CN101701015A

CN101701015A - 治疗慢性粒细胞白血病伊马替尼中间体的制备方法

Info

Publication number: CN101701015A
Application number: CN200910228682A
Authority: CN
Inventors: 孙继铨; 尚志强; 陈华
Original assignee: Tianjin Taipu Pharmaceutical Science & Technology Development Co Ltd
Current assignee: Tianjin Taipu Pharmaceutical Science & Technology Development Co Ltd
Priority date: 2009-11-25
Filing date: 2009-11-25
Publication date: 2010-05-05

Abstract

本发明提供了一种伊马替尼中间体N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(II)的制备方法，它是在有机溶剂中使用水合肼和催化剂将N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(III)催化还原制得。所用的催化剂为氢氧化氧铁或附着有氢氧化氧铁的材料。所用还原剂为水合肼，所用的有机溶剂为C₁～C₄的低级醇，反应温度25-60℃，反应时间0.5-24小时。本发明的制备方法具有成本低，收率高，无三废污染的特点，更适合大规模的工业化生产。

Description

治疗慢性粒细胞白血病伊马替尼中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及用于治疗慢性粒细胞白血病的伊马替尼中间体的制备方法。更具体的说是伊马替尼中间体N-(5-氨基-2甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(II)的制备方法。

背景技术

白血病是造血系统的恶性疾病，俗称“血癌”，是国内十大高发恶性肿瘤之一，其特点是骨髓及其他造血组织中有大量白血病细胞无限制地增生，并进入外周血液，而正常血细胞的制造被明显抑制，该病居年轻人恶性疾病中的首位，病因至今仍不完全清楚，病毒可能是主要的致病因子，但还有许多因素如放射、化学毒物(苯等)或药物、遗传素质等可能是致病的辅因子。慢性粒细胞白血病，简称慢粒，为慢性白血病中最常见一种类型。慢粒起病缓慢，早期多无明显症状，往往在体格检查或其他疾病就诊时偶然发现脾肿大或白细胞异常而获得确诊。在我国慢性白血病中以慢粒最为常见，患者年龄在30-40岁者居多。慢粒在临床上可分为慢性期，加速期及急变期。病人出现急性白血病的临床及血液等表现，称之为慢粒急变。多数患者生存期为3-4年。慢粒发生急变后预后极差。

甲磺酸伊马替尼(I)是酪氨酸激酶抑制剂类药物。其化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐(I)。

甲磺酸伊马替尼(I)在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。临床上主要用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者。

化合物N-(5-氨基-2甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(II)是合成伊马替尼(I)的重要中间体，可以使用化合物N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(III)进行制备：

目前文献介绍的使用化合物(III)制备得到化合物(II)的方法有多种，例如：

1.金属还原法：该方法是众所周知的，它使用铁粉，锌粉，铟粉等金属在盐酸中将硝基还原为氨基，该方法的缺点是产生大量废水和废渣，处理困难，三废污染严重。

2.氯化锡还原法：该方法在专利WO108699、WO2007074502和US20040241918中进行了详细描述，使用氯化锡在盐酸中将硝基还原为氨基，该方法的缺点收率偏低只有65-70％，而且产生大量废水和废渣，处理困难，三废污染严重。

3.催化氢化法：该方法在专利US5522184和EP0564409中进行了详细描述，使用Pd/C为催化剂将硝基还原为氨基，该方法没有报道收率，其缺点是催化剂昂贵，反应时间长并且产生杂质，不易分离。

4.Raney Ni或Pd/C做为催化剂，使用水合肼还原，收率可以达到80％，纯度可以达到99％以上，缺点是催化剂昂贵并且水合肼利用率低，需要消耗大量水含肼才能使反应进行完全。

5.硫化物还原法，该方法在专利WO2008117298中进行了详细描述，使用是Na2S2或多硫化钠进行还原，该方法收率达到88％，质量较高，但是该方法使用大量溶剂，并且产生大量废气，污染严重。

6.文献Process Res Dev，2008，12(3)：490-495.和文献精细与专用化学品，2007，15(8)：23-25.描述了使用三氯化铁/活性炭做为催化剂，使用水合肼还原，该方法的缺点是反应时间长，在110℃连续反应10小时，收率只有83％，使用大量溶剂进行提取，操作复杂并且催化剂不易回收。

发明内容

本发明的目的在于提供一种不同于目前文献报道的催化剂在水合肼中将化合物(III)的硝基还原为化合物(II)的氨基的制备方法，本发明的制备方法可以使收率达到96％以上，含量可以达到98％以上。为实现上述目的，本发明提供了如下的制备方法：

治疗慢性粒细胞白血病伊马替尼中间体的制备方法，其特征在于：

在含有水合肼的有机溶剂中将化合物III催化还原制成化合物II；其中所述的催化剂为氢氧化氧铁或附着有氢氧化氧铁的材料。其中所述的材料为硅胶、三氧化二铝、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，优选为硅胶。

本发明所述的制备方法中化合物III与催化剂的摩尔比为1∶0.1-5；优选化合物III与催化剂的摩尔比为1∶1-2。所述的有机溶剂为C₁～C₄的低级醇；反应温度在25-60℃，反应时间0.5-24小时。

本发明反应使用的水合肼没有特别限制，水合肼的浓度从20％到100％均可反应，但从经济角度考虑，优选50-80％。

本发明所述的制备方法中，反应温度可以是室温到所选溶剂的回流温度，优选40-60℃；反应时间可以是30分钟到24小时。

本发明的伊马替尼中间体N-(5-氨基-2甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(II)的制备方法与现有技术相比所具有的有益效果在于：

(1)本发明的制备方法可以使收率达到96％以上，含量可以达到98％以上。

(2)本发明的制备方法成本低，环保，反应产生的副产物为氮气，无三废产生，更有利于大规模的工业化生产。

具体实施方式：

为了更充分的解释本发明的实施，提供N-(5-氨基-2甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(II)的制备方法实施实例。这些实施实例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。其中化合物N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(III)参考EP0564409的方法进行制备。

实施例1.

将13克化合物III，80％含量的水合肼7.9克，氢氧化氧铁7.5克，甲醇260ml加入反应瓶中，加热至回流，反应2小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，得到11.5克化合物II，mp：140-141℃，收率为98.3％，HPLC测定含量为99.1％。

¹H-NMR(400MHZ DMSO-d6)，2.05(s，3H)，4.83(s，2H)，6.31-6.34(d，1H)，6.79(s，1H)，6.84-6.87(d，1H)，7.33-7.35(d，1H)，7.50-7.53(m，1H)，8.37-8.40(s，1H)，8.44-8.46(d，1H)，8.65-8.68(s，2H)，9.23-9.24(s，1H)。

氢氧化氧铁的制备：

在反应瓶中加入60克FeCl₃.6H₂O，缓慢加入蒸馏水250ml，搅拌下缓慢滴加10％的氢氧化钠溶液，直到PH＝6-7，而后回流1小时，冷至室温过滤，在120℃下干燥至恒重，得到的固体于干燥器中保存备用。

实施例2.

将13克化合物III，80％含量的水合肼7.9克，氢氧化氧铁7.5克，乙醇300ml加入反应瓶中，加热至回流，反应4小时，冷却至室温，过滤不溶物，滤液减压浓缩至干，得到11.4克化合物II，mp：140-141℃。收率为97.4％，HPLC测定含量为98.5％。

实施例3.

将30.7克化合物III，80％含量的水合肼13克，氢氧化氧铁9克，甲醇600ml加入反应瓶中，在50℃反应2小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，得到27.1克化合物II。mp：140-141℃，收率为97.8％，HPLC测定含量为99.3％。

实施例4.

将20克化合物III，50％含量的水合肼13克，附着有氢氧化氧铁的硅胶39克，甲醇400ml加入反应瓶中，在室温下反应24小时，过滤，滤液减压浓缩至干，得到17.4克化合物II mp：140-141℃，收率为96.7％，HPLC测定含量为98.9％。

附着氢氧化氧铁的硅胶的制备

在反应瓶中加入40克硅胶和60克FeCl₃.6H₂O，缓慢加入蒸馏水250ml，搅拌下缓慢滴加10％的氢氧化钠溶液，直到PH＝6-7，而后回流1小时，冷至室温过滤，在120℃下干燥至恒重，得到的固体与干燥器中保存备用。

实施例5.

将30.7克化合物III，80％含量的水合肼13克，氢氧化氧铁9克，乙醇800ml加入反应瓶中，室温反应18小时，过滤，滤液减压浓缩至干，得到27.3克化合物II。mp：140-141℃，收率为98.6％，HPLC测定含量为98.8％。

实施例6.

将30.7克化合物III，70％含量的水合肼35克，氢氧化氧铁44克，甲醇1200ml加入反应瓶中，在60℃反应30分钟，过滤，滤液减压浓缩至干，得到27.4克化合物II。mp：140-141℃，收率为98.9％，HPLC测定含量为99.2％。

实施例7.

将25克化合物III，80％含量的水合肼20克，氢氧化氧铁1.5克，甲醇500ml加入反应瓶中，加热至回流，反应20小时，冷至室温过滤，滤液减压浓缩至干，得到10.4克化合物II，mp：138-141℃，收率为46％，HPLC测定含量为93.1％。

实施例8.

将25克化合物III，50％含量的水合肼20克，氢氧化氧铁(吸附于聚苯乙烯)1.5克，异丙醇500ml加入反应瓶中，加热至回流，反应24小时，冷至室温过滤，滤液减压浓缩至干，得到7.9克化合物II，mp：138-141℃，收率为35％，HPLC测定含量为95.4％。

Claims

1.治疗慢性粒细胞白血病伊马替尼中间体的制备方法，其特征在于：

在含有水合肼的有机溶剂中将化合物III催化还原制成化合物II；其中所述的催化剂为氢氧化氧铁或附着有氢氧化氧铁的材料。

2.权利要求1所述的制备方法，其中化合物III与催化剂的摩尔比为1∶0.1-5。

3.权利要求2所述的制备方法，其中化合物III与催化剂的摩尔比为1∶1-2。

4.权利要求1所述的制备方法，其中所述的材料为硅胶、三氧化二铝、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯。

5.权利要求1所述的制备方法，其中所述的有机溶剂为C₁～C₄的低级醇。

6.权利要求1所述的制备方法，其中的反应温度在25-60℃，反应时间0.5-24小时。