CN105147672A - 一种含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物，按重量份数包括以下组分制成：奥拉西坦300~500份、乙酰谷酰胺50~150份、葡萄糖100~300份。本发明还公开了一种含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物的制备方法。本发明还公开了上述药物组合物的应用。本发明的药物组合物可选择性作用于大脑皮层，刺激海马组织神经通路，激活、保护和修复大脑神经细胞，主要用于治疗各种类型的脑损伤，包括痴呆、脑血管病、各类脑手术的术后恢复等。该药物可促进神经外科手术后昏迷病人的苏醒，改善中老年记忆力减退。

Description

一种含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

目前对于中老年人常见的神经类疾病，如记忆衰退、痴呆、精神活动障碍等，常见药方包括乙酰胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、加兰他敏、石杉碱甲等)，谷氨酸受体调控剂(如黄皮酰胺、美金刚等)，脑代谢激活剂(如吡拉西坦、奥拉西坦等)。

胆碱酯酶抑制剂的优点：通过抑制大脑中的胆碱酯酶的活性，减少胆碱酯酶对乙酰胆碱的降解，从而增加大脑中乙酰胆碱的含量，有利于改善痴呆患者的学习和记忆能力。但胆碱酯酶抑制剂常见的副作用包括：增强的胆碱能通过神经作用使胃肠蠕动增加、胃酸分泌增多，可引发中枢神经系统的不良反应，可引起分泌物增多、支气管痉挛、呼吸急促等反应，甚至加重或诱发哮喘，可引起尿频、尿失禁和尿道感染等，可引起汗多、肌肉痉挛等，严重时可发生心动过缓，还曾有体重减轻、视力模糊、皮疹、贫血、瘀斑等报道。

谷氨酸受体调控剂的优点：由于受损大脑皮层中的锥体细胞神经纤维退化，而这些锥体细胞以谷氨酸为兴奋递质。因此，调控退化的谷氨酸神经元的突触活性对神经类疾病有一定疗效。但谷氨酸受体调控剂常见的不良反应包括幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦。

脑代谢激活剂具有激活、保护、修复大脑神经细胞作用，能够抵抗物理、化学因素所致的脑功能损害，改善记忆和回忆能力。此类药物能促进脑神经细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，从而增强病人的反应性、兴奋性和记忆力。奥拉西坦属于脑代谢激活剂。

动物实验及一些临床研究发现，奥拉西坦复配药物的疗效比单独使用奥拉西坦更好。

发明内容

发明目的：针对现有技术的不足，本发明的第一个目的在于提供了一种含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物。

本发明的第二个目的是提供了一种含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物注射液。

本发明的第三个目的是提供了一种含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物注射液的制备方法。

本发明的第四个目的是提供了一种含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物的冻干粉针剂的制备方法。

本发明的第五个目的是提供了一种含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物在制备改善神经细胞代谢及脑外伤引起的记忆与智能障碍药物方面的应用。

技术方案：本发明提供了一种含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物，按重量份数包括以下组分制成：

奥拉西坦300～500份

乙酰谷酰胺50～150份

葡萄糖100～300份。

其中，上述药物组合物的剂型为注射液剂型、冻干粉针剂型、片剂、胶囊、口服液、糖浆、滴丸、缓释片中的一种。

一种含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物注射液，按重量份数包括以下组分制成：

其中，按重量份数包括以下组分制成：

含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物注射液的制备方法，包括以下步骤：

1)取60-80％注射用水于配液罐中，加入奥拉西坦、葡萄糖，溶解温度为30-50℃，搅拌溶解，形成溶液A；

2)取10-30％注射用水于另一容器中，加入乙酰谷酰胺，搅拌溶解，形成溶液B；

3)将溶液B加入到溶液A中，加入柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液调pH值至4.5～5.5，补加注射用水至全量，30-50℃搅拌，所得溶液经孔径为0.02μm的超滤膜过滤；

4)检查滤液的澄清度、主药含量、pH值，合格后，灌装于安瓿瓶中，100～110℃灭菌30min，封胶塞，压铝盖，经检验合格后包装。

一种含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物的冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

1)取60-80％注射用水于配液罐中，加入奥拉西坦、葡萄糖，溶解温度为30-50℃，搅拌溶解，形成溶液A；

2)取10-30％注射用水于另一容器中，加入乙酰谷酰胺，搅拌溶解，形成溶液B；

3)将溶液B加入到溶液A中，加入柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液调pH值至4.5～5.5，补加注射用水至全量，30-50℃搅拌，所得溶液经孔径为0.02μm的超滤膜过滤；

4)灌装抽滤好的溶液，-45℃至-55℃冷冻干燥24h，即得冻干粉针剂。

一种含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物在制备改善神经细胞代谢及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍药物方面的应用。

有益效果：与现有技术相比，本发明涉及一种含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物，所述药物组合物具有产品质量稳定、澄明度合格率高等优点。其中含有的葡萄糖、柠檬酸和柠檬酸钠缓冲溶液均能够络合残余的少量金属离子，降低游离态金属离子的浓度，使其不能与奥拉西坦或乙酰谷酰胺发生氧化或还原反应，从而有效地提高了组合物在高温、高湿和强光下的稳定性；痕量的柠檬酸金属配合物和葡萄糖金属配合物的存在还有利于病人对微量元素的吸收，对人体摄入的其他食品中的有益元素吸收也有促进作用；该药物组合物中的奥拉西坦和乙酰谷酰胺能够发生相互协同作用，有效改善化学物质所致的神经损伤类疾病。该药物可选择性作用于大脑皮层，刺激海马组织神经通路，激活、保护和修复大脑神经细胞，主要用于治疗各种类型的脑损伤，包括痴呆、脑血管病、各类脑手术的术后恢复等。该药物可促进神经外科手术后昏迷病人的苏醒，改善中老年记忆力减退。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1注射液的制备

共制成1000瓶；

工艺：取6000g注射用水于配液罐中，然后加入奥拉西坦300g、葡萄糖100g，溶解温度为30-50℃，搅拌溶解，形成溶液A；取1000g注射用水放置在另一容器中，缓慢加入乙酰谷酰胺50g，搅拌溶解，形成溶液B；将溶液B加入到溶液A中，加入柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液40g调pH值至4.5～5.5，加注射用水1000g，30-50℃搅拌，用0.02μm超滤膜过滤。检查滤液的澄清度、主药含量、pH值，合格后，灌装于安瓿瓶中，110℃灭菌30min，封胶塞，压铝盖，经检验合格后包装。

实施例2注射液的制备

共制成1000瓶；

工艺：取9000g注射用水于配液罐中，然后加入奥拉西坦500g、葡萄糖300g，溶解温度为30-50℃，搅拌溶解，形成溶液A；取2000g注射用水放置在另一容器中，缓慢加入乙酰谷酰胺150g，搅拌溶解，形成溶液B；将溶液B加入到溶液A中，加入柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液60g调pH值至4.5～5.5，加注射用水1000g，30-50℃搅拌，用0.02μm超滤膜过滤。检查滤液的澄清度、主药含量、pH值，合格后，灌装于安瓿瓶中，110℃灭菌30min，封胶塞，压铝盖，经检验合格后包装。

实施例3注射液的制备

共制成1000瓶；

工艺：取7000g注射用水于配液罐中，然后加入奥拉西坦400g、葡萄糖200g，溶解温度为30-50℃，搅拌溶解，形成溶液A；取2000g注射用水放置在另一容器中，缓慢加入乙酰谷酰胺100g，搅拌溶解，形成溶液B；将溶液B加入到溶液A中，加入柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液50g调pH值至4.5～5.5，加注射用水1000g，30-50℃搅拌，用0.02μm超滤膜过滤。检查滤液的澄清度、主药含量、pH值，合格后，灌装于安瓿瓶中，110℃灭菌30min，封胶塞，压铝盖，经检验合格后包装。

实施例4注射液的制备

共制成1000瓶；

工艺：取6000g注射用水于配液罐中，然后加入奥拉西坦300g、葡萄糖300g，溶解温度为30-50℃，搅拌溶解，形成溶液A；取1000g注射用水放置在另一容器中，缓慢加入乙酰谷酰胺100g，搅拌溶解，形成溶液B；将溶液B加入到溶液A中，加入柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液40g调pH值至4.5～5.5，加注射用水1000g，30-50℃搅拌，用0.02μm超滤膜过滤。检查滤液的澄清度、主药含量、pH值，合格后，灌装于安瓿瓶中，110℃灭菌30min，封胶塞，压铝盖，经检验合格后包装。

实施例5注射液的制备

共制成1000瓶；

工艺：取9000g注射用水于配液罐中，然后加入奥拉西坦500g、葡萄糖100g，溶解温度为30-50℃，搅拌溶解，形成溶液A；取2000g注射用水放置在另一容器中，缓慢加入乙酰谷酰胺100g，搅拌溶解，形成溶液B；将溶液B加入到溶液A中，加入柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液60g调pH值至4.5～5.5，加注射用水1000g，30-50℃搅拌，用0.02μm超滤膜过滤。检查滤液的澄清度、主药含量、pH值，合格后，灌装于安瓿瓶中，110℃灭菌30min，封胶塞，压铝盖，经检验合格后包装。

实施例6冻干粉剂的制备

共制成1000瓶；

工艺：取7000g注射用水于配液罐中，然后加入奥拉西坦400g、葡萄糖200g，溶解温度为30-50℃，搅拌溶解，形成溶液A；取2000g注射用水放置在另一容器中，缓慢加入乙酰谷酰胺100g，搅拌溶解，形成溶液B；将溶液B加入到溶液A中，加入柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液50g调pH值至4.5～5.5，加注射用水1000g，30-50℃搅拌，用0.02μm超滤膜过滤。检查滤液的澄清度、主药含量、pH值，合格后，灌装于安瓿瓶中，冷冻干燥，封胶塞，压铝盖，经检验合格后包装。

实施例7冻干粉剂的制备

共制成1000瓶；

工艺：取6000g注射用水于配液罐中，然后加入奥拉西坦300g、葡萄糖200g，溶解温度为30-50℃，搅拌溶解，形成溶液A；取1000g注射用水放置在另一容器中，缓慢加入乙酰谷酰胺50g，搅拌溶解，形成溶液B；将溶液B加入到溶液A中，加入柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液40g调pH值至4.5～5.5，加注射用水1000g，30-50℃搅拌，用0.02μm超滤膜过滤。检查滤液的澄清度、主药含量、pH值，合格后，灌装于安瓿瓶中，冷冻干燥，封胶塞，压铝盖，经检验合格后包装。

实施例8冻干粉剂的制备

共制成1000瓶；

工艺：取9000g注射用水于配液罐中，然后加入奥拉西坦400g、葡萄糖200g，溶解温度为30-50℃，搅拌溶解，形成溶液A；取2000g注射用水放置在另一容器中，缓慢加入乙酰谷酰胺150g，搅拌溶解，形成溶液B；将溶液B加入到溶液A中，加入柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液60g调pH值至4.5～5.5，加注射用水1000g，30-50℃搅拌，用0.02μm超滤膜过滤。检查滤液的澄清度、主药含量、pH值，合格后，灌装于安瓿瓶中，冷冻干燥，封胶塞，压铝盖，经检验合格后包装。

实验例1药理学试验实施例，包括试验方法、试验结果

以下实验例是对本发明进行的稳定性试验。

注射液样品在高温和高湿条件下的稳定性试验

取上述实施例1-5号注射液样品，置于温度为35℃，相对湿度为60％的条件下，放置10天，分别于第0天、第5天和第10天取样，检测，结果如表1。

表1

取上述实施例6-8号冻干粉剂样品，置于温度为35℃，相对湿度为60％的条件下，放置10天，分别于第0天、第5天和第10天取样，加10mL注射用水，超声5min将其完全溶解，检测，结果如表2。

表2

由上表可见，本发明所述药物在高温高湿条件下的性状和有关物质变化不大，对高温高湿条件稳定。其中，上面表1和表2中的有关物质指的是总杂质。

实验例2小鼠实验

将患有物体识别障碍的小鼠随机分为三组：对照组、模型Ⅰ组和模型Ⅱ组，对照组不给药，模型Ⅰ组喂食奥拉西坦注射液，模型Ⅱ组喂食本发明实施例3号注射液。给药14天后进行Morris水迷宫实验，记录并计算小鼠搜索安全岛潜伏期的平均时间。与对照组相比，模型Ⅰ组和模型Ⅱ组的潜伏期时间分别减少23.7％和48.5％，模型Ⅰ组与模型Ⅱ组相比有显著性差异(P<0.01)。

对患有遗传性智力低下症的小鼠随机分为三组：对照组、模型Ⅰ组和模型Ⅱ组，对照组不给药，模型Ⅰ组喂食奥拉西坦注射液，模型Ⅱ组喂食本发明实施例3号注射液。给药10天后进行跳台实验，记录小鼠的潜伏期时间和错误次数。与对照组相比，模型Ⅰ组和模型Ⅱ组的潜伏期时间分别延长24.3％和46.7％，错误次数分别减少37.6％和54.8％，模型Ⅰ组与模型Ⅱ组相比有显著性差异(P<0.01)。

以上实验均证明本发明所述药物对化学物质所致的学习记忆障碍有显著的改善作用和学习记忆促进作用，可选择性地激活大脑皮层的整体功能。

Claims (7)

1.一种含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物，其特征在于，按重量份数包括以下组分制成：

奥拉西坦300~500份

乙酰谷酰胺50~150份

葡萄糖100~300份。

2.根据权利要求1所述的含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为注射液剂型、冻干粉针剂型、片剂、胶囊、口服液、糖浆、滴丸、缓释片中的一种。

3.一种含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物注射液，其特征在于，按重量份数包括以下组分制成：

奥拉西坦300~500份

乙酰谷酰胺50~150份

葡萄糖100~300份

柠檬酸、柠檬酸钠缓冲液40~60份

注射用水8000~12000份。

4.根据权利要求3所述的含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物注射液，其特征在于，按重量份数包括以下组分制成：

奥拉西坦400份

乙酰谷酰胺100份

葡萄糖200份

柠檬酸、柠檬酸钠缓冲液50份

注射用水10000份。

5.权利要求3所述的含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）取60-80%注射用水于配液罐中，加入奥拉西坦、葡萄糖，溶解温度为30-50℃，搅拌溶解，形成溶液A；

2）取10-30%注射用水于另一容器中，加入乙酰谷酰胺，搅拌溶解，形成溶液B；

3）将溶液B加入到溶液A中，加入柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液调pH值至4.5~5.5，补加注射用水至全量，30-50℃搅拌，所得溶液经孔径为0.02μm的超滤膜过滤；

4）检查滤液的澄清度、主药含量、pH值，合格后，灌装于安瓿瓶中，100~110℃灭菌30min，封胶塞，压铝盖，经检验合格后包装。

6.一种含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）取60-80%注射用水于配液罐中，加入奥拉西坦、葡萄糖，溶解温度为30-50℃，搅拌溶解，形成溶液A；

2）取10-30%注射用水于另一容器中，加入乙酰谷酰胺，搅拌溶解，形成溶液B；

3）将溶液B加入到溶液A中，加入柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液调pH值至4.5~5.5，补加注射用水至全量，30-50℃搅拌，所得溶液经孔径为0.02μm的超滤膜过滤；

4）灌装抽滤好的溶液，-45℃至-55℃冷冻干燥24h，即得冻干粉针剂。

7.权利要求1所述的一种含有奥拉西坦和乙酰谷酰胺的药物组合物在制备改善神经细胞代谢及脑外伤引起的记忆与智能障碍药物方面的应用。