JP2018522033A - ムスカリン作動薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ムスカリンM1受容体及び/またはM4受容体作動薬であり、ムスカリンM1/M4受容体が関与する疾患の治療に有用な化合物に関する。その化合物を含有する医薬組成物、及び化合物の治療的使用もまた提供する。
http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。
本発明は、ムスカリンM1及び/またはM4受容体作動薬としての作用を有する化合物を提供する。より詳細には、本発明は、M2及びM3受容体サブタイプと比較して、M1受容体及び/またはM4受容体に対して選択性を示す化合物を提供する。
qは0、1または2であり、
rは1または2であり、
r及びsの合計が1または2の場合、sは0または1であり、
Qは、0または1個の窒素原子を含む4員環であり、
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、OR5、NR5R6、COR5、COOR5、OCOR5、NR7COR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5、及び、1個〜6個のフッ素原子により任意に置換されたC1−6非芳香族炭化水素基から選択され、式中、前記炭化水素基の1個または2個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、O、N、及びS、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で、また、O、N、及びS、ならびにそれらの酸化形態から選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された5または6員環で、置換されていてもよく、
R2’及びR2’’は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、OR5、NR5R6、COR5、COOR5、OCOR5、NR7COR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5、及び、C1−6非芳香族炭化水素基から独立して選択され、または、R1及びR2’は、共に結合して4〜7員環の縮合環を形成することができ、
R3は、水素、フッ素、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、及び、1個〜6個のフッ素原子により任意に置換されたC1−9非芳香族炭化水素基から選択され、式中、前記炭化水素基の1個、2個または3個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、O、N、及びS、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、
R4は、水素、または1個〜6個のフッ素原子により任意に置換されたC1−6非芳香族炭化水素基であり、式中、前記炭化水素基の1個または2個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、O、N、及びS、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、
R5、R6及びR7は、同一または異なっており、それぞれ、水素、1個または複数個のフッ素原子により任意に置換された非芳香族C1−4炭化水素基、または、式、CH2N(Ra)COORbの基から独立して選択され、
Raは、水素、及び非芳香族C1−4炭化水素基から選択され、
Rbは、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、または、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリールもしくはヘテロアリール基から選択される1つまたは複数の基により任意に置換された非芳香族C1−4炭化水素基であり、
点線は、任意の第2の炭素−炭素結合を示し、第2の炭素−炭素結合が存在する場合、R3は存在しない、
前記式(1)の化合物またはその塩。
式中、前記任意選択的に置換された5または6員環の前記任意の置換基は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、OR5、NR5R6、COR5、COOR5、OCOR5、NR7COR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5、及び、1個〜6個のフッ素原子により任意に置換されたC1−6非芳香族炭化水素基からなる基R8から選択され、式中、前記炭化水素基の1個または2個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、O、N、及びS、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、実施形態1.1から1.6のいずれか1つに従った化合物。
式中、前記任意選択的に置換された5または6員環の前記任意の置換基は、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、OR5、NR5R6、COR5、COOR5、OCOR5、NR7COR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5、及び、1個〜6個のフッ素原子により任意に置換されたC1−4非芳香族炭化水素基からなる基R8から選択され、式中、前記炭化水素基の1個または2個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、O、N、及びS、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、実施形態1.7に従った化合物。
式中、前記任意選択的に置換された5または6員環のアリール環またはヘテロアリール環における前記任意の置換基は、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、OR5、NR5R6、COR5、COOR5、OCOR5、NR7COR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5、及び、1個〜6個のフッ素原子により任意に置換されたC1−4非芳香族炭化水素基からなる基R8から選択され、式中、前記炭化水素基の1個または2個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、O、N、及びS、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、実施形態1.8に従った化合物。
式中、前記任意選択的に置換された5または6員環の前記任意の置換基は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、OR5、NR5R6、COR5、COOR5、OCOR5、NR7COR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5、及び、1個〜6個のフッ素原子により任意に置換されたC1−6非芳香族炭化水素基からなる基R8から選択され、式中、前記炭化水素基の1個または2個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、O、N、及びS、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、
式中、R15、R16、及びR17は同一または異なっており、または、共に結合して環を形成してもよく、それぞれは、水素、及び、1個または複数個のフッ素原子により任意に置換されたC1−6非芳香族炭化水素基から独立して選択され、式中、前記炭化水素基の1個または2個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、O、N、及びS、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で、式、CH2N(Ra)COORbの基で、または、式、(L)−R18の基で置換されていてもよく、式中、Lは、結合またはCH2基であり、R18は、O、N、及びS、ならびにそれらの酸化形態から選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された5または6員環であり、
式中、前記任意選択的に置換された5または6員環の前記任意の置換基は、基R8から選択される、式(2)に従った化合物。
本出願では、特に指示がない限り、以下の定義を適用する。
式(1)の化合物の多くは、塩の形態で存在することができ、例えば、酸付加塩の形態で、あるいは、特定のケースでは、カルボン酸の塩、スルホン酸の塩、及びリン酸の塩などの有機塩基及び無機塩基の塩の形態で存在することができる。このような塩の全ては本発明の範囲内であり、式(1)の化合物への言及は、実施形態1.102〜1.104に記載の化合物の塩形態を含む。
立体異性体は、結合原子における同一の分子式及び分子配列を有するが、それら原子の空間における三次元配置のみが異なる異性分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体または光学異性体であることができる。
幾何異性体では、異性は、二重結合周りにおける原子または基の異なる配置によるが、例えば、炭素−炭素二重結合周りにおけるシス及びトランス(Z及びE)異性、アミド結合周りにおけるシス及びトランス異性体、炭素−窒素二重結合周りにおけるシン及びアンチ異性(例えば、オキシムの)、回転に制限がある結合周りにおける回転異性、または、シクロアルカン環などの環周りにおけるシス及びトランス異性のようなものである。
本式の化合物が、1つまたは複数のキラル中心を含み、かつ2つ以上の光学異性体の形態で存在することができる場合、化合物への言及は、文脈で特に必要としない限り、個々の光学異性体、混合物(例えば、ラセミ混合物)、または2つ以上の光学異性体のいずれかとして、全てのその光学異性形態(例えば、エナンチオマー、エピマー、及びジアステレオマー)を含む。
実施形態1.1〜1.138に記載の本発明の化合物は、1ヵ所または複数ヵ所の同位体置換を含んでいてもよく、特定の元素への言及は、その範囲内において、元素の全ての同位体を含む。例えば、水素への言及は、その範囲内において、1H、2H(D)、及び3H(T)を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、その範囲内において、それぞれ、12C、13C及び14C、16O及び18Oを含む。
実施形態1.1〜1.141のいずれか1つに記載の式(1)の化合物は、溶媒和物を形成していてもよい。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体構造体(例えば、結晶構造体)を、無害で薬学的に許容可能な溶媒の分子と混和させることにより形成された溶媒和物である(以下の溶媒和性溶媒を参照のこと)。このような溶媒の例としては、水、アルコール(エタノール、イソプロパノール、及びブタノールなど)、及び、ジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒和性溶媒を含有する溶媒または溶媒混合液を用いて、本発明の化合物を再結晶させることにより調製することができる。任意の実施形態において溶媒和物が形成されたかどうかに関わらず、化合物の結晶を、周知かつ標準的な技術を用いた分析、例えば、熱重量分析(TGE)、示差走査熱量測定(DSC)、及びX線結晶構造解析などにかけることによって、当該溶媒和物を同定することができる。溶媒和物は、定比溶媒和物、または不定比溶媒和物であってもよい。特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物、及び二水和物が挙げられる。
実施形態1.1〜1.153のいずれか1つにおける化合物は、結晶状態または非結晶(例えば、非晶質)状態で存在していてもよい。化合物が結晶状態で存在するかどうかに関わらず、粉末X線回折測定法(XRPD)などの標準的な技術を用いることにより、当該化合物を容易に同定することができる。単結晶X線結晶構造解析、粉末X線回折測定法(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、及び赤外分光法(例えば、フーリエ変換赤外分光法(FTIR))を含む多数の技術を用いて、結晶及びその結晶構造をキャラクタライズすることができる。重力測定による水蒸気収着試験により、またXRPDにより、様々な湿度条件下における結晶の挙動を分析することができる。本明細書に記載する方法などの常法に従って実施可能なX線結晶構造解析、及び、Fundamentals of Crystallography,C.Giacovazzo,H.L.Monaco,D.Viterbo,F.Scordari,G.Gilli,G.Zanotti and M.Catti,(International Union of Crystallography/Oxford University Press,1992 ISBN 0−19−855578−4(p/b),0−19−85579−2(h/b))に記載の方法により、化合物における結晶構造の同定を行うことができる。この技術は、単結晶におけるX線回折の分析及び解釈を含む。結晶形態において通常存在する三次元構造は、非晶質固体においては存在せず、また非晶質形態における互いに対する分子配置は、事実上ランダムである。例えば、Hancock et al.J.Pharm.Sci.(1997),86,1)を参照されたい。
実施形態1.1〜1.162のいずれか1つに記載の式(1)の化合物は、プロドラッグの形態で存在していてもよい。「プロドラッグ」とは、例えば、インビボで、実施形態1.1〜1.162のいずれか1つに記載の式(1)の生物学的に活性な化合物へと変換される任意の化合物のことを意味する。
実施形態1.1〜1.170の化合物の複合体(例えば、シクロデキストリンまたは金属を含む錯体などの化合物を含む包接錯体または包接化合物)は、実施形態1.1〜1.170の式(1)に更に包含される。
本発明の化合物は、ムスカリンM1及び/またはM4受容体作動薬としての作用を有する。本化合物のムスカリン様作用は、以下の実施例Aに記載するリン酸化ERK1/2アッセイを用いて測定することができる。
式(1)の化合物は、当業者に周知の合成方法及び本明細書に記載の合成方法に従い調製することができる。
(B)式(12)、
(C)式(10)、
(D)式(1)の化合物の1つを、式(1)の別の化合物に変換すること。
本活性化合物を単独で投与することも可能ではあるが、医薬組成物(例えば、製剤)として提供することが好ましい。
調製経路が含まれない場合、市販品として適切な中間体が入手可能である。市販の試薬を更に精製することなく利用した。室温(rt)とは、約20〜27℃のことを意味する。Bruker製またはJeol製のいずれかの装置を用いて、400MHzの1H NMRスペクトルを記録した。化学シフト値を、百万分率(ppm)、すなわち、(δ:)値で表す。NMR信号の多重度には、以下の略語を用いる。S=シングレット、br=ブロード、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、quint=クインテット、td=トリプルダブレット、tt=トリプルトリプレット、qd=カルテットダブレット、ddd=ダブルダブルダブレット、ddt=ダブルダブルトリプレット、m=マルチプレット。結合定数は、Hzで測定したJ値を記載する。NMRの結果及び質量分析の結果に対して、バックグラウンドピークの補正を行った。クロマトグラフィーとは、60〜120メッシュシリカゲルを用い、窒素圧力下(フラッシュクロマトグラフィー)条件で行うカラムクロマトグラフィーのことを意味する。反応モニタリング用TLCとは、特定の移動相、及び固定相としてのシリカゲルF254(Merck)を用いて行うTLCのことを意味する。マイクロ波リアクターの、Biotage InitiatorまたはCEM Discoverを用いて、マイクロ波による反応を行った。
装置:Waters 2695、Photo Diode Array、ZQ−2000 Detector、カラム:X−Bridge C18、3.5マイクロメートル、150 x 4.6mm、グラジエント[時間(分)/溶媒A中の溶媒B(%)]:0.00/5、5.00/90、5.80/95、10/95、溶媒:溶媒A=H2O中0.1%アンモニア、溶媒B=MeCN中0.1%アンモニア、注入量:10μL、UV検出:200〜400nM、質量検出:60〜1000AMU(+veエレクトロスプレー)、カラム温度:周囲温度、流速:1.0mL/分。
装置:Waters 2695、Photo Diode Array、ZQ−2000 Detector、カラム:X−Bridge C18、3.5マイクロメートル、50 x 4.6mm、グラジエント[時間(分)/溶媒A中の溶媒B(%)]:0.01/0、0.20/0、5.00/90、5.80/95、7.20/95、7.21/100、10.00/100、溶媒:溶媒A=H2O中0.1%アンモニア、溶媒B=MeCN中0.1%アンモニア、注入量:10μL、UV検出:200〜400nM、質量検出:60〜1000AMU(+veエレクトロスプレー)、カラム温度:周囲温度、流速:1.0mL/分。
装置:Agilent 1260 Infinity LC with Diode Array Detector、Agilent 6120B Single Quadrupole MS with API−ES Source、カラム:Phenomenex Gemini−NX C−18、3マイクロメートル、2.0 x 30mm、グラジエント[時間(分)/溶媒A中の溶媒B(%)]:方法:0.00/5、2.00/95、2.50/95、2.60/5、3.00/5、溶媒:溶媒A=H2O(2.5L)+(H2O中28%NH3)(2.5mL)、溶媒B=MeCN(2.5L)+H2O(129mL)+(H2O中28%NH3)(2.7mL)、注入量:0.5μL、UV検出:190〜400nM、カラム温度:40℃、流速:1.5mL/分。
装置:HP 1100 with G1315A DAD、Micromass ZQ、カラム:Waters X−Bridge C−18、2.5マイクロメートル、2.1 x 20mm、または、Phenomenex Gemini−NX C−18、3マイクロメートル、2.0 x 30mm、グラジエント[時間(分)/溶媒C中の溶媒D(%)]:方法D:0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95、3.55/2、4.00/2、または、方法E:0.00/2、0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2、溶媒:溶媒C=H2O(2.5L)+(H2O中28%アンモニア溶液)(2.5mL)、溶媒D=MeCN(2.5L)+H2O(135mL)+(H2O中28%アンモニア溶液)(2.5mL)、注入量:1μL、UV検出:230〜400nM、質量検出:130〜800AMU(+ve及び−veエレクトロスプレー)、カラム温度:45℃、流速:1.5mL/分。
AcOH = 酢酸
CDI = 1,1’−カルボニルジイミダゾール
d = 日(複数可)
DAST = ジエチルアミノ硫黄三フッ化物
DCE = ジクロロエタン
DCM = ジクロロメタン
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
DIAD = ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DMF = ジメチルホルムアミド
DMP = デス−マーチンペルヨージナン
DMSO = ジメチルスルホキシド
ES = エレクトロスプレーイオン化
EtOAc = エチルアセテート
h = 時間(複数可)
HATU = 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
LC = 液体クロマトグラフィー
LiAlH4 / LAH = 水素化アルミニウムリチウム
MeCN = アセトニトリル
MeOH = メタノール
min = 分(複数可)
MS = 質量分析
Et3N = トリエチルアミン
NMR = 核磁気共鳴
rt = 室温
sat. = 飽和
sol. = 溶液
STAB = トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
接頭辞n−、s−、i−、t−、及びtert−は、それらの通常の意味、ノルマル、第二級、イソ、及び第三級である。
経路1
中間体2、エチル2−オキソ−6−アザスピロ[3,4]オクタン−6−カルボキシレートの調製手順
中間体8、(4S)−4−エチル−1−(ピペリジン−4−イル)アゼチジン−2−オンの調製手順
LC/MS(方法C):m/z 132(M+H)+(ES+)、0.56min、UV不活性。
LC/MS(方法C):m/z 315(M+H)+(ES+)、1.40min、UV活性。
LC/MS(方法C):m/z 301(M+H)+(ES+)、0.62min、UV活性。
LC/MS(方法C):m/z 305(M+Na)+(ES+)、1.26min、UV活性。
中間体9、4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピペリジンの調製手順
反応液をH2O(0.5mL)で処理し、減圧下で濃縮した。25g SNAP chromatography cartridgeに粗残渣を直接加え、グラジエント0〜10% MeOH/DCM(Biotage Isolera)で溶出した。
中間体15、1−(ピペリジン−4−イル)アゼチジン−2−オン TFAの調製手順
LC/MS(方法A):m/z 287(M+H)+(ES+)、3.82min、UV活性。
LC/MS(方法B):m/z 255(M+H)+(ES+)、3.63min、UV活性。
経路a
実施例1−1、エチル2−[4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3,4]オクタン−6−カルボキシレートの調製に例示される、還元的アミノ化によるピペリジンの標準的な調製手順
反応液をrtまで冷まし、H2O(0.5mL)で処理してから、減圧下で濃縮した。10g SNAP chromatography cartridgeに粗残渣を直接加え、グラジエント0〜10% MeOH/DCM(Biotage Isolera)で溶出した。次に、適切な画分と混ぜ合わせてから、逆相prep HPLCを用いて更に精製した。
実施例1−3、エチル2−[4−(2−オキソアゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3,4]オクタン−6−カルボキシレートの調製に例示される、還元的アミノ化によるピペリジンの標準的な調製手順
実施例1−5、エチル2−{4−[(2S)−2−エチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3,4]オクタン−6−カルボキシレートの調製に例示される、還元的アミノ化によるピペリジンの標準的な調製手順
実施例A
リン酸化ERK1/2アッセイ
Alphascreen Surefireリン酸化ERK1/2アッセイを用いて、機能アッセイを行った(Crouch & Osmond,Comb.Chem.High Throughput Screen,2008)。ERK1/2リン酸化は、Gq/11タンパク質及びGi/oタンパク質の両方が結合した受容体の活性化における下流の結果であるため、異なる受容体サブタイプに対して異なるアッセイ方式を用いるよりも、M1、M3受容体(Gq/11が結合)、及びM2、M4受容体(Gi/oが結合)の評価に非常に適している。ヒトムスカリンM1、M2、M3またはM4受容体を安定的に発現するCHO細胞を、MEM−alpha+10%透析FBS中、96ウェル組織培養プレート上で培養した(25K/ウェル)。付着後、細胞を一晩血清飢餓培養した。5μLの作動薬を細胞へと添加することにより、5min(37℃)、作動薬刺激を行った。培地を除去し、50μLの溶解緩衝液を添加した。15min後、4μLのサンプルを384ウェルプレートに移してから、7μLの検出用混合液を添加した。穏やかに攪拌しながらプレートを暗黒下で2hインキュベートし、その後、PHERAstarプレートリーダを用いて測定した。
医薬品製剤
(i)錠製剤
式(1)の化合物を含有する錠剤組成物は、本化合物(50mg)を、希釈剤のラクトース(BP)(197mg)及び潤滑剤のステアリン酸マグネシウム(3mg)と混合し、周知の方法で圧縮して錠剤を形成することにより調製される。
カプセル製剤は、式(1)の化合物(100mg)を、ラクトース(100mg)及び任意選択的にステアリン酸マグネシウム(1重量%)と混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬質ゼラチンカプセルへと充填することにより調製される。
上記の実施例は、本発明の例示を行う目的で提供されており、本発明の範囲を制限することを意味すると解釈されるべきではない。本発明の基礎をなす原理から逸脱することなく、上記し、実施例において説明される本発明の特定の実施形態に対して、多数の改良及び変更を行うことが可能であることは容易に明白となるであろう。このような改良及び変更の全ては、本出願により包含されることを意味している。
Claims (21)
- 式(1)、
qは0、1または2であり、
rは1または2であり、
r及びsの合計が1または2の場合、sは0または1であり、
Qは、0または1個の窒素原子を含む4員環であり、
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、OR5、NR5R6、COR5、COOR5、OCOR5、NR7COR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5、及び、1個〜6個のフッ素原子により任意に置換されたC1−6非芳香族炭化水素基から選択され、式中、前記炭化水素基の1個または2個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、O、N、及びS、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で、また、O、N、及びS、ならびにそれらの酸化形態から選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された5または6員環で、置換されていてもよく、
R2’及びR2’’は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、OR5、NR5R6、COR5、COOR5、OCOR5、NR7COR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5、及び、C1−6非芳香族炭化水素基から独立して選択され、または、R1及びR2’は、共に結合して4〜7員環の縮合環を形成することができ、
R3は、水素、フッ素、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、及び、1個〜6個のフッ素原子により任意に置換されたC1−9非芳香族炭化水素基から選択され、式中、前記炭化水素基の1個、2個または3個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、O、N、及びS、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、
R4は、水素、または1個〜6個のフッ素原子により任意に置換されたC1−6非芳香族炭化水素基であり、式中、前記炭化水素基の1個または2個の、全てではない炭素原子は、任意選択的に、O、N、及びS、ならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、
R5、R6及びR7は、同一または異なっており、それぞれ、水素、1個または複数個のフッ素原子により任意に置換された非芳香族C1−4炭化水素基、または、式、CH2N(Ra)COORbの基から独立して選択され、
Raは、水素、及び非芳香族C1−4炭化水素基から選択され、
Rbは、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、または、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリールもしくはヘテロアリール基から選択される1つまたは複数の基により任意に置換された非芳香族C1−4炭化水素基であり、
点線は、任意の第2の炭素−炭素結合を示し、第2の炭素−炭素結合が存在する場合、R3は存在しない、前記式(1)の化合物またはその塩。 - 式中、Qはシクロブチルである、請求項1に記載の化合物。
- 式中、Qはアゼチジンである、請求項1に記載の化合物。
- 式中、R1は、水素、フッ素、シアノ基、ヒドロキシ基、OR5、NR5R6、COR5、COOR5、OCOR5、NR7COR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、SO2R5、及び、1個〜6個のフッ素原子により任意に置換されたC1−4非芳香族炭化水素基から選択される、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の化合物。
- 式中、R1は、水素、フッ素、NH2、COR5、COOR5、及び、1個〜6個のフッ素原子により任意に置換されたC1−4非芳香族飽和炭化水素基から選択され、式中、R5は、C1−4アルキルから選択される、請求項5に記載の化合物。
- 式中、R1は、水素、フッ素、メチル基、エチル基、COOMe、COOEt、COMe、COEt、CONH2、CF3、CONHMe、CON(Me)2、COCF3、CO−シクロプロピル、CO−シクロブチル、CONHEt、COH、NH2、及びOMeから選択される、請求項6に記載の化合物。
- 式中、R2’及びR2’’は、両方とも水素である、請求項1から請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- 式中、R2’はフッ素である、請求項1から請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- 式中、R3は存在し、前記任意の第2の炭素−炭素結合は存在しない、請求項1から請求項9のいずれか1項に記載の化合物。
- 式中、R3は、水素、フッ素、ヒドロキシル基、メトキシ基、及びシアノ基から選択される、請求項10に記載の化合物。
- 式中、R3は水素である、請求項11に記載の化合物。
- 式中、R4は、水素及びメチル基から選択される、請求項1から請求項12のいずれか1項に記載の化合物。
- 実施例1−2、実施例1−5、及び実施例1−7から選択される、請求項1に記載の化合物。
- エチル2−[4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3,4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル2−{4−[(2R)−2−(メトキシカルボニル)アゼチジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3,4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル2−[4−(2−オキソアゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3,4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル2−{4−[(2S)−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3,4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル2−{4−[(2S)−2−エチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3,4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル2−{4−[(2R)−2−メチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3,4]オクタン−6−カルボキシレート、及び、
エチル2−{4−[(2R)−2−エチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3,4]オクタン−6−カルボキシレート、
である、請求項1に記載の化合物。 - 薬物に使用する、請求項1から請求項15のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1から請求項15のいずれか1項に記載の化合物、及び薬学的に許容可能な添加剤を含む医薬組成物。
- ムスカリンM1受容体及び/またはM4受容体アゴニスト活性を有する、請求項1から請求項15のいずれか1項に記載の化合物。
- 認知障害または精神障害の治療、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または炎症性疼痛の治療または重症度の軽減、中毒の治療、または、運動障害の治療に使用する、請求項1から請求項15のいずれか1項に記載の化合物。
- アルツハイマー病またはレビー小体型認知症の治療に使用する、請求項1から請求項15に記載の化合物。
- 統合失調症またはその他精神障害の治療に使用する、請求項1から請求項15のいずれか1項に記載の化合物。
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