RU2699377C1 - Офтальмологический препарат в форме глазных капель для профилактики и лечения инфекционных конъюнктивитов, вызванных бактериями и вирусами - Google Patents

Офтальмологический препарат в форме глазных капель для профилактики и лечения инфекционных конъюнктивитов, вызванных бактериями и вирусами Download PDF

Info

Publication number
RU2699377C1
RU2699377C1 RU2019113050A RU2019113050A RU2699377C1 RU 2699377 C1 RU2699377 C1 RU 2699377C1 RU 2019113050 A RU2019113050 A RU 2019113050A RU 2019113050 A RU2019113050 A RU 2019113050A RU 2699377 C1 RU2699377 C1 RU 2699377C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
molecular weight
bacteria
viruses
represented
average molecular
Prior art date
Application number
RU2019113050A
Other languages
English (en)
Inventor
Станислав Анатольевич Кедик
Денис Олегович Шаталов
Алёна Владимировна КОВАЛЕНКО
Анна Викторовна Айдакова
Original Assignee
Акционерное общество «Институт фармацевтических технологий» (АО «ИФТ»)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Акционерное общество «Институт фармацевтических технологий» (АО «ИФТ») filed Critical Акционерное общество «Институт фармацевтических технологий» (АО «ИФТ»)
Priority to RU2019113050A priority Critical patent/RU2699377C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2699377C1 publication Critical patent/RU2699377C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для профилактики и/или лечения инфекционных конъюнктивитов. Офтальмологический препарат в форме глазных капель для профилактики и/или лечения инфекционных конъюнктивитов, вызванных бактериями и/или вирусами, содержит активный компонент, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и воду для инъекций. Указанные бактерии выбраны из группы, состоящей из Streptococcus pneumoniae, Heamophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, и вирусы выбраны из группы, состоящей из аденовирусов Ad 4, Ad 5, Ad 6, Ad 8, Ad 11, Ad 13, Ad 19, Ad 37. Активным компонентом является сукцинат разветвлённого олигогексаметиленгуанидина (ОГМГ) формулы (I)
Figure 00000020
где R представлен формулами (II) или (III)
Figure 00000021
Figure 00000022
а n1, n2 и n3 равны 1–3, z равно 0,15–1,10, с молекулярно-массовым распределением Mw/Mn от 5,4 до 9,3, при среднемассовой молекулярной массе Mw в интервале от приблизительно 3800 до 6300 Да и среднечисловой молекулярной массе Mn в интервале от приблизительно 600 до 1100 Да. Фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами являются а) модификатор вязкости, выбранный из поливинилового спирта, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона, б) регулятор изотоничности, представленный натрия хлоридом, в) регулятор рН, представленный фосфатным буфером, состоящим из калия дигидрофосфата и калия гидрофосфата. Компоненты используются в заявленных количествах. Использование изобретения обеспечивает эффективное лечение и/или профилактику инфекционных конъюнктивитов, выражающееся в бактериостатическом/виростатическом или бактерицидном/вирулицидном действиях в отношении бактериальных патогенов - Streptococcus pneumoniae, Heamophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и аденовирусных патогенов, вызывающих соответствующие виды конъюнктивитов, при более низкой токсичности и аллергенности. 4 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к областям медицины и фармацевтики. Более конкретно, оно обеспечивает офтальмологический препарат в форме глазных капель для профилактики и/или лечения инфекционных конъюнктивитов, вызванных бактериями или вирусами, содержащее в качестве активного компонента сукцинат разветвлённого олигогексаметиленгуанидина. Предлагаемый препарат может служить альтернативой антибиотикам и сульфаниламидам, поскольку не вызывает резистентности у патогенов и обладает меньшей токсичностью, а также применяться совместно с ними в курсах комплексной терапии.
Уровень техники
Воздействие патогенных микроорганизмов или вирусов на различные части глаза, например, на конъюнктиву и роговицу вызывает их воспаление или изъязвление и часто обусловливает серьёзные проблемы со зрением – от временной нетрудоспособности (примерно в 80% случаев) до снижения остроты зрения и даже слепоты (остальные 20% случаев). Наиболее многочисленную группу составляют конъюнктивиты (66,7%).
В настоящее время активными ингредиентами офтальмологических антимикробных средств чаще всего являются антибиотики с молекулами различного строения (более 70%). В офтальмологической практике широко применяют тетрациклин, гентамицин и эритромицин. Но значительное увеличение случаев резистентности к наиболее распространённым из них заставляет искать новые терапевтические средства. Так некоторые виды стафилококков стали резистентны к аминогликозидам, таким как гентамицин.
Для лечения бактериальных воспалений переднего отдела глаза (конъюнктивит, блефарит, поражение роговицы), вызванных Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenza, применение получил левомицетин, к которому все перечисленные возбудители являются чувствительными.
Антибиотики группы фторхинолонов, например, офлоксацин и ципрофлоксацин, в настоящее время стали хорошим выбором при лечении бактериальных инфекций глаз благодаря широкому спектру действия в отношении многих грамотрицательных и некоторых грамположительных бактерий, относительно низкой токсичности, медленному развитию резистентности, высокой биодоступности, быстроте проникновения через гематоофтальмический барьер во внутриглазную жидкость (около 10 минут) и длительности действия (до 6 часов) Однако их отрицательное влияние на хрящевую ткань неполовозрелых пациентов (детей и подростков) ограничивает их применение.
В офтальмологии также применяют сульфаниламидные лекарственные средства, такие как сульфацил-натрий и сульфаметоксипиридазин. По активности сульфаниламиды уступают современным антибиотикам, обладают большей токсичностью, поэтому их использование в офтальмологической практике сокращается. Основными показаниями для назначения таких препаратов являются конъюнктивит, блефарит и кератит, а также непереносимость антибиотиков конкретными пациентами. В связи с развитием резистентности к ним патогенных микроорганизмов в качестве монотерапии их сейчас применяют редко.
Использование антисептиков, таких как пиклоксидин, декаметоксин и мирамистин, является неэффективным в случае инфицирования грамотрицательными бактериями, такими как Pseudomonas aeruginosa, которые малочувствительны к действию перечисленных препаратов.
Интерес исследователей вызывают полимерные биоциды, которые хорошо растворимы в воде, их растворы бесцветны, не имеют запаха, обладают адгезивными и детергентными свойствами, более эффективны и безопасны для человека по сравнению с низкомолекулярными антимикробными веществами (Гембицкий П.А., Воинцева И. И. Полимерный биоцидный препарат полигексаметиленгуанидин – Запорожье: Полиграф., 1988).
В частности, полигексаметиленгуанидины (ПГМГ) обладают широким спектром антисептического действия, а у микроорганизмов к ним не вырабатывается резистентности. Так, препарат «Полисепт» (гидрохлорид ПГМГ) проявляет выраженную дезинфицирующую активностьк в отношении бактерий, дрожжей, вегетативных клеток и спор грибов (Отчет финала №5 Института биофизики Минздрава СССР по хоздоговору на тему «Результаты исследований перспективных солей ПГМГ (хронический эксперимент) с целью внедрение их в народное хозяйство и медицину» - Ангарск.-1991 г.; Антимикробные свойства нового дезинфирующего препарата «Полисепт-ОПЭ/ Кузнецова Л.С., Снежко А.Г., Караваева О.И и др. – Мясная индустрия – 1998).
По результатам обширных исследований общетоксических, специфических отдаленных эффектов действия «Полисепта» было установлено, что по острой токсичности он относится к III классу умерено опасных веществ при введении в желудок и к IV классу при нанесении на кожу (О токсичности и опастности полигексаметиленгуанидин хлорида в воздухе рабочей зоны / Заева Г.Н., Мальцева М.М., Панкратова Г.Н. и др.- Экологически безопасные полимерные биоциды. Материалы и технологии: Сборник статей – М.: Институт эколого-технологических проблем-2000. – Вып. 1). Однако, применение «Полисепта» в глазных каплях вызывало раздражение в опытах на кроликах.
Наличие в молекулах ПГМГ повторяющихся гуанидиновых групп является основой механизма его биоциднного действия. Клеточная мембрана микроорганизмов обычно несёт отрицательный поверхностный электрический заряд, а потому притягивает к себе положительно заряженные гуанидиновые группы биоцидного препарата. Его молекулы контактируют с микроорганизмом, адсорбируются на поверхности клеточной мембраны, вызывают ее нарушение и проникают внутрь клетки. Далее они блокируют активность ферментов, в частности НАД-зависимых дегидрогеназ, препятствуют репликации нуклеиновых кислот, угнетают дыхательную систему клетки, что вызывает гибель микроорганизмов (Афиногенов Г. Е., Панарин Е.Ф. Антимикробные полимеры – СПб.: Гиппократ, 1993).
Янтарная кислота и её фармацевтически приемлемые соли увеличивают выработку энергии в клетке, активизируют клеточное дыхание, повышают эффективность усвоения кислорода, деактивируют свободные радикалы и являются сильными антиоксидантами. Эти свойства делают обоснованным их применение в составе многих лекарственных средств.
Из уровня техники известно применение ПГМГ неразветвлённого строения в офтальмологии. Патент RU2241444 (опубл. 10.12.2004) раскрывает капли для лечения синдрома сухого глаза, содержащие любрикант, консервант, фосфатный буфер, хлорид натрия, воду очищенную, отличающиеся тем, что содержат в качестве консерванта полигексаметиленгуанидина фосфат, коллидон VA 64 в качестве любриканта при следующем соотношении компонентов, масс. %:
Полигексаметиленгуанидина фосфат 0,04-0,1
Натрия фосфат однозамещенный 0,1-0,2
Натрия фосфат двузамещенный 0,2-0,3
Натрия хлорид 0,5-0,7
Коллидон VA 64 3,0-3,5
Вода очищенная до 100,0.
Предложенные составы обладают преимуществами того, что не вызывают образования корочек в глазу, а также не оказывают токсического и раздражающего действия при длительном применении.
В патенте RU2513997 (опубл. 27.04.2014) раскрыт офтальмологический препарат в виде капель, содержащий комбинацию активных компонентов, промотирующий компонент, вспомогательные вещества и воду, отличающийся тем, что комбинация активных компонентов состоит из разветвленного полигексаметиленгуанидина формулы (I)
Figure 00000001
(I)
где R представляет
 
Figure 00000002
 или 
Figure 00000003
,
n1, n2 и n3 равны 1-3, a z равно 0,15-1,10 с молекулярно-массовым распределением Mw/Mn от 5,4 до 9,3 при среднемассовой молекулярной массе Mw в интервале от приблизительно 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массе Mn в интервале от приблизительно 600 до 1100, присутствующего в форме гидрохлорида, и таурина; промотирующий компонент выбран из янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, со следующим содержанием компонентов (в масс.%):
гидрохлорид полигексаметиленгуанидина 0,03-0,5
таурин 1,0-5,0
промотирующий компонент 0,5-2,0;
вспомогательные вещества выбраны из группы, состоящей из физиологически переносимых щелочных или кислотных агентов, присутствующих в количествах, требуемых для поддержания pH препарата в интервале от 6,0 до 7,8, и солевого тонического агента, выбранного из физиологически переносимых солей натрия или калия и их смесей, присутствующего в количестве, обеспечивающем тоничность препарата, сопоставимую с тоничностью естественной слезной жидкости здорового человека.
Техническими результатами изобретения являются ускорение восстановления тканей роговицы при травматическом повреждении, осложненном присоединенной бактериальной инфекцией, улучшение течения катаракты и снижение лекарственной нагрузки аллергенными антибиотиками при подготовке пациента к офтальмологическому оперативному вмешательству, например, по поводу катаракты. Иными словами, изобретение направлено на решение иной задачи, чем непосредственно лечение инфекционных конъюнктивитов.
Поскольку в условиях in vitro было показано бактерицидное действие препарата в отношении Eschenchia coli, Proteus mirabilis, Candida albicans, Streptococcus oralis, Streptococcus pyogenes и Staphylococcus aureus при концентрации активного компонента не ниже 1–16 мкг/мл в зависимости от штамма, то описание не содержит оснований предполагать, что препарат будет эффективен при лечении конъюнктивитов, вызванных иными патогенами.
Патент RU2509562 (опубл. 20.03.2014) относится к офтальмологическому препарату в виде капель, содержащему полигексаметиленгуанидин, фосфатный солевой буфер, гидратирующий компонент, выбранный из группы, состоящей из декстрана, сополимера винилпирролидона/винилацетата и водорастворимой метилцеллюлозы, отличающемуся тем, что полигексаметиленгуанидин представлен разветвленными олигомерами формулы (I) в форме гидрохлорида
Figure 00000004
где R представляет 
Figure 00000002
 или 
Figure 00000003
,
a n1, n2 и n3 равны 1-3, a z равно 0,15-1,10 с молекулярно-массовым распределением Mw/Mn от 5,4 до 9,3 при среднемассовой молекулярной массе Mw в интервале от приблизительно 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массе Мn в интервале от приблизительно 600 до 1100, а препарат дополнительно содержит сополимер на основе N-винилпирролидона общей формулы (II):
Figure 00000005
где мономерное звено М представляет фрагмент 2-метил-5-винилтетразола (МВТ) или 2-метил-5-винилпиридина (МВП):
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
и содержание мономерных звеньев n составляет 25-50 мольн.%, средневязкостная молекулярная масса Mµ сополимера зависит от природы M: если M представляет МВТ, то Mµ=30-50 кДа; если М представляет МВП, то Mµ=15-40 кДа, со следующим содержанием компонентов (в масс.%):
Полигексаметиленгуанидина гидрохлорид 0,01-0,4
Сополимер на основе N-винилпирролидона 0,01-0,05
Фосфатный солевой буфер, содержащий
Дигидрофосфат натрия 0,1-0,2
Гидрофосфат натрия 0,2-0,3
Хлорид натрия 0,5-0,7
Гидратирующий компонент 0,05-3,5
Очищенная вода до 100,0.
В описании изобретения указано, что разветвленные олигомеры формулы (I) обладают микробиоцидным эффектом в отношении основных возбудителей инфекционных конъюнктивитов и кератитов: Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Serratia, Proteus, Enterobacteriaceae, Bacillus, однако в опытах in vitro подтверждена активность только против Eschenchia coli, Proteus mirabilis, Candida albicans и Staphylococcus aureus при концентрации активного компонента не ниже 1–8 мкг/мл в зависимости от штамма.
В описании изобретения к патенту RU2509562 приведены данные, полученные на моделях собак, подтверждающие эффективность применения офтальмологического препарата для лечения синдрома сухого глаза. Также указано, что через две недели после лечения был устранен гнойный конъюнктивит, однако данное утверждение не подкреплено результатами клинических исследований. В частности, не определён патоген, вызвавший заболевание.
В патенте RU2510264 (опубл. 27.03.2014) представлен офтальмологический препарат в виде капель, содержащий комбинацию активных компонентов, пролонгирующий компонент, вспомогательные вещества и воду, отличающийся тем, что комбинация активных компонентов состоит из разветвленного полигексаметиленгуанидина формулы (I)
Figure 00000008
,
где R представляет 
Figure 00000009
 или 
Figure 00000010
,
n1, n2 и n3 равны 1-3, a z равно 0,15-1,10 с молекулярно-массовым распределением Mw/Mn от 5,4 до 9,3 при среднемассовой молекулярной массе Mw в интервале от приблизительно 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массе Mn в интервале от приблизительно 600 до 1100, присутствующего в форме гидрохлорида, и сульфацетамид, пролонгирующий компонент выбран из группы, состоящей из поливинилового спирта, водорастворимой метилцеллюлозы или гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимера винилпирролидона/винилацетата и сополимера на основе N-винилпирролидона общей формулы (II):
Figure 00000011
,
где мономерное звено М представляет фрагмент 2-метил-5-винилтетразола (МВТ) или 2-метил-5-винилпиридина (МВП):
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
и содержание мономерных звеньев n составляет 25-50 мол.%, средневязкостная молекулярная масса Мµ сополимера зависит от природы М: если М представляет МВТ, то Мµ=30-50 кДа; если М представляет МВП, то Мµ=15-40 кДа со следующим содержанием компонентов, мас.%:
гидрохлорид полигексаметиленгуанидина 0,03-0,5
сульфацетамид 1,0-5,0
пролонгирующий компонент 0,05-3,5;
вспомогательные вещества выбраны из группы, состоящей из физиологически переносимых щелочных или кислотных агентов, присутствующих в количествах, требуемых для поддержания pH препарата в интервале от 6,5 до 8,0, и солевого тонического агента, выбранного из физиологически переносимых солей натрия или калия и их смесей, присутствующего в количестве, обеспечивающем тоничность препарата, сопоставимую с тоничностью естественной слезной жидкости здорового человека.
Препарат на модели собак показал эффективность при лечении синдрома сухого глаза на моделях собак, а также активность in vitro против Escherichia coli, Proteus mirabilis, Candida albicans, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus oralis, Streptococcus pyogenes и Streptococcus salivarious на уровнях концентраций активного компонента не ниже 32–128 мкг/мл в зависимости от штамма. Тем не менее, описание не содержит оснований предполагать, что препарат будет эффективен при лечении конъюнктивитов, вызванных иными патогенами.
Аналогично предыдущему изобретению в соответствии с патентом RU2509562 утверждение о том, что через две недели после лечения у животных был устранен гнойный конъюнктивит, не имеет экспериментального подтверждения в описании изобретения к рассматриваемому патенту.
Практически единственной группой препаратов для лечения вирусных конъюнктивитов являются лекарственные средства, содержащие рекомбинантный интерферон в качестве активного компонента, такие как «Офтальмоферон» – препарат интерферона альфа-2b человеческого рекомбинантного. Подобные препараты технологически сложны в производстве и, как следствие, дороги.
Поскольку вирусные конъюнктивиты в клинической практике встречаются не реже бактериальных, то существует необходимость в разработке препаратов, оказывающих губительное действие, как на бактерии, так и на вирусы.
Целью данного изобретения является создание офтальмологического препарата в форме глазных капель для расширения арсенала средств, полезных при лечении инфекционных конъюнктивитов.
Техническим результатом является расширение спектра действия препарата на основе разветвлённого олигогексаметиленгуанидина (ОГМГ), выражающееся в бактериостатическом/виростатическом или бактерицидном/вирулицидном действиях в отношении бактериальных патогенов (Streptococcus pneumoniae, Heamophilus influenzae, Moraxella catarrhalis) и аденовирусных патогенов, вызывающих соответствующие виды конъюнктивитов.
Раскрытие сущности изобретения
В результате обширных исследований авторы установили, что цель данного изобретения может быть достигнута с помощью офтальмологического препарата в форме глазных капель для профилактики и/или лечения инфекционных конъюнктивитов, вызванных бактериями и/или вирусами, содержащего активный компонент, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и воду для инъекций, при этом бактерии выбраны из группы, состоящей из Streptococcus pneumoniae, Heamophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, вирусы выбраны из группы, состоящей из аденовирусов Ad 4, Ad 5, Ad 6, Ad 8, Ad 11, Ad 13, Ad 19, Ad 37, активным компонентом является сукцинат разветвлённого олигогексаметиленгуанидина (ОГМГ) формулы (I)
Figure 00000014
(I)
где R представлен формулами (II) или (III)
Figure 00000015
(II)
Figure 00000016
(III)
а n1, n2 и n3 равны 1 – 3, z равно 0,15 – 1,10 с молекулярно-массовым распределением Mw/Mn от 5,4 до 9,3 при среднемассовой молекулярной массе Mw в интервале от приблизительно 3800 Да до 6300 Да и среднечисловой молекулярной массе Mn в интервале от приблизительно 600 Да до 1100 Да, а фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами являются:
а) модификатор вязкости, выбранный из поливинилового спирта, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона,
б) регулятор изотоничности, представленный натрия хлоридом,
в) регулятор рН представленный фосфатным буфером, состоящим из калия дигидрофосфата и калия гидрофосфата, при содержаниях компонентов, находящихся в следующих интервалах (в % масс./об.):
активный компонент 0,03–0,6
модификатор вязкости 0,05–3,5
регулятор изотоничности 0,5–0,7
регулятор рН 0,3–0,5
вода для инъекций до 100.
Специалисту в области фармакологии известны основные требования, предъявляемые как к офтальмологическому препарату в форме глазных капель в целом, так и к отдельным его компонентам. Таковыми, в частности, являются стерильность, прозрачность, изотоничность, значение pH, близкое к естественному, вязкость и продолжительность действия.
Стерильность необходима для обеспечения длительного хранения препарата перед применением. Она также гарантирует отсутствие патогенных микроорганизмов, выделяющих токсичные продукты жизнедеятельности, способных размножаться на конъюнктиве после введения препарата.
Прозрачность является естественным требованием для оптических сред.
Изотоничность и близкий к естественному показатель pH создают комфортную среду для клеток конъюнктивы, что исключает их повреждение и неприятные ощущения (чувства рези или жжения в глазу).
Вязкость слёзной жидкости здорового человека находится в пределах 1,02–1,9 сП. Предпочтительны препараты средней вязкости (1,2–1,5 сП), которые, с одной стороны, могут быть сформулированы в виде капель, а не гелей, а, с другой стороны, достаточно долго (6–9 часов) удерживаются на конъюнктиве. Для обеспечения требуемой вязкости в офтальмологический препарат необходимо вводить модификатор вязкости, неограничивающими примерами которого являются декстран, поливиниловый спирт, сополимер винилпирролидона/винилацетата, водорастворимая метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон.
Продолжительность действия позволяет уменьшить число инстилляций, что снижает лекарственную нагрузку и делает возможным долговременное (например, в течение месяца) применение препарата без значительных побочных эффектов.
Достижение технического результата изобретения будет доказано результатами, полученными в предпочтительных примерах его осуществления.
Осуществление изобретения
Пример 1. Приготовление бактерицидных/вирулицидных глазных капель с поливиниловым спиртом в качестве модификатора вязкости
В асептических условиях в первую взвешенную стерильную емкость загружают 40 мл воды дистиллированной апирогенной и при 25-30°С при перемешивании растворяют 0,60 г сукцината ОГМГ, 0,60 г моногидрофосфата натрия, 0,10 г дигидрофосфата калия и 0,70 г хлорида натрия. Смесь перемешивают до полного растворения компонентов.
Во второй аналогичной ёмкости в 50 мл воды дистиллированной апирогенной растворяют 0,90 г поливинилового спирта. Растворы смешивают в предварительно взвешенной стерильной емкости для работы под давлением или при разрежении, после чего добавляют воду до 100 мл.
После получения прозрачного раствора проводят его стерилизующую фильтрацию с применением мембранного фильтра с отсекающей способностью 0,2 мкм, принимая его во вторую асептическую емкость, в которой создают и поддерживают необходимое разрежение.
После стерилизации готовый препарат порциями по 5 мл фасуют в стерильные капельницы из полиэтилена высокого давления, снабжают навинчиваемыми крышками и помещают в коробки с указанием информации, необходимой для идентификации и применения.
Пример 2. Приготовление бактерицидных глазных капель с гидроксипропилметилцеллюлозой в качестве модификатора вязкости
Офтальмологический препарат в форме капель готовят аналогично примеру 1, применяя для этого 0,25 г сукцината ОГМГ формулы (I), 0,06 г дигидрофосфата натрия, 0,34 г гидрофосфата натрия, 0,60 г хлорида натрия и 3,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы в качестве модификатора вязкости.
Пример 3. Приготовление бактериостатических глазных капель гидроксипропилметилцеллюлозой в качестве модификатора вязкости
Офтальмологический препарат в форме капель готовят аналогично примеру 1, применяя для этого 0,03 г сукцината ОГМГ формулы (I), 0,05 г дигидрофосфата натрия, 0,25 г гидрофосфата натрия, 0,50 г хлорида натрия и 2,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы в качестве модификатора вязкости.
Пример 4. Оценка антибактериальной активности офтальмологического препарата в форме глазных капель in vitro в отношении Streptococcus pneumoniae, Heamophilus influenzae и Moraxella catarrhalis
А. Хранение культур
Культуры микроорганизмов сохраняют при температуре –75°С в триптиказо-соевом бульоне с добавлением 10-15% глицерина. Хранение в указанных условиях осуществляют в соответствии с рекомендациями МУК 4.2.1890-04 (п. 5.4)
Б. Приготовление инокулята
Перед началом эксперимента бактериальные штаммы Streptococcus pneumonia и Moraxella catarrhalis активируют после криохранения высевом на триптиказо-соевый агар с добавлением дефибринированной лошадиной крови (ООО «ЦФГС», РФ). Штамм Haemophilus influenzae активируют на шоколадном агаре, используя в качестве основы CASO-agar с добавлением PolyViteX (BioMérieux S. A., Франция). Инкубирование осуществляют при 35±2°С в течение 18-20 часов в атмосфере 5% СО2 в пакетах с генератором атмосферы и индикатором (BioMérieux S. A., Франция).
Отдельные морфологически однородные колонии суспендируют в стерильном 0,9% растворе натрия хлорида до мутности, эквивалентной 0,5 МсF по стандарту МакФарланда, что соответствует 1,5×108 КОЕ/мл для бактериальных культур. Мутность суспензии микроорганизмов определяют с использованием денситометра DEN-1 (Biosan, Латвия).
В. Постановка эксперимента
Последовательные двукратные разведения Streptococcus pneumonia и Moraxella catarrhalis готовят в среде Mueller-Hinton Broth II (Sifin Diagnostics GmbH, Германия) с добавлением 5% лизированной лошадиной крови. Для Haemophilus influenza в среду Mueller-Hinton Broth II вносят Haemophilus Test Medium Supplement (Thermo Fisher Diagnostics GmbH, Германия). Из офтальмологических препаратов, приготовленных согласно примерам 1–3 с содержанием сукцината ОГМГ 5000 мкг/мл, 2500 мкг/мл и 300 мкг/мл соответственно, готовят разведения от 128 мкг/мл до 0,00048 мкг/мл активного компонента. В качестве субстанции сравнения применяют сульфацетамид-натрий.
Инокуляты, разведенные в бульоне до титра 5×105 КОЕ/мл, вносят в каждую ячейку, содержащую офтальмологического препарата в форме глазных капель. Для контроля роста в 3 ячейки вносят инокулят без исследуемого образца (ячейки «контроль роста»). Конечный титр в каждой ячейке составляет около 2,5×105 КОЕ/мл. Все исследования выполняют в трех повторах.
Г. Инкубация
Планшеты с тестируемыми штаммами для определения минимальной подавляющей концентрации (МПК) инкубируют в обычной атмосфере при температуре 35±2°С в течение 24 часов.
Д. Учет результатов
Для определения наличия роста планшеты с посевами просматривают в проходящем свете и сравнивают с отрицательным контролем, содержащим исходный инокулюм и хранившимся в холодильнике. Величину МПК оценивают по наименьшей концентрации, которая подавляет видимый рост микроорганизмов.
Полученные результаты представлены ниже.
Микроорганизмы Минимальная подавляющая рост микроба концентрация (МПК), мкг/мл
Сукцинат ОГМГ* Cульфацетамид-натрий
Moraxella catarrhalis АТСС23246 128 64
Haemophilus influenzae АТСС49766 64 32
Streptococcus pneumonia АТСС 49619 0,0078 32
* как активный компонент препаратов в соответствии с примерами 1–3
В отношении грамположительного Streptococcus pneumonia результаты опытов указывают на существенно более высокую антибактериальную активность офтальмологических препаратов, приготовленных в соответствии с изобретением, по сравнению с сульфацетамид-натрием. В отношении грамотрицательных Moraxella catarrhalis и Haemophilus influenzae препараты, приготовленные в соответствии с изобретением, проявляют меньшую активность, однако это не следует рассматривать как их недостаток в силу существенно более низкой токсичности и аллергенности.

Claims (10)

  1. Офтальмологический препарат в форме глазных капель для профилактики и/или лечения инфекционных конъюнктивитов, вызванных бактериями и/или вирусами, содержащий активный компонент, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и воду для инъекций, отличающийся тем, что бактерии выбраны из группы, состоящей из Streptococcus pneumoniae, Heamophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, вирусы выбраны из группы, состоящей из аденовирусов Ad 4, Ad 5, Ad 6, Ad 8, Ad 11, Ad 13, Ad 19, Ad 37, активным компонентом является сукцинат разветвлённого олигогексаметиленгуанидина (ОГМГ) формулы (I)
  2. Figure 00000017
  3. где R представлен формулами (II) или (III)
  4. Figure 00000018
  5. Figure 00000019
  6. а n1, n2 и n3 равны 1–3, z равно 0,15–1,10, с молекулярно-массовым распределением Mw/Mn от 5,4 до 9,3, при среднемассовой молекулярной массе Mw в интервале от приблизительно 3800 до 6300 Да и среднечисловой молекулярной массе Mn в интервале от приблизительно 600 до 1100 Да, а фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами являются:
  7. а) модификатор вязкости, выбранный из поливинилового спирта, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона,
  8. б) регулятор изотоничности, представленный натрия хлоридом,
  9. в) регулятор рН, представленный фосфатным буфером, состоящим из калия дигидрофосфата и калия гидрофосфата, при содержании компонентов, находящемся в следующих интервалах (в мас.%/об.):
  10. активный компонент 0,03–0,6 модификатор вязкости 0,05–3,5 регулятор изотоничности 0,5–0,7 регулятор рН 0,3–0,5 вода для инъекций до 100
RU2019113050A 2019-04-26 2019-04-26 Офтальмологический препарат в форме глазных капель для профилактики и лечения инфекционных конъюнктивитов, вызванных бактериями и вирусами RU2699377C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019113050A RU2699377C1 (ru) 2019-04-26 2019-04-26 Офтальмологический препарат в форме глазных капель для профилактики и лечения инфекционных конъюнктивитов, вызванных бактериями и вирусами

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019113050A RU2699377C1 (ru) 2019-04-26 2019-04-26 Офтальмологический препарат в форме глазных капель для профилактики и лечения инфекционных конъюнктивитов, вызванных бактериями и вирусами

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2699377C1 true RU2699377C1 (ru) 2019-09-05

Family

ID=67851535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019113050A RU2699377C1 (ru) 2019-04-26 2019-04-26 Офтальмологический препарат в форме глазных капель для профилактики и лечения инфекционных конъюнктивитов, вызванных бактериями и вирусами

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2699377C1 (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2240107C1 (ru) * 2003-10-21 2004-11-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Гель для лечения бактериальных конъюнктивитов (варианты)
RU2241444C1 (ru) * 2003-10-21 2004-12-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Капли для лечения синдрома сухого глаза (варианты)
RU2510264C1 (ru) * 2012-12-21 2014-03-27 Станислав Анатольевич Кедик Офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий разветвленные полигексаметиленгуанидины
RU2513997C1 (ru) * 2012-12-21 2014-04-27 Станислав Анатольевич Кедик Комбинированный офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий полигексаметиленгуанидин и таурин

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2240107C1 (ru) * 2003-10-21 2004-11-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Гель для лечения бактериальных конъюнктивитов (варианты)
RU2241444C1 (ru) * 2003-10-21 2004-12-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Капли для лечения синдрома сухого глаза (варианты)
RU2510264C1 (ru) * 2012-12-21 2014-03-27 Станислав Анатольевич Кедик Офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий разветвленные полигексаметиленгуанидины
RU2513997C1 (ru) * 2012-12-21 2014-04-27 Станислав Анатольевич Кедик Комбинированный офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий полигексаметиленгуанидин и таурин

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
КЕДИК С.А. и др. Разработка новых подходов к оценке эффективности глазных капель на основе их физико-химических характеристик. Химико-фармацевтический журнал, 2011, т.45, no.3, с.45-49. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2607660C2 (ru) Композиция, содержащая антибиотик и диспергирующее средство или антиадгезивный агент
JP2000513001A (ja) 眼科用組成物における低分子量アミノアルコールの使用
CN110123832B (zh) 一种含无抗药性杀菌剂的眼用组合物
JP2009114206A (ja) 抗微生物活性を有する医薬組成物
KR20100016091A (ko) 콘택트 렌즈 관리 및 약제학적 조성물의 보존용 인지질 조성물
AU2009257778B2 (en) Pharmaceutical compositions containing a fluoroquinolone antibiotic drug
EP3157507B1 (en) Ophthalmic composition for the treatment of ocular infection
JP2019532105A5 (ru)
US20070141091A1 (en) Biguanide ointment and method of treatment and prevention of infections
US11202832B2 (en) Preservative containing compositions
EP3413871B1 (en) Composition for the use in the treatment of bacterial infections
EP1128809B1 (en) Aqueous ophthalmic formulations comprising chitosan
RU2699377C1 (ru) Офтальмологический препарат в форме глазных капель для профилактики и лечения инфекционных конъюнктивитов, вызванных бактериями и вирусами
RU2510264C1 (ru) Офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий разветвленные полигексаметиленгуанидины
RU2513997C1 (ru) Комбинированный офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий полигексаметиленгуанидин и таурин
EP1545490A1 (en) Fosfomycin and n-acetylcysteine for the treatment of biofilms caused by escheric ia coli and other pathogens of the urinary tract
KR20110104367A (ko) 무보존제 안과용 조성물
JPH01163126A (ja) 少なくとも１種の単細胞生物を阻害し，又は破壊する，弗素Ｆ↑−及びリチウムＬｉ↑＋を含む組成物
CN107970211B (zh) 术前眼角膜冲洗液、制备方法及其应用
RU2509562C1 (ru) Офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий разветвленные полигексаметиленгуанидины и сополимер на основе n-винилпирролидона
EP3570815A1 (en) Composition for ophthalmic use
RU2240107C1 (ru) Гель для лечения бактериальных конъюнктивитов (варианты)
Young et al. Sulfacetimide: Toxicity and Efficacy in Gonorrhea and Urinary Tract Infections Preliminary Report
JP2003300871A (ja) 眼科用組成物
CN116251169A (zh) 达托霉素滴眼液、其制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in inventorship

Effective date: 20191220