CN112479999A - 用于制备精神类药物的医药中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于制备精神类药物的医药中间体的合成方法，将1‑氯‑4‑溴丁烷与碳酸钙、二甲基甲酰胺混合，得到反应液A，将7‑羟基‑3,4‑二氢喹啉酮与二甲基甲酰胺混合，得到反应液B，将反应液A与反应液B在温度30～40℃下混合，并持续搅拌，反应4～5小时，检测后，将反应物进行速冷，然后过滤，所得滤饼用乙醇进行重结晶，得到所述的医药中间体。本发明所述的合成方法简单易行、反应条件温和，所得到的医药中间体，可以用于精神类药物的制备，例如阿立哌唑片。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种用于制备精神类药物的医药中间体的合成方法。
背景技术
精神类的药物主要有：一、抗精神病药；二、抗抑郁药；三、抗躁狂药和情绪稳定剂；四、抗焦虑药；五、中枢神经的兴奋剂；六、促智药或脑代谢促进药。
其中的抗精神病药物，是一组用于治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。在通常的治疗剂量并不影响患者的智力和意识，却能有效地控制患者的精神运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为等精神症状。目前，新型的抗精神病药物常用的有奥氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮等。
其中，阿立哌唑，用于治疗各类型的精神分裂症。国外临床试验表明,本品对精神分裂症的阳性和阴性症状均有明显疗效，也能改善伴发的情感症状，降低精神分裂症的复发率。阿立哌唑的化学名称为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮。临床表明，阿立哌唑对精神分裂症的阳性和阴性症状均有明显疗效，也能改善伴发的情感症状，降低精神分裂症的复发率。阿立哌唑的人工合成，是制得研究的课题。
由于药物的合成是多步骤的，医药中间体的合成的改进是根源性的改进。因此，如果有新的、简单易行的中间体的合成，那么也会使得阿立哌唑的合成有更大的突破。基于此，本发明对其医药中间体的合成进行了探索性研究。
发明内容
发明目的，针对现有技术中存在的需求，本发明创造性的提供了一种医药中间体的合成方法。该方法合成得到的中间体，可以用于制备阿立哌唑。
技术方案，本发明所述的医药中间体的合成方法，其合成线路为
具体的，所述的医药中间体，通过如下步骤进行合成：
将1-氯-4-溴丁烷与碳酸钙、二甲基甲酰胺混合，得到反应液A，将7-羟基-3,4-二氢喹啉酮与二甲基甲酰胺混合，得到反应液B，将反应液A与反应液B在温度30～40℃下混合，并持续搅拌，反应4～5小时，检测后，将反应物进行速冷，然后过滤，所得滤饼用乙醇进行重结晶，得到所述的医药中间体
具体的，所述的1-氯-4-溴丁烷与7-羟基-3,4-二氢喹啉酮的摩尔比为1:1；所述的1-氯-4-溴丁烷与碳酸钙的摩尔比为1～1.2:1。
具体的，其特征在于，所述反应液A中，二甲基甲酰胺的加入量为：每摩尔1-氯-4-溴丁烷，配比200ml；所述反应液B中，二甲基甲酰胺的加入量为：每摩尔7-羟基-3,4-二氢喹啉酮，配比400ml。
实践中发现，如果反应温度过低，或者碱的用量过低，就会导致转化率不足。为了维持相应的转化率，选择温度范围为30～40℃，并且1-氯-4-溴丁烷与碳酸钙的摩尔比为1:1，然而，在这样的反应条件下，很容易生成少量的副产物，
这是由于反应条件的提高，使得反应物的两段都发生了醚化。虽然副产物的含量并不大，但是在后处理中，这个副产物，较难除去。因此，我们进一步的研究，在反应过程中引入催化剂，以抑制副产物的发生，提高主产物的选择性。
具体的，所述的医药中间体，通过如下步骤进行合成：
将1-氯-4-溴丁烷与碳酸钙、二甲基甲酰胺混合，得到反应液A，将7-羟基-3,4-二氢喹啉酮与二甲基甲酰胺混合，得到反应液B，将反应液A与反应液B在温度40～45℃下混合，并持续搅拌，在催化剂的作用下反应4～5小时，检测后，将反应物进行速冷，然后过滤，所得滤饼用乙醇进行重结晶，得到所述的医药中间体
所述的催化剂为分子筛负载镍催化剂。
具体的，所述的分子筛负载镍催化剂，其中的镍含量为4～6％，分子筛为Y型分子筛。
具体的，所述的分子筛负载镍催化剂是以硝酸镍的形式负载，以氧化镍的形式存在，反应前还原成活性镍，参与反应。
具体的，所述的1-氯-4-溴丁烷与7-羟基-3,4-二氢喹啉酮的摩尔比为1:1；所述的1-氯-4-溴丁烷与碳酸钙的摩尔比为1.2:1。在加入催化剂的改进方案中，可以相对减小碱的用量。
具体的，所述的速冷，是将反应后的产物至于5～10℃的冷水浴中。
具体的，所述的检测为TLC检测，展开剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:1。
优选的，本发明的一个典型方案为：
将1-氯-4-溴丁烷与碳酸钙、二甲基甲酰胺混合，得到反应液A，将7-羟基-3,4-二氢喹啉酮与二甲基甲酰胺混合，得到反应液B。所述的1-氯-4-溴丁烷与7-羟基-3,4-二氢喹啉酮的摩尔比为1:1；所述的1-氯-4-溴丁烷与碳酸钙的摩尔比为1.2:1。将反应液A与反应液B在温度45℃下混合，并持续搅拌，在催化剂的作用下反应4小时，检测后，将反应物进行速冷，然后过滤，所得滤饼用乙醇进行重结晶，得到所述的医药中间体；所述的催化剂为分子筛负载镍催化剂。所述的分子筛负载镍催化剂，其中的镍含量为4～6％，分子筛为Y型分子筛。
更进一步的，在反应时间为8小时的情况下，本发明的更优选的一个典型方案为：
将1-氯-4-溴丁烷与碳酸钙、二甲基甲酰胺混合，得到反应液A，将7-羟基-3,4-二氢喹啉酮与二甲基甲酰胺混合，得到反应液B。所述的1-氯-4-溴丁烷与7-羟基-3,4-二氢喹啉酮的摩尔比为1:1；所述的1-氯-4-溴丁烷与碳酸钙的摩尔比为1.2:1。将反应液A与反应液B在温度42℃下混合，并持续搅拌，在催化剂的作用下反应8小时，检测后，将反应物进行速冷，然后过滤，所得滤饼用乙醇进行重结晶，得到所述的医药中间体；所述的催化剂为分子筛负载镍催化剂。所述的分子筛负载镍催化剂，其中的镍含量为4～6％，分子筛为Y型分子筛。
此外，本发明还提供了上述合成方法所得得到的医药中间体，所述的医药中间体具有如下结构：
核磁共振氢谱：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.90(m，4H，-CH2-CH2-)，2.60(t，2H，-CH2-C-CO-)，3.61(t，2H，-CH2-Cl-)，3.96(t，2H，-CH2-O-)，6.32(s，1H，-C-CH-C-)，6.52(d，1H，-CH-C-C-O-)，7.05(d，1H，-CH-C-O-)，8.00(s，1H，-NH-CO-)，EI-Ms(m/z)：253,218,163,135,91,55。
有益效果：本发明可以一步发获得医药中间体。该医药中间体，可以用于精神类药物的制备，例如阿立哌唑片。
本发明所述的合成方法，简单易行，反应条件温和。
作为合成工艺的改进，本发明还引入了催化剂。在催化剂的作用下，可以促进反应向正方向进行，同时有效的抑制副产品的出现。使得该合成反应可以在低碱量、温度略高的反应条件下，同时获得较好的转化率和纯度。
具体实施方式
下面是实施例对本发明方案进行详细说明，但是本发明的保护范围不局限于所述实施例。
实施例1
在100ml三口瓶中依次加入1-氯-4-溴丁烷(21g，0.12mol)和MDF(25ml)、碳酸钙(17g，0.12mol)，搅拌下控制温度为35℃，滴加7-羟基-3,4-二氢喹啉酮(10g，0.06mol)的DMF(25ml)溶液，反应4小时，TLC检测(展开剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，原料7-羟基-3,4-二氢喹啉酮反应完全，将反应液倒入水中，过滤，滤饼用70ml乙醇进行重结晶。得到无色晶体(11.2g，72％)，m.p.106.3～106.6℃，纯度大于98.5％(HPLC)
结构分析，核磁共振氢谱：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.90(m，4H，-CH2-CH2-)，2.60(t，2H，-CH2-C-CO-)，3.61(t，2H，-CH2-Cl-)，3.96(t，2H，-CH2-O-)，6.32(s，1H，-C-CH-C-)，6.52(d，1H，-CH-C-C-O-)，7.05(d，1H，-CH-C-O-)，8.00(s，1H，-NH-CO-)，EI-Ms(m/z)：253,218,163,135,91,55。
实施例2
在100ml三口瓶中依次加入1-氯-4-溴丁烷(21g，0.12mol)和MDF(25ml)、碳酸钙(14g，0.10mol)，搅拌下控制温度为35℃，滴加7-羟基-3,4-二氢喹啉酮(10g，0.06mol)的DMF(25ml)溶液，反应4小时，TLC检测(展开剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，原料7-羟基-3,4-二氢喹啉酮反应完全，将反应液倒入水中，过滤，滤饼用70ml乙醇进行重结晶。得到无色晶体(11.0g，70.7％)，m.p.106.3～106.6℃，纯度大于99.0％(HPLC)
实施例3
在100ml三口瓶中依次加入1-氯-4-溴丁烷(21g，0.12mol)和MDF(25ml)、碳酸钙(14g，0.10mol)，搅拌下控制温度为30℃，滴加7-羟基-3,4-二氢喹啉酮(10g，0.06mol)的DMF(25ml)溶液，反应4小时，TLC检测(展开剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，原料7-羟基-3,4-二氢喹啉酮反应完全，将反应液倒入水中，过滤，滤饼用70ml乙醇进行重结晶。得到无色晶体(10.7g，68.8％)，m.p.106.3～106.6℃，纯度大于99.0％(HPLC)
从实施例1～实施例3可以看出，减少碱的用量，可以提高产物的纯度，但是影响转化率。降低温度，也可以提高产物的纯度，但是同样，也影响转化率。
对此，我们进行了进一步的改进研究，引入了催化剂，希望能够在保证转化率不降低的前提下，减少副产物，即增加纯度。
以硝酸镍溶液为浸渍液，以Y型分子筛为载体，两者配比，控制镍的质量含量为4～6％，进行浸渍，浸渍后进行焙烧，焙烧后得到分子筛负载镍催化剂。在使用前，用氢气进行还原，还原温度为100℃，还原时间为12小时。然后进行下述试验。
实施例4
在100ml三口瓶中依次加入1-氯-4-溴丁烷(21g，0.12mol)和MDF(25ml)、碳酸钙(17g，0.12mol)，搅拌下控制温度为40℃，滴加7-羟基-3,4-二氢喹啉酮(10g，0.06mol)的DMF(25ml)溶液，在分子筛负载镍催化剂的作用下，反应4小时，TLC检测(展开剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，原料7-羟基-3,4-二氢喹啉酮反应完全，将反应液倒入水中，过滤，滤饼用70ml乙醇进行重结晶。得到无色晶体(11.1g，71.3％)，m.p.106.3～106.6℃，纯度大于99.5％(HPLC)
实施例5
在100ml三口瓶中依次加入1-氯-4-溴丁烷(21g，0.12mol)和MDF(25ml)、碳酸钙(14g，0.10mol)，搅拌下控制温度为30℃，滴加7-羟基-3,4-二氢喹啉酮(10g，0.06mol)的DMF(25ml)溶液，在分子筛负载镍催化剂的作用下，反应4小时，TLC检测(展开剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，原料7-羟基-3,4-二氢喹啉酮反应完全，将反应液倒入水中，过滤，滤饼用70ml乙醇进行重结晶。得到无色晶体(11.3g，74％)，m.p.106.3～106.6℃，纯度大于99.5％(HPLC)
实施例6
在100ml三口瓶中依次加入1-氯-4-溴丁烷(21g，0.12mol)和MDF(25ml)、碳酸钙(14g，0.10mol)，搅拌下控制温度为45℃，滴加7-羟基-3,4-二氢喹啉酮(10g，0.06mol)的DMF(25ml)溶液，在分子筛负载镍催化剂的作用下，反应4小时，TLC检测(展开剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，原料7-羟基-3,4-二氢喹啉酮反应完全，将反应液倒入水中，过滤，滤饼用70ml乙醇进行重结晶。得到无色晶体(11.5g，75.2％)，m.p.106.3～106.6℃，纯度大于99.8％(HPLC)
实施例7
在100ml三口瓶中依次加入1-氯-4-溴丁烷(21g，0.12mol)和MDF(25ml)、碳酸钙(14g，0.10mol)，搅拌下控制温度为42℃，滴加7-羟基-3,4-二氢喹啉酮(10g，0.06mol)的DMF(25ml)溶液，在分子筛负载镍催化剂的作用下，反应8小时，TLC检测(展开剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，原料7-羟基-3,4-二氢喹啉酮反应完全，将反应液倒入水中，过滤，滤饼用70ml乙醇进行重结晶。得到无色晶体(12.6g，81％)，m.p.106.3～106.6℃，纯度大于99.99％(HPLC)
从实施例可以看出，在催化剂的作用下，可以促进反应向正方向进行，同时有效的抑制副产品的出现。使得该合成反应可以在低碱量、温度略高的反应条件下，同时获得较好的转化率和纯度。
此外，如果控制温度为42℃，反应时长为8小时。所得到的最终产物，纯度大于99.99％。可以认为完全抑制了副产物的出现。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请。
Claims (10)
1.一种医药中间体的合成方法，其特征在于，合成线路为
2.根据权利要求1所述的医药中间体的合成方法，其特征在于，所述的医药中间体，通过如下步骤进行合成：
将1-氯-4-溴丁烷与碳酸钙、二甲基甲酰胺混合，得到反应液A，将7-羟基-3,4-二氢喹啉酮与二甲基甲酰胺混合，得到反应液B，将反应液A与反应液B在温度30～40℃下混合，并持续搅拌，反应4～5小时，检测后，将反应物进行速冷，然后过滤，所得滤饼用乙醇进行重结晶，得到所述的医药中间体
3.根据权利要求2所述的医药中间体的合成方法，其特征在于，所述的1-氯-4-溴丁烷与7-羟基-3,4-二氢喹啉酮的摩尔比为1:1；所述的1-氯-4-溴丁烷与碳酸钙的摩尔比为1～1.2:1。
4.根据权利要求1所述的医药中间体的合成方法，其特征在于，所述反应液A中，二甲基甲酰胺的加入量为：每摩尔1-氯-4-溴丁烷，配比200ml；所述反应液B中，二甲基甲酰胺的加入量为：每摩尔7-羟基-3,4-二氢喹啉酮，配比400ml。
5.根据权利要求1所述的医药中间体的合成方法，其特征在于，所述的医药中间体，通过如下步骤进行合成：
将1-氯-4-溴丁烷与碳酸钙、二甲基甲酰胺混合，得到反应液A，将7-羟基-3,4-二氢喹啉酮与二甲基甲酰胺混合，得到反应液B，将反应液A与反应液B在温度40～45℃下混合，并持续搅拌，在催化剂的作用下反应4～5小时，检测后，将反应物进行速冷，然后过滤，所得滤饼用乙醇进行重结晶，得到所述的医药中间体
所述的催化剂为分子筛负载镍催化剂。
6.根据权利要求5所述的医药中间体的合成方法，其特征在于，所述的分子筛负载镍催化剂，其中的镍含量为4～6％，分子筛为Y型分子筛。
7.根据权利要求5所述的医药中间体的合成方法，其特征在于，所述的分子筛负载镍催化剂是以硝酸镍的形式负载，以氧化镍的形式存在，反应前还原成活性镍，参与反应。
8.根据权利要求5所述的医药中间体的合成方法，其特征在于，所述的1-氯-4-溴丁烷与7-羟基-3,4-二氢喹啉酮的摩尔比为1:1；所述的1-氯-4-溴丁烷与碳酸钙的摩尔比为1.2:1。
9.根据权利要求1、2和5所述的医药中间体的合成方法，，其特征在于，所述的速冷，是将反应后的产物至于5～10℃的冷水浴中。
10.根据权利要求1～9所述的医药中间体的合成方法得到的医药中间体，其特征在于，所述的医药中间体具有如下结构：
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2020
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