CN102993170A - 克林沙星衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式I所示的氯甲酰化克林沙星(中间体)和式II所示的克林沙星脲类衍生物(终产物)，这些化合物在多种常用溶剂中的溶解度均较克林沙星明显增大；式I所示化合物对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和沙门氏菌的抑菌活性与克林沙星接近，对大肠杆菌的抑菌活性强于克林沙星；式II所示化合物对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和沙门氏菌的抑菌活性较强，其中部分化合物对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和沙门氏菌的抑菌活性与克林沙星接近；本发明还提供了这些化合物的制备方法，操作简便、条件温和、产物后处理简单、收率高；这些化合物可用于制备抗菌药物，在治疗细菌感染方面具有潜在的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，涉及一类克林沙星新型衍生物，还涉及该类衍生物的制备方法及其在制药领域中的用途。
背景技术
克林沙星(Clinafloxacin，CF)，化学名为7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(结构式如式A所示)，是美国沃纳-兰博(Warner-Lambert)药物公司开发的第四代喹诺酮类抗菌药，在国外已完成三期临床评价，曾经由于具有优秀的广谱抗菌活性尤其是对革兰阳性菌、厌氧菌和肺炎支原体具有高活性而倍受关注，但因临床使用发现存在严重的毒性问题而停止研发。此外，克林沙星在制药方面还存在溶解性差等问题。发明人在前期研究工作中发现，克林沙星氨基衍生物(结构式如式B所示，中国专利申请201010523646X)在多种常用溶剂如二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、水中的溶解性较克林沙星明显增大，同时部分衍生物几乎无明显急性毒性和光毒性。因此，如何通过简易的结构改造，使克林沙星的衍生物既保持克林沙星的优秀广谱抗菌活性、又同时降低毒性并提高溶解性，是值得研究的课题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一类克林沙星新型衍生物，其抗菌活性接近或优于克林沙星，溶解性优于克林沙星；目的之二在于提供所述克林沙星新型衍生物的制备方法，操作简便、条件温和、产物后处理简单、收率高；目的之三在于提供所述克林沙星新型衍生物在制药领域中的用途。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1.式I所示的氯甲酰化克林沙星：
2.式I所示的氯甲酰化克林沙星的制备方法：向反应器中加入克林沙星和氯仿，搅拌均匀后，滴加固体光气(BTC)的氯仿溶液，滴加完毕后，冰浴搅拌反应7小时，再滴加三乙胺(TEA)，滴加完毕后，室温搅拌反应，即生成式I所示的氯甲酰化克林沙星；化学反应式如下：
3.式I所示的氯甲酰化克林沙星在制备抗菌药物中的用途。
进一步，所述抗菌药物为抑制金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌和大肠埃希菌的药物。
4.式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐：
式中，
表示饱和脂肪胺基、五元或六元饱和环胺基、五元或六元饱和杂环胺基、或肼基，所述饱和脂肪胺基为被一个或两个C1-C4烷基取代的氨基、或被一个C3-C6环烷基取代的氨基，所述C1-C4烷基上可以有羟基取代。
进一步，所述饱和脂肪胺基为甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、(R)-1-乙基-2-羟基乙胺基、2-羟基乙胺基、N-甲基-N-(2-羟乙基)胺基、N，N-二(2-羟乙基)胺基、环丙基胺基、环戊基胺基或环己基胺基。
进一步，所述五元或六元饱和环胺基为吡咯烷基或哌啶基。
进一步，所述五元或六元饱和杂环胺基为吗啉基或哌嗪基，所述哌嗪基的其中1个氮原子上可以有C1-C4烷基或烷氧羰基类氨基保护基取代，所述C1-C4烷基上可以有羟基取代。
更进一步，所述五元或六元饱和杂环胺基为吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(2-羟乙基)哌嗪基或4-(叔丁氧羰基)哌嗪基。
5.式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐的制备方法：向反应器中加入氯仿、式III所示的胺和碳酸钾，搅拌0.5小时后，加入式I所示的氯甲酰化克林沙星，控温15-35℃搅拌反应，即生成式II所示的克林沙星脲类衍生物；化学反应式如下：
6.式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐在制备抗菌药物中的用途。
进一步，所述抗菌药物为抑制金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌和大肠埃希菌的药物。
上述式I所示的氯甲酰化克林沙星为中间体，式II所示的克林沙星脲类衍生物为最终产物，二者的化学结构在技术上密切相关，中间体的基本结构单元进入最终产物，并可从该中间体直接制备最终产物。
本发明的有益效果在于：本发明提供了式I所示的中间体(IM1)和式II所示的克林沙星脲类衍生物(TM1)，溶解性试验结果显示，IM1和TM1在多种常用溶剂中的溶解度均较克林沙星明显增大；抑菌试验结果显示，IM1对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和沙门氏菌的抑菌活性与克林沙星接近，对大肠杆菌的抑菌活性强于克林沙星；TM1对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和沙门氏菌的抑菌活性较强，其中部分化合物对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和沙门氏菌的抑菌活性与克林沙星接近。本发明还提供了上述化合物的制备方法，操作简便、条件温和、产物后处理简单、收率高。这些化合物可用于制备抗菌药物，在治疗细菌感染方面具有潜在的应用前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
优选实施例中使用的检测仪器和主要试剂如下：核磁共振仪(AV-300，Bruker，USA；TMS为内标)，高分辨质谱仪(HR ESI-FTICR MS，Varian 7.0T，USA)，熔点测定仪(X-6，北京福凯仪器有限公司)，旋光仪(WZZ-2S，上海精密科学仪器有限公司)，克林沙星(CF，＞95％，郑州克尔泰生化科技有限公司)，二(三氯甲基)碳酸酯(固体光气，BTC，AR，德州绿邦化工有限公司)，其余试剂均为市售化学纯或分析纯产品。
实施例1、中间体IM1的合成
向500mL反应瓶中依次加入CF 18.5g(50mmol)和氯仿150mL，搅拌均匀后，缓慢滴加BTC 5.2g(17.5mmol)的氯仿溶液。滴加完毕后，冰浴冷却，剧烈搅拌，持续反应7小时后，缓慢滴加TEA 30mmol，滴加完毕，室温(22℃)下反应，薄层色谱法(TLC)监测反应进程。反应完毕(约0.5h)，抽滤，滤饼用二氯甲烷(DCM)洗涤后，滤液加水100mL，用2N HCl调pH至4～5，再用DCM(2×100mL)萃取2次，收集有机相，用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸浓缩，快速柱层析法纯化，得中间体IM120.220g，收率94.7％。
IM17-(3-(氯甲酰胺基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.234.7-236.3℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.26(s，1H，H-11)，8.92(s，1H，H-2)，8.06(d，1H，J＝9Hz，H-5)，5.30(s，1H，H-18)，4.40-4.33(m，1H，H-12)，3.93-3.85(m，3H，H-16and H-17)，3.43-3.42(m，4H，H-14and H-15)，1.36-0.96(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：176.83，165.88，158.04，154.72，148.62，(143.51，143.27)，137.71，(124.63，124.48)，(120.74，120.59)，(112.12，111.81)，108.62，50.93，50.54，49.21，46.68，41.35，11.43；HR MS：C18H16Cl2FN3O4[M+H]+计算值428.0578，实测值428.0577；(c 1mg/mL，H2O).
上述合成方法为优化合成方法。
在研究过程中，发明人考察了溶剂、碱以及原料投料方式对反应的影响。
(1)溶剂对反应的影响：结果见表1。
表1溶剂对反应的影响
由表1和实验现象(包括TLC)可知，以乙酸乙酯(EA)作溶剂时反应基本不发生；以四氢呋喃(THF)作溶剂时副反应较多；以EA、THF或乙腈作溶剂时反应液均为黄色浑浊液，而以氯仿作溶剂时反应液为黄色澄清透明溶液，说明为均相反应，反应效果更好；因此，最佳反应溶剂为氯仿。
(2)碱对反应的影响：结果见表2。
表2碱对反应的影响
*表示将CF和BTC先在无碱条件下反应7小时，再加入TEA反应1小时；#表示根据TLC点板的估测值。
由表2和实验现象(包括TLC)可知，当碱采用TEA或N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)时，可与BTC反应快速产生光气，光气与CF的反应也很快，溶液迅速澄清，但反应10分钟后就有副反应发生；当碱采用吡啶(Pyridine)时，反应速率很慢；当碱采用碳酸钾时，反应速率比TEA和DIPEA略慢，在反应30分钟后也有副反应发生，且原料反应不完全；当不加入碱时，反应速率很慢，无副反应发生，但原料反应不完全；因此，综合考虑上述实验现象，最后选择将CF和BTC先在无碱条件下反应7小时，再缓慢滴加TEA。
(3)原料投料方式对反应的影响
研究发现，采用向CF的碱性溶液中滴加BTC的投料方式，BTC在碱性条件下快速产生光气，有利于CF的氯甲酰化；如滴加BTC的速率过慢，生成的氯甲酰化CF可能会与另一分子CF反应生成双克林沙星脲，成为分子量很大的副产物；而滴加BTC的速率过快，虽能保证反应体系中光气过量，生成双克林沙星脲的几率减少，但其它副反应有增多的趋势。由于实际操作时BTC的滴加速率不易把握，因此该投料方式不合适。采用向BTC溶液中滴加CF的碱性溶液的投料方式，能抑制生成双克林沙星脲的副反应，但由于CF的溶解性差，无法找到合适的溶剂，因此该投料方式也不合适。最终，发明人采用将CF与BTC反应一段时间后再加入碱的投料方式。结果显示，该投料方式既能中和反应中生成的CF盐酸盐，又能很好地控制光气的产生速率，减少副反应，是目前发现的较佳投料方式。从作用机制设想，可能是CF与光气反应后，一部分生成氯甲酰化CF，一部分生成CF异氰酸酯，还有一部分和反应产生的盐酸生成CF盐酸盐；如适时滴加碱，则碱可中和CF盐酸盐而游离出CF，同时加速BTC产生光气，使得CF反应快速并有利于反应完全；而未加入碱时，生成的CF盐酸盐不能与光气反应，有利于阻止双克林沙星脲的生成，从而减少副反应的发生。
实施例2、目标化合物TM1的合成
向100mL反应瓶中依次加入氯仿4mL、胺1.5mmol、碳酸钾2mmol，室温搅拌0.5小时后，加入原料IM11mmol，控温反应，TLC监测反应进程；反应完毕后，再根据具体情况分别按以下几种方式进行后处理：(1)对于水溶性较差的产物，抽滤，滤饼用DCM洗涤后，加水，调pH至弱酸性，直接用DCM萃取，收集有机相，用DCM-PE(石油醚)重结晶；(2)对于水溶性较好的产物，调pH至弱酸性，加入固体食盐至达到饱和，再用DCM萃取，收集有机相，用DCM-PE(石油醚)重结晶；或者，调pH至弱酸性，加入固体食盐至达到饱和，置冰箱中冷藏析晶，次日抽滤，即得纯品。具体实验条件及结果见表3。
表3目标化合物TM1的合成条件及结果
TM1-17-(3-(3-甲基脲)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.212.9-215.8℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.26(s，1H，H-11)，8.93(s，1H，H-2)，8.05(d，1H，J＝9Hz，H-5)，5.30(s，1H，H-18)，4.61-4.59(m，1H，H-20)，4.40-4.33(m，1H，H-12)，3.93-3.85(m，4H，H-14and H-17)，3.43-3.42(m，3H，H-15and H-16)，3.37-3.28(d，3H，J＝9Hz，H-21)，1.36-0.96(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：176.63，165.82，158.05，154.72，148.58，(143.52，143.26)，137.72，(124.63，124.48)，(120.74，120.59)，(112.12，111.81)，108.53，50.93，50.44，49.11，46.62，41.35，35.76，11.43(2×C)；HR MS：C19H21ClFN4O4计算值为423.1230，实测值为423.1236；
(c 1mg/mL，DCM).
TM1-27-(3-(3-乙基脲)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.193.3-197.3℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.39(s，1H，H-11)，8.91(s，1H，H-2)，8.02(d，1H，J＝12Hz，H-5)，5.30(s，1H，H-18)，4.61-4.59(m，1H，H-20)，4.39-4.37(m，1H，H-12)，3.58-3.53(m，3H，H-16and H-17)，3.43-3.42(m，4H，H-14and H-15)，3.37-3.28(q，2H，J＝9Hz，H-21)，1.35-1.28(m，2H，H-13)，1.17(t，3H，J＝9Hz，H-22)，0.97-0.96(m，2H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：176.65，166.10，157.81，154.56，151.88，(144.28，144.12)，137.87，(123.65，123.57)，(119.95，119.94)，(111.74，111.45)，108.29，51.00，50.92，44.54，44.39，41.36，35.76，15.52，11.42(2×C)；HRMS：C20H23ClFN4O4计算值为437.1386，实测值为437.1389；
(c 1mg/mL，DCM).
TM1-37-(3-(3-丙基脲)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.193.3-197.3℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.37(s，1H，H-11)，8.90(s，1H，H-2)，8.02(d，1H，J＝12Hz，H-5)，5.29(s，1H，H-18)，4.61-4.59(m，1H，H-20)，4.39-4.37(m，1H，H-12)，3.58-3.53(m，3H，H-16and H-17)，3.43-3.35(m，4H，H-14and H-15)，3.24-3.23(m，2H，J＝9Hz，H-21)，1.59-1.54(m，2H，H-22)，1.32-1.29(m，2H，H-13)，0.97-0.92(m，5H，H-13and H-23)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：176.65，165.97，157.88，154.48，151.97，(144.29，144.10)，137.90，(123.72，123.59)，(120.02，119.92)，(111.76，111.45)，108.37，51.00，50.93，44.44(2×C)，42.70，41.37，23.38，11.41(3×C)；HR MS：C21H25ClFN4O4计算值为451.1543，实测值为451.1549；
(c1mg/mL，DCM).
TM1-47-(3-(3-丁基脲)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.152.1-153.5℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.38(s，1H，H-11)，8.92(s，1H，H-2)，8.04(d，1H，J＝12Hz，H-5)，5.30(s，1H，H-18)，4.59-4.50(m，1H，H-20)，4.39-4.33(m，1H，H-12)，3.58-3.53(m，3H，H-16and H-17)，3.40-3.35(m，4H，H-14and H-15)，3.30-3.25(m，2H，J＝9Hz，H-21)，1.57-1.50(m，2H，H-22)，1.47-1.30(m，4H，H-23and H-13)，0.97-0.92(m，5H H-13and H-24)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：(176.74，176.67)，166.01，157.89，154.53，151.99，(144.28，144.09)，(137.91，137.88)，(123.75，123.65)，(120.03，119.97)，(111.82，111.51)，108.42，50.99，50.93，44.45(2×C)，41.35，40.73，32.23，20.08，13.84，11.42(2×C)；HR MS：C22H27ClFN4O4计算值为465.1699，实测值为465.1704；
(c 1mg/mL，DCM).
TM1-57-(3-(3-异丙基脲)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.213.7-214.7℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.38(s，1H，H-11)，8.92(s，1H，H-2)，8.04(d，1H，J＝12Hz，H-5)，5.30(s，1H，H-18)，4.38-4.33(m，1H，H-20)，4.04-4.00(m，1H，H-12)，3.58-3.53(m，3H，H-16and H-17)，3.40-3.35(m，4H，H-14and H-15)，1.70-1.76(m，1H，H-21)，1.32-1.30(m，2H，H-13)，1.20-1.18(m，6H，H-22)，0.97-0.92(m，2H H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：(176.72，176.69)，165.99，157.89，154.53，152.02，(144.26，144.07)，(137.91，137.89)，(123.80，123.69)，(120.02，119.97)，(111.85，111.55)，108.48，50.98，50.92，44.42，42.70，41.35，23.40(2×C)，11.39(2×C)；HR MS：C21H25ClFN4O4计算值为451.1543，实测值为451.1544；
(c1mg/mL，DCM).
TM1-67-(3-(3，3-二甲基脲)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.209.2-214.7℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.39(s，1H，H-11)，8.90(s，1H，H-2)，8.02(d，1H，J＝12Hz，H-5)，4.38-4.33(m，1H，H-18)，3.39-3.34(m，8H，H-12、H-14、H-15、H-16and H-17)，2.85-2.92(s，6H，H-20)，1.34-0.94(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：(176.65，176.62)，165.90，157.86，154.51，151.94，(144.35，144.17)，(137.93，137.89)，(123.61，123.49)，(119.92，119.85)，(111.72，111.40)，108.38，51.01，50.95，47.29(2×C)，41.32，38.44，11.32(2×C)；HR MS：C20H23ClFN4O4计算值为437.1386，实测值为437.1388；
(c 1mg/mL，DCM).
TM1-77-(3-(3，3-二乙基脲)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.179.7-180.6℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.41(s，1H，H-11)，8.91(s，1H，H-2)，8.04(d，1H，J＝12Hz，H-5)，4.39-4.32(m，1H，H-18)，3.39-3.34(m，8H，H-12、H-14、H-15、H-16and H-17)，3.30-3.24(q，4H，J＝6Hz，H-20)，1.34-1.28(m，2H，H-13)，1.18-1.14(t，6H，J＝6Hz，H-21)，0.97-0.94(m，2H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：(176.67，176.63)，165.92，157.86，154.51，151.93，(144.40，144.21)，(137.94，137.91)，(123.60，123.49)，(119.88，119.81)，(111.75，111.43)，108.41，51.04，50.97，47.72(2×C)，41.74，41.31，13.20，11.39(2×C)；HR MS：C22H27ClFN4O4计算值为465.1699，实测值为465.1702；
(c 1mg/mL，DCM).
TM1-87-(3-(3-(R)-1-羟基丁醇-2-脲)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.204.0-205.7℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.54(s，1H，H-11)，8.84(s，1H，H-2)，7.94(d，1H，J＝12Hz，H-5)，6.14(t，1H，J＝9Hz，H-25)，5.76(m，1H，H-20)，4.58(m，1H，H-21)，4.43-4.36(m，1H，H-18)，3.53-3.49(m，4H，H-12、H-16and H-17)，3.41-3.35(m，2H，H-24)，3.30-3.26(m，4H，H-14and H-15)，1.63-1.52(m，1H，H-22)，1.39-1.32(m，1H，H-22)，1.30-0.94(m，4H，H-13)，0.42(t，3H，J＝6Hz，H-23)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：(176.40，176.37)，165.35，157.94，154.26，152.99，(144.08，143.89)，(138.24，137.91)，(123.19，123.09)，(119.95，119.79)，(110.97，110.66)，108.00，63.96，54.14，51.08，51.03，44.77(2×C)，41.89，24.28，11.18(2×C)，11.03，10.99；HRMS：C22H27ClFN4O5计算值为481.1648，实测值为481.1641；(c 1mg/mL，DMF).
TM1-97-(3-(3-(2-羟乙基脲)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.210.7-212.8℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.52(s，1H，H-11)，8.82(s，1H，H-2)，7.93(d，1H，J＝12Hz，H-5)，6.63(t，1H，J＝6Hz，H-23)，5.74(m，1H，H-20)，4.65(t，1H，J＝6Hz，H-18)，4.40-4.36(m，1H，H-12)，3.48-3.45(m，3H，H-16and H-17)，3.43-3.36(m，2H，H-22)，3.29-3.26(m，4H，H-14and H-15)，3.14-3.08(m，2H，H-21)，1.22-0.95(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：176.45，165.51，164.36，158.07，(154.23，153.17)，(144.08，143.91)，138.33，(123.26，123.13)，(119.98，119.91)，(111.09，110.68)，107.77，60.96，51.14，51.09，44.61(2×C)，43.44，41.97，11.26(2×C)；HR MS：C20H22ClFN4NaO5计算值为475.1155，实测值为475.1157；
(c1mg/mL，DMF).
TM1-107-(3-(3-(2-羟乙基)-3-甲基脲-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.183.8-185.7℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.54(s，1H，H-11)，8.82(s，1H，H-2)，7.93(d，1H，J＝12Hz，H-5)，6.63(t，1H，J＝6Hz，H-23)，4.71(t，1H，J＝6Hz，H-18)，4.41-4.36(m，1H，H-12)，3.54-3.51(m，2H，H-22)，3.33-3.28(m，3H，H-16and H-17)，3.33-3.28(m，4H，H-14andH-15)，3.23-3.19(m，2H，H-21)，2.85(s，3H，H-20)，1.21-0.98(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：176.58，165.52，164.36，157.56，153.18，143.98，138.42，123.12，119.77，(111.11，110.89)，107.93，58.90，52.39，52.33，51.01，47.68(2×C)，41.98，36.89，11.22(2×C)；HR MS：C21H24ClFN4NaO5计算值为489.1311，实测值为489.1315；
(c 1mg/mL，DMF).
TM1-117-(3-(3，3-二(2-羟乙基)脲)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.218.1-219.4℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.53(s，1H，H-11)，8.82(s，1H，H-2)，7.93(d，1H，J＝12Hz，H-5)，6.63(t，2H，J＝6Hz，H-22)，4.73(m，1H，H-18)，4.39-4.37(m，1H，H-12)，3.53-3.48(m，4H，H-21)，3.33-3.25(m，11H，H-14、H-15、H-16、H-17and H-20)，1.21-0.98(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：(176.41，176.37)，165.43，164.41，157.50，(154.17，153.04)，(144.17，143.97)，(138.35，138.33)，(123.03，122.93)，(119.75，119.68)，(111.02，110.70)，107.98，59.16，51.03，50.99，50.47，47.9(2×C)6，43.44，11.26(2×C)；HR MS：C22H26ClFN4NaO6计算值为519.1417，实测值为519.1419；
(c 1mg/mL，DCM).
TM1-127-(3-(3-环丙基脲)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.258.2-259.7℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.21(s，1H，H-11)，8.91(s，1H，H-2)，8.03(d，1H，J＝12Hz，H-5)，4.85(m，1H，H-18)，4.37-4.31(m，1H，H-20)，3.58-3.53(m，4H，H-12、H-16and H-17)，3.39-3.34(m，4H，H-14and H-15)，2.70-2.68(m，1H，H-21)，1.34-0.94(m，4H，H-13)，0.78-0.50(m，4H，H-22)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：176.76，165.80，158.56，154.58，151.88，(144.10，143.83)，137.80，123.96，120.11，(111.93，111.56)，108.62，50.86，50.81，44.36(2×C)，41.14，29.56，11.32(2×C)，6.70(2×C)；HR MS：C21H23ClFN4O4计算值为449.1386，实测值为449.1393；
(c 1mg/mL，DCM).
TM1-137-(3-(3-环戊基脲)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.232.8-236.2℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.38(s，1H，H-11)，8.91(s，1H，H-2)，8.04(d，1H，J＝12Hz，H-5)，5.30(m，1H，H-20)，4.46-4.38(m，1H，H-18)，4.37-4.33(m，1H，H-21)，4.17-4.10(m，1H，H-12)，3.58-3.53(m，3H，H-16and H-17)，3.39-3.34(m，4H，H-14and H-15)，2.07-2.00(m，2H，H-22)，1.70-1.60(m，4H，H-22and H-23)，1.40-1.24(m，4H，H-13and H-23)，0.97-0.96(m，2H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：(176.65，176.61)，165.87，157.61，154.49，151.95，(144.29，144.10)，137.88，(123.69，123.55)，(120.04，119.91)，(111.74，111.42)，108.36，52.63，51.00，50.93，44.42(2×C)，41.37，33.42(2×C)，23.67(2×C)，11.39(2×C)；HR MS：C23H27ClFN4O4计算值为477.1699，实测值为477.1692；
(c 1mg/mL，DCM).
TM1-147-(3-(3-环己基脲)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.156.1-156.5℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.37(s，1H，H-11)，8.91(s，1H，H-2)，8.02(d，1H，J＝12Hz，H-5)，5.29(m，1H，H-20)，4.37-4.32(m，1H，H-18)，3.75-3.65(m，2H，H-12 and H-21)，3.58-3.53(m，3H，H-16and H-17)，3.39-3.34(m，4H，H-14and H-15)，2.00-1.68(m，4H，H-22)，1.40-0.96(m，10H，H-13、H-23and H-24)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：(176.60，176.57)，165.87，157.69，156.98，151.90，(144.18，143.99)，137.81，(123.71，123.61)，(119.93，119.85)，(111.75，111.44)，108.43，50.90，50.83，49.49，44.35(2×C)，41.22，33.81(2×C)，25.53(2×C)，24.99(2×C)，11.32(2×C)；HR MS：C24H29ClFN4O4计算值为491.1856，实测值为491.1857；
(c1mg/mL，DCM).
TM1-157-(3-(吡咯烷基-1-甲酰胺)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.226.8-228.7℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.40(s，1H，H-11)，8.91(s，1H，H-2)，8.04(d，1H，J＝12Hz，H-5)，4.37-4.32(m，1H，H-18)，3.44-3.40(m，12H，H-12、H-14、H-15、H-16、H-17andH-20)，1.89-1.85(m，4H，H-21)，1.32-0.96(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：176.55，(166.07，162.57)，157.76，154.34，151.88，143.94，137.89，123.61，119.65，(111.75，111.38)，108.43，51.01，50.98，48.28(2×C)，46.63(2×C)，41.11，25.42(2×C)，11.27(2×C)；HR MS：C22H24ClFN4NaO4计算值为485.1362，实测值为485.1358；
(c 1mg/mL，DCM).
TM1-167-(3-(哌啶基-1-甲酰胺)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.203.1-205.4℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.37(s，1H，H-11)，8.91(s，1H，H-2)，8.02(d，1H，J＝12Hz，H-5)，4.37-4.32(m，1H，H-18)，3.75-3.65(m，5H，H-12 and H-20)，3.58-3.53(m，3H，H-16and H-17)，3.39-3.34(m，4H，H-14 and H-15)，2.00-1.68(m，4H，H-21)，1.40-0.96(m，6H，H-13、H-22)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：(176.67，176.64)，(165.96，164.28)，157.85，154.49，151.92，(144.37，144.18)，(137.93，137.91)，(123.62，123.52)，(119.87，119.81)，(111.76，111.45)，108.43，51.05，50.98，47.76(2×C)，47.53(2×C)，41.29，25.70(2×C)，15.21(2×C)，11.17(2×C)；HRMS：C23H26ClFN4NaO4计算值为477.1699，实测值为477.1698；(c 1mg/mL，DCM).
TM1-177-(3-(吗啉基-1-甲酰胺)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.242.9.1-244.6℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.35(s，1H，H-11)，8.91(s，1H，H-2)，8.03(d，1H，J＝12Hz，H-5)，4.36-4.34(m，1H，H-18)，3.73-3.70(m，4H，H-12、H-16and H-17)，3.32-3.46(m，12H，H-14、H-15、H-20and H-21)，1.32-0.97(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：(176.65，176.62)，(165.84，163.82)，157.88，154.53，151.97，(144.21，144.01)，137.87，(123.78，123.67)，(120.05，119.99)，(111.80，111.48)，108.43，66.56(2×C)，50.97，50.90，47.35(2×C)，47.26(2×C)，41.31，11.41(2×C)；HR MS：C23H28ClFN5O4计算值为492.1808，实测值为492.1803；
(c 1mg/mL，DCM).
TM1-187-(3-(哌嗪基-1-甲酰胺)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.242.9.1-244.6℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.43(s，1H，H-11)，8.83(s，1H，H-2)，9.24(s，1H，H-23)，7.94(d，1H，J＝12Hz，H-5)，4.42-4.35(m，1H，H-18)，3.4-3.36(m，12H，H-12、H-14、H-15、H-16、H-17and H-20)，3.10-3.08(m，4H，H-21)，1.21-1.14(m，2H，H-13)，1.06-1.01(m，1H，H-22)，0.98-0.95(m，2H，H-13)；HR MS：C22H26ClFN5O4计算值为478.1652，实测值为478.1657；
(c 1mg/mL，H2O).
TM1-197-(3-(4-甲基哌嗪基-1-甲酰胺)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.244.9.1-251.1℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.52(s，1H，H-11)，11.07(s，1H，H-23)，8.83(s，1H，H-2)，7.94(d，1H，J＝12Hz，H-5)，4.42-4.35(m，1H，H-18)，3.71-3.68(m，2H，H-20)，3.36-3.31(m，8H，H-12、H-14、H-15、H-16and H-17)，3.28-3.24(m，4H，H-21)，3.04-3.00(m，2H，H-20)，2.74(s，3H，H-22)，1.21-0.95(m，4H，H-13)；HR MS：C23H28ClFN5O4计算值为492.1808，实测值为492.1803；
(c 1mg/mL，H2O).
TM1-207-(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪基-1-甲酰胺)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.259.8.1-264.7℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.52(s，1H，H-11)，10.42(s，1H，H-25)，8.83(s，1H，H-2)，7.95(d，1H，J＝12Hz，H-5)，4.42-4.35(m，2H，H-18 and H-24)，3.76-3.67(m，4H，H-12、H-16 and H-17)，3.48-3.37(m，10H，H-14、H-15、H-20 and H-23)，3.18-3.06(m，4H，H-21)，3.05-3.03(m，2H，H-22)，1.18-0.98(m，4H，H-13)；HR MS：C24H29C1FN5NaO5计算值为544.1733，实测值为544.1737；
(c 1mg/mL，H2O).
TM1-217-(3-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪基-1-甲酰胺)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.226.8.1-230.8℃；1H NMR(300MHz，CDCl3))δ：14.36(s，1H，H-11)，8.92(s，1H，H-2)，8.05(d，1H，J＝12Hz，H-5)，4.37-4.33(m，2H，H-12and H-18)，3.48-3.44(m，7H，H-16、H-17and H-20)，3.40-3.37(m，4H，H-14and H-15)，3.29-3.27(m，4H，H-21)，1.478(s，9H，H-24)，1.32-0.97(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：(176.60，176.57)，(165.79，163.74)，157.89，154.56，154.46，151.91，(144.11，143.88)，137.79，(123.77，123.61)，(120.05，119.94)，(111.77，111.46)，108.43，80.01，50.88，50.83，47.31(2×C)，46.55(2×C)，43.13(2×C)，41.23，20.26(3×C)，11.41(2×C)；HR MS：C27H33ClFN5NaO6计算值为600.1996，实测值为600.2000；
(c1mg/mL，DCM).
TM1-227-(3-肼基甲酰胺-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸：m.p.221.2.1-223.7℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.52(s，1H，H-11)，8.83(s，1H，H-2)，7.94(d，1H，J＝12Hz，H-5)，5.75(m，1H，H-18)，4.42-4.34(m，1H，H-20)，3.48-3.43(m，4H，H-12、H-16andH-17)，3.35-3.30(m，4H，H-14and H-15)，1.18-0.98(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：(176.65，176.62)，165.84，157.88，154.53，151.97，(144.21，144.01)，137.87，(123.78，123.67)，(120.05，119.99)，(111.80，111.48)，108.43，51.18，51.04，44.48(2×C)，41.98，11.25(2×C)；HR MS：C18H20ClFN5O4计算值为424.1182，实测值为424.1185；
(c 1mg/mL，DMF).
上述合成方法为优化合成方法。
在研究过程中，发明人考察了溶剂、碱、原料投料方式对反应的影响。
(1)溶剂和碱对反应的影响：结果见表4。
表4溶剂和碱对反应的影响
注：以IM1和乙胺为反应模型，*表示根据TLC点板的估测值。
由表4和实验现象(包括TLC)可知，以THF作溶剂时，IM1和胺的反应速率很慢且有副反应发生，产率低；以乙腈作溶剂时因为副反应的出现，产率有所降低；而以丙酮作溶剂，长时间搅拌可能会发生胺与丙酮的副反应；以DCM作溶剂的产率略低于氯仿，DCM的沸点较低，而空间位阻较大的胺需要在较高温度下反应，因此溶剂优选氯仿。当以K2CO3为碱在氯仿中反应8小时，TLC监测发现，IM1点完全消失，且未发现杂质点，因此，K2CO3为碱、氯仿为溶剂是该类反应的优选条件。
(2)原料投料方式对反应的影响
研究发现，伯胺参与反应时，任意改变原料投料顺序，反应都易发生；而仲胺参与反应时，如果先加入IM1和碱，再加入胺，反应基本不发生，只有将胺和碱在室温下反应0.5小时后再加入IM1，反应才能顺利进行。
实施例3、本发明合成化合物的溶解性试验
本发明对中间体IM1和目标化合物TM1在多种常用溶剂中的溶解性进行了考察，结果见表5。
表5本发明合成化合物在不同溶剂中的溶解性
由表5可知，IM1在二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的溶解度均较克林沙星明显增大；TM1在二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇和水中的溶解度均较克林沙星明显增大；TM1-1～TM1-17、TM1-21在二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的溶解度优于TM1-18～TM1-20和TM1-22，在水中的溶解度则较TM1-18～TM1-20和TM1-22差，这与TM1-18～TM1-20和TM1-22成盐有关；TM1-8～TM1-11在乙醇和水中的溶解度略强于TM1-1～TM1-7、TM1-12～TM1-17和TM1-21，这可能与TM1-8～TM1-11中含有亲水性基团羟基有关。
实施例4、本发明合成化合物的琼脂扩散抑菌试验
按照美国国家临床实验室标准化委员会(NCCLS)推荐的微量稀释法测定本发明合成化合物对金黄色葡萄球菌ATCC29213、铜绿假单胞菌ATCC27853、沙门氏菌SR96-1和大肠埃希菌临床分离株的最低抑菌浓度(MIC)：将待测化合物的水溶液用MH液体培养基以二倍稀释法稀释备用；在96孔板中加入上述待测化合物的稀释液，待测化合物的加入量分别为16、8.0、4.0、2.0、1.0、0.5、0.25、0.125μg/孔；以克林沙星为对照；然后每孔加入1.0×106CFU/mL的试验用细菌悬液0.5μL，37℃培养16小时，观察细菌生长情况，所得MIC用琼脂平板抑菌法进行验证，结果见表6。
表6本发明合成化合物的MIC结果(μg/mL)
由表6可知，IM1对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和沙门氏菌的抑菌活性与克林沙星
接近，对大肠杆菌的抑菌活性强于克林沙星；TM1对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的抑菌活性较强，对铜绿假单胞菌的抑菌活性又略强于金黄色葡萄球菌，而对大肠杆菌的抑菌活性较弱，其中部分化合物对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和沙门氏菌的抑菌活性与克林沙星接近，如TM1-1、TM1-2、TM1-5、TM1-6、TM1-12和TM1-22。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (10)
1.式I所示的氯甲酰化克林沙星：
2.权利要求1所述的式I所示的氯甲酰化克林沙星的制备方法，其特征在于，向反应器中加入克林沙星和氯仿，搅拌均匀后，滴加固体光气即二(三氯甲基)碳酸酯的氯仿溶液，滴加完毕后，冰浴搅拌反应7小时，再滴加三乙胺，滴加完毕后，室温搅拌反应，即生成式I所示的氯甲酰化克林沙星；化学反应式如下：
3.权利要求1所述的式I所示的氯甲酰化克林沙星在制备抗菌药物中的用途。
4.式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐：
式中，
表示饱和脂肪胺基、五元或六元饱和环胺基、五元或六元饱和杂环胺基、或肼基，所述饱和脂肪胺基为被一个或两个C1-C4烷基取代的氨基、或被一个C3-C6环烷基取代的氨基，所述C1-C4烷基上可以有羟基取代。
5.根据权利要求4所述的式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述饱和脂肪胺基为甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、(R)-1-乙基-2-羟基乙胺基、2-羟基乙胺基、N-甲基-N-(2-羟乙基)胺基、N，N-二(2-羟乙基)胺基、环丙基胺基、环戊基胺基或环己基胺基。
6.根据权利要求4所述的式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述五元或六元饱和环胺基为吡咯烷基或哌啶基。
7.根据权利要求4所述的式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述五元或六元饱和杂环胺基为吗啉基或哌嗪基，所述哌嗪基的其中1个氮原子上可以有C1-C4烷基或烷氧羰基类氨基保护基取代，所述C1-C4烷基上可以有羟基取代。
8.根据权利要求7所述的式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述五元或六元饱和杂环胺基为吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(2-羟乙基)哌嗪基或4-(叔丁氧羰基)哌嗪基。
9.权利要求4-8任一项所述的式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，向反应器中加入氯仿、式III所示的胺和碳酸钾，搅拌0.5小时后，加入式I所示的氯甲酰化克林沙星，控温15-35℃搅拌反应，即生成式II所示的克林沙星脲类衍生物；化学反应式如下：
10.权利要求4-8任一项所述的式II所示的克林沙星脲类衍生物及其可药用盐在制备抗菌药物中的用途。
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