CN111689913B - 5-氯-2-(3-氯甲基-s-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐及其晶型和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑氯‑2‑(3‑氯甲基‑S‑三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐及其晶型和制备方法。本发明将5‑氯‑2‑((N‑氯乙酰基‑N‑氯乙酰基肼甲基)氨基)苯甲酮溶解在溶剂中,加入氯乙酸,搅拌升温进行重排反应,反应结束后冷却结晶,固液分离,干燥得到5‑氯‑2‑(3‑氯甲基‑S‑三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐晶型,即化合物A晶型。本发明所述的5‑氯‑2‑(3‑氯甲基‑S‑三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐,既能满足后续合成艾司唑仑的需要,且在制备过程中用氯乙酸进行重排和成盐,避免了复杂的溶剂转换后处理操作。
Description
技术领域
本发明涉及艾司唑仑关键中间体,具体地说是一种5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐及其晶型和制备方法。
背景技术
艾司唑仑(Estazolam)为高效镇静、安眠和抗焦虑药,其镇静催眠作用比硝西泮强2.4~4倍。5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮是制备艾司唑仑的关键中间体。CN107721939A报道了将5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮以盐酸盐的形式制备得到的工艺,主要涉及两种制备工艺:1、5-氯-2-((N-氯乙酰基-N-氯乙酰基肼甲基)氨基)苯甲酮(简称双氯乙酰物)与冰醋酸进行重排反应,蒸馏除去大部分冰醋酸后,加入纯苯溶解,水洗至中性,加入盐酸进行成盐反应后,降温分离得到5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的盐酸盐;2、双氯乙酰物与冰醋酸进行重排反应,重排保温反应结束后,加水洗至中性,加入盐酸进行成盐反应,离心、干燥得到该中间体的盐酸盐。
第一种制备工艺用到了高毒试剂苯,且工艺过程涉及蒸馏高沸点试剂冰醋酸,显著延长了操作时间。第二种制备工艺虽然避免了苯的使用,但以冰乙酸作为反应溶剂,后处理操作中,用到了大量水与碳酸钠水溶液洗,产生了大量废水,另外在盐酸水溶液中成盐使该中间体部分溶解在水中,造成了较大的收率损失。
基于上述原因,有必要开发一种5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的稳定盐及其制备工艺,相对应的酸既能使双氯乙酰物进行重排反应,又可以在反应溶剂中结晶。
发明内容
针对上述现有技术存在的缺陷,本发明提供一种5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐,该化合物能满足后续合成艾司唑仑的需要,且在制备过程中用氯乙酸进行重排和成盐,以避免复杂的溶剂转换后处理操作。
为此,本发明采用如下的技术方案:5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐,其结构式见化合物A:
进一步地,所述的5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐具有如图1所示的1H-NMR谱图。
进一步地,所述的5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐具有如图2所示的13C-NMR谱图。
本发明采用的另一技术方案为:5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐的晶型,其以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图具有如图3所示的衍射峰,所述X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射。
进一步地,所述5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐的晶型,其X射线粉末衍射图包含6.2、10.1、11.1、11.6、12.3、14.7、16.0、16.8、17.2、17.8、18.1、18.5、19.6、20.3、21.9、22.3、22.9、23.7、24.1、24.8、25.1、25.4、25.6、26.1、26.4、26.6、27.3、28.0、28.5、28.8、29.2、29.5、30.0、30.2、30.6、30.9、31.6、31.8、32.2度的2θ衍射峰。
进一步地,所述5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐的晶型,其熔点在116+2℃。
本发明采用的又一技术方案为:5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐晶型的制备方法,其包含步骤:
将5-氯-2-((N-氯乙酰基-N-氯乙酰基肼甲基)氨基)苯甲酮(简称双氯乙酰物)溶解在溶剂中,加入氯乙酸,搅拌升温进行重排反应,反应结束后冷却结晶,固液分离,干燥得到5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐晶型,即化合物A晶型。
本发明的合成路线如下所示:
进一步地,所用溶剂为甲苯、乙苯、丙苯中的一种或者两者的混合溶剂,优选甲苯。
进一步地,所用溶剂与5-氯-2-((N-氯乙酰基-N-氯乙酰基肼甲基)氨基)苯甲酮的质量比为4~15:1,优选6~10:1。
进一步地,所用氯乙酸与5-氯-2-((N-氯乙酰基-N-氯乙酰基肼甲基)氨基)苯甲酮的摩尔比为0.5~2.0,优选0.8~1.2;重排反应的保温反应温度为50~90℃,优选65~75℃。
本发明具有的有益效果如下:本发明所述的5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐,既能满足后续合成艾司唑仑的需要,且在制备过程中用氯乙酸进行重排和成盐,避免了复杂的溶剂转换后处理操作。
附图说明
图1表示本发明化合物A的典型1H-NMR谱图;
图2表示本发明化合物A的典型13C-NMR谱图;
图3表示本发明化合物A的典型X-射线粉末衍射图;
图4表示本发明化合物A的典型TGA图;
图5表示本发明的化合物A的典型DSC图。
具体实施方式
下面结合说明书附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。
5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐,其结构式见化合物A:
本发明可通过化合物A的1H-NMR和13C-NMR谱图确定其结构中含有1分子氯乙酸,其1H-NMR图(图1)中,氢化学位移为4.2ppm处的两个氢即为氯乙酸中的亚甲基上的两个氢,氢化学位移为13.2ppm处的氢即为氯乙酸中的羧基上的氢;其13C-NMR图(图2)中,碳化学位移为41.95ppm处的碳即为氯乙酸中亚甲基上的碳,碳化学位移为169.07ppm处的碳为氯乙酸中羧基碳。
本发明还涉及化合物A的晶型,可通过其特征X-射线粉末衍射(XRPD)谱图的方法而加以鉴定。本发明的晶型包含6.2、10.1、11.1、11.6、12.3、14.7、16.0、16.8、17.2、17.8、18.1、18.5、19.6、20.3、21.9、22.3、22.9、23.7、24.1、24.8、25.1、25.4、25.6、26.1、26.4、26.6、27.3、28.0、28.5、28.8、29.2、29.5、30.0、30.2、30.6、30.9、31.6、31.8、32.2度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图,其中所述X-射线粉末衍射图使用CuKα1辐射。
具体地,该X-射线粉末衍射图包含6.2、10.1、11.1、11.6、12.3、14.7、16.0、16.8、17.2、17.8、18.1、18.5、19.6、20.3、21.9、22.3、22.9、23.7、24.1、25.6、26.1、27.3、28.5、29.2、30.6度2θ(±0.2度2θ)的峰,其中所述X-射线粉末衍射图可利用CuKα1辐射获得。
更具体地,该晶型通过X-射线粉末衍射图表征,使用CuKα1辐射,其包含如表1中所包含的度2θ(±0.2度2θ)的波峰。
表1本发明晶型的X-射线粉末衍射
序号 | 形式(2θ) |
1 | 6.2 |
2 | 10.1 |
3 | 11.1 |
4 | 11.6 |
5 | 12.3 |
6 | 14.7 |
7 | 16.0 |
8 | 17.2 |
9 | 18.1 |
10 | 18.5 |
11 | 20.3 |
12 | 21.9 |
13 | 22.9 |
14 | 24.1 |
15 | 25.6 |
16 | 27.3 |
17 | 28.5 |
甚至更具体地,该晶型通过X-射线粉末衍射图而定出特征,CuKα1辐射,其在2θ(±0.2度2θ)包含如图3所示的峰。
为了允许实验误差,上述2θ应考虑必须准确至±0.2度2θ。也就是说,当评估给定的化合物A的结晶样品是否为本发明的晶型时,经实验观察到样品的2θ值,如落在特征值的±0.2度2θ中,应认为与上述的特征值相同。
此外,化合物A的晶型可通过由约116±2℃的熔点(通过DSC测定;起始温度为35℃;加热速度10K/min)表征。
本发明的化合物A的晶型的TGA(热重分析)与DSC(差示扫描量热法)曲线见图4与图5。
本发明另一方面涉及可用于制备如前文和下文所定义的化合物A以及本发明的晶型的方法,包含下列步骤:
将双氯乙酰物溶解在溶剂中,加入氯乙酸,搅拌升温重排反应,反应结束后冷却结晶,固液分离,干燥得到化合物A。
所用溶剂为甲苯、乙苯、丙苯中的任一种或者两者的混合溶剂,优选甲苯。
所用溶剂的质量与双氯乙酰物质量的比为4~15:1,优先6~10:1。
所用氯乙酸的用量与双氯乙酰物用量的摩尔比为0.5~2.0,优选0.8~1.2。
重排反应的保温反应温度为50~90℃,优选65~75℃。
下列实施例可作为说明制备化合物A及其晶型的方法。其可视为仅作为以实施例的方式描述的可能方法,而非限制本发明及其内容。
起始物料双氯乙酰物可参考现有技术CN 107721939A实施例1和CN 107698522A实施例1制备而得。
实施例1 5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐的制备
于反应瓶中加入310g甲苯,44g双氯乙酰物,9.7g氯乙酸,搅拌升温至65~75℃,保温反应3~7h,TLC监控反应;反应结束,冷却至30~40℃,保温搅拌0.5~2h,继续冷却至0~10℃,保温2~10h,过滤,洗涤,45~55℃真空干燥16~24h,得化合物A 36g,摩尔收率为81.8%,HPLC纯度99.3%。
实施例2 5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐的制备
于反应瓶中加入440g乙苯,44g双氯乙酰物,6.0g氯乙酸,搅拌升温至75~85℃,保温反应3~7h,TLC监控反应;反应结束,冷却至0~10℃,保温2~10h,过滤,洗涤,45~55℃真空干燥16~24h,得化合物A 35g,摩尔收率为79.5%,HPLC纯度99.1%。
实施例3 5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐的制备
于反应瓶中加入180g甲苯,44g双氯乙酰物,17.5g氯乙酸,搅拌升温至55~65℃,保温反应3~7h,TLC监控反应;反应结束,冷却至0~10℃,保温2~10h,过滤,洗涤,45~55℃真空干燥16~24h,得化合物A 38g,摩尔收率为86.4%,HPLC纯度99.1%。
实施例4艾司唑仑的制备
于反应瓶中加入化合物A 5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮氯乙酸盐30g,加入乌洛托品31.5g、醋酸铵17.3g、96%乙醇溶液600mL加热搅拌溶解,回流搅拌过夜,TLC检测完全反应,减压浓缩,加入50%乙醇溶液300mL重结晶得艾司唑仑16.6g,摩尔收率80%。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐,其特征在于,其具有如图1所示的1H-NMR谱图。
3.根据权利要求1所述的5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐,其特征在于,其具有如图2所示的13C-NMR谱图。
4.权利要求1所述5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐的晶型,其特征在于,其以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图具有如图3所示的衍射峰,所述X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射。
5.根据权利要求4所述的晶型,其特征在于,所述的X射线粉末衍射图包含6.2、10.1、11.1、11.6、12.3、14.7、16.0、16.8、17.2、17.8、18.1、18.5、19.6、20.3、21.9、22.3、22.9、23.7、24.1、24.8、25.1、25.4、25.6、26.1、26.4、26.6、27.3、28.0、28.5、28.8、29.2、29.5、30.0、30.2、30.6、30.9、31.6、31.8、32.2度的2θ衍射峰。
6.根据权利要求4所述的晶型,其特征在于,其熔点在116+2℃。
7.权利要求1所述5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐晶型的制备方法,其特征在于,包含步骤:
将5-氯-2-((N-氯乙酰基-N-氯乙酰基肼甲基)氨基)二苯甲酮溶解在溶剂中,加入氯乙酸,搅拌升温进行重排反应,反应结束后冷却结晶,固液分离,干燥得到5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐晶型,即化合物A晶型;
所用溶剂为甲苯、乙苯、丙苯中的一种或者两者的混合溶剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所用溶剂与5-氯-2-((N-氯乙酰基-N-氯乙酰基肼甲基)氨基)二苯甲酮的质量比为4~15:1。
9.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所用氯乙酸与5-氯-2-((N-氯乙酰基-N-氯乙酰基肼甲基)氨基)二苯甲酮的摩尔比为0.5~2.0;重排反应的保温反应温度为50~90℃。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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