BRPI1013333B1 - método para produzir olmesartana medoxomila - Google Patents
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Abstract
MÉTODO PARA PRODUZIR OLMESARTANA MEDOXOMILA. É fornecido um método para produzir olmesartana medoxomila de alta pureza no qual uma água contendo solvente é usada nas etapas de tritilação e esterificação de DMDO de olmesartana.
Description
[001]A presente invenção diz respeito a um método para produzir olmesartana me- doxomila de alta pureza.
[002]Olmesartana medoxomila, que é uma antagonista do receptor da angiotensina II, é usada como um ingrediente ativo em medicamentos para tratamento e profilaxia de hipertensão (por exemplo, Documentos de patente 1 a 5 ou Documentos de não patente 1 e 2). Técnicas para produzir olmesartana medoxomila de alta pureza são necessárias para uso de olmesartana medoxomila como um medicamento.
[003]Olmesartana medoxomila é produzida a partir de olmesartana pelas etapas descritas a seguir, mas existe o problema de que olmesartana que é um material de partida, olmesartana medoxomila anidra que é um subproduto ou similares estão presentes como uma impureza.
Documentos de tecnologia anterior Documentos de patente Documento de patente 1: Pedido de Patente Examinado Japonês (Kokoku) No. Hei 7-121918 (Patente Japonesa No. 2082519) Documento de patente 2: Patente U.S No. 5616599 Documento de patente 3: Relatório Internacional descritivo de patente No. W02006/029056 Documento de patente 4: Relatório Internacional descritivo de patente No. W02006/029057 Documento de patente 5: Relatório Internacional descritivo de patente No. W02006/073519 Documentos de não patente Documento de não patente 1: J. Med. Chem., 39, 323-338 (1996) Documento de não patente 2: Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (Sankyo Kenkyusho Nempo) 55, 1-91 (2003)
[004]É um objetivo da presente invenção fornecer um método para produzir olmesar- tana medoxomila de alta pureza no qual os teores de impurezas tais como olmesartana e olmesartana medoxomila anidra, especialmente o teor de olmesartana medoximila anidra, são reduzidos.
[005]Os presentes inventores conduziram pesquisa intensiva nos métodos para produzir olmesartana medoximila de alta pureza nos quais os teores de impurezas tais como olmesartana , olmesartana medoximila anidra e olmesartana lactona são reduzidos, e como um resultado observou-se, surpreendentemente, que é possível reduzir o teor de olmesartana medoximila anidra empregando como um solvente de reação, um água contendo solvente, que considerou-se reduzir a eficiência de reação nas etapas de tritilação e esterificação de DMDO, e a invenção foi completada.
[006]A invenção diz respeito a um método para produzir olmesartana medoximila de alta pureza que compreende etapas de tritilação e esterificação de DMDO usando uma água contendo solvente
[007]A invenção engloba os seguintes aspectos (1) a (12). (1) Um método para produzir olmesartana medoxomila compreendendo uma etapa na qual tritil olmesartana medoxomila é produzida (i) reagindo olmesartana com haleto de tritila e então (ii) reagindo-o com haleto de DMDO, em um solvente na presença de uma base, em que água está presente na mistura da reação na etapa de tritilação (i) e na etapa de esterificação de DMDO (ii). (2) O método de produção de acordo com (1), em que olmesartana medoxomila é produzida removendo o grupo tritila de tritil olmesartana medoxomila. (3) O método de produção de acordo com (1) ou (2), em que o teor de água na mistura da reação é 0,3 (P/P) % ou mais. (4) O método de produção de acordo com (1) ou (2), em que o teor de água na mistura da reação é de 0,3 a 3,0 (P/P) %. (5) O método de produção de acordo com (1) ou (2), em que o teor de água na mistura da reação é de 0,3 a 1,5 (P/P) %. (6) O método de produção de acordo com (1) ou (2), em que o teor de água na mistura da reação é de 0,4 a 1,3 (P/P) %. (7) O método de produção de acordo com (1) ou (2), em que 1,0 a 28 (P/P) % de água para olmesartana são adicionados na mistura da reação. (8) O método de produção de acordo com (1) ou (2), em que 1,0 a 13 (P/P) % de água para olmesartana são adicionados na mistura da reação. (9) O método de produção de acordo com (1) ou (2), em que 2,0 a 10 (P/P) % de água para olmesartana são adicionados na mistura da reação. (10) O método de produção de acordo com qualquer um de (1) a (9), em que o solvente de reação é usado em uma quantidade 5 a 20 (v/p) vezes de olmesartana . (11)0 método de produção de acordo com qualquer um de (1) a (10), em que o solvente de reação é acetona. (12) O método de produção de acordo com qualquer um de (1) a (11), em que a base é 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno. (13) O método de produção de acordo com qualquer um de (1) a (12), em que a porção de haleto do haleto de tritila e o haleto de DMDO é cloreto. (14) Olmesartana medoxomila obtida pelo método de acordo com qualquer um de (1) a (13), que compreende 0,3 % ou menos de olmesartana medoximila anidra. (15) Olmesartana medoxomila obtida pelo método de acordo com qualquer um de (1) a (13), que compreende 0,25 % ou menos de olmesartana medoximila anidra. (16) Olmesartana medoximila obtida pelo método de acordo com qualquer um de (1) a (13), que compreende 0,2 % ou menos de olmesartana medoximila anidra. (17) Olmesartana medoxomila compreendendo 0,3 % ou menos de olmesartana medoximila anidra. (18) Olmesartana medoxomila compreendendo 0,25 % ou menos de olmesartana medoximila anidra. (19) Olmesartana medoxomila compreendendo 0,2 % ou menos de olmesartana medoximila anidra. (20) Um medicamento compreendendo olmesartana medoximila de acordo com qualquer um de (14) a (19) como um ingrediente ativo. (21) Um medicamento para tratamento ou profilaxia de hipertensão compreendendo olmesartana medoximila de acordo com qualquer um de (14) a (19) como um ingrediente ativo.
[008]Na presente invenção, olmesartana, tritil olmesartana medoxomila, olmesartana medoxomil, olmesartana medoximila anidra, haleto de tritila e haleto de DMDO são compostos representados pelas fórmulas estruturais descritas na figura anterior, respectivamente. Nas fórmulas estruturais de haleto de tritila e haleto de DMDO, cada X representa independentemente um átomo de halogênio tais como cloro, bromo ou iodo. Tr representa trifenilmetil. DMDO representa a porção na qual X é eliminado na fórmula estrutural de haleto de DMDO Tritil olmesartana e tritil olmesartana medoximila anidra representam compostos representados pelas fórmulas estruturais descritas na figura a seguir, respectivamente.
[009]Os nomes do composto de olmesartana, tritil olmesartana medoxomila, olmesartana medoxomila, olmesartana medoximila anidra e cloreto de DMDO (DMDO-CI) são indicados nos exemplos descritos a seguir.
[0010]Na presente invenção, é possível prover olmesartana medoximila de alta pureza no qual os teores de impurezas tais como olmesartana e olmesartana medoximila anidra, especialmente o teor de olmesartana medoximila anidra, são reduzidos.
[0011]Olmesartana como o material de partida usado no método de produção da presente invenção pode ser facilmente produzido de acordo com o método descrito em Pedido de Patente Japonês Examinado (Kokoku) No. Hei 7-121918 (Patente Japonesa No. 2082519; Patente U.S No. 5616599) ou similares.
[0012]O método para produzir olmesartana medoximila de alta pureza realizando a presente invenção é com a seguir.
[0013]Esta etapa é uma etapa na qual tritil olmesartana é produzido reagindo olmesartana com um haleto de tritila em um solvente na presença de uma base.
[0014]Cloreto de tritila ou brometo de tritila é normalmente usado como o haleto de tritila, e cloreto de tritila é preferível.
[0015]O solvente usado não é particularmente restrito, e solventes que são facilmente miscíveis com água, incluindo cetonas tais como acetona e metil etil cetona, éteres tais como éter dietílico e tetraidrofurano e ésteres tais como acetato de metila e acetato de etila, são preferíveis. Entre eles, cetonas são preferíveis e acetona é mais preferível.
[0016]O solvente de reação é normalmente usado em uma quantidade 5 a 20 (v/p) vezes para olmesartana e isto não é particularmente restritivo.
[0017]A base usada não é particularmente restrita, e uma amina tais como trietila- mina, di-isopropiletilamina, piridina ou 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU) é preferivelmente usada, e DBU é mais preferível.
[0018]A temperatura da reação não é particularmente restrita, e a reação é normalmente realizada a uma temperatura na faixa de 0 °C até o ponto de ebulição do solvente, e preferivelmente a 20 a 60 °C.
[0019]Mediante término da reação, tritil olmesartana pode ser isolado por um método normalmente usado no campo de química orgânica sintética. A mistura da reação pode também ser usada diretamente na etapa de esterificação de DMDO subsequente, sem isolamento.
[0020]Esta etapa é uma etapa na qual tritil olmesartana medoxomila é produzida reagindo tritil olmesartana com um haleto de DMDO em um solvente na presença de uma base.
[0021]Cloreto de DMDO ou brometo de DMDO é normalmente usado como o haleto de DMDO, e cloreto de DMDO é preferível.
[0022]0 solvente usado é o mesmo da etapa de tritilação anterior, e cetonas, especialmente acetona, são preferíveis.
[0023]A base usada é a mesma da etapa de tritilação anterior, e DBU é preferível.
[0024]A temperatura da reação não é particularmente restrita, e a reação é normalmente realizada a uma temperatura na faixa de 0 °C até o ponto de ebulição do solvente, e preferivelmente a 20 a 60 °C.
[0025]Mediante término da reação, tritil olmesartana medoxomila pode ser isolada por um método normalmente usado no campo de química orgânica sintética.
[0026]Quando a etapa de tritilação e a etapa de esterificação de DMDO são conduzidas em água contendo acetona, tritil olmesartana medoxomila pode ser obtido as cristais brutos adicionando-se 20 a 40 % de volume de água na mistura da reação e resfriando a mistura da reação. Cristais purificados de tritil olmesartana medoxomila podem ser obtidos dissolvendo-se cristais brutos de dele em um solvente, tratando com um adsorvente, e adicionando água depois da remoção do adsorvente a ser cristalizado. Especificamente, os cristais purificados podem ser obtidos tratando os cristais brutos com carvão ativado em acetona, e adicionando água depois da remoção do carvão ativado.
[0027]A presente invenção é caracterizada em que a água está presente na mistura da reação na etapa de tritilação e na etapa de esterificação de DMDO descritas anteriormente.
[0028]A quantidade de água presente na mistura da reação pode ser normalmente ajustada adicionando-se água na mistura da reação. Água pode ser adicionada de uma vez na etapa de tritilação, e pode também ser adicionada separadamente na etapa de tritilação e na etapa de esterificação de DMDO.
[0029]A quantidade de água adicionada na mistura da reação é preferivelmente ajustada em consideração ao teor de água nos materiais de partida, reagentes e solvente de reação, de maneira a tornar apropriada a quantidade de água presente na mistura da reação como um todo (o teor de água na mistura da reação).
[0030]0 teor de água na mistura da reação é definido como a proporção (P/P) % do teor total de água (peso) para o peso total de o mistura da reação total, totalizando os teores de água nos materiais de partida, reagentes e solvente de reação de reação.
[0031]Os teores de água nos materiais de partida, reagentes de reação e solvente de reação podem ser medidos usando uma umidade Karl Fischer que mede o aparelho. Para reagentes ou solventes comercialmente disponíveis, esses podem ser calculados usando os valores medidos ou valores padrões descritos no inserto do pacote do fabricante.
[0032]0 limite inferior do teor de água na mistura da reação é normalmente 0,3 (P/P) % ou mais, e preferivelmente 0,4 (P/P) % ou mais e mais preferivelmente 0,5 (P/P) % ou mais.
[0033]0 limite superior dele é normalmente 3 (P/P) % ou menos, e preferivelmente 2 (P/P) % ou menos e mais preferivelmente 1,5 (P/P) % ou menos.
[0034]Quando o teor de água na mistura da reação aumenta, a eficiência das reações de tritilação e esterificação de DMDO é reduzida, aumentando potencialmente o tempo de reação ou reduzindo o rendimento da reação. Portanto, em consideração tanto a redução do teor impureza quanto a eficiência de reação, o teor de água na mistura da reação é preferivelmente 1,3 (P/P) % ou menos.
[0035]0 teor de água na mistura da reação é normalmente de 0,3 a 3,0 (P/P) %, preferivelmente de 0,3 a 1,5 (P/P) %, mais preferivelmente de 0,4 a 1,5 (P/P) % e mais preferivelmente de 0,4 a 1,3 (P/P) %.
[0036]A quantidade de água adicionada na mistura da reação pode ser mais convenientemente ajustada em termos da proporção (P/P) % de olmesartana (peso) como o material de partida.
[0037]0lmesartana como o material de partida com um teor de água de 0,3 a 0,5 (P/P) % é normalmente usado. DBU com um teor de água de cerca de 0,5 % é normalmente usado. Cloreto de trifenilmetila (TPC) e Cloreto de DMDO normalmente não contêm essencialmente nenhuma água. Quando acetona é usada como um solvente, aquele com um teor de água de cerca de 0,2 % é normalmente usado. Acetona em uma quantidade 5 a 20 (v/p) vezes para olmesartana é normalmente usada.
[0038]Quando a reação é realizada nessas condições, o limite inferior da quantidade de água adicionada é normalmente 1,0 (P/P) % ou mais, preferivelmente 2,0 (P/P) % ou mais e mais preferivelmente 4,0 (P/P) % ou mais, de olmesartana . Quando o teor de água nos materiais de partida, reagentes e solvente é mais que o descrito anteriormente, a quantidade de água adicionada na mistura da reação pode ser menos.
[0039]Q limite superior dele é normalmente 28 (P/P) % ou menos, e preferivelmente 18 (P/P) % ou menos e mais preferivelmente 13 (P/P) % ou menos. Em consideração tanto a redução do teor de impureza quanto a eficiência de reação, é preferivelmente 10 (P/P) % ou menos.
[0040]A quantidade de água adicionada na mistura da reação é normalmente de 1,0 a 28 (P/P) %, preferivelmente de 1,0 a 13 (P/P) %, mais preferivelmente de 2,0 a 13 (P/P) % e mais preferivelmente de 2,0 a 10 (P/P) %, de olmesartana .
[0041]O tritil olmesartana medoximila obtida nas etapas descritas anteriormente pode ser convertido em olmesartana medoximila de alta pureza por uma etapa de destritilação (uma etapa de remover um grupo tritila). O método para produzir olmesartana medoxomila na presente invenção compreende uma etapa, na qual olmesartana medoxomilan é produzido aplicando tritil olmesartana medoximila obtida nas etapas descritas anteriormente em uma etapa de destritilação. É um recurso da presente invenção que o teor de olmesartana medoximila anidra seja reduzido. A etapa de destritilação pode ser por métodos descritas em, por exemplo, Documento de patente 1, Documento de patente 2, Documento de não patente 1 ou Documento de não patente 2, e não é particularmente restrita a eles.
[0042]Qlmesartana medoximila obtida pelo método de produção da presente invenção compreende 0,3 % ou menos de olmesartana medoximila anidra, preferivelmente 0,25 % ou menos e mais preferivelmente 0,2 % ou menos. O teor pode ser representado como a porcentagem da área (%) medida por um método de cromatografia líquida, e, por exemplo, ele pode ser determinado pelo método descrito a seguir na seção "Método de teores de medição de olmesartana medoxomila e impureza".
[0043]Quando olmesartana medoximila de alta pureza obtido na presente invenção é usado como um medicamento, a dosagem pode ser variada com base em várias condições incluindo sintomas, idade, peso corpóreo do paciente ou similares. A dosagem difere dependendo dos sintomas, idade, etc., e em administração oral, ela pode ser 0,001 mg/kg (preferivelmente 0,01 mg/kg) como o limite inferior e 10 mg/kg (preferivelmente 1 mg/kg) como o limite superior por dia, com 1 a 6 vezes de administração ao dia dependendo dos sintomas.
[0044]Quando usado para um humano adulto, é normalmente administrado oralmente em dosagem de 5 a 40 mg uma vez ao dia, e mais preferivelmente um comprimido compreendendo uma dosagem selecionada de 5 mg, 10 mg, 20 mg e 40 mg é administrada oralmente uma vez ao dia.
[0045]Um medicamento compreendendo olmesartana medoximila de alta pureza obtido na presente invenção é efetivo para profilaxia ou tratamento de hipertensão ou doenças derivadas de hipertensão (mais especificamente, hipertensão, cardiopatias [angina pectoris, infarto do miocárdio, arritmia, falência cardíaca ou hipertrofia cardíaca], doenças renais [ne- fropatia diabética, nefrite glomerular ou esclerose renal], doenças cerebrovasculares [infarto cerebral ou hemorragia cerebral]) ou similares.
[0046]A presente invenção é explicada com mais detalhes através dos seguintes exemplos ou similares, e a presente invenção não está limitada a eles.
[0047]Ácido 4-(1-hidróxi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2'-[1H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il]me- til]imidazol-5-carboxílico [olmesartana] (20 g), acetona (155 ml), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-un- deceno [DBU] (22.6 g) e cloreto de trifenilmetila [TPC] (16,2 g) foram misturados e água (0,4 ml) foi adicionada, e a mistura da reação foi agitada a 30,5 °C por 1 hora e em seguida a 48 a 52 °C por 2 horas. A mistura da reação foi resfriada a 15 °C e água (0,6 ml_) foi adicionada, e 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona [DMDO-CI] (14,67 g) foi vertido e a mistura da reação foi agitada a 28 a 30 °C por 3 horas e em seguida a 48 a 52 °C por 3,5 horas.
[0048]A mistura da reação foi resfriada a 28 a 32 °C e água (64 ml_) foi vertida, e a mistura da reação foi agitada a 15 a 25 °C por 30 minutos, resfriada até 0 a 5 °C e agitada por 30 minutos. Os cristais precipitados foram filtrados e lavados com acetona-água (98 ml_), e cristais brutos molhados de 4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-2-propil-1 -[[2'-[2-(trifenilmetil)-2H-tetrazol- 5-il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila [cristais brutos de tritil olmesartana medoxomila] (47,45 g) foram obtidos.
[0049]Acetona (174,6 ml_), cristais brutos molhados de tritil olmesartana medo- xomila(42,75 g) e carvão ativado (0,77 g) foram misturados, e a mistura da reação foi agitada a 50 °C por 45 minutos. O carvão ativado foi filtrado da mistura da reação e lavado com acetona (17,4 ml_). Depois de água (58 ml_) ser vertida no filtrado a 30 °C, ele foi agitado a 28 a 32 °C por 30 minutos, e água (6,7 ml_) foi adicionalmente vertida e a mistura da reação foi resfriada até 0 a 5 °C. Os cristais precipitados foram filtrados e lavados com acetona-água (88 ml_) e água (88 ml_), e um produto molhado de 4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-2-propil-1 -[[2'-[2-(trife- nilmetil)-2H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen- 4-il)metila [cristais purificados de tritil olmesartana medoxomila] (38,56 g) foi obtido.
[0050]A uma mistura de ácido 4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-2-propil-1-[[2'-[1 H-tetrazol-5- il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxílico [olmesartana] (20 g), acetona (155 ml_), 1,8-diazabici- clo[5,4,0]-7-undeceno [DBU] (18,4 g) e cloreto de trifenilmetila [TPC] (16,28 g), água (0,4 ml_) foi adicionada, e a mistura da reação foi agitada a 31,8 °C por 1 hora e em seguida a 48 a 52 °C por 2 horas. A mistura da reação foi resfriada até 15 °C e água (0,6 ml_) e 4-clorometil-5- metil-1,3-dioxol-2-ona [DMDO-CI] (12,12 g) foram adicionados, e a mistura da reação foi agitada a 28 a 30 °C por 3 horas e em seguida a 48 a 52 °C por 3,5 horas.
[0051]A mistura da reação foi resfriada até 28 a 32 °C e água (64 ml_) foi vertida, e a mistura da reação foi agitada a 15 a 25 °C por 30 minutos e em seguida resfriada até 0 a 5 °C. Os cristais precipitados foram filtrados e lavados com acetona-água (98 ml_), e cristais brutos molhados de 4-(1-hidróxi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2'-[2-(trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il]bife- nil-4-il]metil]imidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila [cristais brutos de tritil olmesartana medoxomila] (49,36 g) foram obtidos.
[0052]Uma mistura de acetona (174,6 ml_), cristais brutos molhados de tritil olmesartana medoxomila (44,46 g) e carvão ativado (0,77 g) foi agitada a 48 a 52 °C por 50 minutos. O carvão ativado foi filtrado e lavado com acetona (17,4 ml_). Depois que água (58 ml_) foi vertida no filtrado a 30 °C, ele foi agitado a 28 a 32 °C por 30 minutos, e água (6,7 ml_) foi adicionalmente vertida e a mistura da reação foi resfriada até 0 a 5 °C. Os cristais precipitados foram filtrados e lavados com acetona-água (88 mL) e água (88 ml_), e um produto molhado de 4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-2-propil-1 -[[2'-[2-(trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il]metil]imi- dazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila [cristais purificados de tritil olmesartana medoxomila] (38,17 g) foi obtido.
[0053]A uma mistura de ácido 4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-2-propil-1-[[2'-[1 H-tetrazol-5- il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxílico [olmesartana] (20,33 g), acetona (160 mL), 1,8-diaza- biciclo[5,4,0]-7-undeceno [DBU] (18,41 g) e cloreto de trifenilmetila [TPC] (16.56 g), água (0,4 mL) foi adicionada, e a mistura da reação foi agitada a 48 a 52 °C por 2,5 horas. A mistura da reação foi resfriada até 15 a 20 °C e água (0,6 mL) e 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona [DMDO-CI] (12.2 g) foram vertidos, e a mistura da reação foi agitada a 28 a 30 °C por 3 horas e em seguida a 48 a 52 °C por 3 horas.
[0054]A mistura da reação foi resfriada até 28 a 32 °C e água (66 mL) foi vertida, e a mistura da reação foi agitada a 15 a 25 °C por 30 minutos, resfriada até 0 a 5 °C e agitada por 30 minutos. Os cristais precipitados foram filtrados e lavados com acetona-água (100 mL), e cristais brutos molhados de 4-(1-hidróxi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2'-[2-(trifenilmetil)-2H-tetrazol- 5-il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila [cristais brutos de tritil olmesartana medoxomila] (44.8 g) foram obtidos.
[0055]Uma mistura de acetona (180 mL), cristais brutos molhados de tritil olmesartana medoxomila (40,32 g) e carvão ativado (1,58 g) foi agitada a 45 a 55 °C por 36 minutos. O carvão ativado foi filtrado e lavado com acetona (18 mL). Depois que água (60 mL) foi vertida no filtrado a 23,4 °C, ele foi agitado a 15 a 35 °C por 30 minutos, e água (6.8 mL) foi adicionalmente vertida e a mistura da reação foi resfriada até 0 a 5 °C. Os cristais foram filtrados e lavados com acetona-água (90 mL) e água (90 mL), e então secos sob baixa pressão enquanto a temperatura elevada para 40 °C. 4-(1-hidróxi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2'-[2-(trife- nilmetil)-2H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen- 4-il)metila [cristais purificados de tritil olmesartana medoxomila] (30,04 g) foi obtido.
[0056]A uma mistura de ácido 4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-2-propil-1-[[2'-[1 H-tetrazol-5- il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxílico [olmesartana ] (10,53 g), acetona (80 ml_), 1,8-diaza- biciclo[5,4,0]-7-undeceno [DBU] (11,6 g) e cloreto de trifenilmetila [TPC] (8,22 g), água (0,185 ml_) foi adicionada, e a mistura da reação foi agitada a 30 a 35 °C por 35 minutos e em seguida a 48 a 52 °C por 2,5 horas. A mistura da reação foi resfriada até 15 °C e 4-clorometil-5-metil- 1,3-dioxol-2-ona [DMDO-CI] (7,45 g) foi vertido, e a mistura da reação foi agitada a 30 °C por 2,5 horas e em seguida a 50 °C por 3 horas.
[0057]A mistura da reação foi resfriada até 28 a 32 °C e água (33 ml_) foi vertida na mistura da reação, e a mistura da reação foi agitada a 20 °C por 30 minutos, resfriada até 0 a 5 °C e agitada por 30 minutos. Os cristais precipitados foram filtrados e lavados com acetona- água (50 ml_) e então secos in vacuopara obter cristais brutos de 4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-2- propil-1 -[[2'-[2-(trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxilato de (5-metil- 2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila [cristais brutos de tritil olmesartana medoxomila] (17,79 g).
[0058]A uma mistura de acetona (1.633,4 L), ácido 4-(1-hidróxi-1-metiletil)-2-propil- 1-[[2'-[1H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxílico [olmesartana] (210 kg), 1,8-dia- zabiciclo[5,4,0]-7-undeceno [DBU] (237 kg) e cloreto de trifenilmetila [TPC] (168 kg), água (4,2 kg) foi adicionada, e a mistura da reação foi agitada a 48 a 54 °C por 2 horas. A mistura da reação foi resfriada até 10 a 20 °C e água (6 kg) e 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona [DMDO-CI] (154 kg) foram vertidos, e a mistura da reação foi agitada a 28 a 32 °C por 3 horas e em seguida a 48 a 52 °C por 3,5 horas.
[0059]A mistura da reação foi resfriada até 28 a 32 °C e água (672 L) foi vertida, e a mistura da reação foi agitada a 15 a 25 °C por 30 minutos, resfriada até 0 a 5 °C e agitada por 30 minutos. Os cristais foram submetidos a filtração centrífuga e lavados com acetona-água (765 L), e cristais brutos molhados de 4-(1-hidróxi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2'-[2-(trifenilmetil)- 2H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)me- tila [cristais brutos de tritil olmesartana medoxomila] foram obtidos.
[0060]Uma mistura de acetona (2.039,9 L), cristais brutos molhados de tritil olmesartana medoxomila (quantidade total) e carvão ativado (7,2 kg) foi agitada a 45 a 55 °C por 1 hora. O carvão ativado foi filtrado e lavado com acetona (204,7 L). Depois que água (678 L) foi vertida no filtrado a 25 a 35 °C, água (78 L) foi vertida a 25,4 °C, e a mistura da reação foi resfriada até 0 a 5 °C. Os cristais foram submetidos a filtração centrífuga e lavados com ace- tona-água (873 L) e adicionalmente água (873 L), e um produto molhado de 4-(1-hidróxi-1- metiletil)-2-propil-1-[[2'-[2-(trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila [cristais purificados de tritil olmesartana medo- xomil] (405.2 kg) foi obtido.
[0061]A uma mistura de ácido 4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-2-propil-1-[[2'-[1 H-tetrazol-5- il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxílico [olmesartana ] (10,53 g), acetona (80 ml_), 1,8-diaza- biciclo[5,4,0]-7-undeceno [DBU] (11,6 g) e cloreto de trifenilmetila [TPC] (8,22 g), água (0,185 ml_) foi adicionado, e a mistura da reação foi agitada a 30 a 35 °C por 1 hora e em seguida a 50 °C por 3 horas. A mistura da reação foi resfriada até 15 °C e água (0,615 mL) e 4-clorometil- 5-metil-1,3-dioxol-2-ona [DMDO-CI] (7,45 g) foram vertidos, e a mistura da reação foi agitada a 30 °C por 2,5 horas e em seguida a 50 °C por 4,5 horas.
[0062]A mistura da reação foi resfriada até 28 °C e água (33 mL) foi vertida na mistura da reação, e a mistura da reação foi agitada a 20 °C por 40 minutos, resfriada até 0 a 5 °C e agitada por 30 minutos. O produto obtido foi filtrado e seco in vacuo,e cristais brutos de 4-(1- hidróxi-1 -metiletil)-2-propil-1 -[[2'-[2-(trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5- carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila [cristais brutos de tritil olmesartana medoxomil] (18.09 g) foram obtidos.
[0063]A uma mistura de ácido 4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-2-propil-1-[[2'-[1 H-tetrazol-5- il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxílico [olmesartana ] (10,53 g), acetona (80 mL), 1,8-diaza- biciclo[5,4,0]-7-undeceno [DBU] (11,6 g) e cloreto de trifenilmetila [TPC] (8,22 g), água (0,185 mL) foi adicionada, e a mistura da reação foi agitada a 30 a 35 °C por 1 hora e em seguida a 48 a 52 °C por 3 horas. A mistura da reação foi resfriada até 15 a 20 °C e água (0,95 mL) e 4- clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona [DMDO-CI] (7,45 g) foram vertidos, e a mistura da reação foi agitada a 30 °C por 2,5 horas e em seguida a 50 °C por 4,5 horas.
[0064]A mistura da reação foi resfriada até 28 a 32 °C e água (33 mL) foi vertida na mistura da reação, e a mistura da reação foi agitada a 20 °C por 30 minutos, resfriada até 0 a 5 °C e agitada por 30 minutos. O produto obtido foi filtrado, lavado com acetona-água (50 mL) e secos in vacuo,e cristais brutos de 4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-2-propil-1 -[[2'-[2-(trifenilmetil)-2H- tetrazol-5-il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila [cristais brutos de tritil olmesartana medoxomila] (17.54 g) foram obtidos.
[0065]Uma mistura de ácido 4-(1-hidróxi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2'-[1 H-tetrazol-5-il]bi- fenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxílico [olmesartana] (35,6 g), acetona (280 mL), 1,8-diazabici- clo[5,4,0]-7-undeceno [DBU] (40,56 g) e cloreto de trifenilmetila [TPC] (28.8 g) foi reagida a 48 a 52 °C por 2 horas. 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona [DMDO-CI] (26,1 g) foi vertido na mistura da reação e ela foi reagida a 30 °C por 3 horas e em seguida a 50 °C por 3 horas.
[0066]A mistura da reação foi resfriada até 28 a 32 °C e água (116 mL) foi vertida, e a mistura da reação foi agitada a 15 a 35 °C por 30 minutos, resfriada até 0 a 5 °C e agitada por 30 minutos. Os cristais precipitados foram filtrados e lavados com acetona-água (175 mL), e cristais brutos molhados de 4-(1-hidróxi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2'-[2-(trifenilmetil)-2H-tetra- zol-5-il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila [cristais brutos de tritil olmesartana medoxomil] (74,14 g) foram obtidos.
[0067]Uma mistura de acetona (350 mL), cristais brutos molhados de tritil olmesartana medoxomila (73,16 g) e carvão ativado (3 g) foi agitada a 45 a 55 °C por 30 minutos. O carvão ativado foi filtrado e lavado com acetona (35 mL). Depois que água (130 mL) foi vertida no filtrado a 28,5 °C, ele foi agitado a 15 a 35 °C por 30 minutos e em seguida resfriado até 0 a 5 °C e agitado por 30 minutos. Os cristais foram filtrados e lavados com acetona-água (175 mL) e água (175 mL), e um produto molhado de 4-(1-hidróxi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2'-[2-(tri- fenilmetil)-2H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3- dioxolen-4-il)metila [cristais de tritil olmesartana medoxomil] (82,15 g) foi obtido.
[0068]Uma mistura de acetona (440,5 L), ácido 4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-2-propil-1 -[[2'- [1H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxilico [olmesartana] (58,2 kg), 1,8-diazabici- clo[5,4,0]-7-undeceno [DBU] (63,8 kg) e cloreto de trifenilmetila [TPC] (44,9 kg) foi reagida a 48 a 52 °C por 2,5 horas. A mistura da reação foi resfriada até 25,1 °C e 4-clorometil-5-metil- 1,3-dioxol-2-ona [DMDO-CI] (41,1 kg) foi vertido, e a mistura da reação foi reagida a 28 a 32 °C por 3 horas e em seguida a 48 a 52 °C por 3 horas.
[0069]A mistura da reação foi resfriada até 28 a 32 °C e água (182 L) foi vertida na mistura da reação, e ele foi agitada a 15 a 25 °C por 30 minutos, resfriada até 0 a 5 °C e agitada por 30 minutos. Os cristais foram submetidos a filtração centrífuga e lavados com acetona-água (276,1 L), e cristais brutos molhados de 4-(1-hidróxi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2'- [2-(trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3- dioxolen-4-il)metila [cristais brutos de tritil olmesartana medoxomila] (110,3 kg) foram obtidos.
[0070]Uma mistura de acetona (550,5 L), cristais brutos molhados de tritil olmesartana medoxomila(110,3 kg) e carvão ativado (4,7 kg) foi agitada a 45 a 55 °C por 40 minutos. O carvão ativado foi filtrado e lavado com acetona (83,5 L). Depois que água (216 L) foi vertida no filtrado a 15 a 35 °C, ele foi agitado por 15 minutos e resfriado até 0 a 5 °C. Os cristais foram submetidos a filtração centrífuga e lavados com acetona-água (276,1 L) e água (275 L), e um produto molhado de 4-(1-hidróxi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2'-[2-(trifenilmetil)-2H-tetra- zol-5-il]bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila [cristais de tritil olmesartana medoxomil] (107,77 kg) foi obtido.
[0071]4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-2-propil-1 -[[2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imi- dazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila [olmesartana medoxomila] (20,0 g) foi adicionado em N,N-dimetilacetamida anidro (80 mL) em uma corrente de nitrogênio, e depois de dissolução ser confirmada, concentrado ácido sulfúrico (3,0 mL) foi vertido e a mistura foi reagida a cerca de 100 °C por 2,5 horas. Mediante término da reação, a mistura da reação foi resfriada até cerca de 40 °C e vertida em água fria (80 mL). Depois de cloreto de metileno (80 mL) ser vertido, o pH da mistura da reação foi ajustado a 4,2 com 25 % hidróxido de sódio. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (80 mL) e concentrada sob baixa pressão para obter 22,58 g de (4-isopropenil-2-propil-1-[[2'-[1H-tetrazol-5-il]bifenil-4- il]metil]imidazol-5-carboxilato de 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila [olmesartana medoximila anidra bruta] na forma de uma espuma.
[0072]0 olmesartana medoximila anidra bruto obtido foi dissolvido em cloreto de metileno (45 mL) e adsorvido em sílica gel (340 g), e separado por cromatografia de sílica gel usando um sistema de solvente de cloreto de metileno e etanol com um razão de mistura de 99:1 a 99:5, e o eluente foi concentrado sob baixa pressão para obter 7,84 g de olmesartana medoximila anidra de alta qualidade (Composto B). Espectro de massa (FAB) m/z: 541 (M+H)+ Espectro NMR-1H (DMSO-d6):δ ppm 0,87(3H, t, J=7,3 Hz), 1,53-1,63(2H, m), 2,02(3H, s), 2,11(3H, s), 2,58(2H, t, J=7,6 Hz), 5,03(2H, s), 5,18(1 H, s), 5,24(1H, s), 5,45(2H, s), 6,92(2H, d, J=8,1 Hz), 7,05(2H, d, J=8,1 Hz), 7,52-7,68(4H, m)
[0073]Ácido 4-isopropenil-2-propil-1-[[2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5- carboxílico [olmesartana anidra, composto 34b descrito em J. Med. Chem., 39, 323-338 (1996)] (139,36 g), acetona (1.022,3 mL), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno [DBU] (154,3 g) e cloreto de trifenilmetila [TPC] (109,6 g) foram misturados e a mistura foi agitada a 48 a 52 °C por 5 horas. A mistura da reação foi resfriada até 20 °C e 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2- ona [DMDO-CI] (99,1 g) foi adicionado, e a mistura da reação foi agitada a 48 a 52 °C por 2,5 horas e em seguida a 55 a 58 °C por 1,5 hora. 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno [DBU] (45,4 g) e 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona [DMDO-CI] (49,5 g) foram adicionados na mistura da reação e a mistura da reação foi agitada a 56 a 57 °C por 5 horas. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (3.000 mL) e água (1.000 mL) e extraído 4 vezes. A camada orgânica obtida foi concentrada sob baixa pressão para obter 327,83 g de 4-isopropenil-2-propil-1-[[2'-[2-(trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il]bi- fenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila (tritil olmesartana medoximila anidra bruto) na forma de um óleo.
[0074]0 tritil olmesartana medoximila anidro bruto obtido foi dissolvido em acetato de etila (500 mL) e adsorvido em sílica gel (1.700 g), e separado por cromatografia de sílica gel usando um sistema de solvente de n-hexano e acetato de etila com uma razão de mistura de 8:2 para 3:7, e o eluente foi concentrado sob baixa pressão para obter 68,8 g de tritil olmesartana medoximila anidra de alta qualidade (Composto B tritilado). Espectro NMR-1H (CDCh): δ ppm 0,89(3H, t, J=7,4 Hz), 1,60-1,74(2H, m), 2,03(3H, s), 2,12(3H, s), 2,54(2H, t, J=7,8 Hz), 4,76(2H, 2), 5,26(1 H, s), 5,29(1 H, s), 5,37(2H, s), 6,75(2H, d, J=8,1 Hz), 6,94-6,97(6H, m), 7,08(2H, d, J=8,1 Hz), 7,24-7,52(12H, m), 7,87(1 H, dd, J=7,9, 1,3 Hz) Espectro de massa (FAB) m/z: 783 (M+H)+ (Método de teores de medição de olmesartana medoxomila e impureza) Condições de medição (Método de cromatografia líquida) Detector: aparelho de absorção Ultravioleta (comprimento de onda de medição: 250 nm) Coluna de análise: Tubo de aço inoxidável com um diâmetro interno de 4,6 mm e um comprimento de 10 cm foi empacotado com 3,5 p.m de sílica gel octilsililada para cromatografia líquida. Coluna de guarda: Tubo de aço inoxidável com um diâmetro interno de 4,6 mm e um comprimento de 5 cm foi empacotado com carga para cromatografia líquida (e instalado imediatamente após uma bomba de distribuição de líquido na extremidade da fase A móvel de um sistema de gradiente de alta pressão). Temperatura da coluna: Temperatura constante próxima de 40 °C Fase A móvel: Uma mistura de 0,015 mol/L de tampão de fosfato (pH 3,5)/acetonitrila (4:1) Fase B móvel: Uma mistura de acetonitrila/0,015 mol/L de tampão de fosfato (pH 3,5) (4:1) Vazão: Ajustada de forma que tempo de retenção de olmesartana medoxomila seja aproximadamente 10 minutos (taxa constante de aproximadamente 1 mL/minuto). Distribuição de fase móvel: A razão de mistura de fase A móvel e fase B móvel é trocada para controlar o gradiente de concentração da maneira a seguir. (Tabela 1)
(Método de teores de medição de tritil olmesartana medoxomila e impureza) Condições de medição (Método de cromatografia líquida) Detector: aparelho de absorção Ultravioleta (comprimento de onda de medição: 225 nm) Coluna de análise: Tubo de aço inoxidável com um diâmetro interno de 4,6 mm e um comprimento de 25 cm foi empacotado com 5 pn de sílica gel octilsililada para cromatografia líquida. Temperatura da coluna: Temperatura constante próxima de 40 °C Fase A móvel: solução de ácido fosfórico 0,005 mol/L Fase B móvel: Acetonitrila Vazão: Ajustada de forma que tempo de retenção de tritil olmesartana medoxomila seja aproximadamente 10 minutos (taxa constante de aproximadamente 1 mL/minutos). Distribuição de fase móvel: A razão de mistura de fase A móvel e fase B móvel é trocada para controlar o gradiente de concentração da maneira a seguir.(Tabela 2) 
(Tabela 3) 
[0075]0 teor de OLM e teor de impureza são indicados como porcentagens da área (%) medidas por método de cromatografia líquida descrito anteriormente.
[0076]Na tabela, "água na mistura da reação" indica a razão (P/P) % do teor total de água na mistura da reação durante as reações de tritilação e esterificação de DMDO. "Água adicionada" indica a razão (P/P) % de água adicionada no olmesartana como um material de partida nas reações de tritilação e esterificação de DMDO. OLM representa olmesartana medoxomila, Composto A representa olmesartana e Composto B representa olmesartana medoximila anidra. * 1 denota a pureza de tritil olmesartana medoxomil aem cristais de tritil olmesartana medoximila obtidas nas reações de tritilação e esterificação de DMDO. * 2 denota o teor de tritil olmesartana em cristais de tritil olmesartana medoximila obtidas nas reações de tritilação e esterificação de DMDO. * 3 denota o teor de tritil olmesartana medoximila anidra em cristais de tritil olmesartana medoximila obtidas nas reações de tritilação e esterificação de DMDO. * 4 denota "não detectado" (abaixo do limite de detecção). * 5 denota "não medido".
[0077]No Exemplo 1, Exemplo 2, Exemplo 3, Exemplo 5, Exemplo de Referência 1 e Exemplo de Referência 2, olmesartana foi submetida a reações de tritilação e esterificação de DMDO, e então a uma etapa de destritilação para obter olmesartana medoxomila. O teor de impureza foi avaliado analisando a pureza e o teor de impureza de olmesartana medoxomila- como o produto final.
[0078]No Exemplo 4, Exemplo 6 e Exemplo 7, reações até as reações de tritilação e esterificação de DMDO de olmesartana foram realizadas. Nesses exemplos, a pureza e o teor de impureza de tritil olmesartana medoxomil, como um intermediário sintético de olmesartana medoxomil, foram analisados para estimar a pureza e o teor de impureza de olmesartana medoxomilaque é obtido convertendo no produto final. Tritil olmesartana medoxomila, tritil olmesartana e tritil olmesartana medoximila anidra como intermediários sintéticos correspondem a olmesartana medoxomil, olmesartana e olmesartana medoximila anidra como produtos finais, respectivamente. Um grupo tritila é removido na reação de destritilação, e o teor de olmesartana medoximila anidra é preservado na reação de destritilação.
[0079]No exemplos 1 a 7, nos quais água foi adicionada na mistura da reação na etapa de tritilação e a etapa de esterificação de DMDO, a quantidade de olmesartana medoximila anidra (Composto B) produzida foi claramente reduzida em comparação aos Exemplos de Referência 1 e 2 nos quais não foi adicionada nenhuma água. A despeito da preocupação de que a adição de água aumentaria a produção de olmesartana (Composto A) que é formado por hidrólise do éster DMDO, não foi observado um aumento significativo com teor de água ideal.
[0080]Na presente invenção, é provido olmesartana medoximila de alta pureza no qual os teores de impurezas tais como olmesartana e olmesartana medoximila anidra, especialmente o teor de olmesartana medoximila anidra, são reduzidos e um método para produzi- los.
Claims (12)
1. Método para produzir olmesartana medoxomila CARACTERIZADO pelo fato de que compreende uma etapa na qual tritil olmesartana medoxomila é produzida (i) reagindo olmesartana com haleto de tritila e em seguida (ii) reagindo-a com haleto de DMDO, em um solvente na presença de uma base, em que água está presente na mistura da reação na etapa de tritilação (i) e na etapa de esterificação de DMDO (ii), e o teor de água na mistura de reação é de 0,3 a 3,0 (P/P) %
2. Método para produzir, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que olmesartana medoxomila é produzido removendo o grupo tritila a partir de tritil olmesartana medoxomila.
3. Método para produzir, de acordo com reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o teor de água na mistura da reação é de 0,3 a 3,0 (P/P) %.
4. Método para produzir, de acordo com reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o teor de água na mistura da reação é de 0,3 a 1,5 (P/P) %.
5. Método para produzir, de acordo com reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o teor de água na mistura da reação é de 0,4 a 1,3 (P/P) %.
6. Método para produzir, de acordo com reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que 1,0 a 28 (P/P) % de água para olmesartana são adicionados na mistura da reação.
7. Método para produzir, de acordo com reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que 1,0 a 13 (P/P) % de água para olmesartana são adicionados na mistura da reação.
8. Método para produzir, de acordo com reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que 2,0 a 10 (P/P) % de água para olmesartana são adicionados na mistura da reação.
9. Método para produzir, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente de reação é usado em uma quantidade 5 a 20 (v/p) vezes para olmesartana.
10. Método para produzir, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente de reação é acetona.
11. Método para produzir, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a base é 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno.
12. Método para produzir, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a porção de haleto do haleto de tritila e o haleto de DMDO é cloreto.
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