WO2017194002A1 - 依匹哌唑的晶型及其制备方法 - Google Patents

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ethanol
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焦英陆
李函达
汪博宇
黄鲁宁
陈茜
顾虹
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浙江华海药业股份有限公司
上海奥博生物医药技术有限公司
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a crystal form of epipremazole and a process for the preparation thereof.
  • epipremazole (Brexpiprazole) is (7-(4-(4-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl)butoxy)-1H-quinolin-2-one), Its structural formula is as shown in formula I:
  • D2 receptor partial agonists can exert functional antagonism on the midbrain marginal pathway, which can effectively improve the positive symptoms caused by D2 overactivity in schizophrenia; Functional agonism can improve negative symptoms and cognitive impairment caused by low D2 function.
  • Epicipazole jointly developed by Lingbei Pharmaceutical (License) and Otsuka Pharmaceutical (original research), is an experimental serotonin-dopamine activity modulator (SDAM), a novel multi-target mechanism for mental disorders.
  • SDAM serotonin-dopamine activity modulator
  • the disease treatment drug also has D3 receptor partial agonism, 5-HT1A partial receptor agonism and 5-HT2A partial receptor antagonism, which is directed against monoamines. Neurotransmitter multi-target development with new anti-schizophrenia and anti-depressant effects.
  • Patent The preparation of the epopirazole dicrystal form (the XRPD pattern is shown in Figures 3 and 4) and the epotopazole-free crystalline form (the XRPD pattern thereof are shown in Figure 5) are reported in the applications CN 104254530A and WO 2013/162046. method.
  • Amorphous epilipazole (the XRPD pattern thereof is shown in Figure 6) and its preparation are reported in CN201510180947.
  • the invention discloses a crystal form I of an epilipazole compound with good stability, high purity and good reproducibility and a preparation method thereof.
  • the present invention provides a novel form I of epiliperazole (Formula I), the X-ray powder diffraction pattern of which is shown in Fig. 1, which includes the characteristic peaks indicated by the following 2 ⁇ angles, and the error of the following 2 ⁇ angles is ⁇ 0.2°. : 9.1°, 15.2°, 15.7°, 17.6°, 18.1°, 18.6°, 24.4°,
  • the epipyrimrazole Form I according to the present invention has an endothermic peak of crystallization water at about 43-72 ° C as shown in Figure 2 (differential scanning calorimetry), 179-184 There is a melting endotherm at °C.
  • the opidazole form I of the present invention has a water content of from 3.0 to 4.0% by weight.
  • the invention also provides a method of preparing epitopazole crystal form I, the method comprising:
  • step (b) adding acetic acid to the suspension described in step (a), heating until completely dissolved;
  • step (c) After cooling the clear liquid of step (b), for example, cooling to -5-5 ° C, adding to a quantitative sodium hydroxide solution to pH 7-14, precipitating the solid, stirring is continued, filtering and drying to obtain itepide Azole Form I.
  • the ratio of ethanol to water is 2/3.
  • the clear liquid of step (b) is cooled in step (c) and added to the sodium hydroxide solution to a pH of 10-11.
  • the inventors have screened and obtained the new crystal form I of epiliperazole, which is different from the anhydrous and di-crystal form of epiliperazole, and has good stability, high purity and good reproducibility, and has wide application prospects. .
  • the method for preparing the new crystal form I of epilipazole provided by the invention has the advantages of simple operation, good reproducibility, high purity, good stability and good reproducibility, and can meet large-scale industrial production.
  • Fig. 1 is an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of a new form I of epilazole free base obtained according to Example 1 of the present invention.
  • DSC differential scanning calorimetry chart
  • Figure 3 is an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of epilazole free base dicrystal form I reported by CN 104254530A.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • Figure 5 is an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the ephedrine free base anhydrous crystalline form reported by CN 104254530A.
  • Figure 6 is an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the isoform of the epilazole free base reported by CN201510180947.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • the analytical detection conditions of the present invention are as follows:
  • eprazole free base was weighed into 100 ml of ethanol and 150 ml of water, 2.75 g of acetic acid was added, and the temperature was raised to 70-75 ° C to completely dissolve.
  • the filter cake was rinsed with water until the pH of the filtrate reached 7 and dried to give a white-like new form I of epiprazole free base with a purity of 99.1%.
  • This comparative example uses the method of CN104254530A to prepare the di-crystal form of epilipazole, and the specific method is as follows.
  • the solution obtained above was added to a solution containing 25% sodium hydroxide (5.9 kg) and water (54 L) cooled to 0 ° C over 30 minutes to prepare a pH of 10. Liquid mixture. After stirring at 5 ° C or below for one hour, the mixture was heated to 20 to 30 ° C and stirring was continued for seven hours. The precipitated crystals were filtered and washed with water (320 L) until the base on the solid component disappeared (i.e., until the pH of the filtrate became 7).
  • This comparative example was prepared by the method of CN201510180947.X, and the specific method was as follows.
  • the present comparative example was prepared by the method of CN201510180947.X, and the specific method was as follows.

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Abstract

一种依匹哌唑晶型及其制备方法。所述的依匹哌唑晶型在使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中，在2θ为约9.1±0.2，15.2±0.2，15.7±0.2，17.6±0.2，18.1±0.2，24.4±0.2处有特征峰。该依匹哌唑晶型I纯度高、稳定性好并且重现性好，适于工业化生产。

Description

依匹哌唑的晶型及其制备方法
本申请要求于2016年5月12日提交中国专利局、申请号为201610316062.2、发明名称为“一种依匹哌唑新晶型及其制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本申请中。
技术领域
本发明涉及依匹哌唑(Brexpiprazole)的晶型及其制备方法。
技术背景
依匹哌唑(Brexpiprazole)的化学名为(7-(4-(4-苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮)，其结构式如式I所示：
Figure PCTCN2017084171-appb-000001
在多巴胺D2类受体中，D2受体部分激动剂对中脑边缘通路可产生功能性拮抗作用，能有效的改善精神分裂症中因D2过度活动引起的阳性症状；对中脑皮层通路可产生功能性激动作用，可改善D2功能低下所引起的阴性症状、认知损害。灵北制药(许可)和大冢制药(原研)共同开发的依匹哌唑是一款实验性血清素-多巴胺活动调节剂(SDAM)，是一种新型多靶点作用机制的用于精神障碍疾病的治疗药物，除主要具备多巴胺D2受体部分激动作用之外，还具备D3受体部分激动作用、5-HT1A部分受体激动作用和5-HT2A部分受体拮抗作用，是针对单胺类神经递质多靶点开发的同时具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新药。
近年来，药物分子的多晶型现象越来越引起人们的广泛关注。在专利 申请CN 104254530A和WO2013/162046中报道了依匹哌唑二水晶型(其XRPD图谱如图3和图4所示)和依匹哌唑无水晶型(其XRPD图谱如图5所示)的制备方法。在CN201510180947中报道了无定型依匹哌唑(其XRPD图谱如图6所示)及其制备方法。
发明内容
本发明公开了一种稳定性好、纯度高且重现性好的依匹哌唑化合物的晶型I及其制备方法。
本发明提供一种依匹哌唑(式I)新晶型I，其X射线粉末衍射图谱如图1所示，其中包括以下2θ角所示的特征峰，以下2θ角的误差为±0.2°：9.1°，15.2°，15.7°，17.6°，18.1°，18.6°，24.4°，
Figure PCTCN2017084171-appb-000002
在一个实施方式中，根据本发明所述的依匹哌唑晶型I具有如图2(差示扫描量热法分析图谱)显示在约43～72℃有结晶水吸热峰，179～184℃处有熔融吸热峰。
在另一个实施方式中，根据本发明所述的依匹哌唑晶型I的含水量为3.0～4.0重量％。
本发明同时提供一种制备依匹哌唑晶型I的方法，该方法包括：
(a)室温下将依匹哌唑与乙醇和水的混合溶剂混合，配置成混悬液；
(b)向步骤(a)中所述的混悬液加入乙酸，加热至完全溶解；
(c)将步骤(b)的澄清液冷却后，例如冷却至-5-5℃，加入到定量的氢氧化钠溶液中至PH7-14，析出固体后继续搅拌，过滤并干燥得到依匹哌唑 晶型I。
根据本发明的方法，在一个实施方式中，所述乙醇和水比例为2/3。
根据本发明的方法，在另一个实施方式中，步骤(c)中将步骤(b)的澄清液冷却后，加入到氢氧化钠溶液中至pH10～11。
本发明人经研究筛选得到依匹哌唑的新晶型I，其不同于依匹哌唑的无水和二水晶型，其稳定性好、纯度高并且重现性好，具有广泛的应用前景。本发明所提供的制备依匹哌唑新晶型I的方法，操作简单、重现性好，得产物纯度高、稳定性好并且重现性好，可满足大规模工业化生产。
附图说明
图1为根据本发明实施例1得到的依匹哌唑游离碱新晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2为根据本发明实施例1得到的依匹哌唑游离碱新晶型I的差示扫描量热法分析图谱(DSC)。
图3为CN 104254530A报道的依匹哌唑游离碱二水晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图4为CN 104254530A报道的依匹哌唑游离碱二水晶型II的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图5为CN 104254530A报道的依匹哌唑游离碱无水晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图6为CN201510180947报道的依匹哌唑游离碱无定型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
具体实施方式
以下的实施例用于详细说明本发明，而非用于限制本发明。
本发明的分析检测条件如下：
1、X-射线粉末衍射数据是使用德国布鲁克公司的BRUKER D8 Advance测定的，电压：40kV，电流：40mA；测角仪：立式测角仪，半径280mm；狭缝：DS＝2°，SS＝1/2°，mask＝15mm，RS＝5.0mm；探测器：LYNXEYE检测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围：3°-40°2θ；每步计数时间：0.2s；扫描总时间：390s。
2、使用德国耐驰公司的NETZSCH DSC 200 F3 Maia进行差示扫描量热法测定，测试条件为120ml/min N2，升温速度10℃/min。
实施例1
室温下，称取0.5g依匹哌唑游离碱加入到10ml的乙醇和15ml的水中，配置成混悬液；向其中加入0.275g乙酸，升温至70-75℃使之完全溶解。将澄清液冷却至-5～5℃，将其加入到3.7ml 25％氢氧化钠水溶液中，析出固体，继续搅拌1小时，升温至20～30℃(pH＝11)继续搅拌3～4小时，抽滤，用水淋洗滤饼至滤液pH值至7，干燥得到类白色的依匹哌唑游离碱新晶型I(纯度：98.7％，水分：3.3％，乙醇＜500ppm、乙酸＜400ppm，MS：433)。
1H-NMR(DMSO-d6，400M)：1.57～1.64(m，2H)；1.73～1.82(m，2H)；2.39～2.43(t，2H)；2.58(m，4H)；3.03(m，4H)；4.01～4.04(t，2H)；6.25～6.28(d，1H)；6.76～6.78(m，2H)；6.84～6.86(d，1H)；7.22～7.26(t，1H)；7.36～7.37(d，1H)；7.51～7.53(d，1H)；7.57～7.59(d，1H)；7.65～7.67(d，1H)；7.76～7.78(d，1H)；11.55(s，1H)
实施例2
室温下，称取5g依匹哌唑游离碱加入到100ml的乙醇和150ml的水中，加入2.75g乙酸，升温至70-75℃使之完全溶解。将澄清液冷却至-5～5℃，将其加入到37ml 25％氢氧化钠水溶液中，析出固体，继续搅拌1小时，升温至20～30℃(pH＝11)继续搅拌3～4小时，抽滤，用水淋洗滤饼至滤液PH值至7，干燥得到类白色的依匹哌唑游离碱新晶型I，纯度：99.1％。
对比例1
本对比例采用CN104254530A的方法制备依匹哌唑的二水晶型，具体方法如下。
将依匹哌唑(7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮)(3.2kg)、乙醇(64L)、水(74L)和乙酸(1.77kg)在反应器中混合以制备酸性液体混合物。将混合物在回流下搅拌，使7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮溶解(回流温度：84℃)。在冷却至-5℃后，将上述得到的溶液在30分钟内加入到冷却至0℃的含有25％的氢氧化钠(5.9kg)和水(54L)的溶液中，以制备pH为10的液体混合物。在5℃或以下搅拌一小时后，将混合物加热至20到30℃并继续搅拌七小时。过滤析出的晶体，并用水(320L)洗涤直至固体组分上的碱消失(即，直至滤液的pH值变为7)。然后将固体组分风干直至其重量恒定，从而得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮二水合物的白色固体(未磨，3.21kg)。图3显示了由上述方法制备的二水合物的X-射线粉末衍射图谱。
对比例2
本对比例采用CN201510180947.X的方法制备无水晶型的依匹哌唑，具体方法如下。
将7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(700g)、乙醇(14L)和乙酸(1.4L)在反应器中混合。将混合物加热至回流温度(76℃)，以使7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮溶解。向其中进一步加入浓盐酸(158mL)，并在搅拌的同时冷却至10℃。此后，将混合物再次加热，在回流下搅拌一小时，然后冷却至8℃。将析出的固体抽滤并用乙醇(0.7L)洗涤。然后在60℃干燥固体组分直至其重量恒定，从而得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的盐酸盐的白色固体(814g)。将7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的盐酸盐(800g)、乙醇(7.2L)和水(4.8L)在反应器中混合，并将混合物在搅拌的同时加热至回流温度(80℃)。进行热过滤后再次将混合物加热至78℃，使滤液中析出的晶体溶解。将包含有溶于水(240mL)中的氢氧化钠(81.6g)的溶液流入上面得到的溶液中，并将混合物在回流下搅拌30分钟。向该混合物加水(2.4L)，然后在搅拌的同时冷却至40℃。过滤析出的晶体并用水(16L)洗涤。固体在80℃干燥，从而得到7-[4-(4- 苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的无水物的白色固体(637g)。测试所得无水晶型固体的X-射线粉末衍射图谱见图5。
对比例3
本对比例采用CN201510180947.X的方法制备无定形依匹哌唑，具体方法如下。
将0.2g依匹哌唑加入6ml二氯甲烷，超声以及搅拌使其全部溶解至清，室温减压蒸馏至干，得依匹哌唑无定型固体，HPLC：99.64％。测试所得无定形固体的X-射线粉末衍射图谱见图6。
依匹哌唑的晶型I、二水晶型、无水晶型和无定形依匹哌唑稳定性结果比较如表1所示。表1中的测试的25℃，环境湿度60％的条件下进行测试。
表1
Figure PCTCN2017084171-appb-000003

Claims (6)

  1. 一种具有式I结构的依匹哌唑的晶型I，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的特征峰，以下2θ角的误差为±0.2°：9.1°，15.2°，15.7°，17.6°，18.1°，18.6°，24.4°，
    Figure PCTCN2017084171-appb-100001
  2. 如权利要求1所述的依匹哌唑的晶型I，其特征在于，所述晶型I差示扫描量热法分析图谱显示在约43～72℃有结晶水吸热峰，179～184℃处有熔融吸热峰。
  3. 如权利要求1或2所述的依匹哌唑的晶型I，其特征在于，所述晶型I的含水量为3.0～4.0重量％。
  4. 一种制备权利要求1所述的具有式I结构的依匹哌唑的晶型I的方法，其特征在于，包括以下步骤：
    (a)室温下将依匹哌唑与乙醇和水的混合溶剂混合，配置成混悬液；
    (b)向步骤(a)中所述的混悬液加入乙酸，加热至完全溶解；
    (c)将步骤(b)的澄清液冷却后，加入到氢氧化钠溶液中至pH7-14，析出固体后继续搅拌，过滤并干燥得到所述依匹哌唑化合物的晶型I。
  5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(a)中的乙醇和水的比例为2/3。
  6. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(c)中将步骤(b)的澄清液冷却后，加入到氢氧化钠溶液中至pH10～11。
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