HU205908B - Process for producing 9-amino-1,4-alkano-1,2,3,4-tetrahydro-acridine and compounds of analogue structure and pharmaceutical compositions containing them as active component - Google Patents
Process for producing 9-amino-1,4-alkano-1,2,3,4-tetrahydro-acridine and compounds of analogue structure and pharmaceutical compositions containing them as active component Download PDFInfo
- Publication number
- HU205908B HU205908B HU88686A HU68688A HU205908B HU 205908 B HU205908 B HU 205908B HU 88686 A HU88686 A HU 88686A HU 68688 A HU68688 A HU 68688A HU 205908 B HU205908 B HU 205908B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- preparation
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 8
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SOBWNQMTUWBVNJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl-3-azatetracyclo[10.2.1.02,11.04,9]pentadeca-2,4,6,8,10-pentaen-10-amine Chemical compound C1CC(C=23)CC1C3=NC1=CC=CC=C1C=2NC1=CC=CC=C1 SOBWNQMTUWBVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 loweralkyl Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 6
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 6
- ZUGDUXJVYGTOEV-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-3-azatetracyclo[10.2.1.02,11.04,9]pentadeca-2,4(9),5,7,10-pentaen-10-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(N)=C(C3CC4CC3)C4=NC2=C1 ZUGDUXJVYGTOEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 5
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 4
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- UHMRSHXHRITBAU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydro-1,4-ethanoacridin-9-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C3C=CC4CC3)C4=NC2=C1 UHMRSHXHRITBAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFKQJPLXUSEZIL-UHFFFAOYSA-N 3-azatetracyclo[10.2.2.02,11.04,9]hexadeca-2,4,6,8,10-pentaen-10-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C3CCC4CC3)C4=NC2=C1 WFKQJPLXUSEZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHSIFQGZEFBLQU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-azatetracyclo[10.2.1.02,11.04,9]pentadeca-2,4(9),5,7,10-pentaen-10-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=C(C3CC4CC3)C4=NC2=C1 IHSIFQGZEFBLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 3
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYJZCYGQUVEHNU-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-3-azatetracyclo[10.2.2.02,11.04,9]hexadeca-2,4,6,8,10-pentaen-10-amine Chemical compound C=12C(CC3)CCC3C2=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 KYJZCYGQUVEHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 3
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STSMGBGTIPIGCZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanoacridin-9-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C3CC4CC3)C4=NC2=C1 STSMGBGTIPIGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGMHVKKFXINLFH-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-azatetracyclo[10.2.1.02,11.04,9]pentadeca-2,4(9),5,7,10-pentaen-10-amine Chemical compound C12=NC3=CC(C)=CC=C3C(N)=C2C2CC1CC2 AGMHVKKFXINLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSAHZTLHPJYIMH-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-3-azatetracyclo[10.2.1.02,11.04,9]pentadeca-2,4,6,8,10-pentaen-10-amine Chemical compound C=12C(C3)CCC3C2=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 NSAHZTLHPJYIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAWJSZHGBAMEFF-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-3-azatetracyclo[10.2.2.02,11.04,9]hexadeca-2,4,6,8,10,13-hexaen-10-amine Chemical compound C=12C(C=C3)CCC3C2=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 LAWJSZHGBAMEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCQDBTSDBCGY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]quinolin-9-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(CCC3)C3=NC2=C1 GYSCQDBTSDBCGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAIRNHIXDCZUCV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C#N IAIRNHIXDCZUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXKVIFVKCNVGJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1C#N CBXKVIFVKCNVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGNVAEIITHYWCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C(N)=C1 LGNVAEIITHYWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXOUVSCBARSQOU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-azatetracyclo[10.2.2.02,11.04,9]hexadeca-2,4(9),5,7,10-pentaen-10-amine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N)=C(C3CCC4CC3)C4=NC2=C1 YXOUVSCBARSQOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEFEJWQAWKWQH-UHFFFAOYSA-N C1=2C(CC3)CCC3C=2N=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=2C(CC3)CCC3C=2N=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1 NBEFEJWQAWKWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKODREACOZATGO-UHFFFAOYSA-N C=12C(C3)CCC3C2=NC2=CC(F)=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=12C(C3)CCC3C2=NC2=CC(F)=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 XKODREACOZATGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAFYALZELXKJY-UHFFFAOYSA-N N-(3-azatetracyclo[10.2.1.02,11.04,9]pentadeca-2,4,6,8,10-pentaen-10-yl)-1-phenylmethanimine Chemical compound C1CC(C=23)CC1C3=NC1=CC=CC=C1C=2N=CC1=CC=CC=C1 FBAFYALZELXKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLOAQLYGEFUEFL-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-6-(trifluoromethyl)-3-azatetracyclo[10.2.1.02,11.04,9]pentadeca-2,4(9),5,7,10-pentaen-10-amine Chemical compound C=12C(C3)CCC3C2=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 HLOAQLYGEFUEFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDWULFNYEMAPTQ-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-6-methyl-3-azatetracyclo[10.2.1.02,11.04,9]pentadeca-2,4(9),5,7,10-pentaen-10-amine Chemical compound C=12C(C3)CCC3C2=NC2=CC(C)=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 FDWULFNYEMAPTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNEBFJCCNVJXCR-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-7-chloro-3-azatetracyclo[10.2.2.02,11.04,9]hexadeca-2,4(9),5,7,10-pentaen-10-amine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C2C(CC3)CCC3C2=C1NCC1=CC=CC=C1 FNEBFJCCNVJXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMGFLLLSLRJIHT-UHFFFAOYSA-N N-phenyl-3-azatetracyclo[10.2.2.02,11.04,9]hexadeca-2,4,6,8,10-pentaen-10-amine Chemical compound C1CC(C=23)CCC1C3=NC1=CC=CC=C1C=2NC1=CC=CC=C1 DMGFLLLSLRJIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- UJVGEBBKXJLFPB-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-one Chemical compound C1CC2C(=O)CC1C=C2 UJVGEBBKXJLFPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940102398 methyl anthranilate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- KPMKEVXVVHNIEY-UHFFFAOYSA-N norcamphor Chemical compound C1CC2C(=O)CC1C2 KPMKEVXVVHNIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 9-amino-l,4-alkano-l,2,3,4tetrahidro-akridin és rokon szerkezetű vegyületek, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az A-0 179 383 számú európai szabadalmi bejelentésből ismert, hogy a 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin-l-ol és származékai csökkent kolinerg-funkcióval kapcsolatos memóriazavarok kezelésére használhatók.
Az A-0 268 871 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin- és 9-amino-2,3-dihidro-lH-ciklopenta[b]kinolinszármazékok szintén csökkent kolinerg-funkciónak tulajdonítható memóriazavarok kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a fenti ismert vegyületektől szerkezetileg világosan eltérőek.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rj jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy fenil-(l4 szénatomos)-alkil-csoport,
X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, és P jelentése metilén- vagy etiléncsoport valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként memória fokozására használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, memóriát fokozó hatást kiváltó mennyiségben. A gyógyászati készítmény alkalmas emlősökben kolinerg-funkciók fokozására.
A leírásban a (Π) és (ΤΠ) általános képletű köztitermékek előállítását is ismertetjük - a fenti képletekben X és Pjelentése a fent megadott,
R13jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
W jelentése halogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport amelyek az (I) általános képletű vegyületek előállítására használhatók.
A leírásban említett képletek és vegyületnevek az összes sztereokémiái, optikai és geometriai izomereket is magukban foglalják, ahol ilyen izomerek létezhetnek, valamint a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat és szolvátokat, például hidrátokat is.
A leírásban - hacsak másként nem említjük - rövid szénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot értünk, például metil-, etil-, η-propil-, izobutil-, pentil- és hexilcsoportot.
Halogénatom alatt - hacsak másként nem jelezzük fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (a) foszfor-pentoxid, Ν,Ν-dimetil-ciklohexil-amin és egy (V) általános képletű amin - a képletben R)3 jelentése a tárgyi körben megadott - hidrogénklorid-sója elegyét melegítjük, majd egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott és R13 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport - és utána egy (VII) képletű vegyületet, a képletben
P jelentése a tárgyi körben megadott - adunk hozzá, vagy (b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R! jelentése hidrogénatom, egy (XIII) általános képletű antranilonitrilt- a képletben
X jelentése a tárgyi körben megadottegy (VHa) vagy (VHb) képletű gyűrűs ketonnal reagáltatunk, és a biciklogyűrűben adott esetben jelenlévő kettős kötést katalitikusán hidrogénezzük, vagy (e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rt jelentése benzilcsoport, egy (Via) vagy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben
X jelentése a tárgyi körben megadottbenzaldehiddel reagáltatunk, és a kapott imint nátrium-ciano-bór-hidriddel redukáljuk, majd a biciklogyűrűben adott esetben jelenlévő kettős kötést katalitikusán hidrogénezzük, vagy (d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Pjelentése etiléncsoport és R] jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, egy (IX) vagy (XIV) általános képletű vegyületeta képletekben
X jelentése a tárgyi körben megadottkatalitikusán hidrogénezünk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savadddiciós sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását egy vagy több szintézislépésre bontva ismertetjük. A leírás egyszerűsítése érdekében a reakcióvázlatokban többnyire olyan vegyületek előállítását ismertetjük, amelyek képletében P jelentése metiléncsoport, de a reakcióvázlatok természetesen bármely (I) általános képletű vegyület előállítására alkalmazhatóak a megfelelő, szakember számára nyilvánvaló módosításokkal.
A szintézislépések ismertetésében R13, X, P és W jelentése a fent megadott, hacsak azt ettől eltérően nem definiáljuk.
A lépés
A (Ha) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket 2-norbomanonnal reagáltatjuk az 1. reakcióvázlatnak megfelelően.
A fenti reakciót megfelelő oldószerben - például benzolban, toluolban vagy xilolban - játszathatjuk le, kb. 80 és 150 °C közötti hőmérsékleten, savkatalizátor — például p-toluolszulfonsav, benzolszulfonsav vagy metánszulfonsav - jelenlétében.
B lépés
A (Illa) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk
HU 205 908 Β elő, hogy egy (Ha) általános képletű vegyületet foszfor-pentoxiddal reagáltatunk, magas forráspontú tercier amin, például Ν,Ν-dimetÍl-ciklohexil-amin jelenlétében a 2. reakcióvázlatnak megfelelően.
A fenti reakciót oldószer hozzáadása nélkül, kb. 170 és 220 °C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
C lépés
A (Illb) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Illa) általános képletű vegyületet foszfor-oxi-kloriddal és foszfor-pentakloriddal reagáltatunk a 3. reakcióvázlatnak megfelelően.
A fenti reakciót kb. 100 és 150 °C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
A (Illb) általános képletű vegyület bróm-analógját is hasonló módon állíthatjuk elő, mégpedig úgy, hogy például a (Illa) általános képletű vegyületet foszforoxi-bromiddal és foszfor-pentabromiddal reagáltatjuk. A (Illb) általános képletű vegyületek fluor- és jód-analógjait úgy állíthatjuk elő, hogy a (Illb) általános képletű vegyület klóratomját ismert módon fluoratommal vagy jódatommal helyettesítjük.
D lépés
A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Illb) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű aminnal reagáltatunk a 4. reakcióvázlatnak megfelelően.
A fenti reakciót 120 és 220 °C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le savas katalizátor, például ammónium-klorid vagy fenol jelenlétében.
Az A - D. reakciólépéseket egyetlen lépésben is elvégezhetjük (a) eljárás. így például a (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy foszforpentoxid, Ν,Ν-dimetil-ciklohexil-amin és az (V) általános képletű amin hidrogén-klorid-sójának elegyét melegítjük, majd hozzáadunk egy (IV) általános képletű vegyületet és utána a 2-norbomanont.
A fenti reakciót kb. 150 és 250 °C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
E lépés
A (Via) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ΧΙΠ) általános képletű antranilonitril-származékot (ortoizomert) reagáltatunk a (Vlla) képletű 2-norbomanonnal (5. reakcióvázlat).
A reakciót rendszerint megfelelő katalizátor - például frissen ömlesztett cink-klorid - jelenlétében, megfelelő oldószerben - például nitro-benzolban vagy 1,2diklór-etánban - játszatjuk le, közelítőleg 80 és 150 °C közötti hőmérsékleten.
Ha a (Vlla) képletű 2-norbomanon helyett egy vagy két szén-szén kettős kötést tartalmazó gyűrűs ketont használunk, a reakció termékeként egy (Via) általános képletű vegyületnek megfelelő, de egy vagy két kettős kötést tartalmazó vegyületet kapunk. Ha például a (XIII) általános képletű antranilonitrilt (Vllb) képletű biciklo[2.2.2]okt-2-én-2-onnal reagáltatjuk a fenti körülmények között, a reakció termékeként (XIV) általános képletű vegyületet kapunk (6. reakcióvázlat).
F lépés
A (VIII), illetve (IX) általános képletű imin-köztiterméket úgy állítjuk elő, hogy egy (Via) vagy (XIV) általános képletű amint benzaldehlddel reagáltatunk (7. és 8. reakcióvázlat).
A fenti reakciót rendszerint megfelelő oldószerben például benzolban, toluolban vagy xilolban - játszatjuk le, közelítőleg 80 és 150 °C közötti hőmérsékleten, bázis - például piperidin, morfolin, dietil-amin vagy diizopropil-amln - jelenlétében.
G lépés
A (X), illetve (XI) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületet nátrium-ciano-bór-hidriddel redukáljuk (9. és 10. reakcióvázlat).
A fenti reakciót rendszerint megfelelő közegben például jégecetben - játszatjuk le, 10 és 60 °C közötti hőmérsékleten.
H lépés
A (XII) általános képletű vegyületeket a (XI) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő (11. reakcióvázlat).
Katalizátorként előnyösen palládiumot használunk. A reakciót rendszerint megfelelő közegben - például vízmentes etanolban - játszatjuk le szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket különféle memóriazavarok kezelésére használhatjuk, amelyeket csökkent kolinerg-funkció jellemez, ide tartozik például az Alzheimer-kór is.
A fenti hatás bizonyítására meghatározhatjuk a vegyületek acetil-kolin-észteráz enzimaktivitást gátló képességét, amelynek következtében az agyban növekszik az acetil-kolin-szint.
A fenti gyógyászai hatást bizonyíthatjuk úgy is, hogy megvizsgáljuk a vegyületek kolinerg-hiány miatti memóriacsökkenést helyreállító képességét, sötét elkerülési teszttel (ún. Dark Avoidance Assay).
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségét bármely ismert módon adhatjuk a kezelendő alanynak, például orálisan, kapszula vagy tabletta formájában; parenterálisan, steril oldat vagy szuszpenzió formájában és néhány esetben intravénásán, steril oldat formájában is adható. A szabad bázis formájában lévő (I) általános képletű vegyületeket noha önmagukban is hatásosak - gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk és így is adhatjuk a kezelendő alanynak, stabilitási szempontokat figyelembevéve vagy a jobb kristályosíthatóság érdekében, illetve az oldékonyság fokozása céljából stb.
A gyógyászatilag elfogadható sók képzésére alkalmas sav például szervetlen sav - így hidrogén-bromid, hidrogén-klorid, kénsav, salétromsav, foszforsav, perklór-sav vagy szerves sav - így borkősav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, vagy oxálsav - lehet.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat orálisan adagolhatjuk, például inért hígítóanyaggal vagy emészthető hordozóanyaggal, vagy zselatin kapszulába zárhatjuk, illetve tablettává préselhetjük azokat. Orális gyógyászati alkalmazás esetén a ható3 anyagot segédanyagokkal összekeverhetjük, és tablettává, pasztillává, kapszulává, elixirré, szuszpenzióvá, sziruppá, ostyává, rágógumivá vagy egyéb hasonló készítménnyé formálhatjuk. A fenti készítmények legalább 0,5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, a hatóanyag mennyisége az adott dózisformától függően változhat, célszerűen 4-70 tömeg%-át teheti ki az egységnek. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményekben a hatóanyag mennyiségét úgy szabjuk meg, hogy azzal a kívánt dózis biztosítható legyen. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények előnyösen orális dózisegység formában vannak, amelyek 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák és egyéb készítmények az alábbi komponenseket is tartalmazhatják: kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantgyantát vagy zselatint; segédanyagot, például keményítőt vagy laktózt; dezintegrálószert, például alginsavat, primogélt, kukoricakeményítőt vagy egyéb hasonló anyagot; csusztatóanyagot, például kolloid szilicium-dioxidot; édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint, és ízesítőszert, például mentát, metil-szalicilátot vagy narancsaromát is adhatunk a készítményhez. Ha a dózisegység formája kapszula, az a fenti anyagok mellett folyékony hordozóanyagot, például olajat is tartalmazhat. Az egyéb dózísformák egyéb anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, így például bevonatot. A tabletták és pirulák cukorral, sellakkal vagy egyéb enterális bevonat-anyaggal lehetnek bevonva. A szirupok a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt és konzerválószereket, festékanyagokat, színezőanyagokat és aromaanyagokat is tartalmazhatnak. A különféle készítmények előállításához felhasznált anyagoknak gyógyászati szempontból tisztának, és az alkalmazott mennyiségben nemtoxikusnak kell lenniük.
Parenterális gyógyászati alkalmazás céljára a hatóanyagot oldattá vagy szuszpenzióvá formálhatjuk. Ezek a készítmények legalább 0,1 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak, a hatóanyag mennyisége azonban 0,5 és 30 tömeg% között változtatható. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben is anynyi, amennyivel megfelelő dózis biztosítható. A találmány szerinti eljárással előállított parenterális dózisegység készítmények előnyösen 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.
Az oldatok vagy szuszpenziók az alábbi komponenseket is tartalmazhatják: steril hígítóanyagot, például injekciókészítésre alkalmas vizet, sóoldatot, fixált olajokat, polietilénglikolokat, glicerint, propilénglikolt vagy egyéb szintetikus oldószereket; antibakteriális szereket, például benzil-alkoholt vagy metil-parabeneket; antioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; kelátképző anyagokat, például etiléndiamin-tetraecetsavat; pufferanyagokat, például acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat; és a tonicitás beállítására szolgáló anyagokat, például nátrium-kloridot vagy dextrőzt. A parenterális készítményeket eldobható fecskendőkbe vagy többszöri dózist tartalmazó, üvegből vagy műanyagból készült csövekbe zárhatjuk.
A találmány szerinti eljárással például az alábbi vegyületek állíthatók elő;
9-amino-1,4-metano-1,2,3,4-tetrahidro-akridin, 9-amino-6-(trifluor-metil)-1,4-metano-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin,
9-(benzil-amino)-l,4-metano-l,2,3,4-tetrahidro-akridin,
9-anilino-l,4-metano-l,2,3,4-tetrahidro-akridin, 9-anilino-6-fluor-1,4-metano-1,2,3,4-tetrahidro-akridin,
9-amino-l,4-etano-1,2,3,4-tetrahidro-akridin, 9-amino-6-klór-l ,4-etano-1,2,3,4-tetrahidro-akridin, 9-(benzil-amino)-l,4-etano-l,2,3,4-tetrahidro-akridin, 9-(benzil-amino)-7-klór-l,4-etano-l,2,3,4-tetrahidroakridin,
9-anilino-l ,4-etano-1,2,3,4-tetrahidro-akridin, 9-anilino-l ,4-etano-5-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
1. példa
9-Anílino-l ,4-metano-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítása
28,4 g foszfor-pentoxidot, 25,4 g N,N-dimetÍlciklohexil-amint és 25,9 g anilin-hidrogén-kloridot szobahőmérsékleten elegyítünk, majd olajfürdőn 220 °C-on addig melegítjük, míg homogén elegyet kapunk. Az elegyet 150 °C alá hagyjuk hűlni, és cseppenként hozzáadunk 7,58 g metil-antranilátot, majd 6,61 g 2-norbomanont. Az elegyet keverés közben 220 °C-on 20 órán át keresztül melegítjük. A reakcióelegyet 100 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 450 ml 2 mól/l koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldatot, és 100 °C-on 30 percen keresztül továbbkeverjűk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel pépesítjük.
6,28 g cím szerinti vegyűletet kapunk kristályos formában, olvadáspontja 223-225 °C. Az anyag egy részét etil-acetátból átkristályosítva az olvadáspont változatlan marad.
Elemanalízis-eredmények a C20H18N2 összegképlet alapján:
számított: C= 82,88%, H= 6,33%, N= 9,78%;
talált: C= 83,67%, H= 6,32%, N=9,99%.
2, példa
9-Amino-1,4-metano-l ,2,3,·4-tetrahidro-akridin előállítása
2,40 g antranilonitrilt 4,40 g 2-norbomanonnal elegyítünk, majd hozzáadunk 4,0 g frissen ömlesztett cink-kloridot, és a reakcióelegyet 120 °C-on melegítjük. Az elegy 1,5 óra múlva besűrűsödik, és nem keverhető, ekkor 10 ml 1,2-diklór-etánt adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraljuk. Ezután 40 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez, és 1 éjszakán keresztül keverjük. Ezután 2-butanonnal néhányszor extra4
HU 205 908 B háljuk, és az így kapott nyersterméket gyorskrornatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal, majd 5% dietil-amint tartalmazó etil-acetáttal végezzük. A terméket diklór-metán és pentán elegyéből átkristályosítjuk. '
2,303 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 186-188 °C.
Elemanalízis-eredmények a C14H14N2 összegképlet alapján:
számított: C= 79,96%, H= 6,71%, N= 13,33%;
talált: C= 79,85%, H= 6,65%, N= 13,13%.
3. példa
9-Amino-l ,4-metano-6-metil-] ,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítása
16,0 g 2-amino-4-metil-benzonitril és 24,7 g cinkklorid 70 ml nitro-benzollal készült oldatát 50 °C-on 1 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 20,0 g 2-norbomanont, és az elegyet 130 °C-on 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és dietil-éterrel hígítjuk, majd a cink-komplexet leszűrjük. A komplexet vizes ammónium-hidroxid-oldat és 2-butanon között megosztjuk és a vizes fázist 2-butanonnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott olajat dietil-éterrel eldörzsöljük.
12,8 g fehér port kapunk, amelynek olvadáspontja 159-162 °C. Az anyagból 4,0 g-ot diizopropil-éterből átkristályosítunk. 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 162— 164 °C.
Elemanalízis-eredmények a C15H16N2 összegképlet alapján:
számított: O 80,32%, H- 7,19%, N- 12,49%;
talált: C= 80,29%, H= 7,05%, N= 12,52%.
4. példa
9-Amino-6-fluor-l ,4-metano-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítása
4,59 g 2-amino-4-fluor-benzonitril 20 ml nitro-benzollal készült oldatához 6,9 g frissen ömlesztett, porított cink-kloridot adunk. Az elegyet 50 °C-on 1 órán keresztül melegítjük, majd hozzáadunk 5,6 g 2-norbornanont. A reakcióelegyet 130 °C-on 1,5 órán keresztül keverjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és 2-butanon és vizes ammónium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízzel és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatásával nyert szilárd anyagot dietil-éter és hexán elegyével eldörzsöljük.
3,95 g nyersterméket kapunk, sárgásbarna por formájában. Az anyagot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 2,28 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 194-195 °C.
Elemanalízis-eredmények a C14H13FN2 összegképlet alapján: ' számított: C= 73,66%, H= 5,74%, N= 12,27%;
talált: C- 73,44%, H= 5,76%, N= 12,15%.
5. példa
9-Amino-l ,4-metano-l ,2,3,4-tetrahidro-6-(trifluormetil)-akridin előállítása
12,8 g 2-amino-4-(trifluor-metil)-benzonitril 50 ml nitro-benzollal készült oldatához 14,1 g frissen ömlesztett és porított cink-kloridot adunk. Az elegyet 50 °C-on 1 órán keresztül melegítjük, majd hozzáadunk 11,4 g 2-norbomanont. A reakcióelegyet 130 °C-on 3 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük, dietil-éterrel hígítjuk és szűrjük. A kapott szilárd anyagot 2-butanon és vizes ammónium-hidroxid-oldat között megosztjuk, és a vizes fázist 2-butanonnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentés magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott szilárd anyagot dietil-éter és hexán elegyével eldörzsöljük. 10,3 g fehér port kapunk, amelynek olvadáspontja 174-179 °C. Az anyagból 4,0 g-ot metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 175-178 °C. Elemanalízis-eredmények a C^H^F^ összegképlet alapján:
számított: C= 64,74%, H= 4,71%, N- 10,07%;
talált: C= 64,70%, H- 4,88%, N- 10,09%.
6. példa
9-(Benzil-amino)-l ,4-metano-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítása
8,40 g l,4-metano-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin, 7,0 g morfolin és 6,4 g, vizes kálium-karbonát-oldattal frissen mosott benzaldehid elegyét 300 ml toluolban egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután koncentráljuk, és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal végezzük.
9,51 g kromatográfiás tisztaságú terméket kapunk, amelyből benzol és pentán elegyéből végzett átkristályosítással kapjuk az analitikai tisztaságú 1,4-metanoN-(fenil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamint, olvadáspontja 128-130 °C.
4,0 g fenti vegyületet 40 ml ecetsavban oldunk és 1,0 g NaCNBH3-del kezeljük. 30 perc múlva az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 10%-os nátrium-hidroxid-oldat és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist koncentráljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk.
2,35 g analitikai tisztaságú cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 205-206 °C. Elemanalízis-eredmények a C2|H20N2 összegképlet alapján:
számított: C= 83,96%, H= 6,71%, N=9,33%;
talált: C= 84,37%, H= 6,87%, N=9,43%.
7. példa
9-(Benzil-amino)-l ,4-metano-6-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítása
8,86 g 9-amino-l,4-metano-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-akridin, 6,3 g kálium-karbonát-oldattal frissen mosott benzaldehid és 6,9 ml morfolin 300 ml toluollal
HU 205 908 B készült oldatát a víz eltávolításával 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután további ekvivalens benzaldehidet adunk hozzá, és az elegyet 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és az imint gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metánnal végezzük.
7,3 g narancsszínű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 144-147 °C. Az anyag 3,5 g-ját diizopropiléterből átkristályosítva 2,53 g halványsárga, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 149-152 °C.
3,9 g fenti imin 40 ml jégecettel készült oldatához részletekben 1,18 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az ecetsavat elpárologtatjuk. A kapott félszilárd anyagot etil-acetáttal és 10% nátrium-hidroxiddal keverjük, és a kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
3,7 g fehér port kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk. 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 220224 °C.
Elemanalízis-eredmények a C22H22N2 összegképlet alapján:
számított O 84,04%, H- 7,05%, N-8,91%; talált C- 84,39%, H- 7,20%, N=8,93%.
8. példa
9-(Benzil-amino)-l ,4-metano-l ,2,3,4-tetrahidro-6(trifluor-metil)-akridin előállítása
7,65 g 9-amino-l,4-metano-l,2,3,4-tetrahidro-6(trifluor-metil)-akridin, 4,4 g kálium-karbonát-oldattal frissen mosott benzaldehid és 4,8 ml morfolin elegyét 300 ml toluolban a víz eltávolításával 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor űjabb 4,4 g benzaldehidet adunk az elegyhez, és 24 órán keresztül tovább forraljuk visszafolyató hűtő alatt.
A reakcióelegyet koncentráljuk, és a kapott szilárd maradékot kromatografáljuk, az eluálást diklór-metánnal végezzük. 8,3 g narancsszínű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 120-126 °C. Az anyag 4,07 g-ját ciklohexánból átkristályosítva 2,56 g piszkosfehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 127-130 °C.
4,1 g fent kapott imin 45 ml jégecettel készült oldatához 1,05 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd koncentráljuk. A kapott olajat 10%-os nátrium-hidroxid-oldat és etil-acetát között megosztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, és vízmentes megnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert bepárlással eltávolítjuk.
3,6 g sárga, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 171-179 °C. Az anyagot metanol és víz elegyéből átkristályosítva cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyagformájában, olvadáspontja 180-183 °C. Elemanalízis-eredmények a C22H19F3N2 összegképlet alapján:
számított O 71,72%, H= 5,20%, N= 7,60%; talált: C-71,36%, H-5,13%, N=7,53%.
9. példa
9-Amino-I,4-dihidro-l ,4-etano-akridin előállítása
4,18 g antranilonitril, 7,2 g frissen ömlesztett cinkklorid és 15 ml nitro-benzol elegyét 50 °C-on 45 percen keresztül melegítjük. A kapott szuszpenzióhoz 6,5 g biciklo-[2.2.2]okt-2-én-5-ont adunk, és az elegyet 130 °C-on 1,5 órán keresztül melegítjük.
A reakcióelegyet lehűtjük, és dietil-éterrel kezeljük, a csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd 2-butanon és vizes ammónium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A'vizes fázist 2-butanonnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 5,7 g piszkosfehér színű port kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
4,76 g cím szerinti vegyületet kapunk, piszkosfehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 218-220 °C. Elemanalízis-eredmények a C15H14N2 összegképlet alapján:
számított: C= 81,05%, H= 6,35%, N= 12,60%;
talált: C= 80,96%, H= 6,34%, N= 12,65%.
70. példa
9-(Benzil-amino)-I,4-dihidro-l,4-etano-akridin előállítása
11,4 g 9-amino-l,4-dihidro-l,4-etano-akridin, 8,2 g kálium-karbonát-oldattal frissen mosott benzaldehid és 9,0 ml morfolin 350 ml toluollal készült elegyét a víz eltávolításával 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hozzáadunk újabb 6 g benzaldehidet, és az elegyet a víz eltávolítása közben 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk.
A reakcióelegyet koncentráljuk, floriszíllel töltött oszlopon átengedjük, diklór-metánnal eluáljuk, és az imint gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metánnal és 5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal végezzük. 13,4 g narancsos színű, szilárd anyagot kapunk. Ebből 3,0 g-ot metanol és víz elegyéből átkristályosítunk, 2,54 g halványsárga, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 178-180 °C.
4,65 g fenti imin 50 ml jégecettel készült, kevert oldatához 1,4 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, az ecetsavat elpárologtatjuk és a maradékot 10%-os nátrium-hidroxiddal és etil-acetáttal kezeljük, majd szűrjük.
3,2 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk. 2,60 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 166-168 °C.
Elemanalízis-eredmények a C22H20N2 összegképlet alapján:
számított: C= 84,58%, H= 6,45%, N= 8,97%;
talált: C= 84,36%, H= 6,45%, N= 8,96%.
II. példa
9-Amino-l,4-etano-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítása
5,30 g 9-amino-l,4-dihidro-l,4-etano-akridin
HU 205 908 B
125 ml vízmentes etanollal készült oldatát nyomásálló Parr-készülékben lévő, 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor etanolos szuszpenziójához adjuk. A készülékben 3,1 x 105 Pa hidrogéngáz-nyomást biztosítunk, és 3 órán keresztül rázatjuk. Ezután a katalizátort leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk.
5,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárgás, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 222-226 °C. Elemanalízis-eredmények a C|5H16N2 összegképlet alapján:
számított: C= 80,32%, H= 7,19%, N= 12,49%;
talált: C= 80,35%, H= 7,22%, N= 12,56%.
72. példa
9-(Benzil-amino)-l ,4-etano-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítása
5,17 g 9-(benzil-amino)-l,4-dihidro-l,4-etano-akridin és 161 mg, 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor elegyét 200 ml abszolút etanolban, 2,82 x 105 Pa hidrogéngáz-nyomáson 30 órán keresztül keverjük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban koncentráljuk.
5,1 g zöldes színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 136-140 °C. Az anyagot metanol és víz elegyéből átkristályosítva 4,46 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 139-141 °C.
Elemanalízis-eredmények a C22H22N2 összegképlet alapján:
számított: C= 84,04%, H- 7,05%, N= 8,91%;
talált: C= 84,21%, H= 7,04%, N=8,96%.
Az (I) általános képletű vegyületeket csökkent kolinerg-funkcióval jellemzett memóriazavarok-például Alzheimer-kór-kezelésére használhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek fenti alkalmazását a vegyületek acetil-kolin-észteráz enzimet gátló hatása teszi lehetővé, aminek következtében az agyban növekszik az acetil-kolin koncentrációja.
Az (I) általános képletű vegyületek acetil-kolin-észteráz-gátló hatását fotometriásan határozzuk meg, Ellmann és munkatársai módszere szerint [Biochem. Pharmacol.-7, 88 (1961)]. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük, a referenciavegyületek eredményeivel együtt.
7. táblázat·. Acetil-kolin-észterázt gátló hatás
Vegyület | Gátlás ICjo (mól/1) |
9-amino-l ,4-metano-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin | 9,3 x 10’8 |
9-amino-l ,4-metano-6-metil-l ,2,3,4tetrahidro-akridln | 3,0 x ÍO'7 |
9-amino-6-fluor-1,4-metano-1,2,3,4tetrahidro-akridin | 8,0 x 10'8 |
9-amino-l ,4-metano-l ,2,3,4-tetrahidro-6-(trifhior-metil)-akridin | 4,0x10'6 |
9-(fenil-amino)-1,4-metano-1,2,3,4tetrahidro-akridin | >l,0xl0'3 |
Vegyület | Gátlás IC50 (mól/1) |
9-(benzil-amino)-1,4-metano-1,2,3,4tetrahidro-akridin | >l,0xl0'3 |
9-(benziI-amino)-1,4-metano-6-metil1,2,3,4-te trahidro-akridin | 3,lxl0'5 |
9-(benzil-amino)-l,4-metano-l,2,3,4- tetrahidro-6-(trifluor-metil)-akridin | >l,0xl0·3 |
9-amino-1,4-dihidro-1,4-etano-akridin* | l,4xl0’6 |
9-(benzil-amino)-1,4-dihidro-1,4-etano-akridin* | 5,2xl05 |
9-amino-l ,4-etano-1,2,3,4-tetrahidroakridin | 6,6xl0'é |
9-(benzil-amino)-l ,4-etano-l ,2,3,4tetrahidro-akridin | 7,8xl0'5 |
(referencia-vegyületek) + | |
9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin (takrin) | 3,lxl0'7 |
fizostigmin | 6,0 x 10‘9 |
* köztitermék
A gyógyászati hatásra a vegyületek azon hatásából is következtethetünk, hogy képesek helyreállítani a kolinerg-hiányos memóriát. A vizsgálatot az úgynevezett Dark Avoidance Assay módszerrel végezzük. Ekkor azt vizsgáljuk, hogy egerek képesek-e visszaemlékezni 24 órán keresztül egy kellemetlen behatásra. Az egeret egy sötét rekeszt tartalmazó kamrába helyezzük, egy erős, fehéren izzó fény az állatot a sötét rekeszbe űzi, ahol a padlón lévő fémlemezen keresztül elektromos ütést kap. Az állatot kivesszük a vizsgáló berendezésből, és 24 óra múlva újra megvizsgáljuk, hogy képes-e visszaemlékezni az elektromos sokkra.
Ha az állatnak memóriakiesést okozó szkopolamint adunk, mielőtt első alkalommal a vizsgáló berendezésbe helyeznénk, az állat 24 óra elteltével gyorsan újra belép a sötét rekeszbe. Ha a szkopolamin hatását egy vizsgálandó vegyülettel blokkoljuk, hosszabb idő telik el addig, amíg az állat újra belép a sötét rekeszbe.
A vizsgálati eredmények az állatcsoport azon %-át jelentik, amelyben a szkopolamin hatása blokkolt, ami a vizsgáló berendezésbe való behelyezés és a sötét rekeszbe való belépés között megnövekedett idő-intervallumban nyilvánul meg. A fenti vizsgálat eredményeit a 2. táblázatban ismertetjük, a referenciavegyület eredményeivel együtt.
2. táblázat: „Dark Avoidance Assay”
Vegyület | Dózis s.c. (mg/kg) | Szkopolamin indukálta memóriakiesés kivédése (állatok %-a) |
9-amino-1,4-metano1,2,3,4-tetrahidro-akridin | 2,5 | 40 |
HU 205 908 B
Vegyűlet | Dózis s.c. (mg/kg) | Szkopolamin indukálta memóriakiesés kivédése (állatok %-a) |
9-amino-l ,4-metano-6-me- til-l,2,3,4-tetrahídro-akri- din | 2,5 | 36 |
9-amino-6-fluor-l ,4-metano-1,2,3,4-tetrahidro-akridin | 0,63 | 9 |
9-amino-l ,4-metano1,2,3,4-tetrahidro-6-(trifluor-metil)-akridin | 0,16 | 20 |
9-(fenil-amino)-l ,4-metano-1,2,3,4-tetrahidro-akridin | 0,16 | 20 |
(referencia-vegyület) + | ||
fizostigmin | 0,31 | 20 |
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos mennyiségeit különféle módszerekkel, például orálisan, kapszulákban vagy tablettákban, parenterálisan, steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, és bizonyos esetekben intravénásán, steril oldatok formájában adagolhatjuk a kezelendő betegnek. A szabad bázis formában lévő (I) általános képletű vegyületeketamennyiben hatásosak-nagyobb stabilitásuk, jobb kristályosíthatőságuk, nagyobb oldékonyságuk vagy egyéb okok miatt-győgyászatilag elfogadható savaddíciós sóik formájában is használhatjuk gyógyászati készítmények hatóanyagaként.
Claims (10)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Rj jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy fenil-( 14 szénatomos)alkil-csoport,
X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, és
P jelentése metilén- vagy etiléncsoport és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) foszfor-pentoxid, Ν,Ν-dimetil-ciklohexil-amin és egy (V) általános képletű amin - a képletben
Rj jelentése a tárgyi körben megadott-hidrogénklorid-sója elegyét melegítjük, majd egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott és R13 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport - és utána egy (VII) képletű vegyületet -a képletben
P jelentése a tárgyi körben megadott adunk hozzá, vagy (b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése hidrogénatom, egy (XIII) általános képletű antranilonitrilt - a képletben
X jelentése a tárgyi körben megadottegy (VHa) vagy (Vllb) képletű gyűrűs ketonnal reagáltatunk, és a biciklogyűrűben adott esetben jelenlévő kettős kötést katalitikusán hidrogénezzük, vagy (c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése benzilcsoport, egy (Via) vagy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben
X jelentése a tárgyi körben megadottbenzaldehiddel reagáltatunk, és a kapott imint nátrium-ciano-bór-hidriddel redukáljuk, majd a biciklogyűrűben adott esetben jelenlévő kettős kötést katalitikusán hidrogénezzük, vagy (d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
P jelentése etiléncsoport és Rj jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, egy (IX) vagy (XIV) általános képletű vegyületeta képletekben
X jelentése a tárgyi körben megadottkatalitikusán hidrogénezünk, és egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk.
(Elsőbbsége: 1991.02.04.)
2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Rj jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy fenil-(l4 szénatomos)alkil-csoport,
X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, és
P jelentése metilén- vagy etiléncsoport és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy foszfor-pentoxid, Ν,Ν-dimetil-ciklohexil-amin és egy (V) általános képletű amin - a képletben Rj jelentése a tárgyi körben megadott hidrogén-klorid-sója elegyét melegítjük, majd egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott és R13jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport és utána egy (VH) képletű vegyületet - a képletben P jelentése a tárgyi körben megadott adunk hozzá.
(Elsőbbsége: 1987.02.13.)
3. Az 1. igénypont szerinti (b) vagy (c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
P jelentése metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1991.02.04.)
4. Az 1. igénypont szerinti (b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
HU 205 908 B
P jelentése metiléncsoport és
Rj jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1991.02.04.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-anilino-l,4-metano-l,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1991.02.04.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
P jelentése metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987. 02. 13.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987.02.13.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás 9-anilino-l,4-metano-l,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987.02.13.)
9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet-a képletben R,, X és P jelentése az 1. igénypontban megadott vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1991.02.04.)
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet-a képletben Rb X és P jelentése az 1. igénypontban megadott -, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/014,753 US4897400A (en) | 1987-02-13 | 1987-02-13 | 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT50769A HUT50769A (en) | 1990-03-28 |
HU205908B true HU205908B (en) | 1992-07-28 |
Family
ID=21767514
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU88686A HU205908B (en) | 1987-02-13 | 1988-02-12 | Process for producing 9-amino-1,4-alkano-1,2,3,4-tetrahydro-acridine and compounds of analogue structure and pharmaceutical compositions containing them as active component |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4897400A (hu) |
EP (1) | EP0278499B1 (hu) |
JP (1) | JP2736254B2 (hu) |
KR (1) | KR960012366B1 (hu) |
AT (1) | ATE112270T1 (hu) |
AU (1) | AU596887B2 (hu) |
CA (1) | CA1341335C (hu) |
DE (1) | DE3851643T2 (hu) |
DK (1) | DK168011B1 (hu) |
ES (1) | ES2061530T3 (hu) |
FI (1) | FI90416C (hu) |
HU (1) | HU205908B (hu) |
IE (1) | IE64493B1 (hu) |
IL (1) | IL85401A (hu) |
NO (1) | NO173990C (hu) |
NZ (1) | NZ223485A (hu) |
PH (1) | PH24725A (hu) |
PT (1) | PT86749B (hu) |
ZA (1) | ZA88989B (hu) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4897400A (en) * | 1987-02-13 | 1990-01-30 | Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal |
US5037833A (en) * | 1988-07-25 | 1991-08-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal |
US5202440A (en) * | 1987-10-05 | 1993-04-13 | Pfizer Inc. | Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines |
IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
US5008853A (en) | 1987-12-02 | 1991-04-16 | Xerox Corporation | Representation of collaborative multi-user activities relative to shared structured data objects in a networked workstation environment |
US4985430A (en) | 1987-12-03 | 1991-01-15 | Mitsubishi Kasei Corporation | 9-acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient |
JP2720517B2 (ja) * | 1989-05-31 | 1998-03-04 | 三菱化学株式会社 | 9―アシルアミノーテトラヒドロアクリジン誘導体および該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤 |
ES2100129B1 (es) * | 1995-10-11 | 1998-02-16 | Medichem Sa | Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. |
KR101953366B1 (ko) | 2018-12-26 | 2019-02-28 | 정종문 | 침향을 포함하는 기억력 및 인지능력을 향상시키는 기능성 건강식품 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3232945A (en) * | 1962-08-13 | 1966-02-01 | S E Massengill Company | 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines |
US3318895A (en) * | 1963-12-05 | 1967-05-09 | Squibb & Sons Inc | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines |
US3318896A (en) * | 1963-12-05 | 1967-05-09 | Squibb & Sons Inc | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines |
BE658695A (hu) * | 1964-02-03 | 1965-07-22 | ||
US3541066A (en) * | 1968-09-16 | 1970-11-17 | American Home Prod | 2,3-dihydro-1,4-ethanobenzo(b)(1,5)naphthyridine derivatives |
US3580915A (en) * | 1968-09-16 | 1971-05-25 | American Home Prod | 1,2,3,4-tetrahydrobenzol(b)(1,6)naphthyridine derivatives |
US3647800A (en) * | 1970-04-30 | 1972-03-07 | American Home Prod | 10-substituted - 1 2 3 4 - tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridines useful as cns depressants |
US3637706A (en) * | 1970-04-30 | 1972-01-25 | American Home Prod | 10-(4 - (lower)alkylpiperazino) - 1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6) naphthyridine derivatives useful as cns depressants |
US3657233A (en) * | 1970-04-30 | 1972-04-18 | American Home Prod | 10-morpholino-1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridine derivatives |
US3674790A (en) * | 1970-05-01 | 1972-07-04 | American Home Prod | 2,10-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(bhq (1,6)naphthyridines useful as cns depressants |
ES431307A1 (es) * | 1973-11-16 | 1976-09-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de quinoleina. |
US4108998A (en) * | 1976-11-08 | 1978-08-22 | American Home Products Corp. | Furo[3,4-b]quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods employing them |
US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
ATE63903T1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-06-15 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
US4816456A (en) * | 1986-10-01 | 1989-03-28 | Summers William K | Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states |
JPS6473A (en) * | 1986-10-31 | 1989-01-05 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | Novel aminoacridine derivative |
DK569087A (da) * | 1986-10-31 | 1988-05-01 | Sumitomo Pharma | Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse |
US4897400A (en) * | 1987-02-13 | 1990-01-30 | Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal |
US4851536A (en) * | 1987-05-07 | 1989-07-25 | American Home Products Corporation | Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1 |
WO1989002739A1 (en) * | 1987-10-05 | 1989-04-06 | Pfizer Inc. | 4-aminopyridine derivatives |
US4985430A (en) * | 1987-12-03 | 1991-01-15 | Mitsubishi Kasei Corporation | 9-acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient |
-
1987
- 1987-02-13 US US07/014,753 patent/US4897400A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-11 ES ES88101973T patent/ES2061530T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-11 EP EP88101973A patent/EP0278499B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-11 FI FI880634A patent/FI90416C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 PH PH36487A patent/PH24725A/en unknown
- 1988-02-11 PT PT86749A patent/PT86749B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 IL IL85401A patent/IL85401A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 NZ NZ223485A patent/NZ223485A/en unknown
- 1988-02-11 AT AT88101973T patent/ATE112270T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 DE DE3851643T patent/DE3851643T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 IE IE39188A patent/IE64493B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 HU HU88686A patent/HU205908B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 CA CA000558816A patent/CA1341335C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 ZA ZA88989A patent/ZA88989B/xx unknown
- 1988-02-12 JP JP63029044A patent/JP2736254B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 KR KR1019880001341A patent/KR960012366B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 NO NO880627A patent/NO173990C/no unknown
- 1988-02-12 AU AU11670/88A patent/AU596887B2/en not_active Ceased
- 1988-02-12 DK DK072388A patent/DK168011B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 US US07/218,755 patent/US5401749A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5391553A (en) | Substituted 9-amino-tetrahydroacridines and related compounds | |
EP0258755B1 (en) | Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
HU192439B (en) | Process for producing n,n'-piperazinyl- derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
HU205908B (en) | Process for producing 9-amino-1,4-alkano-1,2,3,4-tetrahydro-acridine and compounds of analogue structure and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
IE62645B1 (en) | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists | |
CZ284591B6 (cs) | /(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl/-2a,3,4,5 -tetrahydro-1(2H)-acenaftylen-1-ony a sloučeniny příbuzné, způsob jejich přípravy a použití | |
US4999358A (en) | (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds | |
CA1334669C (en) | N-substituted alkylidene-1,2,3,4-tetrahydro-9- acridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
EP0370449B1 (en) | Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine, a process for their preparation and their use as medicaments | |
US4840972A (en) | Relief from memory dysfunction with α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds | |
HU200608B (en) | Process for producing new dihydro-1,4.oxazino(2,3-a)quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
US4956365A (en) | Decahydro-8H-isoquino(2,1-g)(1,6)naphthyridine derivatives and related compounds | |
US4886798A (en) | Optical isomers of sulfonyldecahydro-8H-isoquino-(2,1-G)(1,6) naphthyridines and related compounds useful as α2 -blockers | |
HU219451B (hu) | 9-Amino-tetrahidroakridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
HU180868B (en) | Process for producing sub 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-bracket-a,b-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives | |
HU203536B (en) | Process for producing n-(substituted-alkylidene)-condensed bicycloalkano- and tiopyrano-quinolin-amines and pharmaceutical compositions containing them | |
US6248750B1 (en) | 9-hydroxyamino tetrahydroacridine and related compounds | |
US5232927A (en) | N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines | |
US5149813A (en) | Process for (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds | |
US5037833A (en) | N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal | |
EP0157762B1 (fr) | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
PL163370B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-okso-8-azaspiro-[4. 5] dekanu PL PL | |
AU634004B2 (en) | Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
US5089615A (en) | Compound, 5,6,7,8-tetrahydro-1-(1,2,3,4-acridin-9-yl)-2H-3,1-benzoxazine-2,4-(1H)dione |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INCORPORATED, US |
|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |