CN106831727A - 一种合成奥美沙坦酯中间体杂质的方法 - Google Patents

一种合成奥美沙坦酯中间体杂质的方法 Download PDF

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陈晓涛
李延顺
王家会
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杨克宝
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Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及一种合成奥美沙坦酯中间体杂质的方法。奥美沙坦酯中间体杂质分别为杂质C、杂质D和杂质F，具体各自的合成反应式如下，具体，(1)中间体I为原料，与乙酸反应脱保护得到杂质C，(2)起始物料B{4‑[2‑(三苯甲基四唑‑5‑基)苯基]苄基溴)}在反应体系中水解得到杂质D，(3)中间体II在反应体系中水解成羧酸得到杂质F。本发明制备杂质的合成方法，以便获得高纯度的对照品，同时通过优化工艺，针对性的控制这些杂质的产生，从而提高原料药的质量。杂质C的反应式为：杂质D的反应式为：杂质F的反应式为：

Description

一种合成奥美沙坦酯中间体杂质的方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种合成奥美沙坦酯中间体杂质的方法。
背景技术
奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)是由日本Sankyo(三共公司)和美国ForestLaboratories共同开发，并于2002年5月以商品名Benicar在美国上市，同年10月初在德国上市。奥美沙坦酯为前药，其代谢产物奥美沙坦是生理活性的药物，其显著特点是半衰期较长，可以在一天内有效的控制血压，因此服用比较方便，与其他的血管紧张素II受体拮抗剂类药物相比，具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久，不良反应的发生率低等明显优点。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心机肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好的作用。
关于奥美沙坦酯制备的专利文献比较多，比较经典的奥美沙坦酯的制备路线如图1，由于工艺中的杂质含量影响药品的质量和安全性，同时根据ICH指导原则，在API中出现的杂质含量≥0.10％都应该鉴别、合成并且表征，在制备奥美沙坦酯过程中，发现3个未知杂质，但现阶段对这些杂质的报道很少。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成奥美沙坦酯中间体杂质的方法。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种合成奥美沙坦酯中间体杂质的方法，奥美沙坦酯中间体杂质分别为杂质C、杂质D和杂质F，具体各自的合成过程为：
杂质C的反应式为：
按照8～15：1(g/g)质量比将75％乙酸溶液与中间体I混合，搅拌过程中升温到30～75℃，反应3～8h，待反应结束后降温20～30℃，过滤，滤液中加入与其相同体积的二氯甲烷与饮用水进行分液处理，分液后水相经二氯甲烷萃取，萃取所得有机相与分液处理的有机相合并，而后处理即得浅黄色油状物的杂质C粗品；
杂质D的反应式为：
按照5～10：1(g/g)质量比将DMF与起始物料B{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴)}混合，搅拌过程中加入K2CO3，加料完毕后升温到30～75℃，反应5～12h，待反应结束后降温20～30℃，过滤，滤液中加入与其相同体积的二氯甲烷与饮用水进行分液处理，分液后水相经二氯甲烷萃取，萃取所得有机相与分液处理的有机相合并，而后处理即得油状物的杂质D粗品；其中，K2CO3与起始物料B{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴)}的质量比0.5～1.5∶1(g/g)；
杂质F的反应式为：
按照5～10∶1(g/g)质量比，将丙酮与中间体I混合，搅拌过程中加入KOH，加料完毕后升温到30～75℃，反应5～12h，待反应结束后降温20～30℃，浓缩体系至冷凝管不再有液滴滴下，用1M的稀盐酸调节pH＝3～5，有大量固体析出，搅拌30min后过滤，干燥即可得到杂质F浅黄色粗品；其中，KOH与中间体I的质量比0.5～1.5∶1(g/g)。
所述合并有机相后依次用5％NaHCO3溶液，饱和食盐水洗涤，分液后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经浓缩即得粗品，将粗品进一步纯化即得杂质C纯品。
在获得杂质C纯品时，将上述粗品中加入正庚烷和乙酸乙酯，20～30℃搅拌3～5h，过滤，滤饼干燥得纯品杂质C；其中，粗品与正庚烷的质量体积比为8～12：1(vol/g)，粗品与乙酸乙酯的质量体积比为1～3∶1(vol/g)。
所述合并有机相后合并有机相，依次用5％NaHCO3溶液，饱和食盐水洗涤，分液后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至冷凝管不再有液滴滴下，得油状物粗品，将粗品进一步纯化即得杂质D纯品。
所述油状物粗品与硅胶混合(硅胶为200目)，硅胶与粗品的质量比为1～3:1(g/g)，加入二氯甲烷混匀后并浓缩，浓缩物再经柱层析分离，硅胶柱下层铺硅胶的质量与粗品质量比为5～10∶1(g/g)，上层铺粗品与硅胶的混合物，经淋洗剂洗脱，收集洗脱组分，浓缩即为杂质D；其中，淋洗剂为体积比为10：1～5：1的正庚烷和乙酸乙酯混合液。
体系反应完毕后浓缩，用1M的稀盐酸调节pH＝3～5，有大量固体析出，搅拌30min后过滤，干燥即可得到杂质F粗品。
在获得杂质F纯品时，将上述获得浅黄色粗品加乙酸乙酯，40～60℃搅拌1～2h，降温到20～30℃，搅拌4～6h后过滤，滤饼干燥得纯品杂质F；其中，粗品与乙酸乙酯质量体积比为4～10∶1(vol/g)。
通过1H NMR确认杂质C和杂质D以及杂质F的结构，(5)通过LC-MS图确认杂质C和杂质D的分子量。
本发明所具有的优点：
本发明制备杂质的合成方法，以便获得高纯度的对照品，同时通过优化工艺，针对性的控制这些杂质的产生，从而提高原料药的质量。同时本制备过程中只通过一步反应即可得到杂质，工艺简单；杂质D原料廉价易得，避免使用文献中提到的18冠-6催化剂，降低成本；除杂质D外，所得粗品经过重结晶即可得到粗品，操作简单。
附图说明
图1为经典的奥美沙坦酯的制备路线图。
图2为本发明实施例提供的中间体I的HPLC图、杂质C的HPLC图、杂质D的HPLC图。
图3为本发明实施例提供的中间体II的HPLC图、杂质F的HPLC图。
图4为本发明实施例提供的杂质C的1H NMR与LC-MS图。
图5为本发明实施例提供的杂质D的1H NMR与LC-MS图。
图6为本发明实施例提供的杂质F的1H NMR图。
具体实施方式
通过以下实施例具体实施，对本发明的上述内容作进一步的说明。
本发明制备是(1)中间体I为原料，与乙酸反应脱保护得到杂质C，(2)起始物料B{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴)}在反应体系中水解得到杂质D，(3)中间体II在反应体系中水解成羧酸得到杂质F，(4)通过1H NMR确认杂质C和杂质D以及杂质F的结构，(5)通过LC-MS图确认杂质C和杂质D的分子量。
实施例1
杂质C的合成
在装有电动搅拌器、冷凝管和温度计的500mL三颈烧瓶中，加入25.00g(34.92mmol)中间体I，250g 75％乙酸溶液，于55℃下搅拌反应3小时(TLC监测)，反应停止后，降温到0～5℃，过滤，滤液加二氯甲烷150mL，饮用水150mL，分液后水相用二氯甲烷100mL萃取，分液后合并有机相，用5％NaHCO3 100mL洗涤，用饱和食盐水100mL洗涤，无水硫酸钠15.00g干燥30min，过滤有机相浓缩，得浅黄色油状液体15.23g。
油状液体中加入体积比正庚烷：乙酸乙酯＝6：1混合溶剂140g，20～30℃搅拌2～5h得到10.50g杂质C(参见图2)，HPLC：98.35％，收率：63.44％；
杂质D的合成
在装有电动搅拌器、冷凝管和温度计的250mL三颈烧瓶中，加入20.00g(35.88mmol)起始物料B，14.85g(107.63mmol)K2CO3和60gDMF，于50℃下搅拌反应10小时(TLC监测)，反应停止后，降温到20～30℃，加二氯甲烷80mL，饮用水80mL洗涤，分液后水相用二氯甲烷60mL萃取，分液后合并有机相，用饱和食盐水80mL洗涤，，无水硫酸钠6.00g干燥30min，过滤有机相浓缩，得浅黄色油状液体10.89g。
柱层析分离：粗品加入硅胶18g(200目)，加入二氯甲烷50mL溶解后减压浓缩，浓缩至不再有液滴滴下，层析柱下铺硅胶80g，体积比正庚烷：乙酸乙酯＝6：1淋洗，得到6.15g杂质D(参见图2)，HPLC：97.77％，收率：34.67％；
杂质F的合成
在装有电动搅拌器、冷凝管和温度计的500mL三颈烧瓶中，加入20.00g(27.93mmol)中间体I，3.13g(55.87mmol)KOH和80g丙酮，于55℃下搅拌反应3小时(TLC监测)，反应停止后，降温到20～30℃，浓缩至不再有液滴滴下，用1M稀盐酸调节pH＝3，有大量白色固体析出，室温搅拌1～2h，过滤，滤饼烘干后加60mL乙酸乙酯室温打浆，过滤，滤饼烘干得到11.50g杂质F(参见图3)，HPLC：98.55％，收率：59.77％。
实施例2
杂质C的合成
在装有电动搅拌器、冷凝管和温度计的500mL三颈烧瓶中，加入30.00g(41.90mmol)中间体I，300g 75％乙酸溶液，于55℃下搅拌反应3小时(TLC监测)，反应停止后，降温到0～5℃，过滤，滤液加二氯甲烷200mL，饮用水200mL，分液后水相用二氯甲烷150mL萃取，分液后合并有机相，用5％NaHCO3 150mL洗涤，用饱和食盐水150mL洗涤，无水硫酸钠20.00g干燥30min，过滤有机相浓缩，得浅黄色油状液体18.67g。
油状液体中加入体积比正庚烷：乙酸乙酯＝6：1混合溶剂200g，20～30℃搅拌2～5h得到13.50g杂质C)，HPLC：98.38％，收率：67.91％；
杂质D的合成
在装有电动搅拌器、冷凝管和温度计的250mL三颈烧瓶中，加入25.00g(44.84mmol)起始物料B，18.56g(134.54mmol)K2CO3和75gDMF，于50℃下搅拌反应10小时(TLC监测)，反应停止后，降温到20～30℃，加二氯甲烷100mL，饮用水100mL洗涤，分液后水相用二氯甲烷75mL萃取，分液后合并有机相，用饱和食盐水100mL洗涤，，无水硫酸钠8.00g干燥30min，过滤有机相浓缩，得浅黄色油状液体13.66g。
柱层析分离：粗品加入硅胶20g(200目)，加入二氯甲烷50mL溶解后减压浓缩，浓缩至不再有液滴滴下，层析柱下铺硅胶90g，体积比正庚烷：乙酸乙酯＝6∶1淋洗，得到8.34g杂质D，HPLC：97.23％，收率：37.60％；
杂质F的合成
在装有电动搅拌器、冷凝管和温度计的500mL三颈烧瓶中，加入25.00g(34.92mmol)中间体I，3.91g(69.83mmol)KOH和100g丙酮，于55℃下搅拌反应3小时(TLC监测)，反应停止后，降温到20～30℃，浓缩至不再有液滴滴下，用1M稀盐酸调节pH＝3，有大量白色固体析出，室温搅拌1～2h，过滤，滤饼烘干后加80mL乙酸乙酯室温打浆，过滤，滤饼烘干得到13.50g杂质F，HPLC：98.79％，收率：56.13％。
通过杂质LC-MS(图4图5)，可得出各个杂质的结构如下：
实施例3
制备得到的杂质C和杂质D与中间体I比对(参见图2)，发现中间体I中确实存在杂质C和杂质D，可见中间体I中的杂质C可通过重结晶提纯除去；杂质D是由于与反应体系中的H2O发生的副反应，通过控制溶剂中的水分即可控制杂质D的产生；制备得到的杂质F与中间体II比对(参见图3)，发现中间体II中确实存在杂质F，杂质F也是与溶剂的H2O发生的副反应，通过控制溶剂中的水分即可控制杂质F在中间体II的产生。
最后说明的是尽管参照较佳的实例对本方案进行详尽的说明，但不局限于此，只是用于帮助理解本发明，对于本技术领域的人员而言，在不脱离本发明原理的基础上，还可以对本发明进行若干改进，而这些改进也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (7)

1.一种合成奥美沙坦酯中间体杂质的方法，其特征在于：奥美沙坦酯中间体杂质分别为杂质C、杂质D和杂质F，具体各自的合成过程为：
杂质C的反应式为：
按照815：1(g/g)质量比将75％乙酸溶液与中间体I混合，搅拌过程中升温到30～75℃，反应3～8h，待反应结束后降温20～30℃，过滤，滤液中加入与其相同体积的二氯甲烷与饮用水进行分液处理，分液后水相经二氯甲烷萃取，萃取所得有机相与分液处理的有机相合并，而后处理即得浅黄色油状物的杂质C粗品；
杂质D的反应式为：
按照5～10：1(g/g)质量比将DMF与起始物料B{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴)}混合，搅拌过程中加入K2CO3，加料完毕后升温到30～75℃，反应5～12h，待反应结束后降温20～30℃，过滤，滤液中加入与其相同体积的二氯甲烷与饮用水进行分液处理，分液后水相经二氯甲烷萃取，萃取所得有机相与分液处理的有机相合并，而后处理即得油状物的杂质D粗品；其中，K2CO3与起始物料B{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴)}的质量比0.5～1.5：1(g/g)；
杂质F的反应式为：
按照5～10：1(g/g)质量比，将丙酮与中间体I混合，搅拌过程中加入KOH，加料完毕后升温到30～75℃，反应5～12h，待反应结束后降温20～30℃，浓缩体系至冷凝管不再有液滴滴下，用1M的稀盐酸调节pH＝3～5，有大量固体析出，搅拌30min后过滤，干燥即可得到杂质F浅黄色粗品；其中，KOH与中间体I的质量比0.5～1.5：1(g/g)。
2.按权利要求1所述的合成奥美沙坦酯中间体杂质的方法，其特征在于：所述合并有机相后依次用5％NaHCO3溶液，饱和食盐水洗涤，分液后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经浓缩即得粗品，将粗品进一步纯化即得杂质C纯品。
3.按权利要求2所述的合成奥美沙坦酯中间体杂质的方法，其特征在于：将上述粗品中加入正庚烷和乙酸乙酯，20～30℃搅拌3～5h，过滤，滤饼干燥得纯品杂质C；其中，粗品与正庚烷的质量体积比为8～12：1(vol/g)，粗品与乙酸乙酯的质量体积比为1～3：1(vol/g)。
4.按权利要求1所述的合成奥美沙坦酯中间体杂质的方法，其特征在于：所述合并有机相后合并有机相，依次用5％NaHCO3溶液，饱和食盐水洗涤，分液后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至冷凝管不再有液滴滴下，得油状物粗品，将粗品进一步纯化即得杂质D纯品。
5.按权利要求4所述的合成奥美沙坦酯中间体杂质的方法，其特征在于：所述油状物粗品与硅胶混合(硅胶为200目)，硅胶与粗品的质量比为1～3:1(g/g)，加入二氯甲烷混匀后并浓缩，浓缩物再经柱层析分离，硅胶柱下层铺硅胶的质量与粗品质量比为5～10：1(g/g)，上层铺粗品与硅胶的混合物，经淋洗剂洗脱，收集洗脱组分，浓缩即为杂质D；其中，淋洗剂为体积比为10：1～5：1的正庚烷和乙酸乙酯混合液。
6.按权利要求1所述的合成奥美沙坦酯中间体杂质的方法，其特征在于：体系反应完毕后浓缩，用1M的稀盐酸调节pH＝3～5，有大量固体析出，搅拌30min后过滤，干燥即可得到杂质F粗品，将粗品进一步纯化即得杂质F纯品。
7.按权利要求1所述的合成奥美沙坦酯中间体杂质的方法，其特征在于：将上述获得浅黄色粗品加乙酸乙酯，40～60℃搅拌1～2h，降温到20～30℃，搅拌4～6h后过滤，滤饼干燥得纯品杂质F；其中，粗品与乙酸乙酯质量体积比为4～10：1(vol/g)。
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