CN111087390A - 氟喹诺酮类胺基衍生物及其用途 - Google Patents

氟喹诺酮类胺基衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

氟喹诺酮类胺基衍生物及其用途。本发明属于药物化学领域，具体涉及一种氟喹诺酮类衍生物及其用途。本发明通过对氟喹诺酮类药物进行结构修饰得到式I所示化合物，本发明的化合物不但能够对结核分枝杆菌及普通细菌所致感染进行治疗，还对细菌持留菌、柑橘致病菌、烟酰胺N‑甲基转移酶(NNMT)及白细胞介素IL‑17PPI具有抑制活性。本发明的化合物制备过程操作简便、条件温和，得到抗菌活性增强、水溶性提高、毒副作用降低的众多化合物，有望减少用药剂量、缩短治疗周期、提高患者依从性，为结核病药物和其他疾病研究提供新的分子类型与研究思路。

Description

氟喹诺酮类胺基衍生物及其用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种氟喹诺酮类胺基衍生物及其用途。
背景技术
本发明是专利申请号为2017111028625的分案申请。结核病(Tuberculosis,TB)是一种由 结核分枝杆菌(Mycoabcterium tuberculosis,MTB)引起的以呼吸道传播为主的慢性传染性疾病。 MTB主要致肺结核之外，还能累及人体其他全部器官，是严重危害人类健康的重大疾病之 一，也是全球长久共同关注的公共卫生问题和社会问题。在抗结核药物的用药过程中，耐药 结核病(drug-resistant tuberculosis,DR-TB)尤其是耐多药结核病产生并在逐渐增多，遏制耐药 结核病已经成为非常迫切的研究课题。
全球结核病治疗结果与经验表明，无论单一的抗结核药物杀菌活性多么强大，不管是老 药(如链霉素或异烟肼)还是近2年开发的新药(如贝达喹啉和德拉马尼)，只要单一使用， 总会出现相应的耐药菌株。因此，WHO推荐的结核治疗方案都是不同类型临床结核药物的 组合。《WHO耐药结核病治疗指南(2016更新版)》推荐的耐药结核病的治疗方案含5种有效 抗结核药物。虽然目前结核病的治愈率可达到90％以上，但是由于治疗疗程长、药物不良反 应大等弊端，加上患者自行停药、服药依从性差、缺乏必要的支持措施等原因，这一标准方 案的使用面临着诸多挑战。此外，耐药结核病不断出现，使结核病的治疗难度更大。因此， 研发新型的抗菌药物，优化治疗方案，提高疗效并缩短治疗周期，提高治疗依从性，对结核 病和其他疾病的防御及治疗具有重大意义。
人体本身是一个复杂的有机体，在多机制疾病中，单一作用于某一靶点进行治疗，其作 用效果并不十分令人满意，且可能导致靶标突变或者旁路上调等，进而产生严重的副作用， 最终使机体对药物的耐受性增强，治疗效果难以得到长期保证。为解决这一问题，基于提高 疗效和(或)改善安全性的总体目标而合理设计的多靶点药物理念引起了人们的注意。多靶点 药物能够作用于疾病相关的多个靶点，产生多种药理活性，有效地调节整个细胞复杂的系统， 不完全消除信号传导系统中各成员之间的关系，减少副作用。根据组成和作用靶点的不同， 多靶点可以分为“多药多靶点”药物(药物联用)、“多药单靶点”药物(多组分药物)、“单药多靶 点”药物三类，其中前两类药物给药时均涉及两个或多个药物，由于药物之间相互作用的复 杂性，这两种给药方式可能具有剂量控制的难度增加、药物配伍风险增大、患者的依从性变 差等缺点，因此，单药多靶点化合物设计逐渐成为新药设计的热点方向。近年来，具有生物 活性分子的杂合(即：将不同生物活性分子的两个或多个不同药效团结合形成新分子)已成为 药物化学领域的研究热点之一。对原有药物或者具有较好活性的候选药物及其活性片段进行 结构修饰，是开发新型抗结核病药物的一种策略。
喹诺酮类药物是由吡啶酮酸并联苯或吡啶等芳香环组成的一类合成抗菌药，具有独特的 作用机制，能够快速杀灭细菌，加上其优秀的药代动力学性质，早已成为广受欢迎的临床治 疗用药。氟喹诺酮(FQs)类药物是近年来开发的第三、四代喹诺酮类药物，具有很好早期杀 菌活性，是目前治疗耐药结核病的主要药物之一，多作为二线抗结核病药物用于耐药结核病 或者对一线抗结核病药物不能耐受的结核病患者的辅助治疗。FQs类药物不仅具有较好的抗 结核活性，而且还有很好的药代动力学性质，如口服生物利用度好、血药浓度较高、组织分 布广、药物半衰期长，同时不良反应较少，与其它类型的抗分枝杆菌药物没有交叉耐药性。
异烟肼(INH)是一个经典的抗结核病药物，其作用靶点是InhA。自1952年用于结核病治 疗以来，INH仍然是治疗结核病最有效的一线药物之一。最近的研究表明，对INH酰肼端 位氨基进行修饰，不管是形成腙类或者杂环类化合物，还是以杂环为Linker将酰肼端位氨基 与其它药效基团联结组成新的分子，都有较好的抗结核分枝杆菌活性。可见，对异烟肼进行 结构修饰具有较好的研发前景。考虑到INH分子量小、价廉、活性高、含杂环、作用机制特 殊,且可采用多种方式和其它分子缀合,因此将INH及其变体异烟酸优选作为活性片段与氟 喹诺酮活性片段连接，有望得到具有治疗耐药结核病活性的单药多靶点药物。
吡嗪酰胺(PZA)是一种独特的一线抗结核病药物：其本身活性并不理想，但是与其它抗 结核病药物组合使用时，展现了很强的杀菌活性和协同效果；大多数研究者认为，PZA和INH 一样也是前药，经结核分枝杆菌特异性PZA活化酶激活，产生吡嗪酸(POA)。因此，PZA和 POA同样可以作为活性片段与氟喹诺酮活性片段连接，有望得到另一类新的具有治疗耐药结 核病活性的单药多靶点药物。
发明内容
本发明选取具有代表性的氟喹诺酮类药物通过连接结构与异烟肼/异烟酸或吡嗪酰胺/吡 嗪酸以化学键相连接，以得到抗菌活性增强、毒副作用降低的活性分子，能够同时对肺结核 及继发的普通细菌感染进行治疗，从而减少用药剂量和药物种类，缩短治疗周期，提高患者 依从性。让人惊喜的是，在对本申请设计并制备的化合物进行药物的多靶点筛选过程中，意 外发现这些化合物对细菌持留菌、柑橘致病菌、烟酰胺N-甲基转移酶(NNMT)及白细胞介素IL-17PPI具有抑制作用，具有进一步的研究价值。
本发明提供一种如式I所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或 它们的药学可接受盐：
Figure BDA0002309351300000031
其中X选自：C1-C6烷基；C3-C6环烷基；取代或未取代的C6-C10的芳基，所述芳基上的取代基为一个或多个，独立选自：卤素；氨基；羟基；C1-C6烷基；C3-C6环烷基；
Z选自：N或C-R7；R7选自：H；C1-C6烷氧基或卤素；
R1和R2各自独立选自：H；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；卤素；羟基；C1-C6的烷基氨基；氨基或氰基；
R3、R4与所连接的基团共同形成至少含有1个N原子的取代或未取代的5-7元饱和杂环， 所述饱和杂环上的取代基为一个或多个，独立选自：卤素；氨基；羟基；C1-C6烷基；C3-C6 环烷基；R5选自H，C1-C6烷基；
或者R3、R5与所连接的基团共同形成含有2个N原子的5-7元饱和杂环；R4选自：H；卤素；氨基；羟基；C1-C6烷基；
A选自
Figure BDA0002309351300000032
羧基或卤素； het为含有至少1个氮原子的5-7元杂芳环；R6选自H，C1-C6烷基；
n，k独立选自为0到3的整数。
作为优选，本发明还提供如式II、式III所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构 体、氮氧化物或它们的药学可接受盐：
Figure BDA0002309351300000033
Figure BDA0002309351300000041
其中X选自：C1-C6烷基；C3-C6环烷基；取代或未取代的C6-C10的芳基，所述芳基上的取代基为一个或多个，独立选自：卤素；氨基；羟基；C1-C6烷基；C3-C6环烷基；
Z选自：N或C-R7；R7选自：H；C1-C6烷氧基或卤素；
R1和R2各自独立选自：H；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；卤素；羟基；C1-C6的烷基氨基；氨基或氰基；
R4选自：H；卤素；氨基；羟基；C1-C6烷基；
R5选自H，C1-C6烷基；
A选自
Figure BDA0002309351300000042
或卤素；
het为含有至少1个氮原子的5-7元杂芳环；R6选自H，C1-C6烷基；
n，k独立选自为0到3的整数；
m为1或2。
作为进一步优选，A选自如下结构：
Figure BDA0002309351300000043
在某些类别的制备例/实施例中，本发明还提供了式IV、式V、式VI或式VII所示化合 物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐：
Figure BDA0002309351300000051
X选自：甲基；乙基；丙基；丁基；环丙基；卤素取代或未取代的苯基；
Z选自：N或C-R7；R7选自：H；甲氧基；乙氧基；氟或氯；
其中R1和R2各自独立选自：H；甲基；乙基；三氟甲基；甲氧基；乙氧基；卤素；羟 基或氨基；
R4选自：H；卤素；氨基；羟基；甲基或乙基；
R5选自H；甲基或乙基；
A选自
Figure BDA0002309351300000052
Figure BDA0002309351300000061
n为1或2或3；
m为1或2。
在某些制备例/实施例中，本发明还提供如式VIII，式IX所示的化合物，其消旋体、立 体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐；
Figure BDA0002309351300000062
X选自：甲基；乙基；丙基；丁基；环丙基；卤素取代或未取代的苯基；
Z选自：N或C-R7；R7选自H；甲氧基；乙氧基；氟或氯；
R4选自：卤素；氨基；羟基；甲基或乙基；
R5选自H；甲基或乙基；
n为1或2或3；
m为1或2。
本发明还提供如制备例/实施例所述的化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮 氧化物或它们的药学可接受盐。
本发明还请求保护一种药物组合物，包括上述任意化合物、其消旋体、立体异构体、互 变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐。
作为优选，本发明的任意化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它 们的药学可接受盐，可以制成药学可接受的任意剂型，即本发明的药物组合物还可以包括药 学可接受的载体和/或助剂。
作为优选，本发明的任意化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它 们的药学可接受盐可以制成临床诊断试剂(盒)。
作为优选，可以根据需要将一种或多种其他活性成分与本发明的任意化合物、其消旋体、 立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐制成复方药物。
本发明还请求保护上述任意化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们 的药学可接受盐在制备治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自细菌及细菌持留菌感染所致 疾病、柑橘致病菌感染所致疾病、炎性疾病或肿瘤。所述细菌包括但不限于：结核分枝杆菌、 金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌或沙门菌。所述柑橘致病菌选自：柑橘溃疡病菌； 柑橘褐斑病菌或柑橘绿霉菌；所述炎性疾病为IL-17相关的炎性疾病，优选类风湿性关节炎 (RA)、哮喘、多发性硬化症(MS)、慢性阻碍性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、 特发性肺纤维化(IPF)、炎性肠道疾病(IBD)、克罗恩氏病、葡萄膜炎、黄斑变性、结肠炎、 银屑病、沃勒变性、抗磷脂抗体综合征(APS)、急性冠脉综合征、再狭窄、动脉粥样硬化、 复发性多发软骨炎(RP)、急性或慢性肝炎、失败的整形外科植入、血管球性肾炎、狼疮和自 身免疫性疾病。所述肿瘤选自：肺癌、肾癌、直肠结肠癌、鼻咽癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、 胃癌、脑胶质瘤、膀胱癌、与口腔鳞状细胞癌或成神经管细胞瘤。
本发明还请求保护上述化合物、立体异构体或其药学可接受盐在制备肿瘤诊断试剂中的 应用。
术语定义和解释：
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例 的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等， 可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本 申请说明书记载的范围内。
除非另有说明，当本文中使用“本发明化合物”或“本发明的化合物”时，至少旨在涵盖式 (I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。 本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的 种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以 平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混 合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中， 酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。换言之，F、Cl、Br和I在本说明书中可描述为“卤素”。
术语“C1-C6”应理解为优选表示具有1-6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，例如甲 基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基 丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、 3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二 甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“含有1个或2个N原子的5-7元饱和杂环基”可以包括但不限于：5元环，如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基；或6元环，如哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基；或7元 环，如氮杂环庚烷基。
术语“C6-C10芳基”应理解为优选表示具有6-10个碳原子的芳香性或部分芳香性的单环、 双环或三环烃环，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具 有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)， 例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。
术语“含有至少1个氮原子的5-7元杂芳环”应理解为具有5-7个环原子且包含至少1N 原子，特别地，杂芳基选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三氮唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基等。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被定义为“整数”时，应当理 解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“0-4中的任意整数”应当 理解为记载了0、1、2、3、4的每一个整数。
本发明所提及的化合物药学上可接受的盐可以是酸性盐，也可以是碱性盐。药学上可接 受的盐可以是例如在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例 如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷 酸或硝酸，或硫酸氢盐，或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、 丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果 胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟 甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟 脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、 马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨 酸、半硫酸或硫氰酸。另外，具有足够酸性的本发明的化合物的另一种适合的药学上可接受 的盐是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐，或与提供生理学 可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、N-甲基葡 糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、 葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。
本发明化合物优选以未修饰的形式或优选与本领域制剂中常规使用的辅助剂一起内部 和外部应用，因此可以以已知的方法加工，得到例如液体制剂(喷射剂、乳剂、混悬剂、溶 液剂、可乳化的浓缩物、溶液浓缩物)、半固体制剂(例如霜剂、软膏剂、贴剂、凝胶剂、脂 质体制剂)和固体制剂(例如散剂、颗粒剂、片剂等)。
术语药学上可接受的载体和/或助剂的实例为：糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇； 淀粉类，例如玉米淀粉、木薯淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠， 乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙类，例如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯 吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；硬脂酸碱土金属盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸钙；植物油类， 例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子、阳离子和负离子表面活性剂；聚 乙二醇；脂肪醇类；和谷物水解固形物以及其它无毒的可相容的填充剂、粘合剂、崩解剂、 缓冲剂、防腐剂、抗氧剂、润滑剂、着色剂等在药物制剂中常用到的辅料。
本发明的有益效果在于：
1)本发明对氟喹诺酮类药物进行了结构修饰和改进，得到抗菌活性增强、毒副作用降低 的新的活性分子。本发明的化合物显示了很好的体外抑菌活性，对结核分枝杆菌、大肠杆菌、 金黄色葡萄球菌的抑菌活性与氟喹诺酮类药物相当。本发明的化合物用于药物中有望减少用 药剂量和组合种类，缩短治疗周期，提高患者依从性，为结核病和其他疾病的药物研究提供 新的分子类型与研究思路。
2)本发明的化合物还对细菌持留菌、柑橘致病菌、烟酰胺N-甲基转移酶(NNMT)及白细 胞介素IL-17PPI具有抑制作用，具有进一步的研究价值。
具体实施方式
以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的 内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本 质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
目标化合物制备实施例
式XI系列化合物的合成：
Figure BDA0002309351300000101
制备例1-24
100mL圆底烧瓶中加入1mmol沙星和2mL DCM，冰浴冷却，磁力搅拌，加入3mmolNaHCO3，20min后，用恒压滴液漏斗滴加2.5mmol氯代酰氯(Cl-(CH2)nCOCl，n＝1，2，3)的 DCM(2mL)溶液(滴加速度为约1d/2s)，滴毕冰浴(2-CC时，移至-5℃)下持续反应，TLC 跟踪监测至反应结束。停止搅拌，加入H2O 15mL和DCM 20mL，搅拌下用1N HCl溶液 调节pH＝3-4，若有固体则静置、抽滤，滤饼用DCM洗3次，滤饼留待进一步纯化；滤液 移至分液漏斗，分液，水相用DCM萃取(15mL×1)，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤(15 mL×1)，收集有机相，无水Na2SO4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品， 真空干燥，得到中间体式X。
表1中间体式X合成结果
Figure BDA0002309351300000103
Figure BDA0002309351300000104
Figure BDA0002309351300000111
实施例1-35
100mL圆底烧瓶中加入式X的中间体1mmol、5mL甲苯、2mmol Et3N，搅拌20-30min，加入2mmol异烟酸(INA)或者吡嗪甲酸(POA)，10min后移至110℃～120℃油浴锅中回 流反应，TLC监测至反应完全。将反应液用旋转蒸发仪旋转蒸发仪旋干，加入30mL DCM 搅拌溶解，抽滤，滤饼用DCM洗3次，滤液用10％柠檬酸溶液洗(15mL×1)，收集有机相， 无水Na2SO4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品，真空干燥得到目标产物。
表2目标化合物式XI合成结果
Figure BDA0002309351300000113
Figure BDA0002309351300000114
Figure BDA0002309351300000121
表3目标化合物式XI合成结果
Figure BDA0002309351300000122
Figure BDA0002309351300000123
Figure BDA0002309351300000131
式XII系列化合物的合成：
Figure BDA0002309351300000132
实施例36-41
100mL圆底烧瓶中依次加入2mmol异烟肼、4mmol NaHCO3和5mL DCM，-5℃条件 下搅拌20min后，用恒压滴液漏斗滴加3mmol氯乙酰氯溶液(滴加速度为约1d/2s)，-5℃ 条件下持续反应，TLC跟踪监测至反应结束。搅拌情况下，加入DCM-CH3OH溶液(VDCM: VCH3OH＝2：1)至反应瓶中固体不再减少，静置，抽滤，滤饼用DCM-CH3OH溶液洗涤3次， 滤液用无水Na2SO4干燥，旋转蒸发仪旋干得到粗产物，然后加入5mL DCM搅拌20min， 抽滤，滤饼用DCM洗3次，并真空干燥，得到中间体备用。
100mL圆底烧瓶中依次加入1mmol沙星、4mmol Et3N和2mL DMF，搅拌20min后 加入上述中间体，10min后移至60℃条件下搅拌反应，TLC监测至反应结束。搅拌情况下 加入10mL冰冷的饱和食盐水溶液，并用1N HCl溶液调节pH＝8左右，抽滤，滤液用DCM 萃取(10mL×2)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋转蒸发仪旋干，与滤饼一起柱层析 提纯，得到目标化合物式XII。
表4目标化合物式XII合成结果
Figure BDA0002309351300000133
Figure BDA0002309351300000134
Figure BDA0002309351300000141
式XV系列化合物的合成：
Figure RE-GDA0002401426690000142
制备例25-40
于反应瓶中加入氨基酸(50mmol)、甲醇100mL，冰浴下缓慢滴加SOCl2(125mmol),滴 毕，转入60℃水浴中搅拌回流反应，TLC监测直至反应结束。减压旋蒸除去甲醇及大部分的SOCl2，添加甲醇20mL，重新旋蒸以尽可能除尽SOCl2，真空干燥,得到相应的氨基酸甲 酯盐酸盐。
于反应瓶中依次加入INA/POA(20mmol)、HOBt(24mmol)、DCC(24mmol)、DCM(20mL)，搅拌10min后加入Et3N(60mmol，氨基酸为丙氨酸时冰浴下加入DIPEA)，0.5～1h 后加入甘氨酸/丙氨酸甲酯盐酸盐(22mmol)，TLC监测至反应结束。放入冰箱冷冻2h，抽 滤，滤饼用DCM洗涤，滤液用饱和Na2CO3水溶液洗(20mL×2)，水相用DCM萃取(30 mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得到式XIII化合物。
于反应瓶中依次加入制备例25-32中间体(15mmol)、CH3OH-H2O(VCH3OH:VH2O＝3:1)溶液(15mL)，冰浴下加入LiOH·H2O(45mmol)，搅拌，TLC监测至反应结束。旋转蒸发 仪将CH3OH除去，冰浴下用4N HCl溶液调节pH＝3左右，有大量白色固体析出，抽滤， 滤饼用滤液洗2次，丙酮洗2次，50℃烘干，得到式XIV化合物。
表5中间体式XIII式XIV合成结果
Figure BDA0002309351300000143
Figure BDA0002309351300000151
实施例42-105
HBTU/TBTU法：于反应瓶中依次加入式XIV化合物(1mmol)、HBTU/TBTU(1.2mmol)、DCM(3mL)、Et3N(3mmol，Ala做Linker时冰浴下加入DIPEA)、沙星(1mmol)，控温搅 拌，TLC监测至反应结束。加入DCM 20mL，移至分液漏斗，饱和Na2CO3水溶液洗(20 mL×1)，0.5N HCl溶液洗(20mL×1)，饱和食盐水洗(20mL×1)，无水Na2SO4干燥1h， 旋转蒸发仪旋干，柱层析得到式XV系列化合物。
EDCI-HOBt法：于反应瓶中依次加入式XIV化合物(1mmol)、HOBt(1.2mmol)、EDCI(1.2mmol)、DCM(3mL)，Et3N(3mmol，Ala做Linker时冰浴下加料)，搅拌0.5～1h后加 入沙星(1mmol)，TLC监测至反应结束。加入DCM 20mL，移至分液漏斗，用饱和Na2CO3水溶液洗(20mL×1)，0.5N HCl溶液洗(20mL×1)，饱和食盐水洗(20mL×1)，无水Na2SO4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得到式XV系列化合物。
表6式XV系列化合物合成结果
Figure BDA0002309351300000161
Figure BDA0002309351300000162
Figure BDA0002309351300000171
表7式XV系列化合物合成结果
Figure BDA0002309351300000172
Figure BDA0002309351300000173
Figure BDA0002309351300000181
体外活性效果实施例
1、结核分枝杆菌的抑制活性测试
结核分枝杆菌(M.tuberculosis)是引起结核病的病原菌。可侵犯全身各器官，但以肺结核 为最多见(因为喜氧性)。结核病至今仍为重要的传染病。估计世界人口中1/3感染结核分枝 杆菌。据WHO报道，每年约有800万新病例发生，至少有300万人死于该病。
对目标化合物进行了结核分枝杆菌(H37Rv标准菌株)的抑制活性测试：选用结核标准 菌株H37Rv，进行了单浓度全细胞活性测试(Primary SP)，测定本发明的系列化合物在20μM 的样品浓度下的抑制率，对活性较高的测试样品稀释(多浓度,CRC)后进行复筛(Secondary assays)，测定抑制H37Rv生长的最低药物浓度(MIC)和对HELA细胞的细胞毒性，以半数 抑制浓度(IC50)表示。
通过
Figure BDA0002309351300000182
(基于微珠的化学发光的均相免疫检测试剂盒，PerkinElmer)测定目标 化合物的结核分枝杆菌抑制活性。并采用
Figure BDA0002309351300000183
Luminescent CellViability Assay (
Figure BDA0002309351300000184
发光法细胞活力检测试剂盒)测试了供试样品对HELA细胞的细胞毒性(半 数抑制浓度IC50)。
抗结核活性筛选结果显示，本发明的系列化合物在20μM的样品浓度下的抑制率在80％ 以上。对部分抑制活性超过90％的化合物进行了多浓度抑制活性检测，结果显示，除实施例 90的化合物外，其余高活性化合物的MIC值都低于10μM，尤其是实施例33、34、17、4的MIC值低至0.16、0.23、0.24、0.35μM。细胞毒性测试(HELA Cytotox活性)表明，这 些高活性化合物对HELA细胞的相对抑制率Rel IC50>20.0μM，具有较低的细胞毒性。具体 见表8。
表8化合物对结核分枝杆菌抑菌活性
Figure BDA0002309351300000191
Figure BDA0002309351300000201
2、常规细菌与真菌的抑菌活性测试
细菌感染是致病菌或条件致病菌侵入血循环中生长繁殖，产生毒素和其他代谢产物所引 起的急性全身性感染，临床上以寒战、高热、皮疹、关节痛及肝脾肿大为特征，部分可有感 染性休克和迁徙性病灶。肺结核患者大多数营养不良，长期受免疫抑剂治疗影响，患者体质 变弱，机体免疫能力下降，易并发多种常规细菌感染性疾病。为了验证本发明的化合物是否 具有多靶点活性，本发明进行了抑菌活性实验。
最小抑菌浓度(MIC)测定
试验菌株：金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC29213；大肠杆菌(E.coli)临床分离株。
无菌条件下打开灭好菌的96孔板，第1孔加入200μL含药物的M-H肉汤，终浓度为32μg/mL。剩余11孔均加入100μL空白培养基。用移液枪从第1孔精确吸取100μL加入 第二孔，吹打混匀，然后再从第2孔吸取100μL到第3孔，依此类推，直到第10孔，混匀 后吸100μL弃去。此时每孔的药物浓度为64、32、16、8、4、2、1、0.5μg/mL。最后2孔 不含药物，一个作为细菌生长对照，一个作为阴性对照。
在上述96孔板中，前11孔均加入108CFU/mL的菌悬液0.5μL，使最终接种量约为105CFU/mL。加菌速度要尽量快，以免时间过长，造成每孔细菌生长时间不一致而影响结果判断。每个菌株同时做3个平行试验。整个过程在灭菌后的超净工作台酒精灯旁完成。小心操作，防止污染。将接种好的96孔板放入37℃恒温培养箱培养16-20h，然后观察和记录结果。
培养完成后，将96孔板从恒温箱中取出，观察孔内细菌生长情况。在判定结果之前， 要确定生长对照孔的细菌正常生长、阴性对照孔无细菌生长时结果才有意义。将肉眼观察没 有细菌生长的孔中的药物浓度作为该药物对该细菌的MIC。如果出现跳孔现象，则需重复试 验进行验证。
本发明的系列部分化合物的抗菌活性测试结果，列于表9。总的来说，化合物对S.aureus 的抑制活性要好于E.coli；对S.aureus菌株，有34个化合物的MIC<0.5μg/mL，有34个化 合物MIC＝1～8μg/mL；对E.coli菌株，有6个化合物的MIC<0.5μg/mL，另有16个化合物的MIC＝1～8μg/mL。
表9化合物对S.aureus和E.coli的生物活性结果
Figure BDA0002309351300000211
Figure BDA0002309351300000221
3.大肠杆菌持留菌的抑制活性测定
持留菌(Bacterial persister)是某个细菌群体中一定比例表型异化的小亚群，表现 为缓慢生长状态或临时休眠状态，可耐受致死浓度抗生素作用。目前尚未发现可完全清除持留菌的抗菌药物和治疗手段，它的出现为现代医学研究带来了巨大挑战。研究 表明，持留菌与许多微生物难题有关，包括细菌感染、慢性感染及细菌生物膜的多药 耐受性，因此有效清除持留菌是治疗这些微生物难题的的关键手段。本发明对部分目 标分子进行以大肠杆菌为研究对象的抗持留菌活性研究，以获得具有杀灭持留菌能力 的化学小分子。本发明采用的大肠杆菌菌株：大肠杆菌Escherichia coli ATCC 25922菌株， 为西南大学生命科学学院现代生物医药研究所保种菌株。
化合物的初步筛选：将化合物按需称量后用DMSO溶解。将保种的大肠杆菌按1:100接种至已灭菌的LB培养基中，放入摇床37℃培养至对数中期(OD600＝0.2)，每孔100μL滴 加至96孔板中，按照实验设计每孔加入终浓度为100μg/mL的氨苄青霉素Amp，在该浓度 下，持留菌模型形成，随后每孔加入终浓度为30μM的化合物，并设置只加入DMSO的菌 液作为阴性对照。将96孔板放入37℃培养箱培养9h后，每孔取10μL菌液滴板，将固体 LB平板培养过夜，观察菌落生长情况。
表10化合物杀灭大肠杆菌持留菌的实验结果
Figure BDA0002309351300000231
化合物对正常生长状态下细菌的影响：选取初筛结果中显示75％～100％的9个化合物 测试其对正常生长状态下细菌的杀灭作用：将保种的大肠杆菌按1:100接种至已灭菌的LB 培养基中，放入摇床37℃培养至对数中期(OD600＝0.2)，每孔100μL滴加至96孔板中，分 别加入终浓度为30μM的上述9个化合物，并设置只加入DMSO的菌液作为阴性对照。将 96孔板放入37℃培养箱培养9h后，每孔取10μL菌液滴板，将固体LB平板培养过夜，观 察菌落生长情况。并对菌液梯度稀释(稀释梯度为10-1)滴板，进一步观察菌落生长情况。
若菌液稀释102倍，进行细菌培养后不能发现细菌的存在，表明该菌液对应所加的化合 物的杀菌能力强；反之，若菌液稀释106倍，培养后观察到与对照组(DMSO)菌液无明显区别，则表明其对应化合物几乎无杀菌能力。
实验结果表明，在上述9个对大肠杆菌持留菌有较好抑制活性的化合物中，制备例6、 制备例22和制备例24的化合物不仅具有杀灭持留菌株的能力，也有较强的杀灭正常大肠杆 菌的能力；实施例4、制备例4和制备例12的化合物虽有杀灭持留菌株的能力，但杀灭正常 大肠杆菌的能力与阴性对照相当，几乎无杀菌活性。
表11化合物对正常生长状态下细菌的影响实验结果
Figure BDA0002309351300000232
Figure BDA0002309351300000241
4.柑橘致病菌抑菌活性测定
柑橘溃疡病(citruscanker)是影响世界柑橘生产的重大检疫性病害，可为害几十种芸香科 植物。该病害对柑橘苗木、幼树为害严重，造成落叶，树势衰退；也可对成年果树造成为害， 严重时可引起大量落果，病斑极大降低了柑橘果品经济价值。
柑橘褐斑病的病原为链格孢菌(Alternatia alternate)，属半知菌亚门丝孢纲丝孢目暗色菌 科链格孢属，植株感病后叶片易脱落，地上的落叶可作为初侵染源，导致病害传播蔓延。分 生孢子主要在感病的成熟叶片表面，通过风力传播，随后停留在敏感的幼果或嫩叶上。湿度 条件满足时，分生孢子很快萌发，开始产生毒素，直接或通过气孔侵染叶片。
柑橘溃疡病菌抑菌活性测定：称取1mg化合物样品于50μL DMSO中溶解，用超纯水定 容至550μL作为样品母液(1.82mg/mL)。取10μL母液于1mL超纯水(0.02％吐温)中作为样品 溶液a(0.0182mg/mL)，然后采用倍比稀释法依次配制样品溶液b(0.0091mg/mL)。
将已在PDA培养基上培养3d的溃疡病菌用5mL LB液体培养基洗下，加至195mL LB液体培养基中，振荡混匀备用。在各2mL离心管中分别加入450μL柑桔溃疡病菌菌液和上 述各不同浓度(a、b)样品溶液50μL，使得各混合菌液中样品最终浓度分别为A(0.00182 mg/mL)、B(0.00091mg/mL)，28℃、200r·min-1恒温振荡培养14h后测定OD600下各混合菌 液OD值并计算抑制率(抑制率％＝(OD空白-OD样品)/OD空白×100％)。每个处理三次重复。
实验结果表明，本发明的化合物对柑橘溃疡病菌具有一定的抑菌活性，尤其是制备例6、 制备例22、制备例23及制备例24的化合物在低浓度(0.00091mg/mL)下的抑制率仍超过80％， 显示很好的开发前景。
表12目标化合物抗柑橘溃疡病菌活性结果
Figure BDA0002309351300000242
Figure BDA0002309351300000251
柑橘褐斑病菌抑菌活性测定：用0.05％吐温80将已在PDA培养基上培养7d的褐斑病 菌分生孢子洗下，四层无菌擦镜纸过滤后备用；称取1mg化合物样品于50μL DMSO中溶解，用超纯水定容至550μL作为样品母液(1.82mg/mL)。取2μL母液于1mL PDA(0.02％吐 温)中作为样品溶液a(0.00364mg/mL)，采用倍比稀释法依次配制样品溶液b(0.00182 mg/mL)。并于48孔板每孔中加入0.5mL样品溶液及1.5mLPDA培养基，使得测试终浓度 分别为A(0.000910mg/mL)及B(0.000455mg/mL)后，接种2μL分生孢子悬浮液，28℃光照 培养3d后测量菌落直径。以接种在不加样品溶液的PDA培养基上的菌落为空白对照，计算 不同样品对病原真菌的抑制率(抑制率％＝(菌落直径空白-菌落直径样品)/菌落直径空白×100％)。
实验结果表明，测试浓度为0.000910mg/mL，有24个化合物的相对抑制率超过20％； 测试浓度降低一倍，还有5个化合物的相对抑制率超过20％，显示了一定的开发潜力。
表13目标化合物抗柑橘褐斑病菌活性结果
Figure BDA0002309351300000252
Figure BDA0002309351300000261
5.肿瘤靶点烟酰胺N-甲基转移酶(hNNMT)抑制活性测定
烟酰胺N-甲基转移酶(Nicotinamide N-methyltransferase,NNMT)是近年利用蛋白组学 和基因芯片技术比较不同癌组织和癌旁(或正常)组织之间差异表达分子时筛选出的在肿瘤 组织中异常表达的蛋白质酶。其在多种肿瘤组织中差异表达，且研究发现它与肿瘤细胞增殖、 转移及耐放化疗等多种特征性生物学功能密切相关，提示NNMT可作为潜在的肿瘤辅助诊 断、个体化和靶向治疗的标志物。
hNNMT靶点的抑制活性测定：通过检测hNNMT表达通路中的产物MNAN(Methyl n-amyl nitrosamine)和SAH(S-adenosyl homocysteine)的10μM单浓度(SP)抑制活性测试和多浓度(CRC)抑制活性测试来表示目标化合物对hNNMT靶点的抑制活性。
通过
Figure BDA0002309351300000263
测定目标化合物的抑制活性，采用液相色谱/质谱法(LC/MS)和
Figure BDA0002309351300000264
Figure BDA0002309351300000265
Luminescent Cell Viability Assay测试了多浓度供试样品对HEK293细胞的半数抑制浓 度IC50。
活性数据显示，测试浓度为10μM时，hNNMT MNAN SP的抑制活性大于10％的化 合物有9个，实施例66的化合物抑制活性最好，hNNMT MNAN SP和hNNMT SAH SP的 抑制率分别为74.2％和71.2％，IC50值分别为90.0μM和118.9μM。
表14 hNNMT靶点的抑制活性结果(10μM)
Figure BDA0002309351300000262
Figure BDA0002309351300000271
表15实施例66化合物的hNNMT靶点相对抑制率(Rel IC50)
Figure BDA0002309351300000272
6.白细胞介素IL-17PPI抑制活性测定
IL-17是一种主要由活化的T细胞产生的致炎细胞因子，可以促进T细胞的激活和刺激 上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞产生多种细胞因子如IL-6、IL-8、粒细胞-巨噬细胞刺激因 子(GM-CSF)和化学增活素及细胞黏附分子1(Cellular adhesion molecule 1,CAM-1),导致 炎症的产生。IL-17是T细胞诱导的炎症反应的早期启动因子，可以通过促进释放前炎性细 胞因子来放大炎症反应。IL-17与受体结合后，可通过MAP激酶途径和核转录因子κB (Nuclear factorκB,NF-κB)途径发挥其生物学作用。Th17细胞产生的IL-17能有效地介导中 性粒细胞动员的兴奋过程，从而有效地介导组织的炎症反应。
目标化合物对IL-17的抑制活性测定方法：对培养的基因重组IL-17A刺激细胞通过目标 化合物100μM单浓度(SP)抑制活性测试和多浓度(CRC)抑制活性测试，通过
Figure BDA0002309351300000274
测定目标化合物的IL-17抑制活性。
活性结果显示：测试浓度为100μM，抑制率超过20％的化合物有7个，其中实施例66的化合物抑制活性最好，为52.4％。
表16目标化合物的IL17 PPI抑制活性结果(100μM)
Figure BDA0002309351300000273
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施 例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进 行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利 要求范围当中。

Claims (8)

1.式III所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐：
Figure FDA0002309351290000011
其中X选自：C1-C6烷基；C3-C6环烷基；取代或未取代的C6-C10的芳基，所述芳基上的取代基为一个或多个，独立选自：卤素；氨基；羟基；C1-C6烷基；C3-C6环烷基；
Z选自：N或C-R7；R7选自H；C1-C6烷氧基或卤素；
R1和R2各自独立选自：H；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；卤素；羟基；C1-C6的烷基氨基；氨基或氰基；
R4选自：H，卤素；氨基；羟基；C1-C6烷基；
R5选自H，C1-C6烷基；
A选自
Figure FDA0002309351290000012
或卤素；
het为含有至少1个氮原子的5-7元杂芳环；R6选自H，C1-C6烷基；
n、k各自为0到3的整数；
m为1或2。
2.如权利要求1所述化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐：
其中，A选自如下结构：
Figure FDA0002309351290000013
3.式V、式VII和式IX所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐：
Figure FDA0002309351290000021
X选自：甲基；乙基；丙基；丁基；环丙基；卤素取代或未取代的苯基；
Z选自：N或C-R7；R7选自H；甲氧基；乙氧基；氟或氯；
其中R1和R2各自独立选自：H；甲基；乙基；三氟甲基；甲氧基；乙氧基；卤素；羟基或氨基；
R4选自：H，卤素；氨基；羟基；甲基或乙基；
R5选自H；甲基或乙基；
A选自
Figure FDA0002309351290000022
Figure FDA0002309351290000023
n为1或2或3；
m为1或2。
4.如下所示的化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐：
Figure FDA0002309351290000031
5.一种药物组合物，包括权利要求1-3中任意化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐。
6.如权利要求5所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括：a)药学可接受的载体和/或助剂；和/或b)一种或多种合适其他活性成分。
7.如权利要求1-3中任意权利要求所述化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐在制备治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自细菌及其持留菌感染所致疾病、柑橘致病菌感染所致疾病、炎性疾病或肿瘤。
8.如权利要求7所述用途，所述细菌包括结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌铜绿假单胞菌；所述柑橘致病菌选自：柑橘溃疡病菌；柑橘褐斑病菌或柑橘绿霉菌；所述炎性疾病为IL-17相关的炎性疾病，优选类风湿性关节炎(RA)、哮喘、多发性硬化症(MS)、慢性阻碍性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、特发性肺纤维化(IPF)、炎性肠道疾病(IBD)、克罗恩氏病、葡萄膜炎、黄斑变性、结肠炎、银屑病、沃勒变性、抗磷脂抗体综合征(APS)、急性冠脉综合征、再狭窄、动脉粥样硬化、复发性多发软骨炎(RP)、急性或慢性肝炎、失败的整形外科植入、血管球性肾炎、狼疮和自身免疫性疾病；所述肿瘤选自：肺癌、肾癌、直肠结肠癌、鼻咽癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、脑胶质瘤、膀胱癌、与口腔鳞状细胞癌或成神经管细胞瘤。
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