CN114685336B - 帕立骨化醇的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及帕立骨化醇提纯技术领域，且公开了一种帕立骨化醇的纯化方法，先将帕立骨化醇粗品经硅胶柱色谱初步分离，得到帕立骨化醇含量高的组分，再经过高速逆流色谱分离，以乙酸乙酯‑异丙醇‑水‑乙酸为两相溶剂系统，上相为固定相，下相为流动相，在检测波长254nm下，从样品中检测分离出纯化的目标产物帕立骨化醇，将该纯化的目标产物帕立骨化醇在异丙醇/水的混合溶液中进一步重结晶，干燥，得到帕立骨化醇，经高效液相色谱(HPLC)检测其纯度达到了95.8‑99.3%，并且杂质化合物P3‑1、杂质化合物P3‑2、杂质化合物P3‑3，均未检出。
Description
技术领域
本发明涉及帕立骨化醇提纯技术领域，具体为一种帕立骨化醇的纯化方法。
背景技术
帕立骨化醇含有多种构型的异构体存在，其合成中间体片段会产生差向异构化，从而产生大量杂质。现有技术主要采用HPLC法来分离异构体和纯化最终化合物，但由于帕立骨化醇极性大，且反应产物中的异构体杂质的结构与帕立骨化醇的结构高度相似，而在使用HPLC进行纯化时难以有效去除结构高度相似的杂质。
发明内容
（一）解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种快速有效的帕立骨化醇的纯化方法。
（二）技术方案
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种帕立骨化醇的纯化方法，包括以下步骤：
步骤S1，先将帕立骨化醇粗品经硅胶柱色谱初步分离，得到帕立骨化醇含量高的组分C1；
步骤S2，将步骤S1制备的组分C1经过高速逆流色谱分离，以乙酸乙酯-异丙醇-水-乙酸为两相溶剂系统，上相为固定相，下相为流动相，在检测波长254nm下，从样品中检测分离出纯化的目标产物帕立骨化醇；
步骤S3，将步骤S2中纯化的帕立骨化醇在进一步重结晶，干燥，得到帕立骨化醇。
优选的，所述步骤S1，硅胶柱色谱以石油醚-乙酸乙酯进行梯度洗脱，经HPLC检测合并相同馏分，经薄层色谱(TLC)显色反应和HPLC检测，将其冷冻干燥，得到组分C1。
优选的，所述步骤S2，乙酸乙酯-异丙醇-水-乙酸两相溶剂系统的体积比为：5-10：1-2：5-10：0.5-1。
优选的，所述步骤S2，高速逆流色谱的检测波长为254nm。
优选的，所述步骤S3帕立骨化醇在异丙醇/水的混合溶液中进一步重结晶，干燥，得到帕立骨化醇。
（三）有益的技术效果
与现有技术相比，本发明具备以下有益的技术效果：
本发明：先将帕立骨化醇粗品经硅胶柱色谱初步分离，得到帕立骨化醇含量高的组分，再经过高速逆流色谱分离，以乙酸乙酯-异丙醇-水-乙酸为两相溶剂系统，上相为固定相，下相为流动相，在检测波长254nm下，从样品中检测分离出纯化的目标产物帕立骨化醇，将该纯化的目标产物帕立骨化醇在异丙醇/水的混合溶液中进一步重结晶，干燥，得到帕立骨化醇，经高效液相色谱(HPLC)检测其纯度达到了95.8-99.3%，并且杂质化合物P3-1、杂质化合物P3-2、杂质化合物P3-3，均未检出。
附图说明
图1为化合物P1的化学结构式；
图2为化合物P2的化学结构式；
图3为化合物P3的化学结构式；
图4为杂质化合物P3-1的化学结构式；
图5为杂质化合物P3-2的化学结构式；
图6为杂质化合物P3-3的化学结构式；
其中，R1为OTBS，R2为OTBS，TBS为叔丁基二甲基硅烷；
R3为OTMS，TMS为三甲基硅基团。
具体实施方式
实施例1：
帕立骨化醇的纯化方法，包括以下步骤：
步骤S1，将制备得到的10g帕立骨化醇粗品经硅胶柱色谱初步分离，具体包括：以石油醚-乙酸乙酯(60:1，40:1，20:1，10:1，3:1)进行梯度洗脱，经HPLC检测合并相同馏分，经薄层色谱(TLC)显色反应和HPLC检测，将其冷冻干燥，得到组分C1;
步骤S2，将步骤S1制备的组分C1经高速逆流色谱进行分离，具体步骤包括：
配制1000mL的乙酸乙酯-异丙醇-水-乙酸(体积比5:1:5:0.5)溶剂，置于分液漏斗中，剧烈振荡使其充分混合后静置分层，平衡后将上下两相分开，上相为固定相，下相为流动相，分别超声脱气30min，得到两相溶剂体系TPSS；
称取150mg组分C1，加入上下相各5mL，振荡使其完全溶解，得到C1样品；
取2mg组分C1置于10mL试管中，加入上下相各2mL，剧烈振荡1min，使样品充分溶解，静置分层，取上下相各5μL，用HPLC分别进行检测，上相峰面积为A1，下相峰面积为A2，分配系数KD=A1/A2；
将两相溶剂体系TPSS中已超声脱气的上相以20mL/min的流速泵入高速逆流色谱仪的分离管中，待上相充满整个分离管后，调节主机转速达800r/min，顺时针旋转，待转速稳定后，以2mL/min流速泵入下相，检测波长为254nm，当流动相从主机口流出时，说明体系已达到流体动力学平衡，此时将已准备好的10mLC1样品注入高速逆流色谱仪，同时开始采集数据，根据逆流色谱收集得到64mg纯化的目标产物帕立骨化醇；
步骤S3，将步骤S2中纯化的帕立骨化醇在异丙醇/水(体积比5:1)的混合溶液中进一步重结晶，干燥，得到帕立骨化醇；
步骤S4，采用高效液相色谱(HPLC)检测步骤S3中制备的帕立骨化醇的纯度，其纯度为99.3%，并且杂质化合物P3-1、杂质化合物P3-2、杂质化合物P3-3，均未检出；
实施例2：
帕立骨化醇的纯化方法，包括以下步骤：
步骤S1，将制备得到的10g帕立骨化醇粗品经硅胶柱色谱初步分离，具体包括：以石油醚-乙酸乙酯(100:1，60:1，10:1，5:1，3:1)进行梯度洗脱，经HPLC检测合并相同馏分，经薄层色谱(TLC)显色反应和HPLC检测，将其冷冻干燥，得到组分C1;
步骤S2，将步骤S1制备的组分C1经高速逆流色谱进行分离，具体步骤包括：
配制1000mL的乙酸乙酯-异丙醇-水-乙酸(体积比10:2:5:1)溶剂，置于分液漏斗中，剧烈振荡使其充分混合后静置分层，平衡后将上下两相分开，上相为固定相，下相为流动相，分别超声脱气30min，得到两相溶剂体系TPSS；
称取150mg组分C1，加入上下相各10mL，振荡使其完全溶解，得到C1样品；
取2mg组分C1置于10mL试管中，加入上下相各5mL，剧烈振荡2min，使样品充分溶解，静置分层，取上下相各5μL，用HPLC分别进行检测，上相峰面积为A1，下相峰面积为A2，分配系数KD=A1/A2；
将两相溶剂体系TPSS中已超声脱气的上相以50mL/min的流速泵入高速逆流色谱仪的分离管中，待上相充满整个分离管后，调节主机转速达600r/min，顺时针旋转，待转速稳定后，以5mL/min流速泵入下相，检测波长为254nm，当流动相从主机口流出时，说明体系已达到流体动力学平衡，此时将已准备好的10mLC1样品注入高速逆流色谱仪，同时开始采集数据，根据逆流色谱收集56mg纯化的目标产物帕立骨化醇；
步骤S3，将步骤S2中纯化的帕立骨化醇在异丙醇/水(体积比10:1)的混合溶液中进一步重结晶，干燥，得到帕立骨化醇；
步骤S4，采用高效液相色谱(HPLC)检测步骤S3中制备的帕立骨化醇的纯度，其纯度为95.8%，并且杂质化合物P3-1、杂质化合物P3-2、杂质化合物P3-3，均未检出；
实施例3：
帕立骨化醇的纯化方法，包括以下步骤：
步骤S1，将制备得到的10g帕立骨化醇粗品经硅胶柱色谱初步分离，具体包括：以石油醚-乙酸乙酯(100:1，40:1，20:1，5:1，1:1)进行梯度洗脱，经HPLC检测合并相同馏分，经薄层色谱(TLC)显色反应和HPLC检测，将其冷冻干燥，得到组分C1;
步骤S2，将步骤S1制备的组分C1经高速逆流色谱进行分离，具体步骤包括：
配制1000mL的乙酸乙酯-异丙醇-水-乙酸(体积比10:1:10:1)溶剂，置于分液漏斗中，剧烈振荡使其充分混合后静置分层，平衡后将上下两相分开，上相为固定相，下相为流动相，分别超声脱气30min，得到两相溶剂体系TPSS；
称取150mg组分C1，加入上下相各2mL，振荡使其完全溶解，得到C1样品；
取2mg组分C1置于10mL试管中，加入上下相各1mL，剧烈振荡1min，使样品充分溶解，静置分层，取上下相各5μL，用HPLC分别进行检测，上相峰面积为A1，下相峰面积为A2，分配系数KD=A1/A2；
将两相溶剂体系TPSS中已超声脱气的上相以10mL/min的流速泵入高速逆流色谱仪的分离管中，待上相充满整个分离管后，调节主机转速达300r/min，顺时针旋转，待转速稳定后，以10mL/min流速泵入下相，检测波长为254nm，当流动相从主机口流出时，说明体系已达到流体动力学平衡，此时将已准备好的10mLC1样品注入高速逆流色谱仪，同时开始采集数据，根据逆流色谱收集60mg纯化的目标产物帕立骨化醇；
步骤S3，将步骤S2中纯化的帕立骨化醇在异丙醇/水(体积比3:1)的混合溶液中进一步重结晶，干燥，得到帕立骨化醇；
步骤S4，采用高效液相色谱(HPLC)检测步骤S3中制备的帕立骨化醇的纯度，其纯度为97.1%，并且杂质化合物P3-1、杂质化合物P3-2、杂质化合物P3-3，均未检出；
上述高效液相色谱(HPLC)的性能参数如下：
色谱柱：DB-1.6m×0.53mm，膜厚5um；
柱温：100℃，0min；8℃/min；200℃，1.5min；10℃/min；250℃，0min；
后加热温度：250℃，10min；
进样口温度：250℃；
运行时间：19min；
检测器温度：250℃；
载气流速(He)：5.0mL/min；
分流比：10：1；
尾吹气(N2)：25mL/min；
H2：30mL/min；
空气：300mL/min；
上述帕立骨化醇粗品的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1，以1L-表位-2-肌糖为起始原料合成结构式为化合物P1的单环瞵氧化物；
步骤S2，合成结构式为化合物P2的双环酮；
步骤S3，使化合物P1与化合物P2发生发生偶合反应合成化合物P3。
Claims (3)
1.一种帕立骨化醇的纯化方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤S1，先将帕立骨化醇粗品经硅胶柱色谱初步分离，得到帕立骨化醇含量高的组分C1；
步骤S2，将步骤S1制备的组分C1经过高速逆流色谱分离，以乙酸乙酯-异丙醇-水-乙酸为两相溶剂系统，上相为固定相，下相为流动相，在检测波长254nm下，从样品中检测分离出纯化的目标产物帕立骨化醇；
其中，乙酸乙酯-异丙醇-水-乙酸两相溶剂系统中各组分的体积比为：(5-10)：(1-2)：(5-10)：(0.5-1)；
步骤S3，将步骤S2中纯化的帕立骨化醇在进一步重结晶，干燥，得到帕立骨化醇。
2.根据权利要求1所述的一种帕立骨化醇的纯化方法，其特征在于：所述步骤S1，硅胶柱色谱以石油醚-乙酸乙酯进行梯度洗脱，经HPLC检测合并相同馏分，经薄层色谱(TLC)显色反应和HPLC检测，将其冷冻干燥，得到组分C1。
3.根据权利要求1所述的一种帕立骨化醇的纯化方法，其特征在于：所述步骤S3，帕立骨化醇在异丙醇/水的混合溶液中进一步重结晶，干燥，得到帕立骨化醇。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102558006A (zh) * | 2012-02-27 | 2012-07-11 | 浙江大学 | 一种分离维生素d3和速甾醇t3的方法 |
| CN105467021A (zh) * | 2014-09-01 | 2016-04-06 | 重庆华邦制药有限公司 | 一种hplc法分离测定帕立骨化醇原料药及制剂中有关物质的方法 |
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|---|---|---|---|---|
| CN102558006A (zh) * | 2012-02-27 | 2012-07-11 | 浙江大学 | 一种分离维生素d3和速甾醇t3的方法 |
| CN105467021A (zh) * | 2014-09-01 | 2016-04-06 | 重庆华邦制药有限公司 | 一种hplc法分离测定帕立骨化醇原料药及制剂中有关物质的方法 |
| CN109406695A (zh) * | 2018-10-30 | 2019-03-01 | 重庆华邦制药有限公司 | 一种同时分离分析帕立骨化醇注射液中帕立骨化醇及异构体杂质的高效液相色谱法 |
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