CN113759044A - 一种反相hplc检测氟雷拉纳起始物的方法 - Google Patents

一种反相hplc检测氟雷拉纳起始物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种反相HPLC检测氟雷拉纳起始物的方法，所述起始物为1,3‑二氯‑5‑(1‑三氟甲基‑乙烯基)苯，杂质为3,5‑二氯苯胺和2‑溴‑3‑三氟丙烯，包括配制标准对照品和供试品溶液，使用反相高效液相色谱测定标准对照品溶液的色谱图，反相HPLC的流动相A为乙腈，流动相B为磷酸氢二钠溶液，洗脱程序为梯度洗脱，依据标准对照品溶液和供试品溶液的色谱图，确定起始物和杂质的量。方法检测结果准确、可靠，与相邻色谱峰分离度满足要求，有利于氟雷拉纳起始物的质量控制，以保障药品的有效性、安全性并实现药品质量可控。

Description

一种反相HPLC检测氟雷拉纳起始物的方法
技术领域
本发明属于药物分析化学技术领域，具体涉及一种反相高效液相色谱检测氟雷拉纳起始物的方法。
背景技术
氟雷拉纳主要用于畜牧、家禽、宠物等动物寄生虫的防治。主要通过干扰GABA门控氯离子通道发挥作用，与环戊二烯类、苯基吡唑类等杀虫剂的作用靶标类似。氟雷拉纳作为兽药早在2014年就已进入商业化生产，用于杀灭狗寄生虫虱子和跳蚤等。1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯
Figure BDA0003249989890000011
作为氟雷拉纳原料药的起始物，在生产氟雷拉纳原料药过程中具有其特定的研究意义。
基于合成路线不同，1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯的有关物质(杂质)也不尽相同。在一条合成路线中，1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯的有关物质主要为3,5-二氯苯胺
Figure BDA0003249989890000012
(杂质Ⅰ)和2-溴-3-三氟丙烯
Figure BDA0003249989890000013
(杂质Ⅱ)。在原料药生产过程中，杂质对药物质量控制的影响至关重要。为了能更好的对控制氟雷拉纳起始物的质量进行检测和监控，有必要提供一种稳定可靠的检测方法，以实现精确控制产品质量的目的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种反相高效液相色谱检测氟雷拉纳起始物的方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种反相高效液相色谱检测氟雷拉纳起始物的方法，所述起始物为1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯，杂质为3,5-二氯苯胺和2-溴-3-三氟丙烯，包括如下步骤：
配制氟雷拉纳起始物及杂质的标准对照品溶液；
配制氟雷拉纳起始物供试品溶液；
使用反相高效液相色谱测定标准对照品溶液的色谱图，所述反相高效液相色谱的流动相A为乙腈，流动相B为磷酸氢二钠溶液，洗脱程序为梯度洗脱；
依据标准对照品溶液和供试品溶液的色谱图，利用外标法确定供试品溶液中1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯、杂质为3,5-二氯苯胺和2-溴-3-三氟丙烯的含量。
在一些实例中，流动相B的浓度为(0.01～0.03)mol/L。
在一些实例中，流动相B的pH为3～9。
在一些实例中，梯度洗脱时间及流动相乙腈的体积比顺序为：以体积分数计，0min～30min，40％～70％运行，31min～40min，40％运行。
在一些实例中，反相高效液相色谱流动相的流速为(0.6～1.2)mL/min。
在一些实例中，所述反相高效液相色谱的色谱柱温为20℃～40℃。
在一些实例中，所述反相高效液相色谱的进样量为5μL～15μL。
在一些实例中，所述反相高效液相色谱的检测波长为210nm～220nm。
在一些实例中，所述标准对照品溶液和供试品溶液均采用体积分数为30％～60％的乙腈水溶液进行配制。
在一些实例中，所述供试品溶液的质量浓度为0.8mg/mL～1.2mg/mL。
在一些实例中，包括如下步骤：
采用体积分数为30％～60％的乙腈水溶液配制氟雷拉纳起始物及杂质的标准对照品溶液；
采用体积分数为30％～60％的乙腈水溶液配制氟雷拉纳起始物供试品溶液，其质量浓度为0.8mg/mL～1.2mg/mL；
使用反相高效液相色谱测定标准对照品溶液的色谱图，所述反相高效液相色谱的流动相A为乙腈，流动相B为浓度为(0.01～0.03)mol/L、pH为3～9的磷酸氢二钠溶液，洗脱程序为梯度洗脱，梯度洗脱时间及流动相乙腈的体积比顺序为：以体积分数计，0min～30min，40％～70％运行，31min～40min，40％运行，流动相的流速为(0.6～1.2)mL/min，色谱柱温为20℃～40℃，进样量为5μL～15μL，检测波长为210nm～220nm；
依据标准对照品溶液和供试品溶液的色谱图，利用外标法确定供试品溶液中1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯、杂质为3,5-二氯苯胺和2-溴-3-三氟丙烯的含量。
本发明的有益效果是：
本发明的一些实例，利用反相高效液相色谱检测氟雷拉纳起始物，该方法检测结果准确、可靠，与相邻色谱峰分离度满足要求，有利于氟雷拉纳起始物的质量控制，以保障药品的有效性、安全性并实现药品质量可控。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例1中供试品溶液的液相色谱图。
图2为本发明对比例1中供试品溶液的液相色谱图。
图3为本发明对比例2中供试品溶液的液相色谱图。
图4为本发明对比例3中供试品溶液的液相色谱图。
图5为本发明对比例4中供试品溶液的液相色谱图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
方便比较起见，以下实施例和对比例中，如无特别说明，溶解对照品和待测起始物所采用的溶剂均为体积分数为40％乙腈水溶液。起始物为1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯，杂质包括3,5-二氯苯胺(杂质Ⅰ)、2-溴-3-三氟丙烯(杂质Ⅱ)。
实施例1
S1：标准对照品溶液制备：准确称取氟雷拉纳起始物对照品及杂质适量于20mL容量瓶中，用溶剂溶解样品，配制成每1mL含起始物1mg、杂质I、杂质II各0.1mg的溶液；
S2：配制供试品溶液：准确称取氟雷拉纳起始物适量于20mL容量瓶中，用溶剂溶解样品，配制成每1mL含起始物1mg的试样溶液；
S3：高效液相色谱测定：Waters XTERRA RP8色谱柱：4.6mm×150mm，5μm；流动相为乙腈：Na2HPO4溶液(0.02mol/L，pH＝6)＝(40～70)：(60～30)(v/v)进行梯度洗脱，梯度洗脱时间及流动相乙腈的体积比顺序为：0min～30min，40％～70％运行，31min～40min，40％运行。流速：0.9mL/min；柱温：30℃；紫外检测器检测波长：218nm；进样量：10μL；将样品溶液注入液相色谱仪，检测结果如图1所示。依据标准对照品溶液中各物质的峰面积与供试品溶液中各物质的峰面积进行比对(外标法)，确定供试品中起始物及其杂质的含量。
由图1可知：起始物保留时间为25.87min，杂质I保留时间13.12min，杂质II保留时间30.08min，最小分离度为11.47，各组分之间实现能很好的分离；由外标法计算得到起始物的含量为99.71％，杂质I的含量为0.01％，杂质II的含量为0.1％，各杂质含量均小于0.2％。
实施例2：流动相的筛选
S1：按照实施例1配制供试品溶液；
S2：在实施例1色谱条件的基础上筛选流动相，并取供试品溶液进样考察。流动相筛选组别见表1，检测结果见表2所示。
表1
Figure BDA0003249989890000041
表2
Figure BDA0003249989890000042
表2中，主峰是指氟雷拉纳起始物；最小分离度是指氟雷拉纳起始物与杂质II的分离度。保持流动相乙腈成份不变，改变缓冲液中磷酸氢二钠的浓度或调节其pH值，对主成分的保留时间、分离度、对称性均无较大影响，试验结果表明，流缓冲液Na2HPO4溶液在pH＝3～9、质量浓度为0.01～0.03mol/L条件下，均可以用于本发明反相高效液相色谱检测氟雷拉纳起始物的方法中。
实施例3：柱温的筛选
S1：按照实施例1配制供试品溶液；
S2：在实施例1色谱条件的基础上筛选柱温，并取供试品溶液进样考察。检测结果见表3所示。
表3
柱温 主峰保留时间 最小分离度 主峰拖尾因子 主峰理论塔板数
20℃ 27.04min 10.08 0.88 95872
25℃ 26.49min 9.44 0.86 92049
35℃ 26.49min 11.06 0.87 88471
40℃ 24.70min 12.12 0.88 88001
表3结果显示：柱温在20℃～40℃范围主峰及杂质的理化参数均无明显变化，随着温度的升高，主峰保留时间逐渐减小。在20℃～40℃柱温下，均可以用于本发明反相高效液相色谱检测氟雷拉纳起始物的方法中。
实施例4：流速的筛选
S1：按照实施例1配制供试品溶液；
S2：在实施例1色谱条件的基础上筛选流速，并取供试品溶液进样考察。检测结果见表4所示。
表4
流速 主峰保留时间 最小分离度 主峰拖尾因子 主峰理论塔板数
0.6mL/min 31.78min 7.23 0.93 110786
0.8mL/min 27.40min 9.83 0.89 95046
1.0mL/min 24.52min 10.40 0.87 86638
1.2mL/min 22.35min 11.76 0.85 75234
试验结果表明，不同流速下，本发明方法均能有效准确检测氟雷拉纳起始物及其杂质的含量，优选的流速为0.6mL/min～1.2mL/min。
实施例5：中间精密度与稳定性试验
S1：对照品溶液配制：准确称取氟雷拉纳起始物对照品适量于20mL容量瓶中，用溶剂溶解样品，配制成每1mL含起始物1mg的试样溶液；
S2：供试品溶液配制：准确称取氟雷拉纳起始物适量于20mL容量瓶中，用溶剂溶解样品，配制两份每1mL含起始物1mg的试样溶液；
S3：按照实施例1中的高效液相色谱条件测定样品溶液的峰面积，使用两台不同型号高效液相色谱仪进行中间精密度试验；取中间精密度试验样品日光下放置24小时后进行溶液稳定性试验。计算3组数据的RSD值，结果如表5所示。
表5
Figure BDA0003249989890000061
从表5可看出，氟雷拉纳起始物中各组的含量均无明显变化，3组共6个数据的RSD值均符合验证方法学验证中中间精密度和溶液稳定性判定基准。
对比例1
对比例1和实施例1的检测方法相同，不同之处在于S2的色谱条件，具体为：
S1：按照实施例1配制供试品溶液；
S2：高效液相色谱测定：Waters XTERRA RP8色谱柱：4.6mm×150mm，5μm；流动相为乙腈：Na2HPO4溶液(0.02mol/L，pH＝10)＝(40～70)：(60～30)(v/v)进行梯度洗脱，梯度洗脱时间及流动相乙腈的体积比顺序为：0min～30min，40％～70％运行，31min～40min，40％运行；流速：0.9mL/min；柱温：30℃；紫外检测器检测波长：218nm；进样量：10μL；将样品溶液注入液相色谱仪，检测结果如图2所示。
从图2可看出，该色谱条件pH过高，导致杂质I峰形较差，且响应值过低。
对比例2
对比例2和实施例1的检测方法相同，不同之处在于S2的色谱条件，具体为：
S1：按照实施例1配制供试品溶液；
S2：高效液相色谱测定：Waters XTERRA RP8色谱柱：4.6mm×150mm，5μm；流动相为乙腈：Na2HPO4溶液(0.02mol/L，pH＝6)＝20：80(v/v)进行等度洗脱，洗脱时间40min；流速：0.9mL/min；柱温：30℃；紫外检测器检测波长：218nm；进样量：10μL；将样品溶液注入液相色谱仪，检测结果如图3所示。
从图3可看出，起始物与各杂质均无法检出，无响应。
对比例3
对比例3和实施例1的检测方法相同，不同之处在于S2的色谱条件，具体为：
S1：按照实施例1配制供试品溶液；
S2：高效液相色谱测定：Waters XTERRA RP8色谱柱：4.6mm×150mm，5μm；流动相为乙腈：Na2HPO4溶液(0.02mol/L，pH＝6)＝30：70(v/v)进行等度洗脱，洗脱时间40min；流速：0.9mL/min；柱温：30℃；紫外检测器检测波长：218nm；进样量：10μL；将样品溶液注入液相色谱仪，检测结果如图4所示。
从图4可看出，起始物与各杂质均无法检出，无响应。
对比例4
对比例4和实施例1的检测方法相同，不同之处在于S2的色谱条件，具体为：
S1：按照实施例1配制供试品溶液；
S2：高效液相色谱测定：Waters XTERRA RP8色谱柱：4.6mm×150mm，5μm；流动相为乙腈：Na2HPO4溶液(0.02mol/L，pH＝6)＝40：60(v/v)进行等度洗脱，洗脱时间40min；流速：0.9mL/min；柱温：30℃；紫外检测器检测波长：218nm；进样量：10μL；将样品溶液注入液相色谱仪，检测结果如图5所示。
从图5可看出，起始物与各杂质均无法检出，无响应。
以上是对本发明所作的进一步详细说明，不可视为对本发明的具体实施的局限。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的简单推演或替换，都在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种反相高效液相色谱检测氟雷拉纳起始物的方法，所述起始物为1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯，杂质为3,5-二氯苯胺和2-溴-3-三氟丙烯，包括如下步骤：
配制氟雷拉纳起始物及杂质的标准对照品溶液；
配制氟雷拉纳起始物供试品溶液；
使用反相高效液相色谱测定标准对照品溶液的色谱图，所述反相高效液相色谱的流动相A为乙腈，流动相B为磷酸氢二钠溶液，洗脱程序为梯度洗脱；
依据标准对照品溶液和供试品溶液的色谱图，利用外标法确定供试品溶液中1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯、杂质为3,5-二氯苯胺和2-溴-3-三氟丙烯的含量。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：流动相B的浓度为（0.01～0.03）mol/L。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：流动相B的pH为3～9。
4.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于：梯度洗脱时间及流动相乙腈的体积比顺序为：以体积分数计，0min～30min，40%～70%运行，31min～40min，40%运行。
5.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于：反相高效液相色谱流动相的流速为（0.6～1.2）mL/min。
6.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于：所述反相高效液相色谱的色谱柱温为20℃～40℃。
7.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于：所述反相高效液相色谱的进样量为5μL～15μL。
8.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于：所述反相高效液相色谱的检测波长为210nm～220nm。
9.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于：所述标准对照品溶液和供试品溶液均采用体积分数为30%～60%的乙腈水溶液进行配制。
10.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于：所述供试品溶液的质量浓度为0.8mg/mL～1.2mg/mL。
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