KR101134505B1

KR101134505B1 - 올메사탄 메독소밀의 제조방법

Info

Publication number: KR101134505B1
Application number: KR1020090022861A
Authority: KR
Inventors: 송태흥; 장도연; 방형태
Original assignee: 동방에프티엘(주)
Priority date: 2009-03-18
Filing date: 2009-03-18
Publication date: 2012-04-13
Also published as: KR20100104447A

Abstract

본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 불순물 함량이 적은 올메사탄 메독소밀의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 신규 중간체(화학식 2)를 이용한 제조방법이며 기존 제조방법에서 다량 생성되는 불순물의 제거를 용이하게 하여 고수율로 순도 높은 올메사탄 메독소밀을 제조하는 방법에 관한 것이다.

올메사탄 메독소밀, 제조방법

Description

올메사탄 메독소밀의 제조방법{Industrial process of high purity olmesartan medoxomil}

본 발명은 올메사탄 메독소밀의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는다음 화학식 1로 표시되는 올메사탄 메독소밀(Olmesartan medoxomil)로 명명되는 화합물을 화학식 2와 같은 신규 실릴 중간체를 이용하여 제조하는 올메사탄 메독소밀의 제조방법에 관한 것이다.

올메사탄 메독소밀은 (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 1-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl)-methyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1H-imidazole-5-carboxylate로 써 몸속에 흡수 시 가수분해 되는 prodrug으로써 선택적으로 AT1 서브타입 앤지오텐신 Ⅱ수용체의 길항제로 작용한다. Carlos M. Ferrario 교수(미국 Wake Forest School of Medicine)는 VIOS study에서 올메사탄 메독소밀이 정상 혈압치(120-80)나 질환으로 분류되는 기준(140/90) 사이의 고혈압 전단계로 예방적 치료 또는 식이요법 등을 해야 할 사람들이 전체 성인인구의 60%나 된다"고 강조하고 "이들에 대한 약물치료 후 좋은 효과를 보인 임상결과가 다수 있다. 또한 Ferrario 교수는 "올메사탄 투여군의 관벽 혈관내강 비가 15.5 ± 0.5%로 유의하게 감소했는데 이는 대조군인 정상혈압군(11.0±0.6%)과 유사한 비율을 보였다"고 강조하며, 혈관의 형태적 변화에도 개선효과가 있음을 확인하였다.(Am. J. Cardiovasc Drugs. 2006; 6(5):335-342.)

올메사탄 메독소밀은 최초 Daichi-Sankyo사에서 개발되었으며, 그 제조 방법은 미국특허 제 5616599호에 개시되어있다. 다른 선행 합성기술들은 치환된 이미다졸 및 치환된 비페닐 메틸 브로마이드 간의 커플링에 주안점을 두고 있으며 또한, 올메사탄 메독소밀 중간체의 추가 합성방법은 JP302260호, JP11292851호, JP07053489호, JP06298683호, US5621134호, EP838458호, DE19757995호, US6111114호와 US6214999호등에 개시 되어 있다.

<미국특허 제 5616599호 제조방법>

US 5616599 방법에서 생성되는 불순물로는 화학식 8?12로 표현되는 몇 가지 불순물 등이 알려져 있다. 화학식 8과 9의 경우 화학식 4 로부터 유래되는 불순물로써 올메사탄 메독소밀 물리적, 화학적 특성이 매우 유사하여 최종단계에서 정제시 수율저하와 제거의 어려움이 있다. 또한 화학식 10?12의 경우 반응공정상 생겨나는 불순물로 제거 방법에 대한 여러 특허들이 출원중이다.(WO060029056, JP208088172)

본 발명은 상기 문제점을 개선하기 위한 것으로서 신규 중간체를 이용한 제조방법이며 기존 제조방법에서 다량 생성되는 불순물의 제거를 용이하게 하여 고수율로 순도 높은 올메사탄 메독소밀을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 신규 중간체를 이용한 제조방법이며 기존 제조방법에서 다량 생성되는 불순물의 제거를 용이하게 하여 고수율로 순도 높은 올메사탄 메독소밀을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 신규 중간체를 이용한 제조방법이며 기존 제조방법에서 다량 생성되는 불순물의 제거를 용이하게 하여 고수율로 순도 높은 올메사탄 메독소밀을 제 조하는 효과가 있다.

본 발명은 화학식 1로 표시되는 올메사탄 메독소밀(Olmesartan medoxomil)의 제조시 유용하게 사용되는 화학식 2인 실릴중간체를 사용하여 혁신적이며, 경제적인 고순도의 올메사탄 메독소밀 제조방법에 관한 것이다. 올메사탄 메독소밀 제조 단계는 다음과 같다.

올메사탄 메독소밀의 합성은 화학식 4 화합물의 합성, 화학식 4와 화학식 13의 커플링 반응, 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(17)의 첨가반응과 최종 트리페닐메틸기의 제거로 반응이 이루어진다. 이러한 과정중 화학식 14 화합물(ethyl 4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1-((2'-(1-trityl-1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl)-1H-imidazole-5-carboxylate)의 hydroxy기의 H를 알킬 또는 아릴 실릴기로 치환하고 결정화하면 화학식 4 화합물 합성에서 유래되는 불순물인 dehydroxy체(화학식 8)와 메톡시체(화학식 9)를 효과적으로 제거할 수 있다.

또한, 화학식 2 화합물은 고체로 순수하게 결정화 할 수 있기 때문에 최종제품에서 고가의 Resin사용이나 활성탄 처리 등의 불순물 제거과정에서 손실되는 수율저하를 방지할 수 있다. 실릴 중간체 합성에 있어서 hydroxy기 치환체로는 N,O- 비스(트리메틸실릴)아세트아마이드(N,O-bis(tri- methylsilyl)acetamide), 트리메틸클로로실란(Trimethylchlorosilan), 헥사메틸디실라잔(hexamethyl- disilazane), t-부틸디메틸실릴클로라이드(tert-butyldimethylsilylchloride)와 t-부틸디페닐실릴클로라이드(tert-butyldiphenylsilylchloride)등을 사용하여 hydroxy기를 실릴 화합물로 쉽게 치환할 수 있다. 치환된 실릴기의 제거는 염산 등의 산촉매를 사용하여 트리페닐메틸기와 실릴기를 동시에 제거할 수 있어 기존 반응외의 다른 공정이 필요 없다.

실시예 1

Grignard 용액 29.3 ml(3M MeMgBr in ethanol)에 디에틸 2-프로필-1H-이미다졸-4,5-디카복실레이트 5.3 g(20.5 mmole)과 염화메틸렌 14.0 ml 혼합액을 질소 하, 0?10℃에서 천천히 가한다. 반응액은 10?15℃에서 1 시간 동안 반응시키고 에틸아세테이트 58.5 ml와 NH4Cl 35.1 ml를 가하여 20 분간 교반하여 층 분리 한다. 분리된 유기층은 포화 소금물 23.4 ml로 세척한 후 유기층에 Na2SO4 5.4 g을 가하여 탈수하고 여과한 후 농축한다. 농축물에 이소프로필 에테르 11.7 ml을 가하여 1 시간 동안 교반하고 0℃로 냉각 후 1 시간 교반하여 여과하면 백색의 결정인 에틸 4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 4.7 g(95%)을 얻을 수 있다.

실시예 2

에틸 4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 4.7 g(19.6 mmole)을 디메틸아세트아마이드 20 ml에 완전용해 시키고 5-(4'-(브로모메틸)비페닐-2-일)-1-트리틸-1H-테트라졸 12.0 g(21.6 mmole)과 K2CO3 6.9 g을 가한 후 온도를 50℃까지 상승시켜 5 시간동안 반응시킨다. 반응완료 후 실온으로 냉각하고 염화메틸렌 30 ml와 증류수 60 ml를 가하여 15 분간 교반하고 층 분리 한다. 분리된 유기층에 Na2SO4 12.0 g을 가하여 탈수하고 여과한 후 농축한다. 농축물에 n-헥산 60 ml을 가하여 1 시간 동안 교반하고 0℃로 냉각 후 1 시간 교반하여 여과하면 백색의 결정인 에틸 4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 13.7 g(98%)을 얻을 수 있다.

실시예 3

에틸 4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 13.7 g(19.1 mmole)을 염화메칠렌 30 ml에 용해시킨 후 0℃로 냉각한다. 냉각된 반응기에 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 3.5 g(22.9 mmole)과 염화메칠렌 5 ml 혼합용액을 30 분간 0℃에서 적가하고 천천히 승온하여 상온에서 2 시간 교반한다. 반응이 완료되면, 증류수 25 ml를 가하고 10 분간 교반 후 층 분리한다. 분리된 유기층에 Na2SO4 14.0 g을 가하여 탈수하고 여과한 후 농축한다. 농축물에 에탄올 50 ml을 가하여 1 시간 동안 교반하고 0℃로 냉각 후 1 시간 교반하여 여과하면 백색의 결정인 에틸 4-(2-(tert- 부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일)-2-프로필-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 14.9 g (94%)을 얻을 수 있다.

실시예 4

디메틸아세트아미드 60 ml에 KOH 1.31 g을 가하고 용해시킨 후 에틸 4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일)-2-프로필-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 14.9 g(17.9 mmole)을 실온에서 가하여 7 시간동안 반응시킨다. 반응이 완료된 후 에틸아세테이트 100 ml와 증류수 100 ml를 가하여 15 분간 교반하고 층 분리 한다. 분리된 유기층에 Na2SO4 15 g을 가하여 탈수하고 여과한 후 농축한다. 농축물에 아세토니트릴 60 ml을 가하여 1 시간 동안 교반하고 0℃로 냉각 후 1 시간 교반하여 여과하면 백색의 결정인 4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일)-2-프로필-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 칼륨염 14.0 g(93%)을 얻을 수 있다.

실시예 5

4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일)-2-프로필-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 칼륨염 14.0 g(16.6 mmole)을 디메틸아세트아미드 39.4 ml에 가하여 용해시키고 K2CO3 3.0 g을 가한 후 0℃로 냉각시킨다. 4-클로로메틸-5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온 3.0 g(20.0 mmole)과 디메틸아세트아미드 4.5 ml 혼합액을 0?5℃에서 30 분간 적가한 후 50℃까지 승온 하여 2 시간 동안 반응 시킨다. 반응 완료 후 실온으로 냉각하여 에틸아세테이트 109 ml와 증류수 109 ml를 가하고 15 분간 교반 후 층분리 한다. 분리된 유기층에 Na2SO4 14.0 g과 활성탄 1.2 g을 가하여 30 분간 교반하고 여과한 후 여액을 농축한다. 농축물에 메탄올 160 ml을 가하여 1 시간 동안 교반하고 0℃로 냉각 후 1 시간 교반하여 여과하면 백색의 결정인 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일)-2-프로필-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 12.7 g(85%)을 얻을 수 있다.

실시예 6

5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일)-2-프로필-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 12.7 g(14.1 mmole)을 아세톤 10 ml에 가하여 용해시키고 염산을 가하여 pH 1로 서서히 조절한 후 55℃로 승온한다. 같은 온도에서 4 시간 반응 후 반응이 완료되면, 증류수 80 ml를 15 분간 적가하고 실온으로 냉각 후 1시간 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 포화 NaHCO3 수용액으로 pH를 3으로 조절한 후 염화메틸렌 80 ml를 가하고 층분리한다. 분리된 유기층에 Na2SO4 10 g을 가하여 탈수하고 여과한 후 농축한다. 농축액에 아세톤 80 ml를 가하여 용해시킨 후 증류수 80 ml를 30 분간 적가하여 결정을 석출시킨다. 0℃로 냉각 후 1 시간 교반하여 여과하 면 백색의 결정인 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 1-((2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 7.06 g(92%)을 얻을 수 있다.

실시예 7

컬럼 : CAPCELL PAK C18 UG120 5 μm 4.6 mm × 250 mm

희석제 : 아세토니트릴

용리액 A : 아세토니트릴

용리액 B : KH2PO4 4.08 g을 증류수에 용해시키고 최종부피를 2L로 하며 인산으로 pH 3.5로 조절한다.

용리액 기울기 : 시간(분) 용리액 A%, 용리액 B%

시간 (분)	용리액 A%	용리액 B%
0-10	75	25
10-35	25	80
35-45	25	80
45-50	75	25

분석시간 : 50분

유속 : 1 ml/min.

흡광값 : 250 nm

주입부피 : 20 μl

컬럼온도 : 40℃

샘플 용액 제조

올메사탄 메독소밀 20 mg을 20 ml의 부피 플라스크 내에 정확히 측량하고, 희석제로 용해하고, 희석시켜 부피를 맞추었다. 주입 샘플 용액을 기울기의 끝까지 계속하여 크로마토그램화 하였다. 적절한 적분기를 사용하여 각각의 불순물의 영역을 측정하였다. 샘플 내의 임의의 불순물을 하기와 같이 계산하였다

샘플내의 불순물 면적

%샘플내의 불순물 = ------------------------------- × 100

∑ 모든 피크의 면적

물질의 RRT

Compound	RT	RRT
OLM-OHa)	3.77	0.09
OLM-OCH3b)	22.01	0.52
OLM-dehydroxyc)	22.90	0.54
TPCd)	31.26	0.74
OLM-trityle)	42.17	1.00

a) 화학식 10, b) 화학식 12, c) 화학식 8, d) 화학식 9, e) 화학식 11

HPLC의 검출한도는 0.01% 이다.

도 1은 본발명의 올메사탄 메독소밀에 관한 분석표이다.

Claims

하기 화학식 2를 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온으로 첨가반응 후 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아마이드(N,O-bis- (trimethylsilyl)acetamide), 트리메틸클로로실란(Trimethylchlorosilan), 헥사메틸디실라잔(hexa- methyldisilazane), t-부틸디메틸실릴클로라이드(tert-butyldimethylsilylchloride) 및 t-부틸디페닐실릴클로라이드(tert-butyldiphenylsilylchloride) 중에서 선택되는 어느 하나의 실릴 화합물로 처리하여 하기 화학식 1로 표시되는 올메사탄 메독소밀을 제조하는 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀의 제조방법.

상기식에서, R은 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴이다.
제 1항에 있어서, 상기 방법은 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜 및 아세토니트릴 중에서 선택되는 어느 하나의 용매로 결정하여 제조하는 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 방법은 하기 화학식 8 내지 화학식 12로 표시되는 각각의 불순물의 양이 0.1%이하인 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀의 제조방법.
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