WO2018068690A1 - 一种依匹哌唑新晶型及其制备方法 - Google Patents

一种依匹哌唑新晶型及其制备方法 Download PDF

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ethanol
sodium hydroxide
water
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陈茜
焦英陆
汪博宇
黄鲁宁
顾虹
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浙江华海药业股份有限公司
上海科胜药物研发有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a novel crystalline form of epipremazole and a process for its preparation.
  • epopirazole (7-(4-(4-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl)butoxy)-1H-quinolin-2-one), and the structural formula is as follows: Shown as follows:
  • D2 receptor partial agonists can exert functional antagonism on the midbrain marginal pathway, which can effectively improve the positive symptoms caused by D2 overactivity in schizophrenia; Sexual agonism can improve negative symptoms and cognitive impairment caused by low D2 function.
  • Epicipazole jointly developed by Lingbei Pharmaceutical and Otsuka Pharmaceutical, is an experimental serotonin-dopamine activity modulator (SDAM), a novel multi-target mechanism for the treatment of mental disorders.
  • SDAM serotonin-dopamine activity modulator
  • epiliperbine also has partial agonism of dopamine D3 receptor, partial agonism of 5-HT1A receptor and partial agonist of 5-HT2A, targeting monoamine nerves. A new drug with anti-schizophrenia and antidepressant effects at the same time as multi-target development of the transmitter.
  • crystal form II which is different from anhydrous and crystalline forms.
  • the invention has better stability and wide application prospects; and based on this, the present invention has been completed.
  • the object of the present invention is to provide a new crystalline form II of epilipazole with good stability and a preparation method thereof, and the specific scheme is as follows:
  • the present invention first provides a novel epiformazole II of formula I,
  • the differential scanning calorimetry spectrum of the new form II of epipirazole of the present invention shows that there is an endothermic peak of crystallization water at about 80-91 ° C. There is a solvent endothermic peak at 130-150 ° C, and a crystallization exothermic peak at 176-186 ° C, and a melting endothermic peak at 212-223 ° C. It is to be noted that, as used herein, the term “about” generally refers to within the tolerances allowed in the art, such as ⁇ 10%, such as ⁇ 5%, such as ⁇ 2%, such as ⁇ 1%.
  • the invention also provides a method for preparing a new crystalline form II of epopirazole, the method comprising:
  • step (b) adding an organic acid to the suspension described in step (a), heating until completely dissolved to obtain a clear liquid;
  • step (d) adjusting the pH of the clear liquid cooled in step (c) to alkaline with an alkali solution to precipitate a solid;
  • step (e) The solid which precipitated in the step (d) is kept warm for 0.5 to 2 hours, preferably for 1 hour, filtered, and the filter cake is washed with water until the washing liquid is neutral, and dried to obtain a new crystal form II of epipirazole.
  • the volume percentage of ethanol in the ethanol water mixed solvent used in the step (a) is from 10 to 50%, preferably from 20 to 40%, more preferably 30%.
  • an ethanol water mixed solvent having a volume percentage of 30% can be obtained by mixing ethanol and water in a volume ratio of 3:7.
  • the organic acid used in step (b) is selected from the group consisting of formic acid, acetic acid, and/or propionic acid.
  • the mass ratio of the organic acid to epiliperazole in the step (b) is 1: (1.5 to 3), preferably 1:2.
  • the mass ratio of acetic acid to epidazole in step (b) may be 1:2.
  • the cooling liquid of the step (c) has a cooling temperature of -10 to 5 °C.
  • the alkali liquid described in the step (d) may be: a monobasic strong alkali aqueous solution.
  • the monobasic strong alkali aqueous solution may be an aqueous sodium hydroxide solution and/or an aqueous potassium hydroxide solution.
  • the mass fraction of sodium hydroxide in the aqueous sodium hydroxide solution is 10 to 40%, preferably 20 to 30%, more preferably 25%.
  • the basicity described in the step (d) is specifically: the pH ranges from 10 to 11.
  • the incubation temperature of step (e) is: 0 to 5 °C.
  • the new crystal form II of epipirazole provided by the invention has good stability; the method for preparing the new crystal form II of epopirazole is simple in operation and good in reproducibility, and has high purity and is suitable for large-scale industrial production.
  • Figure 1 is an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of a new epitope type II of epipirazole obtained according to Example 1 of the present invention.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • the DSC was measured by NETZSCH DSC 200 F3 Maia from NETZSCH, Germany.
  • the test conditions were 120 ml/min N 2 and the heating rate was 10 ° C / min.
  • the new crystalline form II of epopirazole prepared in Example 1 was subjected to X-ray powder diffraction, and the results are shown in Fig. 1.
  • the new crystalline form II of epipirazole prepared in Example 1 has the following characteristic peaks, and its 2 ⁇ angle value and relative intensity are shown in Table 2 below:
  • Fig. 2 The DSC test of the new form II of epopirazole prepared in Example 1 was carried out. The results are shown in Fig. 2. As can be seen from Fig. 2, there is an endothermic peak of crystal water at about 80-91 ° C, 130-150 ° C. There is a solvent endothermic peak, a crystallization exothermic peak at 176-186 ° C, and a melting endothermic peak at 212-223 ° C.
  • Example 3 The difference between Example 3 and Example 1 is that the ethanol water mixed solvent of Example 3 is a 10% ethanol water mixed solvent.
  • Example 4 The difference between Example 4 and Example 1 was that the stirring time of Example 4 was 0.5 hours, and the lye used was a 30% aqueous potassium hydroxide solution.
  • Example 5 The difference between Example 5 and Example 1 is that the organic acid of Example 5 is formic acid in an amount of 0.17 g.
  • Example 6 The difference between Example 6 and Example 1 is that the organic acid of Example 6 is propionic acid in an amount of 0.33 g.
  • Example 7 The difference between Example 7 and Example 1 was that the amount of acetic acid of Example 7 was 0.17 g.
  • Example 8 The difference between Example 8 and Example 1 was that the amount of acetic acid of Example 8 was 0.33 g.
  • the stability and solubility test of amorphous epopirazole prepared according to the method of Example 1 in CN104844586A are shown in Tables 3 and 4. The test conditions are as follows:
  • a 10.00 g sample was weighed and tested at 25 ° C and an ambient humidity of 60%.
  • the new crystalline form II of epipirazole prepared by the present invention has much better stability while maintaining excellent solubility (for example, water or ethanol as a solvent).
  • Other crystal forms such as epiliperazole di-crystal form, epopirazole-free crystal form, and amorphous epiliperazole.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

提供一种依匹哌唑晶型及其制备方法。所述的依匹哌唑晶型命名为晶型Ⅱ，使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中，在约5.2°，7.4°，9.8°，10.5°，14.3°，14.8°，18.6°，19.7°，23.6°(2θ)处有特征峰。还提供一种制备依匹哌唑晶型Ⅱ的方法，该方法简便、重现性好，所得依匹哌唑的晶型Ⅱ纯度高、稳定性好，适于工业化生产。

Description

一种依匹哌唑新晶型及其制备方法
本申请要求于2016年10月13日提交中国专利局、申请号为201610891725.3发明名称为“一种依匹哌唑新晶型Ⅱ及其制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本申请中。
技术领域
本发明涉及依匹哌唑(Brexpiprazole)的新晶型及其制备方法。
背景技术
依匹哌唑化学名为(7-(4-(4-苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮)，结构式如下式Ⅰ所示：
Figure PCTCN2017105367-appb-000001
在多巴胺D2类受体中，D2受体部分激动剂对中脑边缘通路可产生功能性拮抗作用，能有效的改善精神分裂症因D2过度活动引起的阳性症状；对中脑皮层通路可产生功能性激动作用，可改善D2功能低下所引起的阴性症状、认知损害。灵北制药和大冢制药共同开发的依匹哌唑是一款实验性血清素-多巴胺活动调节剂(SDAM)，是一种新型多靶点作用机制的用于精神障碍疾病的治疗药物。依匹哌唑除具备多巴胺D2受体部分激动作用之外，还具备多巴胺D3受体部分激动作用、5-HT1A部分受体激动作用和5-HT2A部分受体拮抗作用，是针对单胺类神经递质多靶点开发的同时具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新药。
近年来，药物分子的多晶型现象越来越引起人们的广泛关注。在专利文献CN 104254530A和WO2013/162046中报道了依匹哌唑二水晶型和无水晶型 的制备方法；CN104844586A中报道了无定形依匹哌唑的制备方法；但是在现有的已报道过的依匹哌唑各晶型中，稳定性还有待提高。
发明内容
本发明人经过深入地研究，意外地筛选得到了依匹哌唑的新晶型，在本文中将这种新晶型命名为晶型Ⅱ，这种新晶型不同于无水和二水晶型，其稳定性更好，具有广泛的应用前景；并基于此，完成了本发明。
本发明的目的在于提供一种稳定性好的依匹哌唑的新晶型II及其制备方法，具体方案如下：
本发明首先提提供了一种式I所示的依匹哌唑新晶型II，
Figure PCTCN2017105367-appb-000002
使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图中，其具有以下特征峰，其2θ角度值(±0.2°)及相对强度如下表1所示：
表1
2θ/(°) 相对强度
5.2 100.0
7.4 54.4
9.8 58.7
10.5 53.2
14.3 34.6
14.8 74.6
18.6 45.5
19.7 45.6
23.6 32.3
在本发明的一种具体实施方式中，本发明所述的依匹哌唑新晶型II的差示扫描量热法分析谱图显示出在约80～91℃有结晶水吸热峰，在130～150℃处有溶剂吸热峰，和在176～186℃处有结晶放热峰，212～223℃处有熔融吸热峰。需要说明的是，在本文中，术语“约”其通常是指本领域允许的误差范围内，例如±10％，例如±5％，例如±2％，例如±1％。
本发明同时提供一种制备依匹哌唑新晶型II的方法，该方法包括：
(a)室温下将依匹哌唑与乙醇水混合溶剂混合，配制成混悬液；
(b)向步骤(a)中所述的混悬液加入有机酸，加热至完全溶解得澄清液；
(c)将步骤(b)的澄清液冷却。
(d)将步骤(c)冷却的澄清液用碱液调pH至碱性，析出固体；
(e)将步骤(d)析出的固体保温继续搅拌0.5～2小时，优选1小时，过滤，水洗滤饼至洗涤液呈中性，干燥得到依匹哌唑新晶型II。
在本发明的一种具体实施方式中，步骤(a)使用的乙醇水混合溶剂中乙醇的体积百分数为10～50％，优选为20～40％，更优选为30％。在实际应用中，例如体积百分数为30％的乙醇水混合溶剂可以通过以3：7的体积比混合乙醇与水而得。
在本发明的一种具体实施方式中，步骤(b)使用的有机酸选自甲酸、乙酸、和/或丙酸。
在本发明的一种具体实施方式中，步骤(b)所述的有机酸与依匹哌唑的质量比为：1:(1.5～3)，优选为1:2。在本发明的另一种实施方式中，当有机酸为乙酸时，步骤(b)的乙酸与依匹哌唑的质量比可以为1:2。
在本发明的一种具体实施方式中，步骤(c)的澄清液冷却温度为：-10～5℃。
在本发明的一种具体实施方式中，步骤(d)所述的碱液可以为：一元强碱水溶液。在本发明的另一种具体实施方式中，一元强碱水溶液可以为氢氧化钠水溶液和/或氢氧化钾水溶液。在本发明的再一种具体实施方式中，所氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的质量分数(基于氢氧化钠水溶液)为10～40％，优选为20～30％，更优选为25％。
在本发明的一种具体实施方式中，步骤(d)所述的碱性具体为：pH范围为：10～11。
在本发明的一种具体实施方式中，步骤(e)的保温温度为：0～5℃。
在本发明的一种具体实施方式中，步骤(e)的呈中性可以为pH＝7。
本发明所提供的依匹哌唑新晶型II，稳定性好；制备依匹哌唑新晶型II的方法，操作简单、重现性好，得产物纯度高，适于大规模工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例和现有技术的技术方案，下面对实施例和现有技术中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1根据本发明实施例1得到的依匹哌唑新晶型II的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2根据本发明实施例1得到的依匹哌唑新晶型II的差示扫描量热法分析(DSC)图谱。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案、及优点更加清楚明白，以下参照附图并举实施例，对本发明进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下的实施例在于详细说明本发明，而非仅限制于本发明。
本发明以下实施例的分析检测条件如下：
1、X-射线粉末衍射数据是使用德国布鲁克公司的BRUKER D8 Advance测定的，电压电流：40kV，40mA；测角仪：立式测角仪，半径280mm；狭缝：DS＝2°，SS＝1/2°，mask＝15mm，RS＝5.0mm；探测器：LYNXEYE检测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围：3°～40°2θ；每步计数时间：0.2s；扫描总时间：390s。
2、DSC是由德国耐驰公司的NETZSCH DSC 200 F3 Maia测定，测试条件为120ml/分钟N2，升温速度10℃/分钟。
实施例1
室温下，称取0.5g依匹哌唑加入到50ml的30％的乙醇水混合溶剂中，加入0.25g的乙酸，升温至70～75℃使之完全溶解，得到澄清液。将澄清液冷却至-10～5℃，向其滴加25％氢氧化钠水溶液调pH至11，析出固体。0～5℃保温搅拌1小时后抽滤，用水洗涤滤饼至洗涤液的pH为7。干燥滤饼，得到类白色的依匹哌唑新晶型Ⅱ(纯度：98.7％、KF:0.89％，EtOH<500ppm、HAc<400ppm，MS:433)
1H-NMR(DMSO-d6，400M):1.57～1.64(m，2H)；1.73～1.82(m，2H)；2.39～2.43(t，2H)；2.58(m，4H)；3.03(m，4H)；4.01～4.04(t，2H)；6.25～6.28(d，1H)；6.76～6.78(m，2H)；6.84～6.86(d，1H)；7.22～7.26(t，1H)；7.36～7.37(d，1H)；7.51～7.53(d，1H)；7.57～7.59(d，1H)；7.65～7.67(d，1H)；7.76～7.78(d，1H)；11.55(s，1H))。
对实施例1制备的依匹哌唑新晶型Ⅱ进行X-射线粉末衍射，结果如图1所示。从图1中可以看出，实施例1制备的依匹哌唑新晶型Ⅱ具有以下特征峰，其2θ角度值及相对强度如下表2所示：
表2
Figure PCTCN2017105367-appb-000003
Figure PCTCN2017105367-appb-000004
对实施例1制备的依匹哌唑新晶型Ⅱ进行DSC检测，结果如图2所示，从图2中可以看出，在约80～91℃有结晶水吸热峰，130～150℃处有溶剂吸热峰，176～186℃处有结晶放热峰，212～223℃处有熔融吸热峰。
实施例2
室温下，称取5g依匹哌唑加入到500ml的50％乙醇水混合溶剂中，加入2.5g的乙酸，升温至70～75℃使之完全溶解，得到澄清液。将澄清液冷却至-10～5℃，向其滴加25％氢氧化钠水溶液调pH至10，析出固体。0～5℃保温搅拌2小时后抽滤，用水洗涤滤饼至洗涤液pH为7。干燥滤饼，得到类白色的依匹哌唑新晶型II。
实施例3
实施例3与实施例1的区别在于：实施例3乙醇水混合溶剂为10％的乙醇水混合溶剂。
实施例4
实施例4与实施例1的区别在于：实施例4的搅拌时间为0.5小时，所用的碱液为30％的氢氧化钾水溶液。
实施例5
实施例5与实施例1的区别在于：实施例5的有机酸为甲酸，其用量为0.17g。
实施例6
实施例6与实施例1的区别在于：实施例6的有机酸为丙酸，其用量为0.33g。
实施例7
实施例7与实施例1的区别在于：实施例7的乙酸用量为0.17g。
实施例8
实施例8与实施例1的区别在于：实施例8的乙酸用量为0.33g。
需要说明的是，实施例2～8的表征结果与实施例1是一致的，证实了实施例2～8制备的物质与实施例1是一致的。因此，本发明在此不再对实施例2～8的表征结果进行赘述。
稳定性及溶解度测试
对采用实施例1的方法制备的依匹哌唑新晶型Ⅱ，根据CN 104254530A中说明书实施例1制备的依匹哌唑二水晶型和对比例1制备的依匹哌唑无水晶型，以及根据CN104844586A中实施例1的方法制备的无定形依匹哌唑进行稳定性及溶解度测试，测试结果如表3及表4所示。测试条件如下：
稳定性测试条件
称取10.00g样品，在25℃，环境湿度60％的条件下进行测试。
溶解度测试条件
称取2.00g样品，加入100.00mL溶剂，加热搅拌至回流。回流状态下保持50～60分钟，固体未完全溶解，缓慢降温(降温速率10℃/小时)至20℃，降温完成保温5～6小时后静置取上清液送检溶解度。
依匹哌唑的晶型II、二水晶型、无水晶型和无定形依匹哌唑的稳定性结果比较如表3所示。
表3
Figure PCTCN2017105367-appb-000005
依匹哌唑的晶型II、二水晶型、无水晶型和无定形依匹哌唑溶解性结果比较如表4所示。
表4
Figure PCTCN2017105367-appb-000006
从上述表3、表4中可以看出，本发明制备的依匹哌唑新晶型Ⅱ，其在保持了优异的溶解性(例如水或乙醇作溶剂)的同时，稳定性要远好于其它晶型，例如依匹哌唑二水晶型、依匹哌唑无水晶型和无定形依匹哌唑。上述的实验结果是事先无法预料的，显然，本发明制备的依匹哌唑新晶型Ⅱ更加优异的稳定性和溶解度使其具有更加广泛的应用前景。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。

Claims (10)

  1. 一种式I所示的依匹哌唑的晶型II，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的特征峰(±0.2°)：
    5.2°，7.4°，9.8°，10.5°，14.3°，14.8°，18.6°，19.7°，23.6°；
    Figure PCTCN2017105367-appb-100001
  2. 如权利要求1所述的依匹哌唑的晶型II，其特征在于，所述晶型II的差示扫描量热法分析图谱显示在80～91℃有结晶水吸热峰，在130～150℃处有溶剂吸热峰，在176～186℃处有结晶放热峰，和/或在212～223℃处有熔融吸热峰。
  3. 一种制备权利要求1或2所述的依匹哌唑的晶型II的方法，包括以下步骤：
    (a)室温下将依匹哌唑与乙醇水混合溶剂混合，配置成混悬液；
    (b)向步骤(a)中所述的混悬液加入有机酸，加热至完全溶解得到澄清液；
    (c)将步骤(b)的澄清液冷却；
    (d)将步骤(c)冷却的澄清液用碱液调pH至碱性，析出固体；
    (e)将步骤(d)析出的固体保温继续搅拌0.5～2小时，优选1小时，过滤，水洗滤饼至洗涤液呈中性，干燥得到依匹哌唑的晶型II。
  4. 如权利要求3所述的方法，步骤(a)使用的乙醇水混合溶剂中乙醇的体积百分数为10～50％，优选为20～40％，更优选为30％。
  5. 如权利要求3或4所述的方法，步骤(b)使用的有机酸选自甲酸、乙酸和\或丙酸。
  6. 如权利要求3～5中任一项所述的方法，步骤(b)所述的有机酸与依匹哌唑的质量比为：1:(1.5～3)，优选为1:2。
  7. 如权利要求3～6中任一项所述的方法，步骤(c)的澄清液冷却温度为： -10～5℃。
  8. 如权利要求3～7中任一项所述的方法，步骤(d)所述的碱液为：氢氧化钠水溶液和/或氢氧化钾水溶液，优选为氢氧化钠的质量分数为10～40％，更优选为20～30％，最优选为25％的氢氧化钠水溶液。
  9. 如权利要求3～8中任一项所述的方法，步骤(d)所述的碱性具体为：pH范围为：10～11。
  10. 如权利要求3～9中任一项所述的方法，步骤(e)的保温温度为：0～5℃。
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