HU205908B - Process for producing 9-amino-1,4-alkano-1,2,3,4-tetrahydro-acridine and compounds of analogue structure and pharmaceutical compositions containing them as active component - Google Patents

Process for producing 9-amino-1,4-alkano-1,2,3,4-tetrahydro-acridine and compounds of analogue structure and pharmaceutical compositions containing them as active component Download PDF

Info

Publication number
HU205908B
HU205908B HU88686A HU68688A HU205908B HU 205908 B HU205908 B HU 205908B HU 88686 A HU88686 A HU 88686A HU 68688 A HU68688 A HU 68688A HU 205908 B HU205908 B HU 205908B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
preparation
compounds
Prior art date
Application number
HU88686A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50769A (en
Inventor
Gregory Michael Shutske
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of HUT50769A publication Critical patent/HUT50769A/hu
Publication of HU205908B publication Critical patent/HU205908B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08Nitrogen atoms
    • C07D219/10Nitrogen atoms attached in position 9
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22Bridged ring systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 9-amino-l,4-alkano-l,2,3,4tetrahidro-akridin és rokon szerkezetű vegyületek, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az A-0 179 383 számú európai szabadalmi bejelentésből ismert, hogy a 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin-l-ol és származékai csökkent kolinerg-funkcióval kapcsolatos memóriazavarok kezelésére használhatók.
Az A-0 268 871 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin- és 9-amino-2,3-dihidro-lH-ciklopenta[b]kinolinszármazékok szintén csökkent kolinerg-funkciónak tulajdonítható memóriazavarok kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a fenti ismert vegyületektől szerkezetileg világosan eltérőek.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rj jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy fenil-(l4 szénatomos)-alkil-csoport,
X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, és P jelentése metilén- vagy etiléncsoport valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként memória fokozására használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, memóriát fokozó hatást kiváltó mennyiségben. A gyógyászati készítmény alkalmas emlősökben kolinerg-funkciók fokozására.
A leírásban a (Π) és (ΤΠ) általános képletű köztitermékek előállítását is ismertetjük - a fenti képletekben X és Pjelentése a fent megadott,
R13jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
W jelentése halogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport amelyek az (I) általános képletű vegyületek előállítására használhatók.
A leírásban említett képletek és vegyületnevek az összes sztereokémiái, optikai és geometriai izomereket is magukban foglalják, ahol ilyen izomerek létezhetnek, valamint a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat és szolvátokat, például hidrátokat is.
A leírásban - hacsak másként nem említjük - rövid szénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot értünk, például metil-, etil-, η-propil-, izobutil-, pentil- és hexilcsoportot.
Halogénatom alatt - hacsak másként nem jelezzük fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (a) foszfor-pentoxid, Ν,Ν-dimetil-ciklohexil-amin és egy (V) általános képletű amin - a képletben R)3 jelentése a tárgyi körben megadott - hidrogénklorid-sója elegyét melegítjük, majd egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott és R13 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport - és utána egy (VII) képletű vegyületet, a képletben
P jelentése a tárgyi körben megadott - adunk hozzá, vagy (b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R! jelentése hidrogénatom, egy (XIII) általános képletű antranilonitrilt- a képletben
X jelentése a tárgyi körben megadottegy (VHa) vagy (VHb) képletű gyűrűs ketonnal reagáltatunk, és a biciklogyűrűben adott esetben jelenlévő kettős kötést katalitikusán hidrogénezzük, vagy (e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rt jelentése benzilcsoport, egy (Via) vagy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben
X jelentése a tárgyi körben megadottbenzaldehiddel reagáltatunk, és a kapott imint nátrium-ciano-bór-hidriddel redukáljuk, majd a biciklogyűrűben adott esetben jelenlévő kettős kötést katalitikusán hidrogénezzük, vagy (d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Pjelentése etiléncsoport és R] jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, egy (IX) vagy (XIV) általános képletű vegyületeta képletekben
X jelentése a tárgyi körben megadottkatalitikusán hidrogénezünk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savadddiciós sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását egy vagy több szintézislépésre bontva ismertetjük. A leírás egyszerűsítése érdekében a reakcióvázlatokban többnyire olyan vegyületek előállítását ismertetjük, amelyek képletében P jelentése metiléncsoport, de a reakcióvázlatok természetesen bármely (I) általános képletű vegyület előállítására alkalmazhatóak a megfelelő, szakember számára nyilvánvaló módosításokkal.
A szintézislépések ismertetésében R13, X, P és W jelentése a fent megadott, hacsak azt ettől eltérően nem definiáljuk.
A lépés
A (Ha) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket 2-norbomanonnal reagáltatjuk az 1. reakcióvázlatnak megfelelően.
A fenti reakciót megfelelő oldószerben - például benzolban, toluolban vagy xilolban - játszathatjuk le, kb. 80 és 150 °C közötti hőmérsékleten, savkatalizátor — például p-toluolszulfonsav, benzolszulfonsav vagy metánszulfonsav - jelenlétében.
B lépés
A (Illa) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk
HU 205 908 Β elő, hogy egy (Ha) általános képletű vegyületet foszfor-pentoxiddal reagáltatunk, magas forráspontú tercier amin, például Ν,Ν-dimetÍl-ciklohexil-amin jelenlétében a 2. reakcióvázlatnak megfelelően.
A fenti reakciót oldószer hozzáadása nélkül, kb. 170 és 220 °C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
C lépés
A (Illb) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Illa) általános képletű vegyületet foszfor-oxi-kloriddal és foszfor-pentakloriddal reagáltatunk a 3. reakcióvázlatnak megfelelően.
A fenti reakciót kb. 100 és 150 °C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
A (Illb) általános képletű vegyület bróm-analógját is hasonló módon állíthatjuk elő, mégpedig úgy, hogy például a (Illa) általános képletű vegyületet foszforoxi-bromiddal és foszfor-pentabromiddal reagáltatjuk. A (Illb) általános képletű vegyületek fluor- és jód-analógjait úgy állíthatjuk elő, hogy a (Illb) általános képletű vegyület klóratomját ismert módon fluoratommal vagy jódatommal helyettesítjük.
D lépés
A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Illb) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű aminnal reagáltatunk a 4. reakcióvázlatnak megfelelően.
A fenti reakciót 120 és 220 °C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le savas katalizátor, például ammónium-klorid vagy fenol jelenlétében.
Az A - D. reakciólépéseket egyetlen lépésben is elvégezhetjük (a) eljárás. így például a (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy foszforpentoxid, Ν,Ν-dimetil-ciklohexil-amin és az (V) általános képletű amin hidrogén-klorid-sójának elegyét melegítjük, majd hozzáadunk egy (IV) általános képletű vegyületet és utána a 2-norbomanont.
A fenti reakciót kb. 150 és 250 °C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
E lépés
A (Via) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ΧΙΠ) általános képletű antranilonitril-származékot (ortoizomert) reagáltatunk a (Vlla) képletű 2-norbomanonnal (5. reakcióvázlat).
A reakciót rendszerint megfelelő katalizátor - például frissen ömlesztett cink-klorid - jelenlétében, megfelelő oldószerben - például nitro-benzolban vagy 1,2diklór-etánban - játszatjuk le, közelítőleg 80 és 150 °C közötti hőmérsékleten.
Ha a (Vlla) képletű 2-norbomanon helyett egy vagy két szén-szén kettős kötést tartalmazó gyűrűs ketont használunk, a reakció termékeként egy (Via) általános képletű vegyületnek megfelelő, de egy vagy két kettős kötést tartalmazó vegyületet kapunk. Ha például a (XIII) általános képletű antranilonitrilt (Vllb) képletű biciklo[2.2.2]okt-2-én-2-onnal reagáltatjuk a fenti körülmények között, a reakció termékeként (XIV) általános képletű vegyületet kapunk (6. reakcióvázlat).
F lépés
A (VIII), illetve (IX) általános képletű imin-köztiterméket úgy állítjuk elő, hogy egy (Via) vagy (XIV) általános képletű amint benzaldehlddel reagáltatunk (7. és 8. reakcióvázlat).
A fenti reakciót rendszerint megfelelő oldószerben például benzolban, toluolban vagy xilolban - játszatjuk le, közelítőleg 80 és 150 °C közötti hőmérsékleten, bázis - például piperidin, morfolin, dietil-amin vagy diizopropil-amln - jelenlétében.
G lépés
A (X), illetve (XI) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületet nátrium-ciano-bór-hidriddel redukáljuk (9. és 10. reakcióvázlat).
A fenti reakciót rendszerint megfelelő közegben például jégecetben - játszatjuk le, 10 és 60 °C közötti hőmérsékleten.
H lépés
A (XII) általános képletű vegyületeket a (XI) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő (11. reakcióvázlat).
Katalizátorként előnyösen palládiumot használunk. A reakciót rendszerint megfelelő közegben - például vízmentes etanolban - játszatjuk le szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket különféle memóriazavarok kezelésére használhatjuk, amelyeket csökkent kolinerg-funkció jellemez, ide tartozik például az Alzheimer-kór is.
A fenti hatás bizonyítására meghatározhatjuk a vegyületek acetil-kolin-észteráz enzimaktivitást gátló képességét, amelynek következtében az agyban növekszik az acetil-kolin-szint.
A fenti gyógyászai hatást bizonyíthatjuk úgy is, hogy megvizsgáljuk a vegyületek kolinerg-hiány miatti memóriacsökkenést helyreállító képességét, sötét elkerülési teszttel (ún. Dark Avoidance Assay).
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségét bármely ismert módon adhatjuk a kezelendő alanynak, például orálisan, kapszula vagy tabletta formájában; parenterálisan, steril oldat vagy szuszpenzió formájában és néhány esetben intravénásán, steril oldat formájában is adható. A szabad bázis formájában lévő (I) általános képletű vegyületeket noha önmagukban is hatásosak - gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk és így is adhatjuk a kezelendő alanynak, stabilitási szempontokat figyelembevéve vagy a jobb kristályosíthatóság érdekében, illetve az oldékonyság fokozása céljából stb.
A gyógyászatilag elfogadható sók képzésére alkalmas sav például szervetlen sav - így hidrogén-bromid, hidrogén-klorid, kénsav, salétromsav, foszforsav, perklór-sav vagy szerves sav - így borkősav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, vagy oxálsav - lehet.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat orálisan adagolhatjuk, például inért hígítóanyaggal vagy emészthető hordozóanyaggal, vagy zselatin kapszulába zárhatjuk, illetve tablettává préselhetjük azokat. Orális gyógyászati alkalmazás esetén a ható3 anyagot segédanyagokkal összekeverhetjük, és tablettává, pasztillává, kapszulává, elixirré, szuszpenzióvá, sziruppá, ostyává, rágógumivá vagy egyéb hasonló készítménnyé formálhatjuk. A fenti készítmények legalább 0,5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, a hatóanyag mennyisége az adott dózisformától függően változhat, célszerűen 4-70 tömeg%-át teheti ki az egységnek. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményekben a hatóanyag mennyiségét úgy szabjuk meg, hogy azzal a kívánt dózis biztosítható legyen. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények előnyösen orális dózisegység formában vannak, amelyek 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák és egyéb készítmények az alábbi komponenseket is tartalmazhatják: kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantgyantát vagy zselatint; segédanyagot, például keményítőt vagy laktózt; dezintegrálószert, például alginsavat, primogélt, kukoricakeményítőt vagy egyéb hasonló anyagot; csusztatóanyagot, például kolloid szilicium-dioxidot; édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint, és ízesítőszert, például mentát, metil-szalicilátot vagy narancsaromát is adhatunk a készítményhez. Ha a dózisegység formája kapszula, az a fenti anyagok mellett folyékony hordozóanyagot, például olajat is tartalmazhat. Az egyéb dózísformák egyéb anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, így például bevonatot. A tabletták és pirulák cukorral, sellakkal vagy egyéb enterális bevonat-anyaggal lehetnek bevonva. A szirupok a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt és konzerválószereket, festékanyagokat, színezőanyagokat és aromaanyagokat is tartalmazhatnak. A különféle készítmények előállításához felhasznált anyagoknak gyógyászati szempontból tisztának, és az alkalmazott mennyiségben nemtoxikusnak kell lenniük.
Parenterális gyógyászati alkalmazás céljára a hatóanyagot oldattá vagy szuszpenzióvá formálhatjuk. Ezek a készítmények legalább 0,1 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak, a hatóanyag mennyisége azonban 0,5 és 30 tömeg% között változtatható. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben is anynyi, amennyivel megfelelő dózis biztosítható. A találmány szerinti eljárással előállított parenterális dózisegység készítmények előnyösen 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.
Az oldatok vagy szuszpenziók az alábbi komponenseket is tartalmazhatják: steril hígítóanyagot, például injekciókészítésre alkalmas vizet, sóoldatot, fixált olajokat, polietilénglikolokat, glicerint, propilénglikolt vagy egyéb szintetikus oldószereket; antibakteriális szereket, például benzil-alkoholt vagy metil-parabeneket; antioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; kelátképző anyagokat, például etiléndiamin-tetraecetsavat; pufferanyagokat, például acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat; és a tonicitás beállítására szolgáló anyagokat, például nátrium-kloridot vagy dextrőzt. A parenterális készítményeket eldobható fecskendőkbe vagy többszöri dózist tartalmazó, üvegből vagy műanyagból készült csövekbe zárhatjuk.
A találmány szerinti eljárással például az alábbi vegyületek állíthatók elő;
9-amino-1,4-metano-1,2,3,4-tetrahidro-akridin, 9-amino-6-(trifluor-metil)-1,4-metano-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin,
9-(benzil-amino)-l,4-metano-l,2,3,4-tetrahidro-akridin,
9-anilino-l,4-metano-l,2,3,4-tetrahidro-akridin, 9-anilino-6-fluor-1,4-metano-1,2,3,4-tetrahidro-akridin,
9-amino-l,4-etano-1,2,3,4-tetrahidro-akridin, 9-amino-6-klór-l ,4-etano-1,2,3,4-tetrahidro-akridin, 9-(benzil-amino)-l,4-etano-l,2,3,4-tetrahidro-akridin, 9-(benzil-amino)-7-klór-l,4-etano-l,2,3,4-tetrahidroakridin,
9-anilino-l ,4-etano-1,2,3,4-tetrahidro-akridin, 9-anilino-l ,4-etano-5-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
1. példa
9-Anílino-l ,4-metano-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítása
28,4 g foszfor-pentoxidot, 25,4 g N,N-dimetÍlciklohexil-amint és 25,9 g anilin-hidrogén-kloridot szobahőmérsékleten elegyítünk, majd olajfürdőn 220 °C-on addig melegítjük, míg homogén elegyet kapunk. Az elegyet 150 °C alá hagyjuk hűlni, és cseppenként hozzáadunk 7,58 g metil-antranilátot, majd 6,61 g 2-norbomanont. Az elegyet keverés közben 220 °C-on 20 órán át keresztül melegítjük. A reakcióelegyet 100 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 450 ml 2 mól/l koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldatot, és 100 °C-on 30 percen keresztül továbbkeverjűk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel pépesítjük.
6,28 g cím szerinti vegyűletet kapunk kristályos formában, olvadáspontja 223-225 °C. Az anyag egy részét etil-acetátból átkristályosítva az olvadáspont változatlan marad.
Elemanalízis-eredmények a C20H18N2 összegképlet alapján:
számított: C= 82,88%, H= 6,33%, N= 9,78%;
talált: C= 83,67%, H= 6,32%, N=9,99%.
2, példa
9-Amino-1,4-metano-l ,2,3,·4-tetrahidro-akridin előállítása
2,40 g antranilonitrilt 4,40 g 2-norbomanonnal elegyítünk, majd hozzáadunk 4,0 g frissen ömlesztett cink-kloridot, és a reakcióelegyet 120 °C-on melegítjük. Az elegy 1,5 óra múlva besűrűsödik, és nem keverhető, ekkor 10 ml 1,2-diklór-etánt adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraljuk. Ezután 40 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez, és 1 éjszakán keresztül keverjük. Ezután 2-butanonnal néhányszor extra4
HU 205 908 B háljuk, és az így kapott nyersterméket gyorskrornatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal, majd 5% dietil-amint tartalmazó etil-acetáttal végezzük. A terméket diklór-metán és pentán elegyéből átkristályosítjuk. '
2,303 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 186-188 °C.
Elemanalízis-eredmények a C14H14N2 összegképlet alapján:
számított: C= 79,96%, H= 6,71%, N= 13,33%;
talált: C= 79,85%, H= 6,65%, N= 13,13%.
3. példa
9-Amino-l ,4-metano-6-metil-] ,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítása
16,0 g 2-amino-4-metil-benzonitril és 24,7 g cinkklorid 70 ml nitro-benzollal készült oldatát 50 °C-on 1 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 20,0 g 2-norbomanont, és az elegyet 130 °C-on 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és dietil-éterrel hígítjuk, majd a cink-komplexet leszűrjük. A komplexet vizes ammónium-hidroxid-oldat és 2-butanon között megosztjuk és a vizes fázist 2-butanonnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott olajat dietil-éterrel eldörzsöljük.
12,8 g fehér port kapunk, amelynek olvadáspontja 159-162 °C. Az anyagból 4,0 g-ot diizopropil-éterből átkristályosítunk. 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 162— 164 °C.
Elemanalízis-eredmények a C15H16N2 összegképlet alapján:
számított: O 80,32%, H- 7,19%, N- 12,49%;
talált: C= 80,29%, H= 7,05%, N= 12,52%.
4. példa
9-Amino-6-fluor-l ,4-metano-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítása
4,59 g 2-amino-4-fluor-benzonitril 20 ml nitro-benzollal készült oldatához 6,9 g frissen ömlesztett, porított cink-kloridot adunk. Az elegyet 50 °C-on 1 órán keresztül melegítjük, majd hozzáadunk 5,6 g 2-norbornanont. A reakcióelegyet 130 °C-on 1,5 órán keresztül keverjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és 2-butanon és vizes ammónium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízzel és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatásával nyert szilárd anyagot dietil-éter és hexán elegyével eldörzsöljük.
3,95 g nyersterméket kapunk, sárgásbarna por formájában. Az anyagot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 2,28 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 194-195 °C.
Elemanalízis-eredmények a C14H13FN2 összegképlet alapján: ' számított: C= 73,66%, H= 5,74%, N= 12,27%;
talált: C- 73,44%, H= 5,76%, N= 12,15%.
5. példa
9-Amino-l ,4-metano-l ,2,3,4-tetrahidro-6-(trifluormetil)-akridin előállítása
12,8 g 2-amino-4-(trifluor-metil)-benzonitril 50 ml nitro-benzollal készült oldatához 14,1 g frissen ömlesztett és porított cink-kloridot adunk. Az elegyet 50 °C-on 1 órán keresztül melegítjük, majd hozzáadunk 11,4 g 2-norbomanont. A reakcióelegyet 130 °C-on 3 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük, dietil-éterrel hígítjuk és szűrjük. A kapott szilárd anyagot 2-butanon és vizes ammónium-hidroxid-oldat között megosztjuk, és a vizes fázist 2-butanonnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentés magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott szilárd anyagot dietil-éter és hexán elegyével eldörzsöljük. 10,3 g fehér port kapunk, amelynek olvadáspontja 174-179 °C. Az anyagból 4,0 g-ot metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 175-178 °C. Elemanalízis-eredmények a C^H^F^ összegképlet alapján:
számított: C= 64,74%, H= 4,71%, N- 10,07%;
talált: C= 64,70%, H- 4,88%, N- 10,09%.
6. példa
9-(Benzil-amino)-l ,4-metano-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítása
8,40 g l,4-metano-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin, 7,0 g morfolin és 6,4 g, vizes kálium-karbonát-oldattal frissen mosott benzaldehid elegyét 300 ml toluolban egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután koncentráljuk, és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal végezzük.
9,51 g kromatográfiás tisztaságú terméket kapunk, amelyből benzol és pentán elegyéből végzett átkristályosítással kapjuk az analitikai tisztaságú 1,4-metanoN-(fenil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamint, olvadáspontja 128-130 °C.
4,0 g fenti vegyületet 40 ml ecetsavban oldunk és 1,0 g NaCNBH3-del kezeljük. 30 perc múlva az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 10%-os nátrium-hidroxid-oldat és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist koncentráljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk.
2,35 g analitikai tisztaságú cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 205-206 °C. Elemanalízis-eredmények a C2|H20N2 összegképlet alapján:
számított: C= 83,96%, H= 6,71%, N=9,33%;
talált: C= 84,37%, H= 6,87%, N=9,43%.
7. példa
9-(Benzil-amino)-l ,4-metano-6-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítása
8,86 g 9-amino-l,4-metano-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-akridin, 6,3 g kálium-karbonát-oldattal frissen mosott benzaldehid és 6,9 ml morfolin 300 ml toluollal
HU 205 908 B készült oldatát a víz eltávolításával 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután további ekvivalens benzaldehidet adunk hozzá, és az elegyet 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és az imint gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metánnal végezzük.
7,3 g narancsszínű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 144-147 °C. Az anyag 3,5 g-ját diizopropiléterből átkristályosítva 2,53 g halványsárga, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 149-152 °C.
3,9 g fenti imin 40 ml jégecettel készült oldatához részletekben 1,18 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az ecetsavat elpárologtatjuk. A kapott félszilárd anyagot etil-acetáttal és 10% nátrium-hidroxiddal keverjük, és a kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
3,7 g fehér port kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk. 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 220224 °C.
Elemanalízis-eredmények a C22H22N2 összegképlet alapján:
számított O 84,04%, H- 7,05%, N-8,91%; talált C- 84,39%, H- 7,20%, N=8,93%.
8. példa
9-(Benzil-amino)-l ,4-metano-l ,2,3,4-tetrahidro-6(trifluor-metil)-akridin előállítása
7,65 g 9-amino-l,4-metano-l,2,3,4-tetrahidro-6(trifluor-metil)-akridin, 4,4 g kálium-karbonát-oldattal frissen mosott benzaldehid és 4,8 ml morfolin elegyét 300 ml toluolban a víz eltávolításával 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor űjabb 4,4 g benzaldehidet adunk az elegyhez, és 24 órán keresztül tovább forraljuk visszafolyató hűtő alatt.
A reakcióelegyet koncentráljuk, és a kapott szilárd maradékot kromatografáljuk, az eluálást diklór-metánnal végezzük. 8,3 g narancsszínű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 120-126 °C. Az anyag 4,07 g-ját ciklohexánból átkristályosítva 2,56 g piszkosfehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 127-130 °C.
4,1 g fent kapott imin 45 ml jégecettel készült oldatához 1,05 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd koncentráljuk. A kapott olajat 10%-os nátrium-hidroxid-oldat és etil-acetát között megosztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, és vízmentes megnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert bepárlással eltávolítjuk.
3,6 g sárga, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 171-179 °C. Az anyagot metanol és víz elegyéből átkristályosítva cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyagformájában, olvadáspontja 180-183 °C. Elemanalízis-eredmények a C22H19F3N2 összegképlet alapján:
számított O 71,72%, H= 5,20%, N= 7,60%; talált: C-71,36%, H-5,13%, N=7,53%.
9. példa
9-Amino-I,4-dihidro-l ,4-etano-akridin előállítása
4,18 g antranilonitril, 7,2 g frissen ömlesztett cinkklorid és 15 ml nitro-benzol elegyét 50 °C-on 45 percen keresztül melegítjük. A kapott szuszpenzióhoz 6,5 g biciklo-[2.2.2]okt-2-én-5-ont adunk, és az elegyet 130 °C-on 1,5 órán keresztül melegítjük.
A reakcióelegyet lehűtjük, és dietil-éterrel kezeljük, a csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd 2-butanon és vizes ammónium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A'vizes fázist 2-butanonnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 5,7 g piszkosfehér színű port kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
4,76 g cím szerinti vegyületet kapunk, piszkosfehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 218-220 °C. Elemanalízis-eredmények a C15H14N2 összegképlet alapján:
számított: C= 81,05%, H= 6,35%, N= 12,60%;
talált: C= 80,96%, H= 6,34%, N= 12,65%.
70. példa
9-(Benzil-amino)-I,4-dihidro-l,4-etano-akridin előállítása
11,4 g 9-amino-l,4-dihidro-l,4-etano-akridin, 8,2 g kálium-karbonát-oldattal frissen mosott benzaldehid és 9,0 ml morfolin 350 ml toluollal készült elegyét a víz eltávolításával 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hozzáadunk újabb 6 g benzaldehidet, és az elegyet a víz eltávolítása közben 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk.
A reakcióelegyet koncentráljuk, floriszíllel töltött oszlopon átengedjük, diklór-metánnal eluáljuk, és az imint gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metánnal és 5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal végezzük. 13,4 g narancsos színű, szilárd anyagot kapunk. Ebből 3,0 g-ot metanol és víz elegyéből átkristályosítunk, 2,54 g halványsárga, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 178-180 °C.
4,65 g fenti imin 50 ml jégecettel készült, kevert oldatához 1,4 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, az ecetsavat elpárologtatjuk és a maradékot 10%-os nátrium-hidroxiddal és etil-acetáttal kezeljük, majd szűrjük.
3,2 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk. 2,60 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 166-168 °C.
Elemanalízis-eredmények a C22H20N2 összegképlet alapján:
számított: C= 84,58%, H= 6,45%, N= 8,97%;
talált: C= 84,36%, H= 6,45%, N= 8,96%.
II. példa
9-Amino-l,4-etano-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítása
5,30 g 9-amino-l,4-dihidro-l,4-etano-akridin
HU 205 908 B
125 ml vízmentes etanollal készült oldatát nyomásálló Parr-készülékben lévő, 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor etanolos szuszpenziójához adjuk. A készülékben 3,1 x 105 Pa hidrogéngáz-nyomást biztosítunk, és 3 órán keresztül rázatjuk. Ezután a katalizátort leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk.
5,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárgás, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 222-226 °C. Elemanalízis-eredmények a C|5H16N2 összegképlet alapján:
számított: C= 80,32%, H= 7,19%, N= 12,49%;
talált: C= 80,35%, H= 7,22%, N= 12,56%.
72. példa
9-(Benzil-amino)-l ,4-etano-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítása
5,17 g 9-(benzil-amino)-l,4-dihidro-l,4-etano-akridin és 161 mg, 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor elegyét 200 ml abszolút etanolban, 2,82 x 105 Pa hidrogéngáz-nyomáson 30 órán keresztül keverjük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban koncentráljuk.
5,1 g zöldes színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 136-140 °C. Az anyagot metanol és víz elegyéből átkristályosítva 4,46 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 139-141 °C.
Elemanalízis-eredmények a C22H22N2 összegképlet alapján:
számított: C= 84,04%, H- 7,05%, N= 8,91%;
talált: C= 84,21%, H= 7,04%, N=8,96%.
Az (I) általános képletű vegyületeket csökkent kolinerg-funkcióval jellemzett memóriazavarok-például Alzheimer-kór-kezelésére használhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek fenti alkalmazását a vegyületek acetil-kolin-észteráz enzimet gátló hatása teszi lehetővé, aminek következtében az agyban növekszik az acetil-kolin koncentrációja.
Az (I) általános képletű vegyületek acetil-kolin-észteráz-gátló hatását fotometriásan határozzuk meg, Ellmann és munkatársai módszere szerint [Biochem. Pharmacol.-7, 88 (1961)]. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük, a referenciavegyületek eredményeivel együtt.
7. táblázat·. Acetil-kolin-észterázt gátló hatás
Vegyület Gátlás ICjo (mól/1)
9-amino-l ,4-metano-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin 9,3 x 10’8
9-amino-l ,4-metano-6-metil-l ,2,3,4tetrahidro-akridln 3,0 x ÍO'7
9-amino-6-fluor-1,4-metano-1,2,3,4tetrahidro-akridin 8,0 x 10'8
9-amino-l ,4-metano-l ,2,3,4-tetrahidro-6-(trifhior-metil)-akridin 4,0x10'6
9-(fenil-amino)-1,4-metano-1,2,3,4tetrahidro-akridin >l,0xl0'3
Vegyület Gátlás IC50 (mól/1)
9-(benzil-amino)-1,4-metano-1,2,3,4tetrahidro-akridin >l,0xl0'3
9-(benziI-amino)-1,4-metano-6-metil1,2,3,4-te trahidro-akridin 3,lxl0'5
9-(benzil-amino)-l,4-metano-l,2,3,4- tetrahidro-6-(trifluor-metil)-akridin >l,0xl0·3
9-amino-1,4-dihidro-1,4-etano-akridin* l,4xl0’6
9-(benzil-amino)-1,4-dihidro-1,4-etano-akridin* 5,2xl05
9-amino-l ,4-etano-1,2,3,4-tetrahidroakridin 6,6xl0'é
9-(benzil-amino)-l ,4-etano-l ,2,3,4tetrahidro-akridin 7,8xl0'5
(referencia-vegyületek) +
9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin (takrin) 3,lxl0'7
fizostigmin 6,0 x 10‘9
* köztitermék
A gyógyászati hatásra a vegyületek azon hatásából is következtethetünk, hogy képesek helyreállítani a kolinerg-hiányos memóriát. A vizsgálatot az úgynevezett Dark Avoidance Assay módszerrel végezzük. Ekkor azt vizsgáljuk, hogy egerek képesek-e visszaemlékezni 24 órán keresztül egy kellemetlen behatásra. Az egeret egy sötét rekeszt tartalmazó kamrába helyezzük, egy erős, fehéren izzó fény az állatot a sötét rekeszbe űzi, ahol a padlón lévő fémlemezen keresztül elektromos ütést kap. Az állatot kivesszük a vizsgáló berendezésből, és 24 óra múlva újra megvizsgáljuk, hogy képes-e visszaemlékezni az elektromos sokkra.
Ha az állatnak memóriakiesést okozó szkopolamint adunk, mielőtt első alkalommal a vizsgáló berendezésbe helyeznénk, az állat 24 óra elteltével gyorsan újra belép a sötét rekeszbe. Ha a szkopolamin hatását egy vizsgálandó vegyülettel blokkoljuk, hosszabb idő telik el addig, amíg az állat újra belép a sötét rekeszbe.
A vizsgálati eredmények az állatcsoport azon %-át jelentik, amelyben a szkopolamin hatása blokkolt, ami a vizsgáló berendezésbe való behelyezés és a sötét rekeszbe való belépés között megnövekedett idő-intervallumban nyilvánul meg. A fenti vizsgálat eredményeit a 2. táblázatban ismertetjük, a referenciavegyület eredményeivel együtt.
2. táblázat: „Dark Avoidance Assay”
Vegyület Dózis s.c. (mg/kg) Szkopolamin indukálta memóriakiesés kivédése (állatok %-a)
9-amino-1,4-metano1,2,3,4-tetrahidro-akridin 2,5 40
HU 205 908 B
Vegyűlet Dózis s.c. (mg/kg) Szkopolamin indukálta memóriakiesés kivédése (állatok %-a)
9-amino-l ,4-metano-6-me- til-l,2,3,4-tetrahídro-akri- din 2,5 36
9-amino-6-fluor-l ,4-metano-1,2,3,4-tetrahidro-akridin 0,63 9
9-amino-l ,4-metano1,2,3,4-tetrahidro-6-(trifluor-metil)-akridin 0,16 20
9-(fenil-amino)-l ,4-metano-1,2,3,4-tetrahidro-akridin 0,16 20
(referencia-vegyület) +
fizostigmin 0,31 20
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos mennyiségeit különféle módszerekkel, például orálisan, kapszulákban vagy tablettákban, parenterálisan, steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, és bizonyos esetekben intravénásán, steril oldatok formájában adagolhatjuk a kezelendő betegnek. A szabad bázis formában lévő (I) általános képletű vegyületeketamennyiben hatásosak-nagyobb stabilitásuk, jobb kristályosíthatőságuk, nagyobb oldékonyságuk vagy egyéb okok miatt-győgyászatilag elfogadható savaddíciós sóik formájában is használhatjuk gyógyászati készítmények hatóanyagaként.

Claims (10)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Rj jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy fenil-( 14 szénatomos)alkil-csoport,
X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, és
P jelentése metilén- vagy etiléncsoport és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) foszfor-pentoxid, Ν,Ν-dimetil-ciklohexil-amin és egy (V) általános képletű amin - a képletben
Rj jelentése a tárgyi körben megadott-hidrogénklorid-sója elegyét melegítjük, majd egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott és R13 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport - és utána egy (VII) képletű vegyületet -a képletben
P jelentése a tárgyi körben megadott adunk hozzá, vagy (b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése hidrogénatom, egy (XIII) általános képletű antranilonitrilt - a képletben
X jelentése a tárgyi körben megadottegy (VHa) vagy (Vllb) képletű gyűrűs ketonnal reagáltatunk, és a biciklogyűrűben adott esetben jelenlévő kettős kötést katalitikusán hidrogénezzük, vagy (c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése benzilcsoport, egy (Via) vagy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben
X jelentése a tárgyi körben megadottbenzaldehiddel reagáltatunk, és a kapott imint nátrium-ciano-bór-hidriddel redukáljuk, majd a biciklogyűrűben adott esetben jelenlévő kettős kötést katalitikusán hidrogénezzük, vagy (d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
P jelentése etiléncsoport és Rj jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, egy (IX) vagy (XIV) általános képletű vegyületeta képletekben
X jelentése a tárgyi körben megadottkatalitikusán hidrogénezünk, és egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk.
(Elsőbbsége: 1991.02.04.)
2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Rj jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy fenil-(l4 szénatomos)alkil-csoport,
X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, és
P jelentése metilén- vagy etiléncsoport és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy foszfor-pentoxid, Ν,Ν-dimetil-ciklohexil-amin és egy (V) általános képletű amin - a képletben Rj jelentése a tárgyi körben megadott hidrogén-klorid-sója elegyét melegítjük, majd egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott és R13jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport és utána egy (VH) képletű vegyületet - a képletben P jelentése a tárgyi körben megadott adunk hozzá.
(Elsőbbsége: 1987.02.13.)
3. Az 1. igénypont szerinti (b) vagy (c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
P jelentése metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1991.02.04.)
4. Az 1. igénypont szerinti (b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
HU 205 908 B
P jelentése metiléncsoport és
Rj jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1991.02.04.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-anilino-l,4-metano-l,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1991.02.04.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
P jelentése metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987. 02. 13.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987.02.13.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás 9-anilino-l,4-metano-l,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987.02.13.)
9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet-a képletben R,, X és P jelentése az 1. igénypontban megadott vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1991.02.04.)
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet-a képletben Rb X és P jelentése az 1. igénypontban megadott -, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU88686A 1987-02-13 1988-02-12 Process for producing 9-amino-1,4-alkano-1,2,3,4-tetrahydro-acridine and compounds of analogue structure and pharmaceutical compositions containing them as active component HU205908B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/014,753 US4897400A (en) 1987-02-13 1987-02-13 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50769A HUT50769A (en) 1990-03-28
HU205908B true HU205908B (en) 1992-07-28

Family

ID=21767514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88686A HU205908B (en) 1987-02-13 1988-02-12 Process for producing 9-amino-1,4-alkano-1,2,3,4-tetrahydro-acridine and compounds of analogue structure and pharmaceutical compositions containing them as active component

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4897400A (hu)
EP (1) EP0278499B1 (hu)
JP (1) JP2736254B2 (hu)
KR (1) KR960012366B1 (hu)
AT (1) ATE112270T1 (hu)
AU (1) AU596887B2 (hu)
CA (1) CA1341335C (hu)
DE (1) DE3851643T2 (hu)
DK (1) DK168011B1 (hu)
ES (1) ES2061530T3 (hu)
FI (1) FI90416C (hu)
HU (1) HU205908B (hu)
IE (1) IE64493B1 (hu)
IL (1) IL85401A (hu)
NO (1) NO173990C (hu)
NZ (1) NZ223485A (hu)
PH (1) PH24725A (hu)
PT (1) PT86749B (hu)
ZA (1) ZA88989B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4897400A (en) * 1987-02-13 1990-01-30 Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal
US5037833A (en) * 1988-07-25 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
US5202440A (en) * 1987-10-05 1993-04-13 Pfizer Inc. Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines
IL87861A0 (en) * 1987-10-05 1989-03-31 Pfizer 4-aminopyridine derivatives
US5008853A (en) 1987-12-02 1991-04-16 Xerox Corporation Representation of collaborative multi-user activities relative to shared structured data objects in a networked workstation environment
US4985430A (en) 1987-12-03 1991-01-15 Mitsubishi Kasei Corporation 9-acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
JP2720517B2 (ja) * 1989-05-31 1998-03-04 三菱化学株式会社 9―アシルアミノーテトラヒドロアクリジン誘導体および該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤
ES2100129B1 (es) * 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
KR101953366B1 (ko) 2018-12-26 2019-02-28 정종문 침향을 포함하는 기억력 및 인지능력을 향상시키는 기능성 건강식품 및 이의 제조방법

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3232945A (en) * 1962-08-13 1966-02-01 S E Massengill Company 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines
US3318895A (en) * 1963-12-05 1967-05-09 Squibb & Sons Inc Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines
US3318896A (en) * 1963-12-05 1967-05-09 Squibb & Sons Inc Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines
BE658695A (hu) * 1964-02-03 1965-07-22
US3541066A (en) * 1968-09-16 1970-11-17 American Home Prod 2,3-dihydro-1,4-ethanobenzo(b)(1,5)naphthyridine derivatives
US3580915A (en) * 1968-09-16 1971-05-25 American Home Prod 1,2,3,4-tetrahydrobenzol(b)(1,6)naphthyridine derivatives
US3647800A (en) * 1970-04-30 1972-03-07 American Home Prod 10-substituted - 1 2 3 4 - tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridines useful as cns depressants
US3637706A (en) * 1970-04-30 1972-01-25 American Home Prod 10-(4 - (lower)alkylpiperazino) - 1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6) naphthyridine derivatives useful as cns depressants
US3657233A (en) * 1970-04-30 1972-04-18 American Home Prod 10-morpholino-1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridine derivatives
US3674790A (en) * 1970-05-01 1972-07-04 American Home Prod 2,10-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(bhq (1,6)naphthyridines useful as cns depressants
ES431307A1 (es) * 1973-11-16 1976-09-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de quinoleina.
US4108998A (en) * 1976-11-08 1978-08-22 American Home Products Corp. Furo[3,4-b]quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods employing them
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4631286A (en) * 1984-10-25 1986-12-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
ATE63903T1 (de) * 1984-10-25 1991-06-15 Hoechst Roussel Pharma 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel.
US4816456A (en) * 1986-10-01 1989-03-28 Summers William K Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states
JPS6473A (en) * 1986-10-31 1989-01-05 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd Novel aminoacridine derivative
DK569087A (da) * 1986-10-31 1988-05-01 Sumitomo Pharma Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse
US4897400A (en) * 1987-02-13 1990-01-30 Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal
US4851536A (en) * 1987-05-07 1989-07-25 American Home Products Corporation Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1
WO1989002739A1 (en) * 1987-10-05 1989-04-06 Pfizer Inc. 4-aminopyridine derivatives
US4985430A (en) * 1987-12-03 1991-01-15 Mitsubishi Kasei Corporation 9-acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
DE3851643D1 (de) 1994-11-03
IL85401A (en) 1993-02-21
CA1341335C (en) 2002-01-29
EP0278499A3 (en) 1990-08-01
DK72388D0 (da) 1988-02-12
FI880634A (fi) 1988-08-14
IL85401A0 (en) 1988-07-31
NO173990B (no) 1993-11-22
EP0278499A2 (en) 1988-08-17
NZ223485A (en) 1990-12-21
PT86749B (pt) 1992-04-30
HUT50769A (en) 1990-03-28
DK168011B1 (da) 1994-01-17
IE64493B1 (en) 1995-08-09
FI90416C (fi) 1994-02-10
NO173990C (no) 1994-03-02
AU1167088A (en) 1988-09-15
PT86749A (pt) 1988-03-01
DK72388A (da) 1988-08-14
ES2061530T3 (es) 1994-12-16
ZA88989B (en) 1988-11-30
US5401749A (en) 1995-03-28
KR880009938A (ko) 1988-10-06
JPS63203664A (ja) 1988-08-23
FI90416B (fi) 1993-10-29
FI880634A0 (fi) 1988-02-11
ATE112270T1 (de) 1994-10-15
PH24725A (en) 1990-10-01
NO880627L (no) 1988-08-15
NO880627D0 (no) 1988-02-12
AU596887B2 (en) 1990-05-17
IE880391L (en) 1988-08-13
JP2736254B2 (ja) 1998-04-02
EP0278499B1 (en) 1994-09-28
US4897400A (en) 1990-01-30
DE3851643T2 (de) 1995-03-02
KR960012366B1 (ko) 1996-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5391553A (en) Substituted 9-amino-tetrahydroacridines and related compounds
EP0258755B1 (en) Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments
HU192439B (en) Process for producing n,n'-piperazinyl- derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
HU205908B (en) Process for producing 9-amino-1,4-alkano-1,2,3,4-tetrahydro-acridine and compounds of analogue structure and pharmaceutical compositions containing them as active component
IE62645B1 (en) Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists
CZ284591B6 (cs) /(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl/-2a,3,4,5 -tetrahydro-1(2H)-acenaftylen-1-ony a sloučeniny příbuzné, způsob jejich přípravy a použití
US4999358A (en) (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds
CA1334669C (en) N-substituted alkylidene-1,2,3,4-tetrahydro-9- acridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0370449B1 (en) Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine, a process for their preparation and their use as medicaments
US4840972A (en) Relief from memory dysfunction with α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
HU200608B (en) Process for producing new dihydro-1,4.oxazino(2,3-a)quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4956365A (en) Decahydro-8H-isoquino(2,1-g)(1,6)naphthyridine derivatives and related compounds
US4886798A (en) Optical isomers of sulfonyldecahydro-8H-isoquino-(2,1-G)(1,6) naphthyridines and related compounds useful as α2 -blockers
HU219451B (hu) 9-Amino-tetrahidroakridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
HU180868B (en) Process for producing sub 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-bracket-a,b-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives
HU203536B (en) Process for producing n-(substituted-alkylidene)-condensed bicycloalkano- and tiopyrano-quinolin-amines and pharmaceutical compositions containing them
US6248750B1 (en) 9-hydroxyamino tetrahydroacridine and related compounds
US5232927A (en) N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines
US5149813A (en) Process for (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds
US5037833A (en) N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
EP0157762B1 (fr) Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
PL163370B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-okso-8-azaspiro-[4. 5] dekanu PL PL
AU634004B2 (en) Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments
US5089615A (en) Compound, 5,6,7,8-tetrahydro-1-(1,2,3,4-acridin-9-yl)-2H-3,1-benzoxazine-2,4-(1H)dione

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INCORPORATED, US

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee