,7, 18,0, 13,8, -5,7, -5,9.

3-(1,2-Etanodiil acetal cíclico) de (5a)-19-[[(dimetiletil)dimetilsilil)oxi)-androstan-3,17-diona (3). Una disolución del esteroide 2 (4,6 g, 11,0 mmol) en benceno (~100 ml) que contenía etilenglicol (5 ml) y PPTS (500 mg) se calentó a reflujo con un aparato de Dean-Stark durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 20 % en hexanos) para dar el 3,17-biscetal (3,5 g) y el esteroide 3 como una espuma solidificada (1,25 g): 1H RMN (CDCh) ⁸3,85-3,90 (m, 4H), 3,81 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,36-0,76 (m), 0,83 (s, 9H), 0,10 (d, J = 3,9 Hz, ⁶H); 13C RMN (CDCls) ⁸221,2, 109,1, 64,1, 60,3, 59,9, 54,5, 51,8, 47,8, 43,6, 39,2, 38,3, 35,7, 35,4, 32,0, 31,3, 30,7, 30,6, 27,8, 25,7, 21,7, 20,9, 17,0, 14,1, -5,7, -5,9; Análisis. Calculado para C²⁷H⁴⁶O⁴SL C: 70,08; H: 10,02. Encontrado: C: 69,89; H: 10,0.

3-(1,2-Etanodiil acetal cíclico) de (5a)-19-hidroxiandrostan-3,17-diona (4). A una disolución de esteroide 3 (1,0 g, 2,4 mmol) en THF (10 ml) se añadió TBAF (6,0 mmol, 1,0 M en THF, 6,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 16 h y el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 30 % en hexanos) para dar el esteroide 4 como aceite (638 mg, 84 %): IR Umax 3487, 1738 cm-1; 1H RMN (CDCh) 83,90-3,85 (m, 4H), 3,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,42-0,76 (m), 0,86 (s, 3H); 13C-RMN (CDCl3) 8221,4, 108,9, 64,1, 64,0, 60,0, 54,4, 51,6, 47,8, 43,7, 39,2, 38,2, 35,7, 35,4, 31,9, 31,4, 30,6, 30,1, 27,7, 21,9, 21,7, 13,9.

1,2-Etanodiil acetal cíclico de (5a,17p)-17,17-dihidroxandrostan-3-ona (5). A una disolución del esteroide 4 (635 mg, 1,8 mmol) en etanol (40 ml) se añadió borohidruro de sodio (152 mg, 4 mmol) a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla se desactivó mediante NH⁴Cl acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3), las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 35 % en hexanos) para dar el esteroide 5 como aceite (638 mg, 100 %): 1H RMN (CDCla) 83,92-3,90 (m, 5H), 3,90 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,22-0,73 (m), 0,76 (s, 3H); 13C RMN (CDCh) 8109,1, 81,8, 64,2, 64,1, 60,2, 54,4, 51,3, 43,8, 43,1, 39,3, 38,3, 37,2, 36,0, 31,6, 31,3, 30,4, 30,1,27,9, 23,4, 22,5, 11,4.

1,2-Etanodiil acetal cíclico de (5a,17p)-17,19-dimetoxiandrostan-3-ona (6). A una disolución del esteroide 5 (635 mg, 1,8 mmol) en THF (30 ml) se añadió hidruro de sodio (400 mg, 60 % en aceite mineral, 6,0 mmol). Tras la adición, la mezcla se mantuvo a reflujo durante 1 h, se añadió yodometano y el reflujo se mantuvo durante otras 3 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se desactivó mediante agua y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron con MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 20 % en hexanos) para dar el esteroide 6 (623 mg, 92 %): p. f. 102-104 °C; IR Umax 2922, 1448 cm-1; 1H RMN (CDCls) 83,84 (m, 4H), 3,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,10-0,63 (m), 0,68 (3H); 13C RMN (CDCls) 8109,1, 90,6, 70,9, 64,0 (2 x C), 58,9, 57,6, 54,2, 51,3, 43,7, 42,9, 38,8, 38,3, 38,2, 35,6, 31,4, 31,3, 30,9, 28,0, 27,5, 23,2, 21,9, 11,5.

(5a,17p)-17,19-Dimetoxiandrostan-3-ona (7, MQ-88). La mezcla del esteroide 6 (625 mg, 1,65 mmol), PTSA (100 mg), acetona (30 ml) y agua (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los disolventes se retiraron a presión reducida, se añadió NaHCO³acuoso y el producto se extrajo en EtOAc (100 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 20 % en hexanos) para dar el esteroide 7 (408 mg, 74 %): p. f. 91-93 °C; [ajo20 = 18,4 (c = 0,37, CHCls); Umax 2922, 1714 cm'1; 1H RMN (CDCls) 83,60 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,24 (s, 6H), 3,12 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,45-0,64 (m), 0,70 (s, 3H); 13C RMN (CDCls) 8212,1, 90,4, 71,8, 59,0, 57,6, 54,0, 51,2, 46,3, 44,8, 42,8, 38,8, 38,7, 38,0, 35,5, 34,3, 31,0, 28,3, 27,5, 23,1, 21,8, 11,5. Análisis Calculado para C21H34O3: C: 75,41; H: 10,25. Encontrado: C: 75,37; H: 10,13.

(5a,17p)-17,19-Dimetoxiandrostan-3-ol (8, MQ-89). A una disolución del esteroide 7 (200 mg, 0,60 mmol) en THF (10 ml) se añadió K-selectride® (1,0 mmol, 1,0 M en THF, 1,0 ml) a -78 °C. Después de 2 h, se añadió NaOH 3 N (10 ml) y H²O²(5 ml) a -78 °C y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente durante 1 h. El producto se extrajo en EtOAc (100 ml x 2) y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 20 % en hexanos) para dar el esteroide 8 (172 mg, 86 %): p. f. 62-64 °C; [a]o20 = 1,1 (c = 0,26, CHCh); umáx 3382, 1447 cm'1; 1H RMN (CDCh) 84,10-4,05 (m, 1H), 3,50 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,33 (s, 153H), 3,29 (s, 3H), 3,23 (t, J = 8,2, 1H), 2,01- 0,80 (m), 0,76 (s, 3H); 13C RMN (CDCh) 890,9, 71,1, 66,4, 59,1, 57,8, 54,7, 51,6, 43,0, 39,6, 39,3, 38,5, 36,2, 35,8, 31,5, 29,5, 28,1, 27,7, 27,0, 23,3, 21,7, 11,7. Análisis Calculado para C²¹H³⁶O³: C: 74,95; H: 10,78. Encontrado: C: 75,19; H: 10,79.

S/s-(1,2-etanodiil acetal cíclico) de (5a)-19-metoxiandrostan-3,17-diona (9). Una mezcla del compuesto conocido £)/s-(1,2-etanodiil acetal cíclico) de (5a)-19-hidroxiandrostan-3,17-diona (430 mg, 1,1 mmol), NaH (200 mg, 5 mmol) y THF (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 h bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió yoduro de metilo (2 ml, 32 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y el exceso de NaH se desactivó cuidadosamente añadiendo MeOH (2 ml). Se añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo en EtOAc (80 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar un líquido incoloro. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 15-20 % en hexanos) para dar el producto como un líquido incoloro (440 mg, 99 %): IR Umáx 2923, 1457, 1378, 1306, 1210 cm-1; 1H RMN 83,89 (s, 4H), 3,87-3,82 (m, 4H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,20-0,85 (m), 0,82 (s, 3H); 13C RMN 8119,3, 109,2, 71,0, 65,0, 64,5, 64,0, 59,0, 54,0, 50,4, 46,0, 43,8, 38,9, 38,4, 36,2, 34,1, 31,5, 31,1, 31,0 (2 x C), 29,6, 28,1, 22,6, 21,7, 14,4. Análisis Calculado para: C24H38O5: C: 70,90 %; H: 9,42 %. Encontrado: C: 71,17 %; H: 9,53 %.

(5a)-19-Metoxiandrostan-3,17-diona (10). Una mezcla del esteroide 9 (400 mg, 0,98 mmol), PTSA (100 mg), acetona (8 ml) y agua (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La reacción se neutralizó con NaHCO³acuoso y la acetona se retiró a presión reducida. Se añadió agua (80 ml) y el producto se extrajo en EtOAc (60 ml x 3). Los extractos de EtOAc combinados se secaron y se concentraron para dar un sólido blanco que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 20-30 % en hexanos) para dar el producto 10 (230 mg, 73 %): p. f. 94-96 °C; IR Umáx2918, 1738, 1712, 1452, 1407, 1373, 1270, 1248, 1220, 1202, cm'1; 1H RMN 83,60 (d, J =11,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,50-0,74 (m), 0,82 (s, 3H); 13C RMN 8220,5, 211,7, 71,7, 59,0, 53,9, 51,3, 47,6, 46,1,44,7, 38,9, 38,5, 35,6, 35,3, 34,2, 31,5, 30,3, 28,1, 21,5, 21,3, 13,7. HRMS Calculado para C²⁰H³⁰O³: 318,2195. Encontrado: 318,2180.

(3a,5a)-3-Hidroxi-19-metoxiandrostan-17-ona (11, KK-125). Se añadió una disolución de K-Selectride® 1 M en T^hF (2 ml, 2 mmol, 3 eq) a una disolución fría (-78 °C) del esteroide 10 (210 mg, 0,66 mmol) en THF (5 ml) y la reacción se agitó a -78 °C durante 1,5 h. La reacción se desactivó añadiendo unas pocas gotas de acetona y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se añadió NaOH acuoso 3 N (10 ml) seguido de H²O²acuoso al 30 % (10 m) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El producto se extrajo en EtOAc (3 x 60 ml) y los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar un sólido blanquecino que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 20 40 % en hexanos). El producto 11 (142 mg, 67 %) tenía: p. f. 172-174 °C; IR Umáx 3436, 2921, 1738, 1453, 1406, 1372, 1248, 1203 cm-1; 1H RMN 84,05 (s. a., 1H), 3,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,39 (dd, J = 19,3, 8,8 Hz, 1H), 2,2,10-0,70 (m), 0,84 (s, 3H); 13C RMN 8221,5, 71,1, 66,1, 59,0, 54,6, 51,7, 47,8, 39,6, 39,2, 36,0, 35,7, 35,5, 31,8, 30,7, 29,2, 27,9, 27,1,21,6, 21,1, 13,8. Análisis Calculado para C²⁰H³²O³: C: 74,96 %; H: 10,06 %. Encontrado: C: 74,91 %; H: 9,86 %.

(3a,5a,17p)-19-Metoxiespiro[androstan-17,2'-oxiran]-3-ol (12, MQ-90). A una disolución del esteroide 11 (100 mg, 0,3 mmol) en DMF (10 ml) se añadió yoduro de trimetilsulfonio (306 mg, 1,5 mmol) y ferc-butóxido de potasio (168 mg, 1,5 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se desactivó mediante NH⁴Cl acuoso después de 2 h. La mezcla se extrajo con diclorometano (100 ml x 2) y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 25 % en hexanos) para dar el esteroide 12 (76 mg, 75 %): p. f. 168-170 °C; [a]D20 = -3,1 (c = 0,16, CHCla); Umáx 3420, 1445 cm-1; 1H RMN (CDCls) 84,10-4,05 (m, 1H), 3,51 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,00-0,77 (m), 0,89 (s, 3H); 13C RMN (CDCla) 871,0, 70,6, 66,4, 59,1, 54,6, 53,6, 53,1,40,2, 39,6, 39,3, 36,2, 36,1, 34,3, 31,4, 29,4, 29,0, 28,1, 27,1, 23,5, 1021,4, 14,4. Análisis Calculado para C²¹H³⁴O³: C: 75,41; H: 10,25. Encontrado: C: 75,44; H: 9,98.

(3a,5a)-19-Metoxi-3-(metoximetoxi)-androstan-17-ona (13): A una disolución del esteroide 11 (800 mg, 2,5 mmol) en DCM (20 ml) se añadió clorometil metil éter (302 mg, 3,75 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (774 mg, 6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desactivó mediante agua después de 16 h y se extrajo en EtOAc (100 ml x 2) y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 25 % en hexanos) para dar el producto 13 como aceite (900 mg, 100 %): IR Umáx2921, 1740 cm'1; 1H RMN (CDCls) 84,65 (q, J = 6,6, 10,9, 1H), 3,86-3,84 (m, 1H), 3,52 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,44-0,83 (m), 0,86 (s, 3H); 13C RMN (CDCls) 8221,4, 94,5, 71,3, 71,2, 59,1, 55,1, 54,6, 51,7, 47,9, 39,9, 39,4, 35,8, 35,5, 34,0, 31,9, 30,8, 28,0, 27,7, 26,5, 21,7, 21,2, 13,9.

(3a,5a)-19-Metoxi-3-(metoximetoxi)-androst-16-en-17-carbomtrMo (14): A una disolución del esteroide 13 (800 mg, 2,5 mmol) en THF (20 ml) se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (3,0 mmol, 0,5 M en tolueno, 6,0 ml) a -78 °C. Después de 30 min, se añadió A/-feniltrifluorometanosulfonimida (1,07 g, 3,0 mmol) en 5 ml de THF a -78 °C. Después de 2 h a -78 °C, la mezcla se desactivó mediante agua y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice) para dar el triflato de enol intermedio (1,21 g, que contenía una impureza que no pudo separarse). Al triflato de enol (1,21 g) en un matraz redondo de 50 ml se añadió cianuro de sodio (300 mg, 6,0 mmol), yoduro de cobre (I) (120 mg, 0,6 mmol) y Pd(PPh³)⁴(60 mg) a temperatura ambiente. Se añadió acetonitrilo (25 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 3 h. La mezcla se desactivó mediante un NH⁴Cl acuoso y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 10 % en hexanos) para dar el producto 14 como aceite (886 mg, que contenía una impureza que no pudo separarse): 1H RMN (CDCla) 86,54-6,53 (m, 1H), 4,62 (q, J = 7,0, 9,8 Hz, 2H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,47 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,29-0,82 (m), 0,85 (s, 3H); 13C RMN (CDCla) 8147,7, 127,3, 116,0, 94,4, 71,5, 71,3, 59,1, 56,2, 55,0, 54,8, 48,4, 39,9, 39,5, 34,3, 34,2, 33,8, 32,8, 31,6, 27,9, 27,4, 26,4, 21,5, 16,3.

(3a,5a)-3-HidroxM9-metoxiandrost-16-en-17-carbomtrMo (15, MQ-91): Al esteroide 14 que contenía una impureza que no podía separarse (886 mg) en metanol (20 ml) se añadió HCl 6 N (15 ml) a temperatura ambiente. Después de 14 h, la mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 30 % en hexano) para dar el producto 15 (480 mg, rendimiento del 58 % calculado a partir del esteroide 13): p. f. 167-169 °C; [a]o20 = 11,1 (c = 0,18, CHCh); IR Umáx 3337, 2212 cm'1; 1H RMN (CDCls) 86,59-6,55 (m, 1H), 4,08-4,05 (m, 1H), 3,53 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,37-0,89 (m), 0,91 (s, 3H); 13C RMN (CDCls) 8147,2, 127,5, 115,9, 71,1, 66,1, 59,1, 56,2, 54,8, 48,3, 39,7, 39,3, 36,0, 34,4, 34,3, 32,8, 31,6, 29,3, 28,0, 26,9, 21,5, 16,3. Análisis Calculado para C²¹H³¹NO²: C: 76,55; H: 9,48, N, 4,25. Encontrado: C: 76,59; H: 9,32; N, 4,06.

(3a,5a,17p)-3-Hidroxi-19-metoxiandrostan-17-carbonitrilo (16, MQ-92): A una disolución del esteroide 15 (430 mg, 1,3 mmol) en EtOAc (30 ml) se añadió Pd/C (10 %, 100 mg). Se llevó a cabo una hidrogenación bajo H²a 7 atm a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc (100 ml). Se retiraron los disolventes y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 10 % en hexanos) para dar el producto 16 (415 mg, 96 %): p. f. 146-148 °C; [a]o20 = 42,1 (c = 0,29, CHCls); Umax 3412, 2235 cm-1; 1H RMN (CDCls) 84,08-4,05 (m, 1H), 3,49 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,25 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,10-0,79 (m), 0,92 (s, 3H); 13C RMN (CDCls) 8121,4, 70,9, 66,3, 59,1, 54,7, 54,3, 44,5, 40,2, 39,5, 39,2, 37,5, 36,4, 36,1, 31,9, 29,4, 28,0, 27,1, 26,5, 24,5, 21,6, 14,4. Análisis Calculado para C²¹H³³NO²: C: 76,09; H: 10,03, N, 4,23. Encontrado: C: 76,16; H: 9,90; N, 4,05.

(3a,5a)-3-HidroxM9-metoxipregnan-20-ona (17, MQ-93): A una disolución del esteroide 16 (360 mg, 1,09 mmol) en THF (20 ml) se añadió bromuro de metilmagnesio (3,0 M, 2 ml, 6,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 16 h y a continuación, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se desactivó mediante HCl 6 N. El producto se extrajo en diclorometano (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El 1H RMN del producto en bruto (300 mg, 79 %) mostró la presencia del diastereómero 17a y 17p (esteroide 17) en una relación de 8 a 1, respectivamente. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 25 % en hexanos) para dar el producto puro 17 (135 mg): p. f. 160-162 °C; [a]D20= 41,7 (c = 0,31, CHCla); IR Umáx 3407, 1703 cm-1; 1H RMN (CDCls) 84,07 4,05 (m, 1H), 3,47 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,50 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 2,17-0,78 (m), 2,08 (s, 3H), 0,59 (s, 3H); 13C RMN (CDCla) 8209,8, 70,9, 66,3, 63,8, 59,0, 56,9, 54,4, 44,3, 39,5, 39,4, 39,2, 36,1, 35,9, 31,8, 31,4, 29,3, 28,1, 26,9, 24,3, 22,6, 22,0, 13,5. Análisis Calculado para C²²H³⁶O³: C: 75,82; H: 10,41; encontrado: C: 75,71; H: 10,29.

(3a,5a)-3-(Acetiloxi)-19-metoxipregnan-20-ona (18): A una disolución del esteroide 17 (100 mg, 0,29 mmol) en piridina (5 ml) se añadió anhídrido acético (51 mg, 0,5 mmol) y DMAP (5 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se desactivó mediante agua después de 2 h y se extrajo en EtOAc (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 20 % en hexanos) para dar el producto 18 como aceite (112 mg, 100 %): 1H RMN (CDCls) 85,01-4,98 (m, 1H), 3,46 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,47 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,220,79 (m), 2,06 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 0,57 (s, 3H); 13C RMN (CDCla) 8209,4, 170,5, 70,9, 69,9, 63,7, 59,0, 56,8, 54,2, 44,2, 40,1, 39,3, 39,1, 35,8, 33,1, 31,7, 31,4, 27,8, 27,7, 26,3, 24,2, 22,6, 21,9, 21,4, 13,4.

(3a,5a)-3,21-6/s(acetiloxi)-19-metoxilpregnan-20-ona (19): A una disolución del esteroide 18 (112 mg, 0,29 mmol) en benceno (10 ml) y metanol (0,5 ml) se añadió tetraacetato de plomo (513 mg, 1,15 mmol) y complejo de trifluoruro de boro éter (1 ml) a temperatura ambiente. Después de 3 h, se añadió agua y el producto se extrajo en EtOAc (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 25 % en hexanos) para dar el producto 19 como espuma (82 mg, 63 %): 1H RMN (CDCls) 85,03-5,01 (m, 1H), 4,70 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,47 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,20 0,80 (m), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,65 (s, 3H); 13C RMN (CDCls) 8203,8, 170,6, 170,2, 70,9, 69,9, 69,1, 59,4, 59,0, 57,1, 54,2, 45,0, 40,1, 39,2, 39,1, 35,9, 33,2, 31,8, 27,9, 27,8, 26,4, 24,4, 22,7, 22,0, 21,5, 20,4, 13,3.

(3a,5a)-3,21-Dihidroxi-19-metoxipregnan-20-ona (20, MQ-98): A una disolución del esteroide 19 (82 mg, 0,18 mmol) en metanol se añadió bicarbonato de potasio (280 mg, 2,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 5 h. Se añadió agua y el producto se extrajo en EtOAc (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 25 % en hexanos) para dar el producto 20 (22 mg, 37 %): p. f. 88-90 °C; [a]o20 = 50,0 (c = 0,13, CHCls); IR Umáx 3415, 1708 cm-1; 1H RMN (CDCls) 84,20-4,10 (m, 3H), 3,49 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 2,47 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,22-0,80 (m), 0,65 (J = 1,2 Hz, 3H); 13C RMN (CDCls) 8210,4, 70,9, 69,4, 66,4, 59,4, 59,1, 57,1, 54,3, 45,1, 39,5, 39,2, 39,1, 36,1, 36,0, 31,9, 29,4, 28,1, 27,0, 24,5, 22,9, 22,0, 13,6. Análisis Calculado para C²²H³⁶O⁴: C: 72,49; H: 9,95; encontrado: C: 72,77; H: 10,10.

3-(1,2-Etanodiil acetal cíclico) de 19-hidroxiandrost-5-en-3,17-diona (21): A una disolución del compuesto conocido 19-hidroxiandrost-4-en-3,17-diona (1,0 g, 3,3 mmol) en benceno (100 ml) se añadió etilenglicol (267 mg, 4,3 mmol) y PPTS (100 mg). La mezcla se mantuvo a reflujo en un matraz equipado con una trampa de Dean Stark. Después de 4 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 15 % en hexanos) para dar el compuesto conocido 3,17-bis(1,2-etanodiil acetal cíclico) de 19-hidroxiandrost-5-en-3,17-diona (260 mg, 20 %) y el producto 21 (450 mg, 39 %): p. f. 190-192 °C; IR Umáx 3468, 1735 cm-1; 1H RMN (CDCla) 85,67 5,65 (m, 1H), 3,93-3,3,77 (m, 5H), 3,58-3,55 (m, 1H), 2,48-0,96 (m), 0,87 (s, 3H); 13C RMN (CDCla) 8221,2, 135,4, 126,4, 109,0, 64,4, 64,2, 62,5, 52,4, 50,0, 47,8, 41,8, 41,6, 35,7, 32,8, 32,4, 31,6, 31,3, 30,0, 21,7, 20,9, 13,9.

3-(1,2-Etanodiil acetal cíclico) de (17p)-17,19-dihidroxiandrost-5-en-3-ona (22): A una disolución del esteroide 21 (450 mg, 1,29 mmol) en etanol (50 ml) se añadió borohidruro de sodio (152 mg, 4 mmol) a temperatura ambiente. Después de 3 h, se añadió un NH⁴Cl acuoso y el producto se extrajo en EtOAc (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 35 % en hexanos) para dar el producto 22 (374 mg, 83 %): p. f. 208-210 °C; IR Umáx 3440 cm^{' 1}; ¹H RMN (CDCls) ⁸5,74-5,70 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 4H), 3,85 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,70-3,62 (m, 2H), 2,22-0,84 (m), 0,82 (s, 3H); ¹³C RMN (CDCls) ⁸135,1, 127,3, 109,1, 81,8, 64,5, 64,3, 62,6, 52,1, 50,0, 42,9, 41,9, 41,8, 36,8, 33,4, 32,4, 31,4, 30,6, 30,5, 23,3, 21,3, 11,3.

3-(1,2-Etanodiil acetal cíclico) de (17p)-17,19-dimetoxiandrost-5-en-3-ona (23): A una disolución del esteroide 22 (374 mg, 0,72 mmol) en THF (30 ml) se añadió hidruro de sodio (400 mg, 60 % en aceite mineral, 6,0 mmol). Tras la adición, la mezcla se mantuvo a reflujo durante 1 h, se añadió yodometano (2,13 g, 15 mmol) y el reflujo se mantuvo durante 3 h más. Tras dejar enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua y el producto se extrajo en EtOAc ^{( 1 0 0}ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al ^{2 0}% en hexanos) para dar el producto 22 (402 mg, 100 %): p. f. 97-99 °C; IR Umáx 2918, 1450, 1105 cm^-1; ¹H RMN (CDCla) ⁸5,52-5,50 (m, 1H), 3,95-3,83 (m, 4H), 3,51 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,27 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,56-0,78 (m), 0,73 (s, 3H); ¹³C RMN (CDCla) ⁸136,1, 124,8, 109,1, 90,6, 73,6, 64,2, 64,0, 58,8, 57,6, 51,9, 49,9, 42,6, 42,0, 40,6, 38,0, 32,6, 32,5, 31,3, 30,8, 27,5, 23,1,21,2, 11,3.

(17p)-17,19-Dimetoxiandrost-4-en-3-ona (24, MQ-99): A una disolución del esteroide 23 (402 mg, 1,07 mmol) en THF (20 ml) se añadió HCl 3 N (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h y el producto se extrajo en diclorometano (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 25 % en hexanos) para dar el producto 24 (355 mg, 100 %): IR Umáx 1671 cm^-1; p. f. 93-95 °C; [a]o²⁰= 124,7 (c = 0,32, CHCls); ¹H RMN (CDCls) ⁸5,80 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,18 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,27-0,90 (m), 0,74 (s, 3H); ¹³C RMN (CDCls) ⁸199,9, 167,5, 125,5, 90,2, 76,0, 59,2, 57,7, 54,1, 50,9, 42,8, 42,7, 37,8, 35,9, 34,8, 33,6, 33,4, 31,6, 27,4, 23,0, 21,2, 11,5. Análisis Calculado para C²¹H³²NO³: C: 75,86, H: 9,70. Encontrado: C: 76,00, H: 9,98.

(3a,17p)-17,19-Dimetoxiandrost-5-en-3-ol (25, MQ-101) y (3p,17p)-17,19-dimetoxiandrost-5-en-3-ol (26, MQ-100). A una disolución del esteroide 24 (355 mg, 1,07 mmol) en anhídrido acético (10 ml) se añadió yoduro de sodio (600 mg, 4 mmol) y TMSCl (435 mg, 4 mmol) a 0 °C. Tras la adición, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente durante 1 h. La cromatografía en capa fina mostró que no quedaba material de partida. Se añadió un NaHCO³acuoso y el producto se extrajo en EtOAc (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo de disolvió en etanol (20 ml) y se añadió NaBH⁴(200 mg). Después de 16 h, se añadió NH⁴Cl acuoso y el producto se extrajo en EtOAc (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 30 % en hexanos) para dar el producto 25 (30 mg, ⁸%) y el producto 26 (248 mg, 69 %).

El producto 25 tenía: p. f. 132-134 °C; [a]o²⁰= -64,0 (c = 0,10, CHCls); IR Umáx 3337, 1446 cm-1; 1H RMN (CDCla) ⁸5,67-5,65 (m, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,60 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,28 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,25 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,17-0,85 (m), 0,80 (s, 3H); 13C RMN (CDCla) ⁸134,8, 126,9, 90,8, 73,7, 66,9, 59,1, 57,9, 52,1, 50,8, 42,8, 41,5, 40,0, 38,2, 32,9, 31,1, 30,2, 29,3, 27,7, 23,3, 21,1, 11,5. Análisis Calculado para C²¹H³⁴O³: C: 75,41, H: 10,25. Encontrado: C: 75,31, H: 10,41.

El producto 26 tenía: p. f. 160-162 °C; [a]o²⁰= -76,7 (c = 0,45, CHCls); IR Umáx 3408 cm'1; 1H RMN (CDCls) ⁸5,53 5,50 (m, 1H), 3,54 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,51-3,44 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,65 (s, a., 1H), 2,32- 0,76 (m), 0,73 (s, 3H); 13C RMN (CDCls) ⁸136,9, 124,4, 90,7, 73,8, 71,1, 58,8, 57,7, 51,9, 50,4, 42,6, 42,2, 40,5, 38,0, 33,6, 32,6, 31,6, 30,7, 27,5, 23,1, 21,2, 11,3. Análisis Calculado para C²¹H³⁴O³: C: 75,41, H: 10,25. Encontrado: C: 75,51, H: 10,30.

(3a,5a)-3-[[(DimetMetM)dimetNsNN)oxi)-19-metoxiandrostan-17-ona (27): A una disolución del esteroide 11 (150 mg, 0,47 mmol) en DMF (5 ml) se añadió cloruro de íerc-butildimetiisMiio (150 mg, 1,0 mmol) e imidazol (132 mg, 2,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de 16 h, se añadió agua y el producto se extrajo en EtOAc (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO⁴, se filtraron y se retiraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 10 % en hexanos) para dar el producto 27 como aceite (198 mg, 99 %): ¹H RMN (CDCla) ⁸4,00-3,95 (m, 1H), 3,51 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,44-0,80 (m), 0,89 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,00 (d, J = 1,6 Hz, ⁶H); ¹³C RMN (CDCla) ⁸221,6, 71,3, ^{6 6},⁶, 59,1, 54,7, 51,7, 47,9, 39,6, 39,2, 37,0, 35,8, 35,5, 31,8, 30,9, 29,9, 28,1, 27,2, 25,8 (3 x C), 25,6, 21,7, 21,2, 13,9, -4,90, -4,92.

Oxima de (3a,5a)-3-[[(dimetMetM)dimetMsNN)oxi)-19-metoxiandrostan-17-ona (28): A una disolución del esteroide 27 (195 mg, 0,45 mmol) en piridina (10 ml) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (140 mg, 2,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de 14 h, se añadió agua y el producto se extrajo en EtOAc (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO⁴, se filtraron y se retiraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 20 % en hexanos) para dar el producto 28 como aceite (202 mg, 100 %): ¹H RMN (CDCls) ⁸9,05 (s, amplio, 1H), 4,00-3,95 (m, 1H), 3,50 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,50-0,82 (m), 0,91 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,11 (d, J = 1,9 Hz, ⁶H); ¹³C RMN (CDCls) ⁸171,1, 71,4, 66,7, 59,1, 54,7, 54,1, 44,2, 39,6, 39,2, 37,1, 35,2, 34,3, 31,5, 30,0, 28,2, 27,1, 25,8 (3 x C), 25,0, 23,1, 21,5, 18,1, 17,2, -4,85, -4,89.

(3a,5a,17p)-19-Metoxi-17-mtroandrostan-3-ol (29, MQ-97): A una disolución de NBS (231 mg, 1,3 mmol) en dioxano (4 ml) se añadió una disolución acuosa de KHCO³(260 mg, 2,6 mmol, 4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y a continuación, se añadió la oxima (202 mg, 0,45 mmol) en dioxano (10 ml). La reacción se agitó en un matraz abierto durante 14 h a temperatura ambiente. Se añadió NaBH⁴(200 mg) en 5 porciones y la reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió lentamente HCl ⁶N (10 ml) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 h. El producto se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO⁴, se filtraron y se retiraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 30 % en hexanos) para dar el producto 29 (79 mg, 50 %): p. f. 52-54 °C; [a]D²⁰= 25,8 (c = 0,21, CHCh); IR Umáx 3307, 1541, 1370 cm-1; 1H RMN (CDCh) ⁸4,38 (t, J = ^{8 , 6}Hz, 1H), 4,10-4,05 (m, 1H), 3,49 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,55-0,79 (m), 0,74 (s, 3H); 13C RMN (CDCla) ⁸94,5, 71,0, 66,3, 59,1, 54,2, 53,4, 46,0, 39,5, 39,1, 37,6, 36,0, 31,5, 29,3, 28,0, 27,1, 24,7, 23,6, 21,7, 12,2. Análisis Calculado para C²⁰H³³O⁴: C: 68,34; H: 9,46. Encontrado: C: 68,40; H: 9,45.

(3a,5p)-3-HidroxM9-metoxiandrostan-17-ona (30, MQ-94): A una disolución del esteroide 10 (295 mg, 0,93 mmol) en t Hf (10 ml) se añadió hidruro de tri-(terc-butoxilo)aluminio y litio (2,0 mmol, 1,0 M en THF, 2,0 ml) a -40 °C. Después de 2 h, la mezcla se desactivó mediante HCl 3 N a -40 °C y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente durante 1 h. El producto se extrajo en diclorometano (100 ml x 2) y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 30 % en hexanos) para dar el producto 30 (239 mg, 81 %): p. f. 208-210 °C; IR Umáx 3428, 1737, 1642 cm^{' 1}; [a]o²⁰= 81,3 (c = 0,31, CHCla); ¹H RMN (CDCI³) ⁸3,65-3,58 (m, 1H), 3,52 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,44-0,65 (m), 0,85 (s, 3H); ¹³C RMN (CDCla) ⁸221,4, 71,5, 70,8, 59,1, 54,6, 51,6, 47,9, 44,9, 39,0, 38,3, 35,8, 35,5, 32,0, 31,8, 31,6, 30,8, 28,0, 21,7, 21,6, 13,8. Análisis Calculado para C²⁰H³²O³: C: 74,96; H: 10,06. Encontrado: C: 75,10; H: 9,95.

(3 p,5a,17p)-17,19-Dimetoxiandrostan-3-ol (31, MQ-96): A una disolución del esteroide 7 (65 mg, 0,20 mmol) en THF (10 ml) se añadió hidruro de tri-(terc-butoxilo)aluminio y litio (1,0 mmol, 1,0 M en THF, 1,0 ml) a -40 °C. Después de 2 h, la mezcla se desactivó mediante HCl 3 N a -40 °C y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente durante 1 h. El producto se extrajo con diclorometano (50 ml x 2) y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con EtOAc al 25 % en hexanos) para dar el producto 31 (55 mg, 85 %): p. f. 164-166 °C; IR Umáx 3370 cm-1; [a]o20 = 1,0 (c = 0,10, CHCh); 1H RMN (CDCh) ⁸3,65-3,57 (m, 1H), 3,51 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,22 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,24-0,60 (m), 0,76 (s, 3H); 13C- RMN (CDCla) ⁸90,8, 71,5, 71,0, 59,1 , 57,8, 54,7, 51,5, 45,0, 43,0, 38,9, 38,5, 38,4, 35,8, 32,0, 31,8, 31,6, 28,2, 27,7, 23,2, 22,2, 11,7. Análisis Calculado para C²¹H³⁶O³: C: 74,95; H: 10,78. Encontrado: C: 74,91; H: 10,82.

B. Desplazamiento de T35S1-TBPS

Los valores de CI⁵⁰para compuestos de desplazamiento no competitivos de [35S]-TBPS del sitio de unión de picrotoxina en receptores GABA^ase indican en la tabla 1.

Tabla 1: Inhibición de la unión de [35S]-TBPS mediante compuestos3 de ejemplo

a Los resultados presentados son de experimentos duplicados realizados por triplicado. Los límites de error se calcularon como el error estándar de la media. Los métodos utilizados se conocen en la técnica (véase Jiang, X., et al., Neurosteroid analogues. 9. Conformationally constrained pregnanes: structure-activity studies of 13,24-cyclo- 18,21-dinorcholane analogues of the GABA modulatory and anesthetic steroids (3a,5a)- and (3a,5a)-3-hydroxypregnan-20-one. J. Med. Chem., 46: 5334-48 (2003).

C. Resultados de electrofisiología

Los compuestos de la presente divulgación se evaluaron en cuanto a la capacidad de potenciar las corrientes de cloruro mediadas por GABA a 2 |iM en receptores GABAa a-iP²Y²i_ de rata expresados en oocitos de Xenopus laevis, y los resultados se muestran en la tabla 2

Tabla 2 - Modulación de función de receptor GABA^aa-iP²Y²L de rata mediante compuestos de los ejemplos

aLa concentración de GABA utilizada para determinar la respuesta de control fue 2 |iM. Cada compuesto se evaluó en al menos cuatro oocitos distintos a las concentraciones indicadas, y los resultados indicados son la relación de corrientes medidas en presencia/ausencia de compuesto añadido. La apertura representa la corriente continua facilitada por compuesto 10 |iM en la ausencia de GABA, y este valor de corriente se indica como la relación de la corriente observada solo con compuesto/la corriente observada en presencia de GABA 2 |iM. Los límites de error se calcularon como el error estándar de la media (N > 4). Los métodos utilizados se conocen en la técnica (véase Jiang, X., et al.).

D. Pérdida de enderezamiento y natación en renacuajos

La tabla 3 da a conocer los efectos anestésicos de los compuestos de la presente divulgación. En particular, se muestra el efecto anestésico de los compuestos de la presente divulgación en la pérdida del reflejo de enderezamiento (LRR) y la pérdida del reflejo de natación (LSR).

Tabla 3 - Efectos de los ejemplos sobre reflejos de enderezamiento y natación de renacuajosa

Los métodos utilizados se conocen en la técnica (véase Jiang, X., et al.). Los límites de error se calcularon como el error estándar de la media (N = 10 o más animales a cada una de cinco o más concentraciones distintas).

E. Pérdida del reflejo de enderezamiento en ratas

Se obtuvieron las farmacocinéticas en plasma y una evaluación cualitativa de sedación en ratas macho Sprague Dawley según el siguiente procedimiento. A las ratas se les dosificó una dosis en bolo por vía intravenosa (60 segundos) por la vena dorsal del pie en intervalos de dosis que oscilan desde 5 hasta 15 mg/kg en un vehículo adecuado. Con el fin de evaluar la sedación, las ratas se sujetaron manualmente con suavidad para mantenerlas en posición lateral durante la administración de dosis. Si se observaba una disminución del tono muscular durante la administración de la dosis, la sujeción se reducía gradualmente. Si el animal era incapaz de ponerse en posición vertical, el tiempo se registraba como el inicio de pérdida del reflejo de enderezamiento (LRR). Si durante la dosificación no tenía lugar un evento de LRR, los animales se evaluaban a intervalos de 5 minutos a partir de entonces tras colocarlos en decúbito supino. El enderezamiento lento o incompleto dos veces consecutivas dentro de un intervalo de 30 segundos se califica como una pérdida del reflejo de enderezamiento. Tras el inicio de LRR, los animales se evaluaban cada 5 minutos de la misma manera. La recuperación del reflejo de enderezamiento se define como la capacidad de una rata de enderezarse completamente en 20 segundos o menos tras haberse colocado en decúbito supino. La duración de LRR se define como el intervalo de tiempo transcurrido entre LRR y la recuperación del reflejo de enderezamiento.

Tabla 4 - Pérdida del reflejo de enderezamiento en ratas (LRR)

A < 10 min; B 10-20 min; C > 20 min.

F. Pérdida del decúbito lateral en perros

Se obtuvieron las farmacocinéticas en plasma y una evaluación cualitativa de la sedación en perros macho Beagle según el siguiente procedimiento. A los perros se les dosificó una dosis en bolo por vía intravenosa (60 segundos) por la vena cefálica en dosis de 5 mg/kg en un vehículo adecuado. Con el fin de evaluar la sedación, los perros se sujetaban con suavidad durante la administración de dosis. Si se observaba una disminución del tono muscular, debilidad en las extremidades o caída de la cabeza durante la administración de dosis, se registraba el inicio del decúbito lateral. Si durante la dosificación no tenía lugar el evento de decúbito lateral, los animales se evaluaban a intervalos de 5 minutos a partir de entonces tras colocarlos en decúbito lateral. El enderezamiento lento o incompleto para alcanzar la posición esternal se califica como decúbito lateral. Tras el inicio del decúbito lateral, los animales se evaluaban cada 5 minutos de la misma manera. La duración del decúbito lateral se registró como el tiempo transcurrido entre el inicio del decúbito lateral y la recuperación de la posición esternal.

Tabla 5 - Duración de decúbito lateral en perros

A < 10 min; B 10-20 min; C > 20 min.

Métodos generales

Los compuestos comentados en la presente divulgación se prepararon como se comenta en otros apartados a lo largo de esta divulgación y mediante los siguientes métodos.

Los disolventes se utilizaron o bien tal cual se adquirieron o bien se secaron y se purificaron mediante metodología convencional. Los disolventes para extracción se secaron con Na²SO⁴anhidro y tras la filtración, se retiraron en un evaporador rotatorio. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó con gel de sílice (32-63 |im) adquirido de Scientific Adsorbents (Atlanta, GA). Los puntos de fusión se determinaron en una microplaca caliente de Kofler y no están corregidos. Los espectros de FT-IR se registraron como películas sobre una placa de NaCl. Los espectros de RMN se registraron en CDCl³a temperatura ambiente a 300 MHz (¹H) o 74 MHz (¹³C). La pureza se determinó mediante TLC en Uniplates™ de 250 |im de grosor de Analtech (Newark, DE). Todos los compuestos puros (pureza > 95 %) dieron una única mancha sobre TLC. Los análisis elementales se llevaron a cabo en M-H-W Laboratories (Phoenix, AZ).

Alcance

Al introducir elementos de la presente divulgación o las diversas versiones, realización/realizaciones o aspectos de la(s) misma(s), los artículos “un”, “una”, “el/la” y “dicho/dicha” se pretende que signifiquen que hay uno o más de los elementos. También se observa que los términos “que comprende”, “que incluye”, “que tiene” o “que contiene” se pretende que sean abiertos y permiten la inclusión de elementos o etapas adicionales.

Claims

REIVINDICACIONES

i. Compuesto de fórmula (II-g):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde:

Rb es metilo;

R¹se selecciona de (alquilo C¹-C⁴HO espirooxirano, ciano, =O, nitro, (alquilo C¹-C⁴)C(O), y HO(alquilo C¹-C4)C(O);

R²es =O, H, u ORa, donde Ra se selecciona de H, alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando R²es =O, R8 no está presente;

Rx es =O u ORd, donde Rd es H o C(O)Re, donde Re es alquilo C¹-C²²opcionalmente sustituido o alquenilo C²-C²²opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando Rx es O^h, está en la configuración beta y cuando Rx es Rd, siendo Rd C(O)Re, entonces está preferiblemente en la configuración beta;

R⁴se selecciona independientemente de H y alquilo C¹-C⁴no sustituido;

R6 es H, alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido, o alcoxilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido;

R⁷es H, alcoxilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido, o un anillo de morfolinilo opcionalmente sustituido;

R8, cuando está presente, es H o alquilo C¹-C⁴opcionalmente sustituido;

— indica un enlace C-C adicional opcional, dando como resultado un enlace C=C entre C⁴-C⁵o C⁵-C⁶, con la condición de que cuando esté presente, el sustituyente C⁵-H no está presente; y,

----- indica un enlace C-C adicional opcional, dando como resultado un enlace C=C entre C¹⁶-C¹⁷, con la condición de que:

(i) cuando Rx es =O, un enlace C=C está presente entre C⁴-C⁵, entonces R¹se selecciona de metoxilo, espirooxirano, ciano, nitro, y CH³C(O)-; y

(ii) cuando Rx es beta-OH, un enlace C=C está presente entre C⁵-C⁶, entonces R¹se selecciona de metoxilo, espirooxirano, ciano, nitro, y HOCH²C(O)-.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Rx es OH en la configuración beta.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Rx es =O.
4. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores 1-3, en el que R⁷se selecciona del grupo que consiste en H, metoxilo, etoxilo, y un anillo de morfolinilo opcionalmente sustituido.
5. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores 1-4, en el que R²es =O, metoxilo o H.
6. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores 1-5, en el que R¹es beta-metoxilo.
7. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores 1-5, en el que Ri es beta-espirooxirano.
8. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores 1-5, en el que R¹es beta-ciano.
9. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores 1-5, en el que R¹es =O.
10. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores 1-5, en el que R¹es beta-nitro.
11. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores 1-5, en el que R¹es beta-CHaC(O)-.
12. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores 1-5, en el que R¹es beta-HOCH²C(O)-.
13. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Rb es metilo.
14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una de las reivindicaciones 1-13, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de dos o más de los mismos, y un portador farmacéuticamente aceptable.
15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica según la reivindicación 14, para su uso en un método de inducción de anestesia en un sujeto que lo necesita.
16. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica según la reivindicación 14 para su uso en un método para tratar trastornos relacionados con la función de GABA en un sujeto que lo necesita, opcionalmente en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en insomnio, trastornos de estado de ánimo, trastornos convulsivos, ansiedad, o síntomas de abstinencia de etanol.