CN113563318A - 一种恩格列净的合成方法 - Google Patents
一种恩格列净的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113563318A CN113563318A CN202110849355.8A CN202110849355A CN113563318A CN 113563318 A CN113563318 A CN 113563318A CN 202110849355 A CN202110849355 A CN 202110849355A CN 113563318 A CN113563318 A CN 113563318A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- empagliflozin
- synthesizing
- under
- reaction
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims abstract description 13
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- HUNLNKBDQXGMAP-INIZCTEOSA-N (3s)-3-[4-[(5-bromo-2-chlorophenyl)methyl]phenoxy]oxolane Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1CC(C=C1)=CC=C1O[C@@H]1COCC1 HUNLNKBDQXGMAP-INIZCTEOSA-N 0.000 claims abstract description 12
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1COCC1=CC=CC=C1 BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- BPMIHKHNNNNQIO-YFEREJOUSA-N (3r,4s,5r,6r)-3,4,5-tribenzyl-6-(1-hydroxy-2-phenylethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC([C@@H]1[C@]([C@@](O)(CC=2C=CC=CC=2)[C@](O)(CC=2C=CC=CC=2)C(O)O1)(O)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 BPMIHKHNNNNQIO-YFEREJOUSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims abstract description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 claims description 17
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 8
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 abstract description 7
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 4
- VQUPQWGKORWZII-WDPYGAQVSA-N (2r,3r)-5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[(2s,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O[C@@H]1C1=CC=C(O)C=C1 VQUPQWGKORWZII-WDPYGAQVSA-N 0.000 abstract description 3
- VQUPQWGKORWZII-KTLFEHCLSA-N Dihydrokaempferol-3-O-alpha-L-rhamnopyranoside Natural products O([C@@H]1[C@H](c2ccc(O)cc2)Oc2c(c(O)cc(O)c2)C1=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 VQUPQWGKORWZII-KTLFEHCLSA-N 0.000 abstract description 3
- VQUPQWGKORWZII-UHFFFAOYSA-N Neoisoengelitin Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C=C1 VQUPQWGKORWZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- YLUHNGIWRCCQMQ-INIZCTEOSA-N (3s)-3-[4-[(2-chloro-5-iodophenyl)methyl]phenoxy]oxolane Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1CC(C=C1)=CC=C1O[C@@H]1COCC1 YLUHNGIWRCCQMQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- -1 methyl tert-butyl Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- CZRSKFYUJKUZNU-GASJEMHNSA-N (3r,4s,5s,6r)-2-bromo-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1OC(O)(Br)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O CZRSKFYUJKUZNU-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 2
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LJIQYDIZTXLQRR-JTQLQIEISA-N (3S)-3-phenoxyoxolane Chemical compound C1OCC[C@@H]1OC1=CC=CC=C1 LJIQYDIZTXLQRR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1 GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102100020888 Sodium/glucose cotransporter 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710103228 Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000030558 renal glucose absorption Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种恩格列净的合成方法。该方法采用(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃为起始原料，在Pd2(dba)3催化下，在对甲苯磺酰肼、Xphos和叔丁醇锂共同作用下与2,3,4,6‑四苄基‑D‑吡喃葡萄糖酸‑1,5‑内酯偶联生成中间体I，中间体I经雷尼镍加氢还原双键同时脱苄基得到恩格列净。该方法不需丁基锂、格式试剂等危险物料，反应路线短，反应及后处理简单，安全性高，副反应少，产品收率高，纯度高，特别适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种恩格列净的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
恩格列净是由勃林格殷格翰和礼来共同开发的一款新型、口服、高选择性钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂，可以选择性地抑制肾脏近曲小管上皮细胞膜管腔侧的SGLT-2，减少葡萄糖重吸收并促进尿糖排泄，进而发挥降低血糖的作用。恩格列净于2014年5月22日首先获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市，又在2014年8月1日获得FDA批准，之后2017年9月27日恩格列净(国内商品名为欧唐静)获原国家食药监总局批准上市。凭借显著的降糖效果以及心血管效果获益，自上市以来，恩格列净的销售额快速增长，2019年，恩格列净全球销售额达到33.54亿美元，2020年达38.5亿美元，显示出强大的市场潜力和增长空间。
恩格列净，化学名称：(1S)-1,5-脱水-1-(4-氯-3-{4-[(3S)-四氢呋喃-3-氧基]苄基}苯基]-D-葡萄糖醇，分子量450.91，结构式如下所示。
关于恩格列净的合成，目前已有多篇文献及专利报道，其难点在于关键中间体与葡萄糖内酯的偶联，具体合成方法如下：
合成路线1：专利WO2006120208A以(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃或者(3S)-3-[4-[(5-碘-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃为原料，在无水无氧-75℃左右的超低温条件下先与正丁基锂或格式试剂反应，然后与TMS保护的葡萄糖酸内酯偶联，偶联产物经甲磺酸催化下与甲醇反应，在苄位引入甲氧基，然后经三乙基硅烷还原得到粗品后引入乙酰基纯化，最后水解得到产品。目前大部分国内外专利和文献都采用了该路线类似的方法。
该路线具有以下缺点：(1)路线较长：(2)使用正丁基锂、正丁基氯化镁等物质，使用条件极其苛刻需严格无水无氧，又极具有危险性；(3)该反应需要极低的温度来保证内酯不会开环，TMS保护基不稳定，且该路线可能有差向异构体杂质的生成，导致反应收率低；(4)后续需要引入乙酰基等保护基提高产品的结晶性加以纯化，反应操作繁琐且产业化过程中产品质量不易控制。
合成路线2：专利CN105399735A以特戊酰基保护的溴代吡喃葡萄糖与(3S)-3-[4-[(5-碘-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃进行对接，一步得到恩格列净的特戊酸酯衍生物，经水解得到恩格列净，极大的缩短合成路线。但是该方法存在以下不足：(1)仍然需要使用正丁基锂拔除卤素，反应要求苛刻，操作不便；(2)所用有机锌试剂需要在280℃的高温下活化，使用不便；(3)使用的溴代吡喃葡萄糖成本很高，限制了该方法的应用。
合成路线3：专利CN102574829A和CN101193903A以(3S)-3-[4-[(5-碘-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃为原料，采用异丙基氯化镁/氯化锂经格式交换后与TMS保护的葡萄糖酸内酯偶联，HCl催化下引入甲氧基，最后经三乙基硅烷还原得到产品。该反应路线较短，反应温度提高到-15℃，比较适合工业化生成，但是异丙基氯化镁/氯化锂等格式试剂使用条件苛刻，危险性较高，且引入甲氧基之前需要10％柠檬酸淬灭反应，并用甲苯除去体系中的水分，操作繁琐。
合成路线4：专利CN106905305A以(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃或者(3S)-3-[4-[(5-碘-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃为原料，与葡萄糖内酯衍生物反应，在碱的作用下水解得到产物。该路线较短，收率较高，但是偶联时依然采用格式试剂或丁基锂，操作条件苛刻，危险性较高；所用葡萄糖内酯衍生物价格高不易制得，产品成本很高，不适合工业化生产。
合成路线5：专利CN112194655A以镁屑和(3S)-3-[4-[(5-碘-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃为原料，加碘引发反应制得格式试剂，再与TMS保护的葡萄糖酸内酯偶联，滴加HCl-甲醇溶液得到甲氧基产物，再经还原得到产品。此路线较短，杂质含量较少，但是自己做格式试剂危险性很高，破解时需要-30℃以下的低温，且依然存在格式试剂使用条件苛刻，危险性高的问题，不适宜工业化生产。
合成路线6：专利CN106117192A以2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯和对氯碘苯为原料，在-78℃下用正丁基锂拔碘后反应得到偶联物，经还原脱掉羟基，然后与多聚甲醛，(S)-3-苯氧基四氢呋喃反应得到苄基保护的恩格列净，最后经钯炭或氢氧化钯加氢脱除苄基得到产品。该路线较短，收率高，但是偶联时依然采用正丁基锂，操作条件苛刻，危险性很高，且采用昂贵的钯炭或氢氧化钯脱苄基的同时产生大量脱氯杂质，导致产品纯度不高。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种恩格列净的合成方法。该方法采用(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃为起始原料，在Pd2(dba)3催化下，在对甲苯磺酰肼、Xphos和叔丁醇锂共同作用下与2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯偶联生成中间体I，中间体I经雷尼镍加氢还原双键同时脱苄基得到恩格列净。该方法不需丁基锂、格式试剂等危险物料，反应路线短，反应及后处理简单，安全性高，副反应少，产品收率高，纯度高，特别适合于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种恩格列净的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
1)(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃在Pd2(dba)3催化下，在对甲苯磺酰肼、XPhos和叔丁醇锂的共同作用下与2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯偶联生成中间体I；
2)中间体I经雷尼镍加氢还原双键，脱苄基得到恩格列净。
反应方程式如下所示：
备注：Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；Xphos：2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯；t-BuOLi：叔丁基醇锂；TosNHNH2：对甲苯磺酰肼。
优选的，所述步骤1)的反应温度为80～110℃；步骤2)在压力0.7～0.9Mpa，温度60～80℃下进行反应。
优选的，所述步骤1)采用的反应溶剂为二氧六环、2-甲基四氢呋喃中的一种或二种的混合溶剂，更优选为二氧六环。
优选的，所述步骤2)的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种的混合溶剂，更优选为异丙醇。
具体包括以下步骤：
1)氮气保护下，将(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃、Pd2(dba)3、对甲苯磺酰肼，Xphos、叔丁醇锂和2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯加入到反应溶剂中，控温80～110℃，反应20～24h，经后处理得到中间体I；
2)氮气保护下，将中间体I和雷尼镍加入到反应溶剂中，氮气置换，通入氢气，保持压力0.7～0.9Mpa，温度60～80℃反应18～20h，经后处理得到恩格列净。
进一步的，所述步骤1)的后处理为：加水淬灭后，经萃取、洗涤、干燥、减蒸得到中间体I。其中萃取溶剂为：异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种的混合溶剂，更优选为甲基叔丁基。
进一步的，所述步骤2)的后处理为：降温，滤除雷尼镍，减蒸至干，加溶剂重结晶，降至-5～0℃析晶，抽滤，烘干，得到恩格列净。其中重结晶用溶剂为：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和异丙醇中的一种或多种的混合溶剂，更优选为乙醇。
优选的，所述步骤1)(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃与2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯的摩尔投料比为1:1～1.5。
优选的，所述步骤1)(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃与对甲苯磺酰肼、Xphos、Pd2(dba)3和叔丁醇锂的摩尔投料比为1:1～1.5:0.03～0.05:0.005～0.007:2.5～3.5。
优选的，所述步骤2)以中间体I的使用量计，雷尼镍的使用量为1-6％，优选5％。
本发明的有益效果是：该方法不需丁基锂、格式试剂等危险物料，反应路线短，反应及后处理简单，安全性高，副反应少，产品收率高(≥83％)，纯度高(≥99.5％)，特别适合于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1：
在500ml单口瓶中，依次加入对甲苯磺酰肼9.8g、Xphos 787mg、Pd2(dba)3 265mg、叔丁醇锂9.6g、2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯27.9g、(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃15.2g、二氧六环350ml，氮气气保护下加热至110℃反应20h，加水200ml淬灭反应，甲基叔丁基醚300ml稀释分层，取甲基叔丁基醚层，水相继续萃取两次，合并萃取液，饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，过滤，蒸干得30.3g中间体I，收率91.0％，纯度98.5％。
氮气保护下将30.3g中间体I，1.5g雷尼镍，300ml异丙醇加入到1L高压釜中，氮气置换3次，通入氢气，搅拌保持压力0.8～0.9Mpa，温度75～80℃反应18h，降温至30℃以下，滤除雷尼镍，减蒸至干，加入45ml乙醇重结晶，降至-5～0℃，析晶1h，抽滤，烘干得到产品15.7g，收率93.0％，纯度99.6％。
实施例2：
在500ml单口瓶中，依次加入对甲苯磺酰肼10.2g、Xphos 791mg、Pd2(dba)3 266mg、叔丁醇锂10.3g、2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯27.9g、(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃15.2g、2-甲基四氢呋喃400ml，氮气气保护下加热至80℃反应20h，加水200ml淬灭反应，乙酸乙酯250ml稀释分层，取乙酸乙酯层，水相继续萃取两次，合并萃取液，饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，过滤，蒸干得29.5g中间体I，收率88.6％，纯度98.7％。
氮气保护下将29.5g中间体I，1.5g雷尼镍，300ml乙醇加入到1L高压釜中，氮气置换3次，通入氢气，搅拌保持压力0.8～0.9Mpa，温度75～80℃反应20h，降温至30℃以下，滤除雷尼镍，减蒸至干，加入50ml醋酸异丙酯重结晶，降至-5～0℃，析晶1h，抽滤，烘干得到产品15.4g，收率93.7％，纯度99.4％。
Claims (10)
1.一种恩格列净的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
1)(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃在Pd2(dba)3催化下，在对甲苯磺酰肼、XPhos和叔丁醇锂的共同作用下与2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯偶联生成中间体I；
2)中间体I经雷尼镍加氢还原双键，脱苄基得到恩格列净；
2.如权利要求1所述的一种恩格列净的合成方法，其特征是，所述步骤1)的反应温度为80～110℃。
3.如权利要求1所述的一种恩格列净的合成方法，其特征是，所述步骤2)在压力0.7～0.9Mpa，温度60～80℃下进行反应。
4.如权利要求1所述的一种恩格列净的合成方法，其特征是，所述步骤1)的反应溶剂为二氧六环、2-甲基四氢呋喃中的一种或二种的混合溶剂。
5.如权利要求1所述的一种恩格列净的合成方法，其特征是，所述步骤2)的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种的混合溶剂。
6.如权利要求1-5中任一项所述的一种恩格列净的合成方法，其特征是，具体包括以下步骤：
1)氮气保护下，将(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃、Pd2(dba)3、对甲苯磺酰肼，Xphos、叔丁醇锂和2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯加入到反应溶剂中，控温80～110℃，反应20～24h，经后处理得到中间体I；
2)氮气保护下，将中间体I和雷尼镍加入到反应溶剂中，氮气置换，通入氢气，保持压力0.7～0.9Mpa，温度60～80℃反应18～20h，经后处理得到恩格列净。
7.如权利要求6所述的一种恩格列净的合成方法，其特征是，所述步骤1)的后处理为：加水淬灭后，经萃取、洗涤、干燥、减蒸得到中间体I。
8.如权利要求7所述的一种恩格列净的合成方法，其特征是，所述萃取使用的萃取溶剂为：异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种的混合溶剂。
9.如权利要求6所述的一种恩格列净的合成方法，其特征是，所述步骤2)的后处理为：降温，滤除雷尼镍，减蒸至干，加溶剂重结晶，降至-5～0℃析晶，抽滤，烘干，得到恩格列净。
10.如权利要求9所述的一种恩格列净的合成方法，其特征是，所述重结晶用溶剂为：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、异丙醇中的一种或多种的混合溶剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110849355.8A CN113563318A (zh) | 2021-07-27 | 2021-07-27 | 一种恩格列净的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110849355.8A CN113563318A (zh) | 2021-07-27 | 2021-07-27 | 一种恩格列净的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113563318A true CN113563318A (zh) | 2021-10-29 |
Family
ID=78167846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110849355.8A Pending CN113563318A (zh) | 2021-07-27 | 2021-07-27 | 一种恩格列净的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113563318A (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106905305A (zh) * | 2017-02-09 | 2017-06-30 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种恩格列净的制备方法 |
-
2021
- 2021-07-27 CN CN202110849355.8A patent/CN113563318A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106905305A (zh) * | 2017-02-09 | 2017-06-30 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种恩格列净的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| JOSE, BARLUENGA,等: "Pd-Catalyzed Cross-Coupling Reactions with Carbonyls: Application in a Very Efficient Synthesis of 4-Aryltetrahydropyridines", 《CHEM. EUR. J.》 * |
| QIN YANG,等: "Palladium-catalyzed cross-coupling of cyclopropylmethyl N-tosylhydrazones with aromatic bromides: an easy access to multisubstituted 1,3-butadienes", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| SIYUE MA,等: "SYNTHESIS OF THE ANTI-PROSTATE CANCER DRUG ABIRATERONE ACETATE", 《HETEROCYCLES》 * |
| TIMOTHEE NARET,等: "Palladium-Catalyzed One-Pot Synthesis of 5-(1-Arylvinyl)-1H-benzimidazoles:Overcoming the Limitation of Acetamide Partners", 《ADV. SYNTH. CATAL》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109503513B (zh) | 一种非布司他中间体的“一锅法”合成方法 | |
| CN112062671B (zh) | 一种r-(+)-2-（4-羟基苯氧基）丙酸的制备方法 | |
| CN111393331B (zh) | 一种胍基乙酸的制备方法 | |
| CN113563318A (zh) | 一种恩格列净的合成方法 | |
| CN107935971B (zh) | 一种(s)-3-羟基四氢呋喃的制备方法 | |
| CN114716331A (zh) | 一种盐酸多巴胺的制备方法 | |
| CN110938106B (zh) | 一种制备奥贝胆酸中间体及其奥贝胆酸的方法 | |
| CN111018928B (zh) | 一种天麻素半水合物的合成方法及其应用 | |
| CN108484484B (zh) | 2-氧-3-哌啶甲酸乙酯的制备方法 | |
| CN111675671A (zh) | 一种文拉法辛杂质e的制备方法 | |
| CN115385806B (zh) | 制备曲美布汀和马来酸曲美布汀的方法 | |
| CN115536494B (zh) | 1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇的合成方法 | |
| CN106866494A (zh) | 一种格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯的制备方法 | |
| CN111018701B (zh) | 一种制备癸二醇二羧酸酯及其衍生物的方法 | |
| CN113061084B (zh) | 一种制备阿魏酸的新方法 | |
| CN109761835B (zh) | 盐酸丁卡因的制备方法 | |
| CN116693397A (zh) | 一种对硝基苯乙酸的提纯方法 | |
| CN115960036A (zh) | 一种(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法 | |
| EP2417118B1 (en) | A process for manufacturing zeranol | |
| CN112608251A (zh) | 一种r-3-氨基正丁醇的精制工艺 | |
| CN112625076A (zh) | 一种曲克芦丁的制备方法 | |
| CN115894314A (zh) | 一种2'-氨基-(2,4-二甲基)二苯硫醚的制备工艺 | |
| CN111253288A (zh) | 一种n,n`-二异丙基-o-(4-硝基苯甲基)异脲的合成方法 | |
| CN114057575A (zh) | 一种r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的合成方法 | |
| CN116731092A (zh) | 一种高纯度曲克芦丁的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20211029 |