CN106890154A - 一种左旋奥拉西坦泡腾片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种产气快、崩解快的左旋奥拉西坦泡腾片，其特征在于，它是以左旋奥拉西坦为原料，再加入一定量的酸源、碱源、粘合剂、润滑剂、填充剂、矫味剂制得;依照本发明制得的左旋奥拉西坦泡腾片制备过程中颗粒流动性好，休子角小于35°，片重差异低于2%，压片过程不会粘冲，成品产气快，崩解速度快，崩解时限不超过30秒，并且本品货架期可长达24个月，制备工艺简单可行，值得市场推广。
Description
技术领域
本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种左旋奥拉西坦泡腾片及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。
现有奥拉西坦泡腾制剂主要存在生产过程颗粒流动性差，压片过程容易粘冲，压片所得片的片重差异大、成品产气慢、崩解慢等技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种产气快、崩解快的左旋奥拉西坦泡腾片。
本发明的另一目的在于提供上述左旋奥拉西坦泡腾片的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术措施实现的：
一种产气快、崩解快的左旋奥拉西坦泡腾片，其特征在于，它是以左旋奥拉西坦为原料，再加入一定量的酸源、碱源、粘合剂、润滑剂、填充剂、矫味剂制得；其中所述酸源为柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸中的一种；所述碱源为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙中的一种；所述粘合剂为水、乙醇、蔗糖、淀粉浆、糊精、共聚维酮VA64(PVP/VA64)中的一种或多种；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、氧化镁、石蜡中的一种或多种；填充剂为淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸钙、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖、羧甲基纤维素钠、氯化钠中的一种或多种；所述矫味剂为蔗糖、麦芽糖、乙基麦芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦、香精中的一种或多种。
发明人在研究过程中发现，选择适宜的辅料种类、特定的原辅料用量配比关系，配合特殊的处理方法，可以使得上述左旋奥拉西坦泡腾片生产过程颗粒流动性好，压片片重稳定，压片过程不会粘冲，成品产气快，崩解快；上述左旋奥拉西坦泡腾片，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：左旋奥拉西坦1份、酒石酸2～6份、碳酸氢钠2～6份、氯化钠0.1～0.5份、聚乙二醇6000 0.15～0.75份、聚乙二醇4000 0.3～0.8份、糊精3～8份、蔗糖2～8份、体积分数为70％～90％乙醇溶液10～20份；取处方量的左旋奥拉西坦、酒石酸、糊精、蔗糖混合，置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后收集混合粉末，将混合粉末置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，制粒，得酸相颗粒，备用；取处方量的碳酸氢钠、氯化钠混合，置于万能粉碎机中粉碎，过100目筛后收集混合粉末，备用；将处方量的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000加热熔化，设定熔化温度40～45℃，待聚乙二醇6000和聚乙二醇4000熔化后，加入上述碳酸氢钠与氯化钠的混合粉末，搅拌混合均匀，冷却后置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，制粒，得碱相颗粒，备用。
进一步的，为了提高左旋奥拉西坦泡腾片压片过程中颗粒流动性，加快崩解时间，一种左旋奥拉西坦泡腾片，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：左旋奥拉西坦1份、酒石酸4～6份、碳酸氢钠4～6份、氯化钠0.3～0.5份、聚乙二醇6000 0.45～0.75份(氯化钠：聚乙二醇6000＝2∶3)、聚乙二醇4000 0.4～0.6份、糊精3～6份、蔗糖5～7份、体积分数为70％～90％乙醇溶液13～16份；取处方量的左旋奥拉西坦、酒石酸、糊精、蔗糖混合，置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后收集混合粉末，将混合粉末置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，制粒，得酸相颗粒，备用；取处方量的碳酸氢钠、氯化钠混合，置于万能粉碎机中粉碎，过100目筛后收集混合粉末，备用；将处方量的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000加热熔化，设定熔化温度42℃，待聚乙二醇6000和聚乙二醇4000熔化后，加入上述碳酸氢钠与氯化钠的混合粉末，搅拌混合均匀，冷却后置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，制粒，得碱相颗粒，备用。
上述所需原辅料，均为本领域技术人员公知的，市场上均可购买到。
一种左旋奥拉西坦泡腾片的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
1.取处方量的左旋奥拉西坦、酒石酸、糊精、蔗糖混合，置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后收集混合粉末，将混合粉末置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，制粒，得酸相颗粒，备用；
2.取处方量的碳酸氢钠、氯化钠混合，置于万能粉碎机中粉碎，过100目筛后收集混合粉末，备用；将处方量的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000加热熔化，设定熔化温度42℃，待聚乙二醇6000和聚乙二醇4000熔化后，加入上述碳酸氢钠与氯化钠的混合粉末，搅拌混合均匀，冷却后置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，制粒，得碱相颗粒，备用；
3.将酸相湿颗粒、碱相湿颗粒分别投入鼓风干燥箱中，设定温度40℃～50℃，控制相对湿度低于30％，开始干燥；随时观察颗粒情况，干燥时间为120～150分钟，保证颗粒水分≤2％；
4.整粒、分筛：将酸相颗粒与碱相颗粒混合置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下；
5.压片：设定好压片机压力、调节片重，压片，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下；
6.内包：用左旋奥拉西坦泡腾片用铝塑包装机包装，设定包装规格为6片/板，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下，包装即得。
本发明具有如下的有益效果：
本发明左旋奥拉西坦泡腾片制备过程中颗粒流动性好，休子角小于35°，片重差异低于2％，压片过程不会粘冲，成品产气快，崩解速度快，崩解时限不超过30秒，并且本品货架期可长达24个月，制备工艺简单可行，值得市场推广。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
实施例1
一种左旋奥拉西坦泡腾片，按以下步骤制得：
| 成分 | 用量 |
| 左旋奥拉西坦 | 1份 |
| 酒石酸 | 4份 |
| 碳酸氢钠 | 4份 |
| 氯化钠 | 0.3份 |
| 聚乙二醇6000 | 0.45份 |
| 聚乙二醇4000 | 0.4份 |
| 糊精 | 3份 |
| 蔗糖 | 5份 |
| 体积分数为70％乙醇溶液 | 13份 |
制成1000片
制剂工艺：
1.取处方量的左旋奥拉西坦、酒石酸、糊精、蔗糖混合，置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后收集混合粉末，将混合粉末置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，制粒，得酸相颗粒，备用；
2.取处方量的碳酸氢钠、氯化钠混合，置于万能粉碎机中粉碎，过100目筛后收集混合粉末，备用；将处方量的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000加热熔化，设定熔化温度42℃，待聚乙二醇6000和聚乙二醇4000熔化后，加入上述碳酸氢钠与氯化钠的混合粉末，搅拌混合均匀，冷却后置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，制粒，得碱相颗粒，备用；
3.将酸相湿颗粒、碱相湿颗粒分别投入鼓风干燥箱中，设定温度40℃～50℃，控制相对湿度低于30％，开始干燥；随时观察颗粒情况，干燥时间为120～150分钟，保证颗粒水分≤2％；
4.整粒、分筛：将酸相颗粒与碱相颗粒混合置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下；
5.压片：设定好压片机压力、调节片重，压片，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下；
6.内包：用左旋奥拉西坦泡腾片用铝塑包装机包装，设定包装规格为6片/板，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下，包装即得。
试验一：颗粒休子角测定
1.试验材料：实施例1制备过程中整粒后所得样品
2.试验方法：实施例1整粒完成后，分别在颗粒的上、中、下、左、右各点分别取样测定休止角，判定其流动性；
3.试验结果：
4.试验结论：由上表试验结果可看出，五次测量休止角均小于34°，表明颗粒流动性好。
试验二：片重差异
1.试验材料：取实施例1制得的泡腾片样品10片，照《中国药典》2010年版二部附录片剂项下片重差异检查。
2.测定法：取供试品10片，分别称定每片重量，每片的重量与平均片重相比较。
3.试验结果：片重差异检查结果见下表：
4.试验结论：由上表试验结果可以看出，本品片重差异均小于±2％，证明片重差异小。
试验三：本发明一种左旋奥拉西坦泡腾片崩解时限
1.试验材料：取实施例1制得的泡腾片样品10片，检查崩解时限。
2.测定法：取供试品10片，分别置于锥形瓶中，加入纯化水50ml，记录泡腾片崩解完全所需时间。
3.试验结果：崩解时限检查结果见下表：
| 样品编号 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# |
| 崩解时间(s) | 18 | 23 | 21 | 22 | 17 |
| 样品编号 | 6# | 7# | 8# | 9# | 10# |
| 崩解时间 | 22 | 25 | 23 | 19 | 21 |
4.试验结论：由上表试验结果可知，左旋奥拉西坦泡腾片崩解时间均小于30s。
试验四：本发明一种左旋奥拉西坦泡腾片稳定性实验
实验材料：
左旋奥拉西坦泡腾片：为实施例1制得。
加速实验方法：将实施例1制得的左旋奥拉西坦泡腾片按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：40±2℃
加速实验湿度：RH75％±5％
考察时间：0、1、2、3、6月
考察指标：性状、片重差异、崩解时限、有关物质、含量、微生物限度
加速试验稳定性记录：
加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。
长期实验方法：将实施例1制得的左旋奥拉西坦泡腾片按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
长期实验温度：25±2℃
长期实验湿度：RH60％±10％
考察时间：0、3、6、9、12、18、24月
考察指标：性状、片重差异、崩解时限、有关物质、含量、微生物限度
长期试验稳定性记录：
长期试验表明：本品长期试验24个月性状、片重差异、崩解时限、有关物质、含量、微生物限度均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月，长期试验仍在继续考察过程中。
实施例2
一种左旋奥拉西坦泡腾片，按以下步骤制得：
| 成分 | 用量 |
| 左旋奥拉西坦 | 1份 |
| 酒石酸 | 6份 |
| 碳酸氢钠 | 6份 |
| 氯化钠 | 0.5份 |
| 聚乙二醇6000 | 0.75份 |
| 聚乙二醇4000 | 0.6份 |
| 糊精 | 6份 |
| 蔗糖 | 7份 |
| 体积分数为90％乙醇溶液 | 16份 |
制成1000片
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，分别进行颗粒休子角测定、片重差异检查、崩解时限检查以及样品稳定性试验，休子角试验测定结果表明本品颗粒流动性好，休子角低于35°，片重差异试验表明本品片重差异小于2％，崩解时限检查结果表明本品崩解时间均小于30秒，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期至少24个月。
实施例3
一种左旋奥拉西坦泡腾片，按以下步骤制得：
| 成分 | 用量 |
| 左旋奥拉西坦 | 1份 |
| 酒石酸 | 5份 |
| 碳酸氢钠 | 5份 |
| 氯化钠 | 0.4份 |
| 聚乙二醇6000 | 0.6份 |
| 聚乙二醇4000 | 0.5份 |
| 糊精 | 5份 |
| 蔗糖 | 6份 |
| 体积分数为80％乙醇溶液 | 15份 |
制成1000片
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，分别进行颗粒休子角测定、片重差异检查、崩解时限检查以及样品稳定性试验，休子角试验测定结果表明本品颗粒流动性好，休子角低于33°，片重差异试验表明本品片重差异小于2％，崩解时限检查结果表明本品崩解时间均小于30秒，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期至少24个月。
实施例4-6：一种左旋奥拉西坦泡腾片，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，将实施例4、5、6分别进行颗粒休子角测定、片重差异检查、崩解时限检查以及样品稳定性试验，实施例4、5、6制得产品休子角试验测定结果表明本品颗粒流动性好，休子角均小于35°，实施例4、5、6片重差异试验表明本品片重差异小于2％，实施例4、5、6崩解时限检查结果表明本品崩解时间均小于30秒，实施例4、5、6稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期至少24个月。
Claims (4)
1.一种产气快、崩解快的左旋奥拉西坦泡腾片，其特征在于，它是以左旋奥拉西坦为原料，再加入一定量的酸源、碱源、粘合剂、润滑剂、填充剂、矫味剂制得；其中所述酸源为柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸中的一种；所述碱源为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙中的一种；所述粘合剂为水、乙醇、蔗糖、淀粉浆、糊精、共聚维酮VA64（PVP/VA64）中的一种或多种；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、氧化镁、石蜡中的一种或多种；填充剂为淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸钙、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖、羧甲基纤维素钠、氯化钠中的一种或多种；所述矫味剂为蔗糖、麦芽糖、乙基麦芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦、香精中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的左旋奥拉西坦泡腾片，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：左旋奥拉西坦约1份、酒石酸约2~6份、碳酸氢钠约2~6份、氯化钠约0.1~0.5份、聚乙二醇6000 约0.15~0.75份、聚乙二醇4000 约0.3~0.8份、糊精约3~8份、蔗糖约2~8份、体积分数为70%~90%乙醇溶液约10~20份；取处方量的左旋奥拉西坦、酒石酸、糊精、蔗糖混合，置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后收集混合粉末，将混合粉末置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机（安装18目尼龙筛），制粒，得酸相颗粒，备用；取处方量的碳酸氢钠、氯化钠混合，置于万能粉碎机中粉碎，过100目筛后收集混合粉末，备用；将处方量的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000加热熔化，设定熔化温度40~45℃，待聚乙二醇6000和聚乙二醇4000熔化后，加入上述碳酸氢钠与氯化钠的混合粉末，搅拌混合均匀，冷却后置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机（安装18目尼龙筛），制粒，得碱相颗粒，备用。
3.一种左旋奥拉西坦泡腾片，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：左旋奥拉西坦约1份、酒石酸约4~6份、碳酸氢钠约4~6份、氯化钠约0.3~0.5份、聚乙二醇6000 约0.45~0.75份（氯化钠：聚乙二醇6000 =2:3）、聚乙二醇4000 约0.4~0.6份、糊精约3~6份、蔗糖约5~7份、体积分数为70%~90%乙醇溶液约13~16份；取处方量的左旋奥拉西坦、酒石酸、糊精、蔗糖混合，置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后收集混合粉末，将混合粉末置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机（安装18目尼龙筛），制粒，得酸相颗粒，备用；取处方量的碳酸氢钠、氯化钠混合，置于万能粉碎机中粉碎，过100目筛后收集混合粉末，备用；将处方量的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000加热熔化，设定熔化温度42℃，待聚乙二醇6000和聚乙二醇4000熔化后，加入上述碳酸氢钠与氯化钠的混合粉末，搅拌混合均匀，冷却后置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机（安装18目尼龙筛），制粒，得碱相颗粒，备用 。
4.如权利要求1、2或3中所述的一种左旋奥拉西坦泡腾片的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
A.取处方量的左旋奥拉西坦、酒石酸、糊精、蔗糖混合，置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后收集混合粉末，将混合粉末置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机（安装18目尼龙筛），制粒，得酸相颗粒，备用；
B.取处方量的碳酸氢钠、氯化钠混合，置于万能粉碎机中粉碎，过100目筛后收集混合粉末，备用；将处方量的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000加热熔化，设定熔化温度42℃，待聚乙二醇6000和聚乙二醇4000熔化后，加入上述碳酸氢钠与氯化钠的混合粉末，搅拌混合均匀，冷却后置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机（安装18目尼龙筛），制粒，得碱相颗粒，备用；
C. 将酸相湿颗粒、碱相湿颗粒分别投入鼓风干燥箱中，设定温度40℃~50℃，控制相对湿度低于30%，开始干燥；随时观察颗粒情况，干燥时间为120~150分钟，保证颗粒水分≤2%；
D.整粒、分筛:将酸相颗粒与碱相颗粒混合置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度30%以下；
E.压片：设定好压片机压力、调节片重，压片，控制环境温度25℃以下，相对湿度30%以下；
F.内包：用左旋奥拉西坦泡腾片用铝塑包装机包装，设定包装规格为6片/板，控制环境温度25℃以下，相对湿度30%以下，包装即得。
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| CN (1) | CN106890154B (zh) |
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2015
- 2015-12-17 CN CN201510946278.2A patent/CN106890154B/zh active Active
Patent Citations (6)
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