CN113024539B - 一种艾沙康唑鎓硫酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种艾沙康唑鎓硫酸盐的制备方法，具体地，本发明涉及的制备方法包括：在提供硫酸氢根离子的化合物的存在下，使式V化合物进行反应，从而得到如式VI所示的艾沙康唑鎓硫酸盐。本发明的制备方法具有中间体稳定且易于分离纯化，操作简便，反应收率高，易于工业化生产的优势。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种艾沙康唑鎓硫酸盐的制备方法。
背景技术
艾沙康唑鎓硫酸盐，化学名称1-[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]氨基甲酰氧基]乙基-1-[(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1,2,4]三唑-4-鎓硫酸盐，由安斯泰来(Astellas)和巴塞利亚(Basilea)联合开发，2015年3月6日获得美国FDA批准上市，用于治疗侵袭性曲霉菌病和侵袭性毛霉菌病成人患者。
艾沙康唑鎓硫酸盐结构上由两个片段构成：母核部分和侧链结构。其中，母核是药效活性部分，即艾沙康唑；侧链结构部分为亲水性结构片段，与艾沙康唑对接后可改善其理化性质，使其水溶性增大。
现有艾沙康唑鎓硫酸盐的制备方法中，多是通过艾沙康唑鎓的卤素盐实现向单硫酸盐的转换，此步反应是工艺合成的技术难点，也是目前国内外的技术难题。
原研公司曾报道了以下合成路线，先得到艾沙康唑鎓碘负离子盐，然后通过离子交换转换成氯负离子盐化合物，然后进行保护基的脱除，再最终转化为艾沙康唑鎓单硫酸盐。
以上工艺存在以下缺点：
1)片段A和片段B对接后，得到碘负离子中间体1，反应纯度差，专利中采用过柱方式纯化，难以进行工艺放大。
2)将碘负离子盐转化成氯负离子盐中间体的过程中，用到离子交换色谱，一方面增加了工艺成本和操作性，另一方面，在经过离子交换树脂纯化的过程中，中间体的纯度变差，需要再次经过柱层析纯化。
3)中间体2采用HCl进行保护基的脱除，但是使用的HCl酸性较强，一方面导致实验过程产生氰基醇解的副产物，难以进行后续纯化；另一方面得到的中间体3为多盐酸盐形式，极易吸水，产生氰基水解的副产物，需要严格控制实验过程及实验环境的水分，为操作带来诸多不便，增加过程控制成本。
4)专利中得到中间体3后，没有公开卤素盐转化为单硫酸盐的工艺，此步也是艾沙康唑鎓硫酸盐合成的最大难点。
除原研公司外，其他专利中虽报道了对艾沙康唑鎓硫酸盐的合成的改进，但是合成方法仍难以避开离子交换树脂的使用或存在中间体吸湿性强、收率较低、最终产物纯度不理想等问题。
综上所述，本领域迫切需要开发一种新的无需使用离子交换树脂、易于纯化、中间体稳定不易产生副产物、操作简便、易于工业化的新艾沙康唑鎓硫酸盐的制备方法。
发明内容
本发明的目的就是提供发一种新的无需使用离子交换树脂、易于纯化、中间体稳定不易产生副产物、操作简便的新艾沙康唑鎓硫酸盐的制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种艾沙康唑鎓硫酸盐的制备方法，其中，所述的制备方法包括步骤：
(i)在提供硫酸氢根离子的化合物的存在下，使式V化合物(艾沙康唑三氟乙酸盐)进行反应，从而得到如式VI所示的艾沙康唑鎓硫酸盐；
在另一优选例中，步骤(i)的反应在第一混合溶剂中进行，且所述第一混合溶剂为水和第一有机溶剂组成的混合溶剂。
在另一优选例中，第一有机溶剂选自：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯，甲基叔丁基醚，或其组合.
在另一优选例中，所述水和第一有机溶剂的体积比为(0.5～5):1；较佳地，为(0.8～3):1；更佳地，为(1～2):1。
在另一优选例中，步骤(i)中，硫酸氢根离子与式V化合物的摩尔比为(3～50):1；较佳地，为(5～30):1；更佳地，为(10～20):1。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述提供硫酸氢根离子的化合物选自下组：硫酸、硫酸氢盐、硫酸盐，或其组合。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述的硫酸氢盐选自下组：硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、硫酸氢钙，或其组合。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述的硫酸盐选自下组：硫酸钠、硫酸钾、硫酸铵、硫酸钙，或其组合。
在另一优选例中，步骤(i)中，在0～20℃下(较佳地，在0～15℃下；更佳地，在0～10℃下进行反应。
在另一优选例中，步骤(i)还包括用于分离和/或纯化艾沙康唑鎓硫酸盐的第一处理步骤。
在另一优选例中，所述的第一处理步骤包括：分液处理获得水相，除去无机小分子盐杂质，经处理(较佳地，冻干处理)得到艾沙康唑鎓硫酸盐。
在另一优选例中，通过吸附和解吸处理除去无机小分子盐杂质。
在另一优选例中，在分液处理获得水相前，还任选地包括步骤：加水进行萃取。
在另一优选例中，所述的第一处理步骤包括：分液处理获得水相，对水相进行吸附和解吸处理，以及从解吸处理得到的洗脱液中获得艾沙康唑鎓硫酸盐。
在另一优选例中，所述吸附为物理吸附。
在另一优选例中，所述吸附所用的吸附剂选自下组：硅胶、大孔吸附树脂，或其组合。
在另一优选例中，在进行第一处理步骤的吸附解吸处理前，还包括用萃取剂对分液所得的水相进行萃取的步骤。
在另一优选例中，所述的萃取剂选自：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚、正庚烷，或其组合。
在另一优选例中，在进行第一处理步骤的吸附解吸处理后还包括：去除脱液中的有机相(较佳地，通过浓缩去除洗脱液中的有机相)，再通过冻干法从浓缩后的洗脱液中获得艾沙康唑鎓硫酸盐。
在另一优选例中，所述洗脱液中的有机相主要为解吸所用的洗脱剂(如有机相中≥50体积％，或≥80体积％为洗脱剂)。
在另一优选例中，解吸所用的洗脱剂选自：醇类有机溶剂、酮类有机溶剂，醚类有机溶剂、酯类有机溶剂、卤代烷烃类有机溶剂、烃类有机溶剂、芳香族类有机溶剂，或其组合。
在另一优选例中，解吸所用的洗脱剂选自下组：甲醇、乙醇，异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、正庚烷，或其组合。
在另一优选例中，步骤(i)包括步骤：
(i-1)在第一混合溶剂中，在提供硫酸氢根离子的化合物的存在下，使式V化合物进行反应，从而得到的含艾沙康唑鎓硫酸盐(式VI化合物)的混合物；和
(i-2)通过第一处理步骤对艾沙康唑鎓硫酸盐的混合物进行处理，从而得到如式VI所示的艾沙康唑鎓硫酸盐。
在另一优选例中，步骤(i-2)包括步骤：
(i-2-1)对步骤(i-1)得到的含艾沙康唑鎓硫酸盐的混合物进行分液处理，从而得到含艾沙康唑鎓硫酸盐的水相；
(i-2-2)对步骤(i-2-1)得到的含艾沙康唑鎓硫酸盐的水相进行吸附(较佳地，物理吸附)和解吸处理(较佳地，对步骤(i-2-1)得到的含艾沙康唑鎓硫酸盐的水相用萃取剂进行萃取处理后，再对其进行吸附(较佳地，物理吸附)和解吸处理)，从而得到含艾沙康唑鎓硫酸盐的洗脱液；和
(i-2-3)去除含艾沙康唑鎓硫酸盐的洗脱液中的有机相，对去除有机相后的含艾沙康唑鎓硫酸盐的洗脱液进行处理，从而得到如式VI所示的艾沙康唑鎓硫酸盐。
在另一优选例中，步骤(i-2-3)中，所述的处理是指冻干处理。
在另一优选例中，所述的制备方法还包括式V化合物的制备步骤；
其中，所述式V化合物的制备步骤包括步骤：
在叔丁基离子捕获剂和三氟乙酸的存在下，使式IV化合物进行脱保护反应，从而得到式V化合物。
在另一优选例中，在式V化合物的制备步骤中，所述的叔丁基离子捕获剂选自下组：乙腈、丙二腈、苯腈、苯硫酚、对甲氧基苯硫酚、甲基苯硫酚、苯酚、甲苯酚、苯甲醚、二苯甲醚、苯甲硫醚、二甲硫醚中，或其组合。
在另一优选例中，在式V化合物的制备步骤中，所述叔丁基离子捕获剂与式IV化合物的体积摩尔比(ml/mmol)为(0.2～10):1；较佳地，为(0.5～8):1；更佳地，为(0.5～2):1。
在另一优选例中，式V化合物的制备步骤中，所述的脱保护反应在水的存在下进行。
在另一优选例中，式V化合物的制备步骤中，所述的脱保护反应在叔丁基离子捕获剂、三氟乙酸和水的存在下进行。
在另一优选例中，式V化合物的制备步骤中，所述的水是以三氟乙酸的水溶液的形式被加入至反应体系中的。
在另一优选例中，式V化合物的制备步骤中，三氟乙酸与水和三氟乙酸的总量的质量比为(0.80～0.99):1；较佳地，为(0.85～0.98):1；更佳地，为(0.90～0.98):1。
在另一优选例中，所述式V化合物的制备步骤包括步骤：在叔丁基离子捕获剂和三氟乙酸或三氟乙酸的水溶液的存在下，使式IV化合物进行脱保护反应，从而得到式V化合物。
在另一优选例中，式V化合物的制备步骤中，所述三氟乙酸的水溶液中三氟乙酸的含量为80～99wt％；较佳地，为85～98wt％；更佳地，为90～98wt％。
在另一优选例中，式V化合物的制备步骤中，三氟乙酸与式IV化合物的摩尔比为(1～200):1；较佳地，(1～100):1；更佳地，(10～80):1；最佳地，(20～60):1。
在另一优选例中，式V化合物的制备步骤中，脱保护反应的反应温度为-10～40℃；较佳地，10～40℃；更佳地，20～30℃。
在另一优选例中，式V化合物的制备步骤中，所述的脱保护反应在第二惰性溶剂中进行。
在另一优选例中，式V化合物的制备步骤中，所述的第二惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、乙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，式V化合物的制备步骤中，第二惰性溶剂与式IV化合物的体积摩尔比(ml:mmol)为(1～15):1；较佳地，为(1～10):1；更佳地，为(1～5):1；最佳地，为(2～3):1。
在另一优选例中，式V化合物的制备步骤还包括用于分离式V化合物的第二处理步骤。
在另一优选例中，所述第二处理步骤包括：任选地稀释、水洗(较佳地，水洗至pH在4～6之间)、干燥和浓缩。
在另一优选例中，第二处理步骤中，稀释所用的溶剂选自：二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚，或其组合。
在另一优选例中，第二处理步骤中，稀释所用的溶剂的用量为稀释所用的溶剂与式IV化合物的体积摩尔比为(1～15):1；较佳地，为(1～10):1；更佳地，为(1～5):1；最佳地，为(2～3):1。
在另一优选例中，所述第二处理步骤包括步骤：加入稀释所用的溶剂稀释含式V化合物的混合物，水洗有机相，干燥有机相，浓缩，从而得到式V化合物。
在另一优选例中，所述第二处理步骤中，将有机相洗至水相pH为4～6。
在另一优选例中，式V化合物的制备步骤包括步骤：
(2.1)在-10～20℃(较佳地，0～10℃)下，向式IV化合物于第二惰性溶剂中的混合物中加入三氟乙酸或三氟乙酸的水溶液，从而得到含三氟乙酸的反应体系；
(2.2)使在所述含三氟乙酸的反应体系中的式IV化合物进行脱保护反应，从而得到含式V化合物的混合物；和
(2.3)通过第二处理步骤从含式V化合物的混合物中分离得到式V化合物。
在另一优选例中，所述的制备方法还包括式IV化合物的制备步骤；
其中，所述式IV化合物的制备步骤包括步骤：
在第三混合溶剂中，使式III化合物与三氟乙酸根离子进行阴离子交换反应，从而得到式IV化合物；
其中，
所述第三混合溶剂为由水和第三有机溶剂组成的混合溶剂，
X-为选自下组的阴离子：Cl-、I-、HSO4 -、0.5SO4 2-，或其组合。
在另一优选例中，式IV化合物的制备步骤中，所述三氟乙酸根离子由选自下组的化合物提供：三氟乙酸、三氟乙酸盐，或其组合。
在另一优选例中，式IV化合物的制备步骤中，所述三氟乙酸盐选自：三氟乙酸钠、三氟乙酸钾、三氟乙酸铵、三氟乙酸镁、三氟乙酸锂，或其组合。
在另一优选例中，式IV化合物的制备步骤中，所述第三有机溶剂选自下组：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚，或其组合。
在另一优选例中，式IV化合物的制备步骤中，水和第三有机溶液的体积比为1:(0.1～10)；较佳地，为1:(0.5～5)。
在另一优选例中，式IV化合物的制备步骤还包括用于分离式IV化合物的第三处理步骤。
在另一优选例中，所述第三处理步骤包括：分液，任选干燥和浓缩有机相。
在另一优选例中，所述式IV化合物的制备步骤包括步骤：
(1.1)提供式III化合物于第三有机溶剂中的溶液；
(1.2)将步骤(1.1)的溶液与含三氟乙酸根离子的水溶液混合，从而得到含式IV化合物的第三混合体系；
(1.3)通过第三处理步骤由步骤(1.2)得到的第三混合体系中分离得到式IV化合物。
在另一优选例中，步骤(1.2)中，所述的含三氟乙酸根离子的水溶液是指三氟乙酸、三氟乙酸盐或其组合的水溶液。
在另一优选例中，步骤(1.2)中，所述的含三氟乙酸根离子的水溶液中三氟乙酸根离子的含量为5～15wt％。
在本发明的第二方面，提供了一种制备艾沙康唑鎓硫酸盐的方法，所述方法包括步骤：
(1)式IV化合物的制备步骤；
在第三混合溶剂中，使式III化合物与三氟乙酸根离子进行阴离子交换反应，从而得到式IV化合物；
其中，
所述第三混合溶剂为由水和第三有机溶剂组成的混合溶剂，
X-为选自下组的阴离子：Cl-、I-、HSO4 -、0.5SO4 2-，或其组合；
(2)式V化合物的制备步骤；
在叔丁基离子捕获剂和三氟乙酸的存在下，使式IV化合物进行脱保护反应，从而得到式V化合物；
以及，
(3)式VI化合物的制备步骤；
在提供硫酸氢根离子的化合物的存在下，使式V化合物进行反应，从而得到如式VI所示的艾沙康唑鎓硫酸盐。
在另一优选例中，步骤(1)同第一方面所述的式IV化合物的制备步骤。
在另一优选例中，步骤(2)同第一方面所述的式V化合物的制备步骤。
在另一优选例中，步骤(3)同第一方面所述的步骤(i)。
在另一优选例中，所述的方法在步骤(1)之前还包括步骤：
(0)在第四惰性溶剂中，使式I化合物与式II化合物反应，从而得到式III化合物。
其中，X-的定义同前。
在另一优选例中，步骤(0)的反应在碘化钠的存在下进行。
在另一优选例中，所述第四惰性溶剂为乙腈。
在另一优选例中，步骤(0)包括步骤：
(0.1)提供化合物I、化合物II和碘化钠于乙腈中的混合物，在50～60℃下反应10～20小时，从而得到含式III化合物的反应混合物；
(0.2)过滤含式III化合物的反应混合物，浓缩滤液，从而得到含式III化合物的粗品；和
(0.3)将含式III化合物粗品溶于有机溶剂中、酸洗有机相、干燥有机相、浓缩，从而得到式III化合物，其中有机溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，异丙醚，正庚烷中的一种或多种。
在另一优选例中，步骤(0.3)中，酸洗所用的酸选自：硫酸、盐酸、三氟乙酸，或其组合。
在本发明的第三方面，提供了一种艾沙康唑鎓硫酸盐，所述的艾沙康唑鎓硫酸盐通过如第一方面所述的制备方法、如第二方面所述的方法或如第三方面所述的方法制备。
在本发明的第四方面，提供了一种用于制备艾沙康唑鎓硫酸盐的中间体，所述的中间体如式IV所示
在本发明的第五方面，提供了一种用于制备艾沙康唑鎓硫酸盐的中间体，所述的中间体如式V所示
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过长期而深入地研究，意外地发现具有三氟乙酸根阴离子的式V化合物特别适合在提供硫酸氢根离子的化合物或硫酸氢根离子的存在下高效地转化为艾沙康唑鎓硫酸盐，且所得的艾沙康唑鎓硫酸盐十分易于从该体系中分离并易于提纯，从而发明人首次提供了一种以式V化合物为中间体的制备艾沙康唑鎓硫酸盐的新路线。而且本发明采用的三氟乙酸盐形式的中间体(式IV，式V)不易吸收水分，更稳定。基于此，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，大孔吸附树脂是一类大孔吸附树脂是一类不含交换基团且有大孔结构的高分子吸附树脂。
应当理解，在本文中，当某一化合物的通式中的某个基团可为几个具体基团的组合时，该通式代表多个具体化合物的混合物。例如，当式III化合物中X为I-和Cl-的组合时，是指X-为Cl-的具体化合物和X为I-的具体化合物的混合物。
应当理解，除非特别说明，反应所涉及的各化合物或物质等可以以适当的形式存在于反应体系中。例如，对于提供硫酸氢根离子的化合物来说，在无水体系中，其可以以化合物的形式存在；在含水体系中，其可以以离子形式存在如硫酸氢根离子和恰当的阳离子。
艾沙康唑鎓硫酸盐的制备方法
为克服现有技术中，中间体不稳定、容易吸水水解且需要反复经过层析柱纯化、得到的产品需要经过离子交换色谱处理，纯化操作复杂，无法工业化放大生产等问题。本发明提供了一种新的制备艾沙康唑鎓硫酸盐的方法，本发明的制备方法中的中间体稳定、中间体及产物易于纯化，且操作简便、无需离子交换色谱、且杂质易于去除、产品纯度高、操作方便、十分适合工业化生产。
在一个具体实施例中，本发明提供了一种艾沙康唑鎓硫酸盐的制备方法，包括步骤：
(A)使式IV化合物在三氟乙酸作用下进行脱保护反应，得到脱保护基的式V化合物；
(B)然后再进一步使式V化合物在提供硫酸氢根离子的化合物的存在下反应，从而得到艾沙康唑鎓硫酸盐化合物。
在一个具体实施例中，所述的制备方法，具体包括以下几个步骤：
(A1)含式IV化合物的有机溶剂体系在-10～40℃左右，向其中滴加一定量的叔丁基正离子捕获剂和三氟乙酸或其水溶液(较佳地，三氟乙酸的水溶液)，保温反应(如15～30℃下反应)，至底物式IV化合物转化完毕，得到含式V化合物的混合物；
(A2)处理含式V化合物的混合物(如通过第二处理步骤进行处理)，得到式V化合物。
(B)使式V化合物在存在提供硫酸氢根离子的化合物(例如，硫酸、硫酸盐和/或硫酸氢盐)的体系中，保温反应(如在室温下反应)，经吸附解吸附，从而得到艾沙康唑鎓硫酸盐化合物。
在另一优选例中，步骤(A1)中，所述三氟乙酸的水溶液中三氟乙酸的含量为80～99wt％；较佳地，85～98wt％，更佳地，90％～98wt％。
在另一优选例中，步骤(B)中，硫酸氢根离子与式V化合物的摩尔比为(3～50):1；较佳地，为(5～30):1；更佳地，为(10～20):1。应当理解，所述硫酸根离子的摩尔量包括在反应体系中可能存在的能够与硫酸氢根离子互相转化的任何形式(例如，化合物形式(如硫酸氢盐或硫酸)、硫酸氢根离子电离后的形式即硫酸根和离子形式即硫酸氢根离子)。
在另一优选例中，步骤(A1)中所述有机溶剂选自二氯甲烷，乙腈，乙酸乙酯中的一种或多种；三氟乙酸与式IV化合物的当量比为80～10:1。
在另一优选例中，步骤(A2)具体为，向步骤(A1)中得到的含式V化合物的体系中加入稀释用有机溶剂(如二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚，或其组合)，搅拌，分液并继续用水洗有机相至水相pH在4～6之间，干燥并浓缩有机相，得到式V化合物。
在另一优选例中，步骤(B)中所述硫酸氢盐选自硫酸氢钠，硫酸氢钾，硫酸铵，硫酸氢钙中的一种或多种；和/或吸附所用的吸附剂选自硅胶，大孔吸附树脂中的一种或两种。
在另一优选例中，式IV化合物可以通过以下方法合成：
其中，X-选自Cl-、I-、0.5SO4 2-或HSO4 -中的一种或多种。
式III化合物在三氟乙酸根离子或提供三氟乙酸根的化合物(如三氟乙酸或三氟乙酸钠)的存在下，发生阴离子交换，从而得到式IV化合物。
在另一优选例中，式III化合物通过式I化合物与式II化合物反应得到
在另一优选例中，将式III化合物溶于第三有机溶剂中，然后加入含三氟乙酸根离子的水溶液，搅拌，分液后，浓缩有机相得到式III化合物；较佳地，所述第三有机溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚、异丙醚、正庚烷中的一种或多种；和/或所述三氟乙酸根离子由三氟乙酸或三氟乙酸盐或其混合物提供。
在另一优选例中，所述三氟乙酸盐可选自三氟乙酸钠，三氟乙酸钾，三氟乙酸铵，三氟乙酸镁，三氟乙酸锂，三氟乙酸铵中的一种或多种。
在另一优选例中，制备式III化合物的步骤具体为
(a)将化合物I、化合物II和碘化钠悬浮于乙腈溶剂中，保温50～60℃搅拌10～20小时，至化合物II转化完毕。
(b)过滤，浓缩母液得到含式III化合物的粗品1。
(c)将式III化合物粗品1溶于乙酸乙酯中，酸洗有机相，有机相干燥，浓缩，得式III化合物。
在另一优选例中，步骤(c)中的酸选自硫酸，盐酸或三氟乙酸。
艾沙康唑鎓硫酸盐的中间体
本发明还提供了十分适于制备艾沙康唑鎓硫酸盐的中间体。
在一个具体实施例中，本发明提供如式IV所示的中间体
在一个具体实施例中，本发明提供如式V的中间体
本发明的主要优点包括：
(1)本发明提供的式V化合物可以很好的在有机溶剂中溶解，可以通过溶剂打浆或重结晶的方式对化合物进行纯化，同时方便对此中间体进行储存和运输。
(2)本发明提供的中间体不易吸湿，从而避免了原工艺的卤负离子中间体容易吸湿，难以抽滤的缺点。
(3)式V化合物与艾沙康唑鎓硫酸盐的溶解度差异显著，使得式V化合物十分适于与硫酸盐进行阴离子交换，得到纯度更好的产品。特别地，在本发明的优选制备方法中，通过特定硫酸氢根离子与式V化合物的用量比实现了阴离子的高效交换，进一步提升了本发明方法单步和总体收率。
用本发明实施的方法制备艾沙康唑鎓硫酸盐，反应及操作条件简便，反应条件温和，易于工业化实施；各步均为常规反应，收率高，纯度好；得到艾沙康唑鎓硫酸盐总收率可达80％以上，以式III化合物计收率可达86％以上，且最终产品纯度可达99.8％以上。
(4)此外，三氟乙酸本身可用于脱去式IV化合物中的保护基团Boc，因此，采用本发明的中间体或方法制备艾沙康唑鎓硫酸盐可避免在脱保护基的过程中引入其他杂质阴离子，从而避免纯度的降低和/或增加不必要的后处理步骤。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1
式III-1化合物的制备
将28.5g(0.068mol,2.0eq)式II化合物加入到反应瓶中，加入75ml乙腈，室温搅拌溶清，加入15.0g(0.034mol,1.0eq)式I化合物和7.8g(0.052mol,1.5eq)碘化钠，体系升温至50℃并保温50～60℃之间反应至式II化合物完全转化。过滤反应液，浓缩得到粗品式III-1化合物。
粗品III-1化合物溶于150ml乙酸乙酯中，加入150ml 0.5M的H2SO4溶液，分两次洗涤有机相，水相合并用乙酸乙酯反萃一次，合并乙酸乙酯相，浓缩，得到式III-1化合物57.73g(收率：93.7％，纯度：95.6％)。
实施例2
式IV化合物的制备
将57.0g(0.06mol)式III-1化合物溶于150ml二氯甲烷中，加入150ml 10wt％的三氟乙酸钠水溶液混合后，室温搅拌1～2小时，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到式IV化合物55.74g(收率:98.6％，纯度：96.2％，碘离子：0.3％)。
实施例3
式IV化合物的制备
将57.0g(0.06mol)式III-1化合物溶于150ml乙酸乙酯中，加入150ml 10wt％的三氟乙酸钠水溶液混合后，室温搅拌1～2小时，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到式IV化合物55.0g(收率:97.9％，纯度：95.6％，碘离子：0.4％)。
实施例4
式V化合物的制备
将55.7g(0.06mol,1.0eq)式IV化合物溶于160ml二氯甲烷中，同时向反应体系中加入60ml乙腈，降温至0～5℃左右，然后缓慢向体系中滴加279g(2.4mol,40eq)98％三氟乙酸水溶液，滴加过程会有温度升高，控制滴加速度，使温度维持在10℃以下，滴毕，体系升温至25～30℃，并保温搅拌至式IV化合物转化完毕(8-10h反应完毕)。加入160ml二氯甲烷稀释反应液后，水洗有机相至水相pH在4～6之间，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，得到式V化合物54.3g(收率：96.0％；纯度：96.3％；碘离子：<0.1％)。
实施例5
式V化合物的制备
将55.7g(0.06mol,1.0eq)式IV化合物溶于160ml乙酸乙酯中，同时向反应体系中加入60ml乙腈，降温至0～5℃左右，然后缓慢向体系中滴加246g(1.8mol,30eq)85％三氟乙酸水溶液，滴加过程会有温度升高，控制滴加速度，使温度维持在10℃以下，滴毕，体系升温至25～30℃，并保温搅拌至式IV化合物,转化完毕(8-10h反应完毕)。加入160ml乙酸乙酯稀释反应液后，水洗有机相至水相pH在4～6之间，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，得到式V化合物52.9g(收率：93.5％；纯度：95.8％；碘离子：<0.1％)。
实施例6
艾莎康唑鎓硫酸盐的制备
将40.0g(0.04mol)式V化合物溶于200ml二氯甲烷溶液中，然后加入300ml20wt％的硫酸氢钠水溶液(0.5mol)，0～10℃搅拌至式V化合物转化完毕(转化时间0.5～1小时)。分液，水相分别用二氯甲烷和正庚烷萃取。
水相经过大孔树脂吸附，除去无机小分子盐，用200ml*2丙酮洗脱两次，收集并合并洗脱液，浓缩去除洗脱液中的有机相，浓缩后剩余水相经冷冻干燥，得到艾沙康唑鎓硫酸盐化合物31.6g(收率91.7％，纯度99.89％)。
实施例7
艾莎康唑鎓硫酸盐的制备
将40.0g(0.04mol)式V化合物溶于200ml乙酸乙酯溶液中，然后加入300ml 20wt％的硫酸氢钠水溶液(0.5mol)，0～10℃搅拌至式V化合物转化完毕(0.5～1小时左右)。分液，水相分别用乙酸乙酯和正庚烷萃取。
水相经过大孔树脂吸附，除去无机小分子盐，用200ml*2乙酸乙酯洗脱两次，收集并合并洗脱液，浓缩去除洗脱液中的有机相，浓缩后剩余水相经冷冻干燥，得到艾沙康唑鎓硫酸盐化合物31.1g(收率90.2％，纯度99.75％)。
实施例8
艾莎康唑鎓硫酸盐的制备
将40.0g(0.04mol)式V化合物溶于200ml乙酸异丙酯溶液中，然后加入200ml20wt％的硫酸钠水溶液(0.33mol)，0～10℃搅拌至式V化合物转化完毕(转化时间0.5～1小时)。分液，水相分别用乙酸异丙酯和正庚烷萃取。
水相经过大孔树脂吸附，除去无机小分子盐，用200ml*2乙醇洗脱两次，收集并合并洗脱液，浓缩去除洗脱液中的有机相，浓缩后剩余水相经冷冻干燥，得到艾沙康唑鎓硫酸盐化合物30.7g(收率89.1％，纯度99.2％)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (17)
1.一种艾沙康唑鎓硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括：
(i)在提供硫酸氢根离子的化合物的存在下，使式V化合物进行反应，从而得到如式VI所示的艾沙康唑鎓硫酸盐；其中，所述提供硫酸氢根离子的化合物选自下组：硫酸、硫酸氢盐、硫酸盐，或其组合；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(i)的反应在第一混合溶剂中进行，且所述第一混合物溶剂为水和第一有机溶剂组成的混合溶剂。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在所述第一混合溶剂中，
所述第一有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚，或其组合；和/或，
所述水和第一有机溶剂的体积比为(0.5～5):1。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述第一混合溶剂中，所述水和第一有机溶剂的体积比为(0.8～3):1。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述第一混合溶剂中，所述水和第一有机溶剂的体积比为(1～2):1。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(i)具有选自下组的一个或多个特征：
a.硫酸氢根离子与式V化合物的摩尔比为(3～50):1；和/或
b.所述的硫酸氢盐选自下组：硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、硫酸氢钙，或其组合，和所述的硫酸盐选自下组：硫酸钠、硫酸钾、硫酸铵、硫酸钙，或其组合。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，硫酸氢根离子与式V化合物的摩尔比为(5～30):1。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，硫酸氢根离子与式V化合物的摩尔比为(10～20):1。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括式V化合物的制备步骤；
其中，所述式V化合物的制备步骤包括步骤：
在叔丁基离子捕获剂和三氟乙酸的存在下，使式IV化合物进行脱保护反应，从而得到式V化合物；其中，所述叔丁基离子捕获剂选自：乙腈、丙二腈、苯腈、苯硫酚、对甲氧基苯硫酚、甲基苯硫酚、苯酚、甲苯酚、苯甲醚、二苯甲醚、苯甲硫醚、二甲硫醚，或其组合。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，
所述叔丁基离子捕获剂与式IV化合物的体积摩尔比ml/mmol为(0.2～10):1。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，
所述叔丁基离子捕获剂与式IV化合物的体积摩尔比ml/mmol为(0.5～8):1。
12.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括式IV化合物的制备步骤；
其中，所述式IV化合物的制备步骤包括步骤：
在第三混合溶剂中，使式III化合物与三氟乙酸根离子进行阴离子交换反应，从而得到式IV化合物；
其中，
所述三氟乙酸根离子由选自下组的化合物提供：三氟乙酸、三氟乙酸盐、或其组合；
所述第三混合溶剂为由水和第三有机溶剂组成的混合溶剂，
X为选自下组的阴离子：Cl-、I-、HSO4 -、0.5SO4 2-，或其组合。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述三氟乙酸根离子为三氟乙酸盐。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述三氟乙酸盐选自：三氟乙酸钠、三氟乙酸钾、三氟乙酸铵、三氟乙酸镁、三氟乙酸锂，或其组合。
15.一种制备艾沙康唑鎓硫酸盐的方法，所述方法包括步骤：
(1)式IV化合物的制备步骤；
在第三混合溶剂中，使式III化合物与三氟乙酸根离子进行阴离子交换反应，从而得到式IV化合物；
其中，
所述三氟乙酸根离子由选自下组的化合物提供：三氟乙酸、三氟乙酸盐、或其组合；
所述第三混合溶剂为由水和第三有机溶剂组成的混合溶剂，
X-为选自下组的阴离子：Cl-、I-、HSO4 -、0.5SO4 2-，或其组合；
(2)式V化合物的制备步骤；
在叔丁基离子捕获剂和三氟乙酸的存在下，使式IV化合物进行脱保护反应，从而得到式V化合物；其中，所述叔丁基离子捕获剂选自：乙腈、丙二腈、苯腈、苯硫酚、对甲氧基苯硫酚、甲基苯硫酚、苯酚、甲苯酚、苯甲醚、二苯甲醚、苯甲硫醚、二甲硫醚，或其组合；
以及，
(3)式VI化合物的制备步骤；
在提供硫酸氢根离子的化合物的存在下，使式V化合物进行反应，从而得到如式VI所示的艾沙康唑鎓硫酸盐；其中，所述提供硫酸氢根离子的化合物选自下组：硫酸、硫酸氢盐、硫酸盐，或其组合。
16.一种用于制备艾沙康唑鎓硫酸盐的中间体，其特征在于，所述的中间体如式IV所示
17.一种用于制备艾沙康唑鎓硫酸盐的中间体，其特征在于，所述的中间体如式V所示，
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