KR20150100771A - 신경활성 19-알콕시-17-치환된 스테로이드, 그의 전구약물, 및 그를 사용한 치료 방법 - Google Patents

신경활성 19-알콕시-17-치환된 스테로이드, 그의 전구약물, 및 그를 사용한 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 일반적으로, 예를 들어 마취제로서 및/또는 GABA 기능 및 활성과 관련된 장애의 치료에서 사용하기 위한 본원에 언급된 바와 같은 신경활성 19-알콕시-17-치환된 스테로이드 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

신경활성 19-알콕시-17-치환된 스테로이드, 그의 전구약물, 및 그를 사용한 치료 방법 {NEUROACTIVE 19-ALKOXY-17-SUBSTITUTED STEROIDS, PRODRUGS THEREOF, AND METHODS OF TREATMENT USING SAME}
정부 지원
청구되는 대상은 국립 보건원에 의해 수여된 NIH 승인 #GM47969 하에 정부 지원을 받아 개발되었다. 따라서, 정부는 청구되는 대상에 특정 권리를 갖는다.
관련 출원에 대한 상호-참조
본원은 2012년 12월 18일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 61/738,822를 우선권 주장하며, 이는 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
개시내용의 배경
본 개시내용은 일반적으로, 마취제로서 및/또는 GABA 기능 및 활성과 관련된 장애의 치료에서 유용성을 갖는 신규 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 신경활성이고 마취제로서 사용하기에 적합한 19-알콕시-17-치환된 테트라시클릭 구조를 갖는 스테로이드, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물, 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
감마-아미노부티르산 (GABA)은 중추 신경계의 주요 억제성 신경전달물질이다. GABA는 2종의 유형의 수용체, 수축성 GABAA 및 대사성 GABAB 수용체를 활성화시킨다. GABA에 의한 GABAB 수용체의 활성화는 과분극 및 결과적인 신경전달물질 방출의 억제를 유발한다. GABAA 수용체 하위유형은 뉴런 흥분성 및 신속한 기분 변화, 예컨대 불안, 공황, 및 스트레스 반응을 조절한다. GABAA 수용체는 클로라이드 이온 채널이고; 그 결과, 수용체의 활성화는 증가된 내부 클로라이드 이온 플럭스를 유도하여 막 과분극 및 뉴런 억제를 야기한다. GABAA 수용체를 자극하는 약물, 예컨대 벤조디아제핀 및 바르비투레이트는 항경련성 효과 (뉴런 흥분성을 감소시키고 발작 역치를 상승시킴으로써), 뿐만 아니라 불안완화제 및 마취제 효과를 갖는다.
GABAA 수용체에 대한 특정 스테로이드의 효과가 널리 확립되어 있다. 그 결과, 연구원들은 마취제로서 작용할 수 있고/거나 GABA 기능과 관련된 장애에 대한 치료를 제공하는 역할을 할 수 있는 신경활성 스테로이드의 발견 및 합성을 계속해서 추구해왔다. 예를 들어, 현재 정맥내 마취제 알팍살론 (하기 화합물 A)은, 그것이 뇌내 GABAA 수용체에서 작용하는 GABA에 의해 매개되는 클로라이드 전류를 알로스테릭하게 증가시키는 것으로 인해, 인간에서 전신 마취를 유발하는 것으로 널리 허용된다. 그러나, 이 화합물이 이러한 방식으로 기능할 수 있게 하는 다양한 구조적 특징은 현재까지 완전하게 이해되지 않고 있다. 예를 들어, 알팍살론과 대조적으로, Δ16-알팍살론 (하기 화합물 B)은 GABAA 수용체에서 알로스테릭 활성을 매우 감소시키는 것으로 관찰되었고, 인간에서 정맥내 전신 마취제로서 사용되지 않는다.
Figure pct00001
일부는 D-고리 내 탄소-탄소 이중 결합의 존재에 기인하는 이들 2종의 화합물의 성능에서의 차이는 많은 연구원들의 주의를 끌었다. 실제로, 최근에 이러한 이중 결합이 마취제 활성에 대해 갖는 효과가 D-고리 상의 C-17에 부착된 기에 의존할 수 있는 것으로 판단되었다. (문헌 [Bandyopadhyaya, A.K., et al., "Neurosteroid analogues. 15. A comparative study of the anesthetic and GABAergic actions of alphaxalone, Δ16-alphaxalone and their corresponding 17-carbonitrile analogues. Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 6680-4 (2010)] 참조.)
마취제 특성에 더하여, 신경활성 스테로이드는 GABA 기능과 관련된 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 신경활성 스테로이드, 예컨대 프로게스테론은 벤조디아제핀-유사 작용을 나타내고, 서파 및 REM 수면에서 단지 작은 변화를 갖는 감소된 수면 잠복기 및 증가된 비-REM 수면을 유도하는 진정제-수면제로서 사용될 수 있다. 또한, GABA 반응을 증진시키는 약물은 종종 인간에서 불안을 치료하는데 사용된다. 따라서, GABA-강화 스테로이드는 불안완화 효과를 나타낼 것으로 기대될 수 있다. 주요 우울증을 앓는 환자가 감소된 GABA성 신경스테로이드 수준을 갖고, 우울증에 대한 특정 치료가 이들 스테로이드의 수준을 변경시킨다는 축적된 증거가 시사하는 바를 고려하면, 신경활성 스테로이드는 또한 우울증을 치료하는데 사용될 수 있다. GABA가 전형적으로 우울증의 생물학에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각되지는 않지만, 낮은 GABA성 활성이 기분 장애를 갖게할 수 있다는 증거가 존재한다. 마지막으로, NMDA 수용체의 억제 및 GABAA 수용체의 증진은 신경계에서 에탄올의 급성 효과를 매개하는데 중요한 역할을 하는 것으로 보이며, 관련 연구는 GABA성 신경스테로이드가 에탄올의 약리학적 효과 중 일부에 관여할 수 있고 신경활성 스테로이드가 에탄올 금단을 치료하는데 유용할 수 있음을 시사한다.
상기를 고려하면, 신경스테로이드에 대해 잠재적으로 유리한 수많은 용도가 존재함이 분명하다. 그 결과, 새로운 신경활성 스테로이드, 특히 마취제로서 및/또는 GABA 기능 및 활성과 관련된 장애의 치료에서 유용성을 갖는 것의 합성 및 이해에 대한 계속적인 필요성이 존재한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서:
R1은 (C1-C4 알킬)-O, 스피로옥시란, 시아노, =O, 니트로, (C1-C4 알킬)C(O), 및 HO(C1-C4 알킬)C(O)로부터 선택되고, 여기서 R1은, =O 이외의 것인 경우에, 바람직하게는 베타 위치에 있고/거나, C1-C4 알킬이 메틸인 하나 이상의 바람직한 실시양태에서 R1은 따라서 메톡시, 스피로옥시란, 시아노, =O, 니트로, CH3C(O)- 및 OHCH2C(O)-로부터 선택되고;
R2는 =O, H, 또는 ORa이고, 여기서 Ra는 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되며, 단 R2가 =O인 경우에, R8은 존재하지 않고;
R3은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
R4는 독립적으로 H 및 비치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R5는 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 또는 임의로 치환된 C2-C4 알키닐이고 (특히 알콕시-치환된 메틸이거나, 또는 보다 특히 Rb가 C1-C4 알킬인 -CH2-ORb이거나, 또는 보다 더 특히 -CH2-OCH3임);
R6은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
R7은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 또는 임의로 치환된 모르폴리닐 고리이고;
R8은, 존재하는 경우에, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
- - -는 C4-C5 사이 또는 C5-C6 사이에 C=C 결합을 생성하는 임의적인, 추가의 C-C 결합을 나타내며, 단 존재하는 경우에, R5-H 치환기는 존재하지 않고;
- - -는 C16-C17 사이에 C=C 결합을 생성하는 임의적인, 추가의 C-C 결합을 나타내며, 단 존재하는 경우에, R1은 =O가 아니다.
본 개시내용은 추가로 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 대안적으로 그의 전구 약물에 관한 것이다. 하나의 특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00003
상기 식에서:
R1은 (C1-C4 알킬)-O, 스피로옥시란, 시아노, =O, 니트로, (C1-C4 알킬)C(O), 및 HO(C1-C4 알킬)C(O)로부터 선택되고, 여기서 R1은, =O 이외의 것인 경우에, 바람직하게는 베타 위치에 있고/거나, C1-C4 알킬이 메틸인 하나 이상의 바람직한 실시양태에서 R1은 따라서 메톡시, 스피로옥시란, 시아노, =O, 니트로, CH3C(O)- 및 OHCH2C(O)-로부터 선택되고;
R2는 =O, H, 또는 ORa이고, 여기서 Ra는 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되며, 단 R2가 =O인 경우에, R8은 존재하지 않고;
Rx는 =O 또는 ORd이고, 여기서 Rd는 H 또는 C(O)Re이고, 여기서 Re는 임의로 치환된 C1-C22 알킬 또는 임의로 치환된 C2-C22 알케닐이며, 단 Rx가 OH인 경우에, 이는 베타 배위에 있고;
R4는 독립적으로 H 및 비치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R5는 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 또는 임의로 치환된 C2-C4 알키닐이고 (특히 알콕시-치환된 메틸이거나, 또는 보다 특히 Rb가 C1-C4 알킬인 -CH2-ORb이거나, 또는 보다 더 특히 -CH2-OCH3임);
R6은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
R7은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 또는 임의로 치환된 모르폴리닐 고리이고;
R8은, 존재하는 경우에, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
- - -는 C4-C5 사이 또는 C5-C6 사이에 C=C 결합을 생성하는 임의적인, 추가의 C-C 결합을 나타내며, 단 존재하는 경우에, C5-H 치환기는 존재하지 않고;
- - -는 C16-C17 사이에 C=C 결합을 생성하는 임의적인, 추가의 C-C 결합을 나타내며, 단 존재하는 경우에, R1은 =O가 아니며,
단 화합물은 하기 구조 중 하나를 갖지 않거나:
Figure pct00004
또는 대안적으로, 단 (i) Rx가 =O이고, C=C 결합이 C4-C5 사이에 존재하고, R5가 CH2OCH3인 경우에, R1은 메톡시, 스피로옥시란, 시아노, 니트로, 및 CH3C(O)-로부터 선택되고/거나; (ii) Rx가 베타-OH이고, C=C 결합이 C5-C6 사이에 존재하고, R5가 CH2OCH3인 경우에, R1은 메톡시, 스피로옥시란, 시아노, 니트로, 및 HOCH2C(O)-로부터 선택된다.
본 개시내용은 추가로, 치료 유효량의 상기 나타낸 스테로이드, 또는 그의 전구약물, 또는 제약상 허용되는 염 중 하나 이상, 및 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한, 스테로이드, 그의 염, 그의 전구약물, 및/또는 그의 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
본 개시내용은 추가로, 마취의 유도를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 상기 나타낸 스테로이드, 또는 그의 전구약물, 또는 제약상 허용되는 염 중 하나 이상, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 마취를 유도하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 추가로, GABA 기능과 관련된 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 상기 나타낸 스테로이드, 또는 그의 전구약물, 또는 제약상 허용되는 염 중 하나 이상, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 장애는 불면증, 기분 장애, 경련성 장애, 불안, 또는 에탄올 금단 증상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용에 따르면, 특정 17-치환된 스테로이드 구조, 보다 구체적으로 특정 19-알콕시-17-치환된 스테로이드 구조, 및 보다 더 구체적으로 특정 19-메톡시-17-치환된 스테로이드 구조를 갖는 화합물, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물이 신경활성이고, 또한 마취제로서 및 GABA 기능과 연관된 장애의 치료에서 사용하기에 적합하다는 것을 발견하였다. 상기 화합물은, 예를 들어 비-외과적 절차 (예를 들어 대장내시경)를 위한 효과적인 연속 주입 진정제로서 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한, 관련 기술분야에 공지되어 있는 마취제를 능가하는 이점, 예컨대 더 낮은 박테리아 오염 가능성, 뿐만 아니라 가용화제와의 개선된 관계를 제공한다.
1. 스테로이드 구조
일반적으로, 본 개시내용의 스테로이드는 테트라시클릭, 융합된 고리 구조, 예컨대 시클로펜타[a]페난트렌 고리계 (그의 실시양태는 하기에서 보다 상세하게 예시되고 논의됨)를 가지며, 여기서 A 고리의 C3-위치는 α-위치에서 히드록실 치환기를 갖고, D 고리의 C17-위치는 메톡시, 스피로옥시란, 시아노, =O, 니트로, CH3C(O)-, 및 HOCH2C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 것에 부착된 치환기를 갖는다 (R1은, =O 이외의 것인 경우에, 바람직하게는 베타 위치에 있음).
그러나, 보다 특히, 본 개시내용은 특정 실시양태에서, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 스테로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00005
상기 식에서:
R1은 (C1-C4 알킬)-O (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 스피로옥시란, 시아노, =O, 니트로, (C1-C4 알킬)C(O) (예를 들어, CH3C(O), CH3CH2C(O), CH3CH2 CH2C(O), CH3CH2 CH2 CH2C(O)), 및 HO(C1-C4 알킬)C(O) (예를 들어, HOCH2C(O), HOCH2CH2C(O), HOCH2CH2 CH2C(O), HOCH2CH2 CH2 CH2C(O))로부터 선택되고, 여기서 R1은, =O 이외의 것인 경우에, 바람직하게는 베타 위치에 있고/거나, C1-C4 알킬이 메틸인 하나 이상의 바람직한 실시양태에서 R1은 따라서 메톡시, 스피로옥시란, 시아노, =O, 니트로, CH3C(O)- 및 OHCH2C(O)-로부터 선택되고;
R2는 =O, H, 또는 ORa이고, 여기서 Ra는 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되며, 단 R2가 =O인 경우에, R8은 존재하지 않고;
R3은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
R4는 독립적으로 H 및 비치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R5는 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 또는 임의로 치환된 C2-C4 알키닐이고 (특히 알콕시-치환된 메틸이거나, 또는 보다 특히 Rb가 C1-C4 알킬인 -CH2-ORb이거나, 또는 보다 더 특히 -CH2-OCH3임);
R6은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
R7은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 또는 임의로 치환된 모르폴리닐 고리이고;
R8은, 존재하는 경우에, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
- - -는 C4-C5 사이 또는 C5-C6 사이에 C=C 결합을 생성하는 임의적인, 추가의 C-C 결합을 나타내며, 단 존재하는 경우에, R5-H 치환기는 존재하지 않고;
- - -는 C16-C17 사이에 C=C 결합을 생성하는 임의적인, 추가의 C-C 결합을 나타내며, 단 존재하는 경우에, R1은 =O가 아니다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R1은 (C1-C4 알킬)-O, 스피로옥시란, 시아노, =O, 니트로, (C1-C4 알킬)C(O), 및 HO(C1-C4 알킬)C(O)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R1은 바람직하게는 베타 위치에 있다 (=O 이외의 것인 경우, 또는 C=C가 C16-C17 사이에 존재하지 않는 경우). 특정 실시양태에서, R1은 (C1-C4 알킬)-O (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 스피로옥시란, 시아노, =O, 니트로, (C1-C4 알킬)C(O) (예를 들어, CH3C(O), CH3CH2C(O), CH3CH2 CH2C(O), CH3CH2 CH2 CH2C(O)), 및 HO(C1-C4 알킬)C(O) (예를 들어, HOCH2C(O), HOCH2CH2C(O), HOCH2CH2 CH2C(O), HOCH2CH2 CH2 CH2C(O))로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, C1-C4 알킬은 메틸이고, R1은 따라서 메톡시, 스피로옥시란, 시아노, =O, 니트로, CH3C(O)- 및 OHCH2C(O)-로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R2는 =O, H, 또는 ORa이고, 여기서 Ra는 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되며, 단 R2가 =O인 경우에, R8은 존재하지 않는다. 특정 실시양태에서, R2는 =O이고, R8은 존재하지 않는다. 특정 실시양태에서, R2는 H이다. 특정 실시양태에서, R2는 ORa이다. 특정 실시양태에서, R2는 ORa이고, Ra는 임의로 치환된 C1, C2, C3, 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), 임의로 치환된 벤질, 또는 O-아릴로 치환된 C1, C2, C3, 또는 C4 알킬, 예컨대 O-벤질이다. 특정 실시양태에서, R2는 ORa이고, Ra는 임의로 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 ORa이고, Ra는 H이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R3은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, 또는 임의로 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R3은 H이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸)이다. 특정 실시양태에서, R3은 메틸이다. 특정 실시양태에서, R3은 트리플루오로메틸이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 C2, C3 또는 C4 알케닐 (예를 들어, 임의로 치환된 알릴)이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 C2, C3, 또는 C4 알키닐 (예를 들어, 임의로 치환된 아세틸렌 또는 임의로 치환된 프로파르길)이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 아릴 (예를 들어, 임의로 치환된 페닐, 예컨대 OH, 메틸, 또는 CORc (여기서 Rc는 예를 들어 임의로 치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, 또는 C22 알킬 또는 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, 또는 C22 알케닐을 비롯한, 임의로 치환된 C1-C22 알킬 또는 임의로 치환된 C2-C22 알케닐임)로 치환된 페닐)이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R4는 H 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 H이다. 특정 실시양태에서, R4는 비치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 n-부틸)이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R5는 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 또는 임의로 치환된 C2-C4 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R5는 치환된 C1-C4 알킬이고, 특히 알콕시-치환된 C1-C4 알킬이다. 다른 특정한 실시양태에서, R5는 치환된 메틸이고, 보다 특히 알콕시-치환된 메틸 (또는 보다 더 특히 Rb가 C1-C4 알킬인 -CH2-ORb이거나, 또는 더욱 특히 -CH2-OCH3)이다. 다른 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 C2-C4 알케닐이다. 다른 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 C2-C4 알키닐이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R6은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이다. 특정 실시양태에서, R6은 H이다. 특정 실시양태에서, R6은 임의로 치환된 C1, C2, C3, 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸)이다. 특정 실시양태에서, R6은 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, 또는 n-부톡시)이다. 특정 실시양태에서, R6이 비-수소 기인 경우에, R6은 알파 (아래쪽) 위치에 있다. 그러나, 특정의 바람직한 실시양태에서, R6이 비-수소 기인 경우에, R6은 베타 (위쪽) 위치에 있다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R7은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 또는 임의로 치환된 모르폴리닐 고리이다. 특정 실시양태에서, R7은 H이다. 특정 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, 또는 n-부톡시)이다. 특정 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 모르폴리닐 고리이다. 특정 실시양태에서, R7이 비-수소 기인 경우에, R7은 알파 (아래쪽) 위치에 있다. 그러나, 특정의 바람직한 실시양태에서, R7이 비-수소 기인 경우에, R7은 베타 (위쪽) 위치에 있다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R8은, 존재하는 경우에, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R8은 H이다. 특정 실시양태에서, R8은 C1, C2, C3 또는 C4 임의로 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸)이다. 특정 실시양태에서, R8이 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 경우에, R8은 알파 (아래쪽) 위치에 있다. 특정 실시양태에서, R8이 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 경우에, R8은 베타 (위쪽) 위치에 있다.
특정 실시양태에서, R2 및 R8은 둘 다 H이다. 특정 실시양태에서, R2는 ORa이고, R8은 H이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, - - -는 C4-C5 사이 또는 C5-C6 사이에 C=C 결합을 생성하는 임의적인, 추가의 C-C 결합을 나타내며, 단 존재하는 경우에, C5-H 치환기는 존재하지 않는다. 특정 실시양태에서, 추가의 C-C 결합은 부재하고, C5에서의 수소는 알파 또는 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 C-C 결합은 부재하고, C5에서의 수소는 알파 (아래쪽) 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 C-C 결합은 부재하고, C5에서의 수소는 베타 (위쪽) 위치에 있다. 특정 실시양태에서, - - -는 C4-C5 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다. 특정 실시양태에서, - - -는 C5-C6 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, - - -는 C16-C17 사이에 C=C 결합을 생성하는 임의적인, 추가의 C-C 결합을 나타내며, 단 존재하는 경우에, R1은 =O 이외의 것이다. 특정 실시양태에서, 추가의 C-C 결합은 부재하고 (즉, C=C 결합은 존재하지 않음), 따라서 R1은 알파 또는 베타 위치에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 C-C 결합은 부재하고, R1은 알파 (아래쪽) 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 C-C 결합은 부재하고, R1은 베타 (위쪽) 위치에 있다.
본 개시내용은 여기서 가능한 모든 다양한 조합 및 순열 (즉, 치환기 옵션, 위치 및 입체화학적 배위의 조합)을 고려하고 이들을 포괄하는 것으로 의도됨을 주목한다.
예를 들어, 다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 R2가 =O이고; 대안적으로, R2가 H일 수 있고, R8이 H인 (예를 들어, C11은 따라서 치환기로서 그에 결합된 2개의 수소 원자를 가짐) 화학식 I의 구조에 의해 포괄되는 것으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, R2는 ORa일 수 있고, 여기서 Ra는 메틸, 임의로 치환된 벤질, 또는 O-아릴로 치환된 C1-C4 알킬, 예컨대 O-벤질이다. 특정 실시양태에서, R3은 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 치환된 아릴 (예를 들어, 치환된 페닐, 이는 차례로 예컨대 예를 들어 OH, 메틸, 또는 CORc에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 Rc = C1-C4 알킬임)이고; 추가로, R3이 H 이외의 어떤 것인 경우에, R3은 바람직하게는 β-위치에 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 R4 및 R6은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고, R5는 β-배위에 있고, R6은 임의로 α-배위 또는 β-배위에 있고 (예를 들어 R6이 메틸인 경우), β-배위가 바람직하다. 특정 실시양태에서, R7은 H, 메톡시, 에톡시, 및 임의로 치환된 모르폴리닐 고리로부터 선택되고; 추가로, R7이 H 이외의 어떤 것인 경우에, R7은 바람직하게는 β-위치에 있다. 특정 실시양태에서, R8은, 존재하는 경우에, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R8은 메틸 (예를 들어, 알파-배위에 있는 메틸)이다.
특정 실시양태에서, C5-H는 알파 배위에 있고, R5는 예를 들어 베타 배위에 있는 치환된 메틸 기 (예를 들어, 알콕시-치환된 메틸, 또는 특히 메톡시-치환된 메틸)이다. 특정 실시양태에서, C5-H는 베타 배위에 있고, R5는 예를 들어 베타 배위에 있는 치환된 메틸 (예를 들어, 메톡시-치환된 메틸) 기이다. 특정 실시양태에서, R6은 H이다. 특정 실시양태에서, R4는 메틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 =O 또는 메톡시이다.
따라서, 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 스테로이드는 본 개시내용에 따라 수많은 다양한 구조를 포괄할 수 있다.
특정 실시양태에서, R1이 상기 정의된 바와 같고, R3이 베타 위치에 있고, R4가 메틸이고, R5가 베타 위치의 치환된 메틸이고, R6이 H인 화학식 I-a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I-a>
Figure pct00006
상기 식에서, - - -, R2, R3, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C5-C6 사이 및 C6-C7 사이의 - - -는 부재하고 C5-H는 알파 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C5-C6 사이 및 C6-C7 사이의 - - -는 부재하고 C5-H는 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 =O이고, R8이 부재하는 것인 화학식 I-b의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I-b>
Figure pct00007
상기 식에서, - - -, R3 및 R7은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C5-C6 사이 및 C6-C7 사이의 - - -는 부재하고 C5-H는 알파 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C5-C6 사이 및 C6-C7 사이의 - - -는 부재하고 C5-H는 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2 및 R8이 H인 화학식 I-c의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I-c>
Figure pct00008
상기 식에서, - - -, R2, R3, 및 R7은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C5-C6 사이 및 C6-C7 사이의 - - -는 부재하고 C5-H는 알파 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C5-C6 사이 및 C6-C7 사이의 - - -는 부재하고 C5-H는 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 ORa이고, R8이 H인 화학식 I-d의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I-d>
Figure pct00009
상기 식에서, - - -, R3, R7, 및 Ra는 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C5-C6 사이 및 C6-C7 사이의 - - -는 부재하고 C5-H는 알파 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C5-C6 사이 및 C6-C7 사이의 - - -는 부재하고 C5-H는 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R7이 H인 화학식 I-e의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I-e>
Figure pct00010
상기 식에서, - - -, R2, R3, 및 R8은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C5-C6 사이 및 C6-C7 사이의 - - -는 부재하고 C5-H는 알파 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C5-C6 사이 및 C6-C7 사이의 - - -는 부재하고 C5-H는 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 각 경우의 - - -가 부재하고 C5-H가 알파 위치에 있는 것인 화학식 I-f의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I-f>
Figure pct00011
상기 식에서, R2, R3, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R7이 H인 화학식 I-g의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I-g>
Figure pct00012
상기 식에서, R2, R3, 및 R8은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 =O인 화학식 I-h의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I-h>
Figure pct00013
상기 식에서, R3 및 R7은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 ORa인 화학식 I-i의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I-i>
Figure pct00014
상기 식에서, Ra, R3, 및 R7은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, - - -가 C4-C5 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타내는 것인 화학식 I-j의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I-j>
Figure pct00015
상기 식에서, R3, R2, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, - - -가 C5-C6 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타내는 것인 화학식 I-k의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I-k>
Figure pct00016
상기 식에서, R3, R2, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다.
상기 상술된 바람직한 실시양태 중 하나 이상에서, R1은 특히 메톡시 (또는 보다 일반적으로 저급 알콕시, 예를 들어 -O-(C1-C4))로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안적으로 CH3C(O)- 또는 HOCH2C(O)- (또는 보다 일반적으로 치환 또는 비치환된 저급 알킬-카르보닐, 예를 들어 탄소 원자 중 1개 이상이 예컨대 예를 들어 히드록실 기에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)C(O)-)로부터 선택될 수 있음을 주목한다. 대안적으로, R1은 니트로 또는 시아노로부터 선택될 수 있고, 이때 C16-C17 사이에 임의적인 C=C가 존재한다. 또 다른 대안적 실시양태에서, C17은 카르보닐 탄소일 수 있거나 (즉, R1은 =O임), 또는 D-고리와 융합된 옥시란 고리의 부분일 수 있다 (즉, R1은 스피로옥시란 치환기이고, 여기서 C17은 양쪽 고리에 공통인 탄소 원자임).
화학식 I의 예시적인 화합물은 하기:
Figure pct00017
및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 한 바람직한 실시양태에서 Rb는 CH3이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 스테로이드는 하기:
Figure pct00018
Figure pct00019
및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R3은 상기 정의된 바와 같고, 하나의 특정한 실시양태에서는 H이고, 추가로 이 실시양태 또는 또 다른 바람직한 실시양태에서 Rb는 CH3이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 스테로이드는 하기:
Figure pct00020
및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R3은 상기 정의된 바와 같고, 하나의 특정한 실시양태에서는 H이고, 추가로 이 실시양태 또는 또 다른 바람직한 실시양태에서 Rb는 CH3이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 스테로이드는 하기:
Figure pct00021
및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R3 및/또는 R1은 상기 정의된 바와 같고, 하나의 특정한 실시양태에서 R3은 H이고, R1은 메톡시이고, 추가로 이들 실시양태 또는 다른 바람직한 실시양태에서 Rb는 CH3이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 스테로이드는 하기:
Figure pct00022
및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R3은 상기 정의된 바와 같고, 하나의 특정한 실시양태에서는 H이고, 추가로 이 실시양태 또는 또 다른 바람직한 실시양태에서 Rb는 CH3이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 스테로이드는 하기:
Figure pct00023
및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R3은 상기 정의된 바와 같고, 하나의 특정한 실시양태에서는 H이고, 추가로 이 실시양태 또는 또 다른 바람직한 실시양태에서 Rb는 CH3이다.
이와 관련하여 상기 제공된 구조는 다양한 예시적 실시양태의 구조임을 주목한다. 그 자체로, 이들이 제한적 의미로 간주되어서는 안된다.
2. 전구약물 구조
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 일반적으로 상기 상술된 다양한 스테로이드의 전구약물에 관한 것이다. 일반적으로, 본원에 사용된 "전구약물"은 불활성, 또는 유의하게 덜 활성인, 상기 상술된 스테로이드 (및 특히 화학식 I의 스테로이드)의 형태를 지칭하며, 이는 투여 후 생체내에서 화학식 I의 스테로이드의 1종 이상의 활성 대사물로 대사된다. 전구약물은 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있는 수단을 사용하여 형성될 수 있고, 따라서 본질적으로 통상의 기술자에게 인식될 임의의 형태를 취할 수 있다. 본 개시내용의 전구약물은 상기 상술된 스테로이드 (및 특히 화학식 I의 스테로이드)의 개선된 흡수, 분포, 대사 및/또는 배출 최적화, 뿐만 아니라 개선된 경구 생체이용률을 유리하게 제공할 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 스테로이드의 전구약물은 하기 화학식 II 또는 그의 제약상 허용되는 염의 구조를 갖는다.
<화학식 II>
Figure pct00024
상기 식에서:
R1은 (C1-C4 알킬)-O (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 스피로옥시란, 시아노, =O, 니트로, (C1-C4 알킬)C(O) (예를 들어, CH3C(O), CH3CH2C(O), CH3CH2 CH2C(O), CH3CH2 CH2 CH2C(O)), 및 HO(C1-C4 알킬)C(O) (예를 들어, HOCH2C(O), HOCH2CH2C(O), HOCH2CH2 CH2C(O), HOCH2CH2 CH2 CH2C(O))로부터 선택되고, 여기서 R1은, =O 이외의 것인 경우에, 바람직하게는 베타 위치에 있고/거나, C1-C4 알킬이 메틸인 하나 이상의 바람직한 실시양태에서 R1은 따라서 메톡시, 스피로옥시란, 시아노, =O, 니트로, CH3C(O)- 및 OHCH2C(O)-로부터 선택되고;
R2는 =O, H, 또는 ORa이고, 여기서 Ra는 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되며, 단 R2가 =O인 경우에, R8은 존재하지 않고;
Rx는 =O 또는 ORd이고, 여기서 Rd는 H 또는 C(O)Re이고, 여기서 Re는 임의로 치환된 C1-C22 알킬 또는 임의로 치환된 C2-C22 알케닐이며, 단 Rx가 OH인 경우에, 이는 베타 배위에 있고;
R4는 독립적으로 H 및 비치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R5는 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 또는 임의로 치환된 C2-C4 알키닐이고 (특히 알콕시-치환된 메틸이거나, 또는 보다 특히 Rb가 C1-C4 알킬인 -CH2-ORb이거나, 또는 보다 더 특히 -CH2-OCH3임);
R6은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
R7은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 또는 임의로 치환된 모르폴리닐 고리이고;
R8은, 존재하는 경우에, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
- - -는 C4-C5 사이 또는 C5-C6 사이에 C=C 결합을 생성하는 임의적인, 추가의 C-C 결합을 나타내며, 단 존재하는 경우에, C5-H 치환기는 존재하지 않고;
- - -는 C16-C17 사이에 C=C 결합을 생성하는 임의적인, 추가의 C-C 결합을 나타내며, 단 존재하는 경우에, R1은 =O가 아니며,
단 화합물은 하기 구조 중 하나를 갖지 않거나:
Figure pct00025
또는 대안적으로, 단 (i) Rx가 =O이고, C=C 결합이 C4-C5 사이에 존재하고, R5가 CH2OCH3인 경우에, R1은 메톡시, 스피로옥시란, 시아노, 니트로, 및 CH3C(O)-로부터 선택되고/거나; (ii) Rx가 베타-OH이고, C=C 결합이 C5-C6 사이에 존재하고, R5가 CH2OCH3인 경우에, R1은 메톡시, 스피로옥시란, 시아노, 니트로, 및 HOCH2C(O)-로부터 선택된다.
이와 관련하여, 본 개시내용은 여기서 가능한 모든 다양한 조합 및 순열 (즉, 치환기 옵션, 위치 및 입체화학적 배위의 조합)을 고려하고 이들을 포괄하는 것으로 의도됨을 주목한다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R1은 (C1-C4 알킬)-O, 스피로옥시란, 시아노, =O, 니트로, (C1-C4 알킬)C(O), 및 HO(C1-C4 알킬)C(O)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R1은 바람직하게는 베타 위치에 있다 (=O 이외의 것인 경우, 또는 C=C가 C16-C17 사이에 존재하지 않는 경우). 특정 실시양태에서, R1은 (C1-C4 알킬)-O (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 스피로옥시란, 시아노, =O, 니트로, (C1-C4 알킬)C(O) (예를 들어, CH3C(O), CH3CH2C(O), CH3CH2 CH2C(O), CH3CH2 CH2 CH2C(O)), 및 HO(C1-C4 알킬)C(O) (예를 들어, HOCH2C(O), HOCH2CH2C(O), HOCH2CH2 CH2C(O), HOCH2CH2 CH2 CH2C(O))로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, C1-C4 알킬은 메틸이고, R1은 따라서 메톡시, 스피로옥시란, 시아노, =O, 니트로, CH3C(O)- 및 OHCH2C(O)-로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, Rx는 =O 또는 ORd이고, 여기서 Rd는 H 또는 C(O)Re이고, 여기서 Re는 임의로 치환된 C1-C22 알킬 또는 임의로 치환된 C2-C22 알케닐 (예를 들어 임의로 치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, 또는 C22 알킬 또는 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, 또는 C22 알케닐 포함)이며, 단 Rx가 OH인 경우에, 이는 베타 (위쪽) 배위에 있다. 특정 실시양태에서, Rx는 =O이다. 특정 실시양태에서, Rx는 베타 (위쪽) 배위에 있는 OH이다. 특정 실시양태에서, Rx는 ORd이고, Rd는 C(O)Re이고, Re는 임의로 치환된 C1-C22 알킬 또는 임의로 치환된 C2-C22 알케닐, 예를 들어 C(O)CH3이고, 이러한 경우에 기 Rx는 알파 또는 베타 배위로 제공된다 (베타 배위가 바람직함). 특정 실시양태에서, Rx가 ORd이며 Rd가 H인 경우에, Rx는 베타 (위쪽) 배위에 있는 OH이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R2는 =O, H, 또는 ORa이고, 여기서 Ra는 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되며, 단 R2가 =O인 경우에, R8은 존재하지 않는다. 특정 실시양태에서, R2는 =O이고, R8은 존재하지 않는다. 특정 실시양태에서, R2는 H이다. 특정 실시양태에서, R2는 ORa이다. 특정 실시양태에서, R2는 ORa이고, Ra는 임의로 치환된 C1, C2, C3, 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), 임의로 치환된 벤질, 또는 O-아릴로 치환된 C1, C2, C3, 또는 C4 알킬, 예컨대 O-벤질이다. 특정 실시양태에서, R2는 ORa이고, Ra는 임의로 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 ORa이고, Ra는 H이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R4는 H 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 H이다. 특정 실시양태에서, R4는 비치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 n-부틸)이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R5는 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 또는 임의로 치환된 C2-C4 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R5는 치환된 C1-C4 알킬이고, 특히 알콕시-치환된 C1-C4 알킬이다. 다른 특정한 실시양태에서, R5는 치환된 메틸이고, 보다 특히 알콕시-치환된 메틸 (또는 보다 더 특히 Rb가 C1-C4 알킬인 -CH2-ORb이거나, 또는 더욱 특히 -CH2-OCH3)이다. 다른 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 C2-C4 알케닐이다. 다른 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 C2-C4 알키닐이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R6은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이다. 특정 실시양태에서, R6은 H이다. 특정 실시양태에서, R6은 임의로 치환된 C1, C2, C3, 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸)이다. 특정 실시양태에서, R6은 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, 또는 n-부톡시)이다. 특정 실시양태에서, R6이 비-수소 기인 경우에, R6은 알파 (아래쪽) 위치에 있다. 그러나, 특정의 바람직한 실시양태에서, R6이 비-수소 기인 경우에, R6은 베타 (위쪽) 위치에 있다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R7은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 또는 임의로 치환된 모르폴리닐 고리이다. 특정 실시양태에서, R7은 H이다. 특정 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, 또는 n-부톡시)이다. 특정 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 모르폴리닐 고리이다. 특정 실시양태에서, R7이 비-수소 기인 경우에, R7은 알파 (아래쪽) 위치에 있다. 그러나, 특정의 바람직한 실시양태에서, R7이 비-수소 기인 경우에, R7은 베타 (위쪽) 위치에 있다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R8은, 존재하는 경우에, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R8은 H이다. 특정 실시양태에서, R8은 C1, C2, C3 또는 C4 임의로 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸)이다. 특정 실시양태에서, R8이 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 경우에, R8은 알파 (아래쪽) 위치에 있다. 특정 실시양태에서, R8이 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 경우에, R8은 베타 (위쪽) 위치에 있다.
특정 실시양태에서, R2 및 R8은 둘 다 H이다. 특정 실시양태에서, R2는 ORa이고, R8은 H이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, - - -는 C4-C5 사이 또는 C5-C6 사이에 C=C 결합을 생성하는 임의적인, 추가의 C-C 결합을 나타내며, 단 존재하는 경우에, C5-H 치환기는 존재하지 않는다. 특정 실시양태에서, 추가의 C-C 결합은 부재하고, C5에서의 수소는 알파 또는 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 C-C 결합은 부재하고, C5에서의 수소는 알파 (아래쪽) 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 C-C 결합은 부재하고, C5에서의 수소는 베타 (위쪽) 위치에 있다. 특정 실시양태에서, - - -는 C4-C5 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다. 특정 실시양태에서, - - -는 C5-C6 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, - - -는 C16-C17 사이에 C=C 결합을 생성하는 임의적인, 추가의 C-C 결합을 나타내며, 단 존재하는 경우에, R1은 =O 이외의 것이다. 특정 실시양태에서, 추가의 C-C 결합은 부재하고 (즉, C=C 결합은 존재하지 않음), 따라서 R1은 알파 또는 베타 위치에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 C-C 결합은 부재하고, R1은 알파 (아래쪽) 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 C-C 결합은 부재하고, R1은 베타 (위쪽) 위치에 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 전구약물은 R2가 =O인 화학식 II의 구조에 의해 포괄되는 것으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, R2는 H이고, R8은 H이고, 예를 들어 C11은 따라서 치환기로서 그에 결합된 2개의 수소 원자를 갖는다. 특정 실시양태에서, R2는 ORa일 수 있고, 여기서 Ra는 메틸, 임의로 치환된 벤질, O-아릴로 치환된 또는 C1-C4 알킬, 예컨대 O-벤질이다. 특정 실시양태에서, Rx는 =O이다. 특정 실시양태에서, Rx는 β-히드록시이다. 특정 실시양태에서, Rx는 ORd이고, 여기서 Rd는 H 또는 C(O)Re이고, 여기서 Re는 임의로 치환된 C1-C4 알킬 (예를 들어, 메틸)이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R4 및 R6은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R6은 C5-C6 사이에 탄소-탄소 이중 결합이 부재하는 경우에 임의로 알파-배위에 있는, 임의로 치환된 알킬, 예를 들어 메틸이다. 특정 실시양태에서, R6은 C5-C6 사이에 탄소-탄소 이중 결합이 부재하는 경우에 임의로 베타-배위에 있는, 임의로 치환된 알킬, 예를 들어 메틸이다. 특정 실시양태에서, R7은 H, 메톡시, 에톡시, 및 임의로 치환된 모르폴리닐 고리로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R7은 비-수소 기이고, R7은 β-위치에 있다. 특정 실시양태에서, 탄소-탄소 이중 결합 (또는 불포화 결합)은 C4-C5 또는 C5-C6 탄소 원자 사이에 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, R8은, 존재하는 경우에, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 바람직하게는 메틸, 보다 바람직하게는 알파-메틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Rx는 OH이고, 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 탄소-탄소 이중 결합은 C4-C5 탄소 원자 사이에 존재한다. 특정 실시양태에서, 탄소-탄소 이중 결합은 C5-C6 탄소 원자 사이에 존재한다. 특정 실시양태에서, R2는 =O이다. 특정 실시양태에서, R2는 메톡시이다. 특정 실시양태에서, R7은 H이다. 특정 실시양태에서, R7은 β-메톡시이다. 특정 실시양태에서, R7은 β-에톡시이다.
특정 실시양태에서, R4가 메틸이고, R5가 베타 위치에 있는 치환된 메틸이고, R6이 H인 화학식 II-a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 II-a>
Figure pct00026
상기 식에서, R1, - - -, Rx, R2, R7 (바람직하게는 베타 배위) 및 R8 (바람직하게는 베타 배위)은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rx는 =O이다. 특정 실시양태에서, Rx는 베타 (위쪽) 배위에 있는 OH이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C5-C6 사이 및 C6-C7 사이의 - - -는 부재하고 C5-H는 알파 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C5-C6 사이 및 C6-C7 사이의 - - -는 부재하고 C5-H는 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, - - -는 C4-C5 사이 또는 C5-C6 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, - - -는 C16-C17 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R2가 =O이고, R8이 부재하는 것인 화학식 II-b의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 II-b>
Figure pct00027
상기 식에서, R1, - - -, Rx, 및 R7 (바람직하게는 베타 배위)은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rx는 =O이다. 특정 실시양태에서, Rx는 베타 (위쪽) 배위에 있는 OH이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C5-C6 사이 및 C6-C7 사이의 - - -는 부재하고 C5-H는 알파 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C5-C6 사이 및 C6-C7 사이의 - - -는 부재하고 C5-H는 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, - - -는 C4-C5 사이 또는 C5-C6 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, - - -는 C16-C17 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R2가 H이고, R8이 H인 화학식 II-c의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 II-c>
Figure pct00028
상기 식에서, R1, - - -, Rx, 및 R7 (바람직하게는 베타 배위)은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rx는 =O이다. 특정 실시양태에서, Rx는 베타 (위쪽) 배위에 있는 OH이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C5-C6 사이 및 C6-C7 사이의 - - -는 부재하고 C5-H는 알파 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C5-C6 사이 및 C6-C7 사이의 - - -는 부재하고 C5-H는 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, - - -는 C4-C5 사이 또는 C5-C6 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, - - -는 C16-C17 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R2가 ORa이고, R8이 H인 화학식 II-d의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 II-d>
Figure pct00029
상기 식에서, R1, - - -, R3, R7 (바람직하게는 베타 배위), 및 Ra는 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 - - -는 부재하고 C5-H는 알파 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 - - -는 부재하고 C5-H는 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, - - -는 C4-C5 사이 또는 C5-C6 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, - - -는 C16-C17 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R7이 H인 화학식 II-e의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 II-e>
Figure pct00030
상기 식에서, R1, - - -, Rx, R2 및 R8 (바람직하게는 베타 배위)은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rx는 =O이다. 특정 실시양태에서, Rx는 베타 (위쪽) 배위에 있는 OH이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 - - -는 부재하고 C5-H는 알파 위치에 있다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 - - -는 부재하고 C5-H는 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, - - -는 C4-C5 사이 또는 C5-C6 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, - - -는 C16-C17 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, 각 경우의 - - -가 부재하고 C5-H가 알파 위치에 있는 것인 화학식 II-f의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 II-f>
Figure pct00031
상기 식에서, R1, Rx, R2, R7 (바람직하게는 베타 배위) 및 R8 (바람직하게는 베타 배위)은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rx는 =O이다. 특정 실시양태에서, Rx는 베타 (위쪽) 배위에 있는 OH이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, - - -는 C16-C17 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R7이 H인 화학식 II-g의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 II-g>
Figure pct00032
상기 식에서, R1, Rx, R2 및 R8 (바람직하게는 베타 배위)은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rx는 =O이다. 특정 실시양태에서, Rx는 베타 (위쪽) 배위에 있는 OH이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, - - -는 C16-C17 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R2가 =O인 화학식 II-h의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 II-h>
Figure pct00033
상기 식에서, R1, Rx 및 R7 (바람직하게는 베타 배위)은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rx는 =O이다. 특정 실시양태에서, Rx는 베타 (위쪽) 배위에 있는 OH이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, - - -는 C16-C17 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R2가 ORa인 화학식 II-i의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 II-i>
Figure pct00034
상기 식에서, R1, Rx, Ra, 및 R7 (바람직하게는 베타 배위)은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rx는 =O이다. 특정 실시양태에서, Rx는 베타 (위쪽) 배위에 있는 OH이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, - - -는 C16-C17 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, - - -가 C4-C5 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타내는 것인 화학식 II-j의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 II-j>
Figure pct00035
상기 식에서, R1, Rx, R2, R7 (바람직하게는 베타 배위) 및 R8 (바람직하게는 베타 배위)은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rx는 =O이다. 특정 실시양태에서, Rx는 베타 (위쪽) 배위에 있는 OH이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, - - -는 C16-C17 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, - - -가 C5-C6 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타내는 것인 화학식 II-k의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 II-k>
Figure pct00036
상기 식에서, R1, Rx, R2, R7 (바람직하게는 베타 배위) 및 R8 (바람직하게는 베타 배위)은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rx는 =O이다. 특정 실시양태에서, Rx는 베타 (위쪽) 배위에 있는 OH이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 C16-C17 사이의 - - -는 부재하고, R1은 베타 위치에 있다. 특정 실시양태에서, - - -는 C16-C17 사이에 C=C 결합을 생성하는 추가의 C-C 결합을 나타낸다.
상기 상술된 바람직한 실시양태 중 하나 이상에서, R1은 특히 메톡시 (또는 보다 일반적으로 저급 알콕시, 예를 들어, -O-(C1-C4))로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안적으로 CH3C(O)- 또는 HOCH2C(O)- (또는 보다 일반적으로 치환 또는 비치환된 저급 알킬-카르보닐, 예를 들어 탄소 원자 중 1개 이상이 예컨대 예를 들어 히드록실 기에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)C(O)-)로부터 선택될 수 있음을 주목한다. 대안적으로, R1은 니트로 또는 시아노로부터 선택될 수 있고, 이때 C16-C17 사이에 임의적인 C=C가 존재한다. 또 다른 대안적 실시양태에서, C17은 카르보닐 탄소 (즉, R1은 =O)일 수 있거나, 또는 D-고리와 융합된 옥시란 고리의 부분일 수 있다 (즉, R1은 스피로옥시란 치환기이고, 여기서 C17은 양쪽 고리에 공통인 탄소 원자임).
화학식 II의 예시적인 화합물은 하기:
Figure pct00037
및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 한 바람직한 실시양태에서 Rb는 CH3이다.
이와 관련하여 상기 제공된 구조는 다양한 예시적 실시양태의 구조임을 주목한다. 그 자체로, 이들이 제한적 의미로 간주되어서는 안된다.
3. 제조 방법 및 제약 조성물
본 개시내용의 화합물 또는 스테로이드 또는 그의 전구약물은 다양한 실시양태에서 제조될 수 있거나, 또는 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있는 수단에 따라 사용될 수 있음을 주목한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 스테로이드 또는 전구약물은, 예를 들어 R7이 임의로 치환된 모르폴리닐 고리인 제약상 허용되는 염 형태로 제조되거나 사용될 수 있다. 적합한 염 형태는, 예를 들어 시트레이트 또는 클로라이드 염 형태를 포함한다.
본 개시내용의 다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 화학식에 따른 스테로이드, 전구약물 또는 이들 2종 이상의 조합물을 포함할 수 있는 제약 조성물이 개시된다. 본 개시내용의 화합물 또는 스테로이드 (또는 그의 전구약물), 뿐만 아니라 다양한 염 형태 및 다른 제약상 허용되는 형태, 예를 들어 본원에 기재된 화합물의 용매화물 및/또는 수화물, 및 그를 함유하는 제약 조성물은 일반적으로 관련 기술분야에 공지된 방법 및 기술을 사용하고/거나 본원에서 제공되는 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본 개시내용의 화합물 또는 스테로이드는 대상체, 예를 들어 인간 대상체에서 GABAA 수용체에서 GABA를 강화시킴으로써 마취를 유도하거나 또는 GABA 기능과 관련된 장애 (예를 들어, 불면증, 기분 장애, 경련성 장애, 불안 장애, 또는 에탄올 금단 증상)를 치료하는데 유용하고, 바람직하게는 유효량의 본 개시내용의 화합물 및 임의로 제약상 또는 약리학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여된다.
한 측면에서, 마취의 유도를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 상기 스테로이드, 또는 그의 전구약물, 또는 제약상 허용되는 염 중 하나 이상, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 마취를 유도하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, GABA 기능과 관련된 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 상기 스테로이드, 또는 그의 전구약물, 또는 제약상 허용되는 염 중 하나 이상, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 장애는 불면증, 기분 장애, 경련성 장애, 불안, 또는 에탄올 금단 증상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 한 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 16 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 14 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 12 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 7 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 또는 약 8 mg/kg 내지 약 16 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 약 8 mg/kg이다. 본원에 기재된 바와 같은 용량 범위는 제공되는 제약 조성물의 성인에 대한 투여 지침을 제공하는 것으로 인지될 것이다. 예를 들어, 유아 또는 청소년에게 투여되는 양은 의학 진료의 또는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 성인에게 투여되는 양보다 낮거나 또는 동일할 수 있다.
유효량을 달성하기 위해 요구되는 화합물의 정확한 양은, 예를 들어 대상체의 종, 연령 및 전반적 상태, 특정한 화합물(들)의 정체, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 목적하는 투여량은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 격일, 3일마다, 매주, 2주마다, 3주마다 또는 4주마다 전달될 수 있다. 특정 실시양태에서, 목적하는 투여량은 다중 투여 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14회 또는 그 초과의 투여)를 사용하여 전달될 수 있다.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 추가의 치료 활성제와 조합되어 투여될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 화합물 또는 조성물은 그의 생체이용률을 개선하고/거나, 그의 대사를 감소 및/또는 변형시키고/거나, 그의 배출을 억제하고/거나, 신체내 그의 분포를 변형시키는 추가의 치료 활성제와 조합되어 투여될 수 있다.
화합물 또는 조성물은 하나 이상의 추가의 치료 활성제와 공동으로, 이전 또는 이후에 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 작용제는 그 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 추가로, 이러한 조합물에서 사용되는 추가의 치료 활성제는 단일 조성물로 함께 투여되거나 또는 상이한 조성물로 개별적으로 투여될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 요법에 사용하기 위한 특정한 조합물은 본 발명의 화합물과 추가의 치료 활성제의 상용성 및/또는 달성하고자 하는 목적하는 치료 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 조합물에서 사용되는 추가의 치료 활성제는 이들이 개별적으로 사용되는 경우의 수준을 초과하지 않는 수준으로 사용되는 것으로 기대된다. 일부 실시양태에서, 조합물에서 사용되는 수준은 개별적으로 사용되는 수준보다 낮을 것이다. 예시적인 치료 활성제는 유기 소분자, 예컨대 약물 화합물 (예를 들어, 미국 연방 규정집 (CFR)에서 제공된 바와 같은 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 핵단백질, 뮤코단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포를 포함한다.
제약 조성물은 또한 적어도 하나의 약리학상 허용되는 담체와 조합되어 존재할 수 있다. 관련 기술분야에서 또한 부형제, 비히클, 보조제, 아주반트 또는 희석제로도 공지되어 있는 담체는 제약상 불활성이고, 조성물에 적합한 점조도 또는 형태를 부여하고, 화합물의 치료 효능을 감소시키지 않은 임의의 물질이다. 담체는 그것이 포유동물 또는 적절하게는 인간에게 투여된 경우에 유해하거나, 알레르기성이거나, 또는 다른 부적절한 반응을 유발하지 않으면 "제약상 또는 약리학상 허용된다".
본 개시내용의 화합물 또는 스테로이드를 함유하는 제약 조성물은 임의의 통상의 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존적이다. 표적 조직이 임의의 투여 경로를 통해 이용 가능한 한, 본 개시내용의 조성물은 그 경로를 위해 제제화될 수 있다. 적합한 투여 경로는 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 피하, 직장, 피하, 근육내, 안와내, 피막내, 척수내, 복강내, 또는 흉골내), 국소 (비강, 경피, 안내), 방광내, 척수강내, 경장, 폐, 림프내, 강내, 질, 경요도, 피내, 귀, 유방내, 협측, 동소, 기관내, 병변내, 경피, 내시경, 경점막, 설하 및 장 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 투여 경로는 경구이다. 특정 실시양태에서, 투여 경로는 비경구이다. 특정 실시양태에서, 투여 경로는 정맥내이다.
본 개시내용의 조성물에 사용하기 위한 제약상 허용되는 담체는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어: 사용되는 특정한 화합물, 및 그의 농도, 안정성 및 의도되는 생체이용률; 조성물로 치료할 질환, 장애 또는 상태; 대상체, 그의 연령, 크기 및 전반적 상태; 및/또는 투여 경로를 비롯한 수많은 인자에 기초하여 선택된다. 적합한 담체는 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. (예를 들어, 문헌 [J. G. Nairn, in: Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), pp.1492-1517] 참조.)
조성물은 정제, 분산성 분말, 환제, 캡슐, 겔캡, 캐플릿, 겔, 리포솜, 과립, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 트로키, 당의정, 로젠지 또는 경구로 투여될 수 있는 임의의 다른 투여 형태로서 제제화될 수 있다. 본 개시내용에서 유용한 경구 투여 형태를 제조하는 기술 및 조성물은 하기 예시적인 참고문헌에 기재되어 있다: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); 및, Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976).
경구 투여를 위해 설계된 본 개시내용의 조성물은 제약상 허용되는 담체 중에 유효량의 본 개시내용의 화합물을 포함한다. 고체 투여 형태에 적합한 담체는 당, 전분, 및 락토스, 활석, 수크로스, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로스, 한천, 만니톨, 소르비톨, 인산칼슘, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 카올린, 알긴산, 아카시아, 옥수수 전분, 감자 전분, 사카린나트륨, 탄산마그네슘, 트라가칸트, 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 활석, 스테아르산마그네슘, 및 스테아르산을 비롯한 다른 통상의 물질을 포함한다. 또한, 이러한 고체 투여 형태는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 (예를 들어 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해) 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
본 개시내용의 화합물, 스테로이드 및 전구약물은 또한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 피하, 직장, 피하, 근육내, 안와내, 피막내, 척수내, 복강내 또는 흉골내 경로를 통한 주사를 위해 제제화됨). 비경구 투여를 위한 본 개시내용의 조성물은 제약상 허용되는 담체 중에 유효량의 화합물을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼 또는 비경구로 투여될 수 있는 임의의 다른 투여 형태를 포함한다. 비경구 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 전형적으로 비경구 투여를 위한 제제는 멸균 상태이거나, 또는 투여 전 멸균된다.
경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태를 제제화하는데 사용되는 적합한 담체는 비수성, 제약상 허용되는 극성 용매, 예컨대 오일, 알콜, 아미드, 에스테르, 에테르, 케톤, 탄화수소 및 그의 혼합물, 뿐만 아니라 물, 염수 용액, 덱스트로스 용액 (예를 들어, DW5), 전해질 용액 또는 임의의 다른 수성, 제약상 허용되는 액체를 포함한다.
적합한 비수성, 제약상 허용되는 극성 용매는 알콜 (예를 들어, α-글리세롤 포르말, β-글리세롤 포르말, 1,3-부틸렌글리콜, 2-30개의 탄소 원자를 갖는 지방족 또는 방향족 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올, 헥산올, 옥탄올, 아밀렌 수화물, 벤질 알콜, 글리세린 (글리세롤), 글리콜, 헥실렌 글리콜, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 라우릴 알콜, 세틸 알콜, 또는 스테아릴 알콜, 지방 알콜, 예컨대 폴리알킬렌 글리콜 (예를 들어, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜)의 지방산 에스테르, 소르비탄, 수크로스 및 콜레스테롤); 아미드 (예를 들어, 디메틸아세트아미드 (DMA), 벤질 벤조에이트 DMA, 디메틸포름아미드, N-(β-히드록시에틸)-락타미드, N,N-디메틸아세트아미드, 2-피롤리디논, 1-메틸-2-피롤리디논 또는 폴리비닐피롤리돈); 에스테르 (예를 들어, 1-메틸-2-피롤리디논, 2-피롤리디논, 아세테이트 에스테르, 예컨대 모노아세틴, 디아세틴, 및 트리아세틴, 지방족 또는 방향족 에스테르, 예컨대 에틸 카프릴레이트 또는 옥타노에이트, 알킬 올레에이트, 벤질 벤조에이트, 벤질 아세테이트, 디메틸술폭시드 (DMSO), 글리세린 에스테르, 예컨대 모노, 디, 또는 트리-글리세릴 시트레이트 또는 타르트레이트, 에틸 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 에틸 카르보네이트, 에틸 락테이트, 에틸 올레에이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 지방산 유래 PEG 에스테르, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세리드 에스테르, 예컨대 모노, 디, 또는 트리-글리세리드, 지방산 에스테르, 예컨대 이소프로필 미리스테이트, 지방산 유래 PEG 에스테르, 예컨대 PEG-히드록시올레에이트 및 PEG-히드록시스테아레이트, N-메틸 피롤리디논, 플루로닉 60, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 올레산 폴리에스테르, 예컨대 폴리(에톡실화)30-60 소르비톨 폴리(올레에이트)2-4, 폴리(옥시에틸렌)15-20 모노올레에이트, 폴리(옥시에틸렌)15-20 모노 12-히드록시스테아레이트, 및 폴리(옥시에틸렌)15-20 모노-리시놀레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 (예컨대 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노스테아레이트, 및 ICI 아메리카스(ICI Americas) (델라웨어주 윌밍턴)의 폴리소르베이트(Polysorbate)® 20, 40, 60 또는 80), 폴리비닐피롤리돈, 알킬렌옥시 변형된 지방산 에스테르 (예컨대 폴리옥실 40 수소화 피마자 오일, 시클로덱스트린 또는 변형된 시클로덱스트린 (예를 들어, 베타-히드록시프로필-시클로덱스트린)), 사카라이드 지방산 에스테르 (즉, 모노사카라이드의 축합 생성물 (예를 들어, 펜토스, 예컨대 리보스, 리불로스, 아라비노스, 크실로스, 릭소스 및 크실룰로스, 헥소스, 예컨대 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 만노스 및 소르보스, 트리오스, 테트로스, 헵토스, 및 옥토스), 디사카라이드 (예를 들어, 수크로스, 말토스, 락토스 및 트레할로스) 또는 올리고사카라이드 또는 C4-C22 지방산(들) (예를 들어, 포화 지방산, 예컨대 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산, 및 불포화 지방산, 예컨대 팔미톨레산, 올레산, 엘라이드산, 에루스산 및 리놀레산)과의 그의 혼합물), 또는 스테로이드성 에스테르); 2-30개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 아릴 또는 시클릭 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸 이소소르비드, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르); 글리코푸롤 (테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르); 3-30개의 탄소 원자를 갖는 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤); 4-30개의 탄소 원자를 갖는 지방족, 시클로지방족 또는 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 시클로헥산, 디클로로메탄, 디옥솔란, 헥산, n-데칸, n-도데칸, n-헥산, 술포란, 테트라메틸렌술폰, 테트라메틸렌술폭시드, 톨루엔, 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는 테트라메틸렌술폭시드); 미네랄, 식물, 동물, 본질 또는 합성 기원의 오일 (예를 들어, 미네랄 오일, 예컨대 지방족 또는 왁스계 탄화수소, 방향족 탄화수소, 혼합 지방족 및 방향족계 탄화수소, 및 정제 파라핀 오일, 식물성 오일, 예컨대 아마인, 유동, 홍화, 대두, 피마자, 목화씨, 땅콩, 평지씨, 코코넛, 팜, 올리브, 옥수수, 옥수수 배, 참깨, 퍼식 및 땅콩 오일 및 글리세리드, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리글리세리드, 동물성 오일, 예컨대 어유, 해양유, 경유, 대구-간유, 할리버, 스쿠알렌, 스쿠알란, 및 상어 간유, 올레산 오일, 및 폴리옥시에틸화 피마자 오일); 1-30개의 탄소 원자 및 임의로 1개 초과의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 또는 아릴 할라이드; 메틸렌 클로라이드; 모노에탄올아민; 석유 벤진; 트롤아민; 오메가-3 다중불포화 지방산 (예를 들어, 알파-리놀렌산, 에이코사펜타엔산, 도코사펜타엔산 또는 도코사헥사엔산); 12-히드록시스테아르산 및 폴리에틸렌 글리콜의 폴리글리콜 에스테르 (바스프(BASF), (독일 루트비히스하펜)의 솔루톨(Solutol)® HS-15); 폴리옥시에틸렌 글리세롤; 소듐 라우레이트; 올레산나트륨; 또는 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 사용하기 위한 다른 제약상 허용되는 용매는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics, (G. Banker et al., eds., 3d ed.)(Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman et al., eds.,) (Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.)(Mack Publishing, Easton, Pa., 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, Pa., 2000), A. J. Spiegel et al., and Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, J. of Pharm. Sciences, Vol. 52, No. 10, pp. 917-927 (1963)]에서 확인된다.
바람직한 용매는 시클로덱스트린 또는 변형된 시클로덱스트린 (예를 들어, 베타-히드록시프로필-시클로덱스트린) 뿐만 아니라 트리글리세리드가 풍부한 오일, 예를 들어, 홍화 오일, 대두 오일 또는 그의 혼합물, 및 알킬렌옥시 변형된 지방산 에스테르, 예컨대 폴리옥실 40 수소화 피마자 오일을 포함한다. 상업적으로 입수가능한 트리글리세리드는 인트라리피드(Intralipid)® 유화 대두 오일 (카비-파마시아 인크.(Kabi-Pharmacia Inc.), 스웨덴 스톡홀름), 뉴트라리피드(Nutralipid)® 에멀젼 (맥가우(McGaw), 캘리포니아주 어바인), 리포신(Liposyn)® II 20% 에멀젼 (용액 ml당 100 mg 홍화 오일, 100 mg 대두 오일, 12 mg 난황 포스파티드 및 25 mg 글리세린을 함유하는 20% 지방 에멀젼 용액; 애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories), 일리노이주 시카고), 리포신® III 2% 에멀젼 (용액 ml당 100 mg 홍화 오일, 100 mg 대두 오일, 12 mg 난황 포스파티드 및 25 mg 글리세린을 함유하는 2% 지방 에멀젼 용액; 애보트 래보러토리즈, 일리노이주 시카고), 도코사헥사에노일 기를 총 지방산 함량을 기준으로 25 중량% 내지 100 중량% 수준으로 함유하는 천연 또는 합성 글리세롤 유도체 (다스코(Dhasco)® (마르텍 바이오사이언시스 코포레이션(Martek Biosciences Corp.), 메릴랜드주 콜럼비아), DHA 마구로(DHA Maguro)® (다이토 엔터프라이지스(Daito Enterprises), 캘리포니아주 로스엔젤레스), 소야칼(Soyacal)®, 및 트래브에멀젼(Travemulsion)®을 포함한다.
제약 업계에 널리 공지되어 있는 다양한 목적을 위해 추가의 부차적 성분이 본 개시내용의 조성물에 포함될 수 있다. 이들 성분은 대부분, 투여 부위에서 화합물의 체류를 증진하고, 조성물의 안정성을 보호하고, pH를 조절하고, 제약 제제로의 화합물의 가공을 용이하게 하는 등의 특성을 부여할 것이다. 바람직하게는, 이들 성분 각각은 개별적으로 총 조성물의 약 15 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 및 가장 바람직하게는 총 조성물의 약 0.5 중량% 미만으로 존재한다. 일부 성분, 예컨대 충전제 또는 희석제는 제제 업계에 널리 공지되어 있는 바와 같이 총 조성물의 최대 90 중량%를 구성할 수 있다. 이러한 첨가제는 재침전을 방지하기 위한 동결보호제, 계면활성제, 습윤제 또는 유화제 (예를 들어, 레시틴, 폴리소르베이트-80, 트윈(Tween)® 80, 플루로닉 60, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 보존제 (예를 들어, 에틸-p-히드록시벤조에이트), 미생물 보존제 (예를 들어, 벤질 알콜, 페놀, m-크레졸, 클로로부탄올, 소르브산, 티메로살 및 파라벤), pH 조정제 또는 완충제 (예를 들어, 산, 염기, 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트), 오스몰농도 조정제 (예를 들어, 글리세린), 증점제 (예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트, 스테아르산, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 구아 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 트리스테아린, 세틸 왁스 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜), 착색제, 염료, 유동 보조제, 비-휘발성 실리콘 (예를 들어, 시클로메티콘), 점토 (예를 들어, 벤토나이트), 접착제, 벌킹제, 향미제, 감미제, 흡착제, 충전제 (예를 들어, 당, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨, 셀룰로스 또는 인산칼슘), 희석제 (예를 들어, 물, 염수, 전해질 용액), 결합제 (예를 들어, 전분, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 또는 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 당, 중합체, 아카시아), 붕해제 (예를 들어, 전분, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 또는 카르복시메틸 전분, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨, 크로스카르멜로스 소듐 또는 크로스포비돈), 윤활제 (예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 폴리에틸렌 글리콜), 코팅제 (예를 들어, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이산화티타늄을 비롯한 농축 당 용액) 및 항산화제 (예를 들어, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 아황산나트륨, 덱스트로스, 페놀 및 티오페놀)를 포함한다.
이들 경로에 의한 투여로부터의 투여량은, 예를 들어 환자의 생리학적 상태, 투여 목적이 치유적인지 예방적인지, 및 진료의에게 공지되어 있고 평가될 수 있는 다른 인자에 따라 연속적 또는 간헐적일 수 있다.
마취제 투여에 있어서 통상의 기술자는 본 개시내용의 제약 조성물의 투여를 위한 투여량 및 요법, 또는 불면증, 기분 장애, 경련성 장애, 불안, 또는 에탄올 금단 증상을 치료하는데 사용하기 위한 유효 투여량으로의 적정을 용이하게 결정할 수 있다. 화합물의 투여량은 수용자의 연령, 성별, 건강 및 체중, 존재한다면 공동 치료의 종류, 치료 빈도 및 목적하는 효과의 속성에 의존적일 것임을 이해한다. 임의의 투여 방식의 경우에, 전달되는 화합물의 실제량 뿐만 아니라 본원에 기재된 유리한 효과를 달성하는데 필요한 투여 스케줄도 또한 부분적으로는 화합물의 생체이용률, 치료할 장애, 목적하는 치료 용량과 같은 인자, 및 통상의 기술자가 인지할 다른 인자에 의존적일 것이다. 본 개시내용의 문맥에서 동물, 특히 인간에게 투여되는 용량은 합당한 시간 기간에 걸쳐 동물에서 목적하는 치료 반응에 영향을 미치는데 충분해야 한다. 바람직하게는, 화합물의 유효량은 경구 또는 또 다른 경로에 의해 투여되는지에 관계없이, 그러한 경로에 의해 투여되었을 때 목적하는 치료 반응을 야기할 임의의 양이다. 투여량은 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요에 따라 조정될 수 있는, 투여 스케줄에 의존하여 달라질 수 있다. 가장 바람직한 투여량은 과도한 실험없이 통상의 기술자에 의해 이해되고 결정될 수 있는 선에서 개개의 대상체에 따라 맞추어질 것이다.
한 실시양태에서, 경구 투여를 위한 용액은 화합물을 용해시킬 수 있는 임의의 제약상 허용되는 용매 (예를 들어, 에탄올 또는 메틸렌 클로라이드)에 화합물을 용해시켜 용액을 형성하는 것에 의해 제조된다. 교반하는 동안 베타-히드록시프로필-시클로덱스트린과 같은 용액인 적절한 부피의 담체를 용액에 첨가하여 환자에게 경구 투여하기 위한 제약상 허용되는 용액을 형성한다. 원하는 경우에, 이러한 용액이, 경구 제제 중 특정 농도로 투여될 경우에 유해한 생리학적 효과를 유발하는 것으로 관련 기술분야에 공지되어 있는 에탄올을 최소량으로 또는 무함유로 함유하도록 제제화할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여를 위한 분말 또는 정제는 화합물을 용해시킬 수 있는 임의의 제약상 허용되는 용매 (예를 들어, 에탄올 또는 메틸렌 클로라이드)에 화합물을 용해시켜 용액을 형성하는 것에 의해 제조된다. 용매는 용액을 진공 하에 건조시키는 경우에 임의로 증발될 수 있다. 건조 전 베타-히드록시프로필-시클로덱스트린과 같은 추가의 담체를 용액에 첨가할 수 있다. 생성된 용액을 진공 하에 건조시켜 글래스를 형성한다. 이어서 글래스를 결합제와 혼합하여 분말을 형성한다. 분말을 충전제 또는 다른 통상의 정제화제와 혼합하고, 가공하여, 환자에게 경구 투여하기 위한 정제를 형성할 수 있다. 분말을 또한 상기 기재된 바와 같은 임의의 액체 담체에 첨가하여 경구 투여를 위한 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 형성할 수 있다.
비경구 투여를 위한 에멀젼은 화합물을 용해시킬 수 있는 임의의 제약상 허용되는 용매 (예를 들어, 에탄올 또는 메틸렌 클로라이드)에 화합물을 용해시켜 용액을 형성하는 것에 의해 제조될 수 있다. 교반하는 동안 에멀젼, 예컨대 리포신® II 또는 리포신® III 에멀젼인 적절한 부피의 담체를 용액에 첨가하여 환자에게 비경구 투여하기 위한 제약상 허용되는 에멀젼을 형성한다.
비경구 투여를 위한 용액은 화합물을 용해시킬 수 있는 임의의 제약상 허용되는 용매 (예를 들어, 에탄올 또는 메틸렌 클로라이드)에 화합물을 용해시켜 용액을 형성하는 것에 의해 제조될 수 있다. 교반하는 동안 베타-히드록시프로필-시클로덱스트린과 같은 용액인 적절한 부피의 담체를 용액에 첨가하여 환자에게 비경구 투여하기 위한 제약상 허용되는 용액을 형성한다.
원하는 경우에, 경구 또는 비경구 투여를 위한 상기 기재된 에멀젼 또는 용액을 IV 백, 바이알 또는 다른 통상의 용기에 농축된 형태로 포장할 수 있고, 이를 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 사용 전 허용되는 농도를 형성하기 위해 임의의 제약상 허용되는 액체, 예컨대 염수로 희석할 수 있다.
추가로 키트 (예를 들어, 제약 팩)가 본 발명에 포괄된다. 제공되는 키트는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 용기 (예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 시린지 및/또는 분배기 패키지 또는 다른 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공되는 키트는 제약 조성물 또는 화합물의 희석 또는 현탁을 위한 제약 담체를 포함하는 제2 용기를 임의로 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기 및 제2 용기에서 제공되는 제약 조성물 또는 화합물은 조합되어 하나의 단위 투여 형태를 형성한다.
임의로, 본 발명의 이러한 키트에 사용 지침서가 추가로 제공된다. 이러한 지침서는 일반적으로, 예를 들어 투여량 및 투여에 대한 지침을 제공할 수 있다. 다른 실시양태에서, 지침서는 투여를 위한 특정한 용기 및/또는 시스템에 대한 전문화된 지침에 관한 추가의 세부사항을 추가로 제공할 수 있다. 추가로, 지침서는 추가의 치료제와의 공동 및/또는 조합 사용에 대한 전문화된 지침을 제공할 수 있다.
4. 정의
본원에 사용된 용어 "스테로이드"는 그의 화학적 중심에 시클로펜타[a]페난트렌 고리계를 함유하는 유기 화합물을 기재한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고 합리적 이익/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 베르게(Berge) 등은 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 제약상 허용되는 염을 상세하게 기재한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 제약상 허용되는, 비독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 형성되거나 또는 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용함으로써 형성되는 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우에, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 덜 활성 또는 불활성 형태로 투여되는 약리학적 물질을 기재한다. 투여 후, 전구약물은 생체내에서, 예를 들어 가수분해, 산화, 또는 생물학적 조건 하의 반응 (시험관내 또는 생체내)을 통해 대사되어 활성 대사물을 제공한다. 예를 들어, 문헌 [Wu, Pharmaceuticals (2009) 2:77-81]을 참조한다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 모 화합물보다 개선된 물리적 및/또는 전달 특성을 갖는다. 전구약물은 전형적으로 모 화합물과 연관된 제약상 및/또는 약동학상 기반 특성을 증진시키기 위해 설계된다. 전구약물의 이점은 그의 물리적 특성, 예컨대 모 화합물과 비교하여 생리학적 pH에서의 비경구 투여를 위한 증진된 수용해도에 있을 수 있거나, 또는 이는 소화관 또는 피부로부터의 흡수를 증진시키거나, 장기 보관을 위한 약물 안정성을 증진시킬 수 있다.
본원에 사용된, 투여가 고려되는 "대상체"는 포유동물, 예를 들어 인간 (즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 유아, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)), 다른 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이) 및 상업적으로 적절한 포유동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이, 및/또는 개를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 임의의 측면 및/또는 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 화합물의 "치료 유효량", "충분한 양" 또는 "충분량"은 목적하는 생물학적 반응, 예를 들어 무통각에 요구되는 화합물의 수준, 양 또는 농도를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "포화"는 원자 (특히 탄소)의 모든 이용가능한 원자가 결합이 다른 원자에 부착되어 있는 상태를 기재한다.
본원에 사용된 용어 "불포화"는 알킬 쇄를 따라 모든 이용가능한 원자가 결합이 충족되지 않은 상태를 기재하고; 이러한 화합물에서 여분의 결합은 통상적으로 이중 또는 삼중 결합 (주로 탄소와 함께)을 형성한다.
수치 범위가 열거되어 있는 경우에, 이는 범위 내의 각각의 수치 및 하위-범위를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-4 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C1-3, C1-2, C2-4, C2-3 및 C3-4 알킬을 포괄하는 것으로 의도되고, "C1-22 알킬"은 예를 들어 C1, C2, C3, C4 등, 뿐만 아니라 C1-21, C1-20, C1-15, C1-10, C2-20, C2-15, C2-10, C3-15, C3-10 등의 알킬을 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "알킬"은 일부 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자 ("C1-4 알킬") 및 다른 실시양태에서 1 내지 22개의 탄소 원자 ("C1-22 알킬")를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자 ("C1-3 알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자 ("C1-2 알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자 ("C1 알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 4개의 탄소 원자 ("C2-4 알킬")를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 21개의 탄소 원자 ("C1-21 알킬"), 1 내지 20개의 탄소 원자 ("C1-20 알킬"), 1 내지 15개의 탄소 원자 ("C1-15 알킬"), 1 내지 10개의 탄소 원자 ("C1-10 알킬") 등을 갖는다. 이러한 알킬 기의 예는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), 펜틸 (C5) 등을 포함한다.
본원에 사용된 "알케닐" 또는 "알켄"은 일부 실시양태에서 2 내지 4개의 탄소 원자 ("C2-4 알케닐") 및 다른 실시양태 2 내지 22개의 탄소 원자 ("C2-22 알케닐"), 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자 ("C2-3 알케닐")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자 ("C2 알케닐")를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 21개의 탄소 원자 ("C2-21 알케닐"), 2 내지 20개의 탄소 원자 ("C2-20 알케닐"), 2 내지 15개의 탄소 원자 ("C2-15 알케닐"), 2 내지 10개의 탄소 원자 ("C2-10 알킬") 등을 갖는다. 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (예컨대 2-부테닐에서) 또는 말단 (예컨대 1-부테닐에서)일 수 있다. 이러한 알케닐 기의 예는 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4), 1-펜테닐 (C5), 2-펜테닐 (C5) 등을 포함한다.
본원에 사용된 "알키닐" 또는 "알킨"은 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자 ("C2-3 알키닐")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자 ("C2 알키닐")를 갖는다. 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (예컨대 2-부티닐에서) 또는 말단 (예컨대 1-부티닐에서)일 수 있다. C2-4 알키닐 기의 예는, 제한 없이, 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4) 등을 포함한다.
본원에 사용된 "아릴"은 방향족 고리계 내에 제공되는 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실)를 갖는다.
본원에 사용된 "알콕시"는 산소 라디칼에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭한다.
본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 기는 치환 또는 비치환되고, 또한 본원에서 "임의로 치환되"는 것으로 지칭된다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행하는지 여부에 관계없이, 기 (예를 들어, 탄소 또는 질소 원자) 상에 존재하는 적어도 1개의 수소가 허용가능한 치환기, 예를 들어 치환 시 안정한 화합물, 예를 들어 예컨대 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응에 의한 변환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 대체된 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 기의 1개 이상의 치환가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 치환되는 경우에 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기, 안정한 화합물이 형성되게 하는 본원에 기재된 임의의 치환기로의 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 및 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 발명의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키고 안정한 모이어티가 형성되게 하는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다.
예시적인 치환기는 헤테로원자 (예컨대 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황, 또는 할로겐 원자), 할로겐 (예를 들어, 염소, 브로민, 플루오린, 또는 아이오딘), 헤테로사이클, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 니트로, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르를 함유하는 기를 포함한다.
치료 방법
앞선 연구 (예를 들어, 문헌 [Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)] 참조)는 특정 3α-히드록실화 스테로이드가 보고되어 있는 다른 것보다 GABA 수용체 복합체 (GRC)의 조절제로서 수십배 더 강력한 것임을 입증하였다 (예를 들어, 문헌 [Majewska et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)] 참조). 마예브스카(Majewska) 등 및 해리슨(Harrison) 등은 3β-히드록실화-5-환원 스테로이드가 유일하게 훨씬 더 낮은 수준의 유효성을 가질 수 있음을 교시한다. 시험관내 및 생체내 실험 데이터는 현재 이들 스테로이드의 높은 효력이 스테로이드를 GRC를 통한 뇌 흥분성의 조절에서 치료상 유용하게 하는 것으로 입증하였다 (예를 들어, 문헌 [Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(l):65-71 (1995)] 참조).
다양한 합성 스테로이드는 또한 신경활성 스테로이드로서 제조되어 왔다. 예를 들어 스트레스, 불안, 불면증, 발작 장애, 및 GRC-활성제로 다스려질 수 있는 기분 장애, 예컨대 우울증을 치료상 유익한 방식으로 치료하는데 유용한 신경활성 스테로이드 화합물을 개시하고 있는 미국 특허 5,232,917을 참조한다. 또한, 이들 스테로이드가 종전에 스트레스, 불안, 수면, 기분 장애 및 발작 장애에 대해 치료상 유익한 효과를 도출해왔던 다른 공지되어 있는 상호작용 부위 (예를 들어, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 및 GABA)와 구분되는 GRC 상의 특유의 부위에서 상호작용한다는 것이 종전에 입증되었다 (예를 들어, 문헌 [Gee, K.W. and Yamamura, H.I., "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders," in Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp. 123-147; Lloyd, K.G. and Morselli, P.L., "Psychopharmacology of GABAergic Drugs," in Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), pp. 183-195; 및 Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)] 참조). 이들 화합물은 그의 지속기간, 효력 및 경구 활성 (다른 투여 형태와 마찬가지로)에 대해 바람직하다.
상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은 일반적으로 GABA 기능을 조절하여 대상체에서 CNS-관련 상태의 치료 및 예방을 위한 신경활성 스테로이드로서 작용하도록 설계된다. 본원에 사용된 조절은 GABA 수용체 기능의 억제 또는 강화를 지칭한다. 따라서, 본원에 제공되는 화합물 및 제약 조성물은 인간 및 비-인간 포유동물을 비롯한 포유동물에서 CNS 상태를 예방 및/또는 치료하기 위한 치료제로서 용도가 발견된다. 따라서, 그리고 앞서 언급된 바와 같이, 본 발명은 언급된 치료 방법, 뿐만 아니라 이러한 방법을 위한 화합물, 및 이러한 방법을 위해 유용한 의약의 제조를 위한 이러한 화합물의 용도를 그의 범위 내에 포함하고, 그에 미친다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것에 의한, GABAA 수용체 조절과 관련된 상태를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. GABAA 수용체 조절과 관련된 예시적인 상태는 (a) 수면 장애 [예를 들어, 불면증 및 REM 수면 행동 장애], 간질 [예를 들어, 간질 지속상태, 단일유전자 형태의 간질 (예를 들어, 드라베 증후군), 레녹스-가스토 증후군, 영아 연축, 소아 근간대성 간질, 급성 반복 발작, 열성 발작], 운동 장애 [예를 들어, 헌팅톤병, 파킨슨병, 소뇌 운동실조, 프리드리히 운동실조, 강직-인간 증후군, 이상긴장증, 투렛 증후군, 본태성 진전], 외상성 뇌 손상, 통증 장애 [예를 들어, 신경병증성 통증, 손상 관련 만성 통증, 급성 통증, 편두통성 두통, 편두통 지속상태], 혈관 장애 [예를 들어, 졸중, 허혈, 혈관 기형 후유증], 신경변성 장애 [예를 들어, 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 전두측두엽 치매, 다계통 위축, 다발경색 치매] 및 이명을 비롯한 신경계 장애; (b) 정신분열증 및 분열정동 장애, 기분 장애 [예를 들어, 우울증, 기분저하 장애, 양극성 장애, 불안 장애 (예를 들어, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공포증, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애), 스트레스], 인지 장애 [예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애], 인격 장애 [예를 들어, 반사회적 인격 장애, 강박 인격 장애], 자폐증 스펙트럼 장애 [예를 들어, 특발성 자폐증, 단일유전자 원인의 자폐증 (예를 들어, 레트 증후군, 결절성 경화증 복합증, 유약 X 증후군, 안젤만 증후군)] 및 물질 남용 장애 [예를 들어, 오피에이트 중독, 자극제 중독 (예를 들어, 코카인 중독), 알콜 중독]를 비롯한 정신 장애; (c) 산후 우울증, 산후 불쾌 장애, 다낭성 난소 증후군, 월경성 간질, 조기 진통, 전자간증, 자간증, 월경전 및 월경성 편두통을 비롯한 여성 건강 장애; (d) 다발성 경화증, 천식 및 류마티스 관절염을 비롯한 염증성 장애; (e) 경도 진정/불안완화, 중등도/시술 진정, 감시 마취 관리, 깊은 진정, 전신 마취를 비롯한 전체 진정 스펙트럼을 포함하는 마취과 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 뇌 흥분성과 연관된 상태에 걸린 것으로 의심되거나 걸린 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 뇌 흥분성을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 스트레스 또는 불안의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 스트레스 또는 불안을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 발작 활성의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 발작 활성을 완화 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 불면증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 불면증을 완화 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 수면을 유도하고 정상 수면에서 발견되는 REM 수면 수준을 실질적으로 유지시키는 방법이 제공되며, 여기서 실질적인 반동성 불면증은 유발되지 않는다.
또 다른 측면에서, PMS 또는 PND의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 PMS 또는 PND를 완화 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 기분 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 기분 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서 기분 장애는 우울증이다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 마취를 유도하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것에 의한, 인지 증진 또는 기억 장애 치료 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 장애는 알츠하이머병이다. 특정 실시양태에서, 장애는 레트 증후군이다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것에 의한, 주의력 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 주의력 장애는 ADHD이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 및 또 다른 약리학적 활성제의 조합물이 제공된다. 본원에 제공된 화합물은 단독 작용제로서 투여될 수 있거나, 또는 다른 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 조합 투여는 예를 들어 개별, 순차, 공동 및 교대 투여를 비롯하여 통상의 기술자에게 명백한 임의의 기술에 의해 진행될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 만성적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 경구로, 피하로, 근육내로 또는 정맥내로 투여된다.
마취 / 진정
마취는 기억상실, 무통각, 반응성 상실, 골격근 반사 상실, 감소된 스트레스 반응, 또는 이들 모두가 동시에 약리학적으로 유도되고 가역적인 상태이다. 이들 효과는 단독으로 정확한 효과의 조합을 제공하는 단일 약물로부터 수득될 수 있거나, 또는 때때로 매우 특이적 결과의 조합을 달성하기 위한 약물 (예를 들어, 수면제, 진정제, 마비제, 진통제)의 조합으로 수득될 수 있다. 마취는 환자가 마취가 아니면 경험하게 될 곤란 및 통증없이 수술 및 다른 절차를 받게 한다.
진정은 일반적으로 의료 절차 또는 진단 절차를 용이하게 하기 위한, 약리학적 작용제의 투여에 의한 과민 또는 초조의 감소이다.
진정 및 무통각은 최소 진정 (불안완화)에서 전신 마취에 이르는 의식의 연속 상태를 포함한다.
최소 진정은 또한 불안완화로도 공지되어 있다. 최소 진정은 약물-유발 상태로, 그 동안 환자는 언어적 명령에 대해 정상적으로 응답한다. 인지 기능 및 조정은 손상될 수 있다. 환기 및 심혈관 기능은 영향을 받지 않는다.
중등도 진정/무통각 (의식하 진정)은 약물-유발 의식 저하로, 그 동안 환자는 단독의 또는 가벼운 촉각 자극을 수반하는 언어적 명령에 대해 목적의식을 가지고 응답한다. 개방 기도를 유지시키는데 어떠한 개입도 필요하지 않다. 자발 환기는 충분하다. 심혈관 기능은 통상적으로 유지된다.
깊은 진정/무통각은 약물-유발 의식 저하로, 그 동안 환자는 용이하게 각성할 수 없지만 반복적 또는 통증성 자극에 따라 목적의식을 가지고 (통증성 자극으로부터의 도피 반사가 아님) 응답한다. 독립적 환기 기능이 손상될 수 있다. 환자는 개방 기도를 유지시키기 위한 도움을 요구할 수 있다. 자발 환기는 불충분할 수 있다. 심혈관 기능은 통상적으로 유지된다.
전신 마취는 약물-유발 의식 상실로, 그 동안 환자는 통증성 자극에 대해서 조차도 각성할 수 없다. 독립적 환기 기능을 유지하는 능력은 종종 손상된다. 개방 기도를 유지하는데 종종 도움이 요구된다. 저하된 자발 환기 또는 약물-유발 신경근육 기능의 저하로 인해 양압 환기가 요구될 수 있다. 심혈관 기능이 손상될 수 있다.
중환자실 (ICU)에서의 진정은 환경에 대한 환자의 의식 저하 및 외부 자극에 대한 그의 반응의 감소를 가능하게 한다. 이는 중대 질병 환자의 관리에서 중추적 역할을 하고, 환자 사이에 그리고 그의 질병 경과 동안 개체들마다 다를 넓은 스펙트럼의 증상 제어를 포괄한다. 중환자 관리에서 과도한 진정은 종종 신경근육 차단제에 의해, 기관내 관 저항 및 환기 동기화를 용이하게 하기 위해 사용되어 왔다.
일부 실시양태에서, 진정 (예를 들어, 장기 진정, 연속 진정)은 ICU에서 장기간 (예를 들어, 1일, 2일, 3일, 5일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월) 동안 유도 및 유지된다. 장기 진정제는 긴 작용 지속기간을 가질 수 있다. ICU에서의 진정제는 짧은 제거 반감기를 가질 수 있다.
의식하 진정으로도 지칭되는 시술 진정 및 무통각은 대상체가 심호흡 기능은 유지하면서 불쾌한 절차를 견디게 하는 상태를 유도하기 위해 진통제의 존재 또는 부재 하에 진정제 또는 해리성 작용제를 투여하는 기술이다.
불안 장애
불안 장애는 비정상적 및 병리학적 공포 및 불안의 여러 다양한 형태를 포괄하는 포괄적 용어이다. 현재의 정신과 진단 기준은 폭넓은 다양한 불안 장애를 인지한다.
범불안 장애는 어느 한 목적 또는 상황에 집중하지 못하는 장기-지속 불안을 특징으로 하는 흔한 만성 장애이다. 범불안을 앓는 환자는 비-구체적 지속적 공포 및 우려를 경험하고, 일상적인 사항을 지나치게 걱정하게 된다. 범불안 장애는 노인에게 영향을 미치는 가장 흔한 불안 장애이다.
공황 장애에서, 사람은 강한 두려움 및 염려의 짧은 발작으로부터 고통받고, 이는 종종 진전, 동요, 혼동, 어지럼증, 오심, 호흡 곤란에 의해 표시된다. 갑자기 발생하고 10분 미만 내에 절정에 이르는 공포 또는 불쾌감으로서 APA에 의해 정의되는 이들 공황 발작은 수시간 동안 지속될 수 있고, 스트레스, 공포 또는 심지어 운동에 의해 촉발될 수 있지만; 구체적인 원인은 항상 분명하지 않다. 재발성의 예상치 못한 공황 발작에 더하여, 공황 장애의 진단은 또한 상기 발작이 다음과 같은 만성 결과를 가질 것을 요구한다: 발작의 잠재적 암시에 대한 우려, 향후 발작의 지속적 공포, 또는 발작과 관련된 행동에서의 유의한 변화. 따라서, 공황 장애를 앓는 환자는 특정 공황 에피소드를 훨씬 벗어난 증상을 경험한다. 종종, 심박동에서의 정상 변화가 공황 환자에 의해 인지되며, 이는 환자가 그의 심장에 어떤 문제가 있거나 또는 또 다른 공황 발작을 가질 것으로 생각하게 한다. 일부 경우에, 신체 기능의 높아진 각성상태 (과다각성)이 공황 발작 동안 발생하고, 임의의 감지된 생리학적 변화는 가능한 생명 위협 질병 (즉, 극심한 심기증)으로 해석된다.
강박 장애는 주로 반복적 강박사고 (고통적, 지속적 및 침투적 사고 또는 이미지) 및 강박행위 (특정 행동 또는 의식을 수행하려는 욕구)를 특징으로 하는 불안 장애의 유형이다. OCD 사고 패턴은, 이것이 실제로 존재하지 않는 원인적 관계에서의 믿음을 수반하는 한, 미신에 비유될 수 있다. 종종 과정은 전적으로 비논리적이며; 예를 들어, 임박한 피해에 대한 강박사고를 완화시키기 위해 특정 패턴으로 걷는 강박행위가 사용될 수 있다. 그리고 대부분의 경우에 강박행위는 전적으로 설명할 수 없으며, 간단하게 신경과민에 의해 촉발되는 의식을 완성하려는 욕구이다. 소수의 경우에서, OCD 환자는 어떠한 명백한 강박행위 없이 강박사고만을 경험할 수 있고; 매우 더 소수의 환자는 단지 강박행위만을 경험한다.
불안 장애의 가장 큰 단일 카테고리는 특정 자극 또는 상황에 의해 공포 및 불안이 촉발되는 모든 경우를 포함하는 것인 공포증 카테고리이다. 환자는 전형적으로 동물부터 장소 내지 체액까지의 어느 것일 수 있는 그의 두려움의 대상을 마주하는 것으로부터 괴로운 결과를 예측한다.
외상후 스트레스 장애 또는 PTSD는 외상 경험으로부터 발생한 불안 장애이다. 외상후 스트레스는 극단적 상황, 예컨대 싸움, 강간, 인질극 또는 심지어 중대 사고로부터 발생할 수 있다. 이는 또한 심한 스트레스원에 대한 장기간 (만성) 노출로부터 발생할 수 있으며, 예를 들어 개별 전투는 견뎌내지만 연속 싸움에 대응할 수 없는 군인이 그러하다. 공통 증상은 회상, 회피성 행동 및 우울증을 포함한다.
신경변성 질환 및 장애
용어 "신경변성 질환"은 뉴런의 구조 또는 기능의 점진적 상실 또는 뉴런의 사멸과 연관된 질환 및 장애를 포함한다. 신경변성 질환 및 장애는 알츠하이머병 (경도, 중등도 또는 중증 인지 장애의 연관 증상을 포함); 근위축성 측삭 경화증 (ALS); 무산소성 및 허혈성 손상; 운동실조 및 경련 (분열정동 장애에 의해 또는 정신분열증을 치료하기 위해 사용된 약물에 의해 유발된 발작의 치료 및 예방의 경우를 포함); 양성 건망; 뇌 부종; 맥레오드 신경유극적혈구증가 증후군 (MLS)을 비롯한 소뇌 운동실조; 폐쇄성 두부 손상; 혼수; 좌상 손상 (예를 들어, 척수 손상 및 두부 손상); 다발경색 치매 및 노인성 치매를 비롯한 치매; 의식의 장애; 다운 증후군; 약물-유발 또는 의약-유발 파킨슨증 (예컨대 신경이완제-유발 급성 정좌불능, 급성 이상긴장증, 파킨슨증, 또는 지연성 이상운동증, 신경이완제 악성 증후군, 또는 의약-유발 체위성 진전); 간질; 유약 X 증후군; 질 드 라 투렛 증후군; 두부 외상; 청각 손상 및 상실; 헌팅톤병; 레녹스 증후군; 레보도파-유발 이상운동증; 정신 지체; 무운동증 및 무운동성 (경직) 증후군을 비롯한 운동 장애 (기저 신경절 석회화, 피질기저 변성, 다계통 위축, 파킨슨증-ALS 치매 복합증, 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨증, 및 진행성 핵상 마비 포함); 근육 연축, 및 근육 경직 또는 약화와 연관된 장애, 예컨대 무도병 (예컨대 양성 유전성 무도병, 약물-유발 무도병, 편측발리즘, 헌팅톤병, 신경유극적혈구증가증, 시데남 무도병, 및 증후성 무도병), 이상운동증 (복합 틱, 단순 틱, 및 증후성 틱과 같은 틱 포함), 근간대성경련 (전신 근간대성경련 및 국소 근간대성경련 포함), 진전 (예컨대 안정시 진전, 체위성 진전, 및 의도 진전) 및 이상긴장증 (축성 이상긴장증, 이상긴장성 서경, 편마비성 이상긴장증, 발작성 이상긴장증, 및 국소 이상긴장증, 예컨대 안검연축, 구강하악 이상긴장증, 및 연축성 발성장애 및 사경 포함); 안구 손상, 망막병증 또는 안구의 황반 변성을 비롯한 뉴런 손상; 뇌졸중, 혈전색전성 졸중, 출혈성 졸중, 뇌 허혈, 뇌 혈관연축, 저혈당증, 기억상실, 저산소증, 무산소증, 주산기 질식 및 심장 정지 후 신경독성 손상; 파킨슨병; 발작; 간질 지속상태; 졸중; 이명; 세관 경화증, 및 바이러스 감염 유발된 신경변성 (예를 들어, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS) 및 뇌병증에 의한 유발)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 신경변성 질환은 또한 뇌졸중, 혈전색전성 졸중, 출혈성 졸중, 뇌 허혈, 뇌 혈관연축, 저혈당증, 기억상실, 저산소증, 무산소증, 주산기 질식 및 심장 정지 후 신경독성 손상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 신경변성 질환을 치료 또는 예방하는 방법은 또한 신경변성 장애의 뉴런 기능 특성의 상실을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다.
간질
간질은 시간 경과에 따라 반복되는 발작을 특징으로 하는 뇌 장애이다. 간질의 유형은 전신 간질, 예를 들어 소아 결신 간질, 소아 근간대성 간질, 각성 시 대발작을 갖는 간질, 웨스트 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 부분 간질, 예를 들어 측두엽 간질, 전두엽 간질, 소아의 양성 초점성 간질을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
간질 지속상태 (SE)
간질 지속상태 (SE)는, 예를 들어 경련성 간질 지속상태, 예를 들어 조기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태; 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 전신 간질 지속상태, 복합 부분 간질 지속상태; 전신 주기성 간질모양 뇌파; 및 주기성 편측 간질모양 뇌파를 포함할 수 있다. 경련성 간질 지속상태는 경련성 간질 지속상태 발작의 존재를 특징으로 하고, 조기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태를 포함할 수 있다. 조기 간질 지속상태는 1차 요법에 의해 치료된다. 확립된 간질 지속상태는 1차 요법에 의한 치료에도 불구하고 지속되는 간질 지속상태 발작을 특징으로 하고, 2차 요법이 투여된다. 불응성 간질 지속상태는 1차 및 2차 요법에 의한 치료에도 불구하고 지속되는 간질 지속상태 발작을 특징으로 하고, 전신 마취제가 일반적으로 투여된다. 초 불응성 간질 지속상태는 1차 요법, 2차 요법, 및 24시간 이상 동안의 전신 마취제에 의한 치료에도 불구하고 지속되는 간질 지속상태 발작을 특징으로 한다.
비-경련성 간질 지속상태는, 예를 들어 국소 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 복합 부분 비-경련성 간질 지속상태, 단순 부분 비-경련성 간질 지속상태, 비정형 비-경련성 간질 지속상태; 전신 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 후기 발병 결신 비-경련성 간질 지속상태, 비정형 결신 비-경련성 간질 지속상태, 또는 정형 결신 비-경련성 간질 지속상태를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 또한 발작의 개시 전에 CNS 장애, 예를 들어 외상성 뇌 손상, 간질 지속상태, 예를 들어 경련성 간질 지속상태, 예를 들어 조기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태; 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 전신 간질 지속상태, 복합 부분 간질 지속상태; 전신 주기성 간질모양 뇌파; 및 주기성 편측 간질모양 뇌파를 갖는 대상체에게 예방제로서 투여될 수 있다.
발작
발작은 뇌에서 비정상적 전기 활성의 에피소드 후 발생하는 행동에서의 신체적 소견 또는 변화이다. 용어 "발작"은 종종 "경련"과 상호교환적으로 사용된다. 경련은 사람의 신체가 급격하고 제어불가능하게 떨리는 경우이다. 경련 동안, 사람의 근육은 반복적으로 수축 및 이완된다.
행동 및 뇌 활동의 유형에 기초해서, 발작은 2종의 넓은 카테고리: 전신 및 부분 (국부 또는 국소로도 불림)으로 나뉜다. 발작의 유형을 분류하는 것은 의사가 환자가 간질을 갖는지 그렇지 않은지를 진단하는데 도움을 준다.
전신 발작은 전체 뇌 도처로부터의 전기 임펄스에 의해 야기되는 반면에, 부분 발작은 (적어도 처음에는) 뇌의 비교적 작은 부분에서의 전기 임펄스에 의해 야기된다. 발작을 생성하는 뇌의 부분은 때때로 진원지로 불린다.
6가지 유형의 전신 발작이 존재한다. 가장 흔하고 극적인, 따라서 가장 널리 공지되어 있는 것은 대발작으로도 불리는 전신 경련이다. 이러한 유형의 발작에서, 환자는 의식을 상실하고 통상적으로 쓰러진다. 의식 상실에 이어 30 내지 60초 동안 전신 강직 (발작의 "긴장" 기로 불림)이 일어나고, 이어서 30 내지 60초 동안 격렬한 떨림 ("간대" 기)이 일어난 후, 환자는 깊은 잠에 빠진다 ("발작후" 또는 발작-후 기). 대발작 동안, 교설벽 및 요실금과 같은 손상 및 사고가 발생할 수 있다.
결신 발작은 증상이 거의 없거나 전혀 없는 단기 의식 상실 (단지 수초)을 유발한다. 대부분 종종 소아인 환자는, 전형적으로 활동을 중단하고 멍하게 응시한다. 이러한 발작은 갑작스럽게 시작되어 끝나고, 하루에 수회 일어날 수 있다. 환자는 그들이 "시간 낭비"를 인식할 수 있는 것을 제외하고는, 발작하는 것에 대해 통상적으로 인식하지 않는다.
근간대성 발작은 통상적으로 신체 양측에서의 산발적 떨림으로 이루어진다. 환자는 때때로 떨림을 짧은 전기 쇼크로서 설명한다. 격렬한 경우에, 이들 발작은 물체를 떨어뜨리거나 본의아니게 던지게 할 수 있다.
간대성 발작은 동시에 신체 양측을 수반하는 반복적이고 주기적인 떨림이다.
긴장성 발작은 근육 강직을 특징으로 한다. 무긴장성 발작은 특히 팔 및 다리에서 근긴장도의 급작스럽고 전반적인 상실로 이루어지고, 종종 넘어짐을 야기한다.
자폐증
자폐증은 유아기에서 발생하는 신경행동 발달 증후군이며, 사회적 결핍, 제한된 언어 및/또는 비-언어적 의사소통, 및 행동, 관심 또는 행동의 한정적, 반복적, 및 상동적 패턴의 조합으로 구성된다. 미국 정신의학회 정신 장애 진단 및 통계 편람 (DSMV)에 정의된 바와 같은 자폐증 스펙트럼 장애는 자폐증, 아스퍼거 증후군, 소아 붕괴성 장애, 및 달리 명시되지 않은 전반적 발달 장애 (PDD-NOS)를 통합한다.
자폐증은 3세 이전에 발병된다. 이는 정상 발달 기간이 존재하고, 그 후 퇴행 기간이 존재함을 의미한다.
아스퍼거 증후군은 언어 발달에서의 지연 또는 인지 지연 없이, 사회적 결핍 및 한정적, 반복적 및 상동적 관심으로 구성된다.
소아 붕괴성 장애는 3세 이후에 발병되는 보다 경도의 자폐성 퇴행 형태이다.
PDD-NOS는 단지 하나의 영역 (예를 들어, 사회적 결핍)에서 자폐증보다 경도의 증상을 특징으로 한다.
자폐증 스펙트럼 장애는 특발성일 수 있다. 그러나, 높은 정도의 침투도를 갖는 단일 유전자 돌연변이를 비롯하여 자폐증의 많은 유전적 원인이 존재한다 [예를 들어, 레트 증후군, 결절성 경화증 복합증, 유약 X 증후군, 안젤만 증후군]. 일부 경우에서, 유전자 돌연변이만이 질환을 지칭하는데 사용된다 [예를 들어, 22q13.3 결실 증후군].
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 다양한 실시양태를 기재하거나 예시한다. 첨부된 청구범위 내의 다른 실시양태는 명세서 또는 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 실시를 고려할 때 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 실시예와 함께 명세서는 단지 예시로서 간주되고, 본 개시내용의 범위 및 취지는 실시예 이후의 청구범위에 의해 제시되는 것으로 의도된다.
A. 화합물 화학
하기 방법 및 실시예에 따라, 하기 화합물이 예시 목적을 위해 제조된다:
<반응식 1>
Figure pct00038
반응식 1에 따라, 관련 기술분야에 일반적으로 공지되고 하기 개략된 바와 같은 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00039
19-[[(1,1-디메틸)디메틸실릴]옥시]-안드로스트-4-엔-3,17-디온 (1). 공지된 19-히드록시안드로스텐디온 (1 g, 3.31 mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (602 mg, 4 mmol), 이미다졸 (315 mg, 4.63 mmol), DMF (5 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (5mL)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 메틸렌 클로라이드 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 10-20% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 백색 고체 (1.3g, 94%)를 수득하였다:
Figure pct00040
Figure pct00041
(5α)-19-[[(디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-안드로스탄-3,17-디온 (2). 작은 조각의 리튬 와이어 (140 mg, 20 mmol)를 새로이 응축시킨 액체 암모니아의 차가운 교반 용액 (-78℃) (250 mL)에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. THF (75 mL) 중 스테로이드 1 (1.25 g, 3 mmol)을 생성된 짙은 청색 용액에 첨가하고, 교반을 -78℃에서 2시간 동안 계속하였다. 고체 염화암모늄 (5 g)을 첨가하고, 암모니아가 증발되게 하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 교반 아세톤 (50mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 오렌지색이 1시간 동안 지속될 때까지 존스 시약을 차가운 교반 용액에 첨가하였다. 과량의 존스 시약을 몇 방울의 이소프로필 알콜의 첨가에 의해 환원시켰다. 아세톤을 감압 하에 제거하고, 생성된 용액을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 건조시키고 제거하여 백색 고체를 수득하였고, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 스테로이드 2 (830 mg, 63%)를 수득하였다:
Figure pct00042
Figure pct00043
(5α)-19-[[(디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-안드로스탄-3,17-디온, 3-시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 (3). 에틸렌 글리콜 (5 mL) 및 PPTS (500 mg)를 함유하는 벤젠 (~100 mL) 중 스테로이드 2 (4.6 g, 11.0 mmol)의 용액을 딘-스타크 장치로 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 20% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 3,17-비스케탈 (3.5 g) 및 응고된 발포체로서 스테로이드 3 (1.25 g)을 수득하였다:
Figure pct00044
Figure pct00045
(5α)-19-히드록시안드로스탄-3,17-디온, 3-시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 (4). THF (10 mL) 중 스테로이드 3 (1.0 g, 2.4 mmol)의 용액에 실온에서 TBAF (6.0 mmol, THF 중 1.0 M, 6.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 30% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 스테로이드 4를 오일 (638 mg, 84%)로서 수득하였다:
Figure pct00046
Figure pct00047
(5α,17β)-17,17-디히드록시안드로스탄-3-온, 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 (5). 에탄올 (40 mL) 중 스테로이드 4 (635 mg, 1.8 mmol)의 용액에 실온에서 수소화붕소나트륨 (152 mg, 4 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 수성 NH4Cl에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 35% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 스테로이드 5를 오일 (638 mg, 100%)로서 수득하였다:
Figure pct00048
Figure pct00049
(5α,17β)-17,19-디메톡시안드로스탄-3-온, 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 (6). THF (30 mL) 중 스테로이드 5 (635 mg, 1.8 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (400 mg, 광유 중 60%, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 아이오도메탄을 첨가하고, 추가로 3시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 의해 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 20% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 스테로이드 6 (623 mg, 92%)을 수득하였다:
Figure pct00050
Figure pct00051
(5α,17β)-17,19-디메톡시안드로스탄-3-온 (7, MQ-88). 스테로이드 6 (625 mg, 1.65 mmol), PTSA (100 mg), 아세톤 (30 ml) 및 물 (3 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에 의해 제거하고, 수성 NaHCO3을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 20% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 스테로이드 7 (408 mg, 74%)을 수득하였다:
Figure pct00052
<반응식 2>
Figure pct00053
(5α,17β)-17,19-디메톡시안드로스탄-3-올 (8, MQ-89). THF (10 mL) 중 스테로이드 7 (200 mg, 0.60 mmol)의 용액에 -78℃에서 K-셀렉트리드(K-selectride) ® (1.0 mmol, THF 중 1.0 M, 1.0 mL)를 첨가하였다. 2시간 후, 3 N NaOH (10 mL) 및 H2O2 (5 mL)를 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 생성물을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 20% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 스테로이드 8 (172 mg, 86%)을 수득하였다:
Figure pct00054
<반응식 3>
Figure pct00055
(5α)-19-메톡시안드로스탄-3,17-디온, 시클릭 비스-(1,2-에탄디일 아세탈) (9). 공지된 (5α)-19-히드록시안드로스탄-3,17-디온, 시클릭 비스-(1,2-에탄디일) 아세탈 (430 mg, 1.1 mmol), NaH (200 mg, 5 mmol) 및 THF (10 mL)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 N2 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (2 mL, 32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (2 mL)의 첨가에 의해 과량의 NaH를 조심스럽게 켄칭하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 무색 액체를 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 15-20% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 생성물을 무색 액체 (440 mg, 99%)로서 수득하였다:
Figure pct00056
Figure pct00057
(5α)-19-메톡시안드로스탄-3,17-디온 (10). 스테로이드 9 (400 mg, 0.98 mmol), PTSA (100 mg), 아세톤 (8 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO3으로 중화시키고, 아세톤을 감압 하에 제거하였다. 물 (80 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 20-30% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 10 (230 mg, 73%)을 수득하였다:
Figure pct00058
Figure pct00059
(3α,5α)-3-히드록시-19-메톡시안드로스탄-17-온 (11, KK-125). THF 중 1 M K-셀렉트리드® 용액 (2 mL, 2 mmol, 3 당량)을 THF (5 mL) 중 스테로이드 10 (210 mg, 0.66 mmol)의 차가운 용액 (-78℃)에 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 몇 방울의 아세톤의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 3 N 수성 NaOH (10 mL)에 이어서 30% 수성 H2O2 (10 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc (3 x 60 mL)로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 20-40% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물 11 (142 mg, 67%)은 다음과 같았다:
Figure pct00060
Figure pct00061
(3α,5α,17β)-19-메톡시스피로[안드로스탄-17,2'-옥시란]-3-올 (12, MQ-90). DMF (10 mL) 중 스테로이드 11 (100 mg, 0.3 mmol)의 용액에 실온에서 트리메틸술포늄 아이오다이드 (306 mg, 1.5 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드 (168 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 후 수성 NH4Cl에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 25% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 스테로이드 12 (76 mg, 75%)를 수득하였다:
Figure pct00062
<반응식 4>
Figure pct00063
(3α,5α)-19-메톡시-3-(메톡시메톡시)-안드로스탄-17-온 (13): DCM (20 mL) 중 스테로이드 11 (800 mg, 2.5 mmol)의 용액에 실온에서 클로로메틸 메틸 에테르 (302 mg, 3.75 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (774 mg, 6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 후 물에 의해 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 25% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 13을 오일 (900 mg, 100%)로서 수득하였다:
Figure pct00064
Figure pct00065
(3α,5α)-19-메톡시-3-(메톡시메톡시)-안드로스트-16-엔-17-카르보니트릴 (14): THF (20 mL) 중 스테로이드 13 (800 mg, 2.5 mmol)의 용액에 -78℃에서 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (3.0 mmol, 톨루엔 중 0.5 M, 6.0 mL)를 첨가하였다. 30분 후, THF 5 mL 중 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (1.07 g, 3.0 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 2시간 후, 혼합물을 물에 의해 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 중간체 엔올 트리플레이트 (1.21 g, 분리할 수 없는 불순물을 함유함)를 수득하였다. 50 mL 둥근 플라스크 내의 엔올 트리플레이트 (1.21 g)에 실온에서 시안화나트륨 (300 mg, 6.0 mmol), 아이오딘화구리 (I) (120 mg, 0.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (60 mg)를 첨가하였다. 아세토니트릴 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl에 의해 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 10% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 14를 오일 (886 mg, 분리할 수 없는 불순물을 함유함)로서 수득하였다:
Figure pct00066
Figure pct00067
(3α,5α)-3-히드록시-19-메톡시안드로스트-16-엔-17-카르보니트릴 (15, MQ-91): 메탄올 (20 mL) 중 분리할 수 없는 불순물을 함유하는 스테로이드 14 (886 mg)에 실온에서 6 N HCl (15 ml)을 첨가하였다. 14시간 후, 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 30% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 15 (480 mg, 스테로이드 13으로부터 58% 수율)를 수득하였다:
Figure pct00068
Figure pct00069
(3α,5α,17β)-3-히드록시-19-메톡시안드로스탄-17-카르보니트릴 (16, MQ-92): EtOAc (30 mL) 중 스테로이드 15 (430 mg, 1.3 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 100 mg)를 첨가하였다. 수소화를 7 atm H2 하에 실온에서 3시간 동안 수행하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 10% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 16 (415 mg, 96%)을 수득하였다:
Figure pct00070
Figure pct00071
(3α,5α)-3-히드록시-19-메톡시프레그난-20-온 (17, MQ-93): THF (20 mL) 중 스테로이드 16 (360 mg, 1.09 mmol)의 용액에 실온에서 메틸 마그네슘브로마이드 (3.0 M, 2 mL, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 16시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각되도록 하고, 6 N HCl 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성물을 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물 (300 mg, 79%)의 1H NMR은 17β (스테로이드 17) 및 17α 부분입체이성질체를 각각 8 대 1의 비율로 나타내었다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 25% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 순수한 생성물 17 (135 mg)을 수득하였다:
Figure pct00072
<반응식 5>
Figure pct00073
(3α,5α)-3-(아세틸옥시)-19-메톡시프레그난-20-온 (18): 피리딘 (5 mL) 중 스테로이드 17 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 실온에서 아세트산 무수물 (51 mg, 0.5 mmol) 및 DMAP (5 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 후 물에 의해 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 20% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 18을 오일 (112 mg, 100%)로서 수득하였다:
Figure pct00074
Figure pct00075
(3α,5α)-3,21-비스(아세틸옥시)-19-메톡실프레그난-20-온 (19): 벤젠 (10 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중 스테로이드 18 (112 mg, 0.29 mmol)의 용액에 실온에서 테트라아세트산납 (513 mg, 1.15 mmol) 및 삼플루오린화붕소 에테르 착물 (1 mL)을 첨가하였다. 3시간 후, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 25% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 19를 발포체 (82 mg, 63%)로서 수득하였다:
Figure pct00076
Figure pct00077
(3α,5α)-3,21-디히드록시-19-메톡시프레그난-20-온 (20, MQ-98): 메탄올 중 스테로이드 19 (82 mg, 0.18 mmol)의 용액에 실온에서 중탄산칼륨 (280 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 25% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 20 (22 mg, 37%)을 수득하였다:
Figure pct00078
<반응식 6>
Figure pct00079
19-히드록시안드로스트-5-엔-3,17-디온, 3-시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 (21): 벤젠 (100 mL) 중 공지된 19-히드록시안드로스트-4-엔-3,17-디온 (1.0 g, 3.3 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜 (267 mg, 4.3 mmol) 및 PPTS (100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 딘-스타크 트랩이 장착된 플라스크 내에서 환류시켰다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압에 의해 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 15% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 공지된 19-히드록시안드로스트-5-엔-3,17-디온, 3,17-비스(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈) (260 mg, 20%) 및 생성물 21 (450 mg, 39%)을 수득하였다:
Figure pct00080
Figure pct00081
(17β)-17,19-디히드록시안드로스트-5-엔-3-온, 3-시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 (22): 에탄올 (50 mL) 중 스테로이드 21 (450 mg, 1.29 mmol)의 용액에 실온에서 수소화붕소나트륨 (152 mg, 4 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 수성 NH4Cl을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 35% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 22 (374 mg, 83%)를 수득하였다:
Figure pct00082
Figure pct00083
(17β)-17,19-디메톡시안드로스트-5-엔-3-온, 3-시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 (23): THF (30 mL) 중 스테로이드 22 (374 mg, 0.72 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (400 mg, 광유 중 60%, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 아이오도메탄 (2.13 g, 15 mmol)을 첨가하고, 환류를 3시간 동안 계속하였다. 실온으로 냉각되도록 한 후, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 20% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 22 (402 mg, 100%)를 수득하였다:
Figure pct00084
Figure pct00085
(17β)-17,19-디메톡시안드로스트-4-엔-3-온 (24, MQ-99): THF (20 mL) 중 스테로이드 23 (402 mg, 1.07 mmol)의 용액에 실온에서 3 N HCl (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 생성물을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 25% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 24 (355 mg, 100%)를 수득하였다:
Figure pct00086
<반응식 7>
Figure pct00087
Figure pct00088
(3α,17β)-17,19-디메톡시안드로스트-5-엔-3-올 (25, MQ-101) 및 (3β,17β)-17,19-디메톡시안드로스트-5-엔-3-올 (26, MQ-100). 아세트산 무수물 (10 mL) 중 스테로이드 24 (355 mg, 1.07 mmol)의 용액에 0℃에서 아이오딘화나트륨 (600 mg, 4 mmol) 및 TMSCl (435 mg, 4 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 박층 크로마토그래피는 어떠한 잔여 출발 물질도 없음을 나타내었다. 수성 NaHCO3을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, NaBH4 (200 mg)를 첨가하였다. 16시간 후, 수성 NH4Cl을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 30% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 25 (30 mg, 8%), 및 생성물 26 (248 mg, 69%)을 수득하였다.
생성물 25는 다음과 같았다:
Figure pct00089
생성물 26은 다음과 같았다:
Figure pct00090
<반응식 8>
(3α,5α)-3-[[(디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-19-메톡시안드로스탄-17온 (27). DMF (5 ml) 중 스테로이드 11 (150 mg, 0.47 mmol)의 용액에 실온에서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (150 mg, 1.0 mmol) 및 이미다졸 (132 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 10% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 27을 오일 (198 mg, 99%)로서 수득하였다:
Figure pct00092
Figure pct00093
(3α,5α)-3-[[(디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-19-메톡시안드로스탄-17-온, 옥심 (28): 피리딘 (10 mL) 중 스테로이드 27 (195 mg, 0.45 mmol)의 용액에 실온에서 히드록시아민 히드로클로라이드 (140 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 14시간 후, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 20% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 28을 오일 (202 mg, 100%)로서 수득하였다:
Figure pct00094
Figure pct00095
(3α,5α,17β)-19-메톡시-17-니트로안드로스탄-3-올 (29, MQ-97): 디옥산 (4 mL) 중 NBS (231 mg, 1.3 mmol)의 용액에 실온에서 수성 KHCO3 (260 mg, 2.6 mmol, 4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 디옥산 (10 ml) 중 옥심 (202 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 14시간 동안 개방 플라스크 내에서 교반하였다. NaBH4를 5 부분으로 첨가하고 (200 mg), 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 6 N HCl (10 ml)을 천천히 첨가하고, 실온에서 교반을 1시간 동안 계속하였다. 생성물을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 30% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 29 (79 mg, 50%)를 수득하였다:
Figure pct00096
<반응식 9>
Figure pct00097
(3α,5β)-3-히드록시-19-메톡시안드로스탄-17-온 (30, MQ-94). THF (20 mL) 중 스테로이드 10 (295 mg, 0.93 mmol)의 용액에 -40℃에서 리튬 알루미늄 트리-tert-부톡시드 히드라이드 (2.0 mmol, THF 중 1.0 M, 2.0 mL)를 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 -40℃에서 3 N HCl에 의해 켄칭하고, 반응물을 1시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 생성물을 디클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 30% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 30 (239 mg, 81%)을 수득하였다:
Figure pct00098
<반응식 10>
Figure pct00099
(3β,5α,17β)-17,19-디메톡시안드로스탄-3-올 (31, MQ-96). THF (10 mL) 중 스테로이드 7 (65 mg, 0.20 mmol)의 용액에 -40℃에서 리튬 알루미늄 트리-tert-부톡시드 히드라이드 (1.0 mmol, THF 중 1.0 M, 1.0 mL)를 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 -40℃에서 3 N HCl에 의해 켄칭하고, 반응물을 1시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 생성물을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔을 헥산 중 25% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 31 (55 mg, 85%)을 수득하였다:
Figure pct00100
B. [35S]- TBPS 대체
GABAA 수용체 상 피크로톡신 결합 부위로부터 [35S]-TBPS의 비-경쟁적 대체자에 대한 IC50 값을 하기 표 1에 보고한다.
<표 1>
실시예 화합물에 의한 [35S]-TBPS 결합의 억제a
Figure pct00101
a 제시된 결과는 3중으로 수행된 중복 실험으로부터의 것이다. 오차 한계는 평균의 표준 오차로서 계산하였다. 사용된 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (문헌 [Jiang, X., et al., Neurosteroid analogues. 9. Conformationally constrained pregnanes: structure-activity studies of 13,24-cyclo-18,21-dinorcholane analogues of the GABA modulatory and anesthetic steroids (3α,5α)- and (3α,5α)-3-hydroxypregnan-20-one. J. Med. Chem., 46: 5334-48 (2003)] 참조 - 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
C. 전기생리학 결과
본 개시내용의 화합물에 대해, 크세노푸스 라에비스(Xenopus laevis) 난모세포에서 발현된 래트 α1β2γ2L 유형 GABAA 수용체에서 2 μM GABA에 의해 매개되는 클로라이드 전류를 강화시키는 능력을 평가하고, 그 결과를 하기 표 2에 제시한다.
<표 2> 실시예 화합물에 의한 래트 α1β2γ2L GABAA 수용체 기능의 조절
Figure pct00102
a 제어 반응을 위해 사용된 GABA 농도는 2 μM이다. 표시된 농도에서 적어도 4종의 상이한 난모세포에 대해 각각의 화합물을 평가하였고, 보고된 결과는 첨가된 화합물의 존재/부재 하에 측정된 전류의 비이다. 게이팅은 GABA의 부재 하에 10 μM 화합물에 의해 게이팅된 직류를 나타내고, 이 전류는 화합물만의 전류/ 2 μM GABA 전류의 비로 보고된다. 오차 한계는 평균의 표준 오차로서 계산하였다 (N ≥ 4). 사용된 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (문헌 [Jiang, X., et al.] 참조).
D. 올챙이 정위 및 수영 상실
표 3은 본 개시내용의 화합물의 마취제 효과를 개시한다. 특히, 정위 반사 상실 (LRR) 및 수영 반사 상실 (LSR)에 대한 본 개시내용의 화합물의 마취제 효과.
<표 3> 올챙이 정위 및 수영 반사에 대한 실시예의 효과a
Figure pct00103
사용된 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (문헌 [Jiang, X., et al.] 참조). 오차 한계는 평균의 표준 오차로서 계산하였다 (5종 이상의 상이한 농도 각각에서 N = 10마리 이상의 동물).
E. 래트 정위 반사 상실
진정의 혈장 약동학 및 정성적 평가를 하기 절차에 따라 수컷 스프라그 돌리 래트에서 수득하였다. 래트에게 족배 정맥을 통한 정맥내 볼루스 투여 (60초)에 의해 적절한 비히클 중 5 내지 15 mg/kg 범위의 용량으로 투여하였다. 진정을 평가하기 위해, 용량 투여 동안 래트를 부드럽게 손으로 측위로 제지하였다. 용량 투여 동안 감소된 근긴장도가 관찰되면, 제지를 점진적으로 감소시켰다. 동물이 입위로 되돌아오지 못하면, 그 시간을 정위 반사 상실 (LRR)의 개시로 기록하였다. 투여 동안 LRR이 일어나지 않는 경우에, 동물을 배측 횡와위로 둠으로써 그 후 5분 간격으로 평가하였다. 30초 간격 내 연속 2회의 부진하거나 불완전한 정위를 정위 반사 상실로 지정하였다. LRR의 개시 후, 동일한 방식으로 동물을 5분 마다 평가하였다. 정위 반사의 회복은 래트가 배측 횡와위로 둔 지 20초 내에 스스로 완전하게 정위하는 능력으로 정의하였다. LRR의 지속기간은 LRR과 정위 반사 회복 사이의 시간 간격으로 정의하였다.
<표 4> 래트 정위 반사 상실 (LRR)
Figure pct00104
F. 개 측횡와 상실
진정의 혈장 약동학 및 정성적 평가를 하기 절차에 따라 수컷 비글 개에서 수득하였다. 개에게 요측피 정맥을 통한 정맥내 볼루스 투여 (60초)에 의해 적절한 비히클 중 5 mg/kg 용량으로 투여하였다. 진정을 평가하기 위해, 용량 투여 동안 개를 부드럽게 제지하였다. 용량 투여 동안 감소된 근긴장도, 사지 약화, 또는 머리 처짐이 관찰되면, 측횡와의 개시를 기록하였다. 투여 동안 측횡와가 일어나지 않는 경우에, 동물을 측횡와로 둠으로써 그 후 5분 간격으로 평가하였다. 흉골 자세로의 부진하거나 불완전한 정위를 측회와로 지정하였다. 측횡와의 개시 후, 동일한 방식으로 동물을 5분 마다 평가하였다. 측횡와의 지속기간은 측횡와의 개시와 흉골 자세로 되돌아오는 사이의 시간 간격으로 기록하였다.
<표 5> 개의 측횡와 지속기간
Figure pct00105
일반적 방법
본 개시내용에서 논의된 화합물은 본 개시내용 전반에 걸쳐 논의된 바와 같이, 그리고 하기 방법에 의해 생성하였다.
용매는 구입한 대로 사용하거나, 또는 표준 방법론에 의해 건조 및 정제하여 사용하였다. 추출 용매는 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 후 회전 증발기 상에서 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 사이언티픽 어드소르벤츠(Scientific Adsorbents) (조지아주 애틀랜타)에서 구입한 실리카 겔 (32-63 μm)을 사용하여 수행하였다. 융점은 코플러(Kofler) 마이크로 핫 스테이지 상에서 결정하고, 무보정하였다. FT-IR 스펙트럼은 NaCl 플레이트 상 필름으로서 기록하였다. NMR 스펙트럼은 주위 온도에서 CDCl3 중에서 300 MHz (1H) 또는 74 MHz (13C)에서 기록하였다. 순도는 아날테크(Analtech) (델라웨어주, 뉴어크)의 250 μm 두꺼운 유니플레이츠(Uniplates)™ 상에서 TLC에 의해 결정하였다. 모든 순수한 화합물 (순도 >95%)을 TLC 상에 단일 스팟으로 제공하였다. 원소 분석은 M-H-W 래보러토리즈(M-H-W Laboratories) (애리조나주 피닉스)에 의해 수행하였다.
등가물 및 범위
상기 내용에 비추어, 본 개시내용의 여러 이점이 달성되고 다른 유리한 결과가 수득됨을 알게 될 것이다. 본 개시내용의 범위에서 벗어나지 않으면서 상기 방법 및 복합체에서 다양한 변화가 이루어질 수 있기 때문에, 상기 설명에 함유되고 첨부 도면에 제시된 모든 사항은 예시로서 해석되고 제한하는 의미가 아닌 것으로 의도된다.
본 개시내용 또는 그의 다양한 버전, 실시양태(들) 또는 측면의 요소를 소개할 때, "하나", "한", "그" 및 "상기"는 하나 이상의 요소가 존재함을 의미하는 것으로 의도된다. 또한 용어 "포함하는", "포함한", "갖는" 또는 "함유하는"은 개방된 것을 의도하고 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용한다는 것에 주의한다.

Claims (53)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00106

    상기 식에서:
    R1은 (C1-C4 알킬)-O, 스피로옥시란, 시아노, =O, 니트로, (C1-C4 알킬)C(O), 및 HO(C1-C4 알킬)C(O)로부터 선택되고;
    R2는 =O, H, 또는 ORa이고, 여기서 Ra는 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되며, 단 R2가 =O인 경우에, R8은 존재하지 않고;
    R3은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
    R4는 독립적으로 H 및 비치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R5는 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 또는 임의로 치환된 C2-C4 알키닐이고;
    R6은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
    R7은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 또는 임의로 치환된 모르폴리닐 고리이고;
    R8은, 존재하는 경우에, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    - - -는 C4-C5 사이 또는 C5-C6 사이에 C=C 결합을 생성하는 임의적인, 추가의 C-C 결합을 나타내며, 단 존재하는 경우에, C5-H 치환기는 존재하지 않고;
    - - -는 C16-C17 사이에 C=C 결합을 생성하는 임의적인, 추가의 C-C 결합을 나타내며, 단 존재하는 경우에, R1은 =O가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R6 또는 R7 중 하나 또는 둘 다가, 존재하고 H 이외의 것인 경우에, 베타 배위에 있는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3 기가 H, 메틸, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 메톡시, 에톡시, 및 임의로 치환된 모르폴리닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 치환된 메틸인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, C5-H가 알파 위치에 있는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, C5-H가 베타 배위에 있고, R5 기가 베타 배위에 있는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 =O, 메톡시 또는 H인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00107

    상기 식에서 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
  13. 제12항에 있어서, Rb가 메틸인 화합물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, R1이 베타-메톡시인 화합물.
  15. 제12항 또는 제13항에 있어서, R1이 베타-스피로옥시란인 화합물.
  16. 제12항 또는 제13항에 있어서, R1이 베타-시아노인 화합물.
  17. 제12항 또는 제13항에 있어서, R1이 =O인 화합물.
  18. 제12항 또는 제13항에 있어서, R1이 베타-니트로인 화합물.
  19. 제12항 또는 제13항에 있어서, R1이 베타-CH3C(O)-인 화합물.
  20. 제12항 또는 제13항에 있어서, R1이 베타-HOCH2C(O)-인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 하기 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    Figure pct00108

    상기 식에서 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
  22. 제21항에 있어서, Rb가 메틸인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물의 전구약물.
  25. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00109

    상기 식에서:
    R1은 (C1-C4 알킬)-O, 스피로옥시란, 시아노, =O, 니트로, (C1-C4 알킬)C(O), 및 HO(C1-C4 알킬)C(O)로부터 선택되고;
    R2는 =O, H, 또는 ORa이고, 여기서 Ra는 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되며, 단 R2가 =O인 경우에, R8은 존재하지 않고;
    Rx는 =O 또는 ORd이고, 여기서 Rd는 H 또는 C(O)Re이고, 여기서 Re는 임의로 치환된 C1-C22 알킬 또는 임의로 치환된 C2-C22 알케닐이며, 단 Rx가 OH인 경우에, 이는 베타 배위에 있고 (Rx가 Rd이며 Rd가 C(O)Re인 경우에, 이는 바람직하게는 베타 배위에 있음);
    R4는 독립적으로 H 및 비치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R5는 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 또는 임의로 치환된 C2-C4 알키닐이고;
    R6은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
    R7은 H, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 또는 임의로 치환된 모르폴리닐 고리이고;
    R8은, 존재하는 경우에, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    - - -는 C4-C5 사이 또는 C5-C6 사이에 C=C 결합을 생성하는 임의적인, 추가의 C-C 결합을 나타내며, 단 존재하는 경우에, C5-H 치환기는 존재하지 않고;
    - - -는 C16-C17 사이에 C=C 결합을 생성하는 임의적인, 추가의 C-C 결합을 나타내며, 단 존재하는 경우에, R1은 =O가 아니며,
    단 화합물은 하기 구조 중 하나를 갖지 않거나:
    Figure pct00110

    또는 대안적으로, 단 (i) Rx가 =O이고, C=C 결합이 C4-C5 사이에 존재하고, R5가 CH2OCH3인 경우에, R1은 메톡시, 스피로옥시란, 시아노, 니트로, 및 CH3C(O)-로부터 선택되고/거나; (ii) Rx가 베타-OH이고, C=C 결합이 C5-C6 사이에 존재하고, R5가 CH2OCH3인 경우에, R1은 메톡시, 스피로옥시란, 시아노, 니트로, 및 HOCH2C(O)-로부터 선택된다.
  26. 제25항에 있어서, Rx가 베타 배위에 있는 OH인 화합물.
  27. 제25항에 있어서, Rx가 =O인 화합물.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 메톡시, 에톡시, 및 임의로 치환된 모르폴리닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 베타 위치에 있는 것인 화합물.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 치환된 메틸인 화합물.
  31. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, C5-H가 알파 배위에 있고, R5가 베타 배위에 있는 것인 화합물.
  32. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, C5-H가 베타 배위에 있고, R5가 베타 배위에 있는 것인 화합물.
  33. 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H인 화합물.
  34. 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 =O, 메톡시 또는 H인 화합물.
  35. 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸인 화합물.
  36. 제25항에 있어서, 탄소-탄소 이중 결합이 C4 및 C5 탄소 원자 사이에 존재하는 것인 화합물.
  37. 제25항에 있어서, 탄소-탄소 이중 결합이 C5 및 C6 탄소 원자 사이에 존재하는 것인 화합물.
  38. 제25항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00111

    상기 식에서 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
  39. 제38항에 있어서, Rb가 메틸인 화합물.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, R1이 베타-메톡시인 화합물.
  41. 제38항 또는 제39항에 있어서, R1이 베타-스피로옥시란인 화합물.
  42. 제38항 또는 제39항에 있어서, R1이 베타-시아노인 화합물.
  43. 제38항 또는 제39항에 있어서, R1이 =O인 화합물.
  44. 제38항 또는 제39항에 있어서, R1이 베타-니트로인 화합물.
  45. 제38항 또는 제39항에 있어서, R1이 베타-CH3C(O)-인 화합물.
  46. 제38항 또는 제39항에 있어서, R1이 베타-HOCH2C(O)-인 화합물.
  47. 제25항에 있어서, 하기 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    Figure pct00112

    상기 식에서 Rb는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
  48. 제47항에 있어서, Rb가 메틸인 화합물.
  49. 제25항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물의 제약상 허용되는 염.
  50. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들 2종 이상의 조합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  51. 마취의 유도를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제50항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 마취를 유도하는 방법.
  52. GABA 기능과 관련된 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제50항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 장애가 불면증, 기분 장애, 경련성 장애, 불안, 또는 에탄올 금단 증상으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
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