CN111689913B - 5-氯-2-(3-氯甲基-s-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐及其晶型和制备方法 - Google Patents

5-氯-2-(3-氯甲基-s-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐及其晶型和制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111689913B
CN111689913B CN201910179356.9A CN201910179356A CN111689913B CN 111689913 B CN111689913 B CN 111689913B CN 201910179356 A CN201910179356 A CN 201910179356A CN 111689913 B CN111689913 B CN 111689913B
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
benzophenone
triazolyl
chloromethyl
chloroacetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910179356.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111689913A (zh
Inventor
盛力
范钢
赵一龙
黎亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Original Assignee
Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory filed Critical Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Priority to CN201910179356.9A priority Critical patent/CN111689913B/zh
Publication of CN111689913A publication Critical patent/CN111689913A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111689913B publication Critical patent/CN111689913B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16Halogenated acetic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种5‑氯‑2‑(3‑氯甲基‑S‑三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐及其晶型和制备方法。本发明将5‑氯‑2‑((N‑氯乙酰基‑N‑氯乙酰基肼甲基)氨基)苯甲酮溶解在溶剂中,加入氯乙酸,搅拌升温进行重排反应,反应结束后冷却结晶,固液分离,干燥得到5‑氯‑2‑(3‑氯甲基‑S‑三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐晶型,即化合物A晶型。本发明所述的5‑氯‑2‑(3‑氯甲基‑S‑三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐,既能满足后续合成艾司唑仑的需要,且在制备过程中用氯乙酸进行重排和成盐,避免了复杂的溶剂转换后处理操作。

Description

5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐及其晶 型和制备方法
技术领域
本发明涉及艾司唑仑关键中间体,具体地说是一种5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐及其晶型和制备方法。
背景技术
艾司唑仑(Estazolam)为高效镇静、安眠和抗焦虑药,其镇静催眠作用比硝西泮强2.4~4倍。5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮是制备艾司唑仑的关键中间体。CN107721939A报道了将5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮以盐酸盐的形式制备得到的工艺,主要涉及两种制备工艺:1、5-氯-2-((N-氯乙酰基-N-氯乙酰基肼甲基)氨基)苯甲酮(简称双氯乙酰物)与冰醋酸进行重排反应,蒸馏除去大部分冰醋酸后,加入纯苯溶解,水洗至中性,加入盐酸进行成盐反应后,降温分离得到5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的盐酸盐;2、双氯乙酰物与冰醋酸进行重排反应,重排保温反应结束后,加水洗至中性,加入盐酸进行成盐反应,离心、干燥得到该中间体的盐酸盐。
第一种制备工艺用到了高毒试剂苯,且工艺过程涉及蒸馏高沸点试剂冰醋酸,显著延长了操作时间。第二种制备工艺虽然避免了苯的使用,但以冰乙酸作为反应溶剂,后处理操作中,用到了大量水与碳酸钠水溶液洗,产生了大量废水,另外在盐酸水溶液中成盐使该中间体部分溶解在水中,造成了较大的收率损失。
基于上述原因,有必要开发一种5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的稳定盐及其制备工艺,相对应的酸既能使双氯乙酰物进行重排反应,又可以在反应溶剂中结晶。
发明内容
针对上述现有技术存在的缺陷,本发明提供一种5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐,该化合物能满足后续合成艾司唑仑的需要,且在制备过程中用氯乙酸进行重排和成盐,以避免复杂的溶剂转换后处理操作。
为此,本发明采用如下的技术方案:5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐,其结构式见化合物A:
Figure BDA0001990658550000021
进一步地,所述的5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐具有如图1所示的1H-NMR谱图。
进一步地,所述的5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐具有如图2所示的13C-NMR谱图。
本发明采用的另一技术方案为:5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐的晶型,其以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图具有如图3所示的衍射峰,所述X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射。
进一步地,所述5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐的晶型,其X射线粉末衍射图包含6.2、10.1、11.1、11.6、12.3、14.7、16.0、16.8、17.2、17.8、18.1、18.5、19.6、20.3、21.9、22.3、22.9、23.7、24.1、24.8、25.1、25.4、25.6、26.1、26.4、26.6、27.3、28.0、28.5、28.8、29.2、29.5、30.0、30.2、30.6、30.9、31.6、31.8、32.2度的2θ衍射峰。
进一步地,所述5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐的晶型,其熔点在116+2℃。
本发明采用的又一技术方案为:5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐晶型的制备方法,其包含步骤:
将5-氯-2-((N-氯乙酰基-N-氯乙酰基肼甲基)氨基)苯甲酮(简称双氯乙酰物)溶解在溶剂中,加入氯乙酸,搅拌升温进行重排反应,反应结束后冷却结晶,固液分离,干燥得到5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐晶型,即化合物A晶型。
本发明的合成路线如下所示:
Figure BDA0001990658550000031
进一步地,所用溶剂为甲苯、乙苯、丙苯中的一种或者两者的混合溶剂,优选甲苯。
进一步地,所用溶剂与5-氯-2-((N-氯乙酰基-N-氯乙酰基肼甲基)氨基)苯甲酮的质量比为4~15:1,优选6~10:1。
进一步地,所用氯乙酸与5-氯-2-((N-氯乙酰基-N-氯乙酰基肼甲基)氨基)苯甲酮的摩尔比为0.5~2.0,优选0.8~1.2;重排反应的保温反应温度为50~90℃,优选65~75℃。
本发明具有的有益效果如下:本发明所述的5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐,既能满足后续合成艾司唑仑的需要,且在制备过程中用氯乙酸进行重排和成盐,避免了复杂的溶剂转换后处理操作。
附图说明
图1表示本发明化合物A的典型1H-NMR谱图;
图2表示本发明化合物A的典型13C-NMR谱图;
图3表示本发明化合物A的典型X-射线粉末衍射图;
图4表示本发明化合物A的典型TGA图;
图5表示本发明的化合物A的典型DSC图。
具体实施方式
下面结合说明书附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。
5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐,其结构式见化合物A:
Figure BDA0001990658550000032
本发明可通过化合物A的1H-NMR和13C-NMR谱图确定其结构中含有1分子氯乙酸,其1H-NMR图(图1)中,氢化学位移为4.2ppm处的两个氢即为氯乙酸中的亚甲基上的两个氢,氢化学位移为13.2ppm处的氢即为氯乙酸中的羧基上的氢;其13C-NMR图(图2)中,碳化学位移为41.95ppm处的碳即为氯乙酸中亚甲基上的碳,碳化学位移为169.07ppm处的碳为氯乙酸中羧基碳。
本发明还涉及化合物A的晶型,可通过其特征X-射线粉末衍射(XRPD)谱图的方法而加以鉴定。本发明的晶型包含6.2、10.1、11.1、11.6、12.3、14.7、16.0、16.8、17.2、17.8、18.1、18.5、19.6、20.3、21.9、22.3、22.9、23.7、24.1、24.8、25.1、25.4、25.6、26.1、26.4、26.6、27.3、28.0、28.5、28.8、29.2、29.5、30.0、30.2、30.6、30.9、31.6、31.8、32.2度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图,其中所述X-射线粉末衍射图使用CuKα1辐射。
具体地,该X-射线粉末衍射图包含6.2、10.1、11.1、11.6、12.3、14.7、16.0、16.8、17.2、17.8、18.1、18.5、19.6、20.3、21.9、22.3、22.9、23.7、24.1、25.6、26.1、27.3、28.5、29.2、30.6度2θ(±0.2度2θ)的峰,其中所述X-射线粉末衍射图可利用CuKα1辐射获得。
更具体地,该晶型通过X-射线粉末衍射图表征,使用CuKα1辐射,其包含如表1中所包含的度2θ(±0.2度2θ)的波峰。
表1本发明晶型的X-射线粉末衍射
序号 形式(2θ)
1 6.2
2 10.1
3 11.1
4 11.6
5 12.3
6 14.7
7 16.0
8 17.2
9 18.1
10 18.5
11 20.3
12 21.9
13 22.9
14 24.1
15 25.6
16 27.3
17 28.5
甚至更具体地,该晶型通过X-射线粉末衍射图而定出特征,CuKα1辐射,其在2θ(±0.2度2θ)包含如图3所示的峰。
为了允许实验误差,上述2θ应考虑必须准确至±0.2度2θ。也就是说,当评估给定的化合物A的结晶样品是否为本发明的晶型时,经实验观察到样品的2θ值,如落在特征值的±0.2度2θ中,应认为与上述的特征值相同。
此外,化合物A的晶型可通过由约116±2℃的熔点(通过DSC测定;起始温度为35℃;加热速度10K/min)表征。
本发明的化合物A的晶型的TGA(热重分析)与DSC(差示扫描量热法)曲线见图4与图5。
本发明另一方面涉及可用于制备如前文和下文所定义的化合物A以及本发明的晶型的方法,包含下列步骤:
将双氯乙酰物溶解在溶剂中,加入氯乙酸,搅拌升温重排反应,反应结束后冷却结晶,固液分离,干燥得到化合物A。
所用溶剂为甲苯、乙苯、丙苯中的任一种或者两者的混合溶剂,优选甲苯。
所用溶剂的质量与双氯乙酰物质量的比为4~15:1,优先6~10:1。
所用氯乙酸的用量与双氯乙酰物用量的摩尔比为0.5~2.0,优选0.8~1.2。
重排反应的保温反应温度为50~90℃,优选65~75℃。
下列实施例可作为说明制备化合物A及其晶型的方法。其可视为仅作为以实施例的方式描述的可能方法,而非限制本发明及其内容。
起始物料双氯乙酰物可参考现有技术CN 107721939A实施例1和CN 107698522A实施例1制备而得。
实施例1 5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐的制备
于反应瓶中加入310g甲苯,44g双氯乙酰物,9.7g氯乙酸,搅拌升温至65~75℃,保温反应3~7h,TLC监控反应;反应结束,冷却至30~40℃,保温搅拌0.5~2h,继续冷却至0~10℃,保温2~10h,过滤,洗涤,45~55℃真空干燥16~24h,得化合物A 36g,摩尔收率为81.8%,HPLC纯度99.3%。
实施例2 5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐的制备
于反应瓶中加入440g乙苯,44g双氯乙酰物,6.0g氯乙酸,搅拌升温至75~85℃,保温反应3~7h,TLC监控反应;反应结束,冷却至0~10℃,保温2~10h,过滤,洗涤,45~55℃真空干燥16~24h,得化合物A 35g,摩尔收率为79.5%,HPLC纯度99.1%。
实施例3 5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐的制备
于反应瓶中加入180g甲苯,44g双氯乙酰物,17.5g氯乙酸,搅拌升温至55~65℃,保温反应3~7h,TLC监控反应;反应结束,冷却至0~10℃,保温2~10h,过滤,洗涤,45~55℃真空干燥16~24h,得化合物A 38g,摩尔收率为86.4%,HPLC纯度99.1%。
实施例4艾司唑仑的制备
于反应瓶中加入化合物A 5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮氯乙酸盐30g,加入乌洛托品31.5g、醋酸铵17.3g、96%乙醇溶液600mL加热搅拌溶解,回流搅拌过夜,TLC检测完全反应,减压浓缩,加入50%乙醇溶液300mL重结晶得艾司唑仑16.6g,摩尔收率80%。

Claims (9)

1.5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐,其结构式见化合物A:
Figure FDA0004072074900000011
2.根据权利要求1所述的5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐,其特征在于,其具有如图1所示的1H-NMR谱图。
3.根据权利要求1所述的5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐,其特征在于,其具有如图2所示的13C-NMR谱图。
4.权利要求1所述5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐的晶型,其特征在于,其以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图具有如图3所示的衍射峰,所述X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射。
5.根据权利要求4所述的晶型,其特征在于,所述的X射线粉末衍射图包含6.2、10.1、11.1、11.6、12.3、14.7、16.0、16.8、17.2、17.8、18.1、18.5、19.6、20.3、21.9、22.3、22.9、23.7、24.1、24.8、25.1、25.4、25.6、26.1、26.4、26.6、27.3、28.0、28.5、28.8、29.2、29.5、30.0、30.2、30.6、30.9、31.6、31.8、32.2度的2θ衍射峰。
6.根据权利要求4所述的晶型,其特征在于,其熔点在116+2℃。
7.权利要求1所述5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐晶型的制备方法,其特征在于,包含步骤:
将5-氯-2-((N-氯乙酰基-N-氯乙酰基肼甲基)氨基)二苯甲酮溶解在溶剂中,加入氯乙酸,搅拌升温进行重排反应,反应结束后冷却结晶,固液分离,干燥得到5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐晶型,即化合物A晶型;
所用溶剂为甲苯、乙苯、丙苯中的一种或者两者的混合溶剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所用溶剂与5-氯-2-((N-氯乙酰基-N-氯乙酰基肼甲基)氨基)二苯甲酮的质量比为4~15:1。
9.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所用氯乙酸与5-氯-2-((N-氯乙酰基-N-氯乙酰基肼甲基)氨基)二苯甲酮的摩尔比为0.5~2.0;重排反应的保温反应温度为50~90℃。
CN201910179356.9A 2019-03-11 2019-03-11 5-氯-2-(3-氯甲基-s-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐及其晶型和制备方法 Active CN111689913B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910179356.9A CN111689913B (zh) 2019-03-11 2019-03-11 5-氯-2-(3-氯甲基-s-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐及其晶型和制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910179356.9A CN111689913B (zh) 2019-03-11 2019-03-11 5-氯-2-(3-氯甲基-s-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐及其晶型和制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111689913A CN111689913A (zh) 2020-09-22
CN111689913B true CN111689913B (zh) 2023-03-28

Family

ID=72474427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910179356.9A Active CN111689913B (zh) 2019-03-11 2019-03-11 5-氯-2-(3-氯甲基-s-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐及其晶型和制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111689913B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH562814A5 (zh) * 1970-10-07 1975-06-13 Takeda Chemical Industries Ltd
US3927015A (en) * 1971-06-05 1975-12-16 Takeda Chemical Industries Ltd 2-(3-Hydroxyaminomethyl-S-triazol-4-yl)benzophenones
US4141901A (en) * 1975-12-30 1979-02-27 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing triazolylbenzophenone derivatives
CN107721939A (zh) * 2017-11-09 2018-02-23 华中药业股份有限公司 5‑氯‑2‑(3‑氯甲基‑s‑三氮唑基)二苯酮盐酸盐的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH562814A5 (zh) * 1970-10-07 1975-06-13 Takeda Chemical Industries Ltd
US3927015A (en) * 1971-06-05 1975-12-16 Takeda Chemical Industries Ltd 2-(3-Hydroxyaminomethyl-S-triazol-4-yl)benzophenones
US4141901A (en) * 1975-12-30 1979-02-27 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing triazolylbenzophenone derivatives
CN107721939A (zh) * 2017-11-09 2018-02-23 华中药业股份有限公司 5‑氯‑2‑(3‑氯甲基‑s‑三氮唑基)二苯酮盐酸盐的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
5-氯-2-(3-氯甲基-1,2,4-三唑-4-基)二苯酮氯乙酸盐的合成;范钢等;《中国医药工业杂志》;第50卷(第12期);第1431-1433页 *
Heterocycles. VII Novel and Facile Syntheses of s-Triazolo-[4,3-α][1,4}benzodiazepine Derivatives;KANJI MEGURO et al.;《Chem. Pharm. Bull.》;第21卷(第7期);第1619-1621页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111689913A (zh) 2020-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11518741B2 (en) Brivaracetam intermediate, preparation method therefor, and preparation method for brivaracetam
AU2007289597B2 (en) Process for producing 1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-octylbiguanide or a salt thereof
MXPA03003459A (es) Base venlafaxina cristalina y polimorfos novedosos de clorhidrato de venlafaxina, procesos para su preparacion.
JP2005507900A (ja) シタロプラムの製造方法
CN113416150B (zh) 一种洛铂中间体的合成方法
CN111689913B (zh) 5-氯-2-(3-氯甲基-s-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐及其晶型和制备方法
EA036663B1 (ru) Способ получения азоксистробина
CN108947800B (zh) 一种(1s)-4,5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法
CN114105872B (zh) 一种用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法
CN104876812B (zh) 制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法
CN114349686B (zh) 1,4-二氢吡啶类手性杂合氢化试剂及其制备方法和应用
CN109651234B (zh) 一种盐酸多奈哌齐的合成方法
CN109422702B (zh) 赖诺普利中间体及其纯化方法
FR3011839A1 (fr) Procede de preparation de derives d'acetamidophenyle
CN107501159B (zh) 维拉佐酮中间体3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚合成方法
CN114105794B (zh) 一种左旋肉碱的制备方法
KR102587674B1 (ko) 트레프로스티닐의 제조방법
CN107531617B (zh) O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法
CN117088829A (zh) 1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪或其氢卤酸盐的合成方法
CN106432253A (zh) 一种维帕他韦新晶型及其制备方法
JP5569397B2 (ja) 2−ヒドロキシメチルモルホリン塩の製造方法
CN117327092A (zh) 一种多替拉韦中间体的纯化方法
CN113511979A (zh) 一种普萘洛尔的合成方法与应用
CN116987007A (zh) 一种对羟基苯甲腈的制备工艺
CN116063192A (zh) 盐酸多巴胺的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant