KR20120046115A - 올메사르탄 메독소밀의 제조 방법 - Google Patents

올메사르탄 메독소밀의 제조 방법 Download PDF

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KR20120046115A
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아쉬위니 쿠마르 카포오르
히텐 샤라드찬드란 메타
아조크 나스
모한 프라사드
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랜박시 래보러터리스 리미티드
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Abstract

본 발명은 소량의 제거 불순물 및 아세트산 불순물을 갖고, OLM-산이 없는 올메사르탄 메독소밀의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.

Description

올메사르탄 메독소밀의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF OLMESARTAN MEDOXOMIL}
본 발명은 제거 불순물 및 아세트산 불순물(eliminate and acetic acid impurity)이 소량이며, OLM-산이 없는 올메사르탄 메독소밀의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
항고혈압 제제는 통상적으로 "사르탄(sartans)"이라고 하는 안지오텐신 II 길항제에 속한다. 상기는 올메사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄 및 발사르탄을 포함한다. 상기는 강력한 혈관확장제로서의 활성을 가지며, 안지오텐신 II 수용체의 활성을 블로킹하여 작용한다. 미국 특허 제5,616,599호(특허 '599)는 올메사르탄 메독소밀, 즉 하기 화학식 1로 나타내는 2,3-디히드록시-2-부테닐-4-(l-히드록시-l-메틸에틸)-2-프로필-l-[p-(o-lH-테트라졸-5-일페닐)벤질]이미다졸-5-카르복실레이트, 시클릭 2,3-카르보네이트를 기재하고 있다:
Figure pct00001
올메사르탄 메독소밀(Benicar®)은 흡수 중에 가수분해되는 프로드러그이며, 선택적 AT1 서브타입 안지오텐신 II 수용체 길항제이다.
올메사르탄 메독소밀을 제조하는 몇몇 방법은 예컨대 미국 특허 제5,616,599호 및 제5,763,619호; 미국 공개 번호 2005/0119488; 2006/0148870; 2006/0069141; 2006/0074117; 2007/0054948; 2010/0076200; 및 PCT 공개 번호 WO 2006/050922, WO 2007/048361 및 WO 2005/021535에 기재된 것으로 공지되어 있으며, 상기는 참고문헌으로 여기에 포함되어 있다.
상기 '599 특허는 60 ℃에서 70 % 수성 아세트산으로 트리틸 올메사르탄 메독소밀(MTT)를 탈보호하는 단계를 포함하는 올메사르탄 메독소밀의 제조 방법이 기재되어 있다. 상기 '599 특허 공정으로 겔-유사 생성물이 제조되는데, 상기는 산업 공정에서 다루기 어려우며, HPLC 면적 퍼센트 당 2.2 % OLM-산을 함유하는 올메사르탄 메독소밀의 수율이 낮게 획득된다. Benicar®는 HPLC 면적 퍼센트 당 0.3 % OLM-산을 함유한다.
미국 공개 번호 2006/0069141에서는 트리틸 올메사르탄 메독소밀을 산, 예컨대 황산, 물 및 물 혼화성 유기 용매, 예컨대 아세톤과 접촉시키는 단계를 포함하는 올메사르탄 메독소밀의 제조 방법을 기재하고 있다. 상기 '141 출원 공정으로 약 0.89 % OLM-산을 함유하는 올메사르탄 메독소밀이 수득된다.
미국 공개 번호 2006/0074117 및 2010/0076200에는 C3-6 케톤 중에 올메사르탄 메독소밀 용액을 혼합한 후에 물을 첨가하는 단계를 포함하는 올메사르탄 메독소밀의 정제 공정을 기재하고 있다. 2006/0074117 및 2010/0076200 출원의 공정으로는 0.03 % 이하의 OLM 산을 갖는 올메사르탄 메독소밀이 수득된다. 미국 공개 번호 2007/0054948은 HPLC OLM-산으로 약 0.12 % 이하의 면적을 갖는 올메사르탄 메독소밀을 기재하고 있다.
상기에서 기재한 참고문헌에서 기재된 방법들은 최종 정제, 이후의 크로마토그래피, 다수의 추출 또는 공비등 증류를 위한 다량의 용매와 관련이 있을 수 있다. 또한 여기서 기재한 공정은 산업 규모 공정에서 다루기 어려운 환류 조건 또는 강한 부식 산의 사용과 관련이 있을 수 있다.
따라서, 소량의 불순물을 갖는 더 나은 수율의 순수한 올메사르탄 메독소밀을 제조하고, 간단하면서 비용 효율적인 개선된 방법이 필요하다.
하나의 일반적인 측면에서 본 발명은 올메사르탄 메독소밀의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: a) 촉매량의 강산을 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 용액 또는 현탁액과 약산 및 물 혼합물 중에서 혼합하는 단계; b) 올메사르탄 메독소밀을 분리하는 단계; c) 극성 유기 용매 중에서 단계 (b)로부터 수득된 올메사르탄 메독소밀을 용해시키는 단계; 및 d) 순수한 결정성 올메사르탄 메독소밀을 분리하는 단계.
본 발명의 실시양태는 하나 이상의 하기 특성들을 포함할 수 있다. 예를 들면, 강산은 과염소산, 염소산, 아염소산, 차아염소산, 황산, 아황산, 질산, 인산, 탄산, 염산 또는 트리플루오로아세트산일 수 있다. 촉매량의 강산은 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 약 1 내지 약 1.5 몰 당량일 수 있다.
약산은 아세트산일 수 있다. 상기 아세트산은 약 1:1의 비율로 물을 포함할 수 있다.
상기 방법은 단계 a) 중에서 반응 혼합물의 온도를 약 25 ℃ 내지 약 35 ℃까지 올리는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 단계 c)에서 반응 혼합물을 약 40 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 가열하는 단계를 또한 포함할 수 있다.
극성 유기 용매는 니트릴, 케톤 또는 알콜일 수 있다. 상기 극성 유기 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 에틸메틸케톤, 2-펜타논, 3-펜타논, 에탄올 또는 메탄올일 수 있다.
또 다른 일반적인 측면에서 올메사르탄 메독소밀의 정제 방법을 제공한다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: a) 극성 유기 용매에 OLM-산 불순물이 없는 올메사르탄 메독소밀을 용해시키는 공정; 및 b) 순수한 결정성 올메사르탄 메독소밀을 분리하는 단계.
본 발명의 실시양태는 하나 이상의 하기 특성들을 포함할 수 있다. 예를 들면 상기 방법은 단계 a) 중 반응 혼합물을 약 40 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 가열하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
극성 유기 용매는 니트릴, 케톤 또는 알콜일 수 있다. 상기 극성 유기 용매는 또한 아세토니트릴, 아세톤, 에틸메틸케톤, 2-펜타논, 3-펜타논, 에탄올 또는 메탄올일 수도 있다.
또 다른 일반적인 측면에서, 본 발명은 아세트산 및/또는 OLM-산이 없는 올메사르탄 메독소밀을 제공한다.
또 다른 일반적인 측면에서, 본 발명은 약 0.05 % 이하의 OLM-제거 불순물을 함유하는 올메사르탄 메독소밀을 제공한다.
최종의 일반적인 측면에서, 본 발명은 HPLC 면적 퍼센트로 측정되는 경우 RRT 0.34 및 1.15에서 검출가능한 양의 불순물이 없는 올메사르탄 메독소밀을 제공한다.
본 발명은 하기 단계들을 포함하는 올메사르탄 메독소밀의 개선된 제조 방법을 제공한다:
a) 약산 및 물 혼합물에 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 용액 또는 현탁액을 첨가하는 단계;
b) 촉매 량의 강산을 첨가하는 단계; 또는 촉매 량의 약산, 물 및 강산의 용액 또는 현탁액에 트리틸 올메사르탄 메독소밀을 첨가하는 단계;
c) 올메사르탄 메독소밀을 분리하는 단계;
d) 단계 (c)로부터 수득된 올메사르탄 메독소밀을 극성 유기 용매에 용해시키는 단계; 및
e) 순수한 결정성 올메사르탄 메독소밀을 분리하는 단계.
트리틸 올메사르탄 메독소밀은 본 발명의 배경 섹션에 기재한 참고문헌들을 포함하는 당업에 통상의 지식을 가진 사람들에게 공지되어 있는 임의의 방법들을 따라 제조할 수 있다.
트리틸 올메사르탄 메독소밀은 약산 및 물의 혼합물 또는 두개 이상의 산 및 물의 혼합물에 첨가될 수 있다.
물로 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 용액 또는 현탁액을 제조하기 위해 사용되는 약산은 유기 산, 바람직하게는 아세트산일 수 있다. 유기 산, 예를 들면 아세트산에 대한 물의 비율은 약 2:1 내지 약 1:2가 바람직하며, 보다 바람직하게는 약 1:1이다. 촉매 량의 강산은 상기 용액 또는 현탁액에 첨가될 수 있다. 강산의 pH는 0 내지 4의 범위일 수 있다.
적당한 강산은 과염소산, 염소산, 아염소산, 차아염소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산, 탄산, 염산 또는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 황산이 바람직하다. 바람직하게 사용되는 촉매 량의 산은 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 약 1 내지 약 2 몰 당량이며, 보다 바람직하게는 약 1 내지 1.5 몰 당량이고, 가장 바람직하게는 약 1 몰 당량이다.
강산의 첨가는 10 내지 25 분의 시간이 요구된다. 반응 혼합물의 온도는 약 5 ℃~15 ℃로 냉각될 수 있다. 트리틸 올메사르탄 메독소밀을 함유하는 반응 혼합물은 약 25 분 내지 4 시간 동안 교반될 수 있다. 디트리틸레이션 반응은 약 0 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도 범위, 바람직하게는 상온에서 실행될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 산 또는 산 혼합물은 올메사르탄 메독소밀의 임의의 산 염의 형성 없이 침전물을 형성하여 트리페닐카르비놀을 제거한다. 아세톤은 트리페닐 카르비놀의 분리 이전에 첨가하여 바람직하지 않은 불순물의 형성을 피할 수 있다. 바람직하게 사용된 아세톤의 양은 산-물 혼합물의 약 1/4 부피이다. 트리페닐카르비놀의 침전은 용액을 함유하는 용기의 바닥에서 수집되거나 또는 현탁액 중에 현탁된 침전물의 뚜렷한 입자의 형성과 관련된다.
트리페닐카르비놀의 침전물은 여과 또는 원심분리와 같은 종래에 공지된 임의의 수단에 의해 용액으로부터 제거될 수 있다.
트리페닐카르비놀을 분리한 후에, 올메사르탄 메독소밀 용액을 염기와 접촉시킨다. 상기 염기는 사용된 산의 촉매 량을 중화시키기 위해서 여기서 사용한다. 적당한 염기는 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물, 카르보네이트 및 수소 카르보네이트를 포함한다. 특히 사용된 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨을 포함한다. 탄산칼륨 및 특히 탄산나트륨이 바람직하다.
OLM-산이 없는 미정제 올메사르탄 메독소밀의 분리는 할로겐화 용매에서 염기와 접촉시킨 후에 반응 혼합물의 추출과 관련이 있다.
상기 할로겐화 용매의 적당한 예로는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등을 포함한다. 바람직하게, 디클로로메탄이 추출에 사용된다. 용매는 예를 들면 진공 하의 회전식 증발법 또는 증류법을 포함하는 당업에 공지된 방법들로 회수된다.
용매 회수 후에 수득된 생성물은 오일 형태이다. 이러한 오일성 생성물은 디옥산, 테트라히드로푸란, 케톤, 알콜 또는 아세토니트릴을 포함하는 물과 섞일 수 있는 용매에 용해된다. 이러한 용해 단계는 물과 섞일 수 있는 용매 중에서 제1 용해 후에 수득되는 생성물로 다시 반복하여 낮은 수준의 불순물을 가지며, OLM-산이 없는 결정화 올메사르탄 메독소밀을 수득한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 올메사르탄 메독소밀을 정제하기 위한 공정을 제공한다. 상기 공정은 하기 단계를 포함한다:
a) 극성 유기 용매 중에서 OLM-산이 없는 올메사르탄 메독소밀의 용액을 준비하는 단계; 및
b) 순수한 결정성 올메사르탄 메독소밀을 분리하는 단계.
적당한 극성 유기 용매는 니트릴, 케톤 및 알콜을 포함한다. 바람직한 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 에틸메틸케톤, 2-펜타논, 3-펜타논, 에탄올 및 메탄올이다. 바람직하게 사용되는 상기 극성 유기 용매는 케톤 용매, 예컨대 아세톤이다. 바람직한 케톤의 양은 고체 올메사르탄 메독소밀 약 1 그램에 대해 약 4 부피 이상의 케톤이며, 보다 바람직하게는 고체 올메사르탄 메독소밀 약 1 그램에 대해 약 3 부피 이상의 케톤이고, 가장 바람직하게는 고체 올메사르탄 메독소밀 약 1 그램에 대해 약 2 부피 이상의 케톤이다.
상기 공정은 극성 유기 용매 중에서 미정제 올메사르탄 메독소밀의 용해물을 가열하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 극성 유기 용매 중의 올메사르탄 메독소밀의 용액은 바람직하게 약 40 ℃ 내지 환류 온도까지 가열하고, 보다 바람직하게는 약 50 ℃에서 약 환류 온도까지 가열한다.
상기에 의해 수득되는 용액은 약 25 ℃ - 35 ℃로 냉각될 수 있다. 약 20 분 내지 35 분의 시간에 걸쳐 용액에 차콜을 첨가한다. 차콜화 용액(charcolized solution)은 하이플로배드(hyflobed)를 통해 여과하고 극성 유기 용매로 세척한다. 세척을 위해 사용되는 극성 유기 용매의 양은 바람직하게는 극성 유기 용매의 약 0.2 부피 내지 약 0.4 부피, 보다 바람직하게는 0.2 부피이다. 상기 공정은 추가로 35 ℃ 내지 45 ℃에서 총 부피의 약 1 부피로 결합 여과액의 축합 단계를 포함한다. 상기 축합 용액은 약 15 ℃ 내지 약 25 ℃로 냉각하고, 약 3 내지 4 시간 동안 교반할 수 있다.
OLM-산이 없으며, 낮은 수준의 제거 불순물 및 아세트산 불순물을 갖는 순수한 결정성 올메사르탄 메독소밀은 예를 들면 극성 유기 용매로 세척하는 단계를 추가로 포함할 수 있는 원심분리 또는 여과법을 포함하는 당업에 통상의 지식을 가진 사람들에게 공지되어 있는 임의의 수단들에 의해서 회수될 수 있다. 상기 결정성 올메사르탄 메독소밀은 진공 또는 대기 건조와 같은 임의의 건조 방법들에 의해 약 45 ℃ 내지 55 ℃에서 건조시킬 수 있다.
바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명의 공정에 의해 수득되는 올메사르탄 메독소밀은 검출 가능한 양의 아세트산 및/또는 OLM-산 불순물이 없다.
본 발명의 하나의 실시양태는 상당히 순수한 올메사르탄 메독소밀을 제공하며, 상기 상당히 순수함이라는 용어는 최종 생성물 중에 제거 불순물 및 아세트산 불순물이 소량 있으며, OLM-산이 없는 올메사르탄 메독소밀을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 제거 불순물의 약 0.1 % 이하, 보다 바람직하게는 약 0.07 % 이하, 가장 바람직하게는 약 0.05 % 이하를 함유하는 상당히 순수한 올메사르탄 메독소밀을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 잠재적인 불순물로서 아세트산이 소량인 상당히 순수한 올메사르탄 메독소밀을 제공한다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명에 따라 수득된 올메사르탄 메독소밀은 HPLC 순도가 99 % 이상, 보다 바람직하게는 약 99.77 % 이상이다.
특정 실시양태에서, 올메사르탄 메독소밀은 HPLC 면적 퍼센트로 측정하는 경우 RRT 0.34 및 1.15에서 검출가능한 수준의 불순물이 없다.
상기에 의해 수득된 올메사르탄 메독소밀은 사람의 고혈압을 치료하기 위해 사용할 수 있는 약물학적으로 허용가능한 부형제와 함께 약물학적 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
하기에 실시양태는 본 발명의 공정을 설명하기 위해 예시적인 방법으로 기재하였다. 그러나 상기는 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다. 이러한 실시예의 몇몇 변형은 당업에 통상의 지식을 가진 사람들에게 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 올메사르탄 메독소밀의 제조
트리틸 올메사르탄 메독소밀(100 gm)을 아세트산, 물(1:1; 400 mL)의 혼합물에 첨가하고, 현탁액을 10 ℃ - 15 ℃의 온도로 올린다. 황산(12.2 gm)(1 몰 당량)을 15 분 동안 10 ℃ - 15 ℃에서 서서히 반응 혼합물에 충전한다. 반응 혼합물의 온도를 25 ℃ - 30 ℃로 올리고, 45 분 동안 교반하고, 여과하여 트리페닐 카르비놀을 제거한다. 탄산나트륨 용액(25 % w/v, 100 mL)을 여과액에 충전하고, 생성물을 디클로로메탄(500 mL)로 추출하고 용매를 회수한다. 생성물을 분리하고, 아세토니트릴(300 mL)을 사용하여 재결정화하고, 여과하고, 세척하고, 감압하에 건조하여 미정제 올메사르탄 메독소밀을 수득한다.
수율: 80 %
HPLC 순도: 99.77%
OLM-산: 검출가능하지 않음
OLM-제거물: 0.05%
아세트산 함량: 검출가능하지 않음
실시예 2: 올메사르탄 메독소밀의 제조
아세트산 및 물(1:1, 400 mL) 중에 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 혼합물 및 황산(12.2 gm, 1 몰 당량)을 45-60 분 동안 25 ℃ - 30 ℃에서 교반한다. 트리페닐카르비놀을 여과하고, 여과액을 아세트산 및 물 혼합물(1:1, 50 mL)으로 세척한다. 탄산나트륨 용액(25% w/v, 100 mL)을 여과액에 충전하고, 생성물을 디클로로메탄(500 mL)로 추출한 후 용매를 회수하였다. 생성물을 분리하고, 아세토니트릴(300 mL)을 사용하여 재결정화하고, 세척하고, 감압하에 건조하여 미정제 올메사르탄 메독소밀을 수득하였다.
수율: 90 %
HPLC 순도: 99.29 %
OLM-산: 검출가능하지 않음
OLM-제거물: 0.07 %
아세트산 함량: 검출가능하지 않음
실시예 3: 올메사르탄 메독소밀(미정제)의 정제
미정제 올메사르탄 메독소밀(10 gm)을 55 ℃ - 60 ℃에서 아세톤(2000 mL)에 용해하고, 용액을 45 ℃로 냉각하였다. 용액을 동일한 온도에서 30 분 동안 차콜화하였다. 차콜화 반응 혼합물을 하이플로배드를 통해 40 ℃에서 여과하고, 아세톤(2 X 100 mL)으로 세척하였다. 결합된 여과액을 40 ℃ - 45 ℃에서 총 부피 1000 mL가 되도록 농축하고, 25 ℃로 냉각하고, 25 ℃ - 30 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과 후에 수집하고 아세톤(2 x 50 mL)으로 세척하고, 감압하에 45 ℃ - 50 ℃에서 건조하였다.
수율: 90 %
실시예 4: 올메사르탄 메독소밀의 불순물 프로파일 결정
본 발명의 올메사르탄 메독소밀에서 불순물의 확인 및 정량 방법에 사용되는 분석 방법에 따라서, 가수분해 불순물, 즉 OLM-산은 완전하게 제거되었으며, 다른 잠재 불순물, 예컨대 제거 불순물 및 메틸프로필 유사 불순물은 이들의 각각의 RRT 값에 대한 HPLC 분석에 의해 분석한 경우 낮은 수준으로 감소하였으며, 즉 OLM-산은 0.34, 제거 불순물은 1.23, 메틸프로필 유사 불순물은 1.15였다. 특정 실시양태에서, 올메사르탄 메독소밀은 RRT 0.34 및 1.15에서 HPLC에 의해 측정한 경우 검출가능한 수준의 불순물이 없었다(도 1).

Claims (16)

  1. 하기 단계 a), b), c) 및 d)를 포함하는 올메사르탄 메독소밀의 제조 방법:
    a) 약산 및 물의 혼합물 중에서 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 용액 또는 현탁액과 촉매량의 강산을 혼합하는 단계;
    b) 올메사르탄 메독소밀을 분리하는 단계;
    c) 극성 유기 용매 중에 단계 (b)로부터 수득되는 올메사르탄 메독소밀을 용해하는 단계; 및
    d) 순수한 결정성 올메사르탄 메독소밀을 분리하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 강산은 과염소산, 염소산, 아염소산, 차아염소산, 황산, 아황산, 질산, 인산, 탄산, 염산 또는 트리플루오로아세트산을 포함하는, 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 촉매량의 강산은 약 1 내지 약 1.5 몰 당량의 트리틸 올메사르탄 메독소밀을 포함하는, 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 약산은 아세트산을 포함하는, 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 아세트산은 약 1:1의 비율로 물을 추가로 포함하는, 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    단계 a)에서 반응 혼합물의 온도를 약 25 ℃ 내지 약 35 ℃까지 올리는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    단계 c)에서 반응 혼합물을 약 40 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 가열하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 극성 유기 용매는 니트릴, 케톤 또는 알콜을 포함하는, 제조 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 극성 유기 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 에틸메틸케톤, 2-펜타논, 3-펜타논, 에탄올 또는 메탄올을 포함하는, 제조 방법.
  10. 하기 단계 a) 및 b)를 포함하는 올메사르탄 메독소밀의 정제 방법:
    a) OLM-산 불순물이 없는 올메사르탄 메독소밀을 극성 유기 용매에 용해시키는 단계; 및
    b) 순수한 결정성 올메사르탄 메독소밀을 분리하는 단계.
  11. 제 10 항에 있어서,
    단계 a)에서 반응 혼합물을 약 40 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 가열하는 단계를 추가로 포함하는, 정제 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 극성 유기 용매는 니트릴, 케톤 또는 알콜을 포함하는, 정제 방법.
  13. 제 10 항에 있어서,
    상기 극성 유기 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 에틸메틸케톤, 2-펜타논, 3-펜타논, 에탄올 또는 메탄올을 포함하는, 정제 방법.
  14. 아세트산 또는 OLM-산 불순물이 없는 올메사르탄 메독소밀.
  15. 약 0.05 % 이하의 OLM-제거 불순물을 함유하는 올메사르탄 메독소밀.
  16. HPLC 면적 퍼센트에 의해 측정하는 경우 RRT 0.34 및 1.15에서 검출가능한 양의 불순물이 없는 올메사르탄 메독소밀.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101418871B1 (ko) * 2012-08-28 2014-07-17 한국과학기술연구원 올메사탄 메독소밀의 정제방법

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ305129B6 (cs) * 2010-11-24 2015-05-13 Zentiva, K.S. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl)-4-(1-hydroxy-1-methyl-propyl)-2-propyl-1-[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl-methyl]imidazol-5-karboxylát jako nečistota olmesartan medoxomilu a způsob jeho přípravy
CN104447208B (zh) * 2014-11-28 2016-08-24 山东新华制药股份有限公司 从奥美沙坦酯生产废液中回收三苯基甲醇的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
ATE194603T1 (de) 1994-01-28 2000-07-15 Takeda Chemical Industries Ltd Ein verfahren zur herstellung von tetrazolyl- verbindungen
ES2348300T3 (es) 2003-08-27 2010-12-02 Zentiva, K.S. Procedimiento para eliminar el grupo protector trifenilmetano.
ITMI20032338A1 (it) 2003-11-28 2005-05-29 Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph Composti feniltetrazolici.
CN1976926A (zh) * 2004-09-02 2007-06-06 特瓦制药工业有限公司 奥美沙坦酯的制备
KR100953878B1 (ko) 2004-09-02 2010-04-22 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 올메살탄 메독소밀의 정제
US20070054948A1 (en) * 2004-09-02 2007-03-08 Lilach Hedvati Purification of olmesartan medoxomil
WO2006050922A1 (en) 2004-11-11 2006-05-18 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the synthesis of tetrazoles
US20060148870A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Lilach Hedvati Process for preparing olmesartan medoxomil AT pH higher than 2.5
CA2592160A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities
CZ299902B6 (cs) 2005-10-27 2008-12-29 Zentiva, A. S Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekurzoru antihypertenzních léciv
US8048904B2 (en) * 2006-06-19 2011-11-01 Matrix Laboratories Ltd. Process for the preparation of olmesartan medoxomil
US8076492B2 (en) 2006-10-09 2011-12-13 Cipla Limited Process for preparing trityl olmesartan medoxomil and olmesartan medoxomil

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101418871B1 (ko) * 2012-08-28 2014-07-17 한국과학기술연구원 올메사탄 메독소밀의 정제방법

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