CN108250046A - 一种白藜芦醇的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种白藜芦醇的合成方法，该包括3，5‑二溴‑4‑氨基甲苯的制备工艺、3，5‑二溴甲苯的制备工艺、(E)‑1，3‑二溴‑5‑(4‑甲氧基苯乙烯)苯的制备工艺、(E)‑1，3‑二甲氧基‑5‑(4‑甲氧基苯乙烯)苯的制备工艺和白藜芦醇的制备工艺。本发明的方法具有原料价格低廉、步骤短、收率高、适合规模化生产的优点。

Description

一种白藜芦醇的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种白藜芦醇的合成方法。
背景技术
白藜芦醇是含芪类结构的多酚化合物，又称为芪三酚，广泛存在于葡萄糖、虎杖和花生等植物中。它是一种天然的抗氧化剂，是肿瘤的化学预防剂，被喻为继紫杉醇之后又一新的绿色抗癌药物。也是降低血小板聚集、预防和治疗动脉粥样硬化、心脑血管疾病的化学预防剂。可作为膳食补充剂、食品添加剂及保健食品等，具有较好的产业化市场前景。由于白藜芦醇在植物中的含量很低，并且提取成本高，纯化工艺十分繁琐，利用新的高效、低成本的化学工艺进行合成具有很大的现实意义。
目前已报道的白藜芦醇合成方法主要是以3，5-二羟基苯甲酸为原料，经过硫酸二甲酯甲基化、硼氢化钠-三氟化硼还原、固体光气氯化、亚磷酸三乙酯酯化、Wittig偶联、脱甲基等反应得到，现有工艺的存在原料成本高、步骤长、生产危险性高以及工业三废高等问题。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明公开了一种白藜芦醇的合成方法，具体方案如下：
一种白藜芦醇的合成方法，包括3，5-二溴-4-氨基甲苯的制备工艺、3，5-二溴甲苯的制备工艺、(E)-1，3-二溴-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯的制备工艺、(E)-1，3-二甲氧基-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯的制备工艺和白藜芦醇的制备工艺；合成路线为：
包括以下步骤：
S1：以对甲苯胺为原料，用液溴溴代得到3，5-二溴-4-氨基甲苯；
S2：用亚硝酸钠和盐酸将S1得到的3，5-二溴-4-氨基甲苯重氮化，然后再用次磷酸还原脱除氨基后得到3，5-二溴甲苯；
S3：将S2得到的3，5-二溴甲苯和大茴香醛缩合，得到合成白藜芦醇的中间体(E)-1，3-二溴-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯；
S4：以氯化亚铜为催化剂，用甲醇钠/甲醇溶液将S3得到的(E)-1，3-二溴-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯甲氧基化得到中间体(E)-1，3-二甲氧基-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯；
S5：用三氯化铝脱除S4得到的(E)-1，3-二甲氧基-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯的三个甲基即得到目标产物白藜芦醇。
优选的，所述S1包括以下步骤：
S11：将对甲苯胺溶于甲醇和水中，冰浴冷却至0℃，再加入20％的稀硫酸溶液，反应液变为棕红色悬浊液，搅拌30分钟至反应完全；
S12：在0-5℃温度之间向反应液中滴加液溴；滴加完毕，搅拌1小时，再滴加双氧水，控制温度在0-5℃之间滴加，进行搅拌至反应完全；
S13：加入亚硫酸钠固体，搅拌后过滤、水洗并干燥，得到3，5-二溴-4-氨基甲苯。
优选的，在S13中，干燥处理为在50-70℃的热风烘箱中干燥。
优选的，所述S2包括以下步骤：
S21：往冰浴后的盐酸溶液中加入S1得到的3，5-二溴-4-氨基甲苯，接着滴加亚硝酸钠溶液；
S22：接着滴加次磷酸溶液后搅拌，过滤去除为溶解的固体后继续搅拌至反应完全；
S23：抽滤、水洗后加入甲醇，加热搅拌后降温到0-10℃，抽滤得到3，5-二溴甲苯。
优选的，所述S3包括以下步骤：
S31：将S2得到的3，5-二溴甲苯溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢氧化钾固体，搅拌下用氩气置换后升温到60℃，保温搅拌30分钟；
S32：快速滴入大茴香醛，再用氩气将反应体系置换5次，60℃下保温搅拌至反应完全；
S33：滴入醋酸并进行搅拌后，减压回收N，N-二甲基甲酰胺；
S34：溶液降温至60-70℃后加入甲醇，慢慢滴加水，滴完停止加热，自然降温到25℃-30℃，搅拌至反应完全；
S35：减压抽滤后用丙酮/甲醇重结晶，得到(E)-1，3-二溴-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯。
更优选的，在S31中，用氩气置换五次。
优选的，所述S4包括以下步骤：
S41：室温下将甲醇钠/甲醇溶液溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化亚铜，搅拌下氩气置换后升温到100℃，保温搅拌至反应完全；
S42：加入S3得到的(E)-1，3-二溴-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯，氩气置换后，保温搅拌至反应完全，将反应液减压浓缩蒸除甲醇；
S43：将S42得到的反应液倒入水中，冰浴下搅拌后减压抽滤；
S44：将S43滤出的母液用二氯甲烷萃取，合并有机相，将滤饼倒入到萃取的二氯甲烷中，加入水，搅拌10分钟后过滤除去不溶物，将滤液分液；有机相用水洗三次，将二氯甲烷浓缩干后用异丙醇重结晶，得到(E)-1，3-二甲氧基-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯。
优选的，所述S5包括以下步骤：
S51：在氮气的保护下向反应瓶中加入氯苯和三氯化铝，滴加三乙胺，滴加完毕后，加入锌粉，升温至100-120℃；
S52：滴加(E)-1，3-二甲氧基-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯溶于氯苯溶液中，进行搅拌，HPLC跟踪反应，反应液中(E)-1，3-二甲氧基-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯的浓度小于0.1％时即可停止反应；
S53：将S52得到的反应液慢慢加到冰水、盐酸和保险粉的混合液中，减压蒸馏，回收氯苯和水后降温过滤，抽干后用有机相重结晶得到白藜芦醇晶体。
更优选的，在S52中，搅拌温度控制在110-120℃。
本发明中用液溴溴代对甲苯胺，但不局限于使用液溴，也可以是氢溴酸、溴化钠、溴化钾等溴代试剂。
在S1中，滴加亚硝酸钠和次磷酸水溶液要控制好温度。
在S3中，所用碱是氢氧化钾，但不局限于氢氧化钾，也可以是氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺等碱。
在S4中，所用催化剂是氯化亚铜，但不局限于氯化亚铜，也可以是溴化亚酮、碘化亚铜等。
在S5中，重结晶所用的溶剂是甲醇/水，也可以是乙醇、异丙醇、正丁醇和水等。
与现有技术相比，本发明具有如下优点或者有益效果：
本发明公开了一种发明以对甲苯胺为原料，经过溴代、脱氨基、克脑文盖尔缩合反应、甲氧基化和去甲基化共五步反应得到白藜芦醇，国内大多采用的wittig反应法得到的产物是顺反异构体的混合物，需分离纯化或异构化才能得到单一的反式目标产物，步骤繁琐。本发明的方法具有原料价格低廉、步骤短、收率高、适合规模化生产的优点。
附图说明
利用附图对本发明作进一步说明，但附图中的实施例不构成对本发明的任何限制。
图1为本发明实施例中中间体1-1的核磁共振图谱；
图2为本发明实施例中中间体1-2的核磁共振图谱；
图3为本发明实施例中中间体1-3的核磁共振图谱；
图4为本发明实施例中中间体1-4的核磁共振图谱；
图5为本发明实施例中产物白藜芦醇的核磁共振图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
本实施例公开了一种白藜芦醇的合成方法，该方法包括3，5-二溴-4-氨基甲苯的制备工艺、3，5-二溴甲苯的制备工艺、(E)-1，3-二溴-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯的制备工艺、(E)-1，3-二甲氧基-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯的制备工艺和白藜芦醇的制备工艺；合成路线为：
包括以下步骤：
1.步骤1反应路线为：
具体方法如下：将214克对甲苯胺溶于500mL的甲醇和500mL的水中，冰浴冷却至0℃，再加入490克的20％的稀硫酸溶液，反应液变为棕红色悬浊液，搅拌30分钟；在0-5℃之间向反应液中滴加336g的液溴，有明显升温现象，反应液变为紫红色，体系略微粘稠；滴加完毕，搅拌1小时，再滴加238g双氧水(30％aq.)，控制温度在0-5℃之间滴加，有明显升温现象，反应液由紫红色再变为淡紫色，反应搅拌16小时后变为淡黄色。反应完毕，加入12.6克亚硫酸钠固体，搅拌10分钟，除去残留的溴，过滤，水洗，得1174g湿品1-1，将湿的产品置于60度的热风烘箱中干燥，得到淡红色固体：515g，纯度98％，收率：97％，可以直接用于下一步，该淡红色固体1-1的核磁共振图谱如图1所示。
2.步骤2反应路线为：
具体方法如下：向5L反应瓶中依次加入1.5L水，580克盐酸，冰浴冷却至0-5℃，搅拌下分五批加入500g中间体1-1，控温0-5℃，呈淡黄色悬浊液。控制温度不超过5℃，滴加亚硝酸钠溶液(156g溶于500mL水中)，有微量红棕色气体放出，固体慢慢溶解。滴加完，于0-5℃搅拌30分钟，呈清液，表面有部分泡沫，壁上有少量黑色固体。于0-5℃滴加次磷酸溶液(由524g次磷酸钠一水合物和601g 30％盐酸搅拌1小时，过滤除去未溶解的氯化钠固体得到)，滴完后于0-5℃保温搅拌5h，撤去冰浴，慢慢升到15-20℃搅拌16h。取样HPLC检测中间态重氮盐剩余0.87％，减压过滤，水洗，得570g湿品，加入800mL甲醇升温到50℃搅拌融化分层，停止加热，搅拌降温到0-10℃，抽滤，得514g湿品，在30℃下减压干燥得440g黄色固体产品1-2，HPLC纯度：94％，收率：93％，可直接用于下一步反应。该黄色固体1-2的核磁共振图谱如图2所示。
3.步骤3反应路线为：
具体方法如下：室温下将250g中间体1-2溶于2.5L的N，N-二甲基甲酰胺中，加入224g的氢氧化钾固体，搅拌下用氩气置换5次后升温到60℃，保温搅拌30分钟，快速滴入136g的大茴香醛，再用氩气将反应体系置换5次，60℃下保温搅拌48小时，反应完全。滴入240g醋酸，搅拌30分钟。油泵减压回收N，N-二甲基甲酰胺，釜内呈黄色粘稠状液体。停止蒸馏，降温至60-70℃，加入368g甲醇，慢慢滴加736g水，滴完停止加热，自然降温到25℃-30℃搅拌16小时，减压抽滤，得407g湿品1-3，用丙酮/甲醇重结晶得到212g类白色固体产品1-3，纯度99％，收率：58％。产品1-3的核磁共振图谱如图3所示。
4.步骤4反应路线为：
具体方法如下：室温下将900g 30％的甲醇钠/甲醇溶液溶于920g N，N-二甲基甲酰胺中，加入5g的氯化亚铜，搅拌下氩气置换5次。升温到100℃，保温搅拌30min。一次性加入368g中间体1-3，氩气再次置换2次，100℃下保温搅拌反应12小时，将反应液减压浓缩蒸除甲醇，然后倒入到3000g的水中，冰浴下搅拌30分钟，减压抽滤，滤出的母液用二氯甲烷萃取(1L*3)，合并有机相，将滤饼倒入到萃取的二氯甲烷中，加入水，搅拌10分钟后过滤除去不溶物，将滤液分液，有机相用水洗三次(300ml×3)，将二氯甲烷浓缩干，得285g粗品1-4，加入810g异丙醇升温溶清后重结晶得到205g微黄色固体1-4，纯度99.5％，收率：76％。产品1-4的核磁共振图谱如图4所示。
5.步骤5反应路线为：
具体方法如下：室温下在氮气的保护下向2.5L反应瓶中加入600g氯苯和534g三氯化铝，控制50℃以下滴加495g三乙胺，滴加完毕后，于40-50℃加入5g锌粉，升温至100-120℃，滴加270g中间体1-4溶于450g氯苯的溶液，放热较明显，控制好滴加速度，滴加完毕，在110-120℃保温搅拌2小时后，HPLC跟踪反应，原料中间体小于0.1％，即可停止反应。将反应液慢慢加到2kg冰水、370g盐酸和6g保险粉的混合液中，控制温度40℃以下，减压蒸馏，回收氯苯和水，蒸出水量不加进体系，降温至15-20℃过滤，抽干得到520g湿的产品1，粗品用甲醇和水重结晶得到205g的白藜芦醇，纯度99.8％，收率：90％。白藜芦醇的核磁共振图谱如图5所示。
本实施例的合成方法具有原料价格低廉、步骤短、收率高、适合规模化生产的优点。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种白藜芦醇的合成方法，其特征在于，包括3，5-二溴-4-氨基甲苯的制备工艺、3，5-二溴甲苯的制备工艺、(E)-1，3-二溴-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯的制备工艺、(E)-1，3-二甲氧基-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯的制备工艺和白藜芦醇的制备工艺；合成路线为：
包括以下步骤：
S1：以对甲苯胺为原料，用液溴溴代得到3，5-二溴-4-氨基甲苯；
S2：用亚硝酸钠和盐酸将S1得到的3，5-二溴-4-氨基甲苯重氮化，然后再用次磷酸还原脱除氨基后得到3，5-二溴甲苯；
S3：将S2得到的3，5-二溴甲苯和大茴香醛缩合，得到合成白藜芦醇的中间体(E)-1，3-二溴-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯；
S4：以氯化亚铜为催化剂，用甲醇钠/甲醇溶液将S3得到的(E)-1，3-二溴-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯甲氧基化得到中间体(E)-1，3-二甲氧基-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯；
S5：用三氯化铝脱除S4得到的(E)-1，3-二甲氧基-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯的三个甲基即得到目标产物白藜芦醇。
2.根据权利要求1所述的白藜芦醇的合成方法，其特征在于，所述S1包括以下步骤：
S11：将对甲苯胺溶于甲醇和水中，冰浴冷却至0℃，再加入20％的稀硫酸溶液，反应液变为棕红色悬浊液，搅拌30分钟至反应完全；
S12：在0-5℃温度之间向反应液中滴加液溴；滴加完毕，搅拌1小时，再滴加双氧水，控制温度在0-5℃之间滴加，进行搅拌至反应完全；
S13：加入亚硫酸钠固体，搅拌后过滤、水洗并干燥，得到3，5-二溴-4-氨基甲苯。
3.根据权利要求2所述的白藜芦醇的合成方法，其特征在于，在S13中，干燥处理为在50-70℃的热风烘箱中干燥。
4.根据权利要求1所述的白藜芦醇的合成方法，其特征在于，所述S2包括以下步骤：
S21：往冰浴后的盐酸溶液中加入S1得到的3，5-二溴-4-氨基甲苯，接着滴加亚硝酸钠溶液；
S22：接着滴加次磷酸溶液后搅拌，过滤去除为溶解的固体后继续搅拌至反应完全；
S23：抽滤、水洗后加入甲醇，加热搅拌后降温到0-10℃，抽滤得到3，5-二溴甲苯。
5.根据权利要求1所述的白藜芦醇的合成方法，其特征在于，所述S3包括以下步骤：
S31：将S2得到的3，5-二溴甲苯溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢氧化钾固体，搅拌下用氩气置换后升温到60℃，保温搅拌30分钟；
S32：快速滴入大茴香醛，再用氩气将反应体系置换5次，60℃下保温搅拌至反应完全；
S33：滴入醋酸并进行搅拌后，减压回收N，N-二甲基甲酰胺；
S34：溶液降温至60-70℃后加入甲醇，慢慢滴加水，滴完停止加热，自然降温到25℃-30℃，搅拌至反应完全；
S35：减压抽滤后用丙酮/甲醇重结晶，得到(E)-1，3-二溴-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯。
6.根据权利要求5所述的白藜芦醇的合成方法，其特征在于，在S31中，用氩气置换五次。
7.根据权利要求1所述的白藜芦醇的合成方法，其特征在于，所述S4包括以下步骤：
S41：室温下将甲醇钠/甲醇溶液溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化亚铜，搅拌下氩气置换后升温到100℃，保温搅拌至反应完全；
S42：加入S3得到的(E)-1，3-二溴-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯，氩气置换后，保温搅拌至反应完全，将反应液减压浓缩蒸除甲醇；
S43：将S42得到的反应液倒入水中，冰浴下搅拌后减压抽滤；
S44：将S43滤出的母液用二氯甲烷萃取，合并有机相，将滤饼倒入到萃取的二氯甲烷中，加入水，搅拌10分钟后过滤除去不溶物，将滤液分液；有机相用水洗三次，将二氯甲烷浓缩干后用异丙醇重结晶，得到(E)-1，3-二甲氧基-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯。
8.根据权利要求1所述的白藜芦醇的合成方法，其特征在于，所述S5包括以下步骤：
S51：在氮气的保护下向反应瓶中加入氯苯和三氯化铝，滴加三乙胺，滴加完毕后，加入锌粉，升温至100-120℃；
S52：滴加(E)-1，3-二甲氧基-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯溶于氯苯溶液中，进行搅拌，HPLC跟踪反应，反应液中(E)-1，3-二甲氧基-5-(4-甲氧基苯乙烯)苯的浓度小于0.1％时即可停止反应；
S53：将S52得到的反应液慢慢加到冰水、盐酸和保险粉的混合液中，减压蒸馏，回收氯苯和水后降温过滤，抽干后用有机相重结晶得到白藜芦醇晶体。
9.根据权利要求8所述的白藜芦醇的合成方法，其特征在于，在S52中，搅拌温度控制在110-120℃。
10.根据权利要求8所述的白藜芦醇的合成方法，其特征在于，在S53中，有机相为甲醇。
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