CN106916152A - 氧化还原反应制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种通过氧化还原反应制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的方法，包括采用艾沙康唑、N‑甲基‑N‑(3‑[((N‑叔丁氧羰基‑N‑甲基氨基)乙酰氧基)甲基]吡啶‑2‑基)氨基甲酸(1‑氯乙基)酯和碘盐反应，制备出Boc保护的艾沙康唑鎓的碘盐；然后，采用CuSO4氧化，从而得到Boc保护的艾沙康唑鎓的硫酸盐；再经过硫酸脱Boc，制备艾沙康唑鎓单硫酸盐。本发明的制备方法，其制备出的艾沙康唑鎓单硫酸盐的盐型比例控制精确，工艺操作简单，由于避免了三硫酸盐反调pH值以及离子交换转化盐型等复杂的工艺步骤，总纯度可到达98％以上，各有关物质指标合格。

Description

氧化还原反应制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的方法
技术领域
本发明属于药学领域，具体的涉及一种通过氧化还原反应制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的工艺方法。
背景技术
硫酸艾沙康唑鎓(Isavuconazonium sulfate)由安斯泰来(Astellas，日本)和巴塞利亚(Basilea，瑞士)联合开发，FDA已授予其为合格传染病产品(QIDP)资格认定的氮唑类抗真菌药物。2014年7月8日安斯泰来向FDA提交了上市申请，2015年3月获批，是一种用于侵袭性曲霉菌感染和侵袭性毛霉菌感染治疗的前体药物。
在血液中，前体药物在酯酶(主要为丁酰胆碱酯酶)的作用下迅速水解为活性物质艾沙康唑。艾沙康唑的作用机制与其他氮唑类抗真菌药物类似，其作用机理主要是减少麦角甾醇的合成而发挥作用。麦角甾醇是真菌细胞合成过程中必不可少的物质，其参与细胞上一些重要蛋白质的合成，是真菌细胞中必须的物质。当艾沙康唑作用于真菌细胞后，与真菌内羊毛甾醇14α-去甲基化酶(P45014DM)相竞争作用，降低其活性，使细胞内羊毛甾醇积累而麦角甾醇缺少，导致细胞膜无法合成，从而发挥艾沙康唑的药效。
在预防性治疗罹患侵袭性真菌感染方面，氟康唑已经被证实可以减少骨髓移植患者中念珠菌感染的发病率。但是近年来耐药念珠菌的增多和曲霉感染的增加对氟康唑用于预防性治疗提出了挑战。伊曲康唑是免疫抑制患者预防侵袭性曲霉感染的更佳选择，但口服给药方式的依从性缺陷限制了其广泛的应用。由于侵袭性曲霉感染的高死亡率，研究者们开始考虑应用新型的抗真菌药物如伏立康唑、泊沙康唑代替氟康唑用于高风险人群的预防性治疗。最近有研究显示在接受造血干细胞移植和移植物抗宿主疾病的患者曲霉感染的预防性治疗中，泊沙康唑比氟康唑显示出了更好的预防效果，但是高昂的经济负担是其推广应用的一大障碍，且可能发生胃肠道不适、头晕、皮疹、肝酶升高等不良反应。而硫酸艾沙康唑鎓的上市为临床治疗曲霉菌、念球菌及其他少见真菌感染提供了新的选择，丰富了治疗方案。
在硫酸艾沙康唑鎓的制备工艺中，精确控制艾沙康唑鎓的成盐比例，实现由艾沙康唑鎓的卤素盐转变为单硫酸盐的盐型转换是工艺的技术难点，也是公认的国际难题。目前原研公司的专利CN1185230C中并没有公开盐型转换的工艺方法；对于该盐型转换的工艺方法也鲜有报道。近来，霍彩霞等(2016年6月，国际药学研究杂志，第43卷第3期)采用羟基型离子交换树脂的方法制备出氢氧化艾沙康唑鎓，进而采用硫酸实现盐型转换，然而，艾沙康唑鎓在中性或者碱性环境中极易分解，因此氢氧化艾沙康唑鎓的稳定性极差，甚至不能稳定存在，因此该文献报道的工艺可操作性不强，很难实现工业化生产。
发明内容
本发明人开发了一种采用氧化还原反应实现艾沙康唑鎓的碘盐转化为单硫酸盐，其制备出的艾沙康唑鎓单硫酸盐的盐型比例控制精确，工艺操作简单，由于避免了三硫酸盐反调pH值以及离子交换转化盐型等复杂的工艺步骤，总纯度可到达98％以上，有关物质均合格。
本发明的目的是提供一种通过氧化还原反应制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的工艺方法。
本发明的另一目的是提供用于制备艾沙康唑鎓硫酸盐的中间体化合物。
具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种艾沙康唑鎓单硫酸盐即1-[3-(R)-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(R)-(2，5-二氟苯基)-2- 羟基丁基]-4-[1-[N-甲基-N-[3-[2-(甲氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]氨基甲酰氧基]乙基]-1H-1，2，4-三唑硫酸酯(式3化合物)的制备方法，包括如下步骤：
(1)艾沙康唑(式1化合物)、N-甲基-N-(3-[((N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙酰氧基)甲基]吡啶-2-基)氨基甲酸(1-氯乙基)酯(式2化合物)和碘盐反应，得到Boc保护的艾沙康唑鎓的碘盐(式5化合物)；
(2)式5化合物经CuSO4氧化，得到Boc保护的艾沙康唑鎓的硫酸盐(式6化合物)；
(3)式6化合物经硫酸脱Boc，得到艾沙康唑鎓单硫酸盐(即式3化合物)。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种通过氧化还原反应制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的方法，其中，所述的碘盐选自碱金属碘盐或碱土金属的碘盐，优选地，选自KI或NaI，更优选地，为NaI。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种通过氧化还原反应制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的方法，其中，步骤(1)所述式1化合物可以采用艾沙康唑一水合物(式4化合物)晶体粉末。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种通过氧化还原反应制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的方法，其中，步骤(2)中式5化合物采用CuSO4氧化的方法，将碘负离子氧化成碘单质，而CuSO4被还原为Cu2SO4，从而将Boc保护的艾沙康唑鎓的碘盐转化为Boc保护的艾沙康唑鎓的硫酸盐。
在本发明的实施方案中，本发明提供的式3化合物的制备方法，其中，步骤(1)中艾沙康唑(式1化合物)、N-甲基-N-(3-[((N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙酰氧基)甲基]吡啶-2-基)氨基甲酸(1-氯乙基)酯(式2化合物)和碘盐是在极性有机溶剂中进行反应的，这里，所述极性有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、乙醇、甲醇等，优选地，为乙腈。
在本发明的实施方案中，本发明提供的式3化合物的制备方法，其中，步骤(1)中式1化合物与碘盐的摩尔比为1：0.8～1：3，优选的为1：1.2～1：1.8；
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的式3化合物的制备方法，其中，步骤(1)中所述的式1化合物与式2化合物的摩尔比为1：0.8～1：3，反应的温度为20℃～100℃，反应时间为1～48h；优选地，式1化合物与式2化合物的摩尔比为为1：1.2～1：1.8，反应的温度为40℃～80℃，反应时间为1～12h。
在本发明的实施方案中，本发明提供的式3化合物的制备方法，其中，步骤(1)在反应完毕后采用本领域常规的方法进行后处理纯化，例如将反应液旋干，有机相萃取，水洗，合并有机相干燥，旋干。优选地，采用乙酸乙酯、二氯甲烷萃取分层，合并乙酸乙酯、二氯甲烷相后干燥浓缩。
在本发明的实施方案中，本发明提供的式3化合物制备方法，其中，步骤(2)中CuSO4可以是水合物的形式，例如五水合CuSO4。
在本发明的实施方案中，本发明提供的式3化合物制备方法，其中，步骤(2)所述的反应是在水和有机溶剂的混合溶剂中进行的。这里，所述有机溶剂可选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、甲醇等。优选地，所述混合溶剂为水和乙酸乙酯、或水和二氯甲烷。
在本发明的实施方案中，本发明提供的式3化合物制备方法，其中，步骤(2)中式5化合物与CuSO4的摩尔比为1：0.8～1：20，反应温度为-20℃～80℃，反应时间为1～24h。优选地，式5化合物与CuSO4的摩尔比为1：1～1：4，反应温度为20℃～30℃，反应时间为1～3h。
在本发明的实施方案中，本发明提供的式3化合物制备方法，其中步骤(2)反应完毕后，后处理工艺采用有机相萃取，水洗，合并有机相干燥，旋干浓缩；优选地，采用乙酸乙酯、二氯甲烷萃取分层，合并乙酸乙酯、二氯甲烷相后干燥浓缩。浓缩物可采用硅胶柱层析的方法提纯。
在本发明的实施方案中，本发明提供的式3化合物制备方法，其中步骤(3)为：式6化合物在水和有机溶剂中采用硫酸脱Boc，制备艾沙康唑鎓单硫酸盐(式3化合物)。这里所述反应所用的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、甲醇等。优选地，这里所述反应所用的溶剂为乙酸乙酯或乙醇，其中，水和乙酸乙酯的体积比为1：1～1：50，或水和乙醇的体积比为1：1～1：50。
在本发明的实施方案中，本发明提供的式3化合物制备方法，其中步骤(3)中式6化合物与H2SO4的摩尔比为1：0.3～1：1.0，反应温度为-20℃～80℃，反应时间为1～24h。优选地，式6化合物与H2SO4的摩尔比为1：0.5，反应温度为40℃～80℃，反应时间为1～5h。
在本发明的实施方案中，本发明提供的式3化合物制备方法，其中步骤(3)反应完毕后，后处理工艺采用浓缩、水相萃取，有机相洗涤，合并水相后冷冻干燥。这里所用的有机相为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁醚、正己烷、正庚烷，石油醚等。优选地，这里所用的有机相为乙酸乙酯、二氯甲烷和正庚烷。
另一方面，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种用于制备艾沙康唑鎓硫酸盐的中间体化合物，其化学结构式如下：
与现有技术相比，本发明首次采用氧化还原反应实现了艾沙康唑鎓的碘盐转化为单硫酸盐，其制备出的艾沙康唑鎓单硫酸盐盐型比例控制精确，工艺操作简单，由于避免了三硫酸盐反调pH值以及离子交换转化盐型等复杂的工艺步骤，总纯度可到达98％以上，有关物质均合格。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步描述本发明的技术方案，这些实施例为示例性的，不构成对本发明保护范围的限定。本领域的技术人员，在本发明的教导下，根据现有技术而对其中技术特征进行等同替换仍属于本发明的保护范围内。
以下实施例中的式1化合物购自上海赢瑞化学科技有限公司，式2化合物购自南通熙泽化学有限公司，式7、9化合物购自湖南欧亚，式10化合物购自上海希仕化学，式4化合物为自制产品，如无特别说明，其他原料或试剂均为普通市售产品。
式4化合物的制备工艺为：
(1)式8化合物的制备
向5L三口圆底反应烧瓶中依次加入式10化合物，即二硫代磷酸二乙酯(804g)、式7化合物(300g)、异丙醇(1.5L)和纯化水(194ml)，搅拌下升温至回流反应(油温85℃)，内温78℃，保持回流，在升温过程中逐渐有大量H2S气体放出，直至温度稳定在内温78℃，无大量气体放出，保持温度搅拌。15h后，取样监测，TLC显示SM1点消失，新点生成。
降温至20℃以下，加入DCM(1.5L)，纯化水(1.5L)。搅拌下慢慢滴加10wt％NaOH溶液(约2.3L)调节pH值到7-8，加入过程中体系变黄、变灰。分液萃取，收集下层DCM相。水相再用DCM(600ml)萃取两次。合并有机相，用饱和的NaCl溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到白色至淡黄色固体，加入DCM(300ml)和正庚烷(900ml)，搅拌析晶17h。抽滤后，滤饼用DCM：正庚烷＝1：6的溶液(300ml)洗涤，抽干后，真空旋干。收料得到318g白色固体，即式8化合物。收率94.5％。HPLC纯度99.68％。
(2)式4化合物的制备
向5L三口圆底反应烧瓶中依次加入步骤1制备的式8化合物(300g)、式9化合物即2-溴-4氰基-苯乙酮(215g)以及95％乙醇(1.5L)，搅拌下升温至油温85℃，内温76℃，升温过程中体系颜色变黄绿色，保温搅拌2h。取样监测，TLC显示M1点消失，新点生成。
降温至20℃以下，搅拌下，将饱和的NaHCO3溶液缓慢的加入反应液中，调节pH值至4-5，有白色固体析出，继续搅拌至晶体完全析出后，再将水滴加至体系中，使总水量达到1.5L。搅拌2h后过滤，固体用EtOH：水＝1：1的混合溶剂洗涤。将所得固体用1L乙腈溶解，再将2L水滴加至体系中，晶体完全析出后搅拌2h，固体用MeCN：水＝1：2的混合溶剂洗涤。30-50℃烘干得到固体。收率70.5％。HPLC纯度98.52％。
本发明实施例中的英文缩写的含义：
DCM：二氯甲烷，昆山金城化工助剂厂，工业级。
EtOH：乙醇，国产工业级。
MeCN：乙腈，国产工业级。
EA：乙酸乙酯，国产工业级。
MeOH：甲醇，国产工业级。
EtOH：乙醇，国产工业级。
THF：四氢呋喃，国产工业级。
Heptane：正庚烷，国产工业级。
CuSO4 5H2O：五水合硫酸铜，国产分析级。
实施例1
式5化合物的制备
向1L单口圆底反应烧瓶中依次加入式4化合物(100g)、式2化合物(133g)、NaI(48g)以及无水乙腈(500ml)，氮气置换，氮气保护。搅拌下升温至油温60℃，内温50℃，保温搅拌12h。降温至20℃以下，过滤，滤饼用EA洗涤。向滤液中加入EA(400ml)和纯化水(1000ml)，搅拌萃取。分液，上层EA相为酒红色。下层水相用EA(100ml)萃取两次，合并有机相，用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，加入40g无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到泡沫状固体，直接用于下一步反应。
收率81％。HPLC纯度>90％。
实施例2
式6化合物的制备
将实施例1中浓缩后的泡沫状固体溶于900ml EA中，再加入900ml纯化水，置于3L的三口圆底反应烧瓶中，在加入CuSO4 5H2O(80g)，保持25℃搅拌1h，搅拌过程中体系颜色由深红色变为酒红色。
静置分层，分出水相和有机相，水相颜色为蓝色，有机相为酒红色。有机相再水洗两次，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠(30g)干燥，浓缩为泡沫状固体。将泡沫状固体溶于DCM(0.5L)中，加入硅胶(300g)，搅拌均匀后减压旋蒸至粉状物。采用干法上样，柱层析纯化，2000g硅胶装入层析柱，加入上述粉状物，再加入1000g石英砂缓冲。柱层析工艺如下：用EA：MeOH＝10：1淋洗；
收集全部包含式6化合物的组分，合并有机相旋干得到133g淡黄色固体。HPLC纯度>90％。
实施例3
式3化合物的制备
向250ml三口圆底反应烧瓶中依次加入实施例2中制备的式6化合物(6g)、EA(20ml)、纯化水(10ml)，搅拌下降温至冰水浴0℃，内温0-10℃。向溶液中滴加2M的H2SO4的EA溶液(1.75ml)。滴加结束后，升温至60℃，搅拌2h。
反应体系降温至25℃，向反应瓶中加入30ml纯化水，再加入100ml EA，室温搅拌15min，静置分层。分出的水相依次用30ml EA、30ml DCM、10ml Heptane洗涤。所得水相采用冷冻干燥，得到3g白色至淡黄色固体。收率57％。HPLC纯度>98％。
离子色谱检测SO4 2-含量为15.28％。
1H NMR(301MHz,DMSO)δ10.290(m,1H),9.235(m,1H),9.104(s,2H),8.486(s,2H),8.486(s,2H),8.223(d,J＝8.0Hz,2H)，7.946(m,3H)，7.472(m,1H),7.355(m,1H),7.248(t,J＝0.8Hz,1H),7.060(d,J＝0.8Hz,1H),6.796(d,J＝0.8Hz,1H),6.638(m,1H),5.227(s,J＝0.8Hz,1H),5.055(m,2H),4.719(t,J＝8.0Hz,1H),4.175(m,1H),4.079(s,2H),3.200(d,J＝16Hz,3H),2.600(s,3H),1.695(m,3H),1.200(d,J＝8Hz,3H).
ES-MS M/Z＝717(M+)
实施例4
式5化合物的制备
向1L单口圆底反应烧瓶中依次加入式1化合物(50g)、式2化合物(66g)、KI(26g)以及无水乙腈(500ml)。搅拌下升温至油温60℃，内温48℃，保温搅拌12h。降温至20℃以下，过滤，滤饼用EA洗涤。向滤液中加入EA(200ml)和纯化水(500ml)，搅拌萃取。分液，上层EA相为酒红色。下层水相用EA(50ml)萃取两次，合并有机相，用饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，加入20g无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到泡沫状固体，直接用于下一步反应。
收率70％。HPLC纯度>90％。
实施例5
式6化合物的制备
将实施例4中浓缩后的泡沫状固体溶于300ml EA中，再加入300ml纯化水，置于2L的三口圆底反应烧瓶中，在加入CuSO4 5H2O(30g)，保持25℃搅拌1h，搅拌过程中体系颜色由深红色变为酒红色。
静置分层，分出水相和有机相，水相颜色为蓝色，有机相为酒红色。有机相再水洗两次，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥，浓缩为泡沫状固体。将泡沫状固体溶于DCM(200mL)中，加入硅胶(150g)，搅拌均匀后减压旋蒸至粉状物。采用干法上样，柱层析纯化，800g硅胶装入层析柱，加入上述粉状物，再加入50g石英砂缓冲。柱层析工艺如下：用EA：MeOH＝10：1淋洗；
收集全部包含式6化合物的组分，合并有机相旋干得到55g淡黄色固体。HPLC纯度>90％。
实施例6
式3化合物的制备
向250ml三口圆底反应烧瓶中依次加入实施例2中制备的式6化合物(12g)、EtOH(80ml)、纯化水(10ml)，搅拌下降温至冰水浴0℃，内温0-10℃。向溶液中滴加2M的H2SO4的EA溶液(3.5ml)。滴加结束后，升温至80℃，搅拌1h。
反应体系降温至25℃，向反应瓶中加入60ml纯化水，再加入200ml EA，室温搅拌15min，静置分层。分出的水相依次用60ml EA、60ml DCM、20ml Heptane洗涤。所得水相采用冷冻干燥，得到5g白色至淡黄色固体。收率48％。HPLC纯度>98％。
离子色谱检测SO4 2-含量为15.25％。
1H NMR(301MHz,DMSO)δ10.290(m,1H),9.235(m,1H),9.104(s,2H),8.486(s,2H),8.486(s,2H),8.223(d,J＝8.0Hz,2H)，7.946(m,3H)，7.472(m,1H),7.355(m,1H),7.248(t,J＝0.8Hz,1H),7.060(d,J＝0.8Hz,1H),6.796(d,J＝0.8Hz,1H),6.638(m,1H),5.227(s,J＝0.8Hz,1H),5.055(m,2H),4.719(t,J＝8.0Hz,1H),4.175(m,1H),4.079(s,2H),3.200(d,J＝16Hz,3H),2.600(s,3H),1.695(m,3H),1.200(d,J＝8Hz,3H).
ES-MS M/Z＝717(M+)
实施例7
式3化合物的制备
向250ml三口圆底反应烧瓶中依次加入实施例2中制备的式6化合物(12g)、THF(80ml)、纯化水(10ml)，搅拌下降温至冰水浴0℃，内温0～10℃。向溶液中滴加2M的H2SO4的EA溶液(3.5ml)。滴加结束后，升温至70℃，搅拌1h。
反应体系降温至25℃，向反应瓶中加入60ml纯化水，再加入200ml EA，室温搅拌15min，静置分层。分出的水相依次用60ml EA、60ml DCM、20ml Heptane洗涤。所得水相采用冷冻干燥，得到5.5g白色至淡黄色固体。收率52％。HPLC纯度>98％。
离子色谱检测SO4 2-含量为16.26％。
1H NMR(301MHz,DMSO)δ10.290(m,1H),9.235(m,1H),9.104(s,2H),8.486(s,2H),8.486(s,2H),8.223(d,J＝8.0Hz,2H)，7.946(m,3H)，7.472(m,1H),7.355(m,1H),7.248(t,J＝0.8Hz,1H),7.060(d,J＝0.8Hz,1H),6.796(d,J＝0.8Hz,1H),6.638(m,1H),5.227(s,J＝0.8Hz,1H),5.055(m,2H),4.719(t,J＝8.0Hz,1H),4.175(m,1H),4.079(s,2H),3.200(d,J＝16Hz,3H),2.600(s,3H),1.695(m,3H),1.200(d,J＝8Hz,3H).
ES-MS M/Z＝717(M+)
实施例8
式5化合物的制备
向1L单口圆底反应烧瓶中依次加入式4化合物(100g)、式2化合物(133g)、NaI(48g)以及无水乙醇(450ml)，氮气置换，氮气保护。搅拌下升温至油温60℃，内温50℃，保温搅拌12h。降温至20℃以下，过滤，滤饼用EA洗涤。向滤液中加入EA(400ml)和纯化水(1000ml)，搅拌萃取。分液，上层EA相为酒红色。下层水相用EA(100ml)萃取两次，合并有机相，用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，加入40g无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到泡沫状固体，直接用于下一步反应。
收率70％。HPLC纯度>85％。
实施例9
式5化合物的制备
向1L单口圆底反应烧瓶中依次加入式1化合物(100g)、式2化合物(133g)、NaI(48g)以及无水四氢呋喃(400ml)，氮气置换，氮气保护。搅拌下升温至油温60℃，内温50℃，保温搅拌12h。降温至20℃以下，过滤，滤饼用EA洗涤。向滤液中加入EA(400ml)和纯化水(1000ml)，搅拌萃取。分液，上层EA相为酒红色。下层水相用EA(100ml)萃取两次，合并有机相，用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，加入40g无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到泡沫状固体，直接用于下一步反应。
收率76％。HPLC纯度>90％。
实施例10
式5化合物的制备
向1L单口圆底反应烧瓶中依次加入式4化合物(100g)、式2化合物(133g)、NaI(48g)以及无水甲醇(500ml)，氮气置换，氮气保护。搅拌下升温至油温60℃，内温50℃，保温搅拌12h。降温至20℃以下，过滤，滤饼用EA洗涤。向滤液中加入EA(400ml)和纯化水(1000ml)，搅拌萃取。分液，上层EA相为酒红色。下层水相用EA(100ml)萃取两次，合并有机相，用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，加入40g无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到泡沫状固体，直接用于下一步反应。
收率65％。HPLC纯度>85％。
对比实施例
式3化合物的制备
向250ml三口圆底反应烧瓶中依次加入实施例4中制备的式5化合物(10g)、EtOAc(100ml)，搅拌下降温至冰水浴0℃，向溶液中2M的H2SO4的EA溶液(21.2ml)，滴加过程中有大量固体析出，滴加结束后，0℃下反应1h。
抽滤，滤饼用EtOAc(20ml)淋洗，真空干燥得8.2g类白色固体，收率76.7％。HPLC纯度>95％。
离子色谱检测SO4 2-含量为27.33％。(三硫酸盐)
向100ml三口圆底反应烧瓶中依次加入8.2g类白色固体，纯化水(100ml)、搅拌下加入羟基型强碱性聚苯乙烯系阴离子交换树脂调节体系pH值至2.4-2.6，25℃搅拌30min。
抽滤，收集滤液，滤液依次用100ml EA、100ml DCM、40ml Heptane 洗涤。所得水相采用冷冻干燥，得3.5g类白色固体，收率:52.1％，HPLC纯度>85％。(已经有式1化合物降解出，HPLC纯度>8.0％)。
离子色谱检测SO4 2-含量为9.74％，离子色谱检测Cl-含量为0.73％。(结果显示：产物并非单硫酸盐，而是硫酸盐与盐酸盐的混合物，且降解严重) 。

Claims (10)

1.一种艾沙康唑鎓单硫酸盐即1-[3-(R)-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(R)-(2，5-二氟苯基)-2-羟基丁基]-4-[1-[N-甲基-N-[3-[2-(甲氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]氨基甲酰氧基]乙基]-1H-1，2，4-三唑硫酸酯(式3化合物)的制备方法，包括以下步骤：
(1)艾沙康唑(式1化合物)、N-甲基-N-(3-[((N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙酰氧基)甲基]吡啶-2-基)氨基甲酸(1-氯乙基)酯(式2化合物)和碘盐反应，得到Boc保护的艾沙康唑鎓的碘盐(式5化合物)；
(2)式5化合物经CuSO4氧化，得到Boc保护的艾沙康唑鎓的硫酸盐(式6化合物)；
(3)式6化合物经硫酸脱Boc，得到艾沙康唑鎓单硫酸盐(式3化合物)；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述的碘盐选自碱金属碘盐或碱土金属的碘盐，优选地，选自KI或NaI，更优选地，为NaI。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述的艾沙康唑是艾沙康唑一水合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)艾沙康唑(式1化合物)、N-甲基-N-(3-[((N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙酰氧基)甲基]吡啶-2-基)氨基甲酸(1-氯乙基)酯(式2化合物)和碘盐是在极性有机溶剂中进行反应的，这里，所述极性有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、乙醇、甲醇，优选地，为乙腈。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中式1化合物与碘盐的摩尔比为1：0.8～1：3，优选的为1：1.2～1：1.8；
式1化合物与式2化合物的摩尔比为1：0.8～1：3，反应的温度为20℃～100℃，反应时间为1～48h；优选地，式1化合物与式2化合物的摩尔比为为1：1.2～1：1.8，反应的温度为40℃～80℃，反应时间为1～12h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中CuSO4是水合物的形式，优选地，为五水合CuSO4。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中所述的反应是在水和有机溶剂的混合溶剂中进行的；这里，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、甲醇；优选地，所述混合溶剂为水和乙酸乙酯、或水和二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中式5化合物与CuSO4的摩尔比为1：0.8～1：20，反应温度为-20℃～80℃，反应时间为1～24h，优选地，式5化合物与CuSO4的摩尔比为1：1～1：4，反应温度为20℃～30℃，反应时间为1～3h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)中式6化合物与H2SO4的摩尔比为1：0.3～1：1.0，反应温度为-20℃～80℃，反应时间为1～24h，优选地，式6化合物与H2SO4的摩尔比为1：0.5，反应温度为40℃～80℃，反应时间为1～5h。
10.一种用于制备艾沙康唑鎓硫酸盐的中间体化合物，其化学结构式如下：
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