CN102030737B - 克林沙星氨基衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学与药学领域，特别涉及克林沙星氨基衍生物及其应用，所述克林沙星氨基衍生物为式1所示化合物(R为-SO2R1或-COR2)或其可药用盐，这些衍生物的抗菌活性接近或优于克林沙星，毒性低于克林沙星，溶解性和溶液稳定性优于克林沙星，可用于制备抗菌药物，从而为感染疾病临床治疗提供更多高效、安全的备选药物，满足临床治疗的多方面需求。

Description

克林沙星氨基衍生物及其应用
技术领域
本发明属于化学和药学领域，涉及一种化合物的衍生物及其在制药方面的应用，特别涉及克林沙星的氨基衍生物及其在制药方面的应用。
背景技术
自1962年萘啶酸问世以来，人们已经合成了数以万计的喹诺酮类抗菌药并对其活性进行了评估。在母核(喹诺酮核或1，8-萘啶酮核)的基础上，通过结构改造如1-位引入取代基(乙基、环丙基、氟代苯基等)，6-位引入氟原子、7-位引入环胺基(哌嗪基、3-氨基吡咯烷基等)、8-位引入甲氧基等，使这类药物的抗菌谱、抗菌活性和药代动力学性质等不断得到改善。目前，喹诺酮类抗菌药已发展至第四代，主要代表药物有：司帕沙星、格帕沙星、妥舒沙星、加替沙星、曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星、吉米沙星、佳诺沙星等。与第三代喹诺酮类抗菌药相比，第四代喹诺酮类抗菌药在保持了原有对革兰氏阴性菌的良好抗菌活性的基础上，明显增强了对革兰氏阳性菌(如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等)的抗菌活性，已成为目前临床上治疗各系统感染尤其是呼吸道感染的有力武器。
克林沙星(Clinafloxacin)，化学名为7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是美国沃纳-兰博(Warner-Lambert)药物公司开发的第四代喹诺酮类抗菌药，在国外已完成三期临床评价，曾经由于具有优秀的广谱抗菌活性尤其是对革兰氏阳性菌、厌氧菌和肺炎支原体具有高活性而倍受关注，但因临床使用发现存在严重的毒性问题而停止研发。此外，克林沙星在制药方面还存在溶解性较差、溶液不稳定等问题。如何通过结构改造使克林沙星在保持优秀广谱抗菌活性的同时降低毒性并提高溶解性和溶液稳定性，目前国内外尚未见报道。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题之一在于对克林沙星进行结构改造，从而获得一批抗菌活性接近或优于克林沙星、毒性低于克林沙星、溶解性和溶液稳定性优于克林沙星的衍生物。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：克林沙星氨基衍生物，为式Ⅰ所示化合物或其可药用盐：
Figure BSA00000322883900011
式中，R为-SO2R1或-COR2；
R1或R2为C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、芳香基或杂环基；所述C1-C10烷基、C3-C7脂环基、C2-C10链烯基和C2-C10炔基可以任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基独立地选自卤素、-OR3、-OCOR4、-COOR5、-CONR6R7、-SR8、-SO2OH、-NR6R7、-NR6COR4、-NR6SO2R9、氰基、芳香基或杂环基；其中芳香基和杂环基以及前述芳香基和杂环基可以任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基独立地选自卤素、-OR3、-OCOR4、-COOR5、-CONR6R7、-SR8、-SO2OH、-NR6R7、-NR6COR4、-NR6SO2R9、氰基、硝基、三氟甲基或C1-C6烷基；
所述R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为氢、C1-C6烷基或苯基。
进一步，所述R1为苯基或萘基。
进一步，所述苯基或萘基可以任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基独立地选自卤素、-OR3、-OCOR4、-NR6R7、-NR6COR4、氰基、硝基、三氟甲基或C1-C6烷基；所述R3、R4、R6和R7独立地为氢或C1-C6烷基。
进一步，所述R1为苯基；所述苯基可以任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基独立地选自氟原子、氯原子、溴原子、-OR3、硝基或C1-C6烷基；所述R3为C1-C6烷基。
进一步，所述R2为C1～C10烷基、C2～C10链烯基、芳香基、五元或六元杂环基。
进一步，所述C1～C10烷基和C2～C10链烯基可以任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基独立地选自卤素、-OR3、-COOR5、-SR8、-SO2OH、-NR6R7、氰基、芳香基、五元或六元杂环基；其中芳香基和五元或六元杂环基以及权利要求5中所述芳香基和五元或六元杂环基可以任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基独立地选自卤素、-OR3、-OCOR4、-SR8、-NR6R7、-NR6COR4、氰基、硝基、三氟甲基或C1-C6烷基。
进一步，所述R2为C1～C6烷基、C2～C6链烯基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或吡咯烷基；所述C1～C6烷基和C2～C6链烯基可以任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基独立地选自氟原子、氯原子、溴原子、-OR3、-COOH、-SR8、-SO2OH、-NR6R7、氰基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或吡咯烷基；其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基和吡咯烷基以及前述苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基和吡咯烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基独立地选自氟原子、氯原子、溴原子、-OR3、-OCOR4或C1-C6烷基。
进一步，所述克林沙星氨基衍生物为下述化合物中的任一种：
7-(3-(4-硝基苯磺酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(3-硝基苯磺酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-硝基苯磺酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(4-氟苯磺酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(4-氯苯磺酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(4-溴苯磺酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(4-甲基苯磺酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2，4，6-三甲基苯磺酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-丙酰氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-(4-异丁基苯基)丙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-甲氧基乙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-苯氧基乙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-羟基乙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-氰基乙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-(1-萘基)乙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-丙烯酰氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
(E)-7-(3-肉桂酰氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
(E)-7-(3-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-乙酰氧基苯酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(1-萘基甲酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-呋喃基甲酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-噻吩基甲酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-烟酰氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-羟基苯酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(3-羧基丙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-氯乙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-氨基乙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-氨基丙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-氨基-3-甲基戊酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-氨基-4-甲基戊酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(4-氨基丁酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-吡咯烷基甲酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-氨基4-(甲硫基)丁酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；
7-(3-(2-(甲氨基)乙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
本发明要解决的技术问题之二在于提供所述克林沙星氨基衍生物在制药方面的应用，从而为疾病的临床治疗提供更多高效、安全的备选药物，满足临床治疗的多方面需求。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：所述克林沙星氨基衍生物在制备抗菌药物中的应用。
体外抑菌实验结果显示，本发明的克林沙星氨基衍生物对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌如大肠埃希菌、沙门菌和铜绿假单胞菌等都有一定的抑菌活性，其中部分氨基衍生物的抑菌活性接近或优于克林沙星、毒性低于克林沙星。因此，本发明的克林沙星氨基衍生物可以单独或与其它具有生物活性的化合物和/或提取物等配伍，再与药学上可接受的载体组合，制成各种剂型的单方或复方抗菌药物。
本发明的有益效果在于：本发明通过对克林沙星7-位取代基(即3-氨基吡咯烷基)中的氨基进行酰化修饰，获得了一批抗菌活性接近或优于克林沙星、毒性低于克林沙星、溶解性和溶液稳定性优于克林沙星的氨基衍生物，这些氨基衍生物具有潜在良好的开发应用前景，可用于制备抗菌药物，能够为感染疾病的临床治疗提供更多高效、安全的备选药物，满足临床治疗的多方面需求。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、部分克林沙星磺酰氨基衍生物的合成
化合物HHY-1～HHY-8的合成：向反应瓶中加入氢氧化钠0.8g(20mmol)、克林沙星3.66g(10mmol)和水50mL，搅拌使溶解，再在冰浴搅拌下缓慢滴加相应反应原料(11-15mmol)的丙酮溶液，加毕升温至40-80℃控温搅拌反应，用薄层色谱(TLC)法监测反应进程。反应结束后，将反应液用2mol/L的盐酸溶液调节pH至3-4，室温静置过夜，抽滤，滤饼用无水甲醇洗涤后，悬浮于无水甲醇、乙醇或异丙醇60-200mL中，室温搅拌2-4小时，抽滤，滤饼用无水甲醇洗涤，干燥，即得相应目标化合物。具体合成条件及结果见表1。
表1化合物HHY-1～HHY-8的合成条件及结果
Figure BSA00000322883900051
HHY-1：7-(3-(4-硝基苯磺酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900052
m.p.288.5-290.6℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.21(s，1H，H-11)，8.91(s，1H，H-2)，8.44(d，2H，J＝8.7Hz，H-23 and H-21)，8.06(d，1H，J＝11.4Hz，H-5)，8.01(d，2H，J＝9.3Hz，H-20 and 24)，4.26-4.33(m，1H，H-12)，3.40-3.52(m，4H，H-14 and H-17)，3.30-3.40(m，1H，H-16)，1.97-2.05(m，1H，H -15)，2.08-2.17(m，1H，H-15)，0.94-1.30(m，4H，H-13)，13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.47，33.93，48.37，48.93，51.02，51.30，108.62，111.72，120.42，124.25，125.76，128.83，134.96，137.84，143.84，147.48，152.12，155.58，165.84，171.73；HR MS：C23H20ClFN4O7S[M+Na]+计算值为573.0617，测定值为573.0612.
HHY-2：7-(3-(3-硝基苯磺酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
m.p.228.5-230.2℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.26(s，1H，H-11)，8.90(s，1H，H-2)，8.65(s，1H，H-20)，8.52(d，1H，J＝9.6Hz，H-22)，8.15(d，1H，J＝7.2Hz，H-24)，8.04(d，1H，J＝11.4Hz，H-5)，7.83(t，1H，J＝8.1Hz，H-23)，4.25-4.39(m，1H，H-12)，3.43-3.55(m，4H，H-14 and H-17)，3.31-3.38(m，1H，H-16)，1.52-2.18(m，2H，H-15)，0.96-1.31(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.45，33.76，37.47，41.32，46.80，50.53，108.51，111.96，120.48，124.35，129.09，129.69，134.36，137.85，139.69，143.62，147.69，152.54，154.56，157.94，165.84，176.68；HR MS：C23H20ClFN4O7S[M+Na]+计算值为573.0617，测定值为573.0617.
HHY-3：7-(3-(2-硝基苯磺酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900054
m.p.262.5-264.3℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.29(s，1H，H-11)，8.92(s，1H，H-2)，8.07(d，1H，J＝6Hz，H-23)，8.03(d，1H，J＝12Hz，H-5)，7.67-7.80(m，3H，H-20，H-21 and H-22)，4.31-4.37(m，1H，H-12)，3.47-3.63(m，4H，H-14 and H-17)，3.46-3.49(m，1H，H-16)，1.51-1.70(m，2H，H-15)，0.92-1.34(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.44，33.96，37.26，41.32，46.73，50.52，108.52，111.95，124.34，129.08，129.59，132.86，134.34，134.60，137.72，139.69，143.58，152.54，154.56，157.91，165.74，176.67；HR MS：C23H20ClFN4O7S[M+Na]+计算值为573.0617，测定值为573.0612.
HHY-4：7-(3-(4-氟苯磺酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900061
m.p.268.3-269.2℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.26(s，1H，H-11)，8.90(s，1H，H-2)，8.04(d1H，J＝11.4Hz，H-5)，7.84(dd，2H，J＝5.4Hz，J＝5.1Hz，H-21 and H-23)，7.28(d，2H，J＝7.5Hz，H-20and H-24)，4.27-4.34(m，1H，H-12)，3.39-3.51(m，4H，H-14 and H-17)，3.23-3.31(m，1H，H-16)，2.18(s，1H，H-15)，1.52-1.68(m，1H，H-15)，0.92-1.32(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.46，33.85，37.29，42.08，47.52，50.52，108.51，112.06，115.89，124.34，125.83，129.12，134.57，137.82，139.74，143.29，147.62，161.87，165.83，176.82；HR MS：C23H20ClF2N3O5S[M+Na]+计算值为546.0672，测定值为546.0668.
HHY-5：7-(3-(4-氯苯磺酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900062
m.p.241.0-242.9℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ；14.25(s，1H，H-11)，8.90(s，1H，H-2)，8.04(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，7.75(d，2H J＝8.4Hz，H-20 and H-24)，7.57(d，2H，J＝9Hz，H-21 and H-23)，4.27-4.34(m，1H，H-12)，3.40-3.52(m，4H，H-14 and H-17)，3.31-3.38(m，1H，H-16)，2.17(s，1H，H-15)，1.53-1.70(m，1H，H-15)，0.92-1.32(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.42，29.65，31.88，41.32，46.47，50.52，108.56，111.94，120.46，124.34，129.08，129.59，137.71，139.69，143.58，152.14，154.58，157.91，165.74，176.67；HR MS：C23H20C12FN3O5S[M+Na]+计算值为562.377，测定值为562.0381.
HHY-6：7-(3-(4-溴苯磺酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
m.p.262.3-264.2℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.25(s，1H，H-11)，8.90(s，1H，H-2)，8.04(d,1H，J＝11.7Hz，H-5)，7.58(dd，4HJ＝8.4Hz，J＝8.4Hz，H-20，H-21，H-23 and H-24)，4.27-4.34(m，1H，H-12)，3.40-3.50(m，4H，H-14 and H-17)，3.31-3.38(m，1H，H-16)，2.18(s，1H，H-15)，1.52-1.68(m，1H，H-15)，0.89-1.32(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.41，29.58，30.98，40.82，46.47，50.48，108.76，111.27，121.43，126.34，129.08，129.89，137.81，139.99，143.68，152.84，154.68，157.97，165.78，176.67；HR MS：C23H20BrClFN3O5S[M+Na]+计算值为605.9872，测定值为605.9875.
HHY-7：7-(3-(4-甲基苯磺酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900071
m.p.251.0-253.0℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.28(s，1H，H-11)，8.90(s，1H，H-2)，8.03(d，1H，J＝11.4Hz，H-5)，7.69(d，2H，J＝8.7Hz，H-20 and H-24)，7.37(dd，2H，J＝7.8Hz，H-21 and H-23)，4.21-4.37(m，1H，H-12)，3.38-3.57(m，4H，H-14 and H-17)，3.22-3.31(m，1H，H-16)，2.41(s，3H，H-25)，1.43-2.18(m，2H，H-15)，0.86-1.34(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.42，21.66，29.65，31.88，41.31，46.48，50.57，108.55，111.91，120.28，124.19，127.72，129.84，132.70，134.61，137.76，143.73，147.36，152.10，165.81，176.68；HR MS：C24H23ClFN3O5S[M+Na]+计算值为542.0923，测定值为542.0920.
HHY-8：7-(3-(2，4，6-三甲基苯磺酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900072
m.p.249.5-251.4℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.31(s，1H，H-11)，8.91(s，1H，H-2)，8.04(d，1H，J＝12Hz，H-5)，6.99(s，2H，H-22 and H-24)，4.27-4.40(m，1H，H-12)，3.40-3.52(m，4H，H-14and H-17)，3.31-3.38(m，1H，H-16)，2.17(s，9H，H-21)，1.67-1.99(m，2H，H-15)，0.92-1.32(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.42，22.93，29.67，30.93，41.29，47.70，50.58，108.62，112.03，120.45，124.15，130.01，130.93，132.97，137.77，140.62，143.67，145.89，152.11，154.62，157.99，165.89，176.71；HR MS：C26H27ClFN3O5S[M+Na]+计算值为570.1236，测定值为570.1233.
HHY-9：7-(3-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900073
m.p.287.0-288.2℃；1H NMR(300MHz CDCl3)δ：14.29(s，1H，H-11)，8.90(s，1H，H-2)，8.03(d，1H，J＝12Hz，H-5)，7.74(d，2H，J＝8.7Hz，H-20 and H-25)，7.04(d，2H，J＝8.7Hz，H-21 and H-24)，4.23-4.36(m，1H，H-12)，3.90(s，3H，H-23)，3.39-3.51(m，4H，H-14 and H-17)，3.30-3.40(m，1H，H-16)，1.46-1.71(m，2H，H-15)，0.88-1.30(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.42，20.99，29.67，30.93，41.29，47.70，50.58，108.62，112.03，120.45，123.67，124.15，128.45，134.93，138.97，140.62，143.67，152.11，154.62，165.89，176.71；HR MS：C24H23ClFN306S[M+Na]+计算值为558.0872，测定值为558.0876.
参照上述化合物的制备方法，采用商业上可得到的其它反应原料如甲磺酰氯、乙磺酰氯、2-氯乙磺酰氯、3-氯丙磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯、环丙烷磺酰氯、苄磺酰氯、4-甲基苄磺酰氯、苯磺酰氯、2，4，6-三异丙基苯磺酰氯、4-三氟甲基苯磺酰氯、4-丁氧基苯磺酰氯、2，6-二氯苯磺酰氯、3，5-二氯-4-羟基苯磺酰氯、4-羟基-3-硝基苯磺酰氯、4-乙氨基苯磺酰氯、4-乙酰胺基苯磺酰氯、1-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、5-氯-1-萘磺酰氯、6-氯-2-萘磺酰氯、5-二甲氨基萘磺酰氯、噻吩-2-磺酰氯、5-氯噻吩-2-磺酰氯、5-溴噻吩-2-磺酰氯、5-溴吡啶-3-磺酰氯、8-喹啉磺酰氯等，可合成其它克林沙星磺酰氨基衍生物。
实施例2、部分克林沙星碳酰氨基衍生物的合成
A、化合物HHY-10～HHY-24的合成
向反应瓶中加入相应反应原料(24mmol)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)3.24g(24mmol)和四氢呋喃(THF)20mL，搅拌使溶解，再在冰浴搅拌下加入二环己基碳化二亚胺(DCC)4.94g(24mmol)和三乙胺(TEA)2.02g(20mmol)，冰浴搅拌30分钟后加入克林沙星7.32g(20mmol)，补加适量THF(以利于搅拌为准)，升温至20-45℃控温搅拌反应，用TLC法监测反应进程。反应结束后，将反应液于4℃静置过夜，抽滤，滤饼用二氯甲烷(DCM)充分洗涤，洗液与滤液合并，减压蒸馏除去溶剂，残余物用DCM溶解后，依次用0.5mol/L的碳酸氢钠溶液、10％(w/w)的柠檬酸溶液和饱和食盐水洗涤，分别收集DCM溶液和洗液。将洗液用DCM萃取两次，收集DCM萃取液，与前述DCM溶液合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，即得粗品。将粗品用DCM-石油醚、乙酸乙酯-石油醚或乙酸丁酯-石油醚等混合溶剂重结晶或用柱层析分离纯化，即得相应目标化合物。具体合成条件及结果见表2。
表2化合物HHY-10～HHY-24的合成条件及结果
Figure BSA00000322883900081
Figure BSA00000322883900091
HHY-10：7-(3-丙酰氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
m.p.199.2-203.5℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.33(s，1H，H-11)，8.93(s，1H，H-2)，8.07(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，4.32-4.46(m，1H，H-12)，3.62-3.86(m，4H，H-14 and H-17)，3.39-3.45(m，1H，H-16)，2.40-2.47(q，2H，J＝7.5Hz，H-20)，1.58-2.00(m，2H，H-15)，1.30-1.37(m，2H，H-13)，1.208(t，3H，J＝7.4Hz，H-21)，0.90-1.04(m，2H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：9.45，11.42，26.52，33.88，41.34，42.10，46.07，51.06，108.15，111.88，123.93，137.81，143.83，152.05，154.60，157.69，164.32，165.83，176.65；HR MS：C20H21ClFN3O4[M+Na]+计算值为444.1097，测定值为444.1100.
HHY-11：7-(3-(2-(4-异丁基苯基)丙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
m.p.228.5-230.1℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.32(s，1H，H-11)，8.90(s，1H，H-2)，8.01(d，1H，J＝11.4Hz，H-5)，7.15(dd，4H，J＝8.1Hz，H-23 and 24)，4.27-4.35(m，1H，H-12)，3.86-3.93(q，1H，J＝6.9Hz，J＝6.9Hz，H-20)，3.20-3.66(m，5H，H-14，H-16 and H-17)，2.43(d，J＝7.6Hz，H-16)，1.62-1.97(m，3H，H-15 and H-27)，1.48(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.93-1.33(m，4H，H-13)，0.89(d，6H，J＝6.6Hz，H-28)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.36，16.36，20.54，22.47，29.94，41.33，42.56，43.20，44.91，45.98，50.70，108.36，111.36，111.68，119.75，123.69，126.87，129.68，137.78，139.06，140.25，143.74，151.96，165.77，172.46，176.56；HR MS：C30H33ClFN3O4[M+Na]+计算值为576.2036，测定值为576.2035.
HHY-12：7-(3-(2-甲氧基乙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900094
m.p.206.7-209.1℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.31(s，1H，H-11)，8.93(s，1H，H-2)，8.07(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，4.32-4.39(m，1H，H-12)，4.18(s，2H，H-20)，3.63-3.86(m，4H，H-4 and H-17)，3.41(s，3H，H-21)，3.31-3.38(m，1H，H-16)，1.61-2.04(m，2H，H-15)，0.95-1.36(m，4H，H-13)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：11.41，24.91，33.87，41.31，45.74，51.34，56.76，59.06，108.56，111.64，120.43，124.20，137.81，143.93，146.86，152.06，165.77，167.83，176.70.
HHY-13：7-(3-(2-苯氧基乙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900101
m.p.216.3-218.2℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.52(s，1H，H-11)，8.85(s，1H，H-2)，7.96(d，1H，J＝12.0Hz，H-5)，7.30(t，2H，J＝8.1Hz，H-23)，6.94-6.97(m，3H，H-22 and H-24)，4.90(s，2H，H-20)，4.38-4.44(m，1H，H-12)，3.57-3.77(m，1H，H-16)，3.36-3.45(m，4H，H-14 and H-17)，1.70-1.73(m，1H，H-15)，1.49-1.56(m，1H，H-15)，1.06-1.24(m，4H，H-13)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.27，23.72，30.84，42.00，45.47，51.24，66.37，108.26，111.06，115.02，120.11，121.31，123.40，129.82，138.35，143.94，153.26，154.62，158.43，165.49，166.65，176.46；ESIMS(m/z)：501.2([M+H]+，100)，522.2([M+Na]+，5)；HR MS：C25H23ClFN3O5[M+Na]+计算值为522.1202，测定值为522.1201.
HHY-14：7-(3-(2-羟基乙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900102
m.p.194.2-196.8℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.26(s，1H，H-11)，8.93(s，1H，H-2)，8.08(d，1H，J＝11.4Hz，H-5)，4.32-4.39(m，1H，H-12)，4.25(s，2H，H-20)，3.47-4.03(m，5H，H-14，H-17 andH-21)，3.38-3.41(m，1H，H-16)，1.64-2.08(m，2H，H-15)，0.98-1.36(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.41，24.91，33.87，41.31，45.74，51.34，59.06，108.56，111.64，120.43，124.20，133.63，137.81，143.93，152.06，165.77，167.83，176.70；HR MS：C19H19ClFN3O5[M+Na]+计算值为446.0889，测定值为446.0891.
HHY-15：7-(3-(2-氰基乙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900103
m.p.248.2-250.6℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.26(s，1H，H-11)，8.94(s，1H，H-2)，8.09(d，1H，J＝12Hz，H-5)，4.31-4.42(m，1H，H-12)，3.69-3.96(m，4H，H-14 and H-17)，3.57(s，2H，H-20)，3.44-3.53(m，1H，H-16)，1.58-1.73(m，2H，H-15)，0.95-1.38(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.47，25.57，29.67，33.86，43.10，49.19，51.28，108.18，110，63，124.13，128.66，132.08，139.14，139.99，143.07，153.40，162.69，165.46，175.67；HR MS：C20H18ClFN4O4[M+Na]+计算值为455.893，测定值为455.0887.
HHY-16：7-(3-(2-(1-萘基)乙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900111
m.p.271.8-273.3℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.29(s，1H，H-11)，8.91(s，1H，H-2)，8.05(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，7.91(d，3H，J＝7.5Hz，H-22，H-26 and H-27)，7.47-7.61(m，4H，H-23，H-24，H-28and H-29)，4.30-4.37(m，1H，H-12)，4.08-4.13(m，4H，H-14 and H-17)，3.86(s，2H，H-20)，3.22-3.54(m，1H，H-16)，1.97-2.05(m，1H，H-15)，2.08-2.17(m，1H，H-15)，0.94-1.30(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.33，41.29，42.33，47.83，51.26，51.39，51.67，108.52，111.92，120.37，123.93，124.13，124.61，125.19，126.55，127.16，128.51，129.50，133.44，133.76，134.47，137.77，143.68，152.06，154.57，169.80，165.79，176.63；HR MS：C29H25ClFN3O4[M+Na]+计算值为556.1410，测定值为556.1411.
HHY-17：7-(3-丙烯酰氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900112
m.p.164.8-167.3℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.31(s，1H，H-11)，8.92(s，1H，H-2)，8.07(d，1H，J＝11.4Hz，H-5)，6.57-6.68(q，1H，J＝10.5Hz，H-20)，632-6.38(q，1H，J＝1.8Hz，H-21)，5.75-5.79(q，1H，J＝1.8Hz，H-22)，4.32-4.39(m，1H，H-12)，3.67-3.96(m，4H，H-14 and H-17)，3.39-3.45(m，1H，H-16)，1.62-1.78(m，2H，H-15)，0.95-1.34(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.29，32.47，36.45，41.88，43.92，48.09，108.13，110.93，120.67，123.90，125.88，133.07，138.10，138.80，143.22，153.40，165.41，166.82，175.67.
HHY-18：(E)-7-(3-肉桂酰氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900113
m.p.265.4-267.3℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.33(s，1H，H-11)，8.91(s，1H，H-2)，8.05(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，7.72(d，1H，J＝15.3Hz，H-21)，7.40(t，5H，J＝8.7Hz，H-23，H-24 and H-25)，6.92(d，1H，J＝15.3Hz，H-20)，4.28-4.41(m，1H，H-12)，3.74-4.20(m，4H，H-14 and H-17)，3.41-3.45(m，1H，H-16)，1.65-1.83(m，2H，H-15)，0.88-1.38(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.80，33.71，36.31，41.23，46.11，51.25，108.64，111.74，112.05，116.64，127.77，128.82，129.80，130.19，135.03，143.35，147.16，147.25，152.10，164.45，165.73，165.92，176.71；HR MS：C26H23ClFN3O4[M+Na]+计算值为518.1253，测定值为518.1250.
HHY-19：(E)-7-(3-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900121
m.p.268.6-270.4℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.37(s，1H，H-11)，8.91(s，1H，H-2)，8.04(d，1H，J＝11.4Hz，H-5)，8.02(d，1H，J＝8.1Hz，H-21)，7.26-7.57(m，4H，H-20，H-23，H-24 and H-27)，5.36(s，1H，H-28)，4.29-4.40(m，2H，H-12)，3.87(s，3H，H-29)，3.51-3.83(m，4H，H-14 and H-17)，3.21-3.47(m，1H，H-16)，1.68-1.84(m，2H，H-15)，0.99-1.34(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.43，26.57，30.97，33.88，35.43，49.18，55.84，109.56，111.75，114.80，117.58，120.23，122.94，125.89，127.09，131.26，134.88，137.65，140.09，143.88，145.68，148.22，153.09，166.24，168.60，171.65；HR MS：C27H25ClFN3O6[M+Na]+计算值为564.1308，测定值为564.1303.
HHY-20：7-(3-(2-乙酰氧基苯酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900122
m.p.213.5-214.9℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.31(s，1H，H-11)，8.91(s，1H，H-2)，8.04(d，1H，J＝11.4Hz，H-5)，8.02(d，1H，J＝8.1Hz，H-23)，7.16-7.48(m，3H，H-24，H-25 and H-26)，4.29-4.40(m，2H，H-12)，3.51-3.83(m，4H，H-14 and H-17)，3.31-3.48(m，1H，H-16)，2.32(s，3H，H-22)，1.68-1.94(m，1H，H-15)，1.48-1.71(m，1H，H-15)，0.91-1.32(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.42，21.02，31.42，36.64，41.32，50.99，60.40，108.55，111.44，111.96，120.05，123.09，124.15，126.09，127.66，128.76，130.58，137.80，143.96，147.00，152.11，165.89，166.91，168.78，176.74；HR MS：C26H23ClFN3O6[M+Na]+计算值为550.1152，测定值为550.1155.
HHY-21：7-(3-(1-萘基甲酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
m.p.271.4-272.9℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.29(s，1H，H-11)，8.91(s，1H，H-2)，8.05(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，7.91(d，3H，J＝7.5Hz，H-22，H-25 and H-27)，7.47-7.61(m，4H，H-23，H-24，H-28 and H-29)，4.30-4.37(m，1H，H-12)，4.08-4.13(m，4H，H-14 and H-17)，3.22-3.54(m，1H，H-16)，1.97-2.05(m，1H，H-15)，2.08-2.17(m，1H，H-15)，0.94-1.30(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.39，29.89，34.67，42.33，47.83，51.20，108.52，111.92，120.37，124.02，124.13，124.61，125.18，126.55，127.16，128.51，129.50，131.48，133.77，135.66，138.69，143.87，152.05，154.58，165.79，169.65，176.76；HR MS：C28H23ClFN3O4[M+Na]+计算值为542.1253，测定值为542.1249.
HHY-22：7-(3-(2-呋喃基甲酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
m.p.209.2-211.7℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.34(s，1H，H-11)，8.93(s，1H，H-2)，8.06(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，7.52(d，1H，J＝4.5Hz，H-23)，7.08(d，1H，J＝3.9Hz，H-21)，6.52(t，1H，J＝3.9Hz，H-22)，4.35-4.38(m，1H，H-12)，3.78-3.81(m，1H，H-16)，3.35-3.46(m，4H，H-14 and H-17)，1.70-1.73(m，1H，H-15)，1.49-1.56(m，1H，H-15)，0.96-1.30(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.47，23.98，31.36，41.21，46.45，50.52，108.69，111.72，112.03，116.49，120.20，123.49，124.29，137.07，145.49，147.58，147.53，154.96，159.30，165.76，176.78；ESI MS(m/z)：461.2([M+H]+，100)，483.2(M+Na]+，5).
HHY-23：7-(3-(2-噻吩基甲酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900133
m.p.231.1-232.3℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.34(s，1H，H-11)，8.93(s，1H，H-2)，8.06(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，7.52(d，1H，J＝4.5Hz，H-23)，7.08(d，1H，J＝3.9Hz，H-21)，6.52(t，1H，J＝3.9Hz，H-22)，4.35-4.38(m，1H，H-12)，3.78-3.81(m，1H，H-16)，3.35-3.46(m，4H，H-14 and H-17)，1.91-1.95(m，1H，H-15)，1.68-1.72(m，1H，H-15)，0.96-1.30(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.39，24.68，33.26，41.25，46.47，50.63，108.69，112.28，112.06，116.49，120.280，123.49，124.24，137.67，148.49，146.88，147.53，153.26，158.57，165.42，176.69；ESI MS(m/z)：476.1([M+H]+，100)，498.1([M+Na]+，5).
HHY-24：7-(3-烟酰氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900141
m.p.181.4-183.7℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.28(s，1H，H-11)，8.93(s，1H，H-2)，8.739(s，1H，H-24)，8.72(d，1H，J＝4.8Hz，H-23)，8.07(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，7.86(d，1H，J＝6.0Hz，H-21)，7.42-7.46(q，1H，J＝4.8Hz，H-22)，4.32-4.38(m，1H，H-12)，3.67-4.09(m，4H，H-14 and H-17)，3.39-3.45(m，1H，H-16)，1.54-2.28(m，2H，H-15)，1.30-1.37(m，2H，H-13)，0.97-1.33(m，2H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.44，33.81，41.34，42.60，51.05，51.18，108.51，111.65，120.48，123.66，124.28，129.88，131.35，135.29，137.76，143.52，147.76，150.78，154.63，16311，165.79，176.62；HR MS：C23H20ClFN4O4[M+Na]+计算值为493.1049，测定值为493.1052.
B、化合物HHY-25的合成
HHY-25：7-(3-(2-羟基苯酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900142
向反应瓶中加入化合物HHY-20 5.28g(10mmol)和THF 45mL，搅拌使溶解，再在冰浴搅拌下缓慢滴加2N LiOH 100mL，加毕室温搅拌反应，用TLC法监测反应进程。反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，将反应液用2mol/L的盐酸溶液调节pH至3-4，室温静置过夜，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，即得目标化合物3.392g，收率68.2％。m.p.284.5-287.4℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.52(s，1H，H-11)，9.88(s，1H，H-22)，8.83(s，1H，H-2)，7.95(d，1H，J＝12Hz，H-5)，7.15-7.23(m，2H，H-23 and H-26)，6.85-6.90(m，2H，H-24 and H-25)，4.29-4.42(m，2H，H-12)，3.44-3.94(m，4H，H-14 and H-17)，1.48-1.71(m，2H，H-15)，0.93-1.19(m，4H，H-13)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：11.22，24.81，33.74，39.11，41.90，51.35，108.24，111.17，116.43，119.56，124.33，128.54，130.57，138.41，138.77，144.27，153.00，153.93，154.92，160.43，165.29，168.02，176.57；HR MS：C24H21ClFN3O5[M+Na]+计算值为508.1046，测定值为508.1045.
C、化合物HHY-26的合成
HHY-26：7-(3-(3-羧基丙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900151
向反应瓶中加入克林沙星7.32g(20mmol)、TEA 2.02g(20mmol)和THF 20mL，冰浴搅拌30分钟后，再加入丁二酸酐1.01g(22mmol)，冰浴搅拌10分钟后，升温至60℃控温搅拌反应6小时。反应结束后，将反应液室温静置过夜，抽滤，滤饼悬浮于乙醇100mL中，室温搅拌3小时，用2mol/L的盐酸溶液调节pH至3-4，静置，抽滤，滤饼依次用水和乙醇洗涤，干燥，即得目标化合物7.87g，收率84.5％。m.p.209.4-211.2℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.51(s，1H，H-11)，11.07(s，1H，H-23)，8.84(s，1H，H-2)，7.96(d，1H，J＝12.0Hz，H-5)，4.38-4.44(m，1H，H-12)，3.57-3.77(m，4H，H-14 and H-17)，3.36-3.4(m，1H，H-16)，2.78(t，2H，J＝6.7Hz，H-21)，2.38(t，2H，J＝6.4Hz，H-20)，2.02-2.12(m，1H，H-15)，1.96-1.99(m，1H，H-15)，1.06-1.24(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：10.74，27.38，38.81，40.06，41.47，41.81，45.40，50.61，107.57，110.58，119.68，122.94，137.82，143.44，152.67，156.74，164.95，169.82，173.83，176.02；HR MS：C21H21ClFN3O6M+Na]+计算值为488.1153，测定值为488.1049.
D、化合物HHY-27和HHY-28的合成
HHY-27：7-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900152
向反应瓶中加入克林沙星3.66g(10mmol)、无水碳酸钾6.90g(50mmol)和THF 50mL，室温搅拌30分钟后，再在冰浴搅拌下滴加乙酰氯0.94g(15mmol)，加毕26℃搅拌反应3小时。反应结束后，将反应液抽滤，滤饼用DCM充分洗涤，洗液与滤液合并，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙醚-石油醚(体积比2∶3)混合溶剂重结晶，即得目标化合物3.37g，收率82.6％。m.p.241.8-243.9℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.31(s，1H，H-11)，8.92(s，1H，H-2)，8.06(d，1H，J＝12Hz，H-5)，4.33-4.39(m，1H，H-12)，3.65-3.92(m，4H，H-14 and H-17)，2.18(s，3H，H-20)，3.44-3.53(m，1H，H-16)，1.54-1.92(m，2H，H-15)，0.95-1.36(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.42，21.43，41.34，41.96，46.97，50.97，51.19，108.49，111.87，120.38，124.12，143.98，152.06，154.79，157.98，165.81，169.21，176.73；HR MS：C19H19ClFN3O4[M+Na]+计算值为430.0940，测定值为430.0940.
HHY-28：7-(3-(2-氯乙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900153
向反应瓶中加入克林沙星3.66g(10mmol)、无水碳酸钾6.90g(50mmol)和THF 50mL，室温搅拌30分钟后，再在冰浴搅拌下滴加氯乙酰氯1.69g(15mmol)，加毕20-40℃搅拌反应4小时。反应结束后，将反应液抽滤，滤饼用DCM充分洗涤，洗液与滤液合并，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙醚-石油醚(体积比2∶3)混合溶剂重结晶，即得目标化合物3.32g，收率75.2％。m.p.197.8-201.4℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.31(s，1H，H-11)，8.92(s，1H，H-2)，8.05(d，1H，J＝11.1Hz，H-5)，4.29-4.41(m，1H，H-12)，4.14(s，2H，H-20)，3.65-3.95(m，4H，H-14and H-17)，3.46-3.62(m，1H，H-16)，1.74-2.26(m，2H，H-15)，0.92-1.35(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.49，40.78，41.00，41.43，42.80，47.08，50.79，108.40，111.65，120.51，124.18，137.82，143.77，152.23，154.62，165.72，169.15，176.69；HR MS：C19H18C12FN3O4[M+Na]+计算值为464.0551，测定值为464.0550.
E、化合物HHY-29～HHY-38的合成
Figure BSA00000322883900161
向反应瓶中加入氨基被叔丁氧羰基(Boc)保护的氨基酸Boc-AA-OH(24mmol)、HOBt3.24g(24mmol)和FHF 40mL，搅拌使溶解，再在冰浴搅拌下加入DCC 4.94g(24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)2.58g(20mmol)，冰浴搅拌30分钟，再加入克林沙星7.32g(20mmol)并补加适量THF(以利于搅拌为准)，控温搅拌反应，用TLC法监测反应进程。反应结束后，将反应液于4℃静置过夜，抽滤，滤饼用DCM充分洗涤，洗液与滤液合并，减压蒸馏除去溶剂，残余物用DCM溶解后，依次用0.5mol/L的碳酸氢钠溶液、10％(w/w)的柠檬酸溶液和饱和食盐水洗涤，分别收集DCM溶液和洗液。将洗液用DCM萃取两次，收集DCM萃取液，与前述DCM溶液合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，即得粗品。将粗品用DCM-石油醚、乙酸乙酯-石油醚、乙酸丁酯-石油醚或丙酮-石油醚等混合溶剂重结晶或用柱层析分离纯化，即得化合物M。
向反应瓶中加入化合物M和DCM 30-60mL，搅拌使溶解，再在冰浴搅拌下缓慢滴加三氟乙酸(TFA)10mL，加毕冰浴搅拌反应30分钟。反应结束后，将反应液减压浓缩，滴加乙醚至析出固体，抽滤，将滤饼悬浮于乙醚30-50mL中，室温搅拌5小时，再抽滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥，即得目标化合物TM。具体合成条件及结果见表3和表4。
表3化合物M的合成条件及结果
Figure BSA00000322883900162
Figure BSA00000322883900171
注：*GABA：γ-aminobutyric acid(γ-氨基丁酸)。
表4目标化合物TM的合成条件及结果
HHY-29-1：7-(3-(2-(叔丁氧碳基氨基)乙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900173
m.p.222.7-224.4℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.27(s，1H，H-11)，8.92(s，1H，H-2)，8.06(d，1H，J＝11.1Hz，H-5)，5.52(t，1H，J＝9Hz，H-21)，4.31-4.39(m，1H，H-12)，4.03(d，2H，J＝6Hz，H-20)，3.52-3.92(m，4H，H-14 and H-17)，3.44-3.53(m，1H，H-16)，1.68-2.03(m，2H，H-15)，1.47(s，9H，H-24)，0.91-1.36(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.43，24.90，28.31，33.85，41.32，42.57，45.09，50.89，79.71，108.59，111.68，120.58，124.35，37.77，143.71，152.11，154.67，58.02，65.75，167.18，176.66.
HHY-30-1：7-(3-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900174
m.p.156.9-159.0℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.31(s，1H，H-11)，8.95(s，1H，H-2)，8.09(d，1H，J＝12Hz，H-5)，4.35-4.42(m，1H-12)，3.94(m，1H，H-20)，3.63-3.82(m，1H，H-16)，3.28-3.40(m，4H，H-14 and H-17)，1.60-199(m，2H，H-15)，1.52-1.56(m，3H，H-25)，1.48(s，9H，H-24)，1.00-1.39(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.84，17.88，29.66，33.96，37.26，43.35，45.95，54.50，59.69，82.94，108.67，111.99，115.10，120.51，124.18，134.56，137.89，147.38，155.42，157.85，167.19，169.25，174.49；HR MS：C25H30ClFN4O6M+H]+计算值为537.1911，测定值为537.1909.
HHY-31-1：7-(3-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900181
m.p.134.7-136.8℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.31(s，1H，H-11)，8.92(s，1H，H-2)，8.05(d，1H，J＝11.4Hz，H-5)，5.29(d，1H，J＝9.6Hz，H-21)，4.49-4.54(m，1H，H-20)，4.32-4.39(m，1H，H-12)，3.64-3.94(m，4H，H-14 and H-17)，3.39-3.45(m，1H，H-16)，1.69-2.35(m，5H，H-15，H-27 andH-25)，1.49-1.59(m，2H，H-27)，1.44(s，9H，H-24)，0.89-1.36(m，10H，H-13，H-26 and H-28)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：11.42，15.90，23.94，28.29，34.36，37.97，36.21，41.31，42.61，46.57，51.052，54.153，79.58，108.73，112.11，124.23，137.09，137.80，143.66，152.10，155.60，157.91，162.11，166.16，171.48；HR MS：C28H36ClFN4O6[M+Na]+计算值为601.2200，测定值为601.2199.
HHY-32-1：7-(3-(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900182
m.p.152.3-154.6℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.32(s，1H，H-11)，8.95(s，1H，H-2)，8.08(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，5.28(d，1H，J＝8.7Hz，H-24)，4.69-4.82(m，1H，H-20)，4.33-4.42(m，1H，H-12)，3.62-4.02(m，4H，H-14 and H-17)，3.41-3.51(m，1H，H-16)，1.54-1.98(m，5H，H-15，H-21 andH-22)，1.48(s，9H，H-27)，0.97-1.36(m，10H，H-13 and H-23)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.43，21.97，24.92，28.31，29.61，33.88，41.30，48.32，48.89，51.00，51.23，79.61，108.57，111.97，120.30，124.17，137.81，143.6，152.08，154.58，155.52，165.79，171.64，176.64；HR MS：C28H36Cl FN4O6[M+Na]+计算值为601.2200，测定值为601.2209.
HHY-33-1：7-(3-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900183
m.p.162.1-163.9℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.32(s，1H，H-11)，8.95(s，1H，H-2)，8.08(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，5.35(d，1H，J＝9Hz，H-23)，4.50-4.55(m，1H，H-20)，4.35-4.40(m，1H，H-12)，3.77-3.82(m，4H，H-14 and H-17)，3.35-3.45(m，1H，H-16)，1.92-2.07(m，1H，H-15)，2.13-2.19(m，1H，H-15)，1.47(s，9H，H-26)，1.35(d，1H，J＝6Hz，H-21)，0.95-1.04(m，10H，H-13 and H-22)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：11.47，19.73，24.97，28.73，31.55，33.93，41.36，46.55，51.08，51.30，79.60，108.66，111.71，120.43，124.15，134.66，137.88，143.68，146.99，152.12，155.88，165.79，176.71；HR MS：C27H34ClFN4O6[M+H]+计算值为565.2224，测定值为565.2219.
HHY-34-1：7-(3-(4-(叔丁氧羰基氨基)丁酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900191
m.p.240.2-243.9℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.30(s，1H，H-11)，8.92(s，1H，H-2)，8.06(d，1H，J＝11.4Hz，H-5)，5.53(d，1H，J＝9Hz，H-23)，4.30-4.40(m，1H-12)，3.56-3.95(m，4H，H-14 andH-17)，3.20-3.42(m，3H，H-16 and H-22)，2.44(t，2H，J＝7.2Hz，H-20)，2.13-2.18(m，1H，H-15)，1.83-1.93(m，2H，H-21)，1.60-1.75(m，1H，H-15)，1.45(s，9H，H-26)，0.95-1.36(m，4H，H-13)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：11.43，25.43，28.39，30.52，40.13，41.30，42.16，46.18，51.05，51.23，79.08，108.58，111.68，120.32，124.13，137.81，143.75，152.08，156.10，157.96，165.85，171.25，176.68；HR MS：C26H32ClFN4O6[M+H]+计算值为551.2067，测定值为551.2072.
HHY-35-1：7-(3-(1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基甲酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900192
m.p.202.6-203.9℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.34(s，1H，H-11)，8.92(s，1H，H-2)，8.05(d，1H，J＝11.4Hz，H-5)，4.59-4.74(m，1H，H-20)，4.24-4.44(m，1H，H-12)，3.48-3.80(m，6H，H-14，H-17 and H-23)，3.29-3.41(m，1H，H-16)，2.04-2.17(m，2H，H-21)，1.84-1.97(m，2H，H-15)，1.56-1.78(m，2H，H-22)，1.48(s，9H，H-26)，0.88-1.31(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.27，23.73，28.14，31.11，34.88，37.89，40.80，45.54，51.13，51.36，69.33，79.66，108.10，111.19，120.240，123.53，138.37，143.72，153.26，154.35，165.49，176.55；HR MS：C27H32ClFN4O6[M+Na]+计算值为585.1887，测定值为585.1882.
HHY-36-1：7-(3-(2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
m.p.142.9-146.0℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.30(s，1H，H-11)，8.91(s，1H，H-2)，8.03(d，1H，J＝11.4Hz，H-5)，7.24-7.35(m，5H，H-23，H-24 and H-25)，5.43(d，2H，J＝7.8Hz，H-18 andH-26)，4.88-4.93(m，1H，H-20)，427-4.36(m，1H-12)，3.65-3.85(m，1H，H-16)，338-3.46(m，4H，H-14 and H-17)，3.04(d，1H，J＝6Hz，H-21)，2.98(d，1H，J＝11.7Hz，H-21)，1.91-2.17(m，1H，H-15)，1.65-1.76(m，1H，H-15)，1.44(s，9H，H-29)，0.92-1.31(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.40，28.32，33.80，40.36，41.26，42.54，46.22，50.47，50.88，79.85，108.58，111.64，111.95，127.08，128.60，129.56，136.32，137.76，143.56，143.72，152.06，154.53，155.05，157.88，165.84，176.66；HR MS：C31H34ClFN4O6[M+H]+计算值为613.2224，测定值为613.2231.
HHY-37-1：7-(3-(2-叔丁氧羰基氨基-4-(甲硫基)丁酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900202
m.p.206.2-208.5℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.27(s，1H，H-11)，8.92(s，1H，H-2)，8.06(d，1H，J＝11.1Hz，H-5)，5.52(t，1H，J＝9Hz，H-22)，4.31-4.39(m，1H，H-12)，4.03(d，2H，J＝6.4Hz，H-20)，3.52-3.92(m，4H，H-14 and H-17)，3.44-3.53(m，1H，H-16)，2.14(s，3H，H-23)1.68-2.03(m，2H，H-15)，1.47(s，9H，H-27)，0.91-1.36(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.41，24.70，25.19，28.39，29.77，33.89，37.56，41.29，45.34，48.82，51.13，80.11，107.96，111.19，120.24，123.48，138.42，143.79，153.26，154.25，158.75，165.47，167.63，176.54.
HHY-38-1：7-(3-(2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基)氨基)乙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure BSA00000322883900203
m.p.206.2-208.5℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：14.28(s，1H，H-11)，8.92(s，1H，H-2)，8.04(d，111，J＝11.1Hz，H-5)，4.31-4.39(m，1H，H-12)，3.89(s，2H，H-20)，3.52-3.72(m，4H，H-14 and H-17)，3.57(s，3H，H-21)，3.44-3.53(m，1H，H-16)，1.68-2.03(m，2H，H-15)，1.47(s，9H，H-24)，0.96-1.39(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.48，28.40，34.22，36.56，41.64，43.68，48.79，51.07，55.47，80.23，108.36，111.23，123.24，125.48，134.76，138.42，143.79，153.26，158.75，165.47，167.63，176.54；HR MS：C25H30ClFN4O6[M+H]+计算值为537.1911，测定值为537.1911.
HHY-29：7-(3-(2-氨基乙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的三氟乙酸盐
Figure BSA00000322883900211
m.p.223.1-225.6℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.48(s，1H，H-11)，8.85(s，1H，H-2)，8.08(s，3H，H-21)，7.97(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，4.34-4.45(m，1H，H-12)，3.96(s，2H，H-20)，3.49-3.79(m，5H，H-14，H-16 and H-17)，1.71-2.14(m，2H，H-15)，0.97-1.22(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：11.28，39.64，39.81，40.18，40.46，42.01，51.02，108.13，111.12，120.38，123.42，133.68，138.25，143.81，153.27，165.41，167.63，176.54；HR MS：C19H20ClFN4O4[M+H]+计算值为423.1230，测定值为423.1232.
HHY-30：7-(3-(2-氨基丙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的三氟乙酸盐
m.p.209.3-211.1℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.48(s，1H，H-11)，8.85(s，1H，H-2)，8.16(s，3H，H-21)，7.98(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，4.66-4.69(m，1H，H-20)，4.35-4.46(m，1H，H-12)，3.56-3.85(m，4H ，H-14 and H-17)，3.38-3.43(m，1H，H-16)，1.82-1.89(m，5H，H-15 and H-22)，1.10-1.20(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：12.27，24.22，29.09，41.00，43.05，46.05，50.79，58.12，108.10，110.87，120.32，123.54，134.98，138.36，143.74，147.25，165.55，167.33，176.60；HR MS：C22H22ClFN4O5[M+H]+计算值为437.1386，测定值为437.1383.
HHY-31：7-(3-(2-氨基-3-甲基戊酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的三氟乙酸盐
Figure BSA00000322883900213
m.p.229.3-231.4℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.46(s，1H，H-11)，8.85(s，1H，H-2)，8.02(s，3H，H-21)，7.97(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，4.36-4.42(m，2H，H-12 and H-20)，3.47-3.88(m，4H，H-14 and H-17)，3.36-3.49(m，1H，H-16)，1.72-2.06(m，2H，H-15)，1.75-2.33(m，3H，H-15H-22)，1.42-1.50(m，2H，H-24)，0.85-1.20(m，10H，H-13，H-23 and H-25)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：11.27，11.77，15.22，23.65，36.40，39.02，41.98，42.96，46.67，51.37，53.91，108.12，111.14，120.41，123.58，138.20，143.72，145.82，153.21，165.46，167.65，176.48；HR MS：C23H28ClFN4O4[M+H]+计算值为479.1856，测定值为479.1852.
HHY-32：7-3-(2-氨基-4-甲基戊酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的三氟乙酸盐
Figure BSA00000322883900221
m.p.220.5-222.4℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.48(s，1H，H-11)，8.85(s，1H，H-2)，8.16(s，3H，H-21)，7.98(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，4.38-4.47(m，2H，H-12 and H-20)，3.55-3.89(m，4H，H-14 and H-17)，3.38-3.43(m，1H，H-16)，2.06-2.13(m，1H，H-23)，1.48-1.89(m，2H，H-15)，0.93-1.36(m，12H，H-13，H-22 and H-24)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：11.26，19.07，24.81，29.85，42.00，42.94，46.60，51.34，54.04，107.90，111.19，120.30，123.70，138.25，143.45，153.36，154.49，162.43，165.52，176.49；HR MS：C23H28ClFN4O4[M+H]+计算值为479.1856，测定值为479.1854.
HHY-33：7-(3-(2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的三氟乙酸盐
Figure BSA00000322883900222
m.p.223.0-224.7℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.48(s，1H，H-11)，8.85(s，1H，H-2)，8.16(s，3H，H-21)，7.98(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，4.35-4.41(m，2H，H-12 and H-20)，3.606-3.90(m，4H，H-14and H-17)，3.44-3.53(m，1H，H-16)，2.06-2.13(m，1H，H-22)，1.58-1.86(m，2H，H-15)，0.93-1.22(m，10H，H-13 and H-23)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：11.28，21.94，23.43，39.91，40.19，42.01，48.55，107.96，111.19，120.24，123.48，133.68，138.42，143.79，153.26，165.47，167.63，176.54；HRMS：C22H26ClFN4O4M+H]+计算值为465.1699，测定值为465.1691.
HHY-34：7-(3-(4-氨基丁酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的三氟乙酸盐
Figure BSA00000322883900223
m.p.230.0-233.1℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.50(s，1H，H-11)，8.84(s，1H，H-2)，7.97(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，7.64-7.82(m，3H，H-23)，4.36-4.44(m，1H，H-12)，3.53-3.74(m，4H，H-14 andH-17)，3.28-3.32(m，2H，H-22)，3.46-3.51(m，1H，H-16)，2.86(t，2H，J＝7.2Hz，H-20)，1.74-2.07(m，4H，H-15 and H-21)，0.96-1.22(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：11.26，19.07，29.85，35.62，42.00，42.94，46.60，51.34，54.04，107.96，111.19，120.24，123.48，133.82，138.42，143.79，153.26，165.47，167.63，176.54；HR MS：C21H24ClFN4O4[M+H]+计算值为451.1543，测定值为451.1542.
HHY-35：7-(3-(2-吡咯烷基甲酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的三氟乙酸盐
Figure BSA00000322883900231
m.p.196.8-199.8℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.47(s，1H，H-11)，8.85(s，1H，H-2)，8.14(s，2H，H-24)，7.97(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，4.32-4.50(m，2H，H-12 and H-20)，3.60-3.80(m，6H，H-14，H-17 and H-23)，3.38-3.53(m，1H，H-16)，2.04-2.17(m，2H，H-21)，1.68-2.00(m，2H，H-15)，1.33-1.35(m，2H，H-22)，0.88-1.31(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：11.27，24.25，28.76，33.54，39.64，40.47，41.88，46.72，51.34，62.04，108.09，111.20，123.64，128.36，133.80，138.28，143.70，153.28，165.48，168.69，176.64；HR MS：C22H24ClFN4O4[M+H]+计算值为463.1543，测定值为463.1540.
HHY-36：7-(3-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的三氟乙酸盐
Figure BSA00000322883900232
m.p.234.4-236.3℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.48(s，1H，H-11)，8.85(s，1H，H-2)，8.16(s，3H，H-26)，7.94(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，7.27-7.39(m，5H，H-23，H-24 and H-25)，4.67-4.78(m，1H，H-20)，4.34-4.41(m，1H，H-12)，3.607-3.96(m，6H，H-14，H-17 and H-21)，3.44-3.53(m，1H，H-16)，1.79-1.98(m，2H，H-15)，0.95-1.22(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：11.59，28.32，33.80，37.68，41.26，46.22，50.70，50.88，107.87，111.02，120.17，121.61，123.60，127.61，129.04，130.47，135.05，138.48，143.63，154.22，165.38，167.38，176.54；HR MS：C26H26ClFN4O4[M+H]+计算值为513.1699，测定值为513.1701.
HHY-37：7-(3-(2-氨基-4-(甲硫基)丁酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的三氟乙酸盐
Figure BSA00000322883900233
m.p.244.7-247.6℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.27(s，1H，H-11)，8.92(s，1H，H-2)，8.76(s，3H，H-24)，8.06(d，1H，J＝11.1Hz，H-5)，5.47(t，1H，J＝9Hz，H-20)，4.31-4.39(m，1H，H-12)，4.03(t，2H，J＝9Hz，H-22)，3.52-3.92(m，4H，H-14 and H-17)，3.44-3.53(m，1H，H-16)，2.43(s，3H，H-23)，2.17-2.21(m，2H，H-21)，1.68-2.03(m，2H，H-15)，0.91-1.36(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：11.41，15.19，28.39，33.89，34.39，41.29，43.10，48.82，49.20，51.13，107.96，111.19，123.24，125.48，134.66，138.42，143.79，153.26，165.47，167.63，176.54.
HHY-38：7-(3-(2-(甲氨基)乙酰氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的三氟乙酸盐
Figure BSA00000322883900241
m.p.244.2-246.1℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.48(s，1H，H-11)，8.85(s，1H，H-2)，8.76(s，2H，H-21)，7.97(d，1H，J＝11.7Hz，H-5)，4.30-4.44(m，1H，H-12)，4.13(s，2H，H-20)，3.53-3.81(m，4H，H-14 and H-17)，3.44-3.56(m，1H，H-16)，2.59(s，3H，H-22)，1.68-1.83(m，2H，H-15)，1.10-1.20(m，4H，H-13)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：11.44，29.77，33.40，41.98，42.96，43.10，49.20，50.57 108.12，111.14，123.41，1125.58，138.20，143.72，145.82，153.21，165.46，167.65，176.48；HR MS：C20H22ClFN4O4[M+H]+计算值为437.1386，测定值为451.1542.
参照上述化合物的制备方法，采用商业上可得到的其它反应原料例如各种羧酸、酸酐、酰氯或侧链被Boc、苄氧羰基(Z或Cbz)或芴甲氧羰基(Fmoc)保护的天然/非天然氨基酸等，可合成其它克林沙星碳酰氨基衍生物。
实施例3、部分克林沙星氨基衍生物的琼脂扩散抑菌试验
融化普通琼脂培养基，冷却至55-60℃，加入1.0×106CFU/mL的试验用细菌悬液(金黄色葡萄球菌ATCC29213、沙门菌SR96-1或铜绿假单胞菌ATCC27853)1.0mL，倾倒至直径为90mm的平皿中，凝固后打孔备用。向上述琼脂孔中加入含有克林沙星氨基衍生物的磷酸盐缓冲溶液(100mmol/L，pH7.2)，克林沙星氨基衍生物的加入量为2μg/孔。加毕37℃培养24小时，测定抑菌圈直径。结果见表5，可见本发明的克林沙星氨基衍生物对金黄色葡萄球菌ATCC29213、沙门菌SR96-1和铜绿假单胞菌ATCC27853基本都具有抑制作用，且大多数衍生物的作用强度接近或优于克林沙星。
表5部分克林沙星氨基衍生物的琼脂扩散抑菌试验结果(抑菌圈直径：mm)
Figure BSA00000322883900242
注：-表示阴性
实施例4、部分克林沙星氨基衍生物的体外最小抑菌浓度(MIC)测定
1、对部分革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的MIC测定
按照美国国家临床实验室标准化委员会(NCCLS)推荐的微量稀释法测定克林沙星氨基衍生物对金黄色葡萄球菌ATCC29213、大肠埃希菌临床分离株、沙门菌SR96-1和铜绿假单胞菌ATCC27853的MIC：将克林沙星氨基衍生物的水溶液用MH液体培养基以二倍稀释法稀释备用。在48孔板中加入克林沙星氨基衍生物稀释液，当试验用细菌为金黄色葡萄球菌或沙门菌时，克林沙星氨基衍生物加入量分别为2.0、1.0、0.5、0.25、0.125、0.0625μg/孔；当试验用细菌为大肠埃希菌时，克林沙星氨基衍生物加入量分别为4.0、2.0、1.0、0.5、0.25、0.125μg/孔；当试验用细菌为铜绿假单胞菌时，克林沙星氨基衍生物加入量分别为1.0、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125μg/孔。然后，每孔加入1.0×106CFU/mL的试验用细菌悬液10μL，37℃培养24小时，观察细菌生长情况，所得MIC用琼脂平板抑菌法进行验证。结果见表6，可见本发明克林沙星氨基衍生物对金黄色葡萄球菌ATCC29213、大肠埃希菌临床分离株、沙门菌SR96-1和铜绿假单胞菌ATCC27853的抑制作用接近或优于克林沙星。
表6部分克林沙星氨基衍生物的MIC(μg/mL)
2、对大肠埃希菌ATCC35218的MIC测定
委托中国人民解放军第三军医大学药学院盲测了部分克林沙星氨基衍生物对大肠埃希菌ATCC35218的MIC。采用微量稀释法测定：将克林沙星氨基衍生物的水溶液用MH液体培养基以二倍稀释法稀释备用；在96孔板中加入克林沙星氨基衍生物稀释液，克林沙星氨基衍生物加入量分别为32.0、16.0、8.0、4.0、2.0、1.0、0.5、0.25μg/孔；之后每孔加入1.0×106CFU/mL的大肠埃希菌ATCC35218悬液10μL，37℃培养24小时，测定MIC。结果见表7，可见本发明克林沙星氨基衍生物对大肠埃希菌ATCC35218的抑制作用接近或优于克林沙星。
表7部分克林沙星氨基衍生物对大肠埃希菌ATCC35218的MIC(μg/mL)
Figure BSA00000322883900262
3、对临床耐氟喹诺酮类大肠埃希菌的MIC测定
委托西南大学药学院盲测了部分克林沙星氨基衍生物对临床耐氟喹诺酮类大肠埃希菌的MIC。采用微量稀释法测定：将克林沙星氨基衍生物的水溶液用LB液体培养基以二倍稀释法稀释备用；在96孔板中加入克林沙星氨基衍生物稀释液，克林沙星氨基衍生物加入量分别为16.0、8.0、4.0、2.0、1.0、0.5μg/孔；之后每孔加入1.0×106CFU/mL的临床耐氟喹诺酮类大肠埃希菌悬液10μL，37℃培养24小时，测定MIC。结果见表8，可见本发明克林沙星氨基衍生物对临床耐氟喹诺酮类大肠埃希菌的抑制作用与克林沙星基本相当。
表8部分克林沙星氨基修饰物对临床耐氟喹诺酮类大肠埃希菌的MIC(μg/mL)
实施例5、部分克林沙星氨基衍生物的急性毒性试验
1、克林沙星的小鼠半数致死量(LD50)测定
将50只小鼠随机分成5组，每组10只，雌雄各半，试验前禁食24小时，正常给水。根据预实验结果：克林沙星对小鼠的最大致死量(Dm)为170mg/kg，最小致死量(Dn)为88mg/kg，按照等比数列(公比取0.85)设计5个不同剂量组：170mg/kg组、144.5mg/kg组、122.8mg/kg组、108.70mg/kg组和88.74mg/kg组。将5组小鼠分别给予上述5种不同剂量的克林沙星，腹腔注射给药，注射体积按0.2ml/10g计算，观察并记录小鼠的毒性反应、死亡时间和数目，连续观察7天，按孙氏改良寇氏法计算LD50。
实验显示，给药后各组小鼠均出现静卧、呼吸困难、躁动不安等症状，死亡小鼠大多在给药后40分钟左右死亡，死亡前出现抽搐、惊厥、运动困难、身体僵直、呼吸抑制等症状，存活小鼠在给药后第2天逐渐恢复正常，出现大便稀疏症状，之后几天无异常现象发生。第8天将死亡小鼠和存活小鼠全部解剖肉眼观察，未见各内脏器官的明显异常改变。经计算，克林沙星的LD50为116.60±5mg/kg(P＝0.95)。
2、部分克林沙星氨基衍生物的急性毒性试验
将小鼠腹腔注射给予一定剂量的克林沙星氨基衍生物，注射体积按0.2ml/10g计算，连续观察7天，统计小鼠死亡数，计算死亡率。结果见表9～12，可见本发明部分克林沙星氨基衍生物的毒性较克林沙星明显减小。
表9部分克林沙星氨基衍生物的急性毒性试验结果
Figure BSA00000322883900272
表10化合物HHY-12的不同剂量急性毒性试验结果
Figure BSA00000322883900273
表11化合物HHY-13的不同剂量急性毒性试验结果
Figure BSA00000322883900281
表12化合物HHY-28的不同剂量急性毒性试验结果
Figure BSA00000322883900282
实施例6、部分克林沙星氨基衍生物的溶解性试验
本发明对克林沙星及克林沙星氨基衍生物在多种常用溶剂中的溶解性进行了考察。结果见表13，可见克林沙星在多种常用溶剂如二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、水、乙酸乙酯中的溶解性都较小，而本发明的克林沙星氨基衍生物在上述常用溶剂中的溶解性较克林沙星明显增大。
表13部分克林沙星氨基衍生物的溶解性试验结果
Figure BSA00000322883900283
Figure BSA00000322883900291
实施例7、部分克林沙星氨基衍生物溶液稳定性试验
将克林沙星或克林沙星氨基衍生物用二甲亚砜溶解，再用磷酸盐缓冲液(pH＝7.0)稀释至浓度为2.0mg/mL，室温避光储存，分别于储存第30、60、90、120、150、180天时，用磷酸盐缓冲液(pH＝7.0)做20倍稀释，采用琼脂平板扩散法测定各样品(20μL/孔)对金黄色葡萄球菌ATCC29213的抑制作用，测定抑菌圈直径。结果见表14，可见以磷酸盐缓冲液为稀释剂的克林沙星溶液稳定性较差，而本发明的克林沙星氨基衍生物溶液在储存第180天时仍保持了良好的抗菌活性，稳定性较好。
表14部分克林沙星氨基衍生物溶液稳定性试验结果(抑菌圈直径：mm)
Figure BSA00000322883900292
Figure BSA00000322883900301
注：-表示阴性。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (2)

1.克林沙星氨基衍生物，其特征在于：为式Ⅰ所示化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000392485980000011
式中，R为丙酰基、2-甲氧基乙酰基、2-苯氧基乙酰基、2-羟基乙酰基、2-氰基乙酰基、丙烯酰基、2-乙酰氧基苯酰基、2-呋喃基甲酰基、2-噻吩基甲酰基、3-烟酰基、2-羟基苯酰基或2-氯乙酰基。
2.权利要求1所述克林沙星氨基衍生物在制备抗菌药物中的应用。
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