JPH09165369A

JPH09165369A - １α，２６−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモ−ビタミンＤ３

Info

Publication number: JPH09165369A
Application number: JP8283924A
Authority: JP
Inventors: Fernand Schneider; フェルナンド・シュナイダー
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1995-10-30
Filing date: 1996-10-25
Publication date: 1997-06-24
Anticipated expiration: 2016-10-25
Also published as: ES2144183T3; CN1157818A; CA2188634A1; EP0771789B1; PT771789E; MX9605206A; ATE189812T1; DE69606680D1; GR3033254T3; DK0771789T3; TR199600849A2; AR004700A1; MX198725B; US5905074A; DE69606680T2; BR9605354A; JP3059108B2; EP0771789A1

Abstract

(57)【要約】【課題】乾癬などの過増殖性皮膚疾患；白血病などの
新生物性疾患；座瘡及び脂漏性皮膚炎などの皮脂腺疾
患；骨粗鬆症；ならびに腎不全を伴う上皮小体機能亢進
症などのビタミンＤ依存性疾患の治療又は予防のための
医薬組成物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）：【化６】で示される１α，２６−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモ−ビタ
ミンＤ₃ 化合物、式：【化７】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規ビタミンＤ誘
導体に関する。

【０００２】

【発明の実施の形態】より詳細には、本発明は、式
（Ｉ）：

【０００３】

【化３】

【０００４】で示される１α，２６−ジヒドロキシ−Ｄ
−ホモ−ビタミンＤ₃ に関する。

【０００５】式（Ｉ）の化合物の命名法による名称は、
（１Ｒ，３Ｓ）−５−〔（Ｚ）−２−〔（Ｅ）−（４ａ
Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−５−〔（Ｒ）−５−ヒドロキシ−
１，５−ジメチル−ヘキシル〕−４ａ−メチル−オクタ
ヒドロ−ナフタレン−１−イリデン〕−エチリデン〕−
４−メチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオールであ
る。

【０００６】本発明は、更に式（Ｉ）の化合物の製造方
法、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物に関し、こ
の医薬組成物は、ビタミンＤ依存性疾患の治療という用
途を有する。

【０００７】「ビタミンＤ依存性疾患」の語は、ビタミ
ンＤ₃ 又はその誘導体、より詳細にはそのヒドロキシル
化誘導体、例えばカルシトリオール又はカルシポトリオ
ールなどのビタミンＤ活性を有する化合物の投与によっ
て治療又は予防されうる疾患を意味する。このような疾
患の例としては、乾癬などの過増殖性皮膚疾患；白血病
などの新生物性疾患；座瘡及び脂漏性皮膚炎などの皮脂
腺疾患；骨粗鬆症；並びに腎不全を伴う上皮小体機能亢
進症が挙げられる。

【０００８】式（Ｉ）の化合物は、下記の反応式１及び
２に記載するように調製することができる。

【０００９】

【化４】

【００１０】反応式１によると、化合物（１）〔Synthe
sis 957 (1993)〕を還元して、エカトリアルアルコール
（２）を得、これを、チオカルバミン酸エステル（３）
を経て、化合物（４）に変換する。化合物（４）をヒド
ロホウ素化−酸化することにより、化合物（５）を得る
ことができる。このアルコールを、例えばクロロクロム
酸ピリジニウムにより酸化し、そしてカリウム tert−
ブトキシドと平衡化させることによって、化合物（６）
を得、これを還元して、化合物（７）を得ることができ
る。化合物（７）をアセチル化し、tert−ブチルエーテ
ル官能基を脱離させることによって、化合物（８）を
得、これを酸化し、脱アシル化することによって、ケト
アルコール（９）を得る。ビタミンＤ₃ 側鎖の形成のた
めには、化合物（９）のアルコール基を、例えば保護基
Ｚ、例えばシリルエーテル基によって、適当に保護し
て、化合物（１０）を得る。

【００１１】

【化５】

【００１２】反応式２によると、ケトン（１０）をウイ
ッティッヒ反応により、化合物（１１）に変換し、これ
からパラホルムアルデヒド及び塩化ジメチルアルミニウ
ムによるエン反応により、化合物（１２）を得る。化合
物（１２）の接触水素化により化合物（１３）を得、こ
れからヨウ化物（１４）を経て、アクリル酸エチルによ
る鎖延長反応により化合物（１５）を得る。化合物（１
５）より、グリニャール反応により、第三級アルコール
（１６）を得ることができる。保護基Ｚの脱離により、
最終的に化合物（１７）を得る。

【００１３】ジオール（１７）を酸化してケトアルコー
ル（１８）とし、ヒドロキシル官能基を、例えばシリル
エーテル基として適宜保護した後、この化合物をイリド
（１９）と反応させて、化合物（２０）を得、保護基Ｚ
を脱離させることによって、１α，２６−ジヒドロキシ
−Ｄ−ホモ−ビタミンＤ₃ （Ｉ）を得る。Ｚは、好まし
くは、tert−ブチルジメチルシリル基を示すが、その他
の保護基、特にシリルエーテル性保護基を使用してもよ
い。このような保護基の導入及び脱離は、当業者に公知
の方法で行うことができる。例えば、シリルエーテル性
保護基は、極性有機溶媒、例えばテトラヒドロフランな
どのエーテル中、フッ化テトラブチルアンモニウムなど
のフッ化塩による処理により脱離させることができる。

【００１４】

【実施例】以下の実施例により、式（Ｉ）の化合物の製
造方法について詳細に説明する。実施例１（４ａＳ，５Ｓ）−５−tert−ブトキシ−４ａ−メチル
−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２（３
Ｈ）−ナフタレノン３０．１ｇ（０．１３mol)をテトラ
ヒドロフラン６００mlに含む溶液を、撹拌しながら、ア
ルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。Ｌ−セレクトリ
ド（L-Selectride）（テトラヒドロフラン中、１M)１４
０ml（０．１４mol)を滴下して加えた後、反応混合物を
−７８℃で更に１時間保持し、室温まで暖め、室温で
４．５時間保持した。−１５℃に冷却後、Ｈ₂ Ｏ１２
ml、４N ＮａＯＨ９０ml、及びＨ₂ Ｏ₂ （３０％）１
００ｍｌを、温度を−１０℃〜−１５℃に保持しなが
ら、連続して滴下して加えた。添加の終了後、反応混合
物を室温まで暖め、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し
た。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
後、溶媒を留去して、（２Ｓ，４ａＳ，５Ｓ）−５−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ−４ａ−メチル−２，３，４，４ａ，
５，６，７，８−オクタヒドロ−ナフタレン−２−オー
ル粗生成物３０ｇを無定形生成物として得、これは、薄
層クロマトグラフィー及びＮＭＲにより、更に反応を行
うには十分な純度を有することが認められた。

【００１５】実施例２（２Ｓ，４ａＳ，５Ｓ）−５−tert−ブトキシ−４ａ−
メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタヒ
ドロ−ナフタレン−２−オール１３ｇ（５４．５４mmo
l）をテトラヒドロフラン１５０mlに含む溶液に、１，
１′−チオカルボニルジイミダゾール２０ｇ（１１２mm
ol）を加えた。反応混合物を２時間還流し、室温に冷却
し、真空中で溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン／酢酸
エチル（４／１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付して、イミダゾール−１−カルボチオ酸（２Ｓ，
４ａＳ，５Ｓ）−Ｏ−（５−tert−ブトキシ−４ａ−メ
チル−２，３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタヒド
ロ−ナフタレン−２−イル）エステル１４．８ｇを、無
定形物質として得た。

【００１６】実施例３イミダゾール−１−カルボチオ酸（２Ｓ，４ａＳ，５
Ｓ）−Ｏ−（５−tert−ブトキシ−４ａ−メチル−２，
３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタヒドロ−ナフタ
レン−２−イル）エステル９．９５ｇ（２８．５mmol）
をトルエン２８５mlに含む溶液に、撹拌しながら、アル
ゴン雰囲気下を保持しながら、水素化トリブチルスズ７
５．７ml（２８５mmol）及び１M トリエチルボランのテ
トラヒドロフラン溶液７５．７mlを加えた。反応混合物
を４時間かけて１２０℃まで加熱し、水素化トリブチル
スズ２０ml及びトリエチルボラン溶液（テトラヒドロフ
ラン中１M)２０mlを更に加えた。反応混合物を１２０℃
で３日間保持し、室温に冷却し、真空中で溶媒を留去し
た。残渣をトルエン／ヘキサン（１／１）を用いたシリ
カゲル（９００ｇ）クロマトグラフィーに２回付して、
純粋な（４Ｓ，４ａＳ）−４−tert−ブトキシ−４ａ−
メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒ
ドロ−ナフタレン（液体状）４．３ｇを得た。

【００１７】実施例４（４Ｓ，４ａＳ）−４−tert−ブトキシ−４ａ−メチル
−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロ−
ナフタレン６．１５ｇ（２７．６mmol）をテトラヒドロ
フラン１８０mlに含む溶液をアルゴン雰囲気下、撹拌し
ながら、０℃に冷却した。１M ボランのテトラヒドロフ
ラン溶液５５．３ml（５５．３mmol）を加え、反応混合
物を０℃で更に１時間保持し、室温まで暖め、一夜撹拌
し続けた。０℃に冷却後、水４２１mlを滴下して加え、
更にＮａＢＯ₃ ・４Ｈ₂ Ｏ２５．３ｇを加えた。懸濁
液を室温で４時間撹拌し、次に反応混合物をジエチルエ
ーテルで３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで１
回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を留
去して、粗生成物１２．０７ｇを得、これをヘキサン／
酢酸エチル（４／１）を用いたシリカゲル（５００ｇ）
クロマトグラフィーに付して、（１Ｓ，４ａＳ，５Ｓ，
８ａＳ）−及び（１Ｒ，４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−
tert−ブトキシ−４ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタレ
ン−１−オールの２：１混合物３．４ｇを油状物質とし
て得た。

【００１８】実施例５（１ＲＳ，４ａＳ，５Ｓ，８ａＲＳ）−５−tert−ブト
キシ−４ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタレン−１−オ
ール３．４ｇ（１４．１mmol）をジクロロメタン３４ml
に含む溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム３．６６ｇ
（１７．０mmol）を撹拌しながら加え、反応混合物を、
一夜撹拌し続けた。次に、反応混合物を、ジエチルエー
テル３３mlで希釈し、１５分間撹拌し続け、フロリジル
（Florisil）を用いて濾過した。濾液を、真空中で蒸発
乾固させ、残渣をテトラヒドロフラン３３mlに溶解し
た。撹拌しながら、アルゴン雰囲気下、１M カリウム
tert−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液１．６５ml
を加え、反応混合物を一夜保持した。平衡状態に達する
のをＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、４／
１）により観察したところ、２種類のエピマーのうち一
方がほぼ完全に消失しているのが示された。反応混合物
を、真空中、蒸発乾固させ、残渣を水にとり、ジエチル
エーテルで３回抽出した。有機相を合わせ、水及びブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒
を留去した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（９／１）
を用いたシリカゲル（１２０ｇ）クロマトグラフィーに
付して、純粋な（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−tert−
ブトキシ−４ａ−メチル−オクタヒドロ−ナフタレン−
１−オン２．３９ｇ（７１％）を得た。分析用試料は、
ヘキサンから結晶化することによって得、その融点は、
７８〜７９℃であった。

【００１９】実施例６（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−tert−ブトキシ−４ａ
−メチル−オクタヒドロ−ナフタレン−１−オン２．１
２ｇ（８．９mmol）をテトラヒドロフラン４４．５mlに
含む溶液を−７８℃に冷却し、１M Ｌ−セレクトリドの
テトラヒドロフラン溶液９．８ml（９．８mmol）を、撹
拌しながら、アルゴン雰囲気下で滴下して加えた。反応
混合物を、この温度で更に１時間保持し、室温まで暖
め、一夜保持した。次に温度を−１５℃まで下げ、Ｈ₂
Ｏ０．１７mlを滴下して加えた。更に、３N ＮａＯＨ
７．６０ml及びＨ₂ Ｏ₂ ６．３６mlを滴下して加え
た。反応温度を−１０〜−１５℃に保持した。次に反応
混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽
出液を合わせ、ブラインで洗浄し、真空中で蒸発乾固さ
せた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（４／１）を用いた
シリカゲル（１２０ｇ）クロマトグラフィーに付して、
純粋な（１Ｓ，４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−tert−ブ
トキシ−４ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタレン−１−
オール１．０３ｇ（４８％）を無定形生成物として得
た。

【００２０】実施例７（１Ｓ，４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−tert−ブトキシ
−４ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタレン−１−オール
４．１１ｇ（１７．１mmol）及び４−ジメチルアミノ
ピリジン３１３．６mg（２．６mmol）をピリジン２６
mlに含む溶液を、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下、無
水酢酸１３mlで２時間処理した。反応混合物を氷水に注
ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わ
せ、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中
で溶媒を留去して、粗生成物１．２６ｇを得、これをヘ
キサン／酢酸エチル（９／１）を用いたシリカゲル（６
０ｇ）クロマトグラフィーに付して、酢酸（１Ｓ，４ａ
Ｓ，５Ｓ，８ａＲ）−５−tert−ブトキシ−４ａ−メチ
ル−デカヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル４．６
４ｇ（９１％）を、無定形の純粋な生成物として得た。

【００２１】実施例８酢酸（１Ｓ，４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−tert−ブト
キシ−４ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタレン−１−イ
ルエステル４．０８ｇ（１４．４５mmol）を四塩化炭素
７．２５mlに含む溶液に、撹拌しながら、アルゴン雰囲
気下、室温を保持しながら、ヨウ化トリメチルシリル
２．５６ml（１８．８mmol）を滴下して加えることによ
って処理した。添加の終了後、反応混合物を、更に３０
分間撹拌し、次にメタノール１．７９mlを加え、反応混
合物を１５分間保持した。反応混合物を真空中で蒸発乾
固させて、残渣５．５２ｇを得た。これを、ヘキサン／
酢酸エチル（４／１）を用いたシリカゲル（５００ｇ）
クロマトグラフィーに付して、純粋な酢酸（１Ｓ，４ａ
Ｓ，５Ｓ，８ａＲ）−５−ヒドロキシ−４ａ−メチル−
デカヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル２．８８ｇ
（８８％）を得た。

【００２２】実施例９酢酸（１Ｓ，４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−ヒドロキシ
−４ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタレン−１−イルエ
ステル３．２５ｇ（１４．３５mmol）をジクロロメタン
３２．５mlに含む溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム
３．７３ｇ（１７．３mmol）を撹拌しながら加えた。反
応混合物を一夜撹拌し、ジエチルエーテル７０mlで希釈
し、１５分間撹拌し、フロリジルにより濾過し、ジエチ
ルエーテルにより徹底的に溶離した。真空中で溶媒を留
去して、残渣３．３４ｇを得、これをヘキサン／酢酸エ
チル（４／１）を用いたシリカゲル（２００ｇ）クロマ
トグラフィーに付して、純粋な酢酸（１Ｓ，４ａＳ，８
ａＲ）−４ａ−メチル−５−オキソ−デカヒドロ−ナフ
タレン−１−イルエステル３．０２ｇ（９４％）を油状
物として得た。

【００２３】実施例１０酢酸（１Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−４ａ−メチル−５−オ
キソ−デカヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル２．
９９ｇ（１３．３mmol）をエタノール１３．３mlに含む
溶液を、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下、ナトリウム
エチラート（ナトリウム０．６７ｇ（２９．４ミリグラ
ム原子）及びエタノール２９．４mlから調製）で処理
し、反応混合物を一夜保持した。真空中で蒸発乾固さ
せ、残渣を水にとり、０℃に冷却後、１N ＨＣｌでpHを
３〜４に調節した。ジエチルエーテルで３回抽出後、有
機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空中で溶媒を留去した。残渣をヘキサンと
共にこね、結晶を濾過し、乾燥して、純粋な（４ａＲ，
５Ｓ，８ａＳ）−５−ヒドロキシ−８ａ−メチル−オク
タヒドロ−ナフタレン−１−オン１．０７ｇ（９５％）
を得た。融点：１０９．５〜１１１℃。

【００２４】実施例１１（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−５−ヒドロキシ−８ａ−メ
チル−オクタヒドロ−ナフタレン−１−オン２．３ｇ
（１２．６mmol）をジメチルホルムアミド６３mlに含む
溶液に、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下、塩化tert−
ブチル−ジメチルシリル３．７４ｇ（２４．８mmol）及
びイミダゾール１．９４ｇ（２８．５mmol）を加えた。
反応混合物を４時間かけて１００℃まで加熱し、塩化te
rt−ブチルジメチルシリル３．７４ｇ及びイミダゾール
１．９４ｇを更に加え、反応混合物を１００℃で一夜保
持した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで
３回抽出した。有機抽出液を合わせ、水及びブラインで
１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を
留去した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（９／１）を
用いたシリカゲル（２５０ｇ）クロマトグラフィーに付
して、低融点の結晶である（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−
５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８
ａ−メチル−オクタヒドロ−ナフタレン−１−オン３．
１７ｇ（８５％）を得た。

【００２５】実施例１２臭化エチルトリフェニルホスホニウム１１．８ｇ（３
１．７mmol）をテトラヒドロフラン６４mlに含む懸濁液
を、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下、１M カリウム
tert−ブチラートのテトラヒドロフラン溶液３１．９ml
で処理し、得られた橙色の懸濁液を、（４ａＲ，５Ｓ，
８ａＳ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオ
キシ）−８ａ−メチル−オクタヒドロ−ナフタレン−１
−オン３．１７ｇ（１０．７mmol）をテトラヒドロフラ
ン６４mlに含む溶液で処理し、室温で３時間保持した。
臭化エチルトリフェニルホスホニウム１１．８ｇ（３
１．７mmol）及び１M カリウム tert−ブチラートのテ
トラヒドロフラン溶液３１．９mlを更に加え、反応混合
物を一夜保持した。イソブチルアルデヒド（５．４ml）
を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、ジエチルエーテ
ルで希釈し、溶離剤としてジエチルエーテルを用い、フ
ロリジルにより濾過した。真空中で溶媒を留去し、残渣
（４．７９ｇ）を、ヘキサンを用いたシリカゲル（１２
０ｇ）クロマトグラフィーに付して、純粋な（１Ｓ，４
ａＳ，８ａＲ）−tert−ブチル−（５−エチリデン−４
ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタレン−１−イルオキ
シ）−ジメチル−シラン（Ｅ／Ｚ４／１）３．１５ｇ
（９５％）を油状物として得た。

【００２６】実施例１３（１Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−tert−ブチル−（５−エチ
リデン−４ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタレン−１−
イルオキシ）−ジメチル−シラン３．１１ｇ（１０．１
mmol）をトルエン１２５mlに含む溶液に、撹拌しなが
ら、微細に粉末化したパラホルムアルデヒド０．３３ｇ
（１１．１mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却
し、１M 塩化ジメチルアルミニウムのヘキサン溶液１
２．５６mlを加え、この温度で１時間保持した。反応混
合物を室温で一夜撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、
１N ＨＣｌ及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空中で溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチ
ル（９／１）を用いたシリカゲル（２５０ｇ）カラムク
ロマトグラフィーに中間圧で付して、純粋な（Ｓ）−２
−〔（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−５−（tert−ブチル−
ジメチル−シラニルオキシ）−８ａ−メチル−３，４，
４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレ
ン−１−イル〕プロパン−１−オール２．３１ｇ（６
７．５％）を油状物として得た。

【００２７】実施例１４（Ｓ）−２−〔（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−５−（tert
−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８ａ−メチル
−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ
−ナフタレン−１−イル〕プロパン−１−オール２．２
７ｇ（６．７mmol）を酢酸エチル２２．７mlに含む溶液
に、１０％Ｐｄ／Ｃ２２７mg及び炭酸水素ナトリウム
２２７mgを加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、一夜
撹拌し、スピーデックス(Speedex) により濾過し、酢酸
エチルを用いて徹底的に洗浄し、真空中、溶媒を留去し
た。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（９／１）を用いた
ローバーカラム（２５０ｇ）クロマトグラフィーに付し
て、（Ｓ）−２−〔（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−
５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８
ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プ
ロパン−１−オール２．１８ｇ（９５．５％）を油状生
成物として得た。

【００２８】実施例１５（Ｓ）−２−〔（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−５−
（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８ａ−
メチル−デカヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−プロパ
ン−１−オール４８５mg（１．３５mmol）をジクロロメ
タン１０mlに含む溶液に、撹拌しながら、イミダゾール
２１６．３mg（３．１７mmol）及びトリフェニルホスフ
ィン７０４．４mg（２．６８mmol）を加えた。反応混合
物を−１０℃に冷却し、ヨウ素６８１．６mg（２．６８
mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を−１０℃で１／
２時間保持し、室温まで暖め、一夜撹拌した。エタノー
ル０．３mlにより反応混合物を急冷し、１／２時間撹拌
し、チオ硫酸ナトリウム３００mgを水０．３mlに含む溶
液で処理した。真空中で溶媒を留去することによって得
られたスラリーを、ジエチルエーテルで３回抽出した。
抽出液を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン／酢酸
エチル（９／１）を用いたシリカゲル（２５ｇ）クロマ
トグラフィーに付して、（１Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，８ａ
Ｒ）−tert−ブチル−〔５−〔（Ｓ）−２−ヨード−１
−メチル−エチル〕−４ａ−メチル−デカヒドロ−ナフ
タレン−１−イルオキシ〕−ジメチル−シラン５６３mg
（９３％）を、無定形生成物として得た。

【００２９】実施例１６亜鉛粉末３４２．５mg（５．２４mmol）に、テトラヒド
ロフラン／ピリジン（２／１）１．５７mlを加えた。反
応混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌し、ＮｉＣｌ₂ ・６
Ｈ₂ Ｏ２４７．２mg（１．０４mmol）及びついで、ア
クリル酸エチル４７２．２mg（４．７２mmol）を加え
た。反応混合物を６５℃で３０分間加熱し、室温に冷却
し、テトラヒドロフラン／ピリジン（１／２）１．５７
mlに溶解した（１Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，８ａＲ）−tert−
ブチル−〔５−〔（Ｓ）−２−ヨード−１−メチル−エ
チル〕−４ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタレン−１−
イルオキシ〕−ジメチル−シラン９４７mg（２．１０mm
ol）を加え、反応混合物を室温で一夜保持した。スピー
デックスにより濾過し、ケークを酢酸エチルで洗浄し、
真空中、体積が１／３になるまで溶媒を留去した。得ら
れた溶液を酢酸エチルで希釈し、有機相をＥＤＴＡ溶液
（ＥＤＴＡ８ｇ及び炭酸水素ナトリウム８ｇを水１００
mlに溶解）で４回、そしてブラインで２回洗浄した。有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中、溶媒
を留去した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（９８／
２）を用いたシリカゲル（１００ｇ）クロマトグラフィ
ーに付して、出発物質２６９mg及び（Ｒ）−５−〔（１
Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−５−（tert−ブチル−ジ
メチル−シラニルオキシ）−８ａ−メチル−デカヒドロ
−ナフタレン−１−イル〕ヘキサン酸エチルエステル３
９０mg（４４％）を無定形生成物として得た。

【００３０】実施例１７（Ｒ）−５−〔（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−５−
（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８ａ−
メチル−デカヒドロ−ナフタレン−１−イル〕ヘキサン
酸エチルエステル３６０mg（０．８５mmol）を無水テト
ラヒドロフラン５mlに含む溶液を、撹拌しながら、アル
ゴン雰囲気下、０℃に冷却した。ＭｅＭｇＣｌのテトラ
ヒドロフラン溶液（２２％）１．６ml（４．５４mmol）
の添加後、反応混合物を室温まで暖め、３時間保持し
た。冷却した反応混合物（氷浴中）に飽和ＮＨ₄ Ｃｌ水
溶液を加えて急冷し、酢酸エチルで希釈し、分離した有
機相をブライン及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空中で溶媒を留去した。粗生成物を、ヘ
キサン／酢酸エチル（９／１）を用いたシリカゲル（８
０ｇ）クロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−６−
〔（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−５−（tert−ブチ
ル−ジメチル−シラニルオキシ）−８ａ−メチル−デカ
ヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−２−メチル−ヘプタ
ン−２−オール２０２mg（５８％）を無定形生成物とし
て得た。

【００３１】実施例１８（Ｒ）−６−〔（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−５−
（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８ａ−
メチル−デカヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−２−メ
チル−ヘプタン−２−オール２６７mg（０．６５mmol）
をテトラヒドロフラン２．５mlに含む溶液に、撹拌しな
がら、アセトニトリル７．５ml及びＨＦ水溶液（４０
％）２．５mlを加えた。反応混合物を７２時間保持し、
水に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機抽出液
を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次に水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で溶媒
を留去した。残渣を、トルエン／ジエチルエーテル（４
／１）を用いたシリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィ
ーに付して、結晶状の純粋な（１Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，８
ａＲ）−５−〔（Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，５−ジメ
チル−ヘキシル〕−４ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタ
レン−１−オール１０７mg（５６％）を得た。これをジ
イソプロピルエーテルで結晶化したところ、融点は８
５．１〜８６．９℃であった。

【００３２】実施例１９（１Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，８ａＲ）−５−〔（Ｒ）−５−
ヒドロキシ−１，５−ジメチル−ヘキシル〕−４ａ−メ
チル−デカヒドロ−ナフタレン−１−オール１０４mg
（０．３５mmol）をジクロロメタン２mlに含む溶液に、
撹拌しながら、クロロクロム酸ピリジニウム９１．５mg
（０．４２mmol）を加えた。反応混合物を４時間撹拌し
続け、ジエチルエーテルを加え、得られたスラリーを、
溶離剤としてジエチルエーテルを用いて、フロリジルに
より濾過した。真空中で溶媒を留去後に得られた残渣
を、ジクロロメタン／酢酸エチル（９／１）を用いたシ
リカゲル（５ｇ）クロマトグラフィーに付して、油状の
純粋な（４ａＲ，５Ｒ，８ａＲ）−５−〔（Ｒ）−５−
ヒドロキシ−１，５−ジメチル−ヘキシル〕−４ａ−メ
チル−オクタヒドロ−ナフタレン−１−オン８８mg（８
５．５％）を得た。

【００３３】実施例２０（４ａＲ，５Ｒ，８ａＲ）−５−〔（Ｒ）−５−ヒドロ
キシ−１，５−ジメチル−ヘキシル〕−４ａ−メチル−
オクタヒドロ−ナフタレン−１−オン２４mg（０．０８
mmol）をテトラヒドロフラン０．５mlに含む溶液を、撹
拌しながら、アルゴン雰囲気下、０℃に冷却した。反応
混合物に、トリメチルシリルイミダゾール１２μl
（０．０８mmol）、塩化トリメチルシリル５．１μl
（０．０４mmol）、及びイミダゾール２．８mg（０．０
４mmol）を加えた後、更に１時間撹拌した。反応混合物
を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機抽
出液を合わせ、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。真空中で有機溶媒を留去し、残渣を、ヘキ
サン／ジエチルエーテル（９／１）を用いたシリカゲル
（５ｇ）クロマトグラフィーに付して、純粋な、油状の
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＲ）−５−〔（Ｒ）−１，５−ジ
メチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル〕−
４ａ−メチル−オクタヒドロ−ナフタレン−１−オン２
５mgを得た。

【００３４】実施例２１〔３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）〕−｛２−〔２−メチレン
−３，５−ビス〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕エチル｝−ジ
フェニルホスフィンオキシド１３４mg（０．２３mmo
l）をテトラヒドロフラン０．９mlに含む、−７８℃に
冷却した溶液に、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下、
（１．６M)ＢｕＬｉのヘキサン溶液１４３μl （０．２
３mmol）を緩徐に加えた。反応混合物を室温に３０分間
保持し、次に（４ａＲ，５Ｒ，８ａＲ）−５−〔（Ｒ）
−１，５−ジメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−
ヘキシル〕−４ａ−メチル−オクタヒドロ−ナフタレン
−１−オン４０．２mg（０．１１mmol）をテトラヒドロ
フラン０．９mlに含む溶液を、シリンジを用いて加え
た。−７８℃で更に３０分間保持した後、反応混合物を
２時間以内で室温まで加熱した。（５％）炭酸水素ナト
リウム水溶液２mlにより反応混合物を０℃に急冷し、ブ
ラインに注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機
抽出液を合わせ、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を留去した。残渣
を、ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１９．５／
０．５）を用いたシリカゲル（２０ｇ）クロマトグラフ
ィーに付して、不純物を含むシリル化生成物（ＴＬＣシ
リカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル（９／１）、Ｒ
ｆ＝０．７４）２１mgを得た。この物質を、アルゴン雰
囲気下、テトラヒドロフラン０．２mlに溶解し、（１M)
フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン
溶液０．１mlを加えた。反応混合物を室温で一夜保持
し、真空中で溶媒を留去し、残渣を、酢酸エチル／ヘキ
サン（４／１）を用いたシリカゲル（５ｇ）クロマトグ
ラフィーに付して、結晶性物質１１．５mgを得、これを
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、純粋な結晶状の
（１Ｒ，３Ｓ）−５−〔（Ｚ）−２−〔（Ｅ）−（４ａ
Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−５−〔（Ｒ）−５−ヒドロキシ−
１，５−ジメチル−ヘキシル〕−４ａ−メチル−オクタ
ヒドロ−ナフタレン−１−イリデン〕−エチリデン〕−
４−メチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオール（１
α，２６−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモ−ビタミンＤ₃ 、式
（Ｉ）の化合物）５mgを得た。融点：１２４〜１２７
℃。

【００３５】式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性を、以下
の試験手順により調べた。１．ＶＤＲ活性化細胞内におけるビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）のビタミン
Ｄ同族体による活性化を調べるために、転写活性化測定
法を使用した。ＣＯＳ細胞又はＣＶ−１細胞を、ヒトＶ
ＤＲ（ｐＳＧ５で発現）遺伝子並びに３種類の応答因子
（ＶＤＲＥ３）、つまりラットのオステオカルシン遺伝
子、チミジンキナーゼ基本プロモーター、及びルシフェ
ラーゼレポーター遺伝子を含むレポーター遺伝子で同時
トランスフェクトした。この系では、被験化合物の活性
は、ルシフェラーゼ活性（最大誘導は、８〜１０倍）を
最大の１／２まで誘導する濃度（ＥＣ₅₀）として示し
た。

【００３６】２．ＨＬ−６０の分化ＨＬ−６０細胞の分化の誘導を、E. Pick et al.(J. Re
ticul. Soc. 30, 581(1981)) の変法により、ＮＢＴ
（ニトロブルーテトラゾリウム）の還元によるその酸化
バースト電位を測定することによって調べた。１０％Ｆ
ＣＳ、２mMＬ−グルタミン、１mMピルビン酸ナトリウ
ム、１％非必須アミノ酸、５０U/mlペニシリン、及び５
０μg/mlストレプトマイシンを加えたＲＰＭＩ１６４０
培地（ＲＰＭＩ／ＦＣＳ）に、ＨＬ−６０細胞を保持し
た。ＲＰＭＩ／ＦＣＳ９０μl 当たり３０，０００個の
ＨＬ−６０細胞を、平底マイクロタイターウエルに蒔い
た。蒔いた直後に、完全培地（ＲＰＭＩ／ＦＣＳ）中に
希釈したビタミンＤ誘導体１０μl を加えて、最終濃度
が、１０^-11 〜１０^-6M になるようにした（−２０℃
で、遮光して保存してあった１mMの保存用エタノール溶
液から出発した）。３日後、培地をマルチチャンネルピ
ペット(multichannelpipette)で除去し、ＮＢＴ溶液
（２００nMのホルボールミリステートアセテート（ＰＭ
Ａ）を含むダルベッコのＰＢＳ中１mg/ml)１００μl で
置換した。３７℃で１時間インキュベートした後、ＮＢ
Ｔ溶液を除去し、０．０１N ＨＣｌに１０％ＳＤＳを含
む溶液１００μl を加えた。更に３７℃で６時間または
それ以上インキュベートした後、還元されたＮＢＴの量
を、自動プレートリーダーを用いて、５４０nmで測光に
より測定した。ウエル３個の平均値を計算した。得られ
た値は、同じ実験におけるカルシトリオール１００〜
１，０００nMにより得られる最大分化に対する％として
求めた。この最大値の５０％の分化を誘導する濃度（n
M）をグラフから測定し、ＥＣ₅₀として表示した。

【００３７】３．カルシウム傾向(liability) （マウス
における耐容性）この試験は、カルシウム血症傾向に関する全体的な像を
得るものである。カルシウムホメオスタシスが大きく変
化すると、動物の体重増加が大きく影響を受ける。この
パラメーターを、耐容性に関する第一の試験として測定
した。マウス（体重２５〜３０ｇ）に、ビタミンＤ誘導
体を連続して４日間皮下投与した。体重を、投与直前と
投与期間の終了時に測定した。マウスにおける「最大耐
容用量」（ＨＴＤ）は、投与期間において体重増加がゼ
ロという結果をもたらす用量である。この試験において
式（Ｉ）の化合物及びカルシトリオールにより得られた
結果を以下に示す。

【００３８】

【表１】

【００３９】式（Ｉ）の化合物は、白血病などの新生物
性疾患、ならびに骨粗鬆症及び上皮小体機能亢進症の治
療のために、このような治療を必要としている温血動
物、例えばヒト成人に、１日当たり約０．１〜１０μg
の範囲の用量で経口投与することができる。式（Ｉ）の
化合物は、乾癬、基底細胞ガン、角質化異常、及び角化
症などの過増殖性皮膚疾患の治療のために、このような
治療を必要としている温血動物、例えばヒト成人に、１
日当たり局所処方剤では、１ｇ当たり約５〜５０μg の
範囲の用量で、局所又は経口投与することができる。

【００４０】以下の医薬組成物を、それ自体公知の方法
で調製することができる。調製例Ａ

【００４１】

【表２】

【００４２】調製例Ｂ

【００４３】

【表３】

【００４４】調製例Ｃ

【００４５】

【表４】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】で示される１α，２６−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモ−ビタ
ミンＤ₃ 化合物。
【請求項２】式：【化２】（式中、Ｚは、保護基を示す）で示される化合物。
【請求項３】請求項１記載の化合物の有効量及び薬学
的に許容しうる担体を含む医薬組成物。