KR960012366B1 - 9-아미노-1,4-알카노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘, 이의 제조방법 및 이의 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용없음.

Description

9-아미노-1,4-알카노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘, 이의 제조방법 및 이의 약제학적 조성물
본 발명은 기억력을 증진시키는데 유용한 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 입체이성체, 광학이성체 및 기하이성체, 이들의 제조방법 및 기억력 증진 유효량의 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 유효량의 화합물을 투여함을 특징으로 하여 포유동물의 아세틸콜린 유리 작용을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알킬카보닐이고, R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알킬카보닐, 아릴, 디저급 알킬아미노 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 디아릴 저급 알킬, 산소-가교된 아릴 저급 알킬 또는 산소-가교된 디아릴 저급 알킬이며, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 CH3이고, X는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 포밀, 저급 알킬카보닐, 아릴카보닐, -SH, 저급 알킬티오, -NHCOR4 또는 -NR5R6(여기서, R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이다)이며, Y 및 Z는 독립적으로 직접 결합, CR7R8 또는 CR7R8-CR9R10이고, P 및 Q는 독립적으로 CR7'R8', CR7'R8'-CR9'R10' 또는 CR7'R8'-CR9'R10'-CR11R12(여기서, R7 내지 R12 및 R7' 내지 R10'는 각각 독립적으로 H 또는 CH3)이다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물을 합성하기 위한 중간체로서 유용한, 하기 일반식(II) 및 (III)의 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서, R2, R3, X, Y, Z, P 및 Q는 상기 정의한 바와 같으며, R13은 수소 또는 저급 알킬이고, W는 할로겐, 하이드록시, 또는 저급 알콕시이다.
명세서 및 첨부된 특허청구범위 전체에 제시된 화학식 또는 명칭은 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 수화물과 같은 이의 용매화물 뿐만 아니라, 존재하는 모든 이의 입체이성체, 광학이성체 및 기하이성체를 포함한다.
하기의 정의는 명세서 및 첨부된 특허청구범위 전체에 적용될 것이다.
다른 언급이나 지시가 없는 한, 용어 저급 알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다. 상기 저급 알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸, 펜틸 및 헥실이 포함된다.
다른 언급이나 지시가 없는 한, 용어 사이클로알킬은 탄소수 3 내지 7의 포화 지환족 그룹을 나타낸다. 상기 사이클로알킬의 예에는 사이클로프로필, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다.
다른 언급이나 지시가 없는 한, 용어 저급 알콕시는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 나타낸다. 상기 저급 알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 2급-부톡시 및 직쇄 및 측쇄 헥실옥시가 포함된다.
다른 언급이나 지시가 없는 한, 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
다른 언급이나 지시가 없는 한, 용어 아릴은 비치환된 페닐 그룹이거나 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 펜옥시 또는 벤질옥시중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐 그룹을 의미한다.
다른 언급이나 지시가 없는 한, 용어 산소-가교(oxygen-birdged)되었다는 의미는 산소 원자가 아릴 및 저급 알킬 그룹 사이에 존재하고/하거나 산소원자가 저급 알킬 그룹중의 메틸렌 그룹과 치환되며, 단 상기의 메틸렌 그룹은 그룹 R 및 R1을 수반하는 아미노 질소에 대해 알파 위치가 아니라는 사실을 의미한다. 따라서, 산소-가교된 아릴 저급 알킬의 예에는 3-펜옥시프로필 및 4-펜옥시부틸이 포함되며, 산소-가교된 디아릴 저급 알킬의 예에는 2-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]에틸 및 2-[비스(3-플루오로페닐)메토시]에틸이 포함된다.
본 발명의 화합물은 하기에 기술될 하나 이상의 합성 단계를 이용하여 제조할 수 있다. 합성 도식의 기술을 간략하게 하기 위해, 특히 R2 및 R3이 수소이고, Y 및 Z가 직접 결합하며, P가 CH2이고 Q가 CH2CH2인 경우에 관해서는 특히 하기에 기술할 것이지만, 합성도식은 필요에 따라서 명백한 수정을 가함으로써 또한 다른 경우에 적용시킬 수 있다는 점을 용이하게 이해하게 될 것이다.
합성 단계의 기술 전체에 있어서, R, R1, R2, R3, R13, X, Y, Z, P, Q 및 W의 정의는 다른 언급이나 지시가 없는 한 상기 제시한 바와 같다.
[단계 A]
일반식(IIa)의 화합물은 일반식(IV)의 화합물을 2-노르보나논과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기의 반응은 산 촉매(예 : p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 또는 메탄설폰산)의 존재하에 약 80 내지 150℃의 온도의 적합한 용매(예 : 벤젠 톨루엔 또는 크실렌)중에서 수행할 수 있다.
Figure kpo00003
[단계 B]
일반식(IIIa)의 화합물은 일반식(IIa)의 화합물을 고온 비등시킨 3급 아민(예 : N,N-디메틸사이클로헥실아민)의 존재하에 오산화인과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기의 반응은 약 170 내지 220℃에서 추가의 용매 사용없이 수행할 수 있다.
Figure kpo00004
화합물(IIa)의 중간 환에 붙어 있는 하이드록시 그룹은 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 용이하게 저급 알콕시 그룹으로 전환시킬 수 있다.
[단계 C]
일반식(IIIb)의 화합물은 일반식(IIIa)의 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드 및 오염화인과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기의 반응은 약 100 내지 150℃에서 수행할 수 있다.
Figure kpo00005
화합물(IIIb)의 브롬 유사체는 유사한 방법, 즉, 예를 들어 화합물(IIIa)를 포스포러스 옥시브로마이드 및 오브롬화인과 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물(IIIa)의 불소 및 요오드 유사체는 화합물(IIIa)의 염소 원자를 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 불소 또는 요오드로 치환시켜 제조할 수 있다.
[단계 D]
일반식(VI)의 화합물은 일반식(IIIb)의 화합물을 일반식(V)의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기의 반응은 산 촉매(예 : 염화암모늄 또는 페놀)의 존재하 120 내지 122℃의 온도에서 수행할 수 있다.
Figure kpo00006
상기 단계 A 내지 D를 한 단계로 합할 수 있다. 즉, 일반식(VI)의 화합물은 오산화인, N,N-디메틸사이클로헥실아민 및 아민(V)의 염산염의 혼합물과 함께 가열한 다음, 일반식(IV)의 화합물에 이어서, 2-노르보나논을 가하여 수득할 수 있다. 상기의 반응은 약 150 내지 250℃의 온도에서 수행할 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 알쯔하이머(Alzheimer) 질병과 같이, 아세틸콜린 유리 작용이 감소됨을 특징으로 하는, 다양한 기억기능장애의 치료에 사용할 수 있다.
이러한 유용성은 효소 아세틸콜린에스테라제의 활성을 억제시킴으로써 뇌에서의 아세틸콜린 수준을 증가시키는 본 화합물의 능력을 측정함으로써 확인할 수 있다.
이러한 유용성은 또는 어둠 회피 분석(Dark Avoidance Assay)에서 아세틸콜린 유리에 의해 결손된 기억을 회복시키는 본 화합물의 능력을 측정함으로써 확인할 수 있다. 이러한 분석에 있어서는 마우스가 24시간 동안 불쾌한 자극을 기억하는지의 능력에 대해서 시험한다. 우선 마우스를 어두운 구획이 있는 챔버(chamber) 내에 두고; 강한 백열등을 비추어, 바닥의 금속판을 통해 전기 쇼크가 공급되는, 어두운 구획으로 마우스를 유인한다. 동물을 시험 기구로부터 꺼낸지 24시간 후에, 전기 쇼크를 기억하는 능력에 대해 다시 시험한다.
기억상실을 유발시키는 것으로 알려진 항콜린성의 스코폴아민(scopolamine)을 동물이 시험 챔버에 초기 노출되기 전에 투여할 경우, 이 동물은 24시간 후에 시험 챔버 내에 놓여지면 즉시 어두운 구획으로 다시 들어간다. 이러한 스코폴아민의 효과는 활성시험 화합물에 의해 차단되므로, 어두운 구획으로 다시 들어가기 전의 간격이 더욱 커지게 된다.
하기 실시예의 일반식(I)의 화합물, 즉 9-아닐리노-1,4-메타노-테트라하이드로아크리딘의 LD50은 20mg/kg IP이다.
유효량의 본 발명의 화합물은 다양한 방법, 예를 들어, 캡슐제 또는 정제 형태와 같은 경구적 투여, 멸균액제 또는 현탁제 형태의 비경구적 투여, 및 몇몇 경우에 있어서는, 멸균액제 형태의 정맥내 투여중 어느 한 방법으로 환자에게 투여할 수 있다. 반면 이들이 자체로서 유효하다해도, 유리 염기 최종 생성물은 안정성, 결정화의 편의성, 용해도의 증가 등의 목적을 위해 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 형태로 제형화하여 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 제조에 유용한 산에는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산과 같은 무기산 뿐만 아니라, 타타르산, 시트르산, 아세트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산 및 옥살산과 같은 유기산이 포함된다.
본 발명의 활성 화합물은 예를 들어, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있거나, 젤라틴 캡슐로 포장하거나, 정제로 압착시킬 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물을 부형제와 함께 혼입시킬 수 있고, 정제, 트로키제(troches), 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제(wafers), 츄잉껌 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 제제는 적어도 0.5%의 활성 화합물을 함유해야 하지만, 특정 형태에 따라 변화될 수 있고, 편의상 단위 중량의 4% 내지 약 70%일 수 있다. 상기 조성물중 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구 단위 투여형이 1.0 내지 300mg의 활성 화합물을 포함하는 것으로서 제조된다.
정제, 환제, 캡슐제, 트리코제 등은 또한 하기의 성분들을 함유할 수 있다 : 미세결정성 셀룰로오즈, 검트라가칸트(tragacanth) 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔(primogel), 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스와 같은 윤활제; 콜로이드성 실리콘 디옥사이드와 같은 활주제(glidant); 및 슈크로오즈 또는 사카린과 같은 감미제를 가하거나 페퍼민트, 메틸살리사이클레이트와 같은 향미제, 또는 오렌지 향. 단위 투여형이 캡슐제인 경우에, 상기 형태의 물질이외에, 액체 담체(예 : 지방성 오일)를 함유할 수 있다. 기타 단위 투여형은 용량 단위의 물리적 형태(예 : 제피)를 수정하는 다른 다양한 물질을 함유할 수 있다. 따라서 정제 또는 환제는 당, 셀락(Shellac), 또는 다른 장용성 제피제로 피복시킬 수 있다. 시럽제는 활성 화합물외에, 감미료로서 수크로오즈 및 특정 보존제, 염료, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 다양한 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 사용되는 양에 있어서 약제학적으로 순수하고 비독성이어야 한다.
비경구 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물을 액제 또는 현탁제에 혼입시킬 수 있다. 이러한 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 하지만, 이의 중량을 0.5 내지 약 30% 내에서 변화시킬 수 있다. 상기 조성물중의 활성 화합물의 양은 적절한 투여량이 수득될 수 있는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구적 단위 투여량이 0.5 내지 100mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조된다.
액제 또는 현탁제는 또한 하기의 성분들을 포함할 수 있다 : 주사용수, 염수, 고정유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 다른 합성용매와 같은 멸균 희석제; 벤질알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 아황산나트륨과 같은 산화방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로오스와 같은 삼투 조절제. 비경구용 제제는 유리 또는 플라스틱으로부터 제조되는 일회용 주사기 또는 주사액 바이알에 넣어둘 수 있다.
본 발명의 화합물의 예에는 하기 화합물이 포함된다 :
9-아미노-1,4-메타노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
9-아미노-6-트리플루오로메틸-1,4-메타노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
9-아미노-1,4-메타노-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
1,4-메타노-9-메틸아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
9-벤질아미노-1,4-메타노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
7-아세트아미도-9-벤질아미노-1,4-메타노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
9-아닐리노-1,4-메타노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
9-아닐리노-6-플루오로-1,4-메타노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
9-아닐리노-1,4-메타노-7-메틸티오-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
9-아미노-1,4-에타노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
9-아미노-6-클로로-1,4-에타노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
9-아미노-1,4-에타노-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
9-아세트아미도-1,4-에타노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
7-아세트아미도-1,4-에타노-9-메틸아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
9-벤질아미노-1,4-에타노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
9-벤질아미노-7-클로로-1,4-에타노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
9-아닐리노-1,4-에타노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
9-아닐리노-8-메톡시-1,4-에타노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
9-아닐리노-1,4-에타노-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
11-아미노-6,9-메타노-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[b]-퀴놀린;
3-클로로-6,9-메타노-11-메틸아미노-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[b]-퀴놀린;
11-벤질아미노-6,9-메타노-2-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[b]-퀴놀린;
11-아닐리노-6,9-메타노-3-메톡시-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[b]-퀴놀린;
11-아미노-7,10-메타노-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[b]-퀴놀린; 및
11-아미노-3-트리플루오로메틸-7,10-메타노-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[b]-퀴놀린;
하기 실시예는 본 발명을 기술하기 위한 것이다.
[실시예]
9-아닐리노-1,4-메타노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘;
오산화인(28.4g), N,N-디메틸사이클로헥실아민(25.4g) 및 아닐린염산염(25.9g)을 실온에서 함께 혼합한 다음 맑은 균일 혼합물이 수득될 때까지 220℃의 오일욕에서 가열시킨다. 이 혼합물을 150℃ 이하로 냉각시키고, 메틸 안트라닐레이트(7.58g)에 이어서 2-노르보나논(6.61g)을 적가한다. 혼합물을 교반하에 다시 20시간 동안 220℃에서 가열한다. 100℃로 냉각시킨 후에, 2M NaOH 450ml를 가하고 100℃에서 30분간 계속해서 교반한다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 증발 및 에틸에테르로 연마하여 융점이 223 내지 225℃인 9-아닐리노-1,4-메타노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘의 결정 6.28g을 수득한다. 분석용 샘플의 융점은 에틸 아세테이트로부터 재결정화한 후에도 변하지 않는다.
C20H18N2의 원소분석 :
계산치(%) : C ; 82.88, H ; 6.33, N ; 9.78
실측치(%) : C ; 83.67, H ; 6.32, N ; 9.99

Claims (6)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 입체이성체, 광학이성체 및 기하이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    Figure kpo00007
    상기식에서, R, R2 및 R3은 수소이고; R1은 수소, 페닐 또는 벤질이며; X는 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고; Y 및 Z는 직접 결합이며; P는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고; Q는 -CH2-CH2-이다.
  2. 제1항에 있어서, Y 및 Z가 직접 결합이고 P가 -CH2이고 Q가 -CH2-CH2-인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R 및 R1이 수소인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 9-아닐리노-1,4-메타노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘인 화합물.
  5. 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 담체 및 보조제와 함께 활성성분으로서 제1항에 따르는 화합물을 포함하는, 기억력 증진 활성이 있는 약제학적 조성물.
  6. 일반식(IIIb)의 화합물을 일반식(V)의 아민과 반응시켜 일반식(I)의 화합물 및 이의 입체이성체, 광학이성체 및 기하이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    HNRR1 (Ｖ)
    상기식에서, R, R2 및 R3은 수소이고; R1은 수소, 페닐 또는 벤질이며; X는 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고; Y 및 Z는 직접 결합이며; P는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고; Q는 -CH2-CH2-이다.
    7. 오산화인, N, N-디메틸사이클로헥실아민 및 일반식(V)의 아민의 염산염의 혼합물을 함께 가열한 다음, 일반식(IV)의 화합물을 가하고, 이어서 일반식(IV')의 2-노르보나논을 가함을 포함하여, 일반식(I)의 화합물 및 이의 입체이성체, 광학이성체 및 기하이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    상기식에서, R, R2 및 R3은 수소이고; R1은 수소, 페닐 또는 벤질이며; X는 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고; Y 및 Z는 직접 결합이며; P는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고; Q는 -CH2-CH2-이며; R13은 수소 또는 저급 알킬이다.
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