CN109781869A - 一种替格瑞洛起始原料中对映异构体含量的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式所示化合物中对映异构体含量的检测方法，其特征在于，以多糖衍生物为填料的手性色谱柱，以低级烷烃与低级醇的混合溶液为流动相。采用该方法可以将式所示化合物与其对映异构体进行有效分离，该检测方法专属性强，检测结果准确、可靠，可对式化合物进行质量控制，进一步保证了替格瑞洛的产品质量。式
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，涉及一种检测方法，具体来说，涉及一种检测替格瑞洛起始原料中对映异构体含量的检测方法。
背景技术
化合物TGSM1(即本发明式所示化合物)，是合成替格瑞洛的一种重要的原料，替格瑞洛（Ticagrelor），商品名贝林达（Brilinita），是英国阿斯利康（AstraZeneca）公司研发的一种新型的抗血小板聚集药物，能与 P2Y ADP 受体可逆性结合，对 ADP 介导的血小板凝集有明显的抑制作用，可减少心脏病等心血管疾病的发生率，并降低急性冠脉综合征患者的死亡率。
以TGSM1为原料制备替格瑞洛的合成路线如下：
替格瑞洛为手性药物，在合成过程中，有产生异构体的可能性，可能是由于生产过程中的原料（TGSM1）不纯所造成的。
为更好的保证替格瑞洛原料药的质量，需对起始原料中的对映异构体进行相应的质量控制，经查阅，未查询到相关检测的文献，故需要发明一种新方法，对替格瑞洛起始原料（TGSM1）中的对映异构体进行检测。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替格瑞洛起始原料中对映异构体含量的检测方法，具体为提供一种式所示化合物中对映异构体含量的检测方法。
式
本发明的上述目的是通过以下进行方案实现的：一种替格瑞洛起始原料中对映异构体含量的检测方法，其特征在于，采用以直链淀粉-三（3,5-二甲苯基氨基甲酸酯）为填料的手性色谱柱，以低级烷烃与低级醇的混合溶液为流动相。
进一步的，所述分析方法，其特征在于，所述的色谱条件中，低级烷烃正己烷、正庚烷、正丁烷或正戊烷的一种或多种。
进一步的，所述分析方法，其特征在于，所述的色谱条件中，低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇的一种或多种。
进一步的，所述分析方法，其特征在于，所述的色谱条件中，所选择的低级醇为甲醇与异丙醇，二者比例为1:1。
进一步的，所述分析方法，其特征在于，流动相中异丙醇与甲醇的比例为1:1，正己烷与异丙醇-甲醇的总体积比为90:10~92:8，优选90:10。
进一步的，所述分析方法，其特征在于，所述的色谱条件中，柱温为25~35℃，优选30℃。
进一步的，所述分析方法，其特征在于，所述的色谱条件中，流速为0.9~1.1ml/min，优选1.0ml/min。
进一步的，所述分析方法，其特征在于，所述的色谱条件中，检测波长为228~232nm，优选230nm。
本发明提供了一种式所示化合物中对映异构体杂质含量的检测方法，该方法专属性强，且具有良好的线性关系，检测结果准确、可靠，可对式所示的化合物进行相应的质量控制，进一步保证了替格瑞洛的产品质量。
附图说明
图1为本发明实施例1空白溶剂的HPLC图。
图2为本发明实施例1 TGSM1的HPLC图。
图3为本发明实施例1 TGSM1的对映异构体的HPLC图。
图4为本发明实施例1 TGSM1与其对映异构体混合溶液的HPLC图。
图5为本发明实施例 TGSM1的线性回归图，纵坐标为峰面积，横坐标为浓度。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明做进一步的具体的说明，但该发明并不限于这些实施例。
实施例1
仪器与色谱条件
高效液相色谱仪：Thermo U3000
色谱柱：CHIRALPAK AD-H(4.6*250mm，5um)
流动相：正己烷：甲醇：异丙醇：二乙胺=90：5：5
溶剂：流动相
流速：1.0ml/min 柱温：30℃ 进样体积：10ul 检测波长：230nm
实验步骤：
取替格瑞洛起始原料TGSM1对映异构体10.04mg，置于100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为其贮备液，取贮备液作为定性溶液。
取替格瑞洛起始原料TGSM1 10.24mg，置于10ml量瓶中，加流动相溶解配制成每1ml约含1.0mg的供试品溶液。
取替格瑞洛起始原料TGSM1 10.27mg，置于10ml量瓶中，加流动相适量溶解，加入其对映异构体贮备液0.2ml，加流动相稀释至刻度，配制成混合溶液。
取空白溶剂及上述溶液各10µl注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见图1~图4。
图1为空白溶剂的HPLC图，空白溶剂不干扰TGSM1及其对映异构体的测定。
图2为TGSM1样品溶液的HPLC图，TGSM1的保留时间为6.400min，按照面积归一化法计，TGSM1中对映异构体的含量为0.02%。
图3为TGSM1对映异构体的HPLC图，TGSM1对映异构体的保留时间为5.373min。
图4为TGSM1样品与其对映异构体混合物的HPLC图，样品的保留时间为6.373min，对映异构体的保留时间为5.370min，两者的分离度4.36。
结果表明，本发明的色谱条件下，替格瑞洛起始原料与其对映异构体体分离度高，且空白溶剂不干扰测定。
实施例2
仪器及色谱条件同实施条例1。
实验步骤
取实施例1中TGSM1对映异构体的贮备液5.0ml置于50ml量瓶中，加流动相稀释制成每1ml约含10.0µg的溶液，作为线性试验的贮备液。分别量取线性试验贮备液0.2ml、0.4ml、0.8ml、1.2ml、1.6ml、2.0ml、2.8ml置于不同的10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为线性试验系列溶液。
精密量取线性试验系列溶液各10µl，分别注入高效液相色谱仪，按所述的色谱条件测定，记录色谱图。以浓度（µg/ml）为横坐标，峰面积为纵坐标，进行线性回归，结果见下表：
结果表明，本发明检测方法，TGSM1对映异构体杂质的浓度在0.2006µg/ml~2.8087µg/ml范围内与峰面积呈良好的线性关系，线性方程为Y=0.2948X+0.0047，r=0.9996。
实施例3
仪器及色谱条件同实施条例1。
实验步骤
取实施例1中TGSM1贮备液5.0ml，置于50ml量瓶中，加流动相稀释制成准确度试验贮备液。
TGSM1异构体对照溶液：取准确度试验贮备液2.0ml置于10ml量瓶中，加流动相稀释制成每1ml约含2.0µg的溶液。
准确度供试品溶液：精密称取TGSM1样品9份，各约10mg，分别置于10ml量瓶中，加入准确度试验贮备液1.6ml、2.0ml、2.4ml各3份，加流动相溶解并稀释至刻度，分别作为准确度供试品溶液。
分别精密量取对照品溶液及9份准确度供试品溶液10µl，注入高效液相色谱仪，按所述的色谱条件测定，记录色谱图，计算TGSM1对映异构体的回收率，评价该检测方法的准确度，结果如下：
结果表明，本发明检测方法测定替格瑞洛起始原料TGSM1中的对映异构体，回收率在99.09%~104.82%，平均回收率为102.11%，RSD为2.03%。证明本发明的检测方法回收率好，准确度高。
Claims (8)
1.一种式所示的替格瑞洛起始原料中对映异构体含量的检测方法，其特征在于，采用以直链淀粉-三（3,5-二甲苯基氨基甲酸酯）为填料的手性色谱柱，以低级烷烃与低级醇的混合溶液为流动相。
2.式根据权利要求1所述分析方法，其特征在于，所述的色谱条件中，低级烷烃正己烷、正庚烷、正丁烷或正戊烷的一种或多种。
3.根据权利要求1所述分析方法，其特征在于，所述的色谱条件中，低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇的一种或多种。
4.根据权利要求1~3所述分析方法，其特征在于，所述的色谱条件中，所选择的低级醇为甲醇与异丙醇，二者比例为1:1。
5.根据权利要求1~4所述分析方法，其特征在于，流动相中异丙醇与甲醇的比例为1:1，正己烷与异丙醇-甲醇的总体积比为90:10~92:8，优选90:10。
6.根据权利要求1所述分析方法，其特征在于，所述的色谱条件中，柱温为25~35℃，优选30℃。
7.根据权利要求1所述分析方法，其特征在于，所述的色谱条件中，流速为0.9~1.1ml/min，优选1.0ml/min。
8.根据权利要求1所述分析方法，其特征在于，所述的色谱条件中，检测波长为228~232nm，优选230nm。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112098527A (zh) * | 2019-06-18 | 2020-12-18 | 武汉武药科技有限公司 | 替格瑞洛起始原料的检测方法 |
| CN112557520A (zh) * | 2019-09-25 | 2021-03-26 | 北京济美堂医药研究有限公司 | Tgr-1中tgr-1-对应异构体的检测方法 |
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2017
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