SK33699A3 - Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase - Google Patents

Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase Download PDF

Info

Publication number
SK33699A3
SK33699A3 SK336-99A SK33699A SK33699A3 SK 33699 A3 SK33699 A3 SK 33699A3 SK 33699 A SK33699 A SK 33699A SK 33699 A3 SK33699 A3 SK 33699A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
alkyl
compound according
mixture
Prior art date
Application number
SK336-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Arthur G Taveras
Alan K Mallams
Adriano Afonso
Stacy W Remiszewski
F George Njoroge
Ronald J Doll
Tarik Lalwani
Carmen Alvarez
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of SK33699A3 publication Critical patent/SK33699A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Zlúčeniny vhodné pre inhibíciu farnezyl protein transferázy
Oblasť techniky
WO95/10516 vydaná 20. apríla 1995 zverejňuje tricyklické zlúčeniny vhodné pre inhibíciu farnezyl protein transferázy.
Vzhladom na súčasný záujem o inhibíciu farnezyl protein transferázy by boli vítané látky vhodné pre inhibíciu farnezyl protein transferázy. Takýto príspevok poskytuje predkladaný vynález.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje zlúčeniny vhodné pre inhibíciu farnezyl protein transferázy. Zlúčeniny tohoto vynálezu charakterizuje vzorec 1.0:
kde jedna za, b, c a d skupín predstavuje N alebo NR9, kde R9 je O“, -CH3 alebo -(CH2)nCO2H, kde n je 1 až 3, a zvyšné a, b, c, a d skupiny predstavujú CR1 alebo CR2; alebo kde každá za, b, c a d skupín je nezávisle vybraná z CR1 alebo CR2;
kde každá z R1 a každá z R2 skupín je nezávisle vybraná z H, halogénov, -CF3, -OR10 (napr. -OCH3), -COR10, -SR10 (napr. -SCH3 a -SCH2C6H5), S(O)tRn (kde t je 0, 1 alebo 2, napr.
-S0CH3 a -SO2CH3), -SCN, -N(R1o)2, -NR10Rn, -N02, -OC(O)R10,
-CO2R10, -OCO2R11, -CN,
NHC(O)R10, nhso2r10,
-CONHR10,
-CONHCH2CH2OH,
-SR11C (O)OR11 (napr. -SCH2CO2CH3), -SRnN(R15)2, kde každá R75 skupina je nezávisle vybraná z H a -C(O)OR11 (napr. -S (CHJ 2NHC (O) O-t-butyl a -S (CH2) 2NH2), benzotiazol-l-yloxy, tetrazol-5-yltio, alebo substituovaný tetrazol-5-yltio (napr. alkylovou skupinou substituovaná tetrazol-5-yltio skupina ako napr. l-metyl-tetrazol-5-yltio), alkynyl, alkenyl alebo alkyl, keď uvedená alkylová alebo alkenylová skupina býva voliteľne substituovaná halogénom, -OR10 alebo -CO2R10;
kde R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne skupiny a každá nezávisle predstavuje H, ktorýkoľvek zo substituentov R1 a R2 alebo R3 a R4 spolu predstavujú nasýtený alebo nenasýtený C5-C7 kruh kondenzovaný s benzénovým kruhom (kruh III);
kde každá z R5, R6, R7 a R8 skupín nezávisle predstavuje H, -CF3-COR10, alkyl alebo aryl, pričom uvedený alkyl alebo aryl býva volitelne substituovaný skupinou -OR10, -SR10,
-S(O)tRn, -N (R10) COOR11, -N(R10)2, -N02, -COR10, -OCOR10,
-OCO2R11, -CO2R10, -OPO3R10, alebo je R5 skupina zlúčená s R6, aby predstavovali =0 alebo =S a/alebo je R7 skupina zlúčená s R8, aby predstavovali =0 alebo =S;
kde R10 predstavuje H, alkyl, aryl alebo arylalkyl (napr. benzyl);
kde R11 predstavuje alkyl alebo aryl;
kde X predstavuje N, CH alebo C, pričom C môže byť voliteľne pripojený k uhlíkovému atómu 11 (znázornené bodkovanou čiarou);
kde bodkovaná čiara medzi atómmi uhlíkov 5 a 6 predstavuje volitelnú dvojnú väzbu takú, že keď je táto väzba prítomná, tam A a B predstavujú nezávisle -R10, halogén, OR11, -OCO2Rn, alebo -CO (O)R10, a tam, kde nie je prítomná dvojná väzba medzi atómmi uhlíka 5 a 6, tam každá A a B skupina predstavuje nezávisle H2, -(0Rn}2, H a halogén, dva halogény, alkyl a H, dva alkyly, H a -OC(O)R10, H a -OR10, =0, aryl a H, =NOR10 alebo -O-(CH2)p-0-, kde p je 2, 3 alebo 4; a kde W je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
1) kyano skupinu (t.zn. CN);
2) -C(O)R12, kde R12 je vybraná z:
a) heteroarylová skupina, napr. pyridyl (napr. 3pyridyl), indolyl (napr. 2-indolyl), pyrolyl (napr. 2-pyrolyl) a N-substituovaný pyrolyl (napr. Nalkylpyrolyl ako napr. N-alkylpyrolyl-2-yl ako napr. N-metylpyrolyl-2-yl);
b) H;
c) alkyl (napr. -CH3); alebo
d) substituent vzorca:
kde R28, je vybraná z -OC(O)R29, -OH, -OC(O)NHC(O)CC13 -OC(O)NH2, pričom R29 je alkyl (napr. -CH3);
3) imidát vzorca:
alebo
NR13
II
C
OR kde R13 je vybraná zo skupiny obsahujúcej: a) H, b) CN, c) -SO2-alkyl (napr. -SO2CH3), d) -C(0)-aryl (napr. -C(O)C6H5 t.zn. -C(O)-fenyl), e) -SO2NR10R15 (napr. -SO2NH2), f) -C(O)NR10R15 (napr. -C0NH2), g) .OR10 (napr. -OH a -OCH3) a h) -C(0)NR10C (0)NR10R15 (napr. -C(O)NHC(O)NH2); R14 je aryl a R10 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, alkyl, aryl, arylalkyl;
4) imidamidovú (amidinovú) skupinu vzorca:
/C'nr1°R16 kde R13 je vybraná zo skupiny obsahujúcej: a) H, b) CN, c) -SO2-alkyl (napr. -SO2CH3), d) -C(O)-aryl (napr. -C(O)C6H5 t.zn. -C(O)-fenyl), e) -SO2NR10R15 (napr. -SO2NH2), f) -C(O)NR10R15 (napr. -C(O)NH2), g) -OR10 (napr. -OH a -0CH3) a h) -C (O) NR10C (0) NR15 (napr. -C(O)NHC(O)NH2) ; R16 je vybraná zo skupiny obsahujúcej: alkyl, arylalkyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heteroalkyl a heterocykloalkyl; R10 a R15 sú definované vyššie a R10 a R16 sú nezávisle vybrané z vyššie definovaných skupín;
5) l-amino-2-nitroetylénové deriváty vzorca:
CHNOo II 2 Z XNHR10 kde R10 je definovaná vyššie; a 6) substituent vzorca:
OAc
OAc
OAc
H
OAc
OAc . napr, “N alebo ich farmaceutický vhodné soli, alebo solváty.
Zlúčeniny tohoto vynálezu: i) účinne inhibujú farnezyl protein transferázu, ale nie geranylgeranyl protein transferázu I in vitro; ii) blokujú fenotypickú zmenu indukovanú tvorbou transformovaného Ras, ktorý je akceptorom pre farnezyl, ale nie tvorbu transformovaného Ras vo forme geranylgeranyl akceptora; iii) blokuje intracelulárne spracovanie Ras, ktorý je farnezyl akceptorom, ale nie Ras vo forme geranylgeranyl akceptora; a iv) blokuje abnormálne bunkové množenie v kultúre vyvolané transformovaným Ras.
Zlúčeniny tohoto vynálezu inhibujú farnezyl protein transferázu a farnezyláciu onkogénneho proteínového Ras. Vynález tiež poskytuje spôsob inhibície farnezyl protein transferázy (napr. ras farnezyl protein transferázy) u cicavcov, predovšetkým u Iudí, podávaním účinného množstva tricyklických zlúčenín popísaných vyššie. Podávanie zlúčenín tohoto vynálezu pacientom za účelom inhibície farnezyl protein transferázy je vhodné pre liečenie karcinómov popísaných nižšie.
Tento vynález poskytuje spôsob inhibície a liečenie abnormálneho bunkového množenia vrátane transformovaných buniek podávaním účinného množstva zlúčenín tohoto vynálezu. Abnormálne bunkové množenie sa týka rastu buniek nezávislého od bežných regulačných mechanizmov (napr. strata kontaktnej inhibície). Toto množenie zahrňuje abnormálny rast: 1) nádorových buniek (nádorov) označujúcich aktivovaný Ras onkogén; 2) nádorových buniek, v ktorých je aktivovaný Ras protein ako výsledok onkogénnej mutácie v inom géne; a 3) benígnych a malí gnych buniek ďalších množení, v ktorých sa uskutočňuje nenormálna aktivácia Ras.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob inhibície alebo liečenia nádorového množenia podávaním účinného množstva v tomto vynáleze popísanej tricyklickej zlúčeniny cicavcom (napr. ľuďom) potrebujúcim takúto liečbu. Tento vynález poskytuje spô6 sob inhibície alebo liečenia rastu nádorov označujúcich aktivovaných Ras onkogén podávaním účinného množstva vyššie popísaných zlúčenín. Príklady nádorov, ktoré môžu byť inhibované alebo liečené a ktoré nie sú týmto vymenovaním obmedzené zahrňujú: rakovinu plúc (napr. adenokarcinóm pľúc), rakoviny pankreasu (napr. karcinóm pankreasu ako napr. exokrinný karcinôm pankreasu), rakoviny tlstého čreva (napr. rakovina konečníka ako napr. adenokarcinóm tlstého čreva a adenóm tlstého čreva), myeloidná leukémia (napr. akútna myeloidná leukémia (AML)), folikulárna rakovina štítnej žľazy, myelodysplastický syndróm (MDS), karcinóm močového mechúra, rakovinu kože, rakovinu prsníka a rakovinu prostaty.
Predpokladá sa, že tento vynález poskytne tiež spôsob inhibície a liečenia chorôb bunkového množenia, ako benígneho tak malígneho, v ktorých sú Ras proteíny abnormálne aktivované ako dôsledok onkogénnej mutácie v iných génoch - t.zn. Ras proteiny nie sú sami o sebe aktivované na onkogénnu formu - s uvedenou inhibíciou a liečenie predstavuje podávanie účinného množstva tu popísanej tricyklickej zlúčeniny cicavcom (napr. ľuďom) potrebujúcim takéto liečenie. Napríklad benígna proliferatívna porucha neurofibromatôzy alebo nádory, v ktorých je Ras aktivovaný v dôsledku mutácie alebo znovuexpresie onkogénov tyrozínkinázy (napr. neu, src, abl, lck a fyn), môžu byť inhibované alebo liečené tricyklickými zlúčeninami popísanými vo vynáleze.
Tricyklické zlúčeniny vhodné pre spôsoby tohoto vynálezu inhibujú alebo liečia abnormálne bunkové množenie. Bez ohľadu na teóriu sa predpokladá, že tieto zlúčeniny môžu pôsobiť v dôsledku inhibície G-proteinu, ako napr. ras p21, blokovaním izoprenylácie G-proteinu a tak sa tieto zlúčeniny stávajú vhodnými pre liečenie chorôb zhubného množenia ako je nádorové delenie a rakovina. Bez ohľadu na teóriu sa predpokladá, že tieto zlúčeniny inhibujú ras farnezyl protein transferázu, a tak vykazujú antiproliferatívnu aktivitu proti transformovaným bunkám.
Podrobný popis vynálezu
Nasledujúce výrazy sú ďalej používané tak, ako je definované nižšie, keď nebude uvedené inakšie.
Ac- predstavuje acetyl;
MH+- predstavuje vodík plus molekulový iôn molekuly v hmotnostnom spektre;
M+- predstavuje molekulový ión molekuly v hmotnostnom spektre;
Benzotriazol-l-yloxy predstavuje o— · l-Metylterazol-5-yltio predstavuje
Acyl- predstavuje -C(O)alkyl, -C(0)alkenyl, -C(O)alkinyl, -C(O)cykloalkyl, -C(O)cykloalkenyl alebo -C(O)cykloalkinyl;
Alkenyl-predstavuje nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s aspoň jednou dvojnou väzbou medzi atómmi uhlíka s obsahom 2 až 12 atómov uhlíka, výhodnejšie 2 až 6 atómov uhlíka a najvýhodnejšie 3 až 6 atómov uhlíka;
Alkinyl- predstavuje nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s aspoň jednou trojnou väzbou medzi atómmi uhlíka s obsahom 2 až 12 atómov uhlíka, výhodnejšie 2 až 6 atómov uhlíka;
Alkyl- (zahrňuje alkylové časti alkoxy, arylalkyl a heteroarylalkyl skupín) - predstavuje nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka, výhodnejšie 1 až 6 atómov uhlíka;
Arylalkyl- predstavuje arylovú skupinu definovanú nižšie, viazanú na alkylovú skupinu definovanú vyššie, alkylová skupina je výhodne -CH2-, (napr. benzyl);
Aryl- (zahrňuje arylové časti arylalkyl, aryloxy a aryl alkyloxy skupín) - predstavuje karbocyklickú skupinu s obsahom 6 až 15 atómov uhlíka aspoň s jedným aromatickým kruhom (napr. aryl je fenylový kruh) s tým, že všetky atómy uhlíka karbocyklického kruhu vhodné pre substitúciu bývajú určené ako možné body spojenia, uvedená karbocyklická skupina býva voliteľne substituovaná (napr. 1 až 3) jedným alebo viac halogénmi, skupinami alkyl, hydroxy, alkoxy, fenoxy, CF3, amino, alkylamino, dialkylamino, -COOR10, alebo -ΝΟ2,·
Cykloalkyl- predstavuje rozvetvený alebo nerozvetvený karbocyklický kruh s 3 až 20 atómmi, výhodne 3 až 7 atómmi;
Et- predstavuje etyl;
Halogén- predstavuje fluór, chlór, bróm a jód;
Heteroaryl- predstavuje cyklickú skupinu, voliteľne substituovanú R3 a R4, s aspoň jedným heteroatómom vybraným zo skupiny 0, S alebo N; uvedený heteroatóm prerušuje karbocyklickú kruhovú štruktúru a dostatočný počet π-elektrónov pre zachovanie aromatického charakteru; aromatická heterocyklická skupina výhodne obsahuje 2 až 14 atómov uhlíka napr. 1) tienyl (napr. 2- alebo 3-tienyl), 2) imidazolyl (napr. (2-,
4- alebo 5-imidazolyl), 3) triazolyl (napr. 3- alebo
5- [1,2,4-triazolyl]), 4) tetrazolyl, 5) substituovaný tetrazolyl ako napr.
N—N
(kde R27 predstavuje a) aryl (napr. fenyl), b) alkyl (napr. -CH3) alebo c) arylalkyl (napr. benzyl)), 6) furyl (napr. 2alebo 3-furyl), 7) tiazolyl (alebo tiazyl) (napr. 2-, 4alebo 5-tiazolyl), 8) pyrimidinyl (napr. 2-, 4 alebo 5-pyrimidinyl), 9) pyrazinyl (napr. 2-pyrazinyl), 10) pyridazinyl (napr. 3- alebo 4-pyridazinyl), 11) triazinyl (napr. 2-, 4alebo [1,3,5-triazinyl]), 12) 3- alebo 5-[1,2,4-tiadiazolyl], 13) 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofuranyl, 14) benzoxazolyl (napr. 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolyl, 15) indolyl (benzopyrolyl) (napr. 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolyl), 16) pyrazolyl (napr. 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl), 17) oxazolyl (napr. 2-, 4- alebo 5-oxazolyl), 18) 2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo pyridyl N-oxid (voliteľne substituovaný R3 a R4 substituentom), kde pyridyl N-oxid môže byť znázornený ako:
19) benzizoxazolyl, 20) pyrolyl, 21) benzimidazolyl, 22) izochinolyl, 23) chinolyl, 24) pyridopyrazinyl, 25) naftyridinyl, 26) pyranyl, 27) benzotienyl, 28) izobenzofuranyl, 29) izotiazolyl, 30) izoxazolyl a 31) N-substituovaný pyrolyl
R30
I
kde R30 je vybrané zo skupiny: alkyl (napr. C2H5), arylalkyl (napr. -CH2C6H5), -CH2C(O)NH2, -SO2CH3 alebo -CH2C(0)0R31 kde R31 je H alebo alkyl (napr. -C(CH3)3);
Heteroarylalkyl (heteroaralkyl)- predstavuje heteroarylovú skupinu definovanú vyššie, pripojenú k alkylovej skupine definovanej vyššie a alkylová skupina je výhodne -CH2-, napr. -CH2-(4- alebo 5-)imidazolyl;
Heterocykloalkyl- predstavuje nasýtený, rozvetvený alebo nerozvetvený karbocyklický kruh s 3 až 5 atómmi uhlíka, výhodne so 4 až 6 atómmi uhlíka, pričom karbocyklický kruh je prerušený 1 až 3 heteroskupinami vybranými z -0-, -S-, -NR10(kde R10 je definovaný vyššie)f vhodné heterocykloalkylové
skupiny zahrňujú: 1) tetrahydrofuranyl (napr. 2- alebo 3-tetrahydrofuranyl), 2) tetrahydrotienyl (napr. 2- alebo 3-tetrahydrotienyl), 3) piperidinyl (napr. 2-, 3- alebo 4-piperidinyl), 4) pyrolidinyl (napr. 2- alebo 3-pyrolidinyl), 5) 2- alebo 3-piperizinyl, 6) 2- alebo 4-dioxanyl, 7) tetrahydropyranyl a 8) substituovaný tetrahydropyranyl, kde uvedené substituenty sú hydroxy alebo hydroxyalkýlové skupiny, napr
OH
HQ .OH
Ph- predstavuje fenyl
Rozpúšťadlá a reakčné činidlá sú v texte uvedený pod týmito skratkami: tetrahydrofurán (THF); izopropanol (iPrOH); etanol (EtOH) ,* metanol (MeOH); kyselina octová (HOAc alebo AcOH)i etylacetát (EtOAc); Ν,Ν-dimetylformamid (DMF); kyselina trifluóroctová (TFA)f anhydrid kyseliny trifluóroctovej (TFAA); 1-hydroxybenzotriazol (HOBT); l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (DEC); diizobutylaluminium hydrid (DIBAL) a 4-metylmorfolin (NMM).
Číslovanie substituentov R1, R2, R3 a R* je založené na tomto čislovani kruhovej štruktúry:
3C
S a R stereochémia na väzbe C-11 je «ΛΛΛΛΓ
Zlúčeniny vzorca 1.0 zahrňujú ridinylová skupina je 4- alebo zlúčeniny, kde dolná pipe3-piperidinylová skupina
Zlúčeniny vzorca 1.0 zahrňujú zlúčeniny, kde R2 a R4 je H a R1 a R3 sú halogény (výhodne nezávisle Br alebo Cl) . Napr. R1 je Br a R3 je Cl. Tieto zlúčeniny zahrňujú zlúčeniny, kde R1 je v polohe 3 a R3 je v polohe 8, napr. 3-Br a
8-C1. Zlúčeniny vzorca 1. zahrňujú tiež zlúčeniny, kde R2 je H a R1 a R4 sú halogény (výhodne nezávisle Br alebo Cl).
Výhodne sú zlúčeniny vzorca 1.0 reprezentované zlúčeninou vzorca 1.1:
kde všetky substituenty sú definované ako vo vzorci 1.0.
Výhodne je R2 H a R1 a R3 R4 sú halogény; a N a b, c a d sú uhlík; A i B sú H2; chýba volitelná väzba medzi C5 a C6; X je CH a R5, R6, R7 a R8 sú H. Výhodnejšie sú R1, R3 a R4 nezávisle Br alebo Cl. Najvýhodnejšie R1 je Br R3 a R4 sú nezávisle Cl alebo Br.
Výhodnejšie sú zlúčeniny vzorca 1.0 reprezentované zlú-
kde R1, R3 a R4 sú každý nezávisle halogén, výhodne Br alebo Cl a A, B, X a W sú definované rovnako ako vo vzorci 1.0. Výhodnejšie A i B sú H2; chýba voliteľná väzba medzi C5 a C6 a X je CH. Najvýhodnejšie R1 je Br; R3 a R4 sú nezávisle Br alebo Cl a ešte výhodnejšie R3 je Cl a R4 je Br; A i B sú H2; chýba voliteľná väzba medzi C5 a C6; X je CH a R5, R6, R7 a R8 sú H.
Príklady -C(O)R12 substituentov pre W zahrňujú skupiny,
ny,
Príklady imidátov predstavujúce substituent W sú skúpi v ktorých je R13 vybraný zo skupiny obsahujúcej: 1) CN
2) Η; 3) -SO2NRloR15, kde R10 a R15 sú vybrané zo skupiny obsahujúcej H a alkyl (napr. metyl); 4) -C (O)NR10R15, kde R10 a R15 sú vy-brané zo skupiny obsahujúcej H a alkyl (napr. metyl); 5) -SO2-alkyl a 6) -C(0)-aryl. Imidáty obsahujú tiež skupiny, v ktorých R14 je aryl (napr. fenyl) .
Imidáty predstavujúce substituent W obsahujú skupiny, kde R13 je vybraný zo skupiny obsahujúcej: CN, -C(O)NH2, H, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -SOzCH3 a -C(O)C6H5. Imidáty môžu tiež obsahovať skupiny, kde R14 je fenyl a R13 je vybraný zo skupiny obsahujúcej CN, -C(O)NH2, H, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3 a -C(O)C6H5.
Imidamidy predstavujúce substituent W obsahujú skupiny, kde R13 je vybraný zo skupiny obsahujúcej: 1) CN; 2) H; 3) -OR10; 4) -C(O)NR10C(0)NR10R15, kde R10 a R15 sú H; 5) -SO2NR10R15, kde R10 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H a alkyl (napr. metyl); 6) -C(O)NRloR15, kde R10 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H a alkyl (napr. metyl); 7) -S02-alkyl a 8) -C(0)-aryl. Imidáty môžu obsahovať tiež skupiny, kde R10 a R15 sú vybrané zo skupiny obsahujúcej H a alkyl (napr. metyl) a kde R16 je vybraná zo skupiny obsahujúcej H a heteroarylalkyl (napr. 3-pyridylmetyl).
Imidamidy predstavujúce substituent W ďalej zahrňujú skupiny, kde R13 je vybraný zo skupiny obsahujúcej CN, H, 0CH3, -OH, -C(0)NHC(0)NH2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -SO2CH3 a -C(O)C6H5. Imidamidy zahrňujú tiež skupiny, kde R10 a R16 sú vybrané zo skupiny obsahujúcej
(t.zn. 3-pyridylmetyl).
Imidátové substituenty tiež zahrňujú skupiny, kde R10 a R16 sú vybrané zo skupiny obsahujúcej H a 3-pyridylmetyl a R13 je vybrané zo skupiny obsahujúcej CN, H, -OCH3, -OH, -C(O)NHC(O)NH2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SOzN(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3 a -C(O)C6H5.
Imidamidy naviac ďalej zahrňujú skupiny kde 1) R10 a R13 sú H a R16 je pyridylmetyl a 2) R10 a R16 sú H a R13 je vybraný zo skupiny obsahujúcej: CN, H, -OCH3, -OH, -C(O)NHC(O)NH2,
-SO2NH2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3 a -C(O)C6H5.
l-amino-2-nitroetylénové deriváty, ktoré predstavujú substituent W zahrňujú skupiny, kde R10 je alkyl, napr. metyl.
U zlúčenín vzorca 1.2A a 1.3A je výhodné, keď X je CH
vzorcov:
R'
nované vyššie, kde zlúčeniny vzorca 1.5A sú výhodnejšie.
Reprezentatívne zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je imidát zahrňujú: Br.
Ο η
Reprezentatívne zlúčeniny vzorca 1.0, kde W j e imidát tiež zahrňujú:
je imidami-
Reprezentatívne zlúčeniny vzorca 1.0, kde W dinová skupina tiež zahrňujú:
je imidami-
Br
Reprezentatívne zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je kyano
Reprezentatívne zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je kyano skupina tiež zahrňujú:
Reprezentatívne zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je 1-amino 2-nitroetylénový derivát, zahrňujú:
Reprezentatívne zlúčeniny vzorca 1.0, 2-nitroetylénový derivát, tiež zahrňujú:
kde W je 1-amino
-C (O) R12 skupina zahrňujú:
Ο
Br
Cl
Cl
O
(41.0-B) Ph (42.0-Β)
Br
Ο
Ο
Zlúčeniny vzorca 1.0 zahrňujú tiež zlúčeninu vzorca:
Zlúčeniny tohoto vynálezu zahrňujú tiež 1-N-oxidy, t.zn. zlúčeniny vzorca:
λλ/\λλ kde ^ww« predstavuje zvyšok zlúčeniny, alebo farmaceutický vhodné soli alebo solváty.
Optická aktivita zlúčenín ((+) alebo (-)) bola meraná v metanole alebo etanole pri teplote 25 °C.
Tento vynález zahrňuje vyššie uvedené zlúčeniny v amorfnom alebo kryštalickom stave.
Čiary nakreslené v aromatickom kruhu znamenajú, že označená väzba môže byť pripojená ku ktorémukoľvek vhodnému atómu uhlíka kruhu.
Niektoré zlúčeniny predloženého vynálezu môžu byť v rôznych izomérnych formách (napr. enantioméry alebo diastereoizoméry) zahrňujúce atropizoméry (t.zn. zlúčeniny, kde 7členný kruh je stabilizovaný tak, že atóm uhlíka 11 je umiestnený nad- alebo pod- rovinou kondenzovaných benzénových kruhov v dôsledku prítomnosti 10-brôm substituenta. Vynález predpokladá existenciu všetkých takýchto izomérov tak v čistej forme ako aj v racemickej zmesi. Predpokladajú sa tiež enolformy.
Niektoré tricyklické zlúčeniny budú mať kyslý charakter, napr. také zlúčeniny, ktoré majú karboxylovú alebo fenolickú hydroxylovú skupinu. Tieto zlúčeniny môžu vytvárať farmaceutický vhodné soli. Príklady takýchto solí zahrňujú sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlaté a strieborné soli. Zlúčeniny tohoto vynálezu môžu byť vo forme solí farmaceutický vhodných amínov ako napr. amoniak, alkylamíny, hydroxylalkylamíny, N-metylglukamin a podobne.
Niektoré zásadité tricyklické zlúčeniny tvoria tiež farmaceutický vhodné soli, napr. soli vzniknuté po pridaní kyseliny. Napríklad atómy dusíka v pyridíne tvoria soli so silnými kyselinami, kým zlúčeniny s bázickými substituentami ako napr. aminoskupiny, tvoria soli tiež so slabšími kyselinami. Príkladmi vhodných kyselín pre vznik solí sú kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina šťavelová, kyselina malónová, kyselina salicylová, kyselina jablčná, kyselina fumárová, kyselina jantárová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina metasulfónová a ďalšie minerálne a karboxylové kyseliny známe odborníkom. Bežne sa soli pripravujú reakciou voľnej zásady s primeraným množstvom požadovanej kyseliny. Volná báza môže byť uvoľnená zo soli pôsobením vhodného zriedeného vodného roztoku ako napr. zriedený vodný roztok NaOH, uhličitanu draselného, amoniaku a hydrogenuhličitanu sodného. Voľná zásada sa trochu odlišuje od príslušných solí v určitých fyzikálnych vlastnostiach ako napr. rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale kyslé a bázické soli sú pre účel vynálezu rovnocenné príslušným voľným zásadám.
Všetky takéto kyslé a zásadité soli sú v rámci vynálezu určené pre farmaceutický vhodné soli a všetky kyslé a zásadité soli sa považujú pre účely vynálezu za ekvivalent voľných foriem príslušných zlúčenín.
Zlúčeniny tohoto vynálezu môžu byť pripravené podlá postupov popísaných WO95/10516 publikované 20. apríla 1995, prihlášky £. 08/410,187 registrované 24. marca 1995, prihlášky č. 08/577,951 registrovanej 22. decembra 1995 (práve neplatnej), prihlášky č. 08/615,760 registrovanej 13. marca 1996 (práve neplatnej), WO 97/23478 publikované 3. júla 1997, ktorá uverejňuje tému prihlášky č. 08/577,951 a 08/615,760, prihlášky č. 08/713297 registrovanej 13. septembra 1996, prihlášky č. 08/877,453 registrovanej 17. júna 1997. V nasledujúcich postupoch budú tieto citované.
Zlúčeniny vynálezu môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca:
kde sú všetky substituenty definované ako pre vzorec 1.0 s vhodne chránenou piperidinyl octovou kyselinou (napr. 1-Nt-butoxykarbonylpiperidinyl octová kyselina) spolu s DEC/
Zlúčenina vzorca 44.0 potom reaguje buď s TFA alebo 10 % kyselinou sírovou v dioxane a metanole, potom s NaOH za vzniku zlúčeniny vzorca:
môže byť pripravená reakciou zlúčeniny 43.0 s 1-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octovou kyselinou tak, ako je popísané vyššie.
Zlúčeniny vzorca 46.0 napríklad zahrňujú:
Br
Príprava týchto zlúčenín je popísaná nižšie v preparatívnych príkladoch 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 a 13.
Zlúčeniny tohoto vynálezu môžu byť pripravené reakciou
H s vhodne chránenou piperidinyl octovou kyselinou (napr. 1-Nt-butoxykarbonylpiperidinyl octová kyselina) spolu s DEC/ HOBT/NMM v DMF 18 hodín pri teplote 25°C za vzniku zlúčeniny vzorca:
Zlúčenina vzorca 44.1 potom reaguje buď s TFA alebo 10 % kyselinou sírovou v dioxane a metanole, potom s NaOH za vzniku zlúčeniny vzorca 46.1:
H
Amidická vzorcom 1.7 zlúčenina tohoto vynálezu charakterizovaná
môže byť pripravená reakciou zlúčeniny vzorca 46.1 s vhodnou karboxylovou kyselinou v prítomnosti kondenzačného činidla ako napr. DEC a HOBT v dimetylformamide. Zlúčenina vzorca 46.1 môže prípadne reagovať s chloridom kyseliny alebo s anhydridom v rozpúšťadle ako napr. pyridíne.
Zlúčeniny so skupinou 1-N-O:
môžu byť pripravené z príslušných pyridylových zlúčenín:
oxidáciou m-chlórperoxybenzoovou kyselinou. Táto reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom organickom rozpúšťadle napr. dichlórmetane (zvyčajne bezvodom) alebo metylénchloride pri vhodnej teplote za vzniku zlúčenín vynálezu s N-0 substituentom na kruhu I v polohe 1 tricyklického systému.
Všeobecne sa roztok východzej tricyklickej zlúčeniny v organickom rozpúšťadle ochladí pred pridaním m-chlórperoxybenzoovej kyseliny na teplotu 0°C. Reakcia sa potom nechá v priebehu reakčného času zahriať na izbovú teplotu. Požadovaný produkt môže byť získaný pomocou štandardných separačných postupov. Napríklad sa reakčná zmes preperie vodným roztokom vhodnej zásady napr. nasýteným roztokom uhličitanu sodného alebo NaOH (napr. 1 N NaOH) a potom sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Roztok obsahujúci produkt sa zahustí vo vákuu. Produkt sa čistí štandardnými postupmi napr. pomocou chromatografie na silikagéli (napr. rýchla kolónová chromatografia) .
Zlúčeniny N-0 môžu byt prípadne pripravené z medziproduktu
kde Q je ochranná skupina, napr. BOC. Ochranná skupina sa po oxidácii odstráni pomocou známych postupov. N-0 medziprodukt ďalej reaguje za vzniku zlúčenín vynálezu.
Zlúčenina vzorca 43.1 sa pripravuje pomocou známych postupov, napr. pomocou spôsobov uverejnených v WO 95/10561, U.S. 5,151,423 a tými, ktoré sú popísané nižšie. Vyššie uvedený medziprodukt môže byť tiež pripravený pomocou postupu s nasledujúcimi krokmi:
a) reakcia amidu vzorca
NR5^68 kde R11- je Br, R5“ je vodík a R6“ je Ci-C6 alkyl, aryl alebo heteroaryl; R5’ je Ci-C6 alkyl, aryl alebo heteroaryl a R6a je vodík; R5“ a R6a sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-Ce alkyl a aryl; alebo R5“ a R6a spolu s dusíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria kruh s 4 až 6 atómmi uhlíka alebo s 3 až 5 atómmi uhlíka a jednu heteroskupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej -O- a NR9“-, kde R9a je H, Ci-Ce alkyl alebo f enyl;
so zlúčeninou vzorca
kde R1, R2“, R3“ a R4“ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a halogén a R7a je Cl alebo Br, v prítomnosti silnej zásady za vzniku zlúčeniny vzorca.
b) reakciou zlúčeniny z kroku a) s
i) POCI3 za vzniku kyanozlúčeniny vzorca
ii) alebo s DIBALH za vzniku aldehydu vzorca
c) reakciou kyanozlúčeniny alebo aldehydu s piperidinovým derivátom vzorca
MgL kde L je odstupujúca skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej
Cl, Br, vzorcov
d) i) cyklizáciou ketónu s CF3SO3H za vzniku zlúčeniny vzorca 13.0a, kde bodkovaná čiara predstavuje dvojnú väzbu; alebo ii) cyklizáciou alkoholu s kyselinou polyfosforečnou za vzniku medziproduktu, kde bodkovaná čiara predstavuje jednoduchú väzbu.
Spôsob prípravy medziproduktov uverejnených v WO 95/ 10516, U.S. 5,151,423 a popísaných nižšie využíva tricyklický ketónový medziprodukt. Takéto medziprodukty vzorca
kde Rllb, Rla, R2a, R3“ a R4“ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a halogén, môžu byť pripravené nasledujúcim postupom:
a) reakciou zlúčeniny vzorca
i) s aminom vzorca NHR5aR6a, kde R5“ a R6“ sú rovnaké ako v postupe popísanom vyššie, v prítomnosti katalyzátora paládia a oxidu uhoľnatého za vzniku amidu vzorca
NR^R63 ii) alebo s alkoholom vzorca R10aOH, kde R10a je nižší Ci-C6 alkyl alebo C3-C6 cykloalkyl, v prítomnosti katalyzátora paládia a oxidu uhoľnatého za vzniku esteru vzorca
OR10a a potom reakciou tohoto esteru s aminom vzorca NHR5aR6a za vzniku amidu:
b) reakciou amidu s jódsubstituovanou benzylovou
kde Rla, R2a, R3“ R4“ a R7a sú rovnaké ako je uvedené vyššie, v prítomnosti silnej zásadv za vzniku zlúčeniny vzorca
c) cyklizáciou zlúčeniny z kroku b) s činidlom vzorca ReaMgL, kde Rea je Ci-CB alkyl, aryl alebo heteroaryl a L je Br alebo Cl, za predpokladu prednostnej cyklizácie; zlúčeniny, kde R5“ alebo R6a je vodík, reagujú s vhodnou N-ochrannou skupinou.
(+) izoméry zlúčenín vzorca 43.2
metódy enzymatickej transesterifikácie. Racemická zlúčenina
výhodne reaguje s enzýmom ako napr. Toyobo LIP-300 a acylačným činidlom ako napr. trifluóretyl izobutyrátom; výsledný (+)-amid je potom izolovaný od (-) enantioméru amínu pomocou známych postupov a potom (+)-amid je hyd-rolyzovaný napr. refluxom s kyselinou ako napr. H2So< a výsledná zlúčenina je potom redukovaná DIBALom pomocou známych postupov za vzniku príslušného obohateného (+)-izoméru vzorca 43.2. Racemická zlúčenina vzorca 43.3 je prípadne najskôr redukovaná na prislušnú racemickú zlúčeninu vzorca 43.2 a potom je vystavená pôsobeniu enzýmu (Toyobo LIP-300) a acylačného činidla popísaného vyššie za vzniku (+)-amidu, ktorý je hydrolyzovaný za vzniku opticky obohateného (+)izoméru.
Odborníci uznajú, že zlúčeniny vzorca 1.0, ktoré majú iné R1, R2, R3 a R4 substituenty môžu byť pripravené pomocou vyššie uvedeného enzymatického procesu.
Aby vznikli zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je imidát, reaguje zlúčenina vzorca 45.0 alebo 46.0 príslušný čas (napr. 24 hodín) s ,OR14
Rl3N=C
OR14 v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. izopropanolu) a pri vhodnej teplote (napr. 80 °C).
Napríklad zlúčenina vzorca 46.0, kde X je N, môže reagovať s ,°C6H5 NCN =Cv oc6h5 v izopropanole pri teplote 80 °C 24 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca 1.0, kde R13 je CN a R14 je fenyl.
Podobne reakciou s zOC6H5 nh2so2n=c 'oc6h5 (M. Haake a B. Schuramelfeder, Synthesis, 753-758, september 1991) môžu vzniknúť zlúčeniny vzorca 1.0, kde R13 je -SO2NH2 a R14 je fenyl.
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde R13 je H a R14 je fenyl, môžu vznikať reakciou zlúčeniny vzorca 45.0 alebo 46.0 (napr. kde X je CH) s CNOC6H5 v diizopropyletylamíne podlá postupu uverejneného v Zweifel a pol., Synthesis, 150 (1980).
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je -CN, môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je imidát, so silnou zásadou ako napr. NaH vo vhodnom rozpúšťadle ako napr. dichlórmetáne. Napríklad zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je imidát a R13 je H a R14 je fenyl a X je CH, môžu reagovať s NaH v dichlôrmetane za vzniku zlúčenín vzorca 1.0, kde W je -CN.
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je imidamidinová skupina, môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je imidátová skupina, s koncentrovaným NH4OH vo vhodnom rozpúšťadle (napr. izopropanole) pri vhodnej teplote (napr. 25 °C) počas vhodného reakčného času (napr. 24 hodín). Napríklad imidát vzorca 1.0, kde R13 je -CN a R14 je fenyl a X je N, môže reagovať 24 hodín pri teplote 25 °C s koncentrovaným ΝΗ4ΟΉ v izopropanole za vzniku príslušného imidamidu, kde R13 je -CN a R10 aj R16 sú H.
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je imidamidinová skupina, môžu byť tiež pripravené reakciou zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je imidátová skupina, s koncentrovaným NH4OH, NH4C1 a vodou vo vhodnej tlakovej nádobe pri vhodnej teplote (napr. 87 ®C). Napríklad imidát vzorca 1.0, kde X je CH, R13 je H a R14 je fenyl, môže reagovať vo vhodnej tlakovej nádobe pri teplote 87 °C s koncentrovaným NH4OH, NH4C1 a vodou za vzniku príslušného hydrochloridu imidamidu, kde R13 je H a R10 aj R16 sú H.
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je imidamidinová skupina, môžu byť tiež pripravené reakciou zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je imidátová skupina, s amínom (napr. HNR10R16) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. THF) pri vhodnej teplote (napr. 70 °C) . Napríklad imidát vzorca 1.0, kde X je CH, R13 je H a R14 je fenyl, môže reagovať pri teplote 70 °c s (3-aminometylpyridínom) v tetrahydrofuráne za vzniku príslušného guanidínu, kde R13 je H a R10 je H a R16 je 3-metylpyridín.
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je imidamidinová skupina, môžu byť tiež pripravené tavením imidátu vzorca 1.0 so sulfamidom. Napríklad imidát vzorca 1.0, kde R13 je H a R14 je fenyl a X je N, môže byť tavená so sulfamidom za vzniku príslušného quanidínu, kde R17 je -SO2NH2 a R18 aj R19 sú H.
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je imidamidinová skupina, môžu byť tiež pripravené tavením kyanidu vzorca 1.0 (napríklad X je N) so sulfamidom za vzniku príslušného imidamidu, kde R13 je -SO2NH2 a R10 aj R16 sú H.
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je imidátová skupina a R13 je N-metylsulfamoylová skupina, môžu byť tiež pripravené reakciou imidátu vzorca 1.0, kde R13 je H, so sulfamoylchloridom vo vhodnom rozpúšťadle (napr. acetonitrile, benzéne alebo toluéne), v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad trietylamíne) pri vhodnej teplote (napr. 0 až 25 °C) . Napríklad imidát vzorca 1.0, kde R13 je H a R14 je fenyl a X je N, môže reagovať s N-metylsulfamoylchloridom za vzniku príslušného imidátu, kde R13 je -SO2NHCH3 alebo -SO2N(CH3)2 a R14 je fenyl.
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je imidamidinová skupina, môžu byť tiež pripravené reakciou imidátu vzorca 1.0 s vodným roztokom hydroxylamínu hydrochloridu a hydroxidu sodného, alebo s vodným roztokom metoxylamínu a hydroxidu sodného, za vzniku imidamidu, kde R13 je -OH alebo -OCH3 a R10 aj R16 sú H. Použitý imidát vzorca 1.0 môže byť taký, kde X je N, R13 je H a R14 je fenyl.
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je imidátová skupina a R13 je -C(O)NH2 alebo -C(O)NHCH3, môžu byť tiež pripravené reakciou imidátu vzorca 1.0, kde R13 je H, s trimetylsilylizokyanátom alebo metylizokyanátom vo vhodnom rozpúšťadle (napr. bezvodom dichlórmetane) pri vhodnej teplote (napr. 25 °C) a vhodnom reakčnom čase (48 hodín). Použitý imidát vzorca 1.0 môže byť napríklad taký, kde X je N, R13 je H a R14 je fenyl.
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je imidamidová skupina, môžu byť tiež pripravené tavením imidátu vzorca 1.0 s močovinou za vzniku imidamidu, kde R13 je -C(O)NH2 a R10 a R16 sú H. Použitý imidát vzorca 1.0 môže byť taký, kde X je N, R13 je H a R14 je fenyl.
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je l-amino-2-nitroetylénová skupina, môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca 45.0 alebo 46.0 s l-metyltio-l-metylamino-2-nitroetánom N(C2H5)3 a CuCl podlá postupov uvedených v kanadskom patente č. 1178289 (1984) .
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je l-amino-2-nitroetylénová skupina, môžu byť tiež pripravené reakciou zlúčenín vzorca
S
Λ
N NHCH3 s metyljodidom v metanole za refluxu a potom refluxovaním vzniknutého produktu s nitrometanom (viď Indián J. Chem., 15B, 297 (1997)).
Zlúčeniny vzorca 1.0, kde W je -C(O)R12, môžu byť pripravené reakciou zlúčenín vzorca 45.0 alebo 46.0 s príslušnou karboxylovou kyselinou, HOOCR12 a HOBT/DEC/DMF.
Zlúčeniny tohoto vynálezu sú doplnené nasledujúcimi príkladmi, ktoré by nemali byť chápané ako obmedzenie rozsahu tohoto uverejnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Preparatívny príklad 1
Pri teplote -20°C sa zmieša 10 g (60,5 mmol) 4-etylpyridylacetátu so 120 ml suchého CH2C12, pridá sa 10,45 g (60,5 mmol) MCPBA a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -20 °C a potom 67 hodín pri teplote 25 °C. Pridá sa ďalších 3,48 g (20,2 mmol) MCPBA a zmes sa mieša 24 hodín pri teplote 25 °C. Zmes sa zriedi CH2C12 a pretrepe s nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a potom s vodou. Organická vrstva sa vysuší MgSO«, odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 2 % až 5,5 % (10 % NH«OH v MeOH) /
CH2C12). Získa sa 8,12 g produktu. Hmotnostné spektrum: MH+ = 182,15.
Krok B:
Zmieša sa 3,5 g (19,3 mmol) produktu z kroku A, 17,5 ml etanolu a 96,6 ml 10 % vodného NaOH a zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 67 °C. Pridá sa 2 N vodný roztok HC1 tak, aby pH = 2,37 a zmes sa odparí vo vákuu. Pridá sa 200 ml suchého etanolu, roztok sa prefiltruje cez celit® a filtračný koláč sa premyje etanolom (2 x 50 ml). Spojené filso tráty sa odparia vo vákuu, čím sa získa 2,43 g titulnej zlúčeniny.
Preparatívny príklad 2 (CHafeC
Titulná zlúčenina sa pripravuje postupom uverejnenom v PCT medzinárodnej publikácii č.WO 95/10516.
Preparatívny príklad 3
CO2Et i
Zmieša sa 14,95 g (39 mmol) 8-chlór-ll-(1-etoxykarbonyl-4-piperidinyl) -llH-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]piridínu a 150 ml CH2CI2, potom sa pridá 13,07 g (42,9 mmol) (nBu)4NNO3 a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. K zmesi sa pomaly počas 1,5 hodiny pridá po kvapkách roztok 6,09 ml (42,9 mmol) TFAA v 20 ml CH2C12. Teplota zmesi sa udržiava cez noc na 0 °C, potom sa postupne pretrepe s nasýteným vodným roztokom NaHCO3, vodou a solankou. Organická vrstva sa vysuší Na2SO4, odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, EtOAc/hexán, gradientová elúcia). Získa sa 4,32 g produktu 3A(i) a 1,90 g produktu 3A(ii).
Hmotnostné spektrum látky 3A(i): MH+ = 428,2;
Hmotnostné spektrum látky 3A(ii): MH* = 428,3.
Krok B:
Zmieša sa 22,0 g (51,4 mmol) produktu 3A(i) z kroku A, 150 ml 85 % vodného etanolu, 25,85 g (0,463 mol) práškového železa a 2,42 g (21,8 mmol) CaCl2. Zmes sa zahrieva pod refluxom cez noc. K zmesi sa pridá 12,4 g (0,222 mol) práškového železa a 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 a zmes sa refluxuje 2 hodiny. K zmesi sa pridá ešte 12,4 g (0,222 mol) práškového železa a 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 a zmes sa refluxuje ďalšie 2 hodiny. Teplá zmes sa prefiltruje cez celit®, celit® sa premyje teplým etanolom (50 ml) a filtrát sa odparí vo vákuu. K zvyšku sa pridá 100 ml bezvodého EtOH, roztok sa zahustí a zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, MeCH/CH2CI2, gradientová elúcia) a získa sa 16,47 g produktu.
Krok C:
Zmieša sa 16,47 g (41,4 mmol) produktu z kroku B a 150 ml 48 % vodného HBr, zmes sa ochladí na -3°C. Pomaly po kvapkách sa pridá 18 ml brómu a potom sa pomaly po kvapkách pridá roztok 8,55 g (0,124 mol) NaNO2 v 85 ml vody. Zmes sa mieša 45 minút pri teplote -3 až 0 °C, potom sa pridá 50 % vodný roztok NaOH tak, aby pH = 10. Zmes sa extrahuje EtQAc, extrakty sa pretrepú so solankou a vysušia Na2SO«. Vysušené extrakty sa odparia a zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, EtOAc/hexán, gradientová elúcia). Získa sa 10,6 g produktu 3C(i, a 3,28 g produktu 3C(ii).
Hmotnostné spektrum látky 3C(i): MH* = 461,2;
Hmotnostné spektrum látky 3C(ii): MH* = 539.
Krok D:
Br
N
N
H
COjEt
Produkt 3C(i) z kroku C sa hydrolyzuje rozpustením v koncentrovanej HC1 a zahrievaním zmesi pri teplote 100 °C počas 16 hodín. Zmes sa ochladí, zneutralizuje 1 M vodným NaOH. Extrakciou CH2C12, vysušením extraktov MgSO«, filtráciou a odparením filtrátu vo vákuu sa získa titulná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum: MH* = 466,9.
Krok E:
Br
1,160 g (2,98 mmol) titulnej zlúčeniny z kroku D sa rozpustí v 20 ml DMF a za miešania pri izbovej teplote sa pridá 0,3914 g (3,87 mmol) 4-metylmorfolínu, 0,7418 g (3,87 mmol) DEC, 0,5229 g (3,87 mmol) HOBT a 0,8795 g (3,87 mmol) kyseliny l-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octovej. Zmes sa mieša dva dni pri izbovej teplote, zahusti sa vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi CH2C1; a vodu. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO3, 10 % vodným
NaH2PO4 a solankou. Organická fáza sa vysuší MgSO4, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 2 % MeOH/CH2Cl2 + NH3) . Získa sa 1,72 g produktu s teplotou topenia 94,0 až 94,5 °C.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 616,3.
Elementárna analýza: vypočítané - C 60,54; H 6,06; N 6,83 nájdené - C 59,59; H 6,62; N 7,45.
Krok F:
Zmieša sa 1,67 g (2,7 mmol) produktu z kroku E a 20 ml CH2C12, zmes sa mieša pri teplote 0 °C. Po pridaní 20 ml TFA sa zmes mieša 2 hodiny a potom sa zalkalizuje 1 N vodným NaOH. Extrakciou CH2C12, vysušením extraktu MgSO4, filtráciou a odparením filtrátu vo vákuu sa získa 1,16 g produktu s teplotou topenia 140,2 až 140,8 °C.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 516,2
Preparatívny príklad 4
Krok A:
Pri teplote -5 °C sa zmieša 25,86 g (55,9 mmol) etylesteru 4-(8-chlór-3-bróm-5,6-dihydro-llH-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-lľ-ylidén) -1-piperidín-l-karboxylovej kyseliny a 250 ml koncentrovanej H2SO4, potom sa k zmesi pridá 4,8 g (56,4 mmol) NaNO3 a zmes sa mieša 2 hodiny. Reakčná zmes sa naleje na 600 g ľadu a zalkalizuje koncentrovaným roztokom NH4OH. Zmes sa prefiltruje, premyje 300 ml vody a extrahuje s 500 ml CH2CI2. Extrakt sa premyje 200 ml vody, vysuší sa s MgSO«, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 10 % EtOAc/CH2Cl2) .
Získa sa 24,4 g (86 %) produktu s teplotou topenia 165 až 167 °C.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 506 (Cl);
Elementárna analýza: vypočítané - C 52,13; H 4,17; N 8,29 nájdené - C 52,18; H 4,51; N 8,16.
Krok B:
Br
Pri teplote 20 °C sa zmieša 20 g (40,5 mmol) produktu z kroku A a 200 ml koncentrovanej H2SO4, potom sa zmes ochladí na 0 °C. Pridá sa 7,12 g (24,89 mmol) 1,3-dibróm5,5-dimetylhydantoinu a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 20 °C. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa ďalší 1,0 g (3,5 mmol) dibrómhydantoinu a zmes sa mieša ešte 2 hodiny pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa naleje na 400 g Iadu, pri 0 °C sa zalkalizuje koncentrovaným vodným NH4OH a výsledná pevná látka sa získa filtráciou. Pevná látka sa premyje 300 ml vody, suspenduje sa v 200 ml acetónu a filtráciou sa získa 19,79 (85,6 % ) produktu s teplotou topenia 236 až 237 °C.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 584 (CI);
Elementárna analýza: vypočítané - C 45,11; H 3,44; N 7,17 nájdené - C 44,95; H 3,57; N 7,16.
Krok C:
Pri teplote 50 °C sa zmieša 25 g (447 mmol) železných pilín, 10 g (90 mmol) CaCl2 a 20 g (34,19 mmol) suspenzie produktu z kroku B v 700 ml roztoku EtOH/voda (90 : 10) . Zmes sa zahrieva pri refluxe cez noc, potom sa prefiltruje cez celit® a filtračný koláč sa premyje 2 x 200 ml teplého etanolu. Spojené filtráty sa odparia vo vákuu a zvyšok sa extrahuje 600 ml CH2C12/ premyje 300 ml vody a vysušia
MgSO4. Filtráciou, odparením vo vákuu a potom chromatografiou (silikagél, 30 % EtOAc/CH2Cl2 sa získa 11,4 g (60 %) produktu s teplotou topenia 211 až 212 °C.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 554 (Cl);
Elementárna analýza: vypočítané - C 47,55; H 3,99; N 7,56 nájdené - C 47,45; H 4,31; N 7,49.
K roztoku 8 g (116 mmol) NaNO2 v 120 ml koncentrovanej HC1 ochladenom na -10 °C sa pomaly po častiach pridá 20 g (35,9 mmol) produktu z kroku C. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pri 0 °C a potom sa pomaly po kvapkách pridáva počas 1 hodiny pri teplote 0 °C 150 ml (1,44 mol) 50 % H3PO2. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 0 °C a potom sa naleje na 600 g ľadu, zalkalizuje sa koncentrovaným vodným roztokom NH4OH a extrahuje sa 2 x 300 ml CH2C12. Extrakty sa spoja a vysušia MgSO4, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 25 % EtOAc/hexán) a ziska sa 13,67 g (70 %) produktu s teplotou topenia 163 až 165 °C.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 539 (Cl) ;
Elementárna analýza: vypočítané - C 48,97; H 4,05; N 5,22 nájdené - C 48,86; H 3,91; N 5,18.
Krok E:
Br
Br
N
H
OCH2CII3
Zmieša sa 6,8 g (12,59 mmol) produktu z kroku D a 100 ml koncentrovanej HC1, zmes sa mieša cez noc pri teplote 85 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí, naleje na 300 g ľadu, zalkalizuje sa koncentrovaným vodným roztokom NH4OH a extrahuje sa 2 x 300 ml CH2CI2. Extrakty sa vysušia MgSO4, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 10 % MeOH/EtOAc + 2 % vodného roztoku NH4OH) a získa sa 5,4 g (92 %) produktu s teplotou topenia 172 až 174 °C.
Hmotnostné spektrum: MH+ =467 (FAB);
Elementárna analýza: vypočítané - C 48,69; H 3,65; N 5,97 nájdené - C 48,83; H 3,80; N 5,97.
Krok F:
Na základe v podstate rovnakého postupu podlá kroku C nižšie uvedeného preparatívneho príkladu 5, reaguje zlúčenina z vyššie uvedeného kroku E s kyselinou 1-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octovou za vzniku zlúčeniny:
Br
Br
O
Krok G:
Na základe v podstate rovnakého postupu podľa kroku D nižšie uvedeného preparatívneho príkladu 5, sa odstráni ochranná skupina z titulnej zlúčeniny kroku F za vzniku titulnej zlúčeniny preparatívneho príkladu 4.
Preparatívny príklad 5
Krok A:
Hydrolýzou 2,42 g etylesteru kyseliny 4-(8-chlór-3bróm-5, 6-dihydro-llH-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2b]pyridín-llylidén)-1-piperidín-l-karboxylovej kyseliny podľa rovnakého postupu popísaného v kroku D preparatívneho príkladu 3 sa získa 1,39 g (69 %) produktu.
Krok B:
Zmieša sa 1 g (2,48 mmol) produktu z kroku A a 25 ml suchého toluénu, pridá sa 2,5 ml 1 M DIBALu v toluéne a zmes sa zahrieva za refluxu. Po 0,5 hodine sa pridá ďalších 2,5 ml 1 M DIBALu v toluéne a zmes sa zahrieva 1 hodinu za refluxu. (Reakcia sa monitoruje pomocou TLC využívajúcej 50 % MeOH/CH2Cl2 + vodný NH4OH) . Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, pridá sa 50 ml 1 N vodného roztoku HC1 a mieša sa 5 minút. K zmesi sa pridá 100 ml IN vodný roztok NaOH a zmes sa potom extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Extrakty sa vysušia MgSOí, prefiltrujú, odparia vo vákuu a získa sa 1,1 g titulnej zlúčeniny.
Krok C:
Zmieša sa 0,501 g (1,28 mmol) titulnej zlúčeniny z kroku B a 20 ml suchého DMF, potom sa pridá 0,405 g (1,664 mmol) l-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octovej kyseliny, 0,319 g (1,664 mmol) DEC, 0,225 g (1,664 mmol) HOBT a 0,168 g (1,664 mmol) 4-metylmorfolínu. Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa potom odparí vo vákuu a rozdelí sa medzi 150 ml CH2C12 a 150 ml nasýteného vodného roztoku NaHCO3. Vodná fáza sa extrahuje ďalšími 150 ml CH2C12. Organická fáza sa vysuší MgSO« a odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 500 ml hexánu, 111% MeOH/CHzCl2 + 0,1 % vodného roztoku NH«OH, potom 1 1
2% MeOH/CH2Cl2 + 0,1 % vodného roztoku NH4OH) . Získa sa 0,575 g produktu s teplotou topenia 115 až 125 °C.
Hmotnostné spektrum: NH+ = 616.
Krok D:
Zmieša sa 0,555 g (0,9 mmol) produktu z kroku C a 15 ml CH2C12 a zmes sa ochladí na 0 eC. Pridá sa 15 ml TFA a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa odparí pri 40 až 45 °C vo vákuu a rozdelí sa medzi 150 ml CH2C12 a 100 ml nasýteného vodného roztoku NaHCO3. Vodná vrstva sa extrahuje 100 ml CH2C12 a spojené extrakty sa vysušia MgSO4. Odparením vo vákuu sa získa 0,47 g produktu s teplotou topenia 140 až 150 °C.
Preparatívny príklad 6
(racemát rovnako ako (+) a (-) izoméry)
Krok A:
Br
Br
Br
N
Λ och2ch3
Zmieša sa 16,6 g (0,03 mol) produktu z kroku D preparatívneho príkladu 4 s roztokom CH3CN : H2O =3:1 (212,65 ml CH3CN a 70,8 ml vody) a výsledná suspenzia sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa pridá 32,833 g (0,153 mol) NaIO4 a 0,31 g (2,30 mmol) RuO2. Zmes sa mieša pri izbovej teplote za vzniku 1,39 g (69 %j produktu. (Prídavok RuO2 je doprevádzaný exotermickou reakciou, teplota vystúpi z 20 na 30 °C. Zmes sa mieša 1,3 hodiny (teplota poklesne za 30 minút na 25 °C), potom sa prefiltruje a odstránené pevné podiely sa premyjú CH2Cl2. Filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v CH2C12. Fitrát sa premyje .vodou, odparí na objem 200'ml a premyje bielidlom a potom vodou. Ďalej sa extrahuje 6 N vodnou HC1. Vodné extrakty sa ochladia na teplotu 0 °C a pomaly sa pridá 50 % vodný roztok NaOH tak, aby teplota nevystúpila na viac ako 30 °C a bolo dosiahnuté pH = 4. Roztok sa dvakrát extrahuje CH2C12, extrakty sa vysušia MgSO4 a odparia vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v 20 ml EtOH a suspenzia sa ochladí na teplotu 0 °C. Výsledná pevná látka sa prefiltruje a vysuší vo vákuu. Získa sa 7,95 g produktu. XH NMR (CDC13, 200 MHz): 8,7 (s, 1H) ; 7,85 (m, 6H) ; 7,5 (d, 2H) ; 3,45 (m, 2H) ; 3,15 (m, 2H) .
Krok B:
Br
Br
Cl
O
Br
Br
Cl
OH
Zmieša sa 21,85 g (53,75 mmol) produktu z kroku A a 500 ml bezvodej zmesi EtOH : toluén (1 : 1), pridá sa 1,43 g (37,8 mmol) NaBH« a zmes sa zahrieva 10 minút za refluxu, potom sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 100 ml vody a upraví sa pH na hodnotu 4 až 5 1 M vodným roztokom HC1 tak, aby teplota nevystúpila na viac ako 10 °C. K zmesi sa pridá 250 ml EtOAca jednotlivé vrstvy sa od seba oddelia. Organická vrstva sa. premyje solankou (3 x 50 ml) a potom sa vysuší Na^SOí· Odparením roztoku vo vákuu sa získa zvyšok (24,01 g), ktorý sa podrobí chromatografii (silikagél, 30 % hexán/CH2Cl2) a získa sa produkt. Znečistené frakcie boli prečistené ďalšou chromatografiou, celkovo sa získalo 18,57 g produktu. *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 8,5 (S, 1H) ; 7,9 (s, 1H); 7,5 (dd, 2H); 6,2 (s, 1H), 6,1 (s, 1H); 3,5 (m, 1H) ; 3,4 (m, 1H); 3,2 (m, 2H) .
Krok C:
Zmieša sa 18,57 g (46,02 mmol) produktu z kroku B a 500 ml CHCI3, potom sa pridá 6,70 ml (91,2 mmol) SOC12 a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote. K zmesi sa pridáva počas 5 minút roztok 35,6 g (0,413 mol) piperazinu v 800 ml THF a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote, potom sa zahrieva za refluxu cez noc a ochladí na izbovú teplotu, zriedi 1 1 CH2C12. Zmes sa premyje vodou (5 x 200 ml) a vodná fáza sa extrahuje CHC13 (3 x 100 ml). Organické roztoky sa spoja, premyjú solankou (3 x
200 ml) a vysušia MgSO4. Roztok sa odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, gradient 5%, 7,5 %, 10 % MeOH/CH2Cl2 + NH«OH) a získa sa 18,49 g titulnej zlúčeniny vo forme racemickej zmesi.
Krok D - separácia enantiomérov:
H
Enantioméry z racemickej zmesi kroku C boli separované preparatívnou chirálnou chromatografiou (Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm kolóna, prietok 100 ml/min 20 % iPrOH/hexán + 0,2 % dietylamínu), čim sa získalo 9,14 g (+)-izoméru a 9,30 g ()-izo-méru.
Fyzikálno chemické údaje = 74,5 až 77,5 °C, hmotnostné +97,4° (8,48 mg/2 ml MeOH).
FyzikálnO chemické údaje = 82,9 až 84,5 °C, hmotnostné -97,4° (8,32 mg/2 ml MeOH).
(+)-izoméru: teplota topenia
spektrum MH+ = 471,9; [«]□” =
(-)-izoméru: teplota topenia
spektrum MH* = 471,8; Mo25 =
Krok E:
150 ml bezvodého DMF. K zmesi sa pridá 2,15 g (8,8 mmol) kyseliny l-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octovej, 1,69 g (8,8 mmol) DEC, 1,1.9 g (8,8 mmol) HOBT a 0,97 ml (8,8 mmol) N-metylmorfolínu. Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. DMF sa odstráni odparením vo vákuu a pridá sa 50 ml nasýteného vodného roztoku NaHCOy. Zmes sa extrahuje CH2C12 (2 x 250 ml), extrakty sa premyjú 50 ml solanky a vysušia MgSO4. Extrakt sa odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 2 % MeOH/CH2Cl2 + 10 % NH4OH). Získa sa 4,75 g produktu s teplotou topenia 75,7 až 78,5 °C.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 697;
[a]!,“5 = -5,5° (6,6 mg/2 ml MeOH).
Krok F:
Br Br
Zmieša sa 4,70 g (6,74 mmol) produktu z kroku E a 30 ml MeOH, potom sa počas 1 hodiny pridá v 10 ml množstvách spolu 50 ml 10 % H2S04/dioxan. Reakčná zmes sa naleje do 50 ml vody a pridá sa 15 ml 50 % vodného roztoku NaOH tak, aby sa dosiahlo pH asi 10 až 11. Vylúčená pevná látka sa odstráni filtráciou a filtrát sa extrahuje CH2C12 (2 x 250 ml). Odparením vo vákuu sa z vodnej vrstvy odstráni MeOH a tá sa extrahuje opäť 250 ml CH2C12. Spojené extrakty sa vysušia Mg$O< a odparia vo vákuu, čím sa získa produkt s teplotou topenia 128,1 až 131,5 °C.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 597;
[<x]d25 = -6 , 02° .(9,3 mg/2 ml MeOH).
Preparatívny príklad 7
Pri teplote -5 °C sa zmieša 15 g (38,5 mmol) etylesteru kyseliny 4-(8-chlór-3-bróm-5,6-dihydro-llH-benzo[5, 6]67 cyklopenta[l, 2-b]pyridín-ll-ylidén) -1-piperidín-l-karboxylovej kyseliny a 150 ml koncentrovanej H2SO4, potom sa pridá 3,89 g (38,5 mmol) KNO3 a zmes sa mieša 4 hodiny. Reakčná zmes sa naleje na 3 1 ľadu a zalkalizuje 50 % vodným roztokom NaOH. Po extrakcii CH2CI2, vysušení MgSO4, filtrácii a odparení vo vákuu sa získa zvyšok, ktorý sa rekryštalizuje z acetónu, čím sa získa 6,69 g produktu. JH NMR (CDCI3, 200 MHz).: 8,5 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,6 (s, 1H) ; 7,35 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5 až 3,1 (m,
4H); 3,0 až 2,8 (m, 2H); 2,6 až 2,2 (m, 4H); 1,25 (t, 3H) .
Krok B:
Zmieša sa 6,69 g (13,1 mmol) produktu z kroku A a 100 ml 85 % EtOH/voda, potom sa pridá 0,66 g (5,9 mmol) CaCl2, 6,56 g (117,9 mmol) Fe a zmes sa zahrieva cez noc za refluxu. Teplá reakčná zmes sa prefiltruje cez celit® a filtračný koláč sa prepláchne teplým EtOH. Odparením filtrátu vo vákuu sa získa 7,72 g produktu.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 478,0.
Zmieša sa 7,70 g produktu z kroku B a 35 ml HOAc, potom sa pridá 45 ml roztoku Br2 v HOAc a zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. K zmesi sa pridá 300 ml 1 N vodného NaOH, potom 75 ml 50 % vodného NaOH a zmes sa extrahuje EtOAc. Extrakt sa vysuši MgSO4 a odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 20 až 30 % EtOAc/hexán) a získa sa 3,47 g produktu (spoločne s ďalšími 1,28 g čiastočne čistého .produktu) .
Hmotnostné spektrum: MH+ - 555,9.
XH NMR 1 (CDC13, 300 MHz) : 8, 5 (s, 1H); 7, 5 (s, 1H);
7,15 (s, 1H); 4,5 (s, 2H); 4,15 (m, 3H); 3,8 (br s, 2H);
3,4 až 3,1 (m, 4H) , 2,9 až 2,75 (m, 1H); 2,7 až 2,5 (m,
2H) ; 2,4 až 2,2 (m, ‘ 2H); 1,25 (m, 3H) .
Krok D:
Zmieša sa 0,557 g (5,4 mmol) t-butylnitritu, 3 ml DMF a zmes sa zahreje na teplotu 60 až 70 °C. Potom sa k zmesi pomaly po kvapkách pridá zmes 2,00 g (3,6 mmol) produktu z kroku C a 4 ml DMF. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Pri teplote 40 °C sa pridá ďalších 0,64 ml t-butylnitritu a zmes sa zahrieva 0,5 hodiny na teplotu 60 až 70 °C. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a naleje do 150 ml vody, potom sa extrahuje CH^Cl2, extrakt sa vysuši MgSO4 a odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 10 až 20 % EtOAc/hexán) a získa sa 0,74 g produktu.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 541,0.
2H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 8,52 (s, 1H) ; 7,5 (d, 2H) ;
7,2 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,9 až 3,7 (m, 2H); 3,5 až 3,1 (m, 4H); 3,0 až 2,5 (m, 2H); 2,4 až 2,2 (m, 2H); 2,1 až 1,9 (m, 2H); 1,26 (t, 3H).
Krok E:
J H tr^OCI^CHa
Zmieša sa 0,70 g (1,4 mmol) produktu z kroku D a 8 ml koncentrovanej vodnej HC1, zmes sa zahrieva cez noc za refluxu pri izbovej teplote. Potom sa pridá 30 ml 1 N vodného NaOH, 5 ml 50 % vodného NaOH a zmes sa extrahuje CH2CI2. Extrakt sa vysuší MgSO4 a odparí vo vákuu, čím sa získa 0,59 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 123,9 až 124,2 °C.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 468,7.
Krok F:
Použitím rovnakého postupu popísaného pre krok C v preparatívnom príklade 5, sa nechá reagovať 6,0 g (12,8 mmol) titulnej zlúčeniny z kroku E s 3,78 g (16,6 mmol) kyseliny l-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octovej. Získa sa 8,52 g produktu.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 694,0 (FAB). *H NMR (CDC13, 200 MHz): 8,5 (d, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,2 (d, 1H) ; 4,15 až 3,9 (m, 3H) ,* 3,8 až 3,6 (m, 1H) ,* 3,5 až 3,15 (m, 3H) ; 2,9 (d, 2H); 2,8 až 2,5 (m, 4H); 2,4 až 1,8 (m, 6H); 1,8 až 1,6 (br d, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,25 až 1,0 (m, 2H) .
Krok G:
Zmieša sa 8,50 g produktu z kroku F a 60 ml CH2C12, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa 55 ml TFA a mieša sa 3 hodiny pri teplote 0 °C, potom sa pridá 500 ml 1 N vodného NaOH a následne ešte 30 ml 50 % vodného NaOH. Zmes sa extrahuje CH2C12, extrakt sa vysuší MgSO4 a odparí vo vákuu, čím sa získa 7,86 g produktu.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 593,9 (FAB). JH NMR (CDC13, 200 MHz): 8,51 (d, 1H); 7,52 (dd, 2H); 7,20 (d, 1H); 4,1 až 3,95 (m, 2H); 3,8 až 3,65 (m, 2H); 3,5 až 3,05 (m, 5H); 3,0 až 2,5 (m, 6H) ; 2,45 až 1,6 (m, 6H) ; 1,4 až 1,1 (m, 2H) .
Preparatívny príklad 8
(racemát rovnako ako (+) . f a (-)-izoméry)
Krok A:
Pripraví sa roztok 8,1 g titulnej zlúčeniny z kroku E preparatívneho príkladu 7 v toluéne a k nemu sa pridá 17,3 ml 1 M roztoku DIBALu v toluéne. Zmes sa zahrieva za refluxu a pomaly po kvapkách sa počas 40 minút pridáva ďalších 21 ml 1 M roztoku DIBAL/toluén. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 1 M vodný roztok HC1. Organická vrstva sa oddelí, vodná vrstva sa premyje CH2C12 a dichlórmetanová vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa zalkalizuje pridaním 50 % vodného NaOH. Extrakciou CH2C1?, vysušením extraktu MgSO4 a odparením vo vákuu sa získa 7,30 g titulnej zlúčeniny, ktorá je racemickou zmesou enantiomérov.
Krok B - sep&rácia enantiomérov:
Racemická titulná zlúčenina z kroku A bola separovaná preparatívnou chirálnou chromatografiou (Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm kolóna, 20 % iPrOH/hexán + 0,2 % dietylamínu), čím sa získal (+)-izomér a (-)-izomér titulnej zlúčeniny.
Fyzikálno chemické údaje {+)-izoméru: teplota topenia = 148,8 °C, hmotnostné spektrum MH+ = 469; [<x]D 25 = +65 , 6° (12,93 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálno chemické údaje (-)-izoméru: teplota topenia = 112 °C, hmotnostné spektrum MH+ = 469; [a]D 25 = -65,2° (3,65 mg/2 ml MeOH).
Použitím rovnakého postupu popísaného pre krok C v preparatívnom. príklade 5, sa nechá reagovať 1,33 g ( + )izoméru titulnej zlúčeniny z kroku B preparatívneho príkladu 8 s 1,37 g kyseliny l-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4octovej čím sa získa 2,78 g produktu.
Hmotnostné'spektrum: MH+ = 694,0 (FAB);
[a]D 25 = +34, 1° (5,45 mg/2 ml MeOH) .
I
Krok D:
Použitím rovnakého postupu popísaného pre krok D v preparatívnom príklade 5, sa spracuje 2,78 g produktu z kroku C, čím sa získa 1,72 g produktu s teplotou topenia 104,1 °C.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 594,0;
[a]D 25 = +53, 4° (11,42 mg/2 ml MeOH) . , ·.* t I
Preparatívny príklad 9
(racemát rovnako ako (+)- a (-)-izoméry)
Zmieša sa 40,0 g (0,124 mol) východzieho ketónu s 200 ml HjSO4 a zmes sa ochladí na’teplotu 0 °C. Počas 1,5 hodiny sa pomaly pridáva 13,78 g (0,136 mol) KNO3, reakčná zmes sa zahreje na izbovú teplotu a mieša sa cez noc. Postup pri reakcii je rovnaký ako v kroku A preparatívneho príkladu 4. Chromatograf ia (silikagél, 20 %, 30 %, 40 %, 50 % EtOAc/hexán, potom 100 % EtOAc.) poskytne 28 g 9-nitro produktu spoločne s menším množstvom 7-nitro produktu a 19 g zmesi 7-nitro a 9-nitro zlúčenín.
Použitím rovnakého postupu popísanéhp v kroku C preparatívneho príkladu 4 sa nechá reagovať 28 g (76,2 mmol) 9nitro produktu z kroku A, 400 ml 85 % EtOH/H2O, 3,8 g (34,3 mmol) CaCl2 a 38,28 g (0/685 mol) Fe, čim sa získa 24 g produktu. »'4
Krok C:
Zmieša sa 13 g (38,5 mmol) produktu z kroku B, 140 ml HOAc a pomaly počas 20 minút sa pridáva roztok 2,95 ml (57,8 mmol) Ér2 v 10 ml HOAc. Reakčná zmes ša mieša pri izbovej tepl^té a potom sa odparí vo vákuu. K zvyšku sa pridá CH2CI2 a voda, potom sa 50 % vodným roztokom upraví pH na hodnotu 8 až 9. Organická vrstva sa premyje vodou, potom solankou a vysuší ,Na2SO4. Odparením vo vákuu sa získa 11,3 g produktu.
Krok D: ·,
100 ml koncentrovanej HC1 sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 5,61 g (81,4 rtimol) NaNO^ a zmes sa mieša 10 minút. K zmesi sa pomaly po dávkach pridá 11,3 g (27,1 mmol) produktu z kroku C a zmes sa mieša 2,25 hodiny pri teplote 0 až 3 °C, po kvapkách pridá 180 ml 50 % vodnej H3PO2 a zmes sa nechá cez noc stáť pri teplote 0 °C. Potom sa počas 30 minút pridá pomaly po kvapkách 150 ml 50 % vodného NaOH, aby sa dós^hlo pH = 9 a, zmes sa extrahuje CH2C12. Extrakť sa premyje vodou, potom solankou a vysuší Na2SO4. Odparením vo vákuu sa ziska zvyšok, ktorý sa podrobí chromatografii (silikagél, 2 % EtOAc/CH2Cl2, čím sa získa 8,6 g produktu.
Krok E:
Zmieša sa 8,6 g (21,4 mmol) produktu z kroku D s 300 ml MeOH a zmes sa ochladí na teplotu 0 až 2 °C. Pridá sa 1,21 g (32,1 mmol) NaBH4 a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0 °C. Pridá sa ďalších 0,121 g (3,21 mmol) NaBH4, a zmes sa mieša ešte 2 hodiny pri teplote 0 °C a potom sa nechá stáť cez noc tiež pri teplote 0 °C. Zmes sa odparí vo vákuu a rozdelí medzi CH2C12 a vodu. Organická fáza sa oddelí, odparí vo vákuu (50 °C) a získa sa 8,2 q produktu.
Krok F:
Zmieša,'<sa 8,2 g (20,3 mmol) produktu z kroku E a 160 ml CH2C12, zmes sa ochladi na teplotu 0 °C a potom sa pomaly počas 30 minút po kvapkách pridá 14,8 ml (203 mmol) SOC12.
Zmes sa zahreje na izbovú teplotu a mieša sa 4,5 hodiny, potom sa odparí vo vákuu, k zvyšku sa pridá CH2C12 a roztok sa premyje 1 N vodným NaOH, potom solankou a vysuší sa Na2SO4. Roztok sa odparí vo vákuu, potom sa pridá suchý THF a 8,7 g (101 mmol) píperazinu, zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Zmes sa odparí vo vákuu, k zvyšku sa pridá CH2C12, roztok sa premyje 0,25 N vodným NaOH, vodou a potom solankou. Roztok sa vysuší Na2SO4 a odparí vo vákuu, čím sa získa 9,46ig 'surového produktu. Chromatografiou (silikagél, 5 % MeOH/CH2Cl2 + NH3) sa získa 3,59 g racemickej titulnej zlúčeniny. NMR (CDC13, 200 MHz) : 8,43 (d, 1H) ; 7,55 (d, 1H) ; 7,45 (d, 1H);.7,11 (d, ΊΗ); 5,31 (s, 1H); 4,86 až 4,65 (m, 1H) ; 3,57 až 3,40 (m, 1H); 2,98 až 2,55 (m, 6H); 2,45 až 2,20 (m, 5H).
Racemiaká titulná zlúčenina z kroku F (5,7 g) bola podrobená chromatografii tak, ako je popísané v kroku D preparát í vneho príkladu 6 použitím 30 % iPrOH/hexán + 0,2 % dietylamínu. Získalo sa 2,88 g R-(+)-izoméru a 2,77 g S-(-)izoméru titulnej zlúčeniny.
Fyzikálno chemické údaje R-(+)-izoméru: hmotnostné spektrum MH+ = 470; [<x]D 25 - +12,1° (10,9 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálno chemické údaje S-(-)-izoméru: hmotnostné spektrum MH* 470,0; [a]D 25 = -13,2° (11,51 mg/2 ml MeOH).
Krok H: «
Rovnakým spôsobom ako v krokoch C a D preparatívneho príkladu 5 bola získaná z racemickej zlúčeniny kroku F racemická titulná zlúčenina preparatívneho príkladu 9. Podobne použitím (-,- alebo (+)-izoméru z kroku G bol získaný (-)alebo (+)-izomér titulnej zlúčeniny preparatívneho príkladu 9.
(racemát rovnako ako (+) a (-)-izoméry
Krok A:
Pri teplote 20 °C sa zmieša 13 g (33,3 mmol) titulnej zlúčeniny z kroku E preparatívneho príkladu 4 a 300 ml toluénu, potom sa pridá 32,5 ml (32,5 mmol) 1 M roztoku DIBALu v toluéne. Zmes sa zahrieva 1 hodinu pod refluxom, ochladí na teplotu 20 °C, pridá sa ďalších 32,5 ml 1 M roztoku DIBALu a zahrieva sa ešte 1 hodinu pod refluxom. Zmes sa ochladí na teplotu 20 °C a naleje sa do zmesi 400 g ľadu, 500 ml EtOAc a 300 ml 10 % vodného NaOH. Vodná vrstva sa extrahuje CH2CI2 (3 x 200 ml), organická vrstva sa vysuší MgSO4, potom sa odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 12 % MeOH/CH2Cl2 + 4 % NH4OH), čím sa získa 10,4 g racemickej titulnej zlúčeniny.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 469 (FAB); čiastočne XH NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H) ; 7,06 (d, 1H.) ; 3,95 (d, 1H) .
Krok B - separácia enantiomérov:
Racemidká titulná zlúčenina z kroku A bola delená preparatívnou chirálnou chromatografiou (Chiralpack AD, 5 cm x cm kolóna, 5 % iPrOH/hexán + 0,2 % dietylamínu), čím sa získal (+)-izomér a (-)-izomér titulnej zlúčeniny.
Fyzikálno chemické údaje (+)-izoméru: hmotnostné spektrum MH+ = 469 (FAB); [<x]D25 - +43,5° (c = 0,402; EtOH); čiastočne *H NMR (CDCÍ3, 400 MHz) : 8,38 (s, 1H); 7,57 (s,
1H); 7,27 (d, 1H) ; 7,05 (d, 1H) ; 3,95 (d, 1H) .
Fyzikálno chemické údaje (-)-izoméru: hmotnostné spekI * trum MH+ = 469, (FAB); [a]D25 = -41,8° (c f 0>328; EtOH); čiastočne *H NMR (CDC13, 400 MHz) : 8,38 (s, 1H); 7,57 (s,
1H); 7,27 (d, 1H) ,-.7,05 (d, 1H) ; 3,95 (d, 1H) .
Krok C:
Podlá spôsobu kroku H preparatívneho príkladu 9 bola získaná racemická zlúčenina, (+)-izomér alebo (-)-izomér titulnej zlúčeniny preparatívneho príkladu 10.
Preparatívny príklad 11 _
Br
C1
N
NH (racemát rovnako ako (+)- a (-)-izoméry)
Zlúčenina
i
H sa pripravuje podľa postupov preparatívneho príkladu 40 z WO 95/10516 (publikované 20.apríla 1995), na základe rovnakých postupov popísaných v príklade 193 vo WO 95/10516.
{+)- a (-)-izoméry môžu byť separované rovnakým postupom ako v kroku D preparatívneho príkladu 6.
Fyzikálno chemické údaje R-( + )-izoméru: NMR (CDCI3):
155.8 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C);
135.3 (C); l'33,4 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH);, 125,6 (CH);
119.3 (C);ť79,l (CH); 52,3 (CH2); 52,3 (CH); 45,6 (CH2); 45,6 (CH2); 30,0 (CH2); 29,8 (CH2); [a]D 25 = +25 , 8° (8,46 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálno chemické údaje S-(-)-izoméru: ÍMR (CĽCI3):
155.9 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C);
135.3 (C); 133,3 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,5 (CH);
119,2 (C) 79,1 (CH); 52,5 (CH2); 52,5 (CH); 45,7 (CH2) ; 45,7 (CH2); 30,0 (CH2); 29,8 (CH2); [a]D 25 = -27, 9° (8,90 mg/2 ml MeOH).
V podstate rovnakým postupom ako v krokoch C a D preparatívneho príkladu 5 bol získaný racemát (+)-izomér alebo (-)-izomér titulnej zlúčeniny preparatívneho príkladu 11 zo zodpovedajúceho racemátu (+)-izoméru alebo (-)-izoméru zlúčeniny.
Preparatívny príklad 12
Zmieša sa 14,73 g (27,3 mmol) zlúčeniny príkladu 193 z WO 95/10516 a 125 ml bezvodého MeOH, po dávkach sa pridá 300 ml 10 % roztoku koncentrovanej H2SO4 v dioxane. Zmes sa mieša dve hodiny pri teplote 25 °C, potom sa naleje do vody a 50 % vodným NaOH sa upraví hodnota pH na 13. Zmes sa extrahuje CH2C12, extrakt sa premyje vodou a vysuší MgSO4. Odparením vo vákuu sa získa zvyšok, ktorý sa podrobí chromatografii (silikagél, 10 % (10 % NH4OH v (MeOH)/CH2C12), a získa sa. 8<9 g titulnej zlúčeniny.
Hmotnostné spektrum: MH+ = 539.
Príklad 1
Fenyl 4—[2—[4— (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-Jb]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-kyano-l-piperidínkarboximidát
2,5 g (1 ekvivalent) 1-(3-bróm-8-chlór-6,ll-dihydro-5Hbenzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -4-[ (4piperidinyl) acetyl]piperazínu (vzorec 47.0) (pripraveného podlá preparatívneho príkladu 11) a 1,38 g (1,2 ekvivalentu) difenylkyanokarbonimjdátu bolo rozpustených v 65 ml 2-propanolu a roztok bol zahrievaný 24 hodín v dusíkovej atmosfére pri teplote 80 °C pod refluxom. Zmes bola odparená do sucha a produkt sa podrobil chromatografii v silikagélovej kolóne (60 x 2,5 cm), ako eluent sa použil čistý etylacetát. Získalo sa 2,7921 g (87 %) titulnej zlúčeniny (vzorec 2.0), FABMS: m/z 661 (MH+) .
ÔC(CDCl3) pre vzorec -2.0
Tricyklické CH2: 30,5; 30,6
časť 1 CH: 147,1; 141,4; 132,5; 126,3; 130,5; 79,..0
C: 120,1; 140,9; 134,3; 135,3·; 136,8; 155,5
Piperazíh ’ CH2: 41,7; 51,4; 51,9; 45,6
Piperazínový CH2: 46,4; 32,1; 32,1; 46,4; 38,8
N-substituent CH: 32,5; 118,5; 118,5; 130,1; 130,1; 125,7
C: ’ 113,5; 152,5; 157,4; 169,3
Príklad 2
Fenyl 4—[2—[4— (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-kyano-l-piperidínkarboxamidín
2,62 g fenyl 4-[2-[4-(3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5Hbenzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-kýáno-l-piperidínkarboximidátu (pripraveného podlá vyššie uvedeného príkladu 1) bolo rozpustených v 50 ml 2propanolu a boli pridané 4 ml koncentrovaného hydroxidu a84 mónneho. Zmes bola miešaná 24 hodín pri teplote 25 °C a potom bola odparená do sucha. Zvyšok sa rozdrobil v dietyléteri (2 x 250 ml) a potom bol éter odstránený. Zvyšný produkt bol podrobený chromatografii v silikagélovej kolóne (60 x 2,5 cm), ako eluent sa použil 4 % (10 % koncentrovaný hydroxid amónny v metanole)-dichlórmetan. Získalo sa 1,967 g (85 %) titulnej zlúčeniny (vzorec 3.0), FABMS: m/z
584,2 (MH+) .
ÔC(CDC13) pre vzorec 3.0
Tricyklická časť CH2: CH: C: 29,0; 29,4 146,1; 140,7; 132,4; 125,4; 129,9; 77,7 119,1; 141,1; 132,4; 135,4; 136,7; 155,5
Piperazín CH2: 40,6; 50,8; 51,3; 44,6
Piperazínový N-substituent CH2: CH: C: 44,3; 44,3; 30,9; 30,9; 38,3 31,9; 118,1; 159,3; 168,8
Príklad 3
Fenyl 4-[2-[4- (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-l-piperidínkarboximidát
g (1 ekvivalent) 1- (3-bróm-8-chlór-6,ll-dihydro-5Hbenzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -4-[ (4-piperidinyl) acetyl]piperazínu (vzorec 47.0) (pripraveného podľa preparatívneho príkladu 11) bolo rozpustených v 71,1 ml bezvodého dichlórmetánu. K roztoku bolo pridaných 2,2752 ml fenylkyanátu (2 ekvivalenty) a 100 kvapiek diizopropyletylamínu. Zmes sa miešala 15 minút pri teplote 25 °C. Potom bola reakčná zmes priamo nanesená na silikagélovú kolónu (15 x 5 cm) a eluovaná 10 % zvyšujúcimi sa na 20 % (10 % koncentrovaný hydroxid amónny v metanole)-dichlórmetan, čím sa získalo 6,66 g (92 %) titulnej zlúčeniny, FABMS: m/z 635,9 (MH*) .
ÔC(CDC13) pre vzorec 4.0
Tricyklické CH2: 30,6; 30,5
časť CH: C: 147,1; 141,3; 132,5; 126,3; 130,5; 79,0 110,1; 140,9; 134,2; 135,3; 136,8; 155,6
Piperazin CH2: 41,6; 51,4; 51,9; 45,8
Piperazínový CH2: 45,3; 45,3; 32,0; 32,0; 39,5
N-substituent CH: C: 32,2; 122,1; 122,1; 130,0; 130,0; 125,7 151,4; 159,3; 170,0
Príklad 4
1- (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2b]pyridín-ll-yl) -4-[4- (l-kyano-4-piperidinyl) acetyljpiperazín
0,3 g (1 ekvivalent) fenyl 4—[2—[4— (3-bróm-8-chlór6, ll-dihydro-5tf-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -1piperazinyl]-2-oxoetyl]-l-piperidínkarboximidátu (vzorec 4.0) (pripraveného podlá vyššie uvedeného prikládu 3) bolo rozpustených v 11,2 ml bezvodého THF. K roztoku bolo pridaných 0,0753 g (4 ekvivalenty) 60 % disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji a zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote 25 °C, potom, sa zriedila dichlórmetanom, premyla sa 1,0 N NaOH. Dichlórmetanová vrstva bola vysušená MgSO«, prefiltrovaná a odparená do sucha. Produkt sa podrobil chromatografii na silikagélovej kolóne (30 x 2,5 cm) použitím 1,5 % (10 % koncentrovaný hydroxid amónny vmetanole)dichlórmetan ako eluent. Získalo sa 0,1824 g (71 %) titulnej zlúčeniny (vzorec 5.0, FABMS: m/z 542,2 (MH*) .
ÔC(CDC13) pre vzorec 5.0
Tricyklická časť CH2: CH: C: 30, 6; 30, 5 147,1; 141,4; 132,5; 126,3; 130,6; 79,0 120,1; 140,9; 134,2; 135,3; 136,9; 155,6
Piperazín CH2: 41,6; 51,4; 51,9; 45,6
Piperazínový N-substituent CH2: CH: C: 49,7; 49,7; 31,1; 31,1; 39,1 31,8 118,4; 169,3
Príklad 5
Fenyl 4-[2-[4- (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-l 1-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-sulfamoyl-l-piperidínkarboximidát
Postup 1:
Keď sa dodrží postup 1, mala by sa získať zlúčenina vzorca 6.0.
ekvivalent 1-(3-bróm-8-chlór-6,ll-dihydro-5H-benzo [5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -4-[ (4-piperidinyl) -acetyl]piperazínu (vzorec 47.0 preparátívneho prikladu 11) a
1,2 ekvivalentu difenylsulfamoylkárbonimidátu [pripraveného podľa: M. Haake a B. Schummelfeder, Synthesis, 753 až 758 (1991)] bolo rozpustených v 2-propanole. Zmes sa zahrievala ako vo vyššie uvedenom príklade 1 a získala sa titulná zlúčenina (vzorec 6.0).
Postup 2:
0,05 g (1 ekvivalent) fenyl 4—[2—[4— (3-bróm-8-chlór6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -1piperazinyl]-2-oxoetyl]-l-piperidínkarboximidátu (vzorec 4.0, pripraveného podľa vyššie uvedeného príkladu 3) bolo rozpustených v 2 ml bezvodého dichlórmetánu a bolo pridaných 0,0328 ml (3 ekvivalenty) trietylamínu, ďalej 0,0091 g (1 ekvivalent) sulfamoylchloridu [pripraveného podľa R. Appel a G. Berger, Chem. Ber., 91, 1339 až 1341 (1958)] a zmes sa miešala 18 hodín v atmosfére argónu pri teplote 25 °C. Potom bolo pridaných ďalších 0,0091 g (1 ekvivalent) sulfamoylchloridu a zmes bola miešaná spolu 90 hodín, potom bola zriedená dichlórmetanom a extrahovaná 1 N hydroxidom sodným. Dichlórmetanová vrstva bola vysušená MgSO4, prefiltrovaná a odparená do sucha. Produkt sa podrobil chromatografii na silikagélovej kolóne (15 x 1 cm) použitim 2% zvyšujúcich sa na 4 % (10 % koncentrovaný hydroxid amónny v metanole)-dichlórmetanu ako eleuentu. Získalo sa 0,0054 g (10 %) titulnej zlúčeniny (vzorec 6.0), FABMS: m/z 715,4 (MH+), δΗ (CDC13) 7,03(2H, m, ArH); 7,09 až 7,18 (4H, m, ArH) ; 7,37 (1H, m, ArH); 7,39 (1H, m, ArH); 7,59 (1H, s, ArH) a 8,37 ppm (1H, s, ArH).
Príklad 6
4-[2-[4- (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5Jf-benzo[5, 6]cyklohepta [1,2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-sulfamoyl-lpiperidínkarboxamidín
0,089 g (0,1 mmol) fenyl 4-[2-[4-(3-bróm-8-chlór-6,11dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridin-ll-yl) -1-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-sulfamoyl-l-piperidínkarboximidátu (vzorec 6.0) (pripraveného podlá vyššie uvedeného príkladu 5) bolo rozpustených v 1 ml bezvodého THF. Potom boli pridané 4 ml nasýteného roztoku amoniaku v bezvodom THF a zmes sa miešala v utesnenej nádobe 19 hodín pri teplote 25 °C, potom bola odparená do sucha a chromatografovaná na silikagé89 li použitím 2 % až 6 % metanolu v dichlôrmetane ako eluentu. Získalo sa 0,0667 g (84 %) titulnej zlúčeniny (vzorec 7.0), ESIMS: m/z 638,0 (MH+) .
ÔC(CDC13)
Tricyklická CH2: 30,5; 30,6
časť CH: 78,9; 126,3; 130,5; 132,6; 141,4; 147,0
C: 120,1; 134,2; 135,3; 136,9; 140,9; 155,6
Piperazín CH2: 41,7; 45,7; 51,4; 51,9
Piperazínový CH2: 31,8; 31,8; 39,0; 44,9; 44,9
N-substituent CH: 32,8
C: 169,8
Príklad 7
Fenyl 4—[2—[4— (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-(Nmetylsulfamoyl-l-piperidínkarboximidát
Postup 1
Keď sa dodrží postup 1, mala by sa získať zlúčenina vzorca 8.0.
ekvivalent fenyl 4-[2-[4-(3-bróm-8-chlór-6,11-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -1-piperazinyl]-2-oxoetyl]-l-piperidínkarboximidátu (vzorec 4.0, pri90 praveného podlá vyššie uvedeného príkladu 3) sa rozpustí v inertnom bezvodom rozpúšťadle ako napríklad v acetonitrile, benzéne alebo toluéne a pridajú sa 2 ekvivalenty trietylamínu. Roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa
1,2 ekvivalentu N-metylsulfamoylchloridu [pripraveného podľa: J. A. Kloek a K. L. Leschinsky, J. Org. Chem., 41 (25), 4028 až 4079 (1976)]. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 0 až 25 °C a po spracovaní sa získa titulná zlúčenina (vzorec 8.0) .
Keď sa dodrží postup 2, mala by sa získať zlúčenina vzorca 8.0.
ekvivalent 1-(3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5/f-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -4-[ (4-piperidinyl) acetyl]piperazínu (vzorec 47.0, pripraveného podľa preparatívneho príkladu 11) a 1,2 ekvivalentu difenylmetylsulfamoylkarbonimidátu [pripraveného podľa rovnakého postupu, ale s metylsulfamoylchloridom popísaného v: A. Buschauer, Árch. Pharm., 377 až 378 (1987)] bolo rozpustených v 2-propanole, zmes sa zahrievala ako vo vyššie uvedenom príklade 1, čím vznikla titulná zlúčenina.
Príklad 8
4-[2-[4- (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-(N-metylsulfamoyl)-1-piperidínkarboxamidín
Keď sa dodrží tento postup, mala by sa získať zlúčenina vzorca 9.0.
Fenyl 4—[2—[4— (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5ff-benzo[5,6Jcyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N(N-metylsulfamoyl)-1-piperidínkarboximidát (vzorec 8.0, pripravený podlá vyššie uvedeného príkladu 7) sa rozpustí v 2-propanole a pridá sa koncentrovaný hydroxid amónny. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote 25 °C a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozdrobí v dietyléteri (2 x 250 ml) a éter sa odstráni. Zvyšný produkt sa podrobí chromatografii na silikagélovej kolóne, čím sa získa titulná zlúčenina (vzorec 9.0).
Vo vyššie uvedenej reakcii sa môže použiť namiesto hydroxidu amónneho bezvodý amoniak vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako napríklad v metanole alebo v THF.
Príklad 9
Fenyl 4—[2—[4— (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5,6|cyk92 lohepta[l, 2-Jb]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-(N,Ndimetylsulf amoyl)-1-piperidínkarboximidát
Postup 1:
Keď sa dodrží postup 1, mala by sa získať zlúčenina vzorca 10.0.
ekvivalent fenyl 4—[2—[4—(3-bróm-8-chlór-6,11-dihydro-5tf-benzo-[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -1-piperazinyl]-2-oxoetyl]-l-piperidínkarboximidátu (vzorec 4.0, pripraveného podlá vyššie uvedeného príkladu 3) sa rozpustí v inertnom bezvodom rozpúšťadle, ako napríklad v acetonitrile, benzéne alebo v toluéne, pridajú sa 2 ekvivalenty trietylamínu. Roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa
1,2 ekvivalentu Ν,Ν-dimetylsulfamoylchloridu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 0 až 25 °C a spracovaním sa získa titulná zlúčenina.
Postup 2:
(47.0)
Keď sa dodrží postup 2, mala by sa získať zlúčenina vzorca 10.0.
ekvivalent 1-(3-bróm-8-chlór-6,ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -4-[ (piperidiny.1) acetyl]piperazínu (vzorec 47.0, pripraveného podľa preparatívneho príkladu 11) a 1,2 ekvivalentu difenyldimetylsulfamoylkarbonimidátu [pripraveného podlá rovnakého postupu, ale s dimetylsulfamoylchloridom, popísanom v: Ά. Buschauer, Árch.
I
Pharm., 377 až 378 (1987)] bolo rozpustených v 2-propanole a zmes sa zahrievala ako vo vyššie uvedenom príklade 1 za vzniku titulnej zlúčeniny (vzorec 10.0).
Príklad 10
4—[2—[4— (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta [1,2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-(N,N-dimetylsulfamoyl)-1-piperidínkarboxamidín
Keď sa dodrží tento postup, mala by sa získať zlúčenina vzorca 11.0.
Fenyl 4—[2—[4— (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5ff-benzo[5,6] cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N(N,N-dimetylsulfamoyl)-l-piperidínkarboximidát (vzorec 10.0, pripravený podlá vyššie uvedeného príkladu 9) sa rozpustí v 2-propanole a pridá sa koncentrovaný hydroxid amónny. Zmes sa mieša 24 hodin pri teplote 25 °C a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozdrobí v dietyléteri (2 x 250 ml) a éter sa odstráni. Zvyšný produkt sa podrobí chromatografii na silikagélovej kolóne, čím sa získa titulná .zlúčenina t “/ (vzorec 11.0). , , • *
Vo vyššie uvedenej reakcii sa môže použiť namiesto hydroxidu amónneho bezvodý amoniak vo vhodnom inertnom rozpúšťadle ako napríklad metanol alebo THF.
Príklad 11 ·
4—[2—[4— (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5tf-benzo[5,6]cyklohepta [1,2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinylJ-2-oxoetyll-N-hydroxy+lpiperidínkarboximidát
0,15 g (0,26 mmol) fenyl 4-[2-[4-(3-bróm-8-chlór-6,11dihydro-5H-benzo[5,6|cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -1-piperazinyl]-2-oxoetyl]-l-piperidínkarboximidátu (vzorec 4.0, pripraveného podlá vyššie uvedeného príkladu 3) sa rozpustí v 0,75 ml metanolu. K zmesi sa pridal vodný roztok hydroxylamínu [pripravený rozpustením 0,0164 g (0,26 mmol) hydroxylamínu hydrochloridu v 50 % (g/ml) roztoku hydroxidu sodného (0,0188 g; 0,26 mmol) a 0,258 ml vody], zmes sa miešala 3 hodiny pri teplote 25 °C. Potom bolo pridaných ďalších
1,2 ml metanolu a zmes sa miešala spolu 26 hodín pri tep95 lote 25 °C. Roztok bol odparený do sucha a zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli použitím 2%-4%-5%10 % - 25 % - 35 % metanolu v dichlórmetane ako eluent, čím sa získalo 0,0323 g (24 %) titulnej zlúčeniny (vzorec
12.0), ktorá je totožná so zlúčeninou pripravenou v,nižši£
I « uvedenom postupe 2.
0,4 g (0,737 mmol) l-(3-bróm-8-chlór-6,ll-dihydro-5Hbenzo[5,6Jcyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -4[4 (l-kyano-4-piperidinyl)acetyl]piperazínu (vzorec 5.0, pripraveného podlá vyššie uvedeného príkladu 4) bolo rozpustených v 2 ml metanolu. Bol pridaný vodný roztok hydroxylamínu [pripravený rozpustením 0,0512 g (0,737 mmol) hydroxylamínu hydrochloridu v 50 % (g/ml) roztoku hydroxidu sodného (0,0592 g; 0,737 mmol) a 0,8 ml vody]. Zmes sa miešala 3 hodiny pri teplote 25 °C, potom bolo pridaných ešte 3,2 ml metanolu a zmes sa miešala spolu 18 hodín pri teplote 25 °C. Roztok bol odparený do sucha a zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli použitím 5 % metanolu v dichlórmetane ako eluentu, čím sa získalo 0,2965 g (70 %) titulnej zlúčeniny (vzorec 12.0), FABMS: m/z 575,0 (MH+) .
ÔC(CDC13) pre vzorec 12.0
Tricyklická časť CH2: CH: C: 30,6; 30,6 147,0; 141,4; 132,6; 126,3; 130,5; 79,0 120,1; 140,9; 134,2; 135,3; .£.36,9; 155,6
Piperazín, CH2: 41,7; 51,4; 51,9; 45,8 ' '
Piperazínový N-substituent CH2: CH: C: 46,8; 46,8; 31,5; 31,5; 39,2 32,8 157,6; 170,0
Príklad 12
4-[2-[4- (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta [1,2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-metoxy-l-
0,1 g (0,157 mmol) fenyl 4-[2-[4- (3-bróm-8-chlór-6,11dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l, 2-b]pyridin-ll-yl) -1-piperazinyl]-2-oxoetyl]-l-piperidínkarboximidátu (vzorec 4.0, pripraveného podlá vyššie uvedeného príkladu 3) a 0,0154 g (0,157 mmol) metoxylamínu hydrochloridu bolo rozpustených v 1 ml bezvodého pyridínu. Zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote 25 °C, potom bol roztok odparený do Sucha a zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli použitím 2 % - 4 % t 10 % metanolu v dichlórmetáne ako eluentu, čím sa získalo 0,0741 g (80 %) titulnej zlúčeniny (vzorec 13.0), FABMS: m/z 589,1 (MH+) .
ÔC(CDC13)
Tricyklická časť CH2: CH: C: 30,4; 30,5 79,0; 126,2; 130,4; 132,4; 141,2; 147,0 120,0; 134,1; 135,3; 136,7,· 140,8; 155,5
Piperazín CH2: 41,5; 45,7; 51,3; 51,8 1 '
Piperazínový N-substituent CH3: CH2: CH: C: 61,0 39,4; 31,7; 31,7; 46,8; 46,8 33,2 156,7
Príklad 13
Fenyl N-[[ (aminokarbonyl) amino]karbonyl]-4-[2-[4- (3-brôm-8chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-jb]pyridín-llyl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-l-piperidínkarboximidát
0,35 g (0,549 mmol) fenyl 4-[2-[4- (3-bróm-8-chlór-6,11dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -1-piperazinyl]-2-oxoetyl]-l-piperidínkarboximidátu (vzorec 4.0, pripravený podlá vyššie uvedeného príkladu 3) bolo rozpustených v 7 ml dichlórmetánu a bolo pridaných 1,484 ml (10,98 mmol) trimetylsilylizokyanátu. Zmes sa miešala 21 hodín pri teplote 25 °C, potom bola zriedená dichlórmeta98 nom, premytá nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou, vysušená MgSO4, prefiltrovaná a odparená do sucha. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli použitím 2 % - 3 % metanolu v dichlórmetane ako eluéntu, čím
I ’i sa získalo 0,1302 g (33 %) titulnej zlúčeniny ,(vzorec 16.1), FABMS: m/z 721,9 (MH+) .
ÔC(CDC13)
Tricyklická CH2: 30,5; 30,6
časť CH: 79,0; 126,4; 130,6; 132,5; 141,4; 147,1
C: 120,1; 134,3; 135,3; 136/8; 140,9; 155,5
Piperazín CH2: 41,7; 45,7; 51,-4; 51,9
Piperazínový CH2: 32,0; 32,0; 38,9; 46,3; 46,3
N-substituent CH: 32,7; 119,0; 119,0; 125,0; 129,6; 129,6
C: 153,0; 155,2; 157,6; 169,4
Príklad 14
Fenyl N-[[ (aminokarbonyl) amino]karbonyl]-4-[2-[4- (3-bróm-8chlór-6, ll-dihydro-5ŕf-benzo[5, 6]cyklohepta[l,2-b]pyridín-llyl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-l-piperidínkarboxamidín
(17.1) nconhconh2
0,2943 g (0,462 mmol) fenyl
N-[[ (aminokarbonyl)amino]karbonyl]-4-[2-[4- (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6] cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-lpiperidínkarboximidátu (vzorec 16.1) bolo rozpustených v 80 ml bezvodého THF nasýteného amoniakom a zmes sa miešala v utesnenej nádobe 19 hodín pri teplote 25 °C. Roztok bol i
odparený do sucha a zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli použitím 3 % (10 % koncentrovaný hydroxid amónny v metanole)-dichlórmetan ako eluentu, čím sa získalo 0,2663 g (40 %) titulnej zlúčeniny (vzorec 17.1), ESIMS: m/z 645,2 (MH*) .
ÔC (CDC13)
Tricyklická časť CH2: CH: C: 30,5; 30,6 79,0; 126,3; 130,6; 132,5; 141,3; 147,1 120,1; 134,3; 135,3; 136,8; 140,9; 155,5
Piperazín CH2: 41,7; 45,7; 51,4; 51,9
Piperazínový N-substituent CH2: CH: C: 31,9; 31,9; 31,9; 44,3; 44,3 32,9 156,1; 159,4; 162,6; 169,6
Príklad 15
Fenyl 4—[2—[4— (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5.íŕ-benzo[5,6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-karboxamido-l-piperidínkarboximidát
100
Keď sa dodrží postup 1 mala by sa získať zlúčenina vzorca 16.0.
ekvivalent 1-(3-bróm-8-chlór-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l, 2-jb]pyridín-ll-yl) -4-[ (4-piperidinyl) acetyl]piperazínu (vzorec 47.0, pripravený podlá preparatívneho príkladu 11) a 1,2 ekvivalentu difenylkarboxamidokarbonimidátu [pripraveného podlá rovnakého postupu, ale s močovinou namiesto sulfamidu, popísaného v: M. Haake a B. Schummelfeder, Synthesis, 753 až 758 (1991)] bolo rozpustených v 2-propanole a zmes sa zahrievala 24 hodín pri teplote 80 °C pod refluxom. Potom bola zmes odparená do sucha a podrobila sa chromatografii na silikagélovej kolóne, čím sa získala titulná zlúčenina (vzorec 16.0).
Príklad 16
4—[2—[4— (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-Ď]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-karboxamido-l-piperidínkarboxamidín
Keď sa dodrží postup 1 mala by sa získať zlúčenina vzorca 17.0.
Fenyl 4—[2—[4— (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5ff-benzo[5,6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-karboxamido-l-piperidínkarboximidát (vzorec 16.0,
101 pripravený podľa vyššie uvedeného príkladu 15) sa rozpusti v 2-propanole a pridá sa koncentrovaný hydroxid amónny. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote 25 °C a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozdrobí v dietyléteri (2 x ,250 ml) a ŕ
éter sa odstráni. Zvyšný produkt sa podrobí chromatqgrafii na silikagélovej kolóne, čím sa získa titulná zlúčenina (vzorec 17.0).
Vo vyššie uvedenej reakcii sa môže použiť namiesto hydroxidu amónneho bezvodý amoniak vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako napríklad v metanole alebo TNF.
•
Príklad 17
Fenyl 4—£2—[4— (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, ôjcyklohepta-[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N- (N'metylkarboxamido)-1-piperidínkarboximidát
Keď sa dodrží tento postup, mala by sa získať zlúčenina vzorca 18.0.
ekvivalent fenyl 4—[2—[4—(3-bróm-8-chlór-6,11-dihydro-5íf-benzo[5,ÉÍ|cyklohepta-[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -1-piperazinyl]-2-oxoetyl]-l-piperidínkarboximidátu (vzorec 4.0, pripraveného podľa vyššie uvedeného príkladu 3) sa rozpustí v bezvodom dichlórmetáne. Pridajú sa 2 ekvivalenty metyli102 zokyanátu a zmes sa mieša 48 hodín pri teplote 25 °C. Zmes sa pretrepe vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetanom, potom sa vysuší MgSO4, prefiltruje a odparí do sucha, podrobí sa chromatografii na silikaI géli, čím sa získa titulná zlúčenina (vzorec 18.0).
Príklad 18
4-[2-[4- (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5tf-benzo[5,6Ílcyklohepta[1,2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N- (N'-metylkarboxamido)-1-piperidínkarboxamidín
Keď sa dodrží tento postup, mala by sa získať zlúčenina vzorca 19.0.
Fenyl 4-[2-[4-(3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5tf-benzo-[5,6]cyklohepta-[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]N-(N'-metylkarboxamido)-1-piperidínkarboximidát (vzorec 18.0, pripraveného podlá vyššie uvedeného príkladu 17) sa rozpustí v 2-propanole a pridá sa koncentrovaný hydroxid amónny. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote 25 °C a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozdrobí v dietyléteri (2 x 250 ml) a éter sa odstráni. Zvyšný produkt sa podrobí chromatografii na silikagélovej kolóne, čím sa získa titulná zlúčenina (vzorec 19.0).
Vo vyššie uvedenej reakcii môže byť použitý namiesto hydroxidu amónneho bezvodý amoniak vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo THF.
103
Príklad 19
N-[4-[2-[4- (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5/f-benzo[5, ôjcyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-l-piperidinyl]-N'-metyl-2-nitro-l-eténamín
Keď sa dodrží tento postup mala by sa získať zlúčenina vzorca 20.0.
ekvivalent chloridu meďného sa rozpustí v bezvodom acetonitrile. K tomuto roztoku sa za miešania počas 10 minút po kvapkách pridá roztok 1 ekvivalentu l-(3-bróm-8chlór-6, ll-dihydro-5Jŕ-benzo[5,6Jcyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -4-[( 4-piperidinyl )acetyl]piperazínu (vzorec 47.0, pripraveného podlá preparatívneho príkladu 11), 1 ekvivalentu 1metyltio-l-metylamino*-2-nitroeténu (pripraveného podlá kanadského patentu č.1178289 (1984) a trietylamínu v bezvodom acetonitrile. Pevná látka sa odfiltruje, roztok sa odparí a pridá sa,dichlórmetan. Zmes sa premyje vodným hydrogénuhličitanom sodným, dichlórmetanová vrstva sa vysuší MgSO4, prefiltruje a odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí na silikagéli, čim sa získa titulná zlúčenina (vzorec 20.0).
- I
I
Priklaá ^0
N-[4-[2-[4- (8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5,6Jcyklohepta[l,2-ijpyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-l-piperidinyl]-N'me-tyl-2-nitro-l-eténamín
104
Keď sa dodrží tento postup, mala by sa získať zlúčenina vzorca 21.0.
Krok A:
N—[4—[2—[4— (8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-jtí pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-l-piperidinyl]-N'-metyl-metyltiokarboximidát
ekvivalent 4-[2-[4-(8-chlór-6, ll-dihydro-SH-benzofS^cykloheptall^-jtjpyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-Nmetyl-l-piperidínkarbotioamidu (vzorec A-38) sa rozpustí v metanole a počas 15 minút sa pridá 1,2 ekvivalentu metyljodídu. Zmes sa potom zahrieva 2 hodiny pod refluxom. Roztok sa odparí do sucha, zvyšok sa rozpustí vo vode a zalkalizuje 50 % hydroxidom sodným, potom sa nasýti pevným chloridom sodným. Zmes sa extrahuje dichlórmetanom, vysuší sa MgSO4, prefiltruje a odparí do sucha, čim sa získa titulná zlúčenina (vzorec B-38).
Zlúčenina vzorca A-38 sa pripraví reakciou vyššie uvedenej zlúčeniny preparatívneho príkladu 12 s CH3NCS. Reakcia sa uskutočňuje v bezvodom CH2C12, v atmosfére argónu za miešania pri teplote 25 °C počas dokončovania reakcie. Reakčná zmes sa zriedi CH2C12, premyje sa nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a potom vodou. Vysušením MgSO4, odparením vo vákuu a chromatografiou zvyšku (silikagél, 5 % (10 %
NH4OH v MeOH/CH2Cl2) sa získa zlúčenina A-38.
105
Krok B:
N—[4—[2—[4— (8-chlór-6, ll-dihydro-5/í-benzo[5,6Jcyklohepta[l,2-jtj pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-l-piperidinyl]-N'metyl-2-nitro-l-eténamín
Vyššie uvedený surový produkt z kroku A (vzorec B-38) sa refluxuje 16 hodín s prebytkom nitrometanu, potom sa odparí do sucha, čím sa získa titulná zlúčenina (vzorec 21.0).
Príklad 21
Fenyl 4—[2—[4— (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cykloheptafl, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-(metylsulfonyl)-1-piperidínkarboximidát ,
Keď sa dodrží tento postup, mala by sa získať zlúčenina vzorca 22.0.
ekvivalent 1-(3-bróm-8-chlór-6,ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -4-[(4-piperidinyl) ace106 tyl]piperazinu (vzorec 47.0 pripraveného podlá preparatívneho príkladu 11) a 1,2 ekvivalentu difenyldimetylsulfonylkarbonimidátu [pripraveného podlá: A. Buschauer, Árch. Pharm., 377 až 378 (1987)] sa rozpustí v 2-propanOle a zmes sa zahrieva ako vo vyššie uvedenom príklade 1 za vzniku titulnej zlúčeniny (vzorec 22.0).
Príklad 22
4-[2-[4- (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-(metylsulfonyl)-1-piperidínkarboxamidín
Keď sa dodrží tento postup, mala by sa získať zlúčenina vzorca 23.0.
Fenyl 4—[2—[4—(3-bróm-8-chlór-6,ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l,2-jb]pyridín-ll-yl)-l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-(metylsulfonyl)-1-piperidínkarboximidát (vzorec 22.0, pripravený podľa vyššie uvedeného príkladu 21) sa rozpustí v 2-propanole a pridá sa koncentrovaný hydroxid amónny. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote 25 °C a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozdrobí v dietyléteri (2 x 250 ml) a éter sa odstráni. Zvyšný produkt sa podrobí chromatografii na silikagélovej kolóne, čím sa získa titulná zlúčenina (vzorec 23.0).
107
Vo vyššie uvedenej reakcii sa môže použiť namiesto hydroxidu amónneho bezvodý amoniak vo vhodnom inertnom rozpúšťadle ako je napríklad metanol alebo THF.
r
Príklad 23
Fenyl 4—[2—[4— (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5H-benzo-[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-
ekvivalent 1-(3-bróm-8-chlór-6,ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -4-[ (4-piperidinyl) acetyl]piperazínu (vzorec 47.0 pripraveného podľa preparatívného príkladu 11) a 1,2 ekvivalentu difenyldimetylbenzoylkarbonimidátu [pripraveného podľa: A. Buschauer, Árch. Pharm., 377 až 378 (1987)] sa rozpustí v 2-propanole, zmes sa zahrieva ako vo vyššie uvedenom príklade 1 za vzniku titulnej zlúčeniny (vzorec 24.0).
Príklad 24
4—[2—[4— (3-bróm-8-chlór-6, ll-dihydro-5tf-benžo-[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-benzoyl-l-piperidinkarboxamidín
108
124.0)
Keď sa dodrží tento postup, mala by sa získať zlúčenina vzorca 25.0.
Fenyl 4—[2—[4—(3-bróm-8-chlór-6,ll-dihydro-5H-benzo[5, 6]cyklohepta[l, 2-b]pyridín-ll-yl) -l-piperazinyl]-2-oxoetyl] -N-benzoyl-l-piperidínkarboximidát (vzorec 24.0, pripravený podlá vyššie uvedeného príkladu 23) sa rozpustí v 2propanole a pridá sa koncentrovaný hydroxid amónny. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote 25 °C, potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozdrobí v dietyléteri (2 x 250 ml) a éter sa odstráni. Zvyšný produkt sa chromatografuje na silikagélovej kolóne, čím sa získa titulná zlúčenina (vzorec 25.0).
Vo vyššie uvedenej reakcii sa môže použiť namiesto hydroxidu amónneho bezvodý amoniak vo vhodnom inertnom rozpúšťadle ako je napríklad metanol alebo THF.
Príklad 25
109
Roztok 0,15 g látkyBr
(vzorec B-10, (+,-izomér, z vyššie uvedeného kroku D preparativneho príkladu 10) v 1,5 ml dichlórmetáne reaguje hodinu pri izbovej teplote s 0,048 ml fenylkyanátu
OCN (Zweifel, Synthesis 150 (1980)) za prítomnosti 2 kvapiek izopropyletylamínu. Reakčná zmes sa potom rýchlo podrobila chromatografii na silikagéli (30 ml); bola eluovaná s 10 % metanol-metylénchloridom. Odparením sa získalo 0,15 g zlúčeniny vzorca 27.0 vo forme bezfarebného prášku. MS (FAB): m/e 713 (MH') .
Príklad 26 (27.0)
Br
Cl (29.0)
CN
O
110
Roztok' 0,06 g zlúčeniny vzorca 27.0 (príklad 25) v 2 ml dichlómetanu bol miešaný 2 hodiny v atmosfére dusíka pri laboratórnej teplote s 0,016 g 60 % hydridu sodného. K reakčnej zmesi bola potom pridaná studená voda a zmes sa extrahovala dichlórmetanom (5 x 5 ml); spojené extrakty boli vysušené, odparené a surový reakčný produkt sa podrobil chromatografii na silikagéli (20 ml); elúcia s 5 % metanolmetylénchloridom. Odparením sa získalo 0,042 g zlúčeniny vzorca 29.0 vo forme bezfarebného prášku. MS (FAB): m/e 619 (MH+) .
Príklad 27
Rovnakým postupom ako vo vyššie uvedenom príklade 25 reaguje 0,09 g amínu
(vzorec B-13, racemát, viď preparatívny príklad 10) s 0,04 ml fenylkyanátu v prítomnosti diizopropyletylamínu za vzni111 ku 0,078 g zlúčeniny vzorca 26.0 vo forme bieleho prášku. MS (FAB): m/e 713 (MH+) .
Príklad 28
Roztok 0,24 g zlúčeniny, vzorca 26.0 (príklad 27) a 0,24 g chloridu amónneho v 2 ml tetrahydrof uránu a v 2 ml hydroxidu amónneho bol zahrievaný v tlakovej skúmavke 1,5 hodiny pri teplote 90 °C. Reakčná zmes bola potom ochladená ľadom, zriedená vodou a extrahovaná metylénchloridom (3 x 10 ml) . Spojené extrakty boli odparené a surový produkt sa podrobil chromatografii na silikagéli (20 ml). Elúciou 10 % metanol - 3 % amoniak - metylénchlorid sa po odparení získalo 0,115 g titulnej zlúčeniny vzorca 30.0 vo forme bieleho prášku. MS (FAB) : m/e 636 (MH') .
Príklad 29
O
112
Roztok 0,25 g zlúčeniny vzorca 26.0 (príklad 27) v 3,0 ml tetrahydrofuranu bol, podrobený pôsobeniu roztoku 0,14 ml 3-aminometylpyridínu v 0,5 ml vody obsahujúcej 4 M kyselinu chlorovodíkovú v dioxane (0,09 ml). Reakčná zmes sa zahrievala 3,5 hodiny pri teplote 70 °C, potom sa ochladila na izbovú teplotu, zriedila studenou vodou; vodným roztokom NaOH sa upravilo pH na 10; a extrahovala sa metylénchloridom (2 x 15 ml) . Surový produkt sa podrobil chromatograf i i na silikagéli (10 ml) a eluoval 10 % metanol - 3 % amoniak - metylénchloridom. Získalo sa 0,28 g titulnej zlúčeniny (vzorec 31.0) vo forme bezfarebného prášku. MS (FAB): m/e 727 (MH’) .
Príklad 30
Rovnakým spôsobom ako pri príprave zlúčeniny vzorca 29 popísanom vo vyššie uvedenom príklade 26 reaguje 0,2 g amínu 26.0 (príklad 27) s 0,022 g 60 š hydridu sodného za vzniku 0,087 g titulnej zlúčeniny (vzorec 28.0) vo forme bieleho prášku. MS (FAB) : m/e 619 (MH') .
Príklad 31
O
113
100 mg (1 ekvivalent) zlúčeniny vzorca B-10
((+)-izomér, viď príklad 25 vyššie), 25 mg (1,1 ekvivalentu) HOBT, 35 mg (1,1 ekvivalentu) DEC, 5 ml DMF a 23 mg (1,1 ekvivalentu) karboxylovej kyseliny
bolo pridaných do banky a zmes sa miešala 18 hodín pri replote 25 °C. Keď TLC ukázala, že reakcia končí, bola pridaná voda a výsledná zmes sa miešala 5 minút, potom bola prefiltrovaná a zrazenina bola premytá vodou. Výsledná pevná látka bola rozpustená v CH;C1;, roztok bol premytý 1 M vodným NaOH, vysušený bezvodým MgSO4, prefiltrovaný a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Zlúčenina vzorca 35.0 bola získaná vo forme pevnej bielej látky (52 mg).
Príklad 32
114
Podlá postupu z príkladu 31, ale použitím
co2h ako karboxylovej kyseliny (21 mg; 1,1 ekvivalentu), sa získalo 86 mg zlúčeniny vzorca 36.0 vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 33
Podlá postupu z príkladu 31, ale použitím CH3 '
ako karboxylovej kyseliny (23 mg; 1,1 ekvivalentu), sa získalo 8*4,4 mg zlúčeniny vzorca 37.0 vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 34
115
Podľa postupu z príkladu 31, ale použitím ho2c ako karboxylovej kyseliny (30 mg; 1,1 ekvivalentu), sa získalo 0,105 g zlúčeniny vzorca 38.0 vo forme bielej pevnej látky. ,
Príklad 35
0,139 g (0,233 mmol) (+)-produktu z kroku D preparatívneho príkladu 8 sa rozpustí v 1,3 ml DMF, roztok sa mieša pri izbovej teplote a pridá sa 55,2 mg (0,288 mmol) DEC, 41,5 mg (0,307 mmol) HOBT a 42,2 mg (0,324 mmol)
a 80 μΐ (0,73 mmol) N-metylmorfolínu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom sa zmes pridá k 10 ml vody, prefiltruje sa a výsledná zrazenina sa premyje vodcu. Sušením 13 hodín pri teplote 40 ’C a 10 mm Hg stĺpca sa získa 123 mg produktu (teplota topenia = 170,3 až 177,2 eC, pri zahrievaní o 2 až 3 °C za minútu.
116
Príklady 36 až 53
Podlá postupu v príklade 35, ale použitím kyseliny uvedenej v tabuľke 1 namiesto kyseliny použitej v príklade 35, sa získajú zlúčeniny vzorca 1.7
kde W je definované v tabuľke 1. Číslo vzorca vzniknutej zlúčeniny je uvedené v zátvorkách pod W substituentom.
Tabuľka 1
Pr. Kyselina W Lt fC)
36 0 Ηθζγ/^\ι v co2h co2h (25.0-B) 183.7- 185.9
37 0 ch3 HO^An P H3c 0 ch3 Vz h3c (27.0-BJ 117.6- 127.4
3fc 0 H 0 H 0 Í28.0-B) 154.5- 157.1
117
Tabuľka 1 - pokračovanie
Pŕ. Kyselina W tt. (’C)
39 o 0 O O AqA™, (29.0-B) 81.9- 83.9
40 o 0 (31.0-B) 117.1- 120
41 0 X HO CH3 Á. (36.0-B) 123- 124
42 ”οΛΟ, (45.0-B) 151.3
43 o κοΛΟ N 1 0 4? I 0 (46.0-B) 157.2
44 -¼ N OH ¼ N OH (47.0-B) 184.8- 190.0
45 0 oAD HO N HO N (48.0-B) 206.5
118
Tabuľka 1 - pokračovanie
Pr. Kyselina w t.t. (”C)
46 0 ΗΟ/\/\ 0 TAAch, J. Chem. Soc. (1950), 1379 Y, (66.0-B) 120.3- 127.1
47 Ho^yNy° YH 0 • JUr° YH o (78.0-B) 192- 203
48 0 u HCT'r^A HN^/ A. HN^/ (80.0-B) 162- 172
49 0 OH ΗΟ'γνι 0 OH AS M (83.0-B) 138- 151
50 0 HoÄn ^•o Aľ> (84.0-B) 134- 148
51 o H0Ys HNS 0 0 S 0 (114.1-B) 176- 191
119
Tabuľka 1 - pokračovanie
Pr. Kyselina W t.t. (°C)
52 0 U (100.0-B) 111- 119
53 -Vy ÓH ÝC ÓH (113.0-B) 230 (d) t
Príklad 54
ekvivalent produktu príkladu 32 sa rozpustí v bezvodom DMF a pridajú sa 2,0 ekvivalenty NaH (60 % v minerálnom oleji). Zmes sa mieša 0,5 hodiny, potom sa pridá 1,5 ekvivalentu etyljodidu a zmes sa mieša 18 hodín, pH sa upraví na 7,0 pomocou 1 N HC1. Zmes sa odparí vo vákuu, rozdelí sa medzi vodu a dichlórmetan. Organická vrstva sa vysuší MgSO4 a odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí cr.romatografii na silikagéli, použitím metanol - dichlórmetánu nasýtný amoniakom (5 až 95). Získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 112,6 °C.
120
Príklad 55
Ph= fenyl
Keď sa dodrží postup z príkladu 54 (zlúčenina 40.0-B), ale použije sa benzylbromid namiesto etyljodídu, získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 108 °C.
Príklad 56
Keď sa dodrží postup z príkladu 54, ale použije sa brómacetamid namiesto etyljodidu, získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 138,3 °C.
Príklad 57
(43.0-B) o O,S .CH.
121
Keď sa dodrží postup z príkladu 54, ale použije sa metansulfonylchlorid namiesto etyljodidu, získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 136,3 °C.
Príklad 58
Keď sa dodrží postup z príkladu 54, ale použije sa tbutylbrómacetát namiesto etyljodidu, získa sa produkt vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 120 až 127 eC.
Príklad 59
Produkt z príkladu 58 sa rozpustí v dichlôrmetane, pridá sa kyselina trifluóroctová a zmes sa mieša 1 hodinu. Odparením vo vákuu a preparatívnou TLC zvyšku na silikagéli, použitím metanol - dichlórmetánu (10 - 90) sa získa produkt vo forme ružovej pevnej látky s teplotou topenia 198 °C.
Príklad 60
122
ekvivalent (+)-produktu z kroku D preparatívneho príkladu 8 sa rozpustí v dichlórmetáne obsahujúcom 1 ekvivalent 2,3,4,6-tetra-0-acetyl-P-D-glukopyranozylizotiokyanátu. Zmes sa mieša 6 dní a potom sa premyje 1 N HC1 a následne 1 N NaOH. Organická vrstva sa vysuší MgSOq a odparí vo vákuu. Chromatografiou zvyšku na silikagéli použitím metanol - dichlórmetánu nasýteného amoniakom (2-98) sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 156,7 až 157,9 °C.
Príklad 61
(5.0-13)
H ekvivalent (+)-produktu z kroku D preparatívneho príkladu 8 sa rozpustí v DMF obsahujúcom 2,5 ekvivalentu bezvodého uhličitanu sodného a 2,2 ekvivalentu 4chlórpyridínu hydrochloridu. Zmes sa zahrieva 5 dní pri teplote 100 °C, potom sa ochladí na teplotu 25 °C, pridá sa voda a zrazenina sa odfiltruje. Zrazenina sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje 1 N HC1 a následne 1 N NaOH. Cr123 ganická vrstva sa vysuší MgSO4 a odparí vo vákuu. Chromatografiou zvyšku na silikagéli sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 128,6 °C.
471,4 mg (0,617 mmol) produktu z príkladu 46 sa rozpustí v 2 ml 6 M HC1 a roztok sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa k reakčnej zmesi pridá 20 ml vody a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje 0,1 M HC1. Produkt sa čisti rýchlou chromatografiou (C—18 reverzná fáza, gradient od 50 % MeOH/H2O do 90 % MeOH/H-O) . Výsledná hmota sa rozpustí v MeOH a pridá sa k vode. Po filtrácii a vysušení sa získa 334,7 mg titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 147,1 až 154,3 °C (ohrev 2 až 3 °C/min).
CCl3
63,8 mg (0,0884 mmol) produktu z príkladu 62 hole pustených v CH2C12 a potom bolo pridaných 12 μΐ rricK ’3Z:ra124 cetylizokyanátu. Po 24 hodinách bolo pridaných ešte 12 μΐ trichlóracetylizokyanátu. Po 24 hodinách bola reakčná zmes čistená preparatívnou TLC (5 % EtOH/CH:Cl2)· Izolovaná hmota bola rozpustená v CH2C12 a pridaná k hexánu, vzniknutá suspenzia bola odparená, čím sa získalo 51,6 mg titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia
165,4 až 178,5 ’C (ohrev 2 až 3 ’C/min).
151,4 mg (0,2097 mmol) produktu z príkladu 62 bolo rozpustených v CH2CI2 a potom bolo pridaných 40 μΐ trichlóracetylizokyanátu. Po 15 minútach bolo pridaných ešte 6 μΐ trichlóracetylizokyanátu. Po ďalších 15 minútach bol pridaný MeOH a zmes bola odparená do sucha. Zvyšok bol suspendovaný v MeOH/THF a potom bolo pridaných 15,9 mg (0,115 mmol) bezvodého K2CO3. Po 3 hodinách bola reakčná zmes čistená rýchlou chromatografiou (5 % EtOH/CH^ClJ . Výsledná hmota bola rozpustená v MeOH, pridaná do vody, po filtrácii a vysušení sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 165,4 až 178,5 °C (ohrev 2 až 3 ’C/min).
Skúšky:
FPT IČ;· (inhibícia farnezyl protein transferázy, in vitro enzýmová skúška), GGPT IC; 'inhibícia geranylgeranyl
125 protein transferázy, in vitro enzýmová skúška) a COS Celí IC50 (bunková skúška) boli stanovené podlá postupov uverejnených vo WO 95/10516, uverejnené 20. apríla 1995. Celí Mat skúška a antinádorová aktivita (in vi vo antinádorové štúdie) môžu byť stanovené skúškami popísanými v WO 95/10516. Zverejnenie WO 95/10516 je v literárnych odkazoch.
Ďalšie skúšky boli uskutočnené v podstate rovnakými postupmi ako sú už vyššie popísané, ale s náhradou alternatívnych línii indikátorových nádorových buniek namiesto T24-BAG buniek. Skúšky sa uskutočňovali s DLD-l-BAG ľudskými črevnými nádorovými bunkami exprimujúcimi aktivovaný Kras gén alebo SW620-BAG ľudskými črevnými nádorovými bunkami exprimujúcimi aktivovaný K-ras gén. Použitie iných nádorových bunkových línii je známe v technike a aktivita zlúčenín tohoto vynálezu voči týmto typom rakovinových buniek bude ukázaná.
Agarová skúška:
Zakotvené nezávislé množenie je charakteristické pre tumorigenné bunkové línie. Ľudské nádorové bunky boli suspendované v rastovom médiu obsahujúcom 0,3 % agarózy a bola použitá určitá koncentrácia inhibítora farnezyl transferázy. Roztok bol nanesený na rastové médium spevnené 0,5 * agarózy obsahujúcej rovnakú koncentráciu inhibítora farnezyl transferázy ako vrchná vrstva. Po stuhnutí vrchnej vrstvy boli doštičky inkubované 10 až 16 dní pri teplote 37 °C za prítomnosti 5 % CO:, aby kolónia vyrástla. Po inkubácii boli kolónie namorené prevrstveným agarom s roztokom MTT (3-[4,5-dimetyltiazol-2-yl]-2, 5-difenyltetrazolium hromid, tiazolylová modrá) (1 mg/ml v PBS). Kolónie boli spočítané a bolo určené IC5.3.
Zlúčeniny 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 7.0, 12.0, 13.0, 15.1, 17.1, 27.0, 29.0, 26.0, 28.0, 30.0, 31.0, 4.0-B, 5.3-3,
126
15.0-B, 25.0-B, 27.0-B, 28.0-B, 29.0-B, 31.0-B, 36.0-B,
40.0-B,. 41.0-B, 42.0-B, 43.0-B, 45.0-B, 46.0-B, 47.0-B,
48.0-B, 61.0-B, 62.0-B, 66.0-B, 73.0-B, 78.0-B, 80.0-B,
83.0-B, 84.0-B, 91.0-B, 93.0-B, 94.0-B, 98.0-B a 100.0-B
mali FPT IC50 (H-ras) v rozsahu 0,8 až > 300 nM (nanomo-
lárny) .
Zlúčeniny 27.0, 28. 0, 31.0, 4.0-B, 5.0 -B a 98. 0-B mali
FPT ICso (K-ras) v rozsahu 16 až 782 nM.
Zlúčeniny 27.0, 28. 0, 29.0, 30.0 a 31, .0 mali Cos Celí
IC'o v rozsahu 12 až > 1 000 nM.
Zlúčenina vzorca 31.0 (príklad 29) mala GGPT IC5Ú > 7,5 μΜ a zlúčenina vzorca 28..0 (príklad 30) mala GGPT IC5o > 9,6 μΜ.
Zlúčeniny 27 .0, 4.0- -B, 5.0-B, 15.0-B, 25.0-B, 27.0-B,
28.0-B, 29.0-B, 31.0-B, 36.0-B, 40.0-B, 41.0-B, 42.0-B,
43.0-B, 45.0-B, 46.0-B, 47.0-B, 48.0-B, 62.0-B, 66.0-B,
73.0-B, 78,0-B, 83.0-B, 84.0-B, 91.0-B, 93.0-B, 94.0-B,
98.0-B a 100.0-B mali Cos Celí IC=o v rozsahu 7 až > 1 000 nM.
Zlúčeniny 27.0, 5.0-B, 15.0-B, 25.0-B, 27.0-B, 28.0-
B, 29.0-B, 31.0-B, 36.0-B, 40.0-B, 41.0-B, 42.0-B, 43.0-B,
45.0-B, 46.0-B, 47.0-B, 48.0-B, 62.0-B, 66.0-B, 73.0-B,
78.0-B, 80.0-B, 83.0-B, 84.0-B, 91.0-B, 93.0-B, 94.0-B,
98.0-B a 100.0-B mali Soft Agar IC5Ú v rozsahu 90 až > 500
nM.
Pre prípravu farmaceutických prípravkov z látok popísaných v tomto vynáleze môžu byť použité pevné alebo kvapalné inertné farmaceutický vhodné nosiče. Pevné preparáty obsahujú prášky, tabletky, disperzné granule, kapsule, prášky v oplátke a čipky. Prášky a tabletky môžu obsahovať 5 až 70 i aktívnej zložky. Vhodnými pevnými nosičmi sú napríklad uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec,
127
I cukor, laktóza. Tabletky, prášky, prášky v oplátke a kapsule môžu byť použité ako pevné dávkovacie formy vhodné pre perorálne podávanie.
Pri príprave čípkov sa najprv roztaví vosk, ako napríklad zmes glyceresterov mastných kyselín alebo kakaové maslo a do toho sa za miešania homogénne disperguje aktívna zložka. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do foriem a nechá sa vychladiť, pričom stuhne. ,
Kvapalné preparáty obsahujú roztoky, suspenzie a emulzie. Môžu to byť vodné alebo vodno-propylénglykolové roztoky pre parenterálnu injekciu.
Kvapalné preparáty môžu obsahovať aj roztoky pre podávanie do nosa.
Aerosólové preparáty vhodné pre inhaláciu môžu obsahovať roztoky a pevné látky vo forme prášku, ktoré môžu byť v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi ako je napríklad stlačený plyn.
Pevné preparáty sú také, ktoré majú byť pred použitím premenené na kvapalný preparát určený buď pre perorálne alebo parenterálne podávanie. Takýmito kvapalnými formami sú roztoky, suspenzie a emulzie.
Zlúčeniny tohoto vynálezu môžu byť podané podkožné (transdermálne). Transdermálne prípravky môžu byť vo forme krémov, roztokov, aerosolov a/alebo emulzií a môžu byť v matrici alebo v zásobníku transdermálnej náplaste, ako je to v technike bežné.
Zlúčeniny sa výhodné podávajú perorálne.
Farmaceutické preparáty sú výhodne vo forme jednotiek dávkovania. V takejto forme je preparát rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich príslušne množstvo aktívnej zložky, napríklad efektívne množstvo na dosiahnutie požadovaného účelu.
128
Množstvo aktívnej zlúčeniny v jednotkovej dávke preparátu môže kolísať alebo môže byť adjustované od 0,1 mg do 1 000 mg, výhodnejšie od 1 mg do 300 mg podía spôsobu použitia.
Skutočne použité dávkovanie môže kolísať v závislosti na požiadavkách pacienta a na náročnosti podmienok liečenia. Určenie vhodného dávkovania pre určitú situáciu je na odborníkoch. Všeobecne sa liečba zahajuje s nižším dávkovaním, ktoré je menšie ako optimálna dávka. Potom sa dávkovanie zvyšuje po malých prídavkoch dovtedy, kým sa nedosiahne optimálny efekt. Keď je potrebné, môže byť celková denná dávka rozdelená a podávaná po častiach v priebehu dňa.
Počet a množstvo podávania látok tohoto vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí bude prispôsobené podía odhadu ošetrujúceho lekára s ohladom na vek, kondíciu a stav pacienta, rovnako ako na vážnosť liečených symptómov. Typicky doporučený dávkovací režim pre zablokovanie nádorového množenia je perorálne podávanie 10 až 2 000 mg/deň, výhodnejšie 10 až 1 000 mg/deň v dvoch alebo štyroch dávkach. Keď sú zlúčeniny podávané v tomto dávkovanom rozsahu, sú netoxické.
Nasledujúce príklady sú príklady farmaceutických dávkových foriem, ktoré obsahujú zlúčeninu tohoto vynálezu. Rámec vynálezu a hľadisko jeho farmaceutického prípravku nemajú byť obmedzené týmito príkladmi.
129
Príklady farmaceutických dávkovacích foriem Príklad A - tabletky
Číslo Zložky mg/tabletka mg/tabletka
1. Aktívna zlúčenina 100 500
2. Laktóza USP 122 113
3. Kukuričný škrob potravinový ako 10 % pasta v čistenej vode 30 40
4. Kukuričný škrob potravinový 45 40
5. Stearan horečnatý 3 7
Spolu 300 700
Postup prípravy
Vo vhodnom miešači sa 10 až 15 minút miešajú položky č.l a 2. Zmes sa granuluje položkou č.3. Ak je potrebné, tak sa navlhčené granule rozdrobia cez hrubý filter (napríklad 0,63 cm). Vlhké granule sa vysušia. Ak je potrebné, granule sa preosejú a zmiešajú s položkou č.4 a miešajú sa 10 až 15 minút. Pridá sa položka č.5 a mieša sa 1 až 3 minúty. Zmes sa zlisuje na vhodnom tabletkovacom zariadení na príslušnú velkosť a hmotnosť.
130
Príklad B - kapsule
Číslo Zložky mg/kapsula mg/kapsula
1. Aktívna zlúčenina 100 500
2. Laktóza USP 106 123
3. Kukuričný škrob potravinový 40 70
4. Stearan horečnatý NF 7 ’ 7
Spolu 253 700
Postup prípravy
Vo vhodnom miešači sa 10 až 15 minút miešajú položky č.l, 2a 3. Pridá sa položka č.4 a mieša sa 1 až 3 minúty. Zmes sa naplní vo vhodnom kapsulovacom zariadení do dvojdielnych želatínových kapsulí.
I keď bol predložený vynález popísaný v súvislosti so špecifickým vyššie uvedeným usporiadaním, odborníkom budú zrejmé aj ďalšie alternatívy, modifikácie a variácie. Všetky takéto alternatívy, modifikácie a variácie sú považované za zníženie myšlienky a rámca predloženého vynálezu.
Priemyslové využitie:
Prihláška zverejňuje deriváty vzorca 1.0 vhodné pre inhibíciu farnezyl protein transferázy, farmaceutické prípravky pre liečenie rakovinového množenia niektorých nádorových buniek a zároveň spôsoby inhibície farnezyl protein transferázy a množenie abnormálnych buniek ako napríklad nádorových buniek.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca
    A
    R * \
    H H kde jedna za, b, cad skupín predstavuje N alebo NR9, kde R9 je O“, -CH3 alebo -(CH2)nCO2H, kde n je 1 až 3, a zvyšné a, b, c, a d skupiny predstavujú CR1 alebo CR2; alebo kde každá za, b, cad skupín je nezávisle vybraná z CR1 alebo CR2;
    kde každá z R1 a každá z R2 skupín je nezávisle vybraná z H, halogénov, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, S(O)tRu (kde t je 0, 1 alebo 2), -SCN, -N(R10)2, -NR10Rn, -NO2, -OC(O)R10,
    -CO2R10, -OCO2Ru, -CN, -NHC(O)R10, NHSO2R10, -CONHR10, -C0NHCH2CH20H, -NR10COOR11,
    -SRnC(O)OR11, -SR11N(R75)2, kde každá R75 skupina je nezávisle vybraná z H a -C (O) OR11, benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5yltio, alebo substituované tetrazol-5-yltio, alkynyl, alkenyl alebo alkyl, keď uvedená alkylová alebo alkenylová skupina býva voliteľne substituovaná halogénom, -OR10 alebo -CO2R10;
    kde R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne skupiny a každá nezávisle predstavuje H, ktorýkoľvek zo substituentov R1 a R2 alebo R3 a R4 spolu predstavujú nasýtený alebo nenasýtený C5-C7 kruh kondenzovaný s benzénovým kruhom (kruh III);
    132 kde každá z R5, R6, R7 a R8 skupín nezávisle predstavuje H, -CF3-COR10, alkyl alebo aryl, pričom uvedený alkyl alebo aryl býva volitelne substituovaný skupinou -OR10, -SR10,
    -S(O)tRn, -NR10COOR11, -N (R10) 2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2Rn, -CO2R10, -OPO3R10, alebo je R5 skupina zlúčená s R6, aby predstavovali =0 alebo =S a/alebo je R7 skupina zlúčená s R8, aby predstavovali =0 alebo =S;
    kde R10 predstavuje H, alkyl, aryl alebo arylalkyl; kde R11 predstavuje alkyl alebo aryl;
    kde X predstavuje N, CH alebo C, pričom C môže byť volitelne pripojený k uhlíkovému atómu 11 (znázornené bodkovanou čiarou);
    kde bodkovaná čiara medzi atómmi uhlíkov 5 a 6 predstavuje volitelnú dvojnú väzbu takú, že keď je táto väzba prítomná, tam A a B predstavujú nezávisle -R10, halogén, -OR11, -OCO2R11, alebo -CO(O)R10 a tam, kde nie je prítomná dvojná väzba medzi atómmi uhlíka 5 a 6, tam každá A a B skupina predstavuje nezávisle H2, -(0R11)2, H a halogén, dva halogény, alkyl a H, dva alkyly, H a -OC(O)R10, H a -OR10, =0, aryl a H, =NOR10 alebo -0-(CH2) p-0-, kde p je 2, 3 alebo 4; a kde W je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    1) kyano skupinu;
  2. 2) -C(O)R12, kde R12 je vybraná z:
    a) heteroarylová skupina;
    b) H;
    OH
    c) alkyl; alebo
    d) substituent
    Ýy y-o ,n-< ,nH O 1 H O — N O
    Y_/
    133 kde R28, je vybraná z -OC(O)R29, -OH, -OC (O)NHC(O)CC13 alebo -OC(O)NH2, pričom R29 je alkyl;
  3. 3) imidát vzorca:
    NR13
    U 7 'or14 kde R13 je vybraná zo skupiny obsahujúcej: a) H, b) CN, c) -SO2-alkyl, d) -C(O)-aryl, e) -SO2NR10R15, f) -C (O)NR10R15, g) -OR10 a h) -C(O)NRloC(O)NRloR15; R14 je aryl a R10 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, alkyl, aryl, arylalkyl;
  4. 4) imidamidovú skupinu vzorca:
    NR13
    II
    C 7 KNR,0R16 kde R13 je vybraná zo skupiny obsahujúcej: a) H, b) CN, c) -SO2-alkyl, d) -C (O)-aryl, e) -SO2NR10R15, f) -C (O) NR10R15, g) -OR10 a h) -C(O)NR10C(O)NR15; R16 je vybraná zo skupiny obsahujúcej: alkyl, arylalkyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heteroalkyl a heterocykloalkyl; R10 a R16 sú definované vyššie a R10 a R16 sú nezávisle vybrané z vyššie definovaných skupín;
  5. 5) l-amino-2-nitroetylénové deriváty vzorca:
    CHNO,
    II 2 7 'nhr10 . . _w . ... . a καβ r je aennovana vyššie; 6) substituent vzorca:
    napr.
    alebo ich farmaceutický vhodná soľ, alebo solvát.
    2. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačuj úca sa tým, že R2 je H; R1 je vybraná zo skupiny obsahujúcej: Br' a Cl; R3 je vybraná zo skupiny obsahujúcej: Br a Cl; R4 je vybraná zo skupiny obsahujúcej: H, Br a Cl; R5, R6, R7 a R8 sú H; A aj B sú H2 a chýba voliteľná väzba medzi C5 a C6.
    134
    3. Zlúčenina podía nároku 1 alebo 2, vyznačuj úca sa tým, že W je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    1) -CN;
    obsahujúcej c2h5 a
    H,
    135
    3) imidát, kde R13 je vybraná zo skupiny obsahujúcej:
    a) -CN; b) H; c) -SO2NR10R15, kde R10 a R15 sú vybrané zo skupiny obsa- hujúcej H a alkyl; d) -C (0) NR10R15, kde R10 a R15 sú vybrané zo skupiny obsa- huj úcej H a alkyl; e) -S02-alkyl a f) -C(0)-aryl;
    4) imidamidová skupina, kde R13 je vybraná zo skupiny obsahujúcej:
    a) -CN; b) H; c) -OR14; d) -NR10R15, kde R10 a R15 sú vybrané zo skupiny obsa- hujúcej H a alkyl; e) -SO2NR10R15, kde R10 a R15 sú vybrané zo skupiny obsa- hujúcej H a alkyl; f) -C (0) NR10R15, kde R10 a R15 sú vybrané zo skupiny obsa- hujúcej H a alkyl; g) -S02-alkyl a h) -C(0)-aryl; a 5) l-amino-2-nitroetylénový derivát, kde R10 je alkyl.
    4. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že R14 uvedenej imidátovej skupiny je fenyl a R10 a R16 uvedenej imidamidovej skupiny sú vybrané zo skupiny obsahujúcej: H a heteroalkyl.
    5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že R4 je H.
    136
    6. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa t ý m, že R* je je vybraná zo skupiny obsahujúcej: CI alebo Br.
    7. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, značujúca sa t ý m, že X je CH.
    8. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 6, značujúca sa t ý m, že X je N.
    Zlúčenina podľa ačujúca s ktoréhokolvek a t ý m, že R1 z nárokov 1 až 8, je Br a R3 je Cl.
    kde a W
    10. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 8, v y z n sú definované rovnako ako v nároku 1.
    11. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúca sa tým, že R1 je Br, R3 je Cl a R4 je Br.
    12. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 11, vy značujúca sa tým, žeWje vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    1) -COR12, kde R12 je vybraná zo skupiny obsahujúcej H2, -CH3,
    2) imidát, kde R13 je vybraná zo skupiny obsahujúcej: a) CN; b) -C(O)NH2; c) H; d) -SO2NH2; e) -SO2NHCH3; f) -SO2(CH3)2; g) -C(O)NHCH3; h) -SO2CH3 a i) -C(O)C6H5;
    3) imidát, kde R13 je vybraná zo skupiny obsahujúcej: á)
    CN; b) H; c) -OCH3; d) -OH; e) -NH2; f) -N(CH3)2; g)
    -SO2NH2; h) -SO2NHCH3; i) -SO2N(CH3)2; j) -C(O)NH2; k)
    -C(O)NHCH3; 1) -SO2CH3 a m) -C(O)C6H5; a
    138
    4) l-amino-2-nitroetylénový derivát, kde R10 je -CH3.
    13. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúca sa tým, že R14 uvedenej imidátovej skupiny je fenyl a R10 a R16 uvedenej imidamidovej akupiny sú nezávisle vybrané zo skupiny zásadne obsahujúcej: H a
    H .H % ŕ
    14. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v y -
    15. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že je vybraná z:
    139
    140
    Ο
    141
    142
    NSO2NHCH3
    Ä
    N NH2
    Br
    O
    143
    144
    145
    146 ir
    O
    147
    148
    149
    150
    151
    152
    Ο
    OH .
    153
    154
    155
    156
    16. Spôsob liečenia nádorových buniek, vyznačuj úci sa t ý m, že sa podáva efektívne množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z. nárokov 1 až 15.
    17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že liečené bunky sú pankreatické nádorové bunky, pľúcne rakovinové bunky, myeloidné leukemické nádorové bunky, folikulárne nádorové bunky, myelodysplastické nádorové bunky, epidermálne rakovinové bunky, nádorové bunky močového mechúra, nádorové bunky hrubého čreva, nádorové bunky prsníka a prostatické nádorové bunky.
    18. Spôsob inhibície farnezyl protein transferázy, vyznačujúci sa tým, že sa podáva efektívne množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15.
    19. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje efektívne množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 v kombinácii s vhodným farmaceutickým nosičom.
    20. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 pre liečenie nádorových buniek.
    21. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 pre výrobu liečiva pre liečenie nádorových buniek.
    22. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 pre inhibíciu farnezyl protein transferázy.
    23. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 pre výrobu liečiva pre inhibíciu farnezyl protein transferázy.
SK336-99A 1996-09-13 1997-09-11 Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase SK33699A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71329796A 1996-09-13 1996-09-13
US87745397A 1997-06-17 1997-06-17
PCT/US1997/019976 WO1998011091A2 (en) 1996-09-13 1997-09-11 Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK33699A3 true SK33699A3 (en) 2000-03-13

Family

ID=27108965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK336-99A SK33699A3 (en) 1996-09-13 1997-09-11 Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0934303B1 (sk)
JP (1) JP2001500515A (sk)
KR (1) KR20000036110A (sk)
CN (1) CN1237164A (sk)
AT (1) ATE286044T1 (sk)
AU (1) AU5196698A (sk)
BR (1) BR9712980A (sk)
CA (1) CA2266014A1 (sk)
CZ (1) CZ84599A3 (sk)
DE (1) DE69732123T2 (sk)
ES (1) ES2234036T3 (sk)
ID (1) ID21577A (sk)
IL (1) IL128951A0 (sk)
NO (1) NO991235L (sk)
NZ (1) NZ334454A (sk)
PL (1) PL332192A1 (sk)
SK (1) SK33699A3 (sk)
TR (1) TR199901275T2 (sk)
WO (1) WO1998011091A2 (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6524832B1 (en) 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
US5939416A (en) * 1997-06-17 1999-08-17 Schering Corporation Benzo (5,6) cycloheptapyridine compounds useful as farnesyl protein transferase inhibitors
KR20010013881A (ko) * 1997-06-17 2001-02-26 둘락 노먼 씨. 파네실 단백질 전이효소의 신규한 ｎ-치환된 우레아 억제제
US6358968B1 (en) 1997-06-17 2002-03-19 Schering Corporation N-substituted urea inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6358985B1 (en) 1998-07-02 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6410534B1 (en) 1998-07-02 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6316462B1 (en) * 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
US6350755B1 (en) 2000-01-12 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU2001229320A1 (en) 2000-01-12 2001-07-24 Merck And Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6566385B2 (en) 2000-01-12 2003-05-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2001077114A1 (en) 2000-04-10 2001-10-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
KR920014799A (ko) * 1991-01-18 1992-08-25 나오가따 다이도 신규벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 유도체 및 이를 함유하는 항알레르기제
US5719148A (en) * 1993-10-15 1998-02-17 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL111235A (en) * 1993-10-15 2001-03-19 Schering Plough Corp Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them
PT723538E (pt) * 1993-10-15 2002-05-31 Schering Corp Compostos triciclicos de carbamato uteis para a ainibicao da funcao da proteina g e para o tratamento de doencas proliferativas
NZ275646A (en) * 1993-10-15 1998-02-26 Schering Corp Tricyclic sulphonamide derivatives and medicaments
US5700806A (en) * 1995-03-24 1997-12-23 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL117798A (en) * 1995-04-07 2001-11-25 Schering Plough Corp Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them
PL185597B1 (pl) * 1995-12-22 2003-06-30 Schering Corp Tricykliczne amidy, środek farmaceutyczny i ich zastosowania

Also Published As

Publication number Publication date
NZ334454A (en) 2000-08-25
AU5196698A (en) 1998-04-02
ID21577A (id) 1999-06-24
ATE286044T1 (de) 2005-01-15
KR20000036110A (ko) 2000-06-26
JP2001500515A (ja) 2001-01-16
PL332192A1 (en) 1999-08-30
WO1998011091A2 (en) 1998-03-19
DE69732123T2 (de) 2005-12-08
TR199901275T2 (xx) 1999-09-21
EP0934303A2 (en) 1999-08-11
CZ84599A3 (cs) 1999-07-14
CN1237164A (zh) 1999-12-01
EP0934303B1 (en) 2004-12-29
BR9712980A (pt) 2000-04-18
NO991235D0 (no) 1999-03-12
ES2234036T3 (es) 2005-06-16
IL128951A0 (en) 2000-02-17
CA2266014A1 (en) 1998-03-19
NO991235L (no) 1999-05-10
WO1998011091A3 (en) 1998-06-11
DE69732123D1 (de) 2005-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0929545B1 (en) Tricyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
EP0927178B1 (en) Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
WO1998057946A1 (en) Carboxy piperidylacetamide tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases (farnesyl protein transferase inhibitors)
SK33699A3 (en) Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
CA2264513C (en) Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase
CA2293712C (en) Benzo(5,6)cycloheptapyridine cyclic ureas and lactams useful as farnesyl protein transferase inhibitors
EP1019400A1 (en) Benzo(5,6)cycloheptapyridine compounds useful as farnesyl protein transferase inhibitors
EP0989978A1 (en) Tricyclic keto amide derivatives useful as farnesyl protein transferase inhibitors
US5958890A (en) Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
CA2293373C (en) Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase
DE69731481T2 (de) Verbindungen als inhibitoren von farnesylprotein-transferase
MXPA99012066A (en) Benzo(5,6)cycloheptapyridine compounds useful as farnesyl protein transferase inhibitors
CZ84499A3 (cs) Substituované deriváty benzocykloheptapyridinu použitelné pro inhibici farnesylprotein transferasy